KR20050070036A - Ｌ형 칼슘 채널을 차단하는 동시에 3형포스포디에스테라제의 활성을 억제할 수 있는디히드로피리딘 화합물 - Google Patents

Ｌ형 칼슘 채널을 차단하는 동시에 3형포스포디에스테라제의 활성을 억제할 수 있는디히드로피리딘 화합물 Download PDF

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그레고리 에스. 해밀턴
해리 제퍼슨 레이턴
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아티젼 쎄라퓨틱스, 인크.
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Abstract

본 발명은 PDE-3 및 L형 칼슘 채널에 대한 억제 활성을 갖는 화합물을 제공한다. 본 발명은 또한, 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 심혈관 질환, 뇌졸중, 간질, 안구 질환 또는 편두통의 치료를 위한 이러한 화합물의 사용 방법을 제공한다.

Description

Ｌ형 칼슘 채널을 차단하는 동시에 3형 포스포디에스테라제의 활성을 억제할 수 있는 디히드로피리딘 화합물 {DIHYDROPYRIDINE COMPOUNDS HAVING SIMULTANEOUS ABILITY TO BLOCK L-TYPE CALCIUM CHANNELS AND TO INHIBIT PHOSPHODIESTERASE TYPE 3 ACTIVITY}
도 1은 기니-피그의 유두근에서 심근 수축력이 화합물 5에 의해 정상화되는 것을 도시하는 그래프이다.
도 2는 울혈성 심부전이 있는 개 모델에서 심혈관 기능이 화합물 8에 의해 향상되는 것을 도시하는 그래프이다.
도 3은 울혈성 심부전이 있는 개 모델에서 심실 이완이 화합물 8에 의해 향상되는 것을 도시하는 그래프이다.
정의
"알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소기를 나타낸다. 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸 및 n-헥실이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
"알킬렌"은 2가 알킬기를 나타낸다.
"알킬티오"는 황으로 치환된 알킬기를 나타낸다.
"알케닐"은 탄소 대 탄소의 이중 결합을 1개 이상 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 불포화 탄화수소기를 나타낸다. 예로는 에테닐, 프로페닐, 이소-프로페닐, 부테닐, 이소-부테닐, tert-부테닐, n-펜테닐 및 n-헥세닐이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
"알케닐렌"은 2가 알케닐기를 나타낸다.
"알키닐"은 탄소 대 탄소의 삼중 결합을 1개 이상 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 불포화 탄화수소기를 나타낸다. 예로는 에티닐, 프로피닐, 이소-프로피닐, 부티닐, 이소-부티닐, tert-부티닐, 펜티닐 및 헥시닐이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
"알키닐렌"은 2가 알키닐기를 나타낸다.
"시클로알킬"은 고리형 알킬기를 나타낸다. 예로는 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
"시클로알케닐"은 고리형 알케닐기를 나타낸다. 예로는 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐 및 시클로옥테닐이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
"알콕시"는 산소 결합을 통해 결합된 알킬기를 나타낸다.
"알켄옥시"는 산소 결합을 통해 결합된 알케닐기를 나타낸다.
"치환 페닐"은 1개 이상의 치환체(들)로 치환된 페닐을 나타낸다. 이러한 치환체의 예로는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C2-C6 알케닐옥시, 페녹시, 벤질옥시, 히드록시, 카르복시, 히드로퍼옥시, 카르바미도, 카르바모일, 카르바밀, 카르보닐, 카르보조일, 아미노, 히드록시아미노, 포름아미도, 포르밀, 구아닐, 시아노, 시아노아미노, 이소시아노, 이소시아나토, 디아조, 아지도, 히드라지노, 트리아자노, 니트릴로, 니트로, 니트로소, 이소니트로소, 니트로사미노, 이미노, 니트로시미노, 옥소, C1-C6 알킬티오, 술파미노, 술파모일, 술페노, 술프히드릴, 술피닐, 술포, 술포닐, 티오카르복시, 티오시아노, 이소티오시아노, 티오포름아미도, 할로, 할로알킬, 클로로실, 클로릴, 퍼클로릴, 트리플루오로메틸, 요오도실, 요오딜, 포스피노, 포스피닐, 포스포, 포스포노, 아르시노, 셀라닐, 디실라닐, 실옥시, 실릴, 실릴렌 및 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 잔기가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
"아릴"은 1개 이상의 닫힌 고리(들)를 갖는 고리형 방향족 탄화수소 잔기를 나타낸다. 예로는 페닐, 벤질, 나프틸, 안트라세닐, 페난트라세닐 및 비페닐이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
"헤테로아릴"은 1개 이상의 고리에 1개 이상의 헤테로원자(들) (예를 들어, 황, 질소 또는 산소)가 있는 닫힌 고리를 1개 이상 갖는 고리형 방향족 잔기를 나타낸다. 예로는 피릴, 푸라닐, 티에닐, 피리디닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조푸라닐 및 벤조티에닐이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
"할로"는 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도기를 나타낸다.
"동배체"는 서로 분자식은 다르지만 유사하거나 동일한 물리적 특성을 보이는 원소, 관능기, 치환체, 분자 또는 이온을 나타낸다. 예를 들어, 테트라졸은 카르복실산의 동배체인데, 테트라졸은 카르복실산과 분자식이 달라도 특성이 흡사하기 때문이다. 전형적으로, 2개의 동배체 분자는 서로 유사하거나 동일한 부피 및 형태를 갖는다. 이상적으로는, 동배체 분자들은 동형이어야 하며 동시에 결정화될수 있어야 한다. 동배체 분자들이 일반적으로 공유하는 다른 물리적 특성으로는 비점, 밀도, 점도 및 열전도도가 포함된다. 그러나, 외곽 오비탈이 다르게 혼성화될 수 있기 때문에 쌍극자 모멘트, 극성, 편극, 크기 및 형태 등의 특정한 특성들이 다를 수 있다. 용어 "동배체"는 "바이오동배체"를 포함한다.
"바이오동배체"는 물리적 유사성 뿐만 아니라 몇몇 공통의 생물학적 특성을 공유하는 동배체이다. 전형적으로, 바이오동배체들은 동일 인식 부위와 상호작용하거나, 대체로 유사한 생물학적 작용을 한다.
"유효량"은 표적 효과, 예를 들어 칼슘 항상성의 조절; 칼슘 항상성의 조절 이상과 연관된 질환 및 증상의 치료; 심혈관 질환, 뇌졸중, 간질, 안구 질환 또는 편두통의 치료; 또는 PDE (예를 들어, PDE-3) 또는 L형 칼슘 채널의 억제에 필요한 양을 나타낸다.
"대사물질"은 신진대사 또는 대사 과정에 의해 생성되는 물질을 나타낸다.
"제약상 허용되는 담체"는 제약상 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클, 예를 들어, 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 또는 물질을 캡슐화시키는 용매로서 대상 화합물을 한 기관 또는 신체의 일부로부터 다른 기관 또는 신체의 일부로 운반하거나 수송하는 데 사용된다. 각 담체는 제제 중의 다른 성분과 상용가능하여 환자용으로 적합하다는 점에서 "허용가능한" 것이다. 제약상 허용되는 담체로서 기능할 수 있는 물질의 예로는 (1) 설탕, 예를 들어 락토오스, 글루코오스 및 수크로오스; (2) 전분, 예를 들어 옥수수 전분 및 감자 전분; (3) 셀룰로오스 및 그의 유도체, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트; (4) 트라가칸트 분말; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 탈크; (8) 부형제, 예를 들어 코코어 버터 및 좌약용 왁스; (9) 오일, 예를 들어 낙화생유, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; (10) 글리콜, 예를 들어 프로필렌 글리콜; (11) 폴리올, 예를 들어 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; (12) 에스테르, 예를 들어 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; (13) 한천; (14) 완충제, 예를 들어 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; (15) 알긴산; (16) 피로겐-무함유 물; (17) 등장성 염수; (18) 링거액; (19) 에틸 알콜; (20) pH 완충 용액; (21) 폴리에스테르, 폴리카르보네이트 및(또는) 고분자 무수물; 및 (22) 제약 제제에 사용되는 기타 상용가능한 무독성 물질이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
"제약상 허용되는 등가물"로는 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 대사물질, 전구약물 및 동배체가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 많은 제약상 허용되는 등가물은 본 발명의 화합물과 동일하거나 유사한 시험관내 또는 생체내 활성을 가질 것으로 예상된다.
"제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 산성염 또는 염기성염을 나타내는데, 이러한 염은 원하는 약리학적 활성을 가지며 생물학적으로든 다른 면에서든 원치 않는 성질을 갖지 않는다. 염은 산에 의해 형성될 수 있는데, 예로는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄-술포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 염기성염의 예로는 암모늄염, 알칼리금속염, 예를 들어 나트륨염 및 칼륨염, 알칼리토금속염, 예를 들어 칼슘염 및 마그네슘염, 유기 염기와의 염, 예를 들어 디시클로헥실아민염, N-메틸-D-글루카민, 및 아미노산과의 염, 예를 들어 아르기닌 및 리신이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 특정 실시양태에서, 염기성 질소-함유 기는 작용제, 예를 들어 저급 알킬 할라이드, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디알킬 술페이트, 예를 들어 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 술페이트; 장쇄형 할라이드, 예를 들어 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 및 아르알킬 할라이드, 예를 들어 페네틸 브로마이드로 4급화될 수 있다.
"전구약물"은 이의 약리학적 효과(들)가 나타나기 전에 신진대사 등의 생체내 변화를 겪는 본 발명의 화합물의 유도체를 나타낸다. 전구약물은 화학적 안정성의 향상, 환자의 수용성 및 순응성의 향상, 생체이용율의 향상, 작용 기간의 연장, 기관 선택성의 향상, 제제의 개선 (예를 들어, 수용해도의 증가), 및(또는) 부작용 (예를 들어, 독성)의 감소를 목적으로 제제화된다. 전구약물은 문헌 [BURGER'S MEDICINAL CHEMISTRY AND DRUG CHEMISTRY, Fifth Ed., Vol.1, pp. 172-178, 949-982 (1995)]에 기재된 방법과 같은 통상적인 방법을 이용하여 본 발명의 화합물로부터 용이하게 제조할 수 있다.
"이성질체"는 원자의 개수 및 종류가 동일하여 분자량도 동일하나 원자의 배치 또는 배열이 다른 화합물들을 나타낸다.
"입체 이성질체"는 오직 원자의 공간 배열만 다른 이성질체들을 나타낸다.
"부분입체 이성질체"는 서로에 대해 거울상이 아닌 입체 이성질체들을 나타낸다. 부분입체 이성질체는 2개 이상의 비대칭 탄소 원자를 갖는 화합물 사이에서 생성되며, 따라서 이러한 화합물은 2n개의 광학 이성질체를 갖는데, 여기서 n은 비대칭 탄소 원자의 개수이다.
"거울상 이성질체"는 서로에 대해 포개지지 않는 거울상인 입체 이성질체를 나타낸다.
"거울상 이성질체-강화 혼합물"은 한 거울상 이성질체가 우세한 혼합물을 나타낸다.
"라세미 혼합물"은 각 거울상 이성질체를 동일량으로 함유하는 혼합물을 나타낸다.
"비라세미 혼합물"은 각 거울상 이성질체를 동일하지 않은 양으로 함유하는 혼합물을 나타낸다.
"동물"은 감각 및 수의운동 능력을 가지며, 그의 생존을 위해 산소 및 유기 식품이 필요한 생물을 나타낸다. 예로는 인간, 말, 돼지, 소, 쥐, 개 및 고양이 종의 구성원들이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 인간의 경우, "동물"은 "환자"로도 지칭될 수 있다.
"포유류"는 온혈척추동물을 나타낸다.
"칼슘 항상성"은 세포 내에서의 칼슘의 내부 평형 상태를 나타낸다.
"심혈관 질환"은 심장, 혈관 또는 혈액순환의 질환을 나타낸다.
"심부전"은 심기능의 이상으로 인해 심장이 대사 조직의 요구에 상응하는 속도로 혈액을 펌핑하는 데 부전한 병태생리학적 상태를 나타낸다.
"울혈성 심부전"은 대사 조직에서 울혈 및 부종의 진행을 유발하는 심부전을 나타낸다.
"고혈압"은 체혈압의 상승을 나타낸다.
"SA/AV 결절 장애"는 굴심방 (SA) 결절 및(또는) 방실 (AV) 결절과 관련된 비정상적이거나 불규칙적인 전도 및(또는) 박동을 나타낸다.
"부정맥"은 비정상적인 심박동을 나타낸다. 부정맥에서는 심장박동이 매우 느리거나, 매우 빠르거나, 매우 불규칙적이거나 또는 매우 이를 수 있다. 부정맥의 예로는 서맥, (심방 또는 심실) 세동 및 기외수축이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
"비후성 대동맥하 협착증"은 대동맥이 부분적으로 차단되어 발생한 좌심실의 압력 과다로 인해 심근이 확장되는 것을 나타낸다.
"협심증"은 심장 내의 1개 이상의 관상동맥이 부분적으로 또는 완전히 폐색된 것과 관련된 흉부 통증을 나타낸다.
"치료"는 (i) 질환, 장애 및(또는) 증상에 걸리기 쉬울 수 있으나 아직 걸린 것으로 진단되지 않은 동물에서의 질환, 장애 또는 증상의 발병을 예방하는 것; (ii) 질환, 장애 또는 증상을 억제하는 것 (즉, 그의 진행을 억제하는 것); 및(또는) (iii) 질환, 장애 또는 증상을 경감시키는 것 (즉, 질환, 장애 및(또는) 증상의 퇴행을 유도하는 것)을 나타낸다.
문맥상 달리 명시되어 있지 않다면, 단수형 용어의 정의는 본원에 실린 그의 복수형 대응어에 추정 적용될 수 있으며, 마찬가지로 복수형 용어의 정의는 본원에 실린 그의 단수형 대응어에 추정 적용될 수 있다.
화합물
본 발명은 PDE-3 및 L형 칼슘 채널에 대한 억제 활성을 갖는 하기 화학식의 합물을 제공한다.
Y-L-X
(식 중,
Y는 디히드로피리딘 L형 칼슘 채널 차단제의 잔기이고;
L은 연결기이고;
X는 PDE-3 억제제의 잔기임)
디히드로피리딘 L형 칼슘 채널 차단제의 예로는
이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 한 실시양태는 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 등가물, 이성질체 또는 이성질체들의 혼합물을 포함한다.
(식 중,
R1 및 R4는 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 아미노, -NR5R6, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐 또는 C2-C8 알키닐이며, 여기서 상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐의 1개 이상의 -CH2-기(들)는 -O-, -S-, -SO2- 및(또는) -NR5-로 임의로 치환되고, 상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 1개 이상의 카르보닐 산소(들) 및(또는) 히드록실(들)로 임의로 치환되고;
R5 및 R6은 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐 또는 C2-C8 알키닐이며, 여기서 상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 페닐 또는 치환 페닐로 임의로 치환되고;
R2 및 R3은 독립적으로 -COOR7, 니트로, 시아노 또는 트리플루오로메틸이고;
R7은 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐 또는 C2-C8 알키닐이며, 여기서 상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 C1-C4 알콕시 또는 -NR5R6으로 임의로 치환되고;
L은 직접 결합, C1-C12 알킬렌, C2-C12 알케닐렌 또는 C2-C12 알키닐렌이며, 여기서 상기 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌의 1개 이상의 -CH2-기(들)는 -O-, -S-, -SO2- 및(또는) -NR5-로 임의로 치환되고, 상기 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌은 1개 이상의 카르보닐 산소(들) 및(또는) 히드록실(들)로 임의로 치환되고;
X는 하기 화학식 A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, L, M, N, O, P 또는 Q의 잔기이며, 여기서 X는 임의의 R 1개를 통해 화학식 I의 L과 연결되어 있고;
각 R은 독립적으로 직접 결합, 수소, 할로, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 아미노, -NR5R6, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬티오, -COOR7, C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐 또는 C2-C12 알키닐이며, 여기서 상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐의 1개 이상의 -CH2-기(들)는 -O-, -S-, -SO2- 및(또는) -NR5-로 임의로 치환되고, 상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 1개 이상의 카르보닐 산소(들) 및(또는) 히드록실(들)로 임의로 치환됨)
화학식 I의 한 실시양태에서, X가 화학식 A의 잔기이고 L이 직접 결합인 경우, L은 화학식 A의 페닐 고리에 연결된다.
화학식 I의 다른 실시양태에서, R1 및 R4는 각각 C1-C4 알킬이고, R2 및 R3은 각각 -COOR7이고, L은 직접 결합이고, X는 화학식 A 또는 P의 잔기이다.
화학식 I의 화합물의 예로는
가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 실시양태는 하기 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 등가물, 이성질체 또는 이성질체들의 혼합물을 포함한다.
(식 중,
R2, R3, R4, L 및 X는 상기 정의된 바와 같고;
Ar은 1 내지 3번 위치(들)에서 할로, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 아미노, -NR5R6, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬티오, -COOR7, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐 또는 C2-C8 알키닐로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이며, 여기서 상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐의 1개 이상의 -CH2-기(들)는 -O-, -S-, -SO2- 및(또는) -NR5-로 임의로 치환되고, 상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 1개 이상의 카르보닐 산소(들) 및(또는) 히드록실(들)로 임의로 치환됨)
화학식 II의 한 실시양태에서, R2가 -COOCH2CH3이고, R3이 시아노이고, R4가 메틸이고, L이 메틸렌이고, X가 화학식 A의 잔기이고, 각 R이 수소이고, Ar이 트리플루오로메틸페닐인 경우, L은 화학식 A의 질소 원자에 연결되지 않고; R2 및 R3이 각각 시아노이고, R4가 아미노이고, L이 -SCH2-이고, X가 화학식 P의 잔기이고, 각 R이 수소인 경우, Ar은 플루오로페닐이 아니고; R2가 -COOCH2CH3이고, R3이 -COOCH3이고, R4가 메틸이고, X가 화학식 P의 잔기이고, 각 R이 수소이고, Ar이 클로로페닐인 경우, L은 -CH2OCH2CH2-, -CH2OCH2CH2NHCO- 또는 -CH2OCH2CH2NCH3CO-가 아니다.
화학식 II의 다른 실시양태에서, R2 및 R3은 각각 -COOR7이고, R4는 C1-C4 알킬이고, X는 화학식 A의 잔기이고, Ar은 1 내지 3번 위치(들)에서 임의로 치환된 페닐이다.
화학식 II의 화합물의 예로는
메틸 4-(2-클로로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-메틸-6-({2-[4-(2-옥소(6-히드로퀴놀릴옥시))부타노일아미노]에톡시}메틸)-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (화합물 5),
메틸 5-(메톡시카르보닐)-2-메틸-4-(2-니트로페닐)-6-({2-[4-(2-옥소(6-히드로퀴놀릴옥시))부타노일아미노]에톡시}메틸)-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (화합물 6),
메틸 4-(2-클로로페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-메틸-6-{[3-(2-옥소(6-히드로퀴놀릴옥시))프로폭시]메틸}-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (화합물 7),
메틸 6-[(2-{2-[2-클로로-4-(6-옥소(1,4,5-트리히드로피리다진-3-일))페녹시]아세틸아미노}에톡시)메틸]-4-(2-클로로페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-메틸-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (화합물 8),
메틸 6-[(2-{2-[2-클로로-4-(6-옥소(1,4,5-트리히드로피리다진-3-일))페녹시]아세틸아미노}에톡시)메틸]-4-(2-클로로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-메틸-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (화합물 9),
메틸 4-(2-클로로페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-메틸-6-({2-[4-(2-옥소(6-히드로퀴놀릴옥시))부타노일아미노]에톡시}메틸)-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (화합물 10),
메틸 4-(2-클로로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-메틸-6-({2-[2-(2-옥소(6-히드로퀴놀릴옥시))아세틸아미노]에톡시}메틸)-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (화합물 11),
메틸 4-(2-클로로페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-메틸-6-({2-[2-(2-옥소(6-히드로퀴놀릴옥시))아세틸아미노]에톡시}메틸)-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (화합물 12) 및
메틸 4-(2-클로로페닐)-6-[(2-{2-[4-(5-시아노-2-메틸-6-옥소(3-히드로피리딜))페녹시]아세틸아미노}에톡시)메틸]-5-(에톡시카르보닐)-2-메틸-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (화합물 13)
가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또다른 실시양태는 하기 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 등가물, 이성질체 또는 이성질체들의 혼합물을 포함한다.
(식 중, R1, R3, R4, L, X 및 Ar은 상기 정의된 바와 같음)
화학식 III의 한 실시양태에서, R1 및 R4가 각각 메틸이고, R3이 -COOCH3이고, X가 화학식 A 또는 O의 잔기인 경우, L은 피리딘 고리에 직접 연결된 -COO-로 치환된 알킬이 아니다.
화학식 III의 다른 실시양태에서, R1 및 R4는 각각 C1-C4 알킬이고, R3은 -COOR7이고, X는 화학식 E의 잔기이고, Ar은 1 내지 3번 위치(들)에서 임의로 치환된 페닐이다.
화학식 III의 화합물의 예로는
2-(2-옥소-4,3a-디히드로이미다졸리디노[2,1-b]퀴나졸린-6-일옥시)에틸 5-(메톡시카르보닐)-2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (화합물 14) 및
메틸 4-(2-클로로페닐)-2,6-디메틸-5-[N-(2-{2-[4-(6-옥소(1,4,5-트리히드로피리다진-3-일))페녹시]아세틸아미노}에틸)카르바모일]-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (화합물 15)
가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
모든 가변 치환체는 각 경우 독립적으로 정의된다. 따라서, 화학식의 일부분에서의 가변 치환체의 정의는 그 화학식의 다른 부분에서의 그의 정의(들) 및 다른 화학식에서의 그의 정의(들)와 무관하다.
본 발명의 화합물들은 1개 이상의 비대칭 탄소 중심(들)을 가질 수 있으므로, 이들은 광학 이성질체 형태, 및 광학 이성질체의 라세미 혼합물 또는 비라세미 혼합물 형태로 존재할 수 있다. 광학 이성질체는 통상적인 방법에 따라 라세미 혼합물을 분할시켜 얻어질 수 있다. 이러한 공정에는 광학적으로 활성인 산 또는 염기로 처리하여 부분입체 이성질체가 형성된 후, 부분입체 이성질체의 혼합물을 결정에 의해 분리한 다음, 염으로부터 광학적으로 활성인 염기를 분리시키는 것이 포함된다. 적합한 산의 예로는 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산 및 캄포르술폰산이 있다.
광학 이성질체를 분리하는 또다른 방법에는 거울상 이성질체를 최대한으로 분리하도록 광학적으로 선택된 키랄 크로마토그래피 칼럼을 사용하는 것이 포함된다. 또한, 이용가능한 또다른 방법에는 본 발명의 화합물을 활성 형태의 광학적으로 활성인 산, 광학적으로 활성인 디올 또는 광학적으로 활성인 이소시아네이트와 반응시켜 공유 결합 상태의 부분입체 이성질체 분자, 예를 들어 에스테르, 아미드, 아세탈 및 케탈을 합성하는 것이 포함된다. 합성된 부분입체 이성질체는 크로마토그래피, 증류, 결정화 또는 승화 등의 통상적인 방법에 의해 분리된 후에 가수분해되어 순수한 거울상 이성질체 화합물이 얻어질 수 있다. 어떤 경우에는, 화합물이 전구약물로 작용할 수 있기 때문에, 환자에게 투약하기 전에 광학적으로 활성인 "모체 (parent)" 약물을 가수분해할 필요가 없다. 또한, 본 발명의 광학적으로 활성인 화학물은 광학적으로 활성인 출발 물질을 이용하여 얻어질 수 있다.
본 발명의 화합물은 개별적인 광학 이성질체 뿐만 아니라 라세미 혼합물 및 비라세미 혼합물을 포함한다. 특정 비라세미 혼합물에서는 R 배열이 강화될 수 있으나, 어떤 비라세미 혼합물에서는 S 배열이 강화될 수 있다.
치료 방법
본 발명은 또한, 본 발명의 화합물의 유효량을 칼슘 항상성의 조절을 필요로 하는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 칼슘 항상성 조절 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 본 발명의 화합물의 유효량을 칼슘 항상성의 조절 이상과 연관된 질환, 장애 또는 증상의 치료를 필요로 하는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 칼슘 항상성의 조절 이상과 연관된 질환, 장애 또는 증상의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 본 발명의 화합물의 유효량을 심혈관 질환, 뇌졸중, 간질, 안구 질환 또는 편두통의 치료를 필요로 하는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 심혈관 질환, 뇌졸중, 간질, 안구 질환 또는 편두통의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 방법의 한 실시양태에서, 심혈관 질환은 심부전, 고혈압, SA/AV 결절 장애, 부정맥, 비후성 대동맥하 협착증 또는 협심증이다. 다른 실시양태에서, 심부전은 만성 심부전 또는 울혈성 심부전이다.
본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 임의의 방법에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 경구, 비경구, 분무 흡입, 국소, 직장내, 비내, 구강내, 질내 또는 이식된 저장소 (reservoir)를 통해 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 경막내, 심실내, 흉골내, 두개내 및 골내 주사 및 주입 기술을 포함한다. 정확한 투여 프로토콜은 환자의 연령, 체중, 건강 상태, 성별 및 식생활을 비롯한 다양한 인자에 따라 달라질 것이고; 당업자에게는 특정 투여 방법에 대한 결정이 수월할 것이다.
본 발명의 화합물은 단일 투여, 다중 분할 투여 또는 연속 주입으로 투여될 수 있다. 펌프법, 특히 피하 펌프법이 연속 주입으로 유용하다.
본 발명의 화합물의 용량 수준은 약 0.001 내지 약 10,000 mg/kg/d 정도가 유용하다. 한 실시양태에서, 용량 수준은 약 0.1 내지 약 1,000 mg/kg/d이다. 다른 실시양태에서, 용량 수준은 약 1 내지 약 100 mg/kg/d이다. 임의의 특정 환자에 대한 특정 용량 수준은 사용되는 특정 화합물의 활성 및 잠재적인 독성; 환자의 연령, 체중, 건강 상태, 성별 및 식생활; 투여 시간; 배설율; 약물 조합; 울혈성 심부전의 경중도; 및 투여 형태에 따라 달라질 것이다. 전형적으로, 시험관내 투약-효능 결과는 환자에게 투여하기 위한 적합한 용량에 대해 유용한 지침을 제공한다. 동물 모델에서의 연구 또한 유용하다. 적합한 용량 수준의 결정에 대한 고찰은 당업자에게 공지되어 있으며 내과의의 기술 범주 내에 있다.
약물 투여의 타이밍 및 순서의 조절을 위한 당업자에게 공지된 임의의 투여 요법은 본 발명의 방법에서의 치료를 수행하는 데 이용 및 필요한 만큼 반복될 수 있다. 이 요법은 사전 치료 및(또는) 추가적인 치료제(들)를 사용하는 동시 투여를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 동시, 개별 또는 순차 사용을 위해 1종 이상의 추가적인 치료제(들)와 조합하여 투여될 수 있다. 추가적인 작용제는 1종 이상의 본 발명의 화합물(들)을 포함하는 임의의 치료제(들)일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 화합물은 1종 이상의 치료제(들)과 (i) 단일 제제로 함께, 또는 (ii) 각 활성제의 최적 방출 속도를 위해 고안된 개별적인 제제로 따로 동시 투여될 수 있다.
제약 조성물
본 발명은 또한,
(i) 본 발명의 화합물의 유효량; 및
(ii) 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 제약 조성물은 1종 이상의 습윤제(들), 완충제(들), 현탁화제(들), 윤활제(들), 유화제(들), 붕해제(들), 흡수제(들), 보존제(들), 계면활성제(들), 착색제(들), 착향제(들), 감미제(들) 및 추가적인 치료제(들)를 비롯한 1종 이상의 제약상 허용되는 추가적인 성분(들)을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 제약 조성물은 투여를 위해 다음과 같은 투여법에 적합한 형태들을 비롯하여 고체 또는 액체 형태로 제제화될 수 있다: (1) 경구 투여, 예를 들어 드렌치 (예를 들어, 수성 또는 비수성 용액 또는 현탁액), 정제 (예를 들어, 구강, 설하 및 전신 흡수를 목적으로 하는 것들), 거환약, 산제, 입제, 혀 도포용 페이스트, 젤라틴 경캡슐, 젤라틴 연캡슐, 구강 분무제, 에멀젼 및 마이크로에멀젼; (2) 비경구 투여, 예를 들어 피하, 근육내, 정맥내 또는 경막외 주사 (예를 들어, 멸균 용액 또는 현탁액, 또는 지효성 제제); (3) 국소 도포 (예를 들어, 크림, 연고, 또는 피부에의 서방성 패치 또는 분무제); (4) 질내 또는 직장내 (예를 들어, 페서리 (pessary), 크림 또는 포말제); (5) 설하; (6) 안구; (7) 경피; 또는 (8) 비내.
화합물의 합성
하기 반응식 I에 제시된 바와 같이, 디히드로피리딘은 알킬 아미노크로토네이트와 치환 벤즈알데히드 및 β-케토에스테르의 3성분 반응을 통한 한치 (Hantzsch) 화학의 변형법에 의해, 또는 벤질리덴 아세토아세테이트와 아미노크로토네이트의 반응에 의해 제조될 수 있다. 이에 대한 예는 문헌 [Arrowsmith et al.; J Med. Chem. 1986, 29, 1696-1702] 및 이에 포함된 참고문헌, 및 [Marciniak et al., J. Med. Chem. 1989, 32, 1402-1407] 및 이에 포함된 참고문헌에 있다.
디히드로피리딘을 PDE-3 억제제의 잔기와 커플링하여 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다. 하기 실시예는 본 발명을 예시하나, 제한하려는 것은 아니다. 달리 명시되어 있지 않다면, 모든 백분율은 최종 조성물의 100 중량%를 기준으로 한다.
실시예 1 : 메틸 4-(2-클로로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-메틸-6-({2-[4-(2-옥소(6-히드로퀴놀릴옥시)부타노일아미노]에톡시}메틸-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (화합물 5)를 반응식 II에 따라 합성하였다.
메틸 4-(2-아지도에톡시)-3-옥소부타노에이트: 염화메틸렌 150 ml 중 카르보닐디이미다졸 (13.75 g; 0.084 mol) 및 2-아지도에톡시 아세트산 (11.0 g; 0.08 mol) (문헌 [Arrowsmith et al., J. Med. Chem. 1986, 29, 1696-1702]의 방법에 의해 제조됨)을 1 시간 동안 불활성 분위기 하에 교반한 후 염화메틸렌 50 ml 중 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (11.0 g; 0.084 mol) 및 피리딘 (6.1 g)의 용액으로 처리하였다. 밤새 실온에서 교반한 후, 유기상을 2 M HCl (2×50 ml)로 세척하고, 건조 및 농축하였다. 조 물질을 에탄올에 용해시키고, 3 시간 동안 환류 및 냉각시키고, 염화메틸렌으로 희석시켰다. 유기상을 물로 세척 및 건조시키고, 실리카 겔 칼럼 (헥산 중 20% 에틸 아세테이트) 상에서 정제하여 케토 에스테르를 오일로서 수득하였다.
2-[(2-아지도에톡시)메틸]-4-(2-클로로페닐)-3-(에톡시카르보닐)-5-(메톡시카르보닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘: 에탄올 (100 ml) 중 (β-케토에스테르 (7.0 g), 2-클로로벤즈알데히드 (4.0 g) 및 메틸 3-아미노크로토네이트 (3.3 g)의 용액을 2 시간 동안 환류시킨 후 냉각시키고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고 차가운 에탄올로 세척 및 건조시켜 디히드로피리딘을 황색 고체로서 수득하였다.
2-[(아미노에톡시)메틸]-4-(2-클로로페닐)-3-(에톡시카르보닐)-5-(메톡시카르보닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘: 아지도 디히드로피리딘을 15 psi에서 에탄올 중에 5% Pd/CaCO3 촉매를 사용하여 수소화시켰다. 여과 및 진공 하에 농축하여 아미노 화합물을 오일로서 수득하였다.
메틸 4-(2-옥소-6-히드로퀴놀릴옥시)부타노에이트: 메틸 4-브로모부티레이트 (6.8 g)를 이소프로판올 75 ml 중 6-히드록시히드로퀴놀린-2-온 5 g 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU) 7 g의 용액에 교반하면서 적가하고, 4 시간 동안 환류시켰다. 냉각 및 진공 하에 용매를 제거한 후, 잔류물을 염화메틸렌에 용해시키고, 유기상을 0.5 N NaOH, 묽은 HCl 및 물로 연속해서 세척하고, MgS04 상에서 건조시키고 농축하였다. 조 생성물을 물에서 재결정화시켜 치환 퀴놀론을 무색 침정으로서 수득하였다.
4-(2-옥소-6-히드로퀴놀릴)부티르산: 20% HCl 중 메틸 에스테르의 현탁액을 2 시간 동안 90 ℃에서 교반 및 냉각시키고, 결정을 여과에 의해 수집하고, 냉수로 세척 및 건조시켜 상기 산을 고형 과립으로서 수득하였다.
메틸 4-(2-클로로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-메틸-6-({2-[4-(2-옥소(6-히드로퀴놀릴옥시)부타노일아미노]에톡시}메틸-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트: 이소부틸 클로로포르메이트를 0 ℃의 얼음조 내에서 염화메틸렌 중 4-(2-옥소-6-히드로퀴놀릴)부티르산의 용액에 교반하면서 적가하였다. 얼음조를 제거하고, 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반한 후에 2-[(2-아지도에톡시)메틸]-4-(2-클로로페닐)-3-(에톡시카르보닐)-5-(메톡시카르보닐)-6-메틸-1,4-디히드로피리딘 0.9 당량 및 트리에틸아민 1.1 당량으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반한 후, 이를 분리 깔때기로 옮기고, 추가의 염화메틸렌으로 희석시키고, 0.5 N NaOH, 묽은 HCl 및 물로 연속해서 세척하고, MgS04 상에서 건조시켰다. 진공 하에 농축한 후, 조질의 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여 최종 생성물을 수득하였다.
실시예 2 : 메틸 5-(메톡시카르보닐)-2-메틸-4-(2-니트로페닐)-6-({2-[4-2-옥소(6-히드로퀴놀릴옥시)부타노일아미노]에톡시}메틸)-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (화합물 6)를 반응식 II에 따라 합성하였다.
실시예 3 : 메틸 4-(2-클로로페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-메틸-6-{[3-(2-옥소(6-히드로퀴놀릴옥시))프로폭시]메틸}-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (화합물 7)를 반응식 III에 따라 합성하였다.
6-[3-(1,1,2,2-테트라메틸-1-실라프로폭시)프로폭시]히드로퀴놀린-2-온: (3-브로모프로필)-tert-부틸디메틸실란 (1.63 g, 1.50 ml, 6.5 mmol)을 이소프로판올 (20 ml) 중 6-히드록시히드로퀴놀린-2-온 (1.04 g, 6.5 mmol) 및 DBU (1.73 g, 1.70 ml, 11.38 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 21 시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 증발시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (EtOAc; 150 ml)로 추출하고, 추출물을 물로 세척하고 Na2S04 상에서 건조 및 여과하였다. 여액을 농축하여 생성물을 회백색 고체 (1.6 g, 76%)로서 수득하였다.
6-(3-히드록시프로폭시)히드로퀴놀린-2-온: 테트라히드로푸란 (THF; 20 ml) 중 6-[3-(1,1,2,2-테트라메틸-1-실라프로폭시)프로폭시]히드로퀴놀린-2-온 (1.50 g, 4.5 mmol)의 용액에 THF 중 1.0 M 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 용액을 0 ℃에서 적가하고, 혼합물을 10 분간 0 ℃에서 교반하고, 1.5 시간 동안 실온에서 교반하였다. NH4Cl 포화 수용액을 반응 용액에 첨가하고, 용매를 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 EtOAc 40 ml 및 물 (40 ml) 사이에 분배 및 여과하여 고체를 분리하였다. 고체를 물에 이어 50% EtOAc/헥산으로 세척하여 생성물을 회백색 고체 (581 mg, 59%)로서 수득하였다.
메틸 3-옥소-4-[3-(2-옥소(6-히드로퀴놀릴옥시))프로폭시]부타노에이트: THF (15 ml) 중 전 단계로부터의 알콜 (573 mg, 2.61 mmol)의 현탁액에 THF 10 ml 중 60% NaH (209 mg, 5.22 mmol)의 현탁액에 나누어서 첨가하고, 이어서 THF (5 ml) 중 메틸 4-클로로아세토아세테이트 (393 mg, 0.3 ml, 2.61 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 박층 크로마토그래피 (TLC)에서는 반응이 없는 것으로 나타났다. 디메틸포름아미드 (DMF) (1.0 ml) 및 60% NaH (203 mg, 5.22 mmol)를 연속해서 첨가하고, 혼합물을 2 일간 실온에서 교반하였다. 용매를 증발에 의해 제거하여 잔류물을 얻었고, 이를 10% 아세트산(HOAc; 10 ml)으로 처리하고, EtOAc (30 ml×5)로 추출하고, 합한 유기층을 Na2S04 상에서 건조 및 여과하였다. 여액을 농축하여 잔류물을 얻었고, 이를 헥산-50% EtOAc/헥산-EtOAc-10% MeOH/EtOAc를 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 황백색 고체 (361 mg, 42%)로서 수득하였다.
메틸 4-(2-클로로페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-메틸-6-{[3-(2-옥소(6-히드록시-퀴놀릴옥시)프로폭시]메틸}-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (실시예 III): 탄올 (10 ml) 중 2-클로로벤즈알데히드 (197 mg, 1.4 mmol), 메틸 3-아미노크로토네이트 (161 mg, 1.4 mmol) 및 메틸 3-옥소-4-[3-(2-옥소(6-히드로퀴놀릴옥시))프로폭시]부타노에이트 (424 mg, 1.27 mmol)의 용액을 밤새 환류시키고 실온으로 냉각시켰다. 용매를 증발에 의해 제거하여 잔류물을 얻었고, 이를 CH2Cl2-10% MeOH/CH2Cl2를 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 (70 mg, 10%)을 수득하였다.
실시예 4 : 2-(2-옥소-4,3a-디히드로이미다졸리디노[2,1-b]퀴나졸린-6-일옥시)에틸 5-(메톡시카르보닐)-2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (화합물 14)를 반응식 IV에 따라 합성하였다. 중간체 테트라히드로-2-옥소이미다조[2,1-b]퀴나졸린을 문헌 [Venuti et al., J. Med. Chem. 1988, 31, 2136-2145]에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 5 : 메틸 6-[(2-{2-[2-클로로-4-(6-옥소(1,4,5-트리히드로피리다진-3-일))페녹시]아세틸아미노}에톡시)메틸]-4-(2-클로로페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-메틸-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (화합물 8) 및 메틸 6-[(2-{2-[2-클로로-4-(6-옥소(1,4,5-트리히드로피리다진-3-일))페녹시]아세틸아미노}에톡시)메틸]-4-(2-클로로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-메틸-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (화합물 9)를 반응식 V-a, V-b 및 V-c에 따라 합성하였다.
4-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-에톡시]-3-옥소-부티르산 메틸 에스테르 ( 3 ): N,N-디메틸포름아미드 (150 ml) 중 수소화나트륨 (광유 중 60% 분산액, 6.28 g, 157 mmol)의 교반된 현탁액에 N-(2-히드록시에틸)프탈이미드 (2, 20 g, 105 mmol)를 0 ℃에서 질소 하에 나누어 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 30 분간 교반하면서 상온으로 가온하였다. 별도의 플라스크에 담긴 N,N-디메틸포름아미드 (150 ml) 중 수소화나트륨 (광유 중 60% 분산액, 6.28 g, 157 mmol)의 교반된 현탁액에 메틸 4-클로로아세토아세테이트 (1, 12.1 ml, 105 mmol)를 0 ℃에서 질소 하에 나누어 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 30 분간 교반하면서 상온으로 가온하였다. 이후, 두 반응 혼합물을 나누어서 합하고, 6 시간 동안 상온에서 질소 하에 교반하였다. 0 ℃로 냉각시킨 후, 수소화나트륨 (2.0 g, 50.0 mmol)을 더 첨가하였다. 혼합물을 10 분간 0 ℃에서 교반한 후에 메틸 4-클로로아세토아세테이트 (3.0 ml, 26.0 mmol)를 더 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 18 시간 동안 상온에서 교반한 후, 얼음과 포화 염화암모늄의 혼합물에 부은 다음 HCl 수용액 (10 N)으로 중화시켰다. 형성된 침전물을 여과하고 에틸 아세테이트에서 재결정화시켜 3의 첫번째 수확물을 황색 고체로서 수득하였다. 합한 여액을 에틸 아세테이트 (3×300 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염수 (2×300 ml) 및 물 (300 ml)로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 얻은 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (1:1)을 용리액으로 사용하여 실리카 겔 (미리 패킹된 50 g의 아이솔루트 (Isolute, 등록상표) 칼럼) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 3의 두번째 수확물을 황색 고체로서 수득하였고, 이를 첫번째 수확물과 합하여 메틸 4-((2'-히드록시에틸)프탈이미드)아세토아세테이트 (3)를 수득하였다 (10.8 g, 수율 34%, LCMS 및 1H NMR 분석에 의한 순도 95%).
4-(2-클로로-페닐)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-에톡시메틸]-6-메틸-1,4-디히드로-피리딘-3,5-디카르복실산 디메틸 에스테르 (디메틸암로디핀 프탈이미드) ( 4 ): 메탄올 (250 ml) 중 4-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-에톡시]-3-옥소-부티르산 메틸 에스테르 (3, 10.8 g, 35.4 mmol)의 교반된 현탁액에 2-클로로벤즈알데히드 (4.98 g, 35.4 mmol) 및 메틸 3-아미노크로토네이트 (4.08 g, 35.4 mmol)를 상온에서 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 가열하여 질소 하에 환류시킨 후, LCMS 분석에서 출발 물질 3이 5% 미만으로 남은 것으로 나타날 때까지 6 일간 이 온도에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 형성된 침전물을 여과하고 흡인 건조시켜 첫번째 수확물을 밝은 황색의 고체로서 수득하였다. 여액을 증발 건조시키고, 잔류물을 메탄올에서 재결정화시켜 두번째 수확물을 밝은 황색의 고체로서 수득하였다. 두 수확물을 합하여 디메틸암로디핀 프탈이미드 (4)를 밝은 황색의 분말로서 수득하였다 (8.3 g, 수율 45%, LCMS 및 1H NMR 분석에 의한 순도 91%).
2-(2-아미노-에톡시메틸)-4-(2-클로로-페닐)-6-메틸-1,4-디히드로-피리딘-3,5-디카르복실산 디메틸 에스테르 (디메틸암로디핀) ( 5 ): 메틸아민 (물 중 40 중량%, 125 ml, 1.45 mol)의 교반된 용액에 4-(2-클로로-페닐)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-에톡시메틸]-6-메틸-1,4-디히드로-피리딘-3,5-디카르복실산 디메틸 에스테르 (디메틸암로디핀 프탈이미드) (4, 6.30 g, 12.0 mmol)를 상온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 상온에서 교반한 후, 물 (100 ml)로 희석시키고 에틸 아세테이트 (3×100 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 염수 (100 ml)로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 5를 황색 오일로서 수득하였다 (4.0 g, 수율 84%, LCMS 및 1H NMR분석에 의한 순도 90%).
에틸 2-클로로페녹시아세테이트 ( 8 ): 아세톤 (300 ml) 중 2-클로로페놀 (6, 20.0 g, 156 mmol)의 교반된 용액에 탄산칼륨 (23.7 g, 171 mmol) 및 에틸 브로모아세테이트 (7, 26.0 g, 156 mmol)를 상온에서 질소 하에 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 가열하여 환류시키고, 7 시간 동안 이 온도에서 질소 하에 교반하였다. 상온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 이후, 여액을 감압 하에 농축하여 8을 밝은 황색의 고점성 오일로서 수득하였다 (32.0 g, 수율 95%, LCMS 및 1H NMR 분석에 의한 순도 95%).
4-[3-클로로-4-(에톡시카르보닐메톡시)페닐]-4-옥소부티르산 ( 9 ): 디클로로메탄 (75 ml) 중 에틸 2-클로로페녹시아세테이트 (32.0 g, 149 mmol)의 교반된 용액에 숙신산 무수물 (22.4 g, 224 mmol)을 상온에서 질소 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 빙수로 냉각시키고, 여기에 온도를 20 ℃ 미만으로 유지하면서 알루미늄 트리클로라이드 (59.6 g, 447 mmol)를 나누어 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 20 분간 상온에서 교반한 다음, 가열하여 환류시키고 3 시간 동안 이 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시킨 후 얼음, 물 (200 ml) 및 HCl (10 N, 100 ml)의 혼합물에 부었다. 2상계를 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트 (5×100 ml)로 추출하였다. 이후, 유기층 전부를 합하고 물 (2×100 ml)로 세척하고, Na2S04 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 오렌지색 오일상 고체를 얻었다. 헥산 (300 ml)을 첨가하고, 1 시간 동안 상온에서 방치한 후에 침전물을 여과 제거하고 에틸 아세테이트/헥산에서 재결정화시켜 9를 밝은 황색의 분말로서 수득하였다 (21.5 g, 수율 46%, LCMS 및 1H NMR 분석에 의한 순도 98%).
6-[3-클로로-4-(에톡시카르보닐메톡시)페닐]-4,5-디히드로-3(2H)-피리다지논 ( 10 ): 에탄올 (200 ml) 중 4-[3-클로로-4-(에톡시카르보닐메톡시)페닐]-4-옥소부티르산 (9, 21.5 g, 69.2 mmol)의 교반된 현탁액에 에탄올 (20 ml) 중 히드라진 모노히드레이트 (3.4 ml, 69.2 mmol)의 용액을 0 ℃에서 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 상온으로 가온하고 15 분간 이 온도에서 교반한 후, 가열하여 환류시키고 3 시간 동안 이 온도에서 교반하였다. 이 뜨거운 용액에 에틸 아세테이트 (40 ml)를 첨가하고, 혼합물을 상온으로 냉각시켰다. 형성된 침전을 여과 제거하고 물 (2×100 ml) 및 차가운 에탄올 (2×100 ml)로 세척한 후, 흡인 건조시킨 다음 고진공 하에 흡인 건조시켜 10을 밝은 황색의 분말로서 수득하였다 (17.6 g, 수율 82%, LC-MS 및 1H NMR 분석에 의한 순도 99%).
피리다지논 카르복실산 (6-{4-[3-카르복시메톡시]-3-클로로페닐}-4,5-디히드로-3(2H)-피리다지논) ( 11 ): 에탄올 (150 ml) 중 6-[3-클로로-4-(에톡시카르보닐-메톡시)페닐]-4,5-디히드로-3(2H)-피리다지논 (10, 17.6 g, 56.6 mmol)의 교반된 현탁액에 물 (150 ml) 및 수산화나트륨 (9.10 g, 227 mmol)을 상온에서 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 80 ℃로 가열하고 2.5 시간 동안 이 온도에서 교반하였다. 침전이 형성될 때까지 용액을 냉각시킨 후에 현탁액을 교반하면서 HCl (2 N, 100 ml)로 pH 1 내지 2로 산성화시켰다. 1 시간 동안 상온에서 방치한 후, 침전물을 여과하고 물 (2×100 ml) 및 에탄올 (2×100 ml)로 세척하였다. 고체를 45 ℃에서 고진공 하에 건조시켜 6-{4-[3-카르복시메톡시]-3-클로로페닐}-4,5-디히드로-3(2H)-피리다지논 (11)을 밝은 황색의 분말로서 수득하였다 (13.4 g, 수율 84%, LCMS 및 1H NMR 분석에 의한 순도 99%).
2-(2-{2-[2-클로로-4-(6-옥소-1,4,5,6-테트라히드로-피리다진-3-일)-페녹시]-아세틸아미노}-에톡시메틸)-4-(2-클로로-페닐)-6-메틸-1,4-디히드로-피리딘-3,5- 디카르복실산 디메틸 에스테르 (화합물 8): 6-{4-[3-카르복시메톡시]-3-클로로페닐}-4,5-디히드로-3(2H)-피리다지논 (11, 1.38 g, 4.88 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.935 g, 4.88 mmol) 및 7-히드록시아자벤조트리아졸 (0.265 g, 1.95 mmol)을 고체로서 혼합하였다. 이후, N,N-디메틸포름아미드 (70 ml)를 첨가하고, 혼합물을 5 분간 상온에서 초음파 처리하여 밝은 황색의 균일 용액을 얻었다. N,N-디메틸포름아미드 (30 ml) 중 2-(2-아미노-에톡시메틸)-4-(2-클로로-페닐)-6-메틸-1,4-디히드로-피리딘-3,5-디카르복실산 디메틸 에스테르 (디메틸암로디핀) (5a, 1.93 g, 4.88 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 18 시간 동안 상온에서 교반하였다. 이후, 에틸 아세테이트 (100 ml) 및 물 (120 ml)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3×100 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 수산화나트륨 수용액 (2 N, 100 ml) 및 염수 (2×100 ml)로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 얻은 황색 고체를 에틸 아세테이트/디에틸 에테르에서 재결정화시켜 화합물 8 (12a)의 첫번째 수확물을 수득하였다. 모액을 취하여 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트를 용리액으로 사용하여 실리카 겔 (20 g) 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 고체를 정제하였다. 합한 분획물을 감압 하에 농축하고, 얻어진 고체를 에틸 아세테이트/디에틸 에테르에서 재결정화시켜 화합물 8 (12a)의 두번째 수확물을 밝은 황색의 분말로서 수득하였고, 이를 첫번째 수확물과 합하여 2-(2-{2-[2-클로로-4-(6-옥소-1,4,5,6-테트라히드로-피리다진-3-일)-페녹시]-아세틸아미노}-에톡시메틸)-4-(2-클로로-페닐)-6-메틸-1,4-디히드로-피리딘-3,5-디카르복실산 디메틸 에스테르 (12a)를 밝은 황색의 분말로서 수득하였다 (1.10 g, 수율 34%, LCMS (UV＠215 nm: 체류 시간 = 6.15 분, 피크 면적 = 99%, TOF-ES+ (25 eV 콘 (cone) 전압): m/z = 659.05 (100%) & 661.02 (75%)) 분석에 의한 순도 99%).
2-(2-{2-[2-클로로-4-(6-옥소-1,4,5,6-테트라히드로-피리다진-3-일)-페녹시]-아세틸아미노}-에톡시메틸)-4-(2-클로로-페닐)-6-메틸-1,4-디히드로-피리딘-3,5- 디카르복실산 3-에틸 에스테르 5-메틸 에스테르 (화합물 9): 시판되는 암로디핀 (5b, 1.73 g, 4.23 mmol) 및 6-{4-[3-카르복시메톡시]-3-클로로페닐}-4,5-디히드로-3(2H)-피리다지논 (11)으로부터 화합물 8의 경우와 동일한 방법을 사용하여 2-(2-{2-[2-클로로-4-(6-옥소-1,4,5,6-테트라히드로-피리다진-3-일)-페녹시]-아세틸아미노}-에톡시메틸)-4-(2-클로로-페닐)-6-메틸-1,4-디히드로-피리딘-3,5-디카르복실산 3-에틸 에스테르 5-메틸 에스테르 (화합물 9) (12b)를 합성하였다. 에틸 아세테이트에서 재결정화에 의해 순수한 화합물 9를 수득하였다 (1.45 g, 수율 51%, 10 분간 LCMS (UV＠215 mn: 체류 시간 = 6.86 분, 피크 면적 = 99%, TOF-ES+ (25 eV 콘 전압): m/z = 673.30 (100%) & 675.30 (30%)) 분석에 의한 순도 99%).
실시예 6 : 메틸 4-(2-클로로페닐)-6-[(2-{2-[4-(5-시아노-2-메틸-6-옥소(3-히드로피리딜))페녹시]아세틸아미노}에톡시)메틸]-5-(에톡시카르보닐)-2-메틸-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (화합물 13)를 반응식 V에 따라 합성하였다. 문헌 [J. Med. Chem. 2002, 45, 1887-1990] 및 US 제5,051,431호에 기재된 방법을 이용하여 필요한 2-[4-(5-시아노-2-메틸-6-옥소-3-히드로피리딜)페녹시]아세트산을 반응식 VI에 따라 제조하였다.
4-디메틸아미노-3-(4-메톡시-페닐)-부트-3-엔-2-온 ( 3 )의 합성
N,N-디메틸포름아미드 (200 ml) 중 1-(4-메톡시-페닐)-프로판-2-온 (1, 8.37 g, 51.0 mmol)의 교반된 용액에 디메톡시메틸-디메틸-아민 (2, 27 ml, 203 mmol)을 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 18 시간 동안 85 ℃에서 교반하여 상온으로 냉각시키고, 과량의 용매 및 시약을 감압 하에 제거하여 조질의 4-디메틸아미노-3- (4-메톡시페닐)-부트-3-엔-2-온 (3)을 황색 오일로서 수득하였고, 이를 더 정제하지 않고서 다음 단계에서 사용하였다.
5-(4-메톡시-페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르보니트릴 ( 5 )의 합성
N,N-디메틸포름아미드 (100 ml) 중 수소화나트륨 (광유 중 60% 분산액, 4.5 g, 112 mmol)의 교반된 용액에 N,N-디메틸포름아미드 (50 ml) 중 전 단계로부터의 조질의 4-디메틸아미노-3-(4-메톡시페닐)-부트-3-엔-2-온 (3), 2-시아노-아세트아미드 (4, 4.75 g, 56.5 mmol) 및 메탄올 (4.54 ml, 112 mmol)의 용액을 0 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 15 분간 상온에서 교반한 후에 18 시간 동안 95 ℃에서 교반하였다. 상온으로 냉각시킨 후, 용매의 대부분을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 염화암모늄 포화 수용액 (100 ml)으로 가수분해하였다. 침전된 고체를 흡인 여과에 의해 수집하고, 물 및 디에틸 에테르로 세정하고, 진공 하에 건조시켜 5-(4-메톡시-페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-카르보니트릴 (5)을 갈색빛 고체로서 수득하였다 (10.0 g, 두 단계에 대한 수율 82%, LC-MS 및 1H NMR 분석에 의한 순도 99%).
5-(4-히드록시-페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르보니트릴 ( 6 )의 합성
디클로로메탄 (200 ml) 중 5-(4-메톡시-페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-카르보니트릴 (5, 10.0 g, 41.6 mmol)의 교반된 용액에 DCM (125 ml) 중 붕소 트리브로마이드 (11.8 ml, 125 mmol)의 용액을 0 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 6 시간 동안 상온에서 교반하고, 얼음과 염화암모늄 포화 용액 (100 ml)의 혼합물에 붓고, 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 형성된 침전을 여과하고, 물로 세정하고, 수산화나트륨 수용액 (2 N, 400 ml)에 재용해시켰다. 수용액을 에틸 아세테이트 (100 ml)로 세척하고, 염산 수용액 (2 N)으로 pH 4로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (3×200 ml)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 (2×200 ml)로 세척하고, 건조시키고 (MgS04), 증발 건조시켜 5-(4-히드록시-페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-카르보니트릴 (6)을 황색 고체로서 수득하였다 (3.25 g, 수율 46%, LC-MS 및 1H NMR 분석에 의한 순도 92%).
[4-(5-시아노-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일)페녹시]-아세트산 에틸 에스테르 ( 7 )의 합성
N,N-디메틸포름아미드 (50 ml) 중 수소화나트륨 (광유 중 60 % 분산액, 1.16 g, 29.0 mmol)의 교반된 현탁액에 N,N-디메틸포름아미드 (50 ml) 중 5-(4-히드록시-페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-카르보니트릴 (6, 3.25 g, 14.4 mmol)의 용액을 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 30 분간 상온에서 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 중 에틸 2-브로모아세테이트 (2.0 ml, 18.0 mmol)의 용액을 0 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 30 분간 0 ℃에서 교반하고, 30 분간 상온에서 교반한 다음 45 분간 80 ℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축하고, 에틸 아세테이트 (300 ml)에 재용해시켰다. 용액을 물 (3×150 ml)로 추출하였다. 합한 수성층을 염산 수용액 (1 N)으로 pH 2로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (3×150 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조 (MgSO4) 및 증발 건조시켰다. 디클로로메탄 중 2% 메탄올을 용리액으로 사용하여 실리카 겔 (50 g) 상에서 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 [4-(5-시아노-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일)페녹시]-아세트산 에틸 에스테르 (7)를 밝은 황색의 분말로서 수득하였다 (1.3 g, 수율 29%, LC-MS 및 1H NMR 분석에 의한 순도 80-90%).
[4-(5-시아노-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일)-페녹시]-아세트산 ( 8 )의 합성
1,4-디옥산 (25 ml)과 물 (25 ml)의 혼합물 중 [4-(5-시아노-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일)페녹시]-아세트산 에틸 에스테르 (7, 1.3 g, 4.16 mmol)의 교반된 용액에 리튬 히드록시드 모노히드레이트 (700 mg, 16.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 상온에서 교반하고, 물 (50 ml)로 희석시키고, 디에틸 에테르 (2×25 ml)로 세척하고, 0 ℃로 냉각시키고, 염산 수용액 (5 N)으로 pH 2로 산성화시켰다. 밤새 상온에서 방치한 후, 형성된 침전을 흡인 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 [4-(5-시아노-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일)-페녹시]-아세트산 (8)을 밝은 황색의 고형 결정으로서 수득하였다 (758 mg, 수율 64%, LC-MS 및 1H NMR 분석에 의한 순도 97%).
L형 Ca +2 채널 차단 활성
전압-민감성 칼슘 채널을 통한 칼슘 전류를 억제하는 본 발명의 시험 화합물의 능력을 당업자에게 공지된 여러 방법 중 어느 하나에 의해 평가하였다. 예를 들어, L형 칼슘 채널에 대한 친화도는 막 표본의 칼슘 채널로부터 표준 참조 리간드를 치환하는 시험 화합물의 효능을 측정하여 결정할 수 있다. 별법으로, 45Ca+2 플럭스를 측정하여 전압-의존성 칼슘이 세포로 침투하는 것을 차단하는 능력을 평가할 수 있다.
실시예 7 : L형 칼슘 채널에 대한 화합물의 친화도 측정을 위한 분석
래트의 대뇌 피질로부터 참조 리간드를 치환하는 시험 화합물의 능력을 평가하기 위해 참조 리간드로서 L형 칼슘 채널의 선택적 차단제인 [3H]니트렌디핀을 사용하였다. 슈바르츠 (Schwartz) 등의 문헌 [Br. J. Pharmacol. 1985, 84, 511]에 기재된 바와 같이 래트의 대뇌 피질로부터 원형질 막 표본을 얻었다. 단백질 농도를 로리 (Lowry) 등의 방법 [J. Biol. Chem. 1951, 193, 265]에 의해 측정하였다. 원형질 막 표본 1 ml (단백질 1 mg)를 pH 7.4의 50 mM 트리스-HCl 완충액 중 0.1 nM [3H]니트렌디핀 (80 Ci/mmol) 및 점증적 농도의 시험 화합물 (총 부피 2 ml)과 함께 인큐베이션하였다. 90 분간 25 ℃에서 인큐베이션을 수행하였고; 와트만 (Whatman) GF/B 여과기를 통해 급속 여과하여 결합 리간드와 자유 리간드를 분리시켰다. 여과기를 pH 7.4의 50 mM 트리스-HCl 완충액 20 ml로 급속 세척하고, 섬광 칵테일 10 ml를 함유하는 측정 바이알에 옮겼다. 방사능을 팩커드 (Packard) 측정기로 측정하고, 비특이적 결합을 10-5 M 니텐디핀의 존재 하에 측정하였다. 시험 화합물의 IC50 (리간드의 최대 특이적 결합을 50%로 억제하는 농도)을 측정하였다. 쳉-프루소프 (Cheng-Prusoff) 방정식을 이용하여 IC50값을 Ki값으로 변환하였다. 결과는 하기 표 1에 제시되어 있다.
PDE-3 억제 활성
실시예 8 : cAMP PDE-3 억제 활성을 측정하기 위한 분석
인간 혈소판의 고리형 AMP 포스포디에스테라제를 알바레즈 [Alvarez] 등의 방법 [Mol. Pharmacol. 1986, 29, 554]에 따라 제조하였다. PDE 인큐베이션 배지는 pH 7.7의 10 mM 트리스-HCl 완충액, 10 mM MgS04 및 1 μM [3H]AMP (0.2 μCi)를 총 1.0 ml의 부피로 함유하였다. 시험 화합물을 디메틸 술폭시드 (DMSO)에 용해시킨 직후, 이를 인큐베이션 배지에 첨가하고, 생성된 혼합물을 10 분간 방치한 후에 효소를 첨가하였다. PDE를 첨가한 후, 내용물을 혼합하고 10 분간 30 ℃에서 인큐베이션하였다. 시험 화합물 5종의 농도 각각에 대해 3가지 분석을 각각 수행하였고, 각 농도에서의 측정치의 평균치 (n=3)를 플롯팅하고, IC50값을 그래프로 결정하였다. 결과는 하기 표 1에 제시되어 있다.
심장 조직의 칼슘 항상성 회복
실시예 9 : 기니 피그 유두근의 수축-이완 측정을 위한 분석
기니 피그 수컷 (400-500 g)을 경추 탈골로 희생시키고, 심장을 신속하게 적출하여 얼음에 담그고, 113.1 mM NaCl, 4.6 mM KCl, 2.45 mM CaCl2, 1.2 mM MgCl2, 22.0 mM NaH2P04 및 10.0 mM 글루코오스를 함유하는 pH 7.4의 크렙 (Kreb) 용액 중에서 산소를 발생시켰다 (95% O2 - 5% CO2). 심실을 개방하고, 유두근을 건삭 및 주위 조직 기반과 함께 그대로 적출하였다. 근육의 힘줄 말단을 견사로 결찰하고, 37 ℃로 유지되는 산소화 크렙 용액 10 ml를 함유하는 수직형 이중겹 장기 배스 (bath)에 근육을 고정하였다. 힘줄 말단을 그래스 (Grass) 등장력 변환기에 부착하고, 금속 갈고리를 근육의 바닥에 삽입하였다.
1 그램의 장력 하에 45 분간 평형을 맞춘 후, 진동수 1.0 Hz 및 기간 2.0 ms으로 스테인레스강 필드 전극을 사용하여 근육을 자극하여 대조 수축량을 도출하였다. 자극의 크기를 조직의 수축량을 도출하기에 충분하도록 역치 크기의 약 1.5배로 조정하였다. 대조용 수축-이완 사이클을 30 초간 연속적으로 기록하였다. 이후, 조직을 자극하면서 화합물 5 또는 PDE-3 억제제인 밀리논을 점증적 농도로 배스에 직접 주입하였다. 수축-이완 사이클을 한 농도당 30 초씩 연속적으로 기록하였다. 용액을 교체한 후 일련의 세척 (washout) 수축량을 기록하였다. 수축 크기가 대조 조건 하에서 측정된 수축 크기로 되돌아왔을 때, 단일 농도의 양성 대조군을 화합물 5 및 밀리논과 같은 방식으로 조직에서 시험하였다.
수축 크기, 및 수축 및 이완의 시간 과정을 정량화하였다. 모든 기록치를 대조 수치에 대해 표준화하였다; t-검정 또는 분산분석 (ANOVA)을 이용하여 결과를 통계적으로 분석하였다. 도 1에 제시된 바와 같이, 화합물 5는 용량-의존적 방식으로 수축력 촉진 효과 (심근 수축력의 증가)를 유발시켰다. 화합물 5에 의해 발생된 수축력의 최대 증가량은 밀리논에 의해 발생된 최대 증가량보다 작았다.
실시예 10 : 울혈성 심부전의 페이싱 (pacing)된 개 모델
화합물 8을 울혈성 심부전의 페이싱된 개 모델에서 평가하였다. 개에서 페이싱-유도된 심부전은 인간의 심부전에서 나타나는 것과 유사하게 심장 생리 및 분자 시그날링이 변화하였으므로, 칼슘 항상성 및 심부전 생리를 개선시킬 수 있는 잠재력이 있는 시험 화합물에 대한 적합한 모델이 되었다. 6 주의 기간 동안 심박동수를 분당 220 내지 240회의 박동수 (bpm)로 증가시켜 심부전을 유도하였다. 압력 측정 및 심초음파도 (수축력, 박출 계수, 심실 이완, 분절 부위 감소, 등용성 이완 시간의 변화)에 의해 심부전의 정도를 기록하였다. 심부전을 유도한 후, 화합물 8 또는 밀리논을 투여하였다.
화합물 8을 전신 투여한 결과 PDE-3의 생체내 억제 및 칼슘 채널의 길항 작용이 나타났다. 밀리논으로 치료한 심부전 개에게서는 심실성 빈맥 (심실 세동 및 급성 심장사의 전조 증상)이 나타났는데, 이는 시험된 모든 투여량에서 나타났다. 대조적으로, 화합물 8을 투여했을 때에는 심실성 빈맥이 전혀 나타나지 않았다. 또한, 급성 조건 하에 화합물 8을 투여했을 때에도 뚜렷한 QT 연장이 전혀 나타나지 않았다.
화합물 8은 용량-의존적 방식으로 심실 이완을 향상시키며, (최소 dp/dt, 타우 (Tau) 및 등용성 이완 시간에 의해 측정되는 바와 같이) 최대 증가량은 밀리논에 의해 발생된 것의 63 내지 88%이었다 (도 3 참조). 또한, 화합물 8은 수축력 (최대 dp/dt) 및 박출 계수에 있어서도 용량-의존적 반응을 보이며, 최대 증가량은 밀리논에 의해 발생된 것의 53 내지 61%이었다 (도 2 참조). 이러한 데이터는 본 발명의 화합물에 의한 L형 칼슘 채널 및 PDE-3에 대한 동시적인 길항 작용에 의해 칼슘 채널-의존성 수축촉진 활성이 감쇠되면서도 PDE 억제만으로 발생되는 심실 이완이 유지된다는 것을 나타낸다. 이러한 데이터는, 화합물 8에 의한 L형 칼슘 채널 활성의 억제가 과인산화된 L형 칼슘 채널을 통해 심근세포로 유입되는 칼슘의 양의 증가를 길항하고, 따라서 고수준의 PDE-3 억제 (수축 촉진, 심실성 빈맥 및 심박동수 증가)와 관련된 독성이 예방된다는 점을 시사한다. 이러한 데이터는 시험관내 유두근, 분리된 잔기둥 및 심근세포에서 얻어진 결과와 부합한다.
상기 명시된 모든 공보, 특허 및 특허 출원은 본원에 참고문헌으로 포함된다.
지금까지 본 발명을 진술하였지만, 본 발명이 본 발명의 취지 및 범주를 벗어나지 않고서 다양한 방식으로 변형될 수 있다는 점은 당업자에게 명백할 것이다. 이러한 변형법들은 청구되는 본 발명의 범주 내에 포함된다.
본 출원은 그 전체 내용이 본원에 참고문헌으로 포함되는, 2002년 10월 7일 부로 출원된 미국 특허 가출원 제60/416,254호에 대한 우선권을 주장한다.
울혈성 심부전은 어림잡아 480만명의 미국인들이 걸려 있으며, 매년 400,000건을 넘는 새로운 사례들이 진단되고 있다. 약물 요법이 점차 발전하고는 있으나, 진행성 심부전 환자에 대한 예후는 연간 사망률이 매년 40%를 넘을 정도로 불량하다. 심장 이식이 진행성 심부전 환자에게 효과적인 요법이지만, 기증되는 장기의 공급이 제한되어 있으므로, 심장 이식은 연간 2,200건 미만으로만 시술된다. 최근의 분석에서는 진행성 심부전의 발병률 및 유병률이 보다 증가 추세인 것으로 나타나서, 신규하고 효과적인 치료 전략이 절실히 요구된다고 강조되고 있다.
심부전에서는 근육세포질 세망의 칼슘 재흡수력의 열화, 최소 (확장기) 칼슘 수준의 증가, 최대 (수축기) 칼슘 수준의 감소 및 칼슘 트랜션트 (transient)율의 감소를 비롯한 칼슘 항상성의 변화가 생겨 수축력의 감소 및 이완의 지연이 유발된다. 칼슘 항상성에서의 이러한 이상에 의해 결과적으로는 수축 기능이 약화되고 (수축력 및 심박출량의 감소), 심실 이완이 열화되고, 허혈 및(또는) 세포 소멸-관련 메카니즘을 통해 근세포가 손실된다. 칼슘 항상성의 조절 이상은 또한 뇌졸중, 간질, 안구 질환 및 편두통을 비롯한 많은 질환 상태와 연관되어 왔다.
심근에서 발견되는 3형 포스포디에스테라제 (PDE-3)의 선택적 억제제, 예를 들어 암리논 및 밀리논은 울혈성 심부전의 치료용으로 평가되어 왔다. 이러한 화합물은 cAMP 수준을 향상시켜 수축력 촉진 효과 (심근 수축력의 증가)를 나타내고, 따라서 단백질 키나제 A (PKA)가 활성화된다. PKA 기질 단백질인 포스포람반의 인산화에 의해 근육세포질 세망 (SR)에 흡수되는 세포내 칼슘의 양이 증가됨으로써 심실 이완 (lusitrophism)이 증가될 뿐만 아니라 심장 수축력에도 영향을 미친다. 그러나, 고용량의 PDE 억제제는 심박동수 및 심박출량을 증가시켜 부정맥을 유발할 수 있다.
따라서, PDE 억제제의 이러한 역효과 때문에 심부전 치료에 있어서 그의 사용이 제한된다. PDE 억제만으로 칼슘 시그날링을 정상화하는 데 실패한 이유는 심근세포의 cAMP 수준이 향상됨으로써 발생하는 또다른 작용 때문이다: PKA는 근세포막의 전압-의존성 L형 칼슘 채널을 활성화시켜 세포외 칼슘이 세포 내로 유입되게 한다.
L형 칼슘 채널의 선택적 억제제, 예를 들어 임상적으로 사용되는 작용제인 니페디핀은 전압-의존성 칼슘 채널을 차단하여 심근세포로 유입되는 세포외 칼슘의 양을 줄임으로써 심박동수를 줄이고 항허혈작용을 일으킨다.
상기 내용은, 전압-의존성 칼슘 채널을 통한 세포외 칼슘 유입량의 증가를 막는 동시에 포스포디에스테라제의 활성을 억제하여 심실 이완 및 수축을 일으킬 수 있는 약제는 부전한 심장의 칼슘 항상성을 정상화시키는 바람직한 효과를 가지며, 따라서 오직 PDE만을 억제했을 때의 역효과 없이 치료상 이점을 얻게될 것임을 시사하는 것이다. 따라서, PDE-3 및 L형 칼슘 채널에 대한 강력한 억제제로서의 작용제가 절실히 요구된다.
<발명의 개요>
본 발명은 PDE-3 및 L형 칼슘 채널에 대한 억제 활성을 갖는 화합물을 제공한다. 본 발명은 또한, 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 심혈관 질환, 뇌졸중, 간질, 안구 질환 또는 편두통의 치료를 위한 이러한 화합물의 사용 방법을 제공한다.

Claims (21)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 등가물, 이성질체 또는 이성질체들의 혼합물.
    <화학식 I>
    (식 중,
    R1 및 R4는 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 아미노, -NR5R6, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐 또는 C2-C8 알키닐이며, 여기서 상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐의 1개 이상의 -CH2-기(들)는 -O-, -S-, -SO2- 및(또는) -NR5-로 임의로 치환되고, 상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 1개 이상의 카르보닐 산소(들) 및(또는) 히드록실(들)로 임의로 치환되고;
    R5 및 R6은 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐 또는 C2-C8 알키닐이며, 여기서 상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 페닐 또는 치환 페닐로 임의로 치환되고;
    R2 및 R3은 독립적으로 -COOR7, 니트로, 시아노 또는 트리플루오로메틸이고;
    R7은 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐 또는 C2-C8 알키닐이며, 여기서 상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 C1-C4 알콕시 또는 -NR5R6으로 임의로 치환되고;
    L은 직접 결합, C1-C12 알킬렌, C2-C12 알케닐렌 또는 C2-C12 알키닐렌이며, 여기서 상기 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌의 1개 이상의 -CH2-기(들)는 -O-, -S-, -SO2- 및(또는) -NR5-로 임의로 치환되고, 상기 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌은 1개 이상의 카르보닐 산소(들) 및(또는) 히드록실(들)로 임의로 치환되고;
    X는 하기 화학식 A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, L, M, N, O, P 또는 Q의 잔기이며, 여기서 X는 임의의 R 1개를 통해 화학식 I의 L과 연결되어 있고;
    각 R은 독립적으로 직접 결합, 수소, 할로, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 아미노, -NR5R6, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬티오, -COOR7, C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐 또는 C2-C12 알키닐이며, 여기서 상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐의 1개 이상의 -CH2-기(들)는 -O-, -S-, -SO2- 및(또는) -NR5-로 임의로 치환되고, 상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 1개 이상의 카르보닐 산소(들) 및(또는) 히드록실(들)로 임의로 치환되는데;
    단, X가 화학식 A의 잔기이고 L이 직접 결합인 경우, L은 화학식 A의 페닐 고리에 연결됨)
  2. 제1항에 있어서,
    R1 및 R4가 각각 C1-C4 알킬이고;
    R2 및 R3이 각각 -COOR7이고;
    L이 직접 결합이고;
    X가 화학식 A 또는 P의 잔기인 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    에틸 4-(5-시아노-2-메틸-6-옥소(3-히드로피리딜))-5-(에톡시카르보닐)-2, 6-디메틸-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트;
    에틸 4-(5-아미노-6-옥소(3-히드로피리딜))-5-(에톡시카르보닐)-2,6-디메틸-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트;
    에틸 5-(에톡시카르보닐)-2,6-디메틸-4-(2-옥소(6-히드로퀴놀릴))-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트; 또는
    에틸 4-(5-아미노-6-옥소(3-히드로피리딜))-5-(에톡시카르보닐)-2,6-디메틸-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트인 화합물.
  4. 하기 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 등가물, 이성질체 또는 이성질체들의 혼합물.
    <화학식 II>
    (식 중,
    R2 및 R3은 독립적으로 -COOR7, 니트로, 시아노 또는 트리플루오로메틸이고;
    R7은 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐 또는 C2-C8 알키닐이며, 여기서 상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 C1-C4 알콕시 또는 -NR5R6으로 임의로 치환되고;
    R4는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 아미노, -NR5R6, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐 또는 C2-C8 알키닐이며, 여기서 상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐의 1개 이상의 -CH2-기(들)는 -O-, -S-, -SO2- 및(또는) -NR5-로 임의로 치환되고, 상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 1개 이상의 카르보닐 산소(들) 및(또는) 히드록실(들)로 임의로 치환되고;
    R5 및 R6은 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐 또는 C2-C8 알키닐이며, 여기서 상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 페닐 또는 치환 페닐로 임의로 치환되고;
    L은 직접 결합, C1-C12 알킬렌, C2-C12 알케닐렌 또는 C2-C12 알키닐렌이며, 여기서 상기 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌의 1개 이상의 -CH2-기(들)는 -O-, -S-, -SO2- 및(또는) -NR5-로 임의로 치환되고, 상기 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌은 1개 이상의 카르보닐 산소(들) 및(또는) 히드록실(들)로 임의로 치환되고;
    X는 하기 화학식 A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, L, M, N, O, P 또는 Q의 잔기이며, 여기서 X는 임의의 R 1개를 통해 화학식 II의 L과 연결되어 있고;
    각 R은 독립적으로 직접 결합, 수소, 할로, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 아미노, -NR5R6, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬티오, -COOR7, C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐 또는 C2-C12 알키닐이며, 여기서 상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐의 1개 이상의 -CH2-기(들)는 -O-, -S-, -SO2- 및(또는) -NR5-로 임의로 치환되고, 상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 1개 이상의 카르보닐 산소(들) 및(또는) 히드록실(들)로 임의로 치환되고;
    Ar은 1 내지 3번 위치(들)에서 할로, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 아미노, -NR5R6, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬티오, -COOR7, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐 또는 C2-C8 알키닐로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이며, 여기서 상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐의 1개 이상의 -CH2-기(들)는 -O-, -S-, -SO2- 및(또는) -NR5-로 임의로 치환되고, 상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 1개 이상의 카르보닐 산소(들) 및(또는) 히드록실(들)로 임의로 치환되는데;
    단, R2가 -COOCH2CH3이고, R3이 시아노이고, R4가 메틸이고, L이 메틸렌이고, X가 화학식 A의 잔기이고, 각 R이 수소이고, Ar이 트리플루오로메틸페닐인 경우, L은 화학식 A의 질소 원자에 연결되지 않고;
    R2 및 R3이 각각 시아노이고, R4가 아미노이고, L이 -SCH2-이고, X가 화학식 P의 잔기이고, 각 R이 수소인 경우, Ar은 플루오로페닐이 아니고;
    R2가 -COOCH2CH3이고, R3이 -COOCH3이고, R4가 메틸이고, X가 화학식 P의 잔기이고, 각 R이 수소이고, Ar이 클로로페닐인 경우, L은 -CH2OCH2CH2-, -CH2OCH2CH2NHCO- 또는 -CH2OCH2CH2NCH3CO-가 아님)
  5. 제4항에 있어서,
    R2 및 R3이 각각 -COOR7이고;
    R4가 C1-C4 알킬이고;
    X가 화학식 A의 잔기이고;
    Ar이 1 내지 3번 위치(들)에서 임의로 치환된 페닐인 화합물.
  6. 제4항에 있어서,
    메틸 4-(2-클로로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-메틸-6-({2-[4-(2-옥소(6-히드로퀴놀릴옥시))부타노일아미노]에톡시}메틸)-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트;
    메틸 5-(메톡시카르보닐)-2-메틸-4-(2-니트로페닐)-6-({2-[4-(2-옥소(6-히드로퀴놀릴옥시))부타노일아미노]에톡시}메틸)-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트;
    메틸 4-(2-클로로페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-메틸-6-{[3-(2-옥소(6-히드로퀴놀릴옥시))프로폭시]메틸}-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트;
    메틸 6-[(2-{2-[2-클로로-4-(6-옥소(1,4,5-트리히드로피리다진-3-일))페녹시]아세틸아미노}에톡시)메틸]-4-(2-클로로페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-메틸-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트;
    메틸 6-[(2-{2-[2-클로로-4-(6-옥소(1,4,5-트리히드로피리다진-3-일))페녹시]아세틸아미노}에톡시)메틸]-4-(2-클로로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-메틸-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트;
    메틸 4-(2-클로로페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-메틸-6-({2-[4-(2-옥소(6-히드로퀴놀릴옥시))부타노일아미노]에톡시}메틸)-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트;
    메틸 4-(2-클로로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-메틸-6-({2-[2-(2-옥소(6-히드로퀴놀릴옥시))아세틸아미노]에톡시}메틸)-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트;
    메틸 4-(2-클로로페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-메틸-6-({2-[2-(2-옥소(6-히드로퀴놀릴옥시))아세틸아미노]에톡시}메틸)-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트; 또는
    메틸 4-(2-클로로페닐)-6-[(2-{2-[4-(5-시아노-2-메틸-6-옥소(3-히드로피리딜))페녹시]아세틸아미노}에톡시)메틸]-5-(에톡시카르보닐)-2-메틸-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트인 화합물.
  7. 하기 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 등가물, 이성질체 또는 이성질체들의 혼합물.
    <화학식 III>
    (식 중,
    R1 및 R4는 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 아미노, -NR5R6, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐 또는 C2-C8 알키닐이며, 여기서 상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐의 1개 이상의 -CH2-기(들)는 -O-, -S-, -SO2- 및(또는) -NR5-로 임의로 치환되고, 상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 1개 이상의 카르보닐 산소(들) 및(또는) 히드록실(들)로 임의로 치환되고;
    R5 및 R6은 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐 또는 C2-C8 알키닐이며, 여기서 상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 페닐 또는 치환 페닐로 임의로 치환되고;
    R3은 -COOR7, 니트로, 시아노 또는 트리플루오로메틸이고;
    R7은 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐 또는 C2-C8 알키닐이며, 여기서 상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 C1-C4 알콕시 또는 -NR5R6으로 임의로 치환되고;
    L은 직접 결합, C1-C12 알킬렌, C2-C12 알케닐렌 또는 C2-C12 알키닐렌이며, 여기서 상기 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌의 1개 이상의 -CH2-기(들)는 -O-, -S-, -SO2- 및(또는) -NR5-로 임의로 치환되고, 상기 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌은 1개 이상의 카르보닐 산소(들) 및(또는) 히드록실(들)로 임의로 치환되고;
    X는 하기 화학식 A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, L, M, N, O, P 또는 Q의 잔기이며, 여기서 X는 임의의 R 1개를 통해 화학식 III의 L과 연결되어 있고;
    각 R은 독립적으로 직접 결합, 수소, 할로, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 아미노, -NR5R6, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬티오, -COOR7, C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐 또는 C2-C12 알키닐이며, 여기서 상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐의 1개 이상의 -CH2-기(들)는 -O-, -S-, -SO2- 및(또는) -NR5-로 임의로 치환되고, 상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 1개 이상의 카르보닐 산소(들) 및(또는) 히드록실(들)로 임의로 치환되고;
    Ar은 1 내지 3번 위치(들)에서 할로, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 아미노, -NR5R6, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬티오, -COOR7, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐 또는 C2-C8 알키닐로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이며, 여기서 상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐의 1개 이상의 -CH2-기(들)는 -O-, -S-, -SO2- 및(또는) -NR5-로 임의로 치환되고, 상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 1개 이상의 카르보닐 산소(들) 및(또는) 히드록실(들)로 임의로 치환되는데;
    단, R1 및 R4가 각각 메틸이고, R3이 -COOCH3이고, X가 화학식 A 또는 O의 잔기인 경우, L은 피리딘 고리에 직접 연결된 카르보닐 산소로 치환된 알킬이 아님)
  8. 제7항에 있어서,
    R1 및 R4가 각각 C1-C4 알킬이고;
    R3이 -COOR7이고;
    X가 화학식 E의 잔기이고;
    Ar이 1 내지 3번 위치(들)에서 임의로 치환된 페닐인 화합물.
  9. 제7항에 있어서,
    2-(2-옥소-4,3a-디히드로이미다졸리디노[2,1-b]퀴나졸린-6-일옥시)에틸 5-(메톡시카르보닐)-2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트; 또는
    메틸 4-(2-클로로페닐)-2,6-디메틸-5-[N-(2-{2-[4-(6-옥소(1,4,5-트리히드로피리다진-3-일))페녹시]아세틸아미노}에틸)카르바모일]-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트인 화합물.
  10. (i) 제1항의 화합물의 유효량; 및
    (ii) 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  11. (i) 제4항의 화합물의 유효량; 및
    (ii) 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  12. (i) 제7항의 화합물의 유효량; 및
    (ii) 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  13. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 등가물, 이성질체 또는 이성질체들의 혼합물의 유효량을 심혈관 질환, 뇌졸중, 간질, 안구 질환 또는 편두통의 치료를 필요로 하는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 심혈관 질환, 뇌졸중, 간질, 안구 질환 또는 편두통의 치료 방법.
    <화학식 I>
    (식 중,
    R1 및 R4는 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 아미노, -NR5R6, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐 또는 C2-C8 알키닐이며, 여기서 상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐의 1개 이상의 -CH2-기(들)는 -O-, -S-, -SO2- 및(또는) -NR5-로 임의로 치환되고, 상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 1개 이상의 카르보닐 산소(들) 및(또는) 히드록실(들)로 임의로 치환되고;
    R5 및 R6은 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐 또는 C2-C8 알키닐이며, 여기서 상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 페닐 또는 치환 페닐로 임의로 치환되고;
    R2 및 R3은 독립적으로 -COOR7, 니트로, 시아노 또는 트리플루오로메틸이고;
    R7은 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐 또는 C2-C8 알키닐이며, 여기서 상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 C1-C4 알콕시 또는 -NR5R6으로 임의로 치환되고;
    L은 직접 결합, C1-C12 알킬렌, C2-C12 알케닐렌 또는 C2-C12 알키닐렌이며, 여기서 상기 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌의 1개 이상의 -CH2-기(들)는 -O-, -S-, -SO2- 및(또는) -NR5-로 임의로 치환되고, 상기 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌은 1개 이상의 카르보닐 산소(들) 및(또는) 히드록실(들)로 임의로 치환되고;
    X는 하기 화학식 A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, L, M, N, O, P 또는 Q의 잔기이며, 여기서 X는 임의의 R 1개를 통해 화학식 I의 L과 연결되어 있고;
    각 R은 독립적으로 직접 결합, 수소, 할로, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 아미노, -NR5R6, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬티오, -COOR7, C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐 또는 C2-C12 알키닐이며, 여기서 상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐의 1개 이상의 -CH2-기(들)는 -O-, -S-, -SO2- 및(또는) -NR5-로 임의로 치환되고, 상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 1개 이상의 카르보닐 산소(들) 및(또는) 히드록실(들)로 임의로 치환됨)
  14. 제13항에 있어서, 심부전, 고혈압, SA/AV 결절 장애, 부정맥, 비후성 대동맥하 협착증 및 협심증으로부터 선택되는 심혈관 질환의 치료 방법.
  15. 제14항에 있어서, 심부전이 울혈성 심부전인 방법.
  16. 하기 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 등가물, 이성질체 또는 이성질체들의 혼합물의 유효량을 심혈관 질환, 뇌졸중, 간질, 안구 질환 또는 편두통의 치료를 필요로 하는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 심혈관 질환, 뇌졸중, 간질, 안구 질환 또는 편두통의 치료 방법.
    <화학식 II>
    (식 중,
    R2 및 R3은 독립적으로 -COOR7, 니트로, 시아노 또는 트리플루오로메틸이고;
    R7은 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐 또는 C2-C8 알키닐이며, 여기서 상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 C1-C4 알콕시 또는 -NR5R6으로 임의로 치환되고;
    R4는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 아미노, -NR5R6, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐 또는 C2-C8 알키닐이며, 여기서 상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐의 1개 이상의 -CH2-기(들)는 -O-, -S-, -SO2- 및(또는) -NR5-로 임의로 치환되고, 상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 1개 이상의 카르보닐 산소(들) 및(또는) 히드록실(들)로 임의로 치환되고;
    R5 및 R6은 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐 또는 C2-C8 알키닐이며, 여기서 상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 페닐 또는 치환 페닐로 임의로 치환되고;
    L은 직접 결합, C1-C12 알킬렌, C2-C12 알케닐렌 또는 C2-C12 알키닐렌이며, 여기서 상기 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌의 1개 이상의 -CH2-기(들)는 -O-, -S-, -SO2- 및(또는) -NR5-로 임의로 치환되고, 상기 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌은 1개 이상의 카르보닐 산소(들) 및(또는) 히드록실(들)로 임의로 치환되고;
    X는 하기 화학식 A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, L, M, N, O, P 또는 Q의 잔기이며, 여기서 X는 임의의 R 1개를 통해 화학식 II의 L과 연결되어 있고;
    각 R은 독립적으로 직접 결합, 수소, 할로, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 아미노, -NR5R6, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬티오, -COOR7, C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐 또는 C2-C12 알키닐이며, 여기서 상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐의 1개 이상의 -CH2-기(들)는 -O-, -S-, -SO2- 및(또는) -NR5-로 임의로 치환되고, 상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 1개 이상의 카르보닐 산소(들) 및(또는) 히드록실(들)로 임의로 치환되고;
    Ar은 1 내지 3번 위치(들)에서 할로, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 아미노, -NR5R6, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬티오, -COOR7, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐 또는 C2-C8 알키닐로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이며, 여기서 상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐의 1개 이상의 -CH2-기(들)는 -O-, -S-, -SO2- 및(또는) -NR5-로 임의로 치환되고, 상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 1개 이상의 카르보닐 산소(들) 및(또는) 히드록실(들)로 임의로 치환됨)
  17. 제16항에 있어서, 심부전, 고혈압, SA/AV 결절 장애, 부정맥, 비후성 대동맥하 협착증 및 협심증으로부터 선택되는 심혈관 질환의 치료 방법.
  18. 제17항에 있어서, 심부전이 울혈성 심부전인 방법.
  19. 하기 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 등가물, 이성질체 또는 이성질체들의 혼합물의 유효량을 심혈관 질환, 뇌졸중, 간질, 안구 질환 또는 편두통의 치료를 필요로 하는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 심혈관 질환, 뇌졸중, 간질, 안구 질환 또는 편두통의 치료 방법.
    <화학식 III>
    (식 중,
    R1 및 R4는 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 아미노, -NR5R6, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐 또는 C2-C8 알키닐이며, 여기서 상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐의 1개 이상의 -CH2-기(들)는 -O-, -S-, -SO2- 및(또는) -NR5-로 임의로 치환되고, 상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 1개 이상의 카르보닐 산소(들) 및(또는) 히드록실(들)로 임의로 치환되고;
    R5 및 R6은 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐 또는 C2-C8 알키닐이며, 여기서 상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 페닐 또는 치환 페닐로 임의로 치환되고;
    R3은 -COOR7, 니트로, 시아노 또는 트리플루오로메틸이고;
    R7은 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐 또는 C2-C8 알키닐이며, 여기서 상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 C1-C4 알콕시 또는 -NR5R6으로 임의로 치환되고;
    L은 직접 결합, C1-C12 알킬렌, C2-C12 알케닐렌 또는 C2-C12 알키닐렌이며, 여기서 상기 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌의 1개 이상의 -CH2-기(들)는 -O-, -S-, -SO2- 및(또는) -NR5-로 임의로 치환되고, 상기 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌은 1개 이상의 카르보닐 산소(들) 및(또는) 히드록실(들)로 임의로 치환되고;
    X는 하기 화학식 A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, L, M, N, O, P 또는 Q의 잔기이며, 여기서 X는 임의의 R 1개를 통해 화학식 III의 L과 연결되어 있고;
    각 R은 독립적으로 직접 결합, 수소, 할로, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 아미노, -NR5R6, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬티오, -COOR7, C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐 또는 C2-C12 알키닐이며, 여기서 상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐의 1개 이상의 -CH2-기(들)는 -O-, -S-, -SO2- 및(또는) -NR5-로 임의로 치환되고, 상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 1개 이상의 카르보닐 산소(들) 및(또는) 히드록실(들)로 임의로 치환되고;
    Ar은 1 내지 3번 위치(들)에서 할로, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 아미노, -NR5R6, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬티오, -COOR7, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐 또는 C2-C8 알키닐로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이며, 여기서 상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐의 1개 이상의 -CH2-기(들)는 -O-, -S-, -SO2- 및(또는) -NR5-로 임의로 치환되고, 상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 1개 이상의 카르보닐 산소(들) 및(또는) 히드록실(들)로 임의로 치환됨)
  20. 제19항에 있어서, 심부전, 고혈압, SA/AV 결절 장애, 부정맥, 비후성 대동맥하 협착증 및 협심증으로부터 선택되는 심혈관 질환의 치료 방법.
  21. 제20항에 있어서, 심부전이 울혈성 심부전인 방법.
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