JP2006504738A - Ｌ型カルシウムチャンネルを遮断し、かつホスホジエステラーゼ３型活性を阻害する同時能力を有するジヒドロピリジン化合物 - Google Patents

Ｌ型カルシウムチャンネルを遮断し、かつホスホジエステラーゼ３型活性を阻害する同時能力を有するジヒドロピリジン化合物 Download PDF

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Abstract

本発明は、PDE-3およびＬ型カルシウムチャンネルに対する阻害活性を有する化合物を提供する。本発明は、そのような化合物を含んでなる薬学的組成物および心血管系疾患、脳卒中、癲癇、眼障害または偏頭痛を処置するためのそのような化合物を使用する方法をさらに提供する。

Description

本出願は、2002年10月７日に出願された米国仮出願第60/416,254号明細書の利益を主張し、その内容全体は参照により本明細書に組み込まれる。
鬱血性心不全は、推定480万人の米国人が罹患し、毎年400,000例を超える症例が新たに診断される。薬物療法の大幅な進歩にもかかわらず、進行性心不全患者の予後は不良で、年間の死亡率は40パーセントを超える。心臓移植は進行性心不全患者にとって有効な療法であるが、ドナーからの臓器の供給は限られているため、年間2,200例未満の心臓移植しか実施されない。最近の分析により、進行性心不全の発病率および有病率のさらなる増加が見込まれており、新規かつ効果的な治療ストラテジーに対する緊急の必要性が強調されている。
心不全の間、筋小胞体カルシウム再取り込み障害、基底（拡張期）カルシウムレベルの増加、ピーク（収縮期）カルシウムの減少ならびにカルシウムトランジエントの速度の低下などのカルシウムホメオスタシスの変化が存在し、収縮力の減少および弛緩の緩慢化が生じる。カルシウムホメオスタシスのこれらの異常の最終的結果は、収縮機能の低下（収縮性および心拍出量）、心室弛緩障害、ならびに虚血および／またはアポトーシス関連機構を介する筋細胞消失である。カルシウムホメオスタシスの調節不全もまた、脳卒中、癲癇、眼障害および偏頭痛を含む他の多くの疾患状態に関与している。
心筋において見出された３型ホスホジエステラーゼ（PDE-3）の選択的阻害剤、例えば、アムリノンおよびミルリノンが、鬱血性心不全の処置のために評価されている。そのような化合物は、プロテインキナーゼＡ（PKA）の活性化を生じるcAMPレベルを増強することによって、陽性変力効果（心筋の収縮性の増加）を生じる。PKA基質タンパク質ホスホランバンのリン酸化は、細胞内カルシウムの筋小胞体（SR）への取り込みの増加を生じ、それによって、心収縮に影響を及ぼし、ならびに心室弛緩（ルシトロフィズム（lusitrophism））を増加する。しかし、高用量では、PDE阻害剤は、心拍数および心拍出量を増加し、不整脈を生じ得る。従って、これらのPDE阻害剤の有害作用は、心不全の処置におけるそれらの有用性を制限する。PDE阻害のみではカルシウムのシグナル伝達を正常にすることができないのは、心筋細胞における増強されたcATPレベルのもう１つの効果による。PKAは、筋細胞膜の電位依存性Ｌ型カルシウムチャネルを活性化し、細胞外カルシウムが細胞に進入することを可能にする。
Ｌ型カルシウムチャンネルの選択的阻害剤、例えば、臨床的に使用される薬剤であるニフェジピンは、電位依存性カルシウムチャネルを遮断することによって、細胞外カルシウムの心筋細胞への流入を減少し、それによって、心拍数を減少し、抗虚血効果を発揮する。
上記は、電位依存性カルシウムチャネルを介する細胞外カルシウムの流入の増加を妨害する一方、ホスホジエステラーゼ活性を同時に阻害し、心室弛緩および収縮性の増加を生じさせることが可能である薬理学的薬剤が欠陥のある心臓におけるカルシウムホメオスタシスを正常化するという所望の効果を有し、それによって、PDE阻害単独での有害効果を伴わない治療有益性を生じるであろうことを示唆する。従って、PDE-3およびＬ型カルシウムチャンネルの両方の強力な阻害薬である薬剤に対する重大な必要性が存在する。
本発明は、PDE-3およびＬ型カルシウムチャンネルに対する阻害活性を有する化合物を提供する。本発明は、そのような化合物を含んでなる薬学的組成物および心血管系疾患、脳卒中、癲癇、眼障害または偏頭痛を処置するためのそのような化合物を使用する方法をさらに提供する。
定義
「アルキル」は、飽和直鎖または分岐鎖炭化水素基を指す。例として、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、tert-ブチル、n-ペンチルおよびn-ヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
「アルキレン」は、二価のアルキル基を指す。
「アルキルチオ」は、イオウ置換アルキル基を指す。
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含んでなる不飽和直鎖または分岐鎖炭化水素基を指す。例として、エテニル、プロペニル、イソ−プロペニル、ブテニル、イソ−ブテニル、tert-ブテニル、n-ペンテニルおよびn-ヘキセニルが挙げられるが、これらに限定されない。
「アルケニレン」は、二価のアルケニル基を指す。
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含んでなる不飽和直鎖または分岐鎖炭化水素基を指す。例として、エチニル、プロピニル、イソ−プロピニル、ブチニル、イソ−ブチニル、tert-ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニルが挙げられるが、これらに限定されない。
「アルキニレン」は、二価のアルキニル基を指す。
「シクロアルキル」は、環式アルキル基を指す。例として、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられるが、これらに限定されない。
「シクロアルケニル」は、環式アルケニル基を指す。例として、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルが挙げられるが、これらに限定されない。
「アルコキシ」は、酸素結合を介して結合されるアルキル基を指す。
「アルケノキシ」は、酸素結合を介して結合されるアルケニル基を指す。
「置換フェニル」は、１つもしくはそれ以上の置換基で置換されるフェニルを指す。そのような置換基の例として、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、ヒドロペルオキシ、カルバミド、カルバモイル、カルバミル、カルボニル、カルボゾイル、アミノ、ヒドロキシアミノ、ホルムアミド、ホルミル、グアニル、シアノ、シアノアミノ、イソシアノ、イソシアナート、ジアゾ、アジド、ヒドラジノ、トリアザノ、ニトリロ、ニトロ、ニトロソ、イソニトロソ、ニトロサミノ、イミノ、ニトロシミノ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、スルフアミノ、スルファモイル、スルフェノ、スルフヒドリル、スルフィニル、スルホ、スルホニル、チオカルボキシ、チオシアノ、イソチオシアノ、チオホルムアミド、ハロ、ハロアルキル、クロロシル、クロリル、ペルクロリル、トリフルオロメチル、ヨードシル、ヨージル、ホスフィノ、ホスフィニル、ホスホ、ホスホノ、アルシノ、セラニル、ジシラニル、シロキシ、シリル、シリレンならびにカルボ環およびヘテロ環部分が挙げられるが、これらに限定されない。
「アリール」は、１つもしくはそれ以上の閉環を有する環式芳香族炭化水素部分を指す。例として、フェニル、ベンジル、ナフチル、アントラセニル、フェナントラセニルおよびビフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの環において１つもしくはそれ以上のヘテロ原子（例えば、イオウ、窒素または酸素）を伴う、１つもしくはそれ以上の閉環を有する環式芳香族部分を指す。例として、ピリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニルおよびベンゾチエニルが挙げられるが、これらに限定されない。
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基を指す。
「等価体（isostere）」は、異なる分子式を有するが、類似または同一の物理特性を示す元素、官能基、置換基、分子またはイオンを指す。例えば、それらは異なる分子式を有するにもかかわらず、テトラゾールはカルボン酸の特性に類似するため、テトラゾールはカルボン酸の等価体（isostere）である。典型的に、２つの等価体（isostere）分子は、類似または同一の容積および形状を有する。理想的には、等価体（isosteric）分子は、同形であるべきであり、共結晶化を可能にする。等価体（isosteric）分子が通常共有する他の物理特性は、沸点、密度、粘度および熱伝導性を含む。しかし、外軌道は異なる形で混成され得るため、ある程度の特性、双極子モーメント、極性、分極、サイズおよび形状は異なり得る。用語「等価体（isostere）」は、「生物学的等価体（bioisostere）」を包含する。
「生物学的等価体（bioisostere）」は、物理的類似性に加えて、いくつかの共通する生物学的特性を共有する等価体（isostere）である。典型的に、生物学的等価体（bioisostere）は、同じ認識部位と相互作用するかまたは広範囲に類似の生物学的効果を生じる。
「有効量」は、例えば、カルシウムホメオスタシスを調節する；疾患、カルシウムホメオスタシスの調節不全が関連する症状を処置する；心血管系疾患、脳卒中、癲癇、眼障害または偏頭痛を処置する；あるいはPDE（例えば、PDE-3）またはＬ型カルシウムチャンネルを阻害するなど、所望の効果を生じるのに必要な量を指す。
「代謝物」は、代謝または代謝プロセスによって生成される物質を指す。
「薬学的に許容可能なキャリア」は、薬学的に許容可能な材料、組成物あるいはビヒクル、例えば、液体もしくは固体増量剤、希釈剤、賦形剤または溶媒カプセル化材料を指し、対象化合物を１つの器官、もしくは身体の部分から別の器官もしくは身体の部分へ運搬するかまたは輸送することに関与する。それぞれのキャリアは、処方の他の成分に適合性であり、かつ患者による使用に適切であるという意味で「許容可能」である。薬学的に許容可能なキャリアとして役立ち得る材料の例として、（１）糖、例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース；（２）デンプン、例えば、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン；（３）セルロースならびにその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよびセルロースアセテート；（４）粉末化トラガカントゴム；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）賦形剤、例えば、ココアバターおよび坐剤ワックス；（９）油、例えば、ピーナツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油；（10）グリコール、例えば、プロピレングリコール；（11）ポリオール、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール；（12）エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびエチルラウレート；（13）寒天；（14）緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；（15）アルギン酸；（16）パイロジェン除去水；（17）等張食塩水；（18）リンゲル液；（19）エチルアルコール；（20）pH緩衝性溶液；（21）ポリエステル、ポリカーボネートおよび／またはポリアンヒドリド(polyanhydride)；ならびに（20）薬学的処方に用いられる他の非毒性適合性物質が挙げられるが、これらに限定されない。
「薬学的に許容可能な等価物」としては、薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、代謝物、プロドラッグおよび等価体（isostere）が挙げられるが、これらに限定されない。多くの薬学的に許容可能な等価物は、本発明の化合物として同じもしくは類似のin vitroまたはin vivo活性を有することが予想される。
「薬学的に許容可能な塩」は、塩が所望の薬理学的活性を有し、生物学的にも、もしくはその他の面でも有害でない本発明の化合物の酸性または塩基性塩を指す。酸と共に形成され得る塩としては、アセテート、アジペート、アルギネート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、ビスルフェートブチレート、シトレート、カンホレート、しょうのうスルホン酸、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシルスルフェート、エタンスルホネート、フマレート、グルコヘプタノエート、グリセロホスフェート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタン−スルホネート、ラクテート、マレエート、メタンスルホネート、2-ナフタレンスルホネート、ニコチネート、オキサレート、チオシアネート、トシレートおよびウンデカノエートが挙げられるが、これらに限定されない。塩基性塩の例としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムおよびカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩、有機性塩基との塩、例えば、ジシクロヘキシルアミン塩、N-メチル-D-グルカミン、ならびにアミノ酸との塩、例えば、アルギニンおよびリジンが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施態様では、塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド、例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチルクロリド、ブロミドおよびヨージド；ジアルキルスルフェート、例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルスルフェート；長鎖ハライド、例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルクロリド、ブロミドおよびヨージド；ならびにアラルキルハライド、例えば、フェネチルブロミドを含む薬剤で四級化（quarternized）することができる。
「プロドラッグ」は、薬理学的効果を示す前に、生体内変化、例えば、代謝を受ける本発明の化合物の誘導体を指す。プロドラックは、化学的安定性の改善、患者の受容およびコンプライアンスの改善、バイオアベイラビリティの改善、作用期間の延長、臓器選択性の改善、処方の改善（例えば、水溶解性）、および／または副作用の減少（例えば、毒性）を目的として、処方される。プロドラッグは、従来の方法、例えば、BURGER'S MEDICINAL CHEMISTRY AND DRUG CHEMISTRY、第５版、１巻、pp.172-178、949-982 (1995) に記載の方法を使用して、本発明の化合物から容易に調製することができる。
「異性体」は、同じ数および種類の原子、従って、同じ分子量を有するが、原子の配列または配置の点で異なる化合物を指す。
「立体異性体」は、原子の空間配列のみが異なる異性体を指す。
「ジアステレオ異性体」は、互いに鏡像ではない立体異性体を指す。ジアステレオマーは、２つもしくはそれ以上の非対称な炭素原子を有する化合物において生じ；従って、そのような化合物は、２ｎ個の光学異性体を有し、ここで、ｎは非対称炭素原子の数である。
「鏡像体」は、互いに重ねあわすことができない鏡像である立体異性体を指す。
「鏡像体富化」は、一方の鏡像体が優勢である混合物を指す。
「ラセミ体」は、等しい部の個々の鏡像体を含有する混合物を指す。
「非ラセミ体」は、等しくない部の個々の鏡像体を含有する混合物を指す。
「動物」は、感覚および随意運動力を有し、その生存のために酸素および有機食物を必要とする生物体を指す。例として、ヒト、ウマ、ブタ、ウシ、ネズミ、イヌおよびネコ種のメンバーが挙げられるが、これらに限定されない。ヒトの場合、「動物」を「患者」と称してもよい。
「哺乳動物」は、温血脊椎動物を指す。
「カルシウムホメオスタシス」は、細胞におけるカルシウムの内部平衡を指す。
「心血管系疾患」は、心臓、血管または循環の疾患を指す。
「心不全」は、代謝を行う組織の要求に見合った速度で心臓が血液を送り出すことができない原因が心機能の異常にある病態生理学的状態を指す。
「鬱血性心不全」は、代謝を行う組織における鬱血および浮腫の発達を生じる心不全を指す。
「高血圧」は、全身血圧の上昇を指す。
「SA/AV結節障害」は、洞房（SA）結節ならびに／あるいは房室（AV）結節に関連する異常または不規則な伝導および／または律動を指す。
「不整脈」は、異常な心律動を指す。不整脈では、脈拍が、過度に遅い、過度に速い、過度に不規則または過度に早くあり得る。不整脈の例として、徐脈、細動（心房または心室）および期外収縮が挙げられるが、これらに限定されない。
「肥大性大動脈弁下狭窄」は、大動脈の部分的遮断から生じる左心室における圧力の過負荷による心筋の肥大を指す。
「狭心症」は、心臓における１つもしくはそれ以上の冠動脈の部分的または完全な閉塞に関連する胸部疼痛を指す。
「処置する」は、（ｉ）疾患、障害および／または症状が予測され得るが、まだそれを有していると診断されていない動物において疾患、障害または症状が生じることを防止すること；（ｉｉ）疾患、障害または症状を阻害する、即ち、その発達を阻止すること；ならびに／あるいは（ｉｉｉ）疾患、障害または症状を緩和する、即ち、疾患、障害および／または症状の軽減を生じることを指す。
本明細書において明確に示さない限り、単数形の用語の定義は、本出願において認められるように、複数形の形にも当てはまることが推定され得、同様に、複数形の用語の定義は、本出願において認められるように、単数形の形にも当てはまることが推定され得る。
化合物
本発明は、PDE-3およびＬ型カルシウムチャンネルに対する阻害活性を有する以下の一般式：
Ｙ−Ｌ−Ｘ
（式中：
ＹはジヒドロピリジンＬ型カルシウムチャンネルブロッカー部分であり；
Ｌは連結基であり；そして
ＸはPDE-3阻害部分である。）
の化合物を提供する。
ジヒドロピリジンＬ型カルシウムチャンネルブロッカーの例として：
が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の１つの実施態様は、式Ｉ
（式中：
Ｒ１およびＲ４は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、-NR５R６、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルまたはＣ２〜Ｃ８アルキニルであり、ここで、アルキル、アルケニルまたはアルキニルの１つもしくはそれ以上の−ＣＨ２−基は、場合により、-O-、-S-、-SO２-および／または-NR５-で置換され、アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、場合により１つもしくはそれ以上のカルボニル酸素および／または水酸基で置換される；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルまたはＣ２〜Ｃ８アルキニルであり、ここで、アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、場合によりフェニルまたは置換フェニルで置換される；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、-COOR７、ニトロ、シアノまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルまたはＣ２〜Ｃ８アルキニルであり、ここで、アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、場合によりＣ１〜Ｃ４アルコキシまたは-NR５R６で置換される；
Ｌは、直接結合、Ｃ１〜Ｃ12アルキレン、Ｃ２〜Ｃ12アルケニレンまたはＣ２〜Ｃ12アルキニレンであり、ここで、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンの１つもしくはそれ以上の-CH２-基は、場合により-O-、-S-、-SO２-および／または-NR５-で置換され、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンは、場合により１つもしくはそれ以上のカルボニル酸素および／または水酸基で置換される；そして
Ｘは、式Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、ＰまたはＱ
の部分であり、Ｘはいずれか１つのＲを介してＬに結合し；そして
各Ｒは、独立して、直接結合、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、-NR５R６、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、-COOR７、Ｃ１〜Ｃ12アルキル、Ｃ２〜Ｃ12アルケニルまたはＣ２〜Ｃ12アルキニルであり、ここで、アルキル、アルケニルまたはアルキニルの１つもしくはそれ以上の-CH２-基は、場合により-O-、-S-、-SO２-および／または-NR５-で置換され、アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、場合により１つもしくはそれ以上のカルボニル酸素および／または水酸基で置換される。）
の化合物またはその薬学的に許容可能な等価物、異性体もしくは異性体の混合物を包含する。
式Ｉの１つの実施態様では、Ｘが式Ａの部分でありかつＬが直接結合である場合、ＬはＡのフェニル環に結合される。
式Ｉの別の実施態様では、Ｒ１およびＲ４は、それぞれＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ-COOR７であり、Ｌは、直接結合であり、そしてＸは、式ＡまたはＰの部分である。
式Ｉの化合物の例として：
が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の別の実施態様は、式ＩＩ
（式中：
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＬおよびＸは、上記で定義されるとおりであり；そして
Ａｒは、場合により、１〜３位において、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、-NR５R６、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、-COOR７、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルもしくはＣ２〜Ｃ８アルキニルで置換されるアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニルまたはアルキニルの１つもしくはそれ以上の-CH２-基は、場合により-O-、-S-、-SO２-および／または-NR５-で置換され、アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、場合により１つもしくはそれ以上のカルボニル酸素および／または水酸基で置換される。）
の化合物またはその薬学的に許容可能な等価物、異性体もしくは異性体の混合物
を包含する。
式ＩＩの１つの実施態様では、Ｒ２が-COOCH２CH３であり、Ｒ３がシアノであり、Ｒ４がメチルであり、Ｌがメチレンであり、Ｘが式Ａの部分であり、各Ｒが水素であり、かつArがトリフルオロメチルフェニルである場合、ＬはＡの窒素原子に結合されず；Ｒ２およびＲ３がそれぞれシアノであり、Ｒ４がアミノであり、Ｌが-SCH２-であり、Ｘが式Ｐの部分であり、各Ｒは水素である場合、Arはフルオロフェニルではない；そしてＲ２が-COOCH２CH３であり、Ｒ３が-COOCH３であり、Ｒ４がメチルであり、Ｘが式Ｐの部分であり、各Ｒが水素であり、Arがクロロフェニルである場合、Ｌは-CH２OCH２CH２-ではなく、-CH２OCH２CH２NHCO-ではなく、または-CH２OCH２CH２NCH３CO-ではない。
式ＩＩの別の実施態様では、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ-COOR７であり、Ｒ４はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｘは、式Ａの部分であり、Ａｒは、場合により、１〜３位において、置換されるフェニルである。
式IIの化合物の例として、
が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の別の実施態様は、式ＩＩＩ
（式中：
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ、ＸおよびArは、上記で定義されるとおりである）
の化合物またはその薬学的に許容可能な等価物、異性体もしくは異性体の混合物を包含する。
式ＩＩＩの１つの実施態様では、Ｒ１およびＲ４がそれぞれメチルであり、Ｒ３が-COOCH３であり、そしてＸが式ＡまたはＯの部分である場合、Ｌは、ピリジン環に直接結合した−ＣＯＯ−で置換されたアルキルではない。
式ＩＩＩの別の実施態様では、Ｒ１およびＲ４はそれぞれＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ３は-COOR７であり、Ｘは、式Ｅの部分であり、Arは、場合により、１〜３位において、置換されるフェニルである。
式ＩＩＩの化合物の例として、
が挙げられるが、これらに限定されない。
すべての多様な置換基は、各場合で独立して定義される。従って、式の１部における多様な置換基の定義は、他に記載の該式における定義および他の式における定義には依存しない。
本発明の化合物は１つもしくはそれ以上の非対称な炭素中心を含むことができるため、それらは、光学異性体の形態ならびに光学異性体のラセミまたは非ラセミ混合物の形態で存在することが可能であり得る。光学異性体は、従来のプロセスに従って、ラセミ混合物の分割によって得ることができる。１つのそのようなプロセスは、光学活性な酸または塩基での処置によるジアステレオ異性体塩の形成、次いで結晶化によるジアステレオ異性体の混合物の分離、続く、塩からの光学活性な塩基の遊離を伴う。適切な酸の例として、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸がある。
光学異性体を分離するための異なるプロセスは、鏡像体の分離を最大にするように選択されるキラルクロマトグラフィーカラムの使用を含む。なお別の利用可能なプロセスは、本発明の化合物と、活性型の光学活性な酸、光学活性なジオールまたは光学活性なイソシアネートとを反応させることによる、共有結合性ジアステレオ異性体分子、例えば、エステル、アミド、アセタールおよびケタールの合成を含む。合成されたジアステレオ異性体は、従来の手段、例えば、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化または昇華によって分離し、次いで、加水分解して、鏡像的に純粋な化合物を産出することができる。場合によって、化合物はプロドラッグとして挙動することができるため、患者に投与する前に、「親の」光学活性な薬物への加水分解は必要ではない。同様にして、本発明の光学活性な化合物は、光学活性な出発物質を利用することによって、得ることができる。
本発明の化合物は、個々の光学異性体ならびにラセミおよび非ラセミ混合物を包含する。いくつかの非ラセミ混合物において、Ｒ配置が富化されていてもよい一方、他の非ラセミ混合物においては、Ｓ配置が富化されていてもよい。
処置の方法
本発明は、カルシウムホメオスタシスを調節するための方法であって、そのような調節を必要とする動物に、有効量の本発明の化合物を投与することを含んでなる方法をさらに提供する。
本発明は、カルシウムホメオスタシスの調節不全が関連する疾患、障害または症状を処置するための方法であって、そのような処置を必要とする動物に、有効量の本発明の化合物を投与することを含んでなる方法をさらに提供する。
本発明は、心血管系疾患、脳卒中、癲癇、眼障害または偏頭痛を処置するための方法であって、そのような処置を必要とする動物に、有効量の本発明の化合物を投与することを含んでなる方法をさらに提供する。
本発明の方法の１つの実施態様では、心血管系疾患は、心不全、高血圧、SA/AV結節障害、不整脈、肥大性大動脈弁下狭窄または狭心症である。別の実施態様では、心不全は、慢性心不全または鬱血性心不全である。
本発明の化合物は、当業者に公知である任意の手段によって投与することができる。例えば、本発明の化合物は、経口、非経口、噴霧吸入、局所、経直腸、経鼻、口内、膣内、またはインプラント埋入されたリザーバ経由により投与することができる。本明細書で使用する用語「非経口」は、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、髄腔内、心室内、胸骨内、頭蓋内、および骨内注入および輸液技術を含む。的確な投与プロトコルは、患者の年齢、体重、身体全体の健康、性および食事を含む種々の因子に依存して変動し；特定の投与手順の決定は当業者にとって日常の手順である。
本発明の化合物は、単回投薬、複数回の個別投薬または連続輸液によって投与してもよい。ポンプ手段、特に皮下ポンプ手段は、連続輸液に有用である。
本発明の化合物の約0.001mg/kg/日〜約10,000mg/kg/日のオーダーの投薬レベルが有用である。１つの実施態様では、投薬レベルは約0.1mg/kg/日〜約1,000mg/kg/日である。別の実施態様では、投薬レベルは約１mg/kg/日〜約100mg/kg/日である。任意の特定な患者に対する特定の投薬レベルは、用いられる特定の化合物の活性およびあり得る毒性；患者の年齢、体重、身体全体の健康、性および食事；投与時間；排泄速度；薬物の組み合わせ；鬱血性心不全の重症度；ならびに投与形態を含む種々の因子に依存して変動する。典型的に、in vitroでの用量−効果の結果は、患者への投与のための適切な投薬に対する有用な指針を提供する。動物モデルにおける研究もまた有益である。適切な投薬レベルを決定するための考慮は、当該分野において周知であり、医師の技能の範囲内である。
薬物配達のタイミングおよび順序を調節するための当業者に周知であるいずれの投与レジメンを使用することができ、本発明の方法における処置の有効化に必要であれば反復することができる。レジメンは、追加の治療剤による予備的処置および／または同時投与を含むことができる。
本発明の化合物は、単独、または同時、個別、もしくは連続使用のための１つもしくはそれ以上の追加の治療剤との併用で投与することができる。追加の薬剤は、本発明の１つもしくはそれ以上の化合物を含むがそれらに限定されない任意の治療剤であり得る。本発明の化合物は、（ｉ）単一の処方において共に、または（ｉｉ）それぞれの活性薬剤の最適な放出速度のために設計された個々の処方において個別に、１つもしくはそれ以上の治療剤と共に同時投与することができる。
薬学的組成物
本発明は、
（ｉ）有効量の本発明の化合物；および
（ｉｉ）薬学的に許容可能なキャリア
を含んでなる薬学的組成物をさらに提供する。
本発明の薬学的組成物は、１つもしくはそれ以上の湿潤剤、緩衝剤、懸濁剤、潤滑剤、乳化剤、崩壊剤、吸収剤、保存剤、界面活性剤、着色料、香料、甘味料および追加の治療剤を含むが、それらに限定されない１つもしくはそれ以上の薬学的に許容可能な成分を含んでなり得る。
本発明の薬学的組成物は、固体あるいは液体の形態での投与のために処方され得、以下、（１）経口投与、例えば、水薬（例えば、水性または非水性溶液もしくは懸濁液）、錠剤（例えば、口内、舌下および全身吸収を標的にしたもの）、丸薬(boluse)、散剤、顆粒、舌への適用のためのペースト、ハードゼラチンカプセル、ソフトゼラチンカプセル、口腔スプレー、乳剤およびマイクロエマルジョン；（２）非経口投与、例えば、滅菌溶液もしくは懸濁液または徐放処方として、例えば、皮下、筋肉内、静脈内または硬膜外注射による；（３）局所適用、例えば、皮膚に適用されるクリーム、軟膏、または制御放出パッチまたは噴霧として；（４）膣内または直腸内、例えば、膣坐剤、クリームまたはフォームとして；（５）舌下；（６）眼；（７）経皮；あるいは（８）鼻腔に適応されるものを含む。
化合物の合成
以下のスキームＩに見られるように、Hantzsch化学の変形によってか、アルキルアミノクロトネートと置換ベンズアルデヒドおよびβ-ケトエステルとの３成分反応を介するか、またはベンジリデンアセトアセテートとアミノクロトネートとの反応によって、ジヒドロピリジンを作製することができる。例は、Arrowsmithら; J. Med. Chem. 1986、29、1696-1702および該文献に含有される参考文献、ならびにMarciniakら、J. Med. Chem. 1989、32、1402-1407および該文献に含有される参考文献において見出される。
ジヒドロピリジンをPDE-3阻害部分に結合させ、本発明の化合物を生成してもよい。以下の実施例は本発明の例示であり、本発明を制限することを意図しない。他に示さない限り、すべての百分率は、最終組成物の100重量％に基づく。
実施例１：メチル4-（2-クロロフェニル）-5-（エトキシカルボニル）-2-メチル-6-（｛2-［4-（2-オキソ（6-ヒドロキノリルオキシ）ブタノイルアミノ］エトキシ｝メチル）-1,4-ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（化合物５）は、スキームＩＩに従って合成した。
メチル4-（2-アジドエトキシ）-3-オキソブタノエート：150mLの塩化メチレン中のカルボニルジイミダゾール（13.75ｇ；0.084mol）および2-アジドエトキシ酢酸（11.0ｇ；0.08mol）［Arrowsmithら; J. Med. Chem. 1986、29、1696-1702の方法により調製した］を、不活性雰囲気下で１時間撹拌し、次いで、50mLの塩化メチレン中の2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン（11.0ｇ；0.084mol）およびピリジン（6.1ｇ）の溶液で処置した。室温で１晩撹拌した後、有機相を２×50mLの２Ｍ HClで洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗材料をエタノールに溶解し、３時間還流し、冷却し、塩化メチレンで希釈した。有機相を水で洗浄し、乾燥し、シリカゲルカラム（ヘキサン中20％酢酸エチル）上で精製して、オイルとしてケトエステルを提供した。１H NMR (400 MHz；CDCl3): δ4.53(s, 2H); 4.12(q, 2H); 3.45(m, 2H); 3.41(s, 2H); 1.50(m, 2H); 1.3(t, 3H)。
2-［（2-アジドエトキシ）メチル］-4-（2-クロロフェニル）-3-（エトキシカルボニル）-5-（メトキシカルボニル）-6-メチル-1,4-ジヒドロピリジン：エタノール（100mL）中のβ-ケトエステル（7.0ｇ；）、2-クロロベンズアルデヒド（4.0ｇ；）およびメチル3-ミノクロトネート（3.3ｇ；）の溶液を２時間還流し、次いで、冷却し、得られた沈殿物をろ過により回収し、冷エタノールで洗浄し、乾燥して、黄色固体としてジヒドロピリジンを供給した。１H NMR (400 MHz；CDCl3): δ7.15(m, 1H); 7.02-7.00(m, 3H); 4.43(m, 1H); 4.19(q, 2H); 4.04(m, 2H); 3.76(s, 3H); 3.42(m, 2H); 1.71(s, 3H); 1.53(m, 2H); 1.30(t, 3H)。
2-［（2-アミノエトキシ）メチル］-4-（2-クロロフェニル）-3-（エトキシカルボニル）-5-（メトキシカルボニル-6-メチル-1,4-ジヒドロピリジン：アジドジヒドロピリジンを、15 psi、エタノール中、５％Pd/CaCO３触媒上で水素化した。ろ過および減圧下で濃縮し、オイルとしてアミノ化合物を産出した。１H NMR (400 MHz；CDCl3): δ7.15(m, 1H); 7.02-7.00(m, 3H); 4.43(m, 1H); 4.20(q, 2H); 4.02(m, 2H); 3.75(s, 3H); 3.63(m, 2H); 2.82(m, 2H); 1.71(s, 3H); 1.31(t, 3H)。
メチル4-（2-オキソ-6-ヒドロキノリルオキシ）ブタノエート：メチル4-ブロモブチレート（6.8ｇ）を、滴下で、撹拌しながら、75mLのイソプロパノール中の５ｇの6-ヒドロキシヒドロキノリン-2-オンおよび７ｇの1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン（DBU）の溶液に添加し、４時間還流した。冷却および減圧下での溶媒の除去後、残渣を塩化メチレンに溶解し、有機相を、連続的に、0.5N NaOH、希HClおよび水で洗浄し、MgSO４上で乾燥し、濃縮した。水からの粗生成物の再結晶化により、無色針状物として置換キノロンを提供した。１H NMR (400 MHz；CDCl3): δ7.48(m, 1H); 7.36(d, 1H); 6.79(m, 1H); 6.63(m, 1H); 6.57(d, 1H); 3.94(m, 2H); 3.67(s, 3H); 2.25(m, 2H); 2.10(m, 2H)。
4-（2-オキソ-6-ヒドロキノリル）酪酸：20％HCl中のメチルエステルの懸濁液を、２時間、90℃で撹拌し、冷却し、ろ過により結晶を回収し、冷水で洗浄し、乾燥して、顆粒固体として、酸を産出した。１H NMR (400 MHz；CDCl3): δ7.48(m, 1H); 7.36(d, 1H); 6.79(m, 1H); 6.63(m, 1H); 6.57(d, 1H); 3.94(m, 2H); 2.23(m, 2H); 1.98(m, 2H)。
メチル4-（2-クロロフェニル）-5-（エトキシカルボニル）-2-メチル-6-（｛2-［4-（2-オキソ（6-ヒドロキノリルオキシ）ブタノイルアミノ］エトキシ｝メチル）-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート：イソブチルクロロホルメートを、滴下で、塩化メチレン中の4-（2-オキソ-6-ヒドロキノリル）酪酸の溶液に、撹拌しながら、氷浴中、０℃で添加した。氷浴を取り出し、混合物を１時間、室温で撹拌し、次いで、0.9等量の2-［（2-アジドエトキシ）メチル］-4-（2-クロロフェニル）-3-（エトキシカルボニル）-5-（メトキシカルボニル）-6-メチル-1,4-ジヒドロピリジンおよび1.1等量のトリエチルアミンで処置した。得られた混合物を室温で３時間撹拌後、分液漏斗に移し、さらなる塩化メチレンで希釈し、連続的に、0.5N NaOH、希HClおよび水で洗浄し、MgSO４上で乾燥した。減圧下で濃縮後、粗残渣をシリカゲルカラム上で精製し、最終生成物を提供した。１H NMR (400 MHz；CDCl3): δ7.48(m, 1H); 7.36(d, 1H); 7.15(m, 1H); 7.02-7.00(m, 3H); 6.79(m, 1H); 6.63(m, 1H); 6.57(d, 1H); 4.43(m, 1H); 4.19(m, 2H); 4.04(m, 2H); 3.94(m, 2H); 3.76(s, 3H); 3.63(s, 2H); 3.37(m, 2H); 2.18(m, 2H); 1.99(m, 2H); 1.71(s, 3H); 1.30(t, 3H)。
実施例２：メチル5-（メトキシカルボニル）-2-メチル-4-（2-ニトロフェニル）-6-（｛2-［4-2-オキソ（6-ヒドロキノリルオキシ）ブタノイルアミノ］エトキシ｝メチル）-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート（化合物６）を、スキームＩＩに従って合成した。１H NMR (400 MHz；CDCl3): δ8.07(m, 1H); 7.53(m, 1H); 7.48(m, 1H); 7.36(d, 1H); 7.33(m, 1H); 7.32(m, 1H); 6.79(m, 1H); 6.63(m, 1H); 6.57(d, 1H); 4.43(m, 1H); 4.04(m, 2H); 3.94(m, 2H); 3.76(s, 6H合計); 3.63(m, 2H); 3.37(M, 2H); 2.18(m, 2H); 1.99(m, 2H); 1.71(s, 3H)。
実施例３：メチル4-（2-クロロフェニル）-5-（メトキシカルボニル）-2-メチル-6-｛［3-（2-オキソ（6-ヒドロキノリルオキシ））プロポキシ］メチル｝-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート（化合物７）を、スキームＩＩＩに従って合成した。
6-［3-（1,1,2,2-テトラメチル-1-シラプロポキシ）プロポキシ］ヒドロキノリン-2-オン：（3-ブロモプロポキシ）-tert-ブチルジメチルシラン（1.63ｇ、1.50mL、6.5mmol）を、滴下で、イソプロパノール（20mL）中の6-ヒドロキシヒドロキノリン-2-オン（1.04ｇ、6.5mmol）、DBU（1.73ｇ、1.70mL、11.38mmol）の混合物に添加した。混合物を21時間還流し、室温まで冷却し、エバポレートして、溶媒を除去した。残渣を、酢酸エチル（EtOAc; 150mL）で抽出し、抽出物を水で洗浄し、Na２SO４上で乾燥し、ろ過した。ろ過物を濃縮して、オフホワイトの固体として生成物を得た（1.6ｇ、76％）。１H NMR (400 MHz；CDCl3): δ7.48(m, 1H); 7.36(d, 1H); 6.79(m, 1H); 6.63(m, 1H); 6.57(d, 1H); 3.94(m, 2H); 3.79(m, 2H); 1.90(m, 2H); 1.00-0.08(重複一重項、15H合計)。
6-（3-ヒドロキシプロポキシ）ヒドロキノリン-2-オン：テトラヒドロフラン（THF；20mL）中の6-［3-（1,1,2,2-テトラメチル-1-シラプロポキシ）プロポキシ］ヒドロキノリン-2-オン（1.50ｇ、4.5mmol）の溶液に、滴下で、THF中の1.0Ｍテトラブチルアンモニウムフロリド溶液を０℃で添加し、混合物を０℃で10分間、室温で1.5時間、撹拌した。NH４Cl飽和水溶液を反応溶液に添加し、溶媒をエバポレーションによって除去した。残渣を、40mLのEtOAcおよび水（40mL）で分割し、ろ過して、固体を取り出した。固体を水、次いで、50％EtOAc／ヘキサンで洗浄し、オフホワイトの固体として生成物を得た（581mg、59％）。１H NMR (400 MHz；CDCl3): δ7.48(m, 1H); 7.36(d, 1H); 6.79(m, 1H); 6.63(m, 1H); 6.57(d, 1H); 3.94(m, 2H); 3.53(m, 2H); 1.90(m, 2H)。
メチル3-オキソ-4-［3-（2-オキソ（6-ヒドロキノリルオキシ））プロポキシ］ブタノエート：THF（15mL）中の先の工程由来のアルコールの懸濁液（573mg、2.61mmol）を、部分ごとに、10mlTHF中の60％NaH（209mg、5.22mmol）の懸濁液に添加し、次いで、THF（５mL）中のメチル4-クロロアセトアセテート（393mg、0.3mL、2.61mmol）の溶液に添加した。混合物を、室温で１晩撹拌した。薄相クロマトグラフィー（TLC）は、反応を示さなかった。ジメチルホルムアミド（DMF）（1.0mL）および60％NaH（203mg、5.22mmol）を連続的に添加し、混合物を室温で２日間撹拌した。溶媒を、エバポレーションによって除去して残渣を得、10％酢酸（HOAc；10mL）で抽出し、EtOAc（30mL×５）で処置し、合わせた有機相をNa２SO４上で乾燥し、ろ過した。ろ過物を濃縮して残渣を得、ヘキサン−50％EtOAc/ヘキサン−EtOAc−10％MeOH/EtOAcによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄白色固体として生成物（361mg、42％）を得た。１H NMR (400 MHz；CDCl3): δ7.48(m, 1H); 7.35(d, 1H); 6.77(m, 1H); 6.63(m, 1H); 6.58(d, 1H); 4.53(m, 2H); 3.94(m, 2H); 3.67(s, 3H); 3.41(s, 2H); 3.37(m, 2H); 1.18(m, 2H)。
メチル4-（2-クロロフェニル）-5-（メトキシカルボニル）-2-メチル-6-｛［3-（2-オキソ（6-ヒドロキシ−キノリルオキシ）プロポキシ］メチル｝-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート（実施例ＩＩＩ）：タノール（thanol）（10mL）中の2-クロロベンズアルデヒド（197mg、1.4mmol）、メチル3-アミノクロトネート（161mg、1.4mmol）、メチル3-オキソ-4-［3-（2-オキソ（6-ヒドロキノリルオキシ））プロポキシ］ブタノエート（424mg、1.27mmol）の溶液を１晩還流し、室温にまで冷却した。溶媒をエバポレーションによって除去して残渣を得、CH２Cl２−10％MeOH/ CH２Cl２によるカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物（70mg、10％）を得た。１H NMR (400 MHz；CDCl3): δ7.48(m, 1H); 7.36(d,1H); 7.15(m, 1H); 7.02-7.00(m, 3H); 6.79(m, 1H); 6.63(m, 1H); 6.57(d, 1H); 4.43(m, 1H); 4.04(m, 1H); 3.94(m, 2H); 3.76(一重項, 6H合計); 3.37(m, 2H); 1.88(m, 2H); 1.71(s, 3H)。
実施例４：2-（2-オキソ-4,3a-ジヒドロイミダゾリジノ［2,1-b］キナゾリン-6-イルオキシ）エチル5-（メトキシカルボニル）-2,6-ジメチル-4-（3-ニトロフェニル）-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート（化合物１４）を、スキームＩＶに従って合成する。中間体テトラヒドロ-2-オキソイミダゾ［2,1-b］キナゾリンを、Venuti et al.、 J. Med. Chem. 1988、 31、 2136-2145により記載の通りに調製する。
実施例５：メチル6-［（2-｛2-［2-クロロ-4-（6-オキソ（1,4,5-トリヒドロピリダジン-3-イル））フェノキシ］アセチルアミノ｝エトキシ）メチル］-4-（2-クロロフェニル）-5-（メトキシカルボニル）-2-メチル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート（化合物８）およびメチル6-［（2-｛2-［2-クロロ-4-（6-オキソ（1,4,5-トリヒドロピリダジン-3-イル））フェノキシ］アセチルアミノ｝エトキシ）メチル］-4-（2-クロロフェニル）-5-（エトキシカルボニル）-2-メチル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート（化合物９）を、スキームＶ−ａ、−ｂおよび−ｃに従って合成した。
4-［2-（1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル）-エトキシ］-3-オキソ-酪酸メチルエステル（３）：N,N-ジメチルホルムアミド（150mL）中の水素化ナトリウム（鉱油中60％分散液、6.28ｇ、157mmol）の撹拌懸濁液に、窒素下、０℃で、部分ごとに、N-（2-ヒドロキシエチル）フタルイミド（２、20ｇ、105mmol）を添加した。次いで、反応混合物を、周囲温度まで、撹拌しながら３０分間、加温した。N,N-ジメチルホルムアミド（150mL）中の水素化ナトリウム（鉱油中60％分散液、6.28ｇ、157mmol）の個別のフラスコ中の撹拌懸濁液に、窒素下、０℃で、部分ごとに、メチル4-クロロアセトアセテート（１、12.1ml、105mmol）を添加した。次いで、反応混合物を、周囲温度まで、撹拌しながら３０分間、加温した。次いで、２つの反応混合物を部分ごとに合わせて、周囲温度、窒素下で６時間、撹拌した。０℃に冷却後、水素化ナトリウム（2.0ｇ、50.0mmol）のさらなる部分を添加した。混合物を10分間、０℃で撹拌し、次いで、メチル4-クロロアセトアセテート（3.0ml、26.0mmol）のさらなる部分を添加した。次いで、反応混合物を、周囲温度で18時間、撹拌し、次いで、氷および飽和塩化アンモニウムの混合物に注ぎ、次いで、HCl水溶液（10Ｎ）で中和した。形成した沈殿物をろ過して除去し、酢酸エチルから再結晶して、黄色固体として、３の第１の回収物を得た。合わせたろ過物を酢酸エチル（３×300mL）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩水（２×300mL）および水（300mL）で洗浄し、MgSO４上で乾燥し、減圧下で濃縮して残渣を得、溶出液として酢酸エチル／ヘキサン（１：１）を使用して、シリカゲル（50ｇの予め充填されたIsolute（登録商標）カラム）上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色固体として３の第２の回収物を得、第１の回収物と合わせて、メチル4-（（2'-ヒドロキシエチル）フタルイミド）アセトアセテート（３）（10.8ｇ、収率34％、LCMSおよび１H NMRによる純度95％）を得た。１H NMR (400 MHz；CDCl3): δ8.13 (m, 2H); 7.69(m, 2H); 4.53(s, 2H); 3.80(m, 2H); 3.70(m, 2H); 3.67(s, 3H);3.41(s, 2H)。
4-（2-クロロ-フェニル）-2-［2-（1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル）エトキシメチル］-6-メチル-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3,5-ジカルボン酸ジメチルエステル（ジメチルアムロジピンフタルイミド）（４）：メタノール（250mL）中の4-［2-（1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル）-エトキシ］-3-オキソ-酪酸メチルエステル（３、10.8ｇ、35.4mmol）の撹拌懸濁液に、周囲温度で、2-クロロベンズアルデヒド（4.98ｇ、35.4mmol）およびメチル3-アミノクロトネート（4.08ｇ、35.4mmol）を添加した。次いで、反応混合物を加熱して、窒素下で還流し、次いで、この温度で６日間、LCMS分析が５％未満の出発材料３の残留を示すまで、撹拌した。次いで、混合物を周囲温度まで冷却し、形成した沈殿物をろ過し、吸引により乾燥し、淡黄色固体の第１の回収物を得た。濾過物をエバポレートして乾燥状態にし、メタノールから残渣を再結晶化して、淡黄色の第２の回収物を得た。２つの回収物の産物を合わせて、淡黄色粉末としてジメチルアムロジピンフタルイミド（４）（8.3ｇ、収率45％、LCMSおよび１H NMRによる純度91％）を得た、１H NMR (400 MHz；CDCl3): δ8.13 (m, 2H); 7.68(m, 2H); 7.15(m, 1H); 7.02-7.00(m, 3H); 4.43（m, 1H); 4.04(s, 2H); 3.80(m, 2H); 3.76(一重項, 6H合計); 3.70(m, 2H); 1.71(s, 3H)。
2-（2-アミノ-エトキシメチル）-4-（2-クロロ-フェニル）-6-メチル-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3,5-ジカルボン酸ジメチルエステル（ジメチルアムロジピン）（５）：メチルアミン（水中40wt%、125mL、1.45mol）の撹拌溶液に、周囲温度で、4-（2-クロロ-フェニル）-2-［2-（1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル）エトキシメチル］-6-メチル-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3,5-ジカルボン酸ジメチルエステル（ジメチルアムロジピンフタルイミド）（４、6.30ｇ、12.0mmol）を添加した。反応混合物を周囲温度で18時間撹拌し、次いで、水（100mL）で希釈し、酢酸エチル（３×100mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩水（100mL）で洗浄し、MgSO４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、５黄色オイル（4.0ｇ、収率84％、LCMSおよび１H NMRによる純度90％）を得た．１H NMR (400 MHz；CDCl3): δ7.15(m, 1H); 7.02-7.00(m, 3H); 4.43(m, 1H); 4.04(s, 2H); 3.76(一重項, 6H合計); 3.63(m, 2H); 2.82(m, 2H); 1.71(s, 3H)。
エチル2-クロロフェノキシアセテート（８）：アセトン（300mL）中の2-クロロフェノール（６、20.0ｇ、156mmol）の撹拌溶液に、窒素下、周囲温度で、炭酸カリウム（23.7ｇ、171mmol）およびエチルブロモアセテート（７、26.0ｇ、156mmol）を添加した。次いで、反応混合物を加熱して還流し、この温度で、窒素下、７時間、撹拌した。周囲温度に冷却後、反応混合物をろ過し、不溶解物を除去した。次いで、ろ過物を減圧下で濃縮し、高い粘性の淡黄色オイルとして８（32.0ｇ、収率95％、LCMSおよび１H NMRによる純度95％）を得た、１H NMR (400 MHz；CDCl3): δ7.16 (m, 1H); 7.03(m, 1H); 6.76(m, 1H); 6.71(m, 1H); 4.90(s, 2H); 4.12(q, 2H); 1.33(t, 3H)。
4-［3-クロロ-4-（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］-4-オキソ酪酸（９）：ジクロロメタン（75mL）中のエチル２-クロロフェノキシアセテート（32.0ｇ、149mmol）の撹拌溶液に、周囲温度で、窒素下、コハク酸無水物（22.4ｇ、224mmol）を添加した。反応混合物を氷−水中で冷却し、これに三塩化アルミニウム（59.6ｇ、447mmol）を部分ごとに添加する一方、温度を20℃未満に維持した。次いで、反応混合物を周囲温度で20分間撹拌し、次いで、加熱して還流し、この温度で３時間撹拌した。反応混合物を周囲温度にまで冷却し、次いで、氷、水（200mL）およびHCl（10Ｎ、100ml）の混合物に注いだ。２相系を分離し、水層を酢酸エチル（５×100mL）で抽出した。次いで、すべての有機層を合わせ、水（２×100mL）で洗浄し、Na2SO４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、橙色の油状固体を得た。ヘキサン（300mL）を添加し、室温で１時間、静置した後、沈殿物をろ過して除去し、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化して、淡黄色粉末として９（21.5ｇ、収率46％、LCMSおよび１H NMRによる純度98％）を得た。１H NMR (400MHz；CDCl3): δ7.79 (m, 1H); 7.66(m, 1H); 6.79(m, 1H); 4.90(s, 2H); 4.12(q, 2H); 2.82(m, 2H); 2.42(m, 2H); 1.30(t, 3H)。
6-［3-クロロ-4-（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］-4,5-ジヒドロ-3(2H)-ピリダジノン（１０）：エタノール（200mL）中の4-［3-クロロ-4-（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］-4-オキソ酪酸（９、21.5ｇ、69.2mmol）の撹拌懸濁液に、０℃で、エタノール（20mL）中のヒドラジン一水和物（3.4mL、69.2mmol）の溶液を添加した。次いで、反応混合物を周囲温度にまで加温し、加熱して還流する前にこの温度で15分間撹拌し、この温度で３時間撹拌した。酢酸エチル（40mL）を熱溶液に添加し、混合物を周囲温度にまで冷却した。形成した沈殿物をろ過して除去し、水（２×100mL）および冷エタノール（２×100mL）で洗浄し、次いで、吸引により、次いで、高真空下で乾燥し、淡黄色粉末として１０（17.6％、収率82％、LCMSおよび１H NMRによる純度99％）を得た。１H NMR (400 MHz；CDCl3): δ7.52 (m, 1H); 7.41(m, 1H); 6.70(m, 1H); 4.90(s, 2H); 4.12(q, 2H); 2.22(m, 2H); 1.62(m, 2H); 1.30(q, 3H)。
ピリダジノンカルボン酸（6-｛4-［3-カルボキシメトキシ］-3-クロロフェニル｝-4,5-ジヒドロ-3（2H）-ピリダジノン）（１１）：エタノール（150mL）中の6-［3-クロロ-4-（エトキシカルボニル−メトキシ）フェニル］-4,5-ジヒドロ-3(2H)-ピリダジノン（１０、17.6ｇ、56.6mmol）の撹拌懸濁液に、周囲温度で、水（150mL）および水酸化ナトリウム（9.10ｇ、227mmol）を添加した。次いで、反応混合物を80℃にまで加熱し、この温度で2.5時間、撹拌した。沈殿が生じるまで溶液を冷却し、次いで、懸濁液を、撹拌しながらHCl（２Ｎ、100mL）でpH１〜２まで酸性にした。周囲温度で１時間静置した後、沈殿物をろ過して除去し、水（２×100mL）およびエタノール（２×100mL）で洗浄した。固体を、高真空下、45℃で乾燥し、淡黄色粉末として6-｛4-［3-カルボキシメトキシ］-3-クロロフェニル｝-4,5-ジヒドロ-3(2H)-ピリダジノン（１１）（13.4ｇ、収率84％、LCMSおよび１H NMRによる純度99％）を得た。１H NMR (400 MHz；CDCl3): δ7.52 (m, 1H); 7.44(m, 1H); 6.72(m, 1H); 4.88(s, 2H); 2.21(m, 2H); 1.61(m, 2H)。
2-（2-｛2-［2-クロロ-4-（6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリダジン-3-イル）-フェノキシ］-アセチルアミノ｝-エトキシメチル）-4-（2-クロロ-フェニル）-6-メチル-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3,5-ジカルボン酸ジメチルエステル（化合物８）：6-｛4-［3-カルボキシメトキシ］-3-クロロフェニル｝-4,5-ジヒドロ-3（2H）-ピリダジノン（１１、1.38ｇ、4.88mmol）、塩酸1-（3-ジメチルアミノプロピル）-3-エチルカルボジイミド（0.935ｇ、4.88mmol）および7-ヒドロキシアザベンゾトリアゾール（0.265ｇ、1.95mmol）を固体として混合した。次いで、N,N-ジメチルホルムアミド（70mL）を添加し、混合物を周囲温度で５分間、超音波処理して、均質な淡黄色の溶液を得た。N,N-ジメチルホルムアミド（30mL）中の2-（2-アミノ-エトキシメチル）-4-（2-クロロ-フェニル）-6-メチル-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3,5-ジカルボン酸ジメチルエステル（ジメチルアムロジピン）（５ａ、1.93ｇ、4.88mmol）の溶液を添加し、反応混合物を周囲温度で18時間、撹拌した。次いで、酢酸エチル（100mL）および水（120mL）を添加し、混合物を酢酸エチル（３×100mL）で抽出した。合わせた有機層を水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ、100mL）および塩水（２×100mL）で洗浄し、MgSO４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、黄色固体を得、酢酸エチル／ジエチルエーテルから再結晶して、化合物８（１２ａ）の第１の回収物を得た。母液を取り、減圧下で濃縮し、固体を、溶出液として酢酸エチルを使用するシリカゲル（20ｇ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。合わせた画分を減圧下で濃縮し、得られた固体を酢酸エチル／ジエチルエーテルから再結晶して、淡黄色粉末として化合物８（１２ａ）の第２の回収物を得、第１の回収物と合わせて、淡黄色粉末として2-（2-｛2-［2-クロロ-4-（6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリダジン-3-イル）-フェノキシ］-アセチルアミノ｝-エトキシメチル）-4-（2-クロロ-フェニル）-6-メチル-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3,5-ジカルボン酸ジメチルエステル（１２ａ）（1.10ｇ、収率34％、LCMS（215 nmでのUV：保持時間＝6.15分間、ピーク面積＝99％、25 eVコーン電圧を伴うTOF-ES＋：m/z＝659.05（100％）および661.02（75％））による純度99％））を得た。１H NMR: (CDCl3、TMS内部標準、δはppm表示): 8.55 (1H, s); 7.85(1H, d,J=2.20 Hz); 7.59(1H, dd, J1=8.68 Hz, J2=2.32 Hz), 7.37(1H, dd, J1=7.83 Hz, J2=1.71 Hz), 7.23(1H, dd, J1=7.83 Hz, J2=1.22 Hz), 7.18(1H,広域s), 7.13 (2H, td, J1=7.46 Hz, J2=1.22 Hz), 7.04(1H, J=7.58 Hz, J2=1.71 Hz), 6.94(1H, d, J=8.80 Hz), 5.41(1H, s) 4.75(1H, d, J=15.65 Hz), 4.67(1H, d, J=15.89 Hz), 4.62(2H, s), 3.78-3.63(4H,m), 3.61(3H, s), 3.59（3H,s), 2.94(2H, t, J=8.19 Hz), 2.61(2H, t, J=8.19 Hz), 2.36(3H, s)。
2-（2-｛2-［2-クロロ-4-（6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリダジン-3-イル）-フェノキシ］-アセチルアミノ｝-エトキシメチル）-4-（2-クロロ-フェニル）-6-メチル-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3,5-ジカルボン酸3-エチルエステル5-メチルエステル（化合物９）：2-（2-｛2-［2-クロロ-4-（6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリダジン-3-イル）-フェノキシ］-アセチルアミノ｝-エトキシメチル）-4-（2-クロロ-フェニル）-6-メチル-1,4-ジヒドロ-ピリジン-3,5-ジカルボン酸3-エチルエステル5-メチルエステル（化合物９）（１２ｂ）は、化合物８と同じ手順を使用して、市販のアムロジピン（５ｂ、1.73ｇ、4.23mmol）および6-｛4-［3-カルボキシメトキシ］-3-クロロフェニル｝-4,5-ジヒドロ-3(2H)-ピリダジノン（１１）から合成した。純粋な化合物９は、酢酸エチルからの再結晶化によって得た（1.45ｇ、収率51％、10分間のLCMS（215 nmでのUV：保持時間＝6.86分間、ピーク面積＝99％、25 eVコーン電圧を伴うTOF-ES＋：m/z＝673.30（100％）および675.30（30％））による純度99％））。１H NMR: (CDCl3、TMS内部標準、δはppm表示): 8.50 (1H, s); 7.85(1H, d,J=2.20 Hz); 7.59(1H, dd, J1=8.60 Hz, J2=2.20 Hz), 7.38(1H, dd, J1=7.78 Hz, J2=1.65 Hz), 7.23(1H, dd, J1=7.87 Hz, J2=1.28 Hz), 7.17(1H,広域s), 7.13 (2H, td, J1=7.43 Hz, J2=1.28 Hz), 7.04(1H, J=7.57 Hz, J2=1.71 Hz), 6.94(1H, d, J=8.78 Hz), 5.40(1H, s) 4.76(1H, d, J=15.83 Hz), 4.68(1H, d, J=15.83 Hz), 4.62(2H, s), 4.04(2H,m, J1=7.12 Hz), 3.77-3.63(4H,m), 3.62(3H, s), 2.94(2H, t, J=8.32 Hz), 2.61(2H, t, J=8.23 Hz), 2.35(3H, s), 1.18(3H, t, J=7.14)。
実施例６：メチル4-（2-クロロフェニル）-6-［（2-｛2-［4-（5-シアノ-2-メチル-6-オキソ（3-ヒドロピリジル））フェノキシ］アセチルアミノ｝エトキシ）メチル］-5-（エトキシカルボニル）-2-メチル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート（化合物１３）を、スキームＶに従って合成した。J. Med. Chem. 2002、45、1887-1900および米国特許第5,051,431号明細書に記載の方法を使用して、必要とされる2-［4-（5-シアノ-2-メチル-6-オキソ-3-ヒドロピリジル）フェノキシ］酢酸を、スキームＶＩに従って調製した。
4-ジメチルアミノ-3-（4-メトキシ-フェニル）-ブタ-3-エン-2-オン（３）の合成
N,N-ジメチルホルムアミド（200mL）中の1-（4-メトキシ-フェニル）-プロパン-2-オン（１、8.37ｇ、51.0mmol）の撹拌溶液に、ジメトキシメチル-ジメチル-アミン（２、27mL、203mmol）を添加した。次いで、反応混合物を、18時間、85℃で撹拌し、周囲温度まで冷却し、過剰な溶媒および試薬を減圧下で除去し、黄色オイルとして粗4-ジメチルアミノ-3-（4-メトキシフェニル）-ブタ-3-エン-2-オン（３）を得、さらなる精製を行うことなく、以下の工程において使用した。
5-（4-メトキシ-フェニル）-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル（５）の合成
N,N-ジメチルホルムアミド（100mL）中の水素化ナトリウム（鉱油中60％分散液、4.5ｇ、112mmol）の撹拌溶液に、滴下で、０℃で、N,N-ジメチルホルムアミド（50mL）中の先の工程由来の粗4-ジメチルアミノ-3-（4-メトキシフェニル）-ブタ-3-エン-2-オン（３）、2-シアノ-アセトアミド（４、4.75ｇ、56.5mmol）およびメタノール（4.54mL、112mmol）の溶液を添加した。反応混合物を、周囲温度で15分間、次いで、95℃で18時間、撹拌した。周囲温度まで冷却した後、減圧下でほとんどの溶媒を除去した。残渣を、塩化アンモニウム飽和水溶液（100mL）で加水分解した。吸引ろ過により、沈殿した固体を回収して、水およびジエチルエーテルでリンスし、真空下で乾燥して、褐色固体として、5-（4-メトキシ-フェニル）-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボニトリル（５）（10.0ｇ、２工程での収率82％、LC-MSおよび１H NMRによる純度99％）を得た。１H NMR (400 MHz；CDCl3): δ7.70 (s, 1H); 7.19(m, 2H); 6.72(m, 2H); 3.73(s, 3H); 1.71(s, 3H)。
5-（4-ヒドロキシ-フェニル）-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル（６）の合成
ジクロロメタン（200mL）中の5-（4-メトキシ-フェニル）-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボニトリル（５、10.0ｇ、41.6mmol）の撹拌溶液に、滴下で、０℃で、DCM（125mL）中の三臭化ホウ素（11.8mL、125mmol）の溶液を添加した。反応混合物を６時間、周囲温度で撹拌し、氷および塩化アンモニウム飽和水溶液（100mL）の混合物に注ぎ、１時間、室温で撹拌した。形成した沈殿物をろ過により除去し、水でリンスし、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ、400mL）に再溶解した。水溶液を酢酸エチル（100mL）で洗浄し、塩酸水溶液（２Ｎ）でpH４まで酸性にし、酢酸エチル（３×200mL）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２×200mL）で洗浄し、乾燥（MgSO４）し、エバポレートして乾燥状態にし、黄色固体として5-（4-ヒドロキシ-フェニル）-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボニトリル（６）（3.25ｇ、収率46％、LC-MSおよび１H NMRによる純度92％）を得た。１H NMR (400 MHz；CDCl3): δ7.70 (s, 1H); 7.13(m, 2H); 6.68(m, 2H); 1.71(s, 3H)。
［4-（5-シアノ-2-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル）フェノキシ］-酢酸エチルエステル（７）の合成
N,N-ジメチルホルムアミド（50mL）中の水素化ナトリウム（鉱油中60％分散液、1.16ｇ、29.0mmol）の撹拌懸濁液に、０℃で、N,N-ジメチルホルムアミド（50mL）中の5-（4-ヒドロキシ-フェニル）-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボニトリル（６、3.25ｇ、14.4mmol）の溶液を添加した。反応混合物を、周囲温度で30分間、撹拌した。N,N-ジメチルホルムアミド（10mL）中のエチル2-ブロモアセテート（2.0mL、18.0mmol）の溶液を０℃で添加し、混合物を30分間０℃で、30分間室温で、次いで、45分間80℃で撹拌した。混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮し、酢酸エチル（300mL）に再溶解した。溶液を水（３×150mL）で抽出した。合わせた水層を塩酸水溶液（１Ｎ）でpH２まで酸性にし、酢酸エチル（３×150mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（MgSO４）し、乾燥状態までエバポレートした。溶出液としてジクロロメタン中の２％メタノールを使用するシリカゲル（50ｇ）上のカラムクロマトグラフィーによって、残渣を精製し、淡黄色粉末として［4-（5-シアノ-2-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル）フェノキシ］-酢酸エチルエステル（７）（1.3ｇ、収率29％、LC-MSおよび１H NMRによる純度80〜90％）を得た。１H NMR (400MHz；CDCl3): δ7.70 (d, 1H); 7.19(m, 2H); 6.72(m, 2H); 4.90(s, 2H); 4.12(q, 2H); 1.71(s, 3H); 1.30(t, 3H)。
［4-（5-シアノ-2-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル）フェノキシ］-酢酸（８）の合成
1,4-ジオキサン（25mL）および水（25mL）の混合物中の［4-（5-シアノ-2-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル）フェノキシ］-酢酸エチルエステル（７、1.3ｇ、4.16mmol）の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（700mg、16.7mmol）を添加した。反応混合物を２時間、周囲温度で撹拌し、水（50mL）で希釈し、ジエチルエーテル（２×25mL）で洗浄し、０℃まで冷却し、塩酸水溶液（５Ｎ）でpH２にまで酸性にした。周囲温度で１晩、静置した後、形成した沈殿物を、吸引ろ過により除去し、水で洗浄し、真空下で乾燥して、淡黄色結晶固体として、［4-（5-シアノ-2-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル）フェノキシ］-酢酸（８）（758mg、収率64％、LC-MSおよび１H NMRによる純度97％）を得た。１H NMR (400MHz；CDCl3): δ7.70 (d, 1H); 7.20(m, 2H); 6.73(m, 2H); 4.88(s, 2H); 1.71(s, 3H)。
Ｌ型Ca+2チャンネル遮断活性
当業者に既知のいくらかの方法のいずれか１つによって、本発明の試験化合物を、電位感受性カルシウムチャンネルを介するカルシウム電流を阻害する能力について評価した。従って、Ｌ型カルシウムチャンネルに対する親和性は、膜調製物におけるカルシウムチャンネルから標準的な対照リガンドを追い出す試験化合物の能力を測定することによって、決定することができる。あるいは、細胞中への電位依存性カルシウム流入を遮断する能力は、45Ca+2流入を測定することによって評価することができる。
実施例７：Ｌ型カルシウムチャンネルに対する化合物の親和性を測定するためのアッセイ
［３Ｈ］ニトレンジピン、Ｌ型カルシウムチャンネルの選択性ブロッカー、をラット大脳皮質由来の対照リガンドを置き換えるための試験化合物の能力を評価するための対照リガンドとして、使用した。ラット大脳皮質由来の原形質膜調製物は、Schwartzら、[Br. J. Pharmacol. 1985、84、511]により記載のように得た。Lowryら、[J. Biol. Chem. 1951、193、265]の方法によって、タンパク質濃度を決定した。１mLの原形質膜調製物（１mgのタンパク質）を、0.1 nM［３Ｈ］ニトレンジピン（80 Ci/mmol）および50mM Tris-HCl緩衝液、pH 7.4（全容積２mL）中のしだいに増加する濃度の試験化合物と共にインキュベートした。インキュベーションを25℃で、90分間行い、Whatman GF/Bフィルターを介する迅速ろ過によって、結合および遊離のリガンドを分離した。フィルターを、20mLの50mM Tris-HCl緩衝液、pH 7.4で迅速に洗浄し、10mLのシンチレーションカクテルを含有する計数バイアルに移した。Packardカウンターにおいて放射能を測定し、10-5Ｍニテンジピンの存在下で非特異的結合を測定した。試験化合物のIC50（リガンドの最大特異的結合を50％阻害する濃度）を決定した。Cheng-Prusoff式を使用して、IC50値をＫｉ値に変換した。結果を以下の表１に示す。
PDE-3阻害活性
実施例８：cAMP PDE-3阻害活性を測定するためのアッセイ
Alvarezら、(Mol. Pharmacol. 1986、29、554)の方法に従って、ヒト血小板サイクリックAMPホスホジエステラーゼを調製した。PDEインキュベーション培地は、1.0mLの全容積で10mM Tris-HCl緩衝液、pH 7.7、10mM MgSO４、および１μM［３Ｈ］AMP（0.2μCi）を含有した。試験化合物は、インキュベーション培地への添加の直前に、ジメチルスルホキシド（DMSO）に溶解し、得られた混合物を、酵素に添加する前の10分間の間、静置させた。PDEの添加後、内容物を混合し、10分間、30℃でインキュベートした。５つの試験化合物濃度のそれぞれについてそれぞれ３回のアッセイを行い、各濃度における決定値（ｎ＝３）の平均をプロットし、グラフからIC50値を決定した。結果を以下の表１に示す。
心臓組織におけるカルシウムホメオスタシスの回復
実施例９：モルモット乳頭筋における収縮−弛緩を測定するためのアッセイ
頚椎脱臼により雄モルモット（400〜500ｇ）を屠殺し、直ちに心臓を取り出し、113.1mM NaCl、4.6mM KCl、2.45mM CaCl２、1.2mM MgCl２、22.0mM NaH２PO４、および10.0mMグルコース；pH 7.4を含有し、95％Ｏ２−５％CO2を有する氷冷および酸素添加したKreb's溶液に浸漬した。心室を開放し、腱索および組織周辺の基底部と共に無傷で乳頭筋を取り出した。絹糸で筋肉の腱の末端を結紮し、筋肉を、37℃に保持した10mLの酸素添加したKreb's溶液を含有する二重ジャケット型器官槽に垂直に装架した。腱の末端を、Grassアイソメトリック・フォース・トランスデューサーに付着させる一方、金属のフックを筋肉の基底部に挿入した。
１グラムの張力下での45分間の平衡期間の後、ステンレス製フィールド電極を1.0 Hzの周波数、2.0msの期間、使用して、筋肉を刺激することによって、コントロールの収縮を誘発させた。この刺激の大きさは、組織の収縮を誘発するのに十分な閾値の大きさの約1.5倍にまで調整した。コントロールの収縮−弛緩サイクルは、30秒間、連続して記録した。次いで、化合物５またはPDE-3阻害薬ミルリノンの累積濃度を直接槽に注入する間、組織は刺激を受けていた。収縮−弛緩の記録は、濃度あたり30秒間、連続的に行った。一連のウォッシュアウト収縮は、溶液の変化後に記録した。収縮の大きさがコントロール条件において測定された大きさに戻る場合、陽性コントロールの単一の濃度を、化合物５およびミルリノンと同じ様式で組織に対して試験した。
収縮の大きさならびに収縮および弛緩の時間経過を定量した。すべての記録をコントロール値に対して正規化し、ｔ検定またはANOVAを使用して、結果の統計解析を行った。図１に見られるように、化合物５は、用量依存的に陽性変力効果（筋肉収縮性の増加）を生じた。化合物５によって生じる収縮性の最大増加は、ミルリノンによって生じる最大増加よりも小さかった。
実施例１０：心拍調節された（paced）鬱血性心不全イヌモデル
心拍調節された（paced）鬱血性心不全イヌモデルにおいて化合物８を評価した。イヌにおける心拍調節（pacing）誘導性心不全は、心臓の生理機能の変更および衰弱しているヒト心臓に認められるものと同様の分子シグナル伝達を生じ、これは、カルシウムホメオスタシスおよび心不全生理機能を潜在的に改善する可能性のある試験化合物の適切なモデルとなる。心不全は、６週間の期間、心拍数を１分間あたり220〜240回（bpm）にまで増加することによって、誘発させた。心不全の程度は、圧測定および心エコー図（収縮性の変化、駆出画分、心室弛緩、面積短縮率（fractional area shortening）、等容弛緩時間）の両方によって、記録した。心不全の誘発後、化合物８またはミルリノンを投与した。
化合物８の全身投与は、PDE-3のin vivo阻害およびカルシウムチャンネル拮抗を実証した。ミルリノンで処置した心不全のイヌは、心室頻拍（心室細動および突然心臓死の前兆）を実証し、試験したすべての用量で存在した。対照的に、化合物８の投与に伴う心室頻拍は認められなかった。さらに、急性症状下での化合物８の投与に関連する明らかなQT延長はなかった。
化合物８は、用量依存的に（最小dp/dt、タウ（Tau）および等容弛緩時間によって測定されるように）心室弛緩を増加し、最大の増加は、ミルリノンによって生じる最大増加の63〜88％であった（図３）。化合物８はまた、ミルリノンによって生じる最大増加の53〜61％の最大増加を有する収縮性（最大dp/dt）および駆出画分に対する用量依存的反応を示した（図２）。これらのデータは、本発明の化合物によって生じるＬ型カルシウムチャンネルおよびPDE-3の同時拮抗の結果、PDE阻害のみによって生じたカルシウムチャンネル依存性変力活性の減弱化および心室弛緩の維持をもたらしたことを示す。これらのデータは、化合物８によって生じたＬ型カルシウムチャンネル活性の阻害が、過度にリン酸化されたカルシウムチャンネルを介する心筋細胞へのカルシウム流入の増加を拮抗し、従って、より高いレベルのPDE-3阻害に関連する毒性（陽性変力、心室頻拍および心拍数増加）を防止することを示唆する。これらのデータは、乳頭筋、単離された肉柱、および心筋細胞において得られるin vitroでの結果に一致する。
上記で同定されたすべての出版物、特許および特許出願は、本明細書において参照によって組み込まれる。
従って、本発明について説明してきたが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、多くの方法で本発明を改変し得ることは、当業者にとって明らかであろう。そのような改変も特許請求の範囲に記載した本発明の範囲内に含まれる。
図１は、モルモット乳頭筋における化合物５による心筋収縮性の正常化を示すグラフである。 図２は、イヌの鬱血性心不全モデルにおける化合物８による心血管機能の改善を示すグラフである。 図３は、イヌの鬱血性心不全モデルにおける化合物８による心室弛緩の増強を示すグラフである。

Claims (21)

  1. 式Ｉ
    （式中：
    Ｒ１およびＲ４は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、-NR５R６、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルまたはＣ２〜Ｃ８アルキニルであり、ここで、アルキル、アルケニルまたはアルキニルの１つもしくはそれ以上の-CH２-基は、場合により、-O-、-S-、-SO２-および／または-NR５-で置換され、アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、場合により１つもしくはそれ以上のカルボニル酸素および／または水酸基で置換される；
    Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルまたはＣ２〜Ｃ８アルキニルであり、ここで、アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、場合によりフェニルまたは置換フェニルで置換される；
    Ｒ２およびＲ３は、独立して、-COOR７、ニトロ、シアノまたはトリフルオロメチルであり；
    Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルまたはＣ２〜Ｃ８アルキニルであり、ここで、アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、場合によりＣ１〜Ｃ４アルコキシまたは-NR５R６で置換される；
    Ｌは、直接結合、Ｃ１〜Ｃ12アルキレン、Ｃ２〜Ｃ12アルケニレンまたはＣ２〜Ｃ12アルキニレンであり、ここで、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンの１つもしくはそれ以上の-CH２-基は、場合により-O-、-S-、-SO２-および／または-NR５-で置換され、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンは、場合により１つもしくはそれ以上のカルボニル酸素および／または水酸基で置換される；そして
    Ｘは、式Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、ＰまたはＱ
    の部分であり、Ｘはいずれか１つのＲを介してＬに結合し；そして
    各Ｒは、独立して、直接結合、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、-NR５R６、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、-COOR７、Ｃ１〜Ｃ12アルキル、Ｃ２〜Ｃ12アルケニルまたはＣ２〜Ｃ12アルキニルであり、ここで、アルキル、アルケニルまたはアルキニルの１つもしくはそれ以上の-CH２-基は、場合により-O-、-S-、-SO２-および／または-NR５-で置換され、アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、場合により１つもしくはそれ以上のカルボニル酸素および／または水酸基で置換される；
    但し、Ｘが式Ａの部分でありかつＬが直接結合である場合、ＬはＡのフェニル環に結合される。）
    の化合物またはその薬学的に許容可能な等価物、異性体もしくは異性体の混合物。
  2. Ｒ１およびＲ４は、それぞれＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
    Ｒ２およびＲ３は、それぞれ-COOR７であり；
    Ｌは、直接結合であり；そして
    Ｘは、式ＡまたはＰの部分である、
    請求項１に記載の化合物。
  3. エチル4-（5-シアノ-2-メチル-6-オキソ（3-ヒドロピリジル））-5-（エトキシカルボニル）-2,6-ジメチル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート；
    エチル4-（5-アミノ-6-オキソ（3-ヒドロピリジル））-5-（エトキシカルボニル）-2,6-ジメチル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート；
    エチル5-（エトキシカルボニル）-2,6-ジメチル-4-（2-オキソ（6-ヒドロキノリル））-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート；または
    エチル4-（5-アミノ-6-オキソ（3-ヒドロピリジル））-5-（エトキシカルボニル）-2,6-ジメチル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート
    である、請求項１に記載の化合物。
  4. 式ＩＩ
    （式中：
    Ｒ２およびＲ３は、独立して、-COOR７、ニトロ、シアノまたはトリフルオロメチルであり；
    Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルまたはＣ２〜Ｃ８アルキニルであり、ここで、アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、場合によりＣ１〜Ｃ４アルコキシまたは-NR５R６で置換される；
    Ｒ４は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、-NR５R６、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルまたはＣ２〜Ｃ８アルキニルであり、ここで、アルキル、アルケニルまたはアルキニルの１つもしくはそれ以上の-CH２-基は、場合により、-O-、-S-、-SO２-および／または-NR５-で置換され、アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、場合により１つもしくはそれ以上のカルボニル酸素および／または水酸基で置換される；
    Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルまたはＣ２〜Ｃ８アルキニルであり、ここで、アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、場合によりフェニルまたは置換フェニルで置換される；
    Ｌは、直接結合、Ｃ１〜Ｃ12アルキレン、Ｃ２〜Ｃ12アルケニレンまたはＣ２〜Ｃ12アルキニレンであり、ここで、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンの１つもしくはそれ以上の-CH２-基は、場合により-O-、-S-、-SO２-および／または-NR５-で置換され、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンは、場合により１つもしくはそれ以上のカルボニル酸素および／または水酸基で置換される；そして
    Ｘは、式Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、ＰまたはＱ
    の部分であり、Ｘはいずれか１つのＲを介してＬに結合し；
    各Ｒは、独立して、直接結合、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、-NR５R６、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、-COOR７、Ｃ１〜Ｃ12アルキル、Ｃ２〜Ｃ12アルケニルまたはＣ２〜Ｃ12アルキニルであり、ここで、アルキル、アルケニルまたはアルキニルの１つもしくはそれ以上の-CH２-基は、場合により-O-、-S-、-SO２-および／または-NR５-で置換され、アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、場合により１つもしくはそれ以上のカルボニル酸素および／または水酸基で置換される；そして
    Ａｒは、場合により、１〜３位において、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、-NR５R６、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、-COOR７、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルもしくはＣ２〜Ｃ８アルキニルで置換されるアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニルまたはアルキニルの１つもしくはそれ以上の-CH２-基は、場合により-O-、-S-、-SO２-および／または-NR５-で置換され、アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、場合により１つもしくはそれ以上のカルボニル酸素および／または水酸基で置換される；
    但し、Ｒ２が-COOCH２CH３であり、Ｒ３がシアノであり、Ｒ４がメチルであり、Ｌがメチレンであり、Ｘが式Ａの部分であり、各Ｒが水素であり、かつＡｒがトリフルオロメチルフェニルである場合、ＬはＡの窒素原子に結合されない、
    さらに但し、Ｒ２およびＲ３がそれぞれシアノであり、Ｒ４がアミノであり、Ｌが-SCH２-であり、Ｘが式Ｐの部分であり、各Ｒは水素である場合、Arはフルオロフェニルではない；そして
    さらに但し、Ｒ２が-COOCH２CH３であり、Ｒ３が-COOCH３であり、Ｒ４がメチルであり、Ｘが式Ｐの部分であり、各Ｒが水素であり、Ａｒがクロロフェニルである場合、Ｌは-CH２OCH２CH２-ではなく、-CH２OCH２CH２NHCO-ではなく、または-CH２OCH２CH２NCH３CO-ではない。）
    の化合物またはその薬学的に許容可能な等価物、異性体もしくは異性体の混合物。
  5. Ｒ２およびＲ３は、それぞれ-COOR７であり；
    Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
    Ｘは、式Ａの部分であり、
    Arは、場合により、１〜３位において、置換されるフェニルである、
    請求項４に記載の化合物。
  6. メチル4-（2-クロロフェニル）-5-（エトキシカルボニル）-2-メチル-6-（｛2-［4-（2-オキソ（6-ヒドロキノリルオキシ））ブタノイルアミノ］エトキシ｝メチル）-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート；
    メチル5-（メトキシカルボニル）-2-メチル-4-（2-ニトロフェニル）-6-（｛2-［4-（2-オキソ（6-ヒドロキノリルオキシ））ブタノイルアミノ］エトキシ｝メチル）-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート；
    メチル4-（2-クロロフェニル）-5-（メトキシカルボニル）-2-メチル-6-｛［3-（2-オキソ（6-ヒドロキノリルオキシ））プロポキシ］メチル｝-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート；
    メチル6-［（2-｛2-［2-クロロ-4-（6-オキソ（1,4,5-トリヒドロピリダジン-3-イル））フェノキシ］アセチルアミノ｝エトキシ）メチル］-4-（2-クロロフェニル）-5-（メトキシカルボニル）-2-メチル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート；
    メチル6-［（2-｛2-［2-クロロ-4-（6-オキソ（1,4,5-トリヒドロピリダジン-3-イル））フェノキシ］アセチルアミノ｝エトキシ）メチル］-4-（2-クロロフェニル）-5-（エトキシカルボニル）-2-メチル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート；
    メチル4-（2-クロロフェニル）-5-（メトキシカルボニル）-2-メチル-6-（｛2-［4-（2-オキソ（6-ヒドロキノリルオキシ））ブタノイルアミノ］エトキシ｝メチル）-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート；
    メチル4-（2-クロロフェニル）-5-（エトキシカルボニル）-2-メチル-6-（｛2-［2-（2-オキソ（6-ヒドロキノリルオキシ））アセチルアミノ］エトキシ｝メチル）-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート；
    メチル4-（2-クロロフェニル）-5-（メトキシカルボニル）-2-メチル-6-（｛2-［2-（2-オキソ（6-ヒドロキノリルオキシ））アセチルアミノ］エトキシ｝メチル）-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート；または
    メチル4-（2-クロロフェニル）-6-［（2-｛2-［4-（5-シアノ-2-メチル-6-オキソ（3-ヒドロピリジル））フェノキシ］アセチルアミノ｝エトキシ）メチル］-5-（エトキシカルボニル）-2-メチル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート
    である、請求項４に記載の化合物。
  7. 式ＩＩＩ
    （式中：
    Ｒ１およびＲ４は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、−NR５R６、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルまたはＣ２〜Ｃ８アルキニルであり、ここで、アルキル、アルケニルまたはアルキニルの１つもしくはそれ以上の-CH２-基は、場合により、-O-、-S-、-SO２-および／または-NR５-で置換され、アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、場合により１つもしくはそれ以上のカルボニル酸素および／または水酸基で置換される；
    Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルまたはＣ２〜Ｃ８アルキニルであり、ここで、アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、場合によりフェニルまたは置換フェニルで置換される；
    Ｒ３は、-COOR７、ニトロ、シアノまたはトリフルオロメチルであり；
    Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルまたはＣ２〜Ｃ８アルキニルであり、ここで、アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、場合によりＣ１〜Ｃ４アルコキシまたは-NR５R６で置換される；
    Ｌは、直接結合、Ｃ１〜Ｃ12アルキレン、Ｃ２〜Ｃ12アルケニレンまたはＣ２〜Ｃ12アルキニレンであり、ここで、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンの１つもしくはそれ以上の-CH２-基は、場合により-O-、-S-、-SO２-および／または-NR５-で置換され、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンは、場合により１つもしくはそれ以上のカルボニル酸素および／または水酸基で置換される；そして
    Ｘは、式Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、ＰまたはＱ
    の部分であり、Ｘはいずれか１つのＲを介してＬに結合し；
    各Ｒは、独立して、直接結合、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、-NR５R６、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、-COOR７、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ12アルケニルまたはＣ２〜Ｃ12アルキニルであり、ここで、アルキル、アルケニルまたはアルキニルの１つもしくはそれ以上の-CH２-基は、場合により-O-、-S-、-SO２-および／または-NR５-で置換され、アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、場合により１つもしくはそれ以上のカルボニル酸素および／または水酸基で置換される；そして
    Ａｒは、場合により、１〜３位において、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、-NR５R６、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、-COOR７、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルもしくはＣ２〜Ｃ８アルキニルで置換されるアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニルまたはアルキニルの１つもしくはそれ以上の-CH２-基は、場合により-O-、-S-、-SO２-および／または-NR５-で置換され、アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、場合により１つもしくはそれ以上のカルボニル酸素および／または水酸基で置換される；
    但し、Ｒ１およびＲ４がそれぞれメチルであり、Ｒ３が-COOCH３であり、そしてＸが式ＡまたはＯの部分である場合、Ｌは、ピリジン環に直接結合したカルボニル酸素で置換されたアルキルではない。）
    の化合物またはその薬学的に許容可能な等価物、異性体もしくは異性体の混合物。
  8. Ｒ１およびＲ４はそれぞれＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
    Ｒ３は-COOR７であり；
    Ｘは、式Ｅの部分であり、
    Arは、場合により、１〜３位において、置換されるフェニルである、
    請求項７に記載の化合物。
  9. 2-（2-オキソ-4,3a-ジヒドロイミダゾリジノ［2,1-b］キナゾリン-6-イルオキシ）エチル5-（メトキシカルボニル）-2,6-ジメチル-4-（3-ニトロフェニル）-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート；または
    メチル4-（2-クロロフェニル）-2,6-ジメチル-5-［N-（2-｛2-［4-（6-オキソ（1,4,5-トリヒドロピリダジン-3-イル））フェノキシ］アセチルアミノ｝エチル）カルバモイル］-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート
    である、請求項７に記載の化合物。
  10. （ｉ）有効量の請求項１に記載の化合物；および
    （ｉｉ）薬学的に許容可能なキャリア
    を含んでなる薬学的組成物。
  11. （ｉ）有効量の請求項４に記載の化合物；および
    （ｉｉ）薬学的に許容可能なキャリア
    を含んでなる薬学的組成物。
  12. （ｉ）有効量の請求項７に記載の化合物；および
    （ｉｉ）薬学的に許容可能なキャリア
    を含んでなる薬学的組成物。
  13. カルシウムホメオスタシスを調節するかまたは心血管系疾患、脳卒中、癲癇、眼障害または偏頭痛を処置するための方法であって、式Ｉ
    （式中：
    Ｒ１およびＲ４は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、-NR５R６、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルまたはＣ２〜Ｃ８アルキニルであり、ここで、アルキル、アルケニルまたはアルキニルの１つもしくはそれ以上の-CH２-基は、場合により、-O-、-S-、-SO２-および／または-NR５-で置換され、アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、場合により１つもしくはそれ以上のカルボニル酸素および／または水酸基で置換される；
    Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルまたはＣ２〜Ｃ８アルキニルであり、ここで、アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、場合によりフェニルまたは置換フェニルで置換される；
    Ｒ２およびＲ３は、独立して、-COOR７、ニトロ、シアノまたはトリフルオロメチルであり；
    Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルまたはＣ２〜Ｃ８アルキニルであり、ここで、アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、場合によりＣ１〜Ｃ４アルコキシまたは-NR５R６で置換される；
    Ｌは、直接結合、Ｃ１〜Ｃ12アルキレン、Ｃ２〜Ｃ12アルケニレンまたはＣ２〜Ｃ１２アルキニレンであり、ここで、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンの１つもしくはそれ以上の-CH２-基は、場合により-O-、-S-、-SO２-および／または-NR５-で置換され、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンは、場合により１つもしくはそれ以上のカルボニル酸素および／または水酸基で置換される；そして
    Ｘは、式Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、ＰまたはＱ
    の部分であり、Ｘはいずれか１つのＲを介してＬに結合し；そして
    各Ｒは、独立して、直接結合、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、-NR５R６、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、-COOR７、Ｃ１〜Ｃ12アルキル、Ｃ２〜Ｃ12アルケニルまたはＣ２〜Ｃ12アルキニルであり、ここで、アルキル、アルケニルまたはアルキニルの１つもしくはそれ以上の-CH２-基は、場合により-O-、-S-、-SO２-および／または-NR５-で置換され、アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、場合により１つもしくはそれ以上のカルボニル酸素および／または水酸基で置換される。）
    の化合物またはその薬学的に許容可能な等価物、異性体もしくは異性体の混合物
    の有効量を、必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる、方法。
  14. 心不全、高血圧、SA/AV結節障害、不整脈、肥大性大動脈弁下狭窄、および狭心症から選択される心血管系疾患を処置することを目的とする、請求項１３に記載の方法。
  15. 心不全は鬱血性心不全である、請求項１４に記載の方法。
  16. カルシウムホメオスタシスを調節するかまたは心血管系疾患、脳卒中、癲癇、眼障害または偏頭痛を処置するための方法であって、式ＩＩ
    （式中：
    Ｒ２およびＲ３は、独立して、-COOR７、ニトロ、シアノまたはトリフルオロメチルであり；
    Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルまたはＣ２〜Ｃ８アルキニルであり、ここで、アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、場合によりＣ１〜Ｃ４アルコキシまたは-NR５R６で置換される；
    Ｒ４は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、-NR５R６、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルまたはＣ２〜Ｃ８アルキニルであり、ここで、アルキル、アルケニルまたはアルキニルの１つもしくはそれ以上の−ＣＨ２−基は、場合により、-O-、-S-、-SO２-および／または-NR５-で置換され、アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、場合により１つもしくはそれ以上のカルボニル酸素および／または水酸基で置換される；
    Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルまたはＣ２〜Ｃ８アルキニルであり、ここで、アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、場合によりフェニルまたは置換フェニルで置換される；
    Ｌは、直接結合、Ｃ１〜Ｃ12アルキレン、Ｃ２〜Ｃ12アルケニレンまたはＣ２〜Ｃ１２アルキニレンであり、ここで、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンの１つもしくはそれ以上の-CH２-基は、場合により-O-、-S-、-SO２-および／または-NR５-で置換され、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンは、場合により１つもしくはそれ以上のカルボニル酸素および／または水酸基で置換される；そして
    Ｘは、式Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、ＰまたはＱ
    の部分であり、Ｘはいずれか１つのＲを介してＬに結合し；
    各Ｒは、独立して、直接結合、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、-NR５R６、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、-COOR７、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ12アルケニルまたはＣ２〜Ｃ12アルキニルであり、ここで、アルキル、アルケニルまたはアルキニルの１つもしくはそれ以上の-CH２-基は、場合により-O-、-S-、-SO２-および／または-NR５-で置換され、アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、場合により１つもしくはそれ以上のカルボニル酸素および／または水酸基で置換される；そして
    Ａｒは、場合により、１〜３位において、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、-NR５R６、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、-COOR７、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルもしくはＣ２〜Ｃ８アルキニルで置換されるアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニルまたはアルキニルの１つもしくはそれ以上の-CH２-基は、場合により-O-、-S-、-SO２-および／または-NR５-で置換され、アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、場合により１つもしくはそれ以上のカルボニル酸素および／または水酸基で置換される）
    の化合物またはその薬学的に許容可能な等価物、異性体もしくは異性体の混合物
    の有効量を、必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる、方法。
  17. 心不全、高血圧、SA/AV結節障害、不整脈、肥大性大動脈弁下狭窄、および狭心症から選択される心血管系疾患を処置することを目的とする、請求項１６に記載の方法。
  18. 心不全は鬱血性心不全である、請求項１７に記載の方法。
  19. カルシウムホメオスタシスを調節するかまたは心血管系疾患、脳卒中、癲癇、眼障害または偏頭痛を処置するための方法であって、式ＩＩＩ
    （式中：
    Ｒ１およびＲ４は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、-NR５R６、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルまたはＣ２〜Ｃ８アルキニルであり、ここで、アルキル、アルケニルまたはアルキニルの１つもしくはそれ以上の-CH２-基は、場合により、-O-、-S-、-SO２-および／または-NR５-で置換され、アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、場合により１つもしくはそれ以上のカルボニル酸素および／または水酸基で置換される；
    Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルまたはＣ２〜Ｃ８アルキニルであり、ここで、アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、場合によりフェニルまたは置換フェニルで置換される；
    Ｒ３は、-COOR７、ニトロ、シアノまたはトリフルオロメチルであり；
    Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルまたはＣ２〜Ｃ８アルキニルであり、ここで、アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、場合によりＣ１〜Ｃ４アルコキシまたは-NR５R６で置換される；
    Ｌは、直接結合、Ｃ１〜Ｃ12アルキレン、Ｃ２〜Ｃ12アルケニレンまたはＣ２〜Ｃ12アルキニレンであり、ここで、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンの１つもしくはそれ以上の-CH２-基は、場合により-O-、-S-、-SO２-および／または-NR５-で置換され、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンは、場合により１つもしくはそれ以上のカルボニル酸素および／または水酸基で置換される；そして
    Ｘは、式Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、ＰまたはＱ
    の部分であり、Ｘはいずれか１つのＲを介してＬに結合し；
    各Ｒは、独立して、直接結合、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、-NR５R６、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、-COOR７、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ12アルケニルまたはＣ２〜Ｃ12アルキニルであり、ここで、アルキル、アルケニルまたはアルキニルの１つもしくはそれ以上の-CH２-基は、場合により-O-、-S-、-SO２-および／または-NR５-で置換され、アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、場合により１つもしくはそれ以上のカルボニル酸素および／または水酸基で置換される；
    Ａｒは、場合により、１〜３位において、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、-NR５R６、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、-COOR７、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルもしくはＣ２〜Ｃ８アルキニルで置換されるアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニルまたはアルキニルの１つもしくはそれ以上の-CH２-基は、場合により-O-、-S-、-SO２-および／または-NR５-で置換され、アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、場合により１つもしくはそれ以上のカルボニル酸素および／または水酸基で置換される。）
    の化合物またはその薬学的に許容可能な等価物、異性体もしくは異性体の混合物の有効量を、必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる、方法。
  20. 心不全、高血圧、SA/AV結節障害、不整脈、肥大性大動脈弁下狭窄、および狭心症から選択される心血管系疾患を処置することを目的とする、請求項１９に記載の方法。
  21. 心不全は鬱血性心不全である、請求項２０に記載の方法。
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