JPS63130581A - ２‐置換‐１，４‐ジヒドロピリジン類の製造方法 - Google Patents

２‐置換‐１，４‐ジヒドロピリジン類の製造方法

Info

Publication number
JPS63130581A
JPS63130581A JP62289658A JP28965887A JPS63130581A JP S63130581 A JPS63130581 A JP S63130581A JP 62289658 A JP62289658 A JP 62289658A JP 28965887 A JP28965887 A JP 28965887A JP S63130581 A JPS63130581 A JP S63130581A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
methyl
mathematical
aryl
lower alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP62289658A
Other languages
English (en)
Inventor
ケビン・アール・アンダーソン
アイラ・サーカー
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Warner Lambert Co LLC
Original Assignee
Warner Lambert Co LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co LLC filed Critical Warner Lambert Co LLC
Publication of JPS63130581A publication Critical patent/JPS63130581A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は心臓血管作用剤として有用な２−置換−１，４
−ジヒドロピリジン類の製造方法である。
米国特許第４．５６７．２６５号明細書）二は３，５−
ジエステル−１，４−ジヒドロピリジンから分子内エス
テル、即ちテトラヒドロフロ（３，４−ｂ）ピリジンの
ようなラクトンを生成する方法において用いる臭素発生
剤としてピリジニウムブロマイドはルブロマイドおよび
ＮＢＳが報告されている。
しかしながら、驚くべきこと（二、本発明（＝よればピ
リジニウムブロマイドにルブロマイドが位置特異的：二
臭素化された中間体、即ち１．４−ジヒドロピリジンの
２−位：二臭素含有置換基を有するものを与えるという
ことが見出された。即ち、該中間体はさらに求核試薬と
反応して広範囲の２−置換−１，４−ジヒドロピリジン
な高収率で提供する。従来、これらピリジジ類は、複雑
な３つの部分からなるへンチ（Ｈａｎｔｚｓｃｈ）反応
（−よってのみ入手することができたが、収率は低く、
しかも高価なりロマトグラフイ分離を要した。
さらに本発明はカルシウム遮断作用を有する選択された
新規２−置換−１，４−ジヒドロピリジン（＝も関する
。
本発明は以下の式（Ｉ）で表される化合物の製造方法で
ある。
〔式中Ａｒはアリールまたはへテロアリールであり、 ごは水素、低級アルキルまたはアリールであり、 Ｒは２〜６個の炭素を有する直鎖または分枝鎖状の炭化
水素鎖であり、 Ｒ１はｃｒｉ　、ＣＯ２Ｒ５（ここで、Ｒ６は水素また
は低級アルキルである）であるか、または任意結合の一
一一と一緒（二なって式 （但しｎは０または１である）を有する縮合環を形成し
、 Ｚは （１）　　Ａ−Ｒ＋　（ここでＡはＯまたはＳであり、
そしてＲ２は １）場合により、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）アルコキシ
、（ｃ）　ＮＲ５Ｒ４（ここでＲ３およびＲ４は独立し
て、水素または低級アルキルである）　、（ｄ）　５（
０）ｎＲｓ（ここでｎは０．１または２であり、モして
Ｒ５は低級アルキル、アリール、アラルキル（ａｒａｌ
ｋｙｌ）（ここでａｒはアリールでありそしてａｌｋｙ
ｌは１〜４個の炭素を有する直鎖または分枝鎖状のアル
キレニル結合である）またはへテロアリールであるが、
但しＡがＳの場合（二はＲ２は５（０）ｎＲｓで置換さ
れたアルキルではない）または（、ｅ）ＣＯ２Ｒ４（こ
こで］Ｒ１は水素または低級アルキルである）（二よっ
て置換された直鎖または分枝鎖状のアルキル、。
ｌｉ）　　アリール、 ・ｉ）　　へテロアリールまたは ＩＶ） （式中ｑは１または２であり、−ｍ−は任意結合であり
、Ｒ６およびＲ７は独立して水素、１〜４個の炭素を有
するアルキル、２〜４個の炭素を有するアルケニルであ
るか、または−−−Ｒ６およびＲ７と一緒（＝なって （式中Ｘはハロゲン、低級アルキル、トリフルオロメチ
ル、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−低級アルキルア
ミノ、シアノ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ等で
ある）を形成する）である）、 （２）　　ＮＲ５Ｒ４（ここでＲ５およびＲ４は独立し
て水素または低級アルキルである）、 （ここでＹはＯ，８％ＣＨ２、ＣＨＡｒ　（但しＡｒは
独立してアリールである）またはＮＲ５（但しＲ５は独
立して前述の定義を有する）である）または（但しＲ５
は独立して前述の定義を有する）である〕 前記式（Ｉ）で表される化合物の製造方法は式ＩＩ）Ａ
ｒ （式中Ａｒ　、　Ｒ、Ｒ’およびＲは前述の定義を有す
る）の化合物を溶媒中においてピリジニクムプロマイド
ペルプロマイドで処理して式（至）Ａｒ Ａｒ （式中Ａｒ、Ｒ１、Ｒ’およびＲは前述の定義を有する
）で表される中間体を得、次に式（１１０の化合物を式
Ｈ２（ここでＺは前述の定義を有する）の化合物と反応
させて式（Ｉ）の化合物を得ることからなる。
本発明はワンポット法として遂行されうるので、本発明
はまた前述の定義を有する式（１）の化合物の製造にお
いて、前記式（Ｉｆ）の化合物をピリジニクムプロマイ
ドペルプロマイドで処理し、続いて式Ｈ２の化合物で処
理することからなる方法でもある。
本発明はまた以下の式（Ｘ）で表される新規化合物およ
びその医薬的に許容しつる塩にも関する。
Ａｒ 乙１ 上記式中Ａｒ、Ｒ’およびＲは独立して前述の定義を有
し、セしてＺｌは ＣヒＲ５ （式中Ｒ５は独立して前述の定義を有する）であるか、
または （式中ｑ、Ｒ６およびＲ７は前述の定義を有する）であ
る。
弐〇〇の新規化合物は参考までに本明細書に組込まれる
米国特許出願第８５２７３１号明細書（：記載のカルシ
ウム通路連断剤と類似のように、例えば心臓血管作用剤
として有用なカルシウム拮抗薬である。
従って、本発明はまた心臓血管作用上有効量の前記定義
を有する式（Ｘｌの化合物を医薬的に許容しうる担体と
とも：二含有する心臓血管病治療用の医薬組成物にも関
する。
本発明はまた心臓血管罹患の哨乳動物；；前記定義を有
する式（力の化合物を投与することからなる哺乳動物、
特にヒトの心臓血管病の治療方法；；も関する。
式（℃の化合物は生理学的に許容しうる酸から誘導され
る塩として有用である。核酸は鉱酸例えば塩酸、硫酸等
または有機酸例えばエタンスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸、ｐ−）ルエンスルホン酸等であることができ、そ
れぞれ塩酸塩、硫散塩、エタンスルホン酸基、ベンゼン
スルホン酸塩、ｐ−）ルエンスルホン酸塩等を与える（
ｒＪ、ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５Ｃｉｅ
ｎｃｅｓＪ　ｌ二記載の８ｅｒ、ｇｅ氏等著ｒＰｈａｒ
ｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ａｌｔｓＪ　Ｊａｎ、。
１９７７、　Ｖｏｌ、６６、、％　１．　ｐｐ　１−１
９参照）。
本発明の式Ｘの化合物は、１．４−ジヒドロピリジン核
の４個の位置に少なくとも１個の不斉炭素原子が存在す
るためＣ二重体異性体を包含し、それぞれの光学異性体
もしくはラセミ混合物として存在することができる。さ
らに、分子内に２個以上の不斉炭素原子を有する式（１
）の化合物のなかにはそれぞれのジアステレオマーもし
くはその混合物として存在するものもある。ジアステレ
オマーの混合物は常套の分割法例えばクロマトグラフィ
または分別再結晶等によって各ラセミ化合物に分割され
、そしてラセミ化合物はラセミ分割の常套法によってラ
セミ化合物の塩を光学活性酸例えば酒石酸もしくはショ
ウノウスルホン酸で分別再結晶することにより各光学異
性体に分割されうる。
本明細書で用いられている「立体異性体」および「立体
異性」の用語は、有機化学技術の当業者等がそれらに対
して通常用いている意味であり、詳しくは１９６２年、
ニューヨークのＭｃＧｒａｗ−Ｆ（ｉ１社出版、Ｅ　１
　ｉ　ｅ　１代著−８ｔｅｒｅｏｃｈｅ＋：＞ｉｓ　ｔ
ｒｙｏｆ　Ｃａｒｂｏｎ　ＣｏｍｐｏｑＱｄｓＪ　ｐｐ
　１−６Ｅ定義されている。
式Ｘの化合物の塩は、塩基性窒素が存在する場合にはそ
れ自体知られた方法（二よって、本発明４二より得た化
合物を適当な酸と反応させることによって製造される。
例えば式χを有する適当な化合物をエタノール中：二溶
解し、次いでその溶液に適当な酸を加える。
本発明のジヒドロピリジンとの生理学的に許容しうる酸
付加塩を形成する無機酸および有機酸の例としては、へ
ロゲン化水素酸例えば塩酸および臭化水素酸、特に塩酸
、燐酸、硫酸、硝酸、単官能性および二官能性カルボン
酸およびヒドロキシカルボン酸、例えば酢酸、マレイン
酸、コへり酸、フマル酸、酒石酸、シュウ酸、サリチル
酸、乳酸、１．５−ナフタレンジカルボン酸のようなナ
フタレンジカルボン酸およびナフタレンジスルホン酸を
挙げることができる。
本明細書中で用いる「低級アルキル」は１〜６個の炭素
原子を有する炭化水素を意味し、例としてはメチル、エ
チル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルおよ
びそれらの異性体が挙げられる。
本明細書で用いる「アリール」は場合により１個または
２個の低級アルキル、へロゲン原子、トリフルオロメチ
ル、ニトロ、アミノ、モノ−またはジー低級アルキルア
ミノ、シアノ、低級アルコキシ、低級チオアルキル等で
置換されたフェニルを意味する。
本明細書で用いる「ヘテロアリール」はチェニル、フリ
ル、ピリル、ピリジニル、キノリル、イソキノリル、ピ
リミジル、ピリダジニル、キナゾリル、キノキサリル、
ベンゾチェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサシ
リル、インキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピ
ラジニル、オキサジニル、チアジニル、イントリジニル
、インドリル、ベンゾフラニル、ペンジオキサゾリル、
ペンチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズオキサジ
アゾリル、シンノビニル、フタラキシニル、ナフチリジ
ニルもしくはベンゾチアジニルを意味する。本発明の「
へロゲン」はフッ素、塩素もしくは臭素を意味する。
工　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
−ノ一般にスキームＩに示された本発明の方法は、乾燥
不活性溶媒、例えばトリクロロメタン、ジクロロメタン
、クロロホルム等中で行われる。
水またはエタノール等は標準方法ζユより媒体から除去
されうる。さらに、該方法はピリジンの存在下で行われ
る、 即ち、クロロホルムやメチレンクロライド等のような溶
媒中における式■の化合物からなる混合物シー、ピリジ
ニウムブロマイドベルプロマイドを少なくとも１当量〜
過剰量例えば２当量までを加えるっこの混合物はまた、
好ましくは１当景−過剰量でピリジンまたはトリエチル
アミン、好ましくはピリジンを含有する。この混合物を
約−５０℃〜２０℃、好適には一１０℃〜０℃の温度に
維持する。シリカゲル（１０チエタノール・′ジクロロ
エタン）上のフラッシュクロマトグラフィが式■の化合
物の生成を示すまで、この混合物を攪拌する。弐■の化
合物は、さらに次の反応のために単離することができる
か、または反応混合物から分離せず（：さらに反応させ
ることができる。
即ち、弐■の化合物をその中（二２部分を存在させるＣ
二適当な反応混合物および反応条件を用いることによっ
て弐Ｈ２の化合物と接触させる。
例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド等の溶媒を弐■の化合物またはそれを
含有する混合物這；加えることができる。次いで弐■の
化合物を含有する溶液または混合物を、テトラヒドロフ
ランまたはジメチルホルムアミド等のうちの１種または
それ以上の溶媒中（−おいて、２部分の生成に適切なら
ば好ましくは例えば水素化ナトリウムの一存在下で、Ｈ
ｚ　、または２部分を与える化合物に加える。得られた
反応混合物を、−２０℃〜０℃に調整し次いで室温に加
温する。次（：適切なりロマトグラフイが式■の化合物
の生成を示すまで、はとんどの反応では約１時間それを
攪拌する。
式■の化合物は例えば抽出、蒸留、クロマトグラフィ等
のような常套手段による反応混合物からの精製で分離さ
れ得る。さら（−１少なくとも１個の不斉炭素を有する
立体異性体または２個以上の不斉炭素を有するジアステ
レオマーである式■の化合物は、例えばりａマドグラフ
ィまたは分別再結晶等のような常套手段により各ラセミ
化合物：；分割され、そしてラセミ化合物は、光学活性
酸例えば酒石酸またはショウツクスルホン酸によるラセ
ミ化合物の塩の分別再結晶である常套ラセミ分割により
各光学異性体Ｃ＝分割され得る。） 本発明方法の出発物質、即ち前述の定義を有する式■の
化合物は、知られているかまたは知られた方法によって
製造することができるので容易に入手することができる
。
例えば、以下のスキーム■には出発物質を製造するため
のこのような知られた方法のうちの一つが説明されてい
る。
スキーム　■ （式中Ａｒ　、　Ｒ’　、　Ｒ１およびＲは前述の定義
を有する）。
さら（：、場合によりスキームＩ（二記載の工程への追
加工程を用いて、あらかじめ知らλｔた化合物である誘
導体を得ることもできる。例えば前記米国特許出願第８
５２７３１号明細書く；記載されている最終工程として
示された方法、例えば以下のスキーム■および■（二つ
いて該明細書を参照されたい。
スキーム　■ （式中Ａｒ、Ｒｑ”、Ｒ１およびＲ５は前述の定義を有
する）。
スキーム　！１／ 前述の定義を有する式Ｘの新規化合物は、うつ血性心麻
痺、冠動脈性心臓病、心筋虚血症、アンギナおよび高血
圧症の治療に有用な血管拡張作用を有する。
式Ｘの化合物が、参考までにここに組込まれている米国
特許出願第８５２７！１１号明細書に記載のアッセイに
おいてニトレンジピンを阻害すると考えられるのはもっ
ともである。
従って、本発明は前記式Ｘの化合物を含有する相当する
医薬組成物を前述の疾患ζ；礒っている哺乳動物例えば
ヒトに適当な単位投与形態で投与することによる該動物
の治療方法を包含する。通常の技術を有する内科医また
は獣医ならば前記疾患の症状を示している患者または患
畜を容易：；診断することができる。投与経路および投
与形態は、製薬技術に慣用のものから選択される。選択
する投与経路にかかわらず、本発明は式Ｘの化合物を単
独、または知られたものより適当に選択した医薬的に許
容しうる担体とのユ合物のいずれかでき有する単位投与
形態で該化合物を提供する。
治療には式Ｘの化合物の有効かつ無毒量を用いる。投与
量範囲は種々の因子、例えば哺乳動物の種、年齢、体重
、性および健康状態、治療されている疾患の症状の゛程
度、投与経路および用いる式Ｘの特定化合物（二よって
選択される。
通常の技術を有する内科医または獣医ならば、前記疾患
状態の進行を防止または阻止することができる式Ｘの■
動量を容易に決定または処方するであろう。そのような
処置において内科医または獣医は、初めのうちは比較的
少ない投与量を用い、その後最大の反応が得られるまで
該投与量を増加させる。便宜上、１日あたりの全投与量
を所望（二よりその日のうちにいくつかの部分に分割し
て投与してもよい。
また本発明による前記組成物および治療方法は式Ｘの化
合物の薬理学的に許容しうる酸付加塩も包含することが
理解される。
このために米国特許出Ｂ第８５２７３１号および第７４
５９５６号の各明細書が両方ともここに参考までに組込
まれる。
当業者（＝とって自明のこのような変法も本発明方法の
範囲に含まれる。
以下に本発明を実施例１：よりさら１：説明するが、そ
れらは本発明を限定するものではない。
実施例　１ ５−シアノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−２−〔４
−ピリジニルチオメチル］　−４−Ｃ（２−トリフルオ
ロメチル）フェニルツー６−ピリジンカルボン酸エチル
エステルの製造 乾燥、エタノール不含のｃ＋ｃ１３１５　Ｑｄ中に溶解
した５−シアノ−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメテル
ー４−（（２−）リフルオロメチル）フェニル）−３−
ピリジンカルボン酸エチルエステル５９およびピリジン
ｔ２−の溶液１：９ｏ％ピリジニウムブロマイドペルプ
ロマイド５．２２を一１０℃で一度：：加えた　この混
合物を０℃で４５分間攪拌し、ブロマイド（６ｆ）をシ
リカケ゛ルでのフラッシュクロマトグラフィ（１０％Ｅ
ｔＡｃ７Σ２ＣＩ！！２）により得たつこれをＴＨＦ　
３０−に溶解し、０℃で４−メルカプトピリジンナトリ
クム塩（７）　ｉ　ｆｆｉ　液（Ｔｌ（Ｆ、／１）ｌｖ
ｔＰ（１：　１．４０ｍｊ）中の４−メルカプトピリジ
ン１５Ｆおよび６０％ｉ’ＪａＨＱ、５Ｖから製造され
た〕に満願し、次いで混合物を室温に加温した。１時間
攪拌したのちＣ二反応混合物を水で希釈し、Ｃ）＋２０
Ｊ２で抽出した２、有機抽出物を水洗し、乾燥し次いで
蒸発させた。残留物を！１ｔＡｃから結晶化させて５−
シアノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−２−〔４−ピ
リジニルチオメチル）　−４−（”（２−）リフルオロ
メチル）フェニル）−５−ピリジンカルボン酸エテルエ
ステル５．１２を得た。ｉＪ点２２２〜２２４℃。
必要な基質を選択して、実施例１に記載の操作：二従う
ことにより更に以下の化合物が得られた。
実施例　２ １．４．５．６．７．８−ヘキサヒドロ−５−オキソ−
２−メチル−４−［２−（）リフルオロメチル）フェニ
ルツー５−キノリンカルボン戚エチルエステルから１．
４．５．６．７．８−ヘキサヒドロ−５−オキソ−２−
〔（フェニルチオ）メチル）　−４−［２”（）！７フ
ルオロメチル）フェニルツー３−キノリンカルボン酸エ
チルエステルを得た。融点１７８〜１８０℃。
実施例　３ ５−シアノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−２−［：
［：４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニルコメチ
ル）−４−（２−（）リフルオロメチル）フェニル：１
−５−ピリジンカルボン酸エチルエステル。
実施例　４ ５−シアノ−１，４−ジヒドロ−２−（（４−（２−ヒ
ドロキシ−３−フェノキシプロピル）−１−ピペラジニ
ル〕メチル〕−６−メチル−４−［２−（）！Ｊリフル
オロメチルフェニル）−３−ピリジンカルボン酸エチル
エステル。
元素分析値＜Ｃｓ１Ｈｓ４ＦｓＮａＯ４としての）ＣＨ
Ｎ 計算値：　６５．Ｂｏ　　　５．８７　９．６０実測値
：　６３．１６　５．９９　９．４８ｍｏｌ　　ｉｏｎ
　ｍ＋１　５８４　（實盪スにクトル）ＩＲ，２：２０
３Ｇ１！Ｌ−１（ＣＮ）　１７００ＣＩＩ−’　　（Ｃ
Ｏ２ｇｔ）１ＨＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ５）　　δ：　　８．
１　　（ＩＨ，Ｓｊ幅広の　ＮＨ）、６．９〜７．６（
９Ｈ，ｍ、芳香族）、５．１　（Ｉ　Ｈ，、Ｊ　、　Ｃ
４−Ｈ）、４．１〜３．８（７Ｈ，ｍ、ａ、ｂ、ｃ、ｄ
−二おけるＨ）、２．６〜２．８　　（１ｒｌＨ、ｒｎ
　。
−（）へ＞　　２．１　　（３Ｈ，ｓ、ＣＲ２）および
　１．０（３Ｆ（、ｔ。
ＣＯ？ＣＨ２ＣＨ３）。
実施例　５ ５−シアノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−２−（４
−モルホリニルメチル”）　−４−（２−（）リフルオ
ロメチル）フェニル〕−３−ピリジンカルボン酸エチル
エステル。融点１７４〜１７５℃。
淡黄色の固形物。
実施例　６ ５−シアノ−２−（（３，４−ジヒドロ−２−オキソ−
１（２Ｈ）−キノリニル）メチル）　−１，４−ジヒド
ロ−６−メチル−４−（２−（）リフルオロメチル）フ
ェニル］−３−？’リジンカルボン酸エチルエステル。
融点２１０〜２１１℃。鈍いオリーブ色の固形物。
実施例　７ ５−シアノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−２−（（
４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル
）−４−（２−（）リフルオロメチル）フェニル］−３
−ピリジンカルボン醸エチルエステル。融点２７６〜２
７８℃。白色の固形物。
実施例　８ ５−シアノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−２−［（
２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）
−４−［２−（）Ｊ’フルオロメチル）フェニル］−３
−ピリジンカルボン酸エチルエステル。融点２２６〜２
２８℃。
実施例　９ ５−シアノ−１，４−ジヒドロ−２−（１Ｈ−イミダゾ
ール−１−イルメチル）−６−メチル−４−（２−（）
　９フルオロメチル）フェニル〕−３ピリジンカルボン
酸エチルエステル。融点２１６〜２１８℃。白色固形物
。
実施例　１０ ５−シアノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−２−（（
４−ピリジニルチオ）メチル〕−４−Ｃ２−（）！Ｊリ
フルオロメチルフェニルツー５−ピリジンカルボン酸エ
チルエステル。融点２２９〜２３０Ｃ，白色固形物。
実施例　１１ ５−シアノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−２−〔（
フェニルチオ）メチル）　−４−Ｃ２−（）リフルオロ
メチル）フェニル）−３−ピリジンカルボン酸エテルエ
ステル。ＭＬａ１２２〜１２３℃。
淡黄色固形物。
外２名

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）式（ I ） Ｈ＿２または▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ａｒはアリールまたはヘテロアリールであり、 Ｒ′は水素、低級アルキルまたはアリールであり、 Ｒは２〜６個の炭素を有する直鎖または分 枝鎖状の炭化水素鎖であり、 Ｒ＿１はＣＮ、ＣＯ＿２Ｒ＿３（ここで、Ｒ＿３は水素
    または低級アルキルである）であるか、または任意結合
    の−−−と一緒になつて式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但しｎは０または１である）を有する縮合環を形成し
    、 Ｚは （１）Ａ−Ｒ＿２｛ここでＡはＯまたはＳであり、そし
    てＲ＿２は ｉ）場合により、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）アルコキシ
    、（ｃ）ＮＲ＿３Ｒ＿４（ここでＲ＿３およびＲ＿４は
    独立して、水素または低級アルキルである）、（ｄ）Ｓ
    （Ｏ）＿ｎＲ＿５｛ここでｎは０、１または２であり、
    そしてＲ＿５は低級アルキル、アリール、アラルキル（
    ａｒａｌｋｙｌ）（ここでａｒはアリールでありそして
    ａｌｋｙｌは１〜４個の炭素を有する直鎖または分枝鎖
    状のアルキレニル結合である）またはヘテロアリールで
    あるが、但しＡがＳの場合にはＲ＿２はＳ（Ｏ）＿ｎＲ
    ＿５で置換されたアルキルではない｝または（ｅ）ＣＯ
    ＿２Ｒ＿４（ここでＲ＿４は水素または低級アルキルで
    ある）によつて置換された直鎖または分枝鎖状のアルキ
    ル、 ｉｉ）アリール、 ｉｉｉ）ヘテロアリールまたは ｉｖ）▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中ｑは１または２であり、−−−は任意結合であり
    、Ｒ＿６およびＲ＿７は独立して水素、１〜４個の炭素
    を有するアルキル、２〜４個の炭素を有するアルケニル
    であるか、または −−−Ｒ＿６およびＲ＿７と一緒になつて ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｘはハロゲン、低級アルキル、トリフルオロメチ
    ル、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−低級アルキルア
    ミノ、シアノ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ等で
    ある）を形成する｝である｝、 （２）ＮＲ＿３Ｒ＿４（ここでＲ＿３およびＲ＿４は独
    立して水素または低級アルキルである）、 （３）▲数式、化学式、表等があります▼ ｛ここでＹはＯ、Ｓ、ＣＨ＿２、ＣＨＡｒ（但しＡｒは
    独立してアリールである）またはＮＲ＿５（但しＲ＿５
    は独立して前述の定義を有する）である｝または （４）▲数式、化学式、表等があります▼ （但しＲ＿５は独立して前述の定義を有する）である〕
    の化合物の製造において、工程１と して式（II） Ｈ＿２または▲数式、化学式、表等があります▼II （式中Ａｒ、Ｒ′、Ｒ＿１およびＲは前述の定義を有す
    る）の化合物をピリジニウムブロマイドペルブロマイド
    で処理し、そして次に工程２として上記１）で得られた
    生成物を式ＨＺ（ここでＺは前述の定義を有する）の化
    合物で処理することからなる式 I の化合物の製造方法
    。 ２）式III Ｈ＿２または▲数式、化学式、表等があります▼III （式中Ａｒ、Ｒ′、Ｒ＿１およびＲは前述の定義を有す
    る）の化合物を同定しまたは単離し、次に工程２に従つ
    て処理する特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３）工程１を乾燥した不活性溶媒中でピリジンの存在の
    下で行う特許請求の範囲第２項記載の方法。 ４）溶媒が乾燥したエタノール不含のクロロホルムまた
    はメチレンクロライドである特許請求の範囲第３項記載
    の方法。 ５）工程２を溶媒中においてＮａＨの存在の下で行う特
    許請求の範囲第２項記載の方法。 ６）工程２の溶媒がテトラヒドロフラン部分とジメチル
    ホルムアミド部分からなる特許請求の範囲第５項記載の
    方法。 ７）各部分が等量である特許請求の範囲第６項記載の方
    法。 ８）Ａｒが２−（トリフルオロメチル）フェニルであり
    、Ｒがエチルであり、Ｒ＿１がシアノでありそしてＺが ▲数式、化学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ である特許請求の範囲第１項記載の方法。 ９）式（Ｘ） ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される化合物およびその医薬的に許容しうる塩。 上記式中、Ａｒはアリールまたはヘテロアリールであり
    、 Ｒ′は水素、低級アルキルまたはアリールであり、 Ｒは２〜６個の炭素を有する直鎖または分 枝鎖状の炭化水素鎖であり、そして Ｚ＿１は ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ＿５は低級アルキル、アリール、アラルキル
    もしくはヘテロアリールである）であるか、または ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでｑは１または２であり、そしてＲ＿６およびＲ
    ＿７は独立して水素、１〜４個の炭素を有するアルキル
    、２〜４個の炭素を有するアルケニルであるか、または
    Ｒ＿６、Ｒ＿７および−−−が一緒になつて ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｘはハロゲン、低級アルキル、トリフルオロメチ
    ル、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−低級アルキルア
    ミノ、シアノ、低級アルコキシまたは低級アルキルチオ
    である）を形成する）である。 １０）Ｚ＿１が ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿５は前述の定義を有する）である特許請求の
    範囲第９項記載の化合物。 １１）Ｚ＿１が ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ｑ、Ｒ＿６およびＲ＿７は前述の定義を有する）
    である特許請求の範囲第９項記載の化合物。 １２）５−シアノ−２−〔（３，４−ジヒドロ−２−オ
    キソ−１（２Ｈ）（キノリニル）メチル〕−１，４−ジ
    ヒドロ−６−メチル−４〔２−（トリフルオロメチル）
    フェニル〕−３−ピリジンカルボン酸エチルエステルで
    ある特許請求の範囲第１０項記載の化合物。 １３）５−シアノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−２
    −〔（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）
    メチル〕−４〔２−（トリフルオロメチル）フェニル〕
    −３−ピリジンカルボン酸エチルエステルである特許請
    求の範囲第９項記載の化合物。 １４）５−シアノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−２
    −〔（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メ
    チル〕−４−〔２−トリフルオロメチル）フェニル〕−
    ３−ピリジンカルボン酸エチルエステルである特許請求
    の範囲第９項記載の化合物。 １５）５−シアノ−１，４−ジヒドロ−２−（１Ｈ−イ
    ミダゾール−１−イル）メチル−６−メチル−４−〔２
    −（トリフルオロメチル）フェニル〕−３−ピリジンカ
    ルボン酸エチルエステルである特許請求の範囲第９項記
    載の化合物。
JP62289658A 1986-11-19 1987-11-18 ２‐置換‐１，４‐ジヒドロピリジン類の製造方法 Pending JPS63130581A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/932,751 US4723014A (en) 1986-11-19 1986-11-19 Process for the preparation of 2-substituted-1,4-dihydropyridines
US932,751 1986-11-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPS63130581A true JPS63130581A (ja) 1988-06-02

Family

ID=25462853

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP62289658A Pending JPS63130581A (ja) 1986-11-19 1987-11-18 ２‐置換‐１，４‐ジヒドロピリジン類の製造方法

Country Status (3)

Country Link
US (1) US4723014A (ja)
EP (1) EP0268273A3 (ja)
JP (1) JPS63130581A (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006516036A (ja) * 2003-01-17 2006-06-15 シーブイ・セラピューティクス・インコーポレイテッド 置換ヘテロ環式化合物

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5455253A (en) * 1992-10-20 1995-10-03 Zeneca Limited Heterocyclic derivatives
EP1406898B1 (en) * 2001-07-19 2005-04-06 Cv Therapeutics, Inc. Substituted piperazine compounds and their use as fatty acid oxidation inhibitors
KR20050070036A (ko) * 2002-10-07 2005-07-05 아티젼 쎄라퓨틱스, 인크. Ｌ형 칼슘 채널을 차단하는 동시에 3형포스포디에스테라제의 활성을 억제할 수 있는디히드로피리딘 화합물
US20070066619A1 (en) * 2002-10-07 2007-03-22 Artesian Therapeutics, Inc. Compounds having simultaneous ability to block L-type calcium channels and to inhibit phosphodiesterase type 3 activity
JP2006515891A (ja) * 2003-01-17 2006-06-08 シーブイ・セラピューティクス・インコーポレイテッド 循環器疾患の処置に有効な置換ヘテロ環化合物
EP1663227A2 (en) * 2003-09-10 2006-06-07 Synta Pharmaceuticals Corporation Dihydropyridine compounds for treating or preventing metabolic disorders

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4567268A (en) * 1984-04-03 1986-01-28 Merck & Co., Inc. Process for preparation of certain tetrahydrofuro[3,4-b]pyridines
KR930011486B1 (ko) * 1985-08-06 1993-12-08 베링거 만하임 이탈리아 에스.피.에이. 제약상 유효한 2-티오메틸-치환-1,4-디히드로피리딘
EP0225175A3 (en) * 1985-11-28 1988-12-28 FISONS plc Dihydropyridine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006516036A (ja) * 2003-01-17 2006-06-15 シーブイ・セラピューティクス・インコーポレイテッド 置換ヘテロ環式化合物

Also Published As

Publication number Publication date
US4723014A (en) 1988-02-02
EP0268273A3 (en) 1989-11-02
EP0268273A2 (en) 1988-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR880002357B1 (ko) 디히드로피리딘 유도체의 제조방법
US4656181A (en) Esters of 1,4-dihydropyridines, processes for the preparation of the new esters, and medicaments containing the same
HU187868B (en) Process for producing dihydropyridine derivatives
JPS6341903B2 (ja)
DE3522579C2 (de) Neue 1,4-Dihydropyridin-Derivate und Salze derselben, Verfahren zur Herstellung derselben und pharmazeutische Mittel mit einem Gehalt derselben
JPH0225913B2 (ja)
FR2562892A1 (fr) Nouveaux dihydropyridinyldicarboxylates amides et esters, utilisation de ces composes comme medicament, compositions pharmaceutiques comprenant de tels composes et procede pour la preparation de tels composes
CZ396591A3 (en) Enantiomers of 1,4-dihydropyridine process of their preparation and pharmaceutical compositions prepared therefrom
DE10237883A1 (de) Substituierte Isoxazolderivate und ihre Verwendung in der Pharmazie
JPS63130581A (ja) ２‐置換‐１，４‐ジヒドロピリジン類の製造方法
US4820842A (en) 2-substituted-1,4-dihydropyridines
JPS61282359A (ja) Ｎ−ベンジル−ピペリジン化合物およびそれを含有する医薬組成物
EP0257616B1 (en) Dihydropyridine derivates and pharmaceutical composition thereof
EP0206747B1 (en) 1,4-dihydropyridine derivatives useful in the treatment of cardiovascular disorders, and a process for producing the derivatives
JPH04234346A (ja) カルモデュリン阻害剤特性を有するベンズヒドリル誘導体
US4886819A (en) Dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof
JP2640245B2 (ja) １，４−ジヒドロピリジン誘導体
JPH0222273A (ja) ピリジン化合物およびその医薬用途
US4877797A (en) 1,4-Dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing same
JPS61233667A (ja) ジヒドロピリジン、その製造法および該化合物を含有する高血圧治療剤
US4910195A (en) Dihydropyridine derivatives
WO1984002702A1 (en) Dihydropyridine derivatives
JPH0559107B2 (ja)
JPH01238569A (ja) ジヒドロピリジン誘導体
US5286869A (en) 1,4-dihydropyridine derivatives