CN108516958B - 稠环衍生物、其制备方法、中间体、药物组合物及应用 - Google Patents

稠环衍生物、其制备方法、中间体、药物组合物及应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种稠环衍生物、其制备方法、中间体、药物组合物及应用。本发明的稠环衍生物对URAT1具有明显抑制作用，能够有效缓解或治疗高尿酸血症等相关疾病。

Description

稠环衍生物、其制备方法、中间体、药物组合物及应用
本专利申请是申请号为201610071297.X的专利申请的分案申请，该专利申请的申请日为2016年2月1日，其名称为《稠环衍生物、其制备方法、中间体、药物组合物及应用》。
技术领域
本发明涉及一种稠环衍生物、其制备方法、中间体、药物组合物及应用。
背景技术
高尿酸血症(Hyperuricemia，HUA)与痛风、高血压、糖尿病、高甘油三酯血症、代谢综合征、冠心病和肾脏损害等许多疾病有关(Puig JG,et al.CurrOpin Rheumatol, 2008,20,187-191.；Edwards NL,et al.Cleve Clin J Med,2008,75(Suppl 5),13-16.)，已成为严重威胁人类健康的代谢性疾病，联合国将其列为21世纪20大顽症之一。
尿酸(uric acid)是体内嘌呤代谢的最终产物，它主要以原形经肾小球滤过，肾小管重吸收和再分泌，最后通过尿液排出体外，极少部分可由肠系膜细胞分泌入肠腔中(Hediger M A,et al.Physiology 2005,20(2),125-133.)。近曲肾小管S1段是尿酸重吸收的场所，98％～100％滤过的尿酸在此处通过小管上皮细胞刷状缘膜上的尿酸转运体1(urate transporter 1,简称URAT1)进入上皮细胞。抑制尿酸转运体1(URAT1)的活性，可以降低尿酸的重吸收，使尿酸随尿液排出体外，从而降低尿酸在血液中的水平，进而缓解或治疗高尿酸血症及许多相关疾病。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了提供一种与现有技术完全不同的稠环衍生物、其制备方法、中间体、药物组合物及应用。本发明的稠环衍生物对URAT1具有明显抑制作用，能够有效缓解或治疗高尿酸血症等相关疾病。
本发明提供了一种通式I所示的稠环衍生物，其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其药学上可接受的盐、代谢产物、代谢前体或前体药物：
Figure BDA0001590948100000021
其中，环A为芳环(优选C6-10的芳环，进一步优选苯环(如
Figure BDA0001590948100000022
)或杂芳环(优选杂原子为氮原子或硫原子，杂原子数为1～3个的C2-5的杂芳环；进一步优选吡啶(如
Figure BDA0001590948100000023
)、咪唑(如
Figure BDA0001590948100000024
)、吡唑(如
Figure BDA0001590948100000025
)、三氮唑(如
Figure BDA0001590948100000026
)或哒嗪(如
Figure BDA0001590948100000027
)；
M为氢、氘或药学上可接受的阳离子(优选钠离子、钾离子或钙离子)；
U为化学键(优选单键或双键)、
Figure BDA0001590948100000028
V和W分别独立地为C或N，但不同时为N；
X为
Figure BDA0001590948100000029
N或S；
Y为化学键(优选单键或双键)、
Figure BDA00015909481000000210
或N；
Z为
Figure BDA00015909481000000211
或S；
R1和R2分别独立地为氢、氘、卤素(优选氟、氯、溴或碘，进一步优选氟)、烷基 (优选C1-4的烷基)、氰基、烷氧基(优选C1-4的烷氧基)、环烷基(优选C3-6的环烷基)、烯基(优选C2-4的烯基)、炔基(优选C2-4的炔基)或杂环烷基(优选杂原子为氧原子、硫原子或氮原子，杂原子数为1-2个的C2-10的杂环烷基，所述的C2-10的杂环烷基优选C2-5的杂环烷基)；或R1和R2与其所连接的碳原子一起形成环烷基(优选C3-6的环烷基，进一步优选环丁基)或杂环基(优选杂原子为氧原子或硫原子，杂原子数为1-2个的C2-5的杂环基)；所述的烷基、所述的烷氧基、所述的环烷基、所述的烯基、所述的炔基、所述的杂环烷基、所述的R1和R2与其所连接的碳原子一起形成的环烷基或所述的R1和R2与其所连接的碳原子一起形成的杂烷基可以进一步被下列基团中的一个或多个所取代：氘 (例如
Figure BDA0001590948100000031
)、卤素(例如氟、氯、溴或碘，优选氯)、氰基、烷基(优选C1-4的烷基)、烷氧基(优选C1-4的烷氧基)、环烷基(优选C3-6的环烷基)、烯基(优选C2-4的烯基)、炔基(优选C2-4的炔基)、杂环烷基(优选杂原子为氧原子、硫原子或氮原子，杂原子数为1-2个的C2-10的杂环烷基，所述的C2-10的杂环烷基优选C2-5的杂环烷基)或芳基(优选C6-10的芳基)；
R3为氢、氘、卤素(优选氟、氯、溴或碘，进一步优选氟)、烷基(优选C1-4的烷基)、烷氧基(优选C1-4的烷氧基)、芳基(优选C6-10的芳基，进一步优选苯基)、杂芳基(优选杂原子为氮原子，杂原子数为1-3个的C2-5的杂芳基，进一步优选吡啶基)、杂环烷基 (优选杂原子为氮原子，氧原子或硫原子，杂原子数为1-3个的C2-10的杂环烷基，所述的C2-10的杂环烷基优选C2-5的杂环烷基)或氨基
Figure BDA0001590948100000032
其中所述的烷基、所述的烷氧基、所述的芳基、所述的杂芳基、所述的杂环烷基或所述的氨基可以进一步被下列基团中的一个或多个所取代：氘、卤素(例如氟、氯、溴或碘，优选氯)、氰基(如
Figure BDA0001590948100000033
)、烷基(优选C1-4的烷基)、芳基(优选C6-10的芳基，进一步优选苯基)、卤素取代的芳基 (优选2,6-二氯苯基)、苄基、苯环上被卤素所取代的苄基(优选2,6-二氯苄基)、苯甲酰基或苯环上被卤素所取代的苯甲酰基(优选2,6-二氯苯甲酰基)，当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
R4为氢、氘、卤素(例如氟、氯、溴或碘，优选氟或氯)、氰基、氨基、羟基、烷基 (优选C1-4的烷基)、烷氧基(优选C1-4的烷氧基)、环烷基(优选C3-6的环烷基)、烯基 (优选C2-4的烯基)、炔基(优选C2-4的炔基)、杂环烷基(优选杂原子为氮原子、硫原子或氧原子，杂原子数为1-3个的C2-10的杂环烷基，所述的C2-10的杂环烷基优选C2-5的杂环烷基)、芳基(优选C6-10的芳基，进一步优选苯基或萘基)或杂芳基(优选杂原子为氧原子，杂原子数为1-2个的C2-10的杂芳基，进一步优选
Figure BDA0001590948100000034
)；其中所述的氨基、所述的羟基、所述的烷基、所述的烷氧基、所述的环烷基、所述的烯基、所述的炔基、所述的杂环烷基、所述的芳基或所述的杂芳基可以进一步被下列取代基中的一个或多个所取代：氘、卤素(例如氟、氯、溴或碘，优选氟或氯)、氰基、烷基(优选C1-4的烷基)、烷氧基(优选C1-4的烷氧基)、环烷基(优选C3-6的环烷基)、烯基(优选C2-4的烯基)、炔基(优选C2-4的炔基)、杂环烷基(优选杂原子为氧原子、硫原子或氮原子，杂原子数为1-2个的C2-10的杂环烷基，所述的C2-10的杂环烷基优选C2-5的杂环烷基)、芳基(优选C6-10的芳基)、卤素和/或氰基取代的芳基(如
Figure BDA0001590948100000041
Figure BDA0001590948100000042
)、杂芳基(优选杂原子为氧原子，杂原子数为1- 2个的C2-10的杂芳基)或被氰基所取代的杂芳基(如
Figure BDA0001590948100000043
)；
R5和R6分别独立地为氢、氘、羟基、卤素(例如氟、氯、溴或碘，优选氟)、烷基(优选C1-4的烷基)、氰基、烷氧基(优选C1-4的烷氧基)、环烷基(优选C3-6的环烷基)、烯基(优选C2-4的烯基)、炔基(优选C2-4的炔基)或杂环烷基(优选杂原子为氧原子、硫原子或氮原子，杂原子数为1-2个的C2-10的杂环烷基，所述的C2-10的杂环烷基优选C2-5的杂环烷基)；或R5和R6与其所连接的碳原子一起形成环烷基(优选C3-6的环烷基)或杂环基(优选杂原子为氧原子或硫原子，杂原子数为1-2个的C2-5的杂环基)；所述的烷基、所述的烷氧基、所述的环烷基、所述的烯基、所述的炔基、所述的杂环烷基、所述的 R5和R6与其所连接的碳原子一起形成的环烷基或所述的R5和R6与其所连接的碳原子一起形成的杂烷基可以进一步被下列基团中的一个或多个所取代：氘、卤素(例如氟、氯、溴或碘，优选氯)、氰基、烷基(优选C1-4的烷基)、烷氧基(优选C1-4的烷氧基)、环烷基(优选C3-6的环烷基)、烯基(优选C2-4的烯基)、炔基(优选C2-4的炔基)、杂环烷基 (优选杂原子为氧原子、硫原子或氮原子，杂原子数为1-2个的C2-10的杂环烷基，所述的C2-10的杂环烷基优选C2-5的杂环烷基)或芳基(优选C6-10的芳基)；R7为氢或烷基(优选C1-4的烷基)；
n为0、1或2；
p为1、2、3或4。
通式I所示的稠环衍生物中的各字母和取代基较佳地为：
M为氢或药学上可接受的阳离子；
R1和R2分别独立地为氢、卤素(例如氟、氯、溴或碘，优选氟)或烷基(优选C1-4的烷基)；或R1和R2与其所连接的碳原子一起形成环烷基(优选C3-6的环烷基，进一步优选环丁基)；
R3为氢、卤素(优选氟、氯、溴或碘，进一步优选氟)、烷基(优选C1-4的烷基)或芳基(优选C6-10的芳基，进一步优选苯基，其中C6-10的芳基可进一步被一个或多个氰基所取代，如
Figure BDA0001590948100000051
)；
R4为氢、卤素(优选氟、氯、溴或碘，进一步优选氟)、烷基(优选C1-4的烷基，其中C1-4的烷基可进一步被卤素取代的芳基所取代，如
Figure BDA0001590948100000052
)、芳基(优选C6-10的芳基，进一步优选苯基或萘基，其中C6-10的芳基可进一步被一个或多个氰基和/或卤素 (优选氟、氯、溴或碘，进一步优选氟或氯)所取代，如
Figure BDA0001590948100000053
Figure BDA0001590948100000054
)或杂芳基(优选杂原子为氧原子，杂原子数为1-2 个的C2-10的杂芳基，进一步优选
Figure BDA0001590948100000055
其中C2-10的杂芳基可进一步被一个或多个氰基取代，例如
Figure BDA0001590948100000056
)；
R5和R6分别独立地为氢、卤素(例如氟、氯、溴或碘；优选氟)、烷基(优选C1-4的烷基)或羟基；
p为1。
本发明中所述的稠环衍生物I，进一步优选通式II所示的化合物：
Figure BDA0001590948100000061
其中：X1和X2分别独立地为CH或N；X9为CH或N；Y为CH或N；R1、R2、R3、 R4、U、M、n和p的定义均同前所述。
本发明中所述的稠环衍生物I，进一步优选通式III所示的化合物：
Figure BDA0001590948100000062
其中：X3为
Figure BDA0001590948100000063
或N；X4为
Figure BDA0001590948100000064
N或S；X5为
Figure BDA0001590948100000065
或N；X6为
Figure BDA0001590948100000066
N 或S；Y为CH或N；R1、R2、R3、R4、W、V、U、M和n的定义均同前所述。
本发明中所述的稠环衍生物I，进一步优选通式IV所示的化合物：
Figure BDA0001590948100000067
其中：X2为CH或N；X7和X8分别独立地为CH或S；R1、R2、R4、U、M和n的定义均同前所述。
本发明中所述的通式II所示的化合物较佳地为通式II-1所示的化合物：
Figure BDA0001590948100000068
其中：X1、X9、Y、R1、R2、R4、U、M和n的定义均同前所述。
在本发明一优选实施例中，通式II-1所示的化合物中，
X1和Y为C；X9为C或N；
R1和R2分别独立地为氢或烷基(优选C1-4的烷基)；或R1和R2与其所连接的碳原子一起形成环烷基(优选C3-6的环烷基，进一步优选环丁基)；
M为H；
R4为芳基(优选C6-10的芳基，进一步优选苯基或萘基，其中C6-10的芳基可进一步被一个或多个氰基和/或卤素(优选氟、氯、溴或碘，进一步优选氟或氯)所取代，如
Figure BDA0001590948100000071
Figure BDA0001590948100000072
)或杂芳基(优选杂原子为氧原子，杂原子数为1-2个的C2-10的杂芳基，其中C2-10的杂芳基可进一步被一个或多个氰基取代，例如
Figure BDA0001590948100000073
)；
U为
Figure BDA0001590948100000074
R5和R6分别独立地为氢或烷基(优选C1-4的烷基)；
n为1。
较佳地，通式II-1所示的化合物中，
当U为
Figure BDA0001590948100000075
且R5和R6为氢时，R1和R2不同时为氢；
当X9为N时，U为
Figure BDA0001590948100000076
本发明中所述的通式III所示的化合物较佳地为通式III-1所示的化合物：
Figure BDA0001590948100000077
其中：X3、X4、X5、Y、R1、R2、R3、R4、W、V、U、M和n的定义均同前所述。
本发明中所述的通式IV所示的化合物较佳地为通式IV-1所示的化合物：
Figure BDA0001590948100000083
其中：X2、X7、X8、R1、R2、R4、R5、R6、M和n的定义均同前所述。
在本发明一优选实施例中，通式IV-1所示的化合物中，
X2为N；
X7和X8分别独立地为CH或S；
R1和R2分别独立地为氢或烷基(优选C1-4的烷基)；
R4为芳基(优选C6-10的芳基，进一步优选苯基或萘基，其中C6-10的芳基可进一步被一个或多个氰基和/或卤素(优选氟、氯、溴或碘，进一步优选氟或氯)所取代，如
Figure BDA0001590948100000081
Figure BDA0001590948100000082
)；
R5和R6分别独立地为氢或烷基(优选C1-4的烷基)；
n为0或1。
较佳地，X2为N；X7为CH；X8为S。
较佳地，通式IV-1所示的化合物中，M为H。
较佳地，通式IV-1所示的化合物中，当R1和/或R2为烷基时，R5和R6为氢；当R5和/或R6为烷基时，R1和R2为氢。
较佳地，通式IV-1所示的化合物中，当X7为S；X8为CH，R1和R2为烷基，R5和 R6为氢时，R4为苯基。
本发明中所述的通式I所示的稠环衍生物，进一步优选如下任一化合物：
Figure BDA0001590948100000091
Figure BDA0001590948100000101
Figure BDA0001590948100000111
上述各化合物中，用*标注的碳为手性碳或非手性碳，当为手性碳时，其为S构型手性碳或R构型手性碳，当为非手性碳时，其为外消旋体。本发明还提供了所述的通式I所示的稠环衍生物，其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其药学上可接受的盐、代谢产物、代谢前体或药物前体的制备方法，其可以用商业上可获得的原料，通过已知的方法合成得到。本发明中，所述的通式I所示的稠环衍生物的制备方法较佳地包括下列步骤：溶剂中，在碱的作用下，将通式I-a所示的化合物进行如下所示的水解反应，制得通式I化合物，即可；
Figure BDA0001590948100000112
通式I-a和通式I中，环A、R1、R2、R4、W、V、Z、Y、X、U、n和p的定义均同前所述，通式I-a化合物中，M1为烷基(优选C1-4的烷基)。所述的水解反应的方法和条件可为本领域此类反应常规的方法和条件，因此，水解反应中，溶剂的种类和用量、碱的种类和用量、水解反应的温度和时间，以及水解反应结束后的后处理方法均为本领域此类反应常规方法和条件进行选择。例如溶剂可以选择醇类溶剂(例如甲醇)、醚类溶剂(例如THF)和水的混合溶液或者醇类溶剂(例如甲醇)和水的混合溶液。碱可以为碱金属氢氧化物(例如LiOH和/或NaOH)。碱在使用时，可以碱的水溶液的形式使用(碱水溶液的摩尔浓度可以为1mol/L)。水解反应温度可以为室温。水解反应的进程可根据本领域常规的检测方法(例如TLC、GC、HPLC或NMR等)进行监测。后处理方式可以为将水解反应结束后的反应液与盐酸水溶液(例如2mol/L的盐酸水溶液)和水混合(有固体析出)，过滤，滤饼用水洗涤，真空干燥即可。
当M为药学上可接受的阳离子时，可将通式(I)化合物M为H时的化合物与药学上可接受的阳离子的氢氧化物(例如氢氧化钠)进行中和反应，即可。所述的中和反应的方法的条件均为有机合成领域中和反应常规的条件。
通式I所示的化合物还可通过下述方法制备得到，具体路线如下：
当U为
Figure BDA0001590948100000121
时，通式I化合物的反应路线I包含以下步骤：
Figure BDA0001590948100000122
当U为
Figure BDA0001590948100000123
R6为氢，n为1时，通式I化合物的反应路线II包含以下步骤：
Figure BDA0001590948100000124
当U为
Figure BDA0001590948100000125
R5和R6都为氢，n为1时，通式I化合物的反应路线III包含以下步骤：
Figure BDA0001590948100000126
上述三条路线中，涉及的各字母和基团的定义均同前所述。同时，上述三条反应路线中涉及的化学反应所采用的条件和步骤均可参照本领域常规的此类反应的条件和步骤进行，并且上述方法所得的化合物还可以进一步通过对外周位置进行修饰而获得本发明的其它目标化合物。
本发明还提供了一种通式I-a所示的化合物：
Figure BDA0001590948100000131
其中，环A、R1、R2、R4、W、V、Z、Y、X、U、n和p的定义均同前所述；M1为烷基(优选C1-4的烷基)。
所述的通式I-a所示中间体化合物，进一步优选通式II-a所示的化合物：
Figure BDA0001590948100000132
其中：X1和X2分别独立地为CH或N；X9为CH或N；Y为CH或N；R1、R2、R3、 R4、U、M1、n和p的定义均同前所述。
本发明中所述的通式I-a所示中间体化合物，进一步优选通式III-a所示的化合物：
Figure BDA0001590948100000133
其中：X3为
Figure BDA0001590948100000134
或N；X4为
Figure BDA0001590948100000135
N或S；X5为
Figure BDA0001590948100000136
或N；X6为
Figure BDA0001590948100000137
N 或S；Y为CH或N；R1、R2、R3、R4、W、V、U、M1和n的定义均同前所述。
Figure BDA0001590948100000138
其中：X2为CH或N；X7和X8分别独立地为CH或S；R1、R2、R4、U、M1和n的定义均同前所述。
本发明中所述的通式II-a所示的化合物，较佳地为通式II-a-1所示的化合物：
Figure BDA0001590948100000141
其中：X1、X9、Y、R1、R2、R4、U、M1和n的定义均同前所述。
本发明中所述的通式III-a所示的化合物，较佳地为通式III-a-1所示的化合物：
Figure BDA0001590948100000142
其中：X3、X4、X5、Y、R1、R2、R4、W、V、U、M1和n定义均同前所述。本发明中所述的通式IV-a所示的化合物，较佳地为通式IV-a-1所示的化合物：
Figure BDA0001590948100000143
其中：X2、X7、X8、R1、R2、R4、R5、R6、M1和n的定义均同前所述。
所述的通式I-a所示的中间体化合物，较佳地为如下任一化合物：
Figure BDA0001590948100000144
Figure BDA0001590948100000151
Figure BDA0001590948100000161
上述各化合物中，用*标注的碳为手性碳或非手性碳，当为手性碳时，其为S构型手性碳或R构型手性碳，当为非手性碳时，其为外消旋体。
本发明还提供了外消旋体化合物7-a对映体中的一种，其通过将外消旋体7-a通过对映体色谱柱拆分得到：
Figure BDA0001590948100000171
其中色谱仪较佳地为Gilson 281色谱仪，制备柱较佳地为r,r-Whelk-O1(20×250mm， 5μm)，流动相较佳地为正己烷(Hexane)：乙醇(EtOH)：二乙二醇乙醚乙酸乙酯(DEA)＝70:30:0.1(体积比)，保留时间为9.0分钟(9.0min)时得到其中一种对映体7A-a，保留时间为11.0分钟(11.0min)时得到另外一种对映体7B-a。
本发明还提供了一种外消旋体化合物7对映异构体中的一种：
Figure BDA0001590948100000172
其中一种对映体的制备方法较佳地包括下列步骤：有机溶剂中，在碱的作用下，将所述的对映体7A-a进行所述的水解反应，即可；另一种对映体的制备方法较佳地包括下列步骤：有机溶剂中，在碱的作用下，将所述的对映体7B-a进行所述的水解反应，即可。
本发明还提供了外消旋体化合物42-a对映体中的一种，其通过将外消旋体42-a通过对映体色谱柱拆分得到：
Figure BDA0001590948100000173
其中色谱仪较佳地为SFC-80(Thar,Waters)色谱仪，制备柱较佳地为AD 30×250mm, 5μm(Decial)，流动相较佳地为正己烷-0.1％二乙二醇乙醚乙酸乙酯(n-Hexane/0.1％DEA)：乙醇-0.1％二乙二醇乙醚乙酸乙酯(EtOH-0.1％DEA)＝80:20(体积比)，保留时间为18.0 分钟(18.0min)时得到其中一种对映体43A-a，保留时间为20.0分钟(20.0min)时得到另外一种对映体43B-a。
本发明还提供了一种外消旋体化合物42异构体中的一种：
Figure BDA0001590948100000181
其中一种对映体的制备方法较佳地包括下列步骤：有机溶剂中，在碱的作用下，将所述的对映体43A-a进行所述的水解反应，即可；另外一种对映体的制备方法较佳地包括下列步骤：有机溶剂中，在碱的作用下，将所述的对映体43B-a进行所述的水解反应，即可。
本发明还提供了外消旋体化合物44-a异构体中的一种，其通过将外消旋体44-a通过对映体色谱柱拆分得到：
Figure BDA0001590948100000182
其中色谱仪较佳地为Gilson 281色谱仪，制备柱较佳地为r,r-Whelk-O1(20×250mm， 5μm)，流动相较佳地为正己烷(Hexane)：乙醇(EtOH)：二乙二醇乙醚乙酸乙酯(DEA)＝70:30:0.1，保留时间为6.0分钟(6.0min)时得到其中一种对映体44A-a，保留时间为 7.0分钟(7.0min)时得到另外一种对映体44B-a。
本发明还提供了一种外消旋体化合物44异构体中的一种：
Figure BDA0001590948100000183
其中一种对映体的制备方法较佳地包括下列步骤：有机溶剂中，在碱的作用下，将对映体44A-a进行所述的水解反应，即可；另外一种对映体的制备方法较佳地包括下列步骤：有机溶剂中，在碱的作用下，将所述的对映体44B-a进行所述的水解反应，即可。
本发明还提供了外消旋体化合物45-a异构体中的一种，其通过将外消旋体45-a通过对映体色谱柱拆分得到：
Figure BDA0001590948100000191
其中色谱仪较佳地为SFC-80(Thar,Waters)色谱仪，制备柱较佳地为AD 30×250mm, 5μm(Decial)，流动相较佳地为CO2：(甲醇(Methanol)-0.1％NH4OH)＝65:35，保留时间为8.5分钟(8.5min)时得到其中一种对映体45A-a，保留时间为10.5分钟(10.5min) 时得到另外一种对映体45B-a。
本发明还提供了一种外消旋体化合物45异构体中的一种：
Figure BDA0001590948100000192
其中一种对映体的制备方法较佳地包括下列步骤：有机溶剂中，在碱的作用下，将所述的对映体45A-a进行所述的水解反应，即可；另外一种对映体的制备方法较佳地包括下列步骤：有机溶剂中，在碱的作用下，将所述的对映体45B-a进行所述的水解反应，即可。
本发明还提供了外消旋体化合物46-a异构体中的一种，其通过将外消旋体46-a通过对映体色谱柱拆分得到：
Figure BDA0001590948100000193
其中色谱仪较佳地为Gilson 281色谱仪，制备柱较佳地为r,r-Whelk-O1(20×250mm， 5μm)，流动相较佳地为正己烷(Hexane)：乙醇(EtOH)：二乙二醇乙醚乙酸乙酯(DEA)＝80:20:0.1，保留时间为14.0分钟(14.0min)时得到其中一种对映体46A-a，保留时间为18.0分钟(18.0min)时得到另外一种对映体46B-a。
本发明还提供了一种外消旋体化合物46异构体中的一种：
Figure BDA0001590948100000201
其中一种对映体的制备方法较佳地包括下列步骤：有机溶剂中，在碱的作用下，将所述的对映体46A-a进行所述的水解反应，即可；另外一种对映体的制备方法较佳地包括下列步骤：有机溶剂中，在碱的作用下，将所述的对映体46B-a进行所述的水解反应，即可。
本发明还提供了一种外消旋体化合物53异构体中的一种，其中一种对映体的制备方法较佳地包括下列步骤：水中，将所述的对映体45A与氢氧化钠进行中和反应，即可。
本发明还提供了通式I所示的稠环衍生物，其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其药学上可接受的盐、代谢产物、代谢前体或前体药物，在制备用于预防和/或治疗高尿酸血症或其相关疾病的药物中的应用。所述的与高尿酸血症相关的疾病一般为痛风、高血压、糖尿病、高甘油三酯血症、代谢综合征、冠心病和肾脏损害等疾病。
本发明还提供了一种药物组合物，其含有治疗有效量的通式I所示的稠环衍生物，其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其药学上可接受的盐、代谢产物、代谢前体或前体药物，及其药学上可接受的一种或多种载体和/或稀释剂。
本发明中所述药物组合物可以是适用于口服的形式，也可以是无菌注射水溶液形式，可按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服或注射组合物。
所述药物组合物可单独使用，还可与一种或多种其它具有降尿酸活性的药物联合使用。所述的其他降尿酸药物为尿酸转运体1抑制剂、黄嘌呤氧化酶抑制剂、黄嘌呤氧化还原酶和黄嘌呤脱氢酶抑制剂中的一种或多种，优选别嘌呤醇和/或非布索坦。
本发明还提供了一种预防和/或治疗高尿酸血症或其相关疾病的方法，所述的方法通过给予受试者预防和/或治疗有效量的本发明的通式I所示的稠环衍生物，其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其药学上可接受的盐、代谢产物、代谢前体或前体药物，或者预防和/或治疗有效量的本发明的药物组合物。
除非另有说明，在本发明说明书和权利要求书中出现的以下术语具有下述含义：
在此使用的“烷基”(包括单独使用及包含在其它基团中时)意指包括1～20个碳原子的支链和直链的饱和脂族烃基，优选1～10个碳原子，更优选1～8个碳原子，比如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、4,4-二甲基戊基、2,2,4-三甲基戊基、十一烷基、十二烷基，及它们的各种异构体等等；以及包含下述任意1-4种取代基(当为下述取代基时，所述的取代基不再被进一步取代) 的上述烷基：氘、卤素(优选F、Br、Cl或I)、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基取代的芳基或二芳基、芳烷基、芳烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、任选被取代的氨基、羟基、羟基烷基、酰基、醛基、杂芳基、杂芳氧基、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基杂芳基、芳基烷氧羰基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、芳氧烷基、芳氧芳基、烷氨基、酰氨基、芳基羰基氨基、硝基、腈基、巯基、卤代烷基、三卤烷基和/或烷硫基。本发明中，所述的确定碳数范围的“Cx1-Cy1”烷基(x1和y1为整数)，如“C1-4的烷基”，除碳数范围与本段中“烷基”的碳数定义范围不同外，其余定义均相同。
在此使用的“亚烷基”(包括单独使用及包含在其它基团中时)意指包括1～20个碳原子的支链和直链的亚饱和脂族烃基，优选1～10个碳原子，更优选1～8个碳原子，比如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚叔丁基、亚异丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基、亚壬基、亚癸基、亚(4,4-二甲基戊基)、亚(2,2,4-三甲基戊基)、亚十一烷基、亚十二烷基，及它们的各种异构体等等；以及包含下述任意1-4种取代基(当为下述取代基时，所述的取代基不再被进一步取代)的上述亚烷基：氘、卤素(优选F、Br、 Cl或I)、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基取代的芳基或二芳基、芳烷基、芳烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、任选被取代的氨基、羟基、羟基烷基、酰基、醛基、杂芳基、杂芳氧基、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基杂芳基、芳基烷氧羰基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、芳氧烷基、芳氧芳基、烷氨基、酰氨基、芳基羰基氨基、硝基、腈基、巯基、卤代烷基、三卤烷基和/或烷硫基；上述取代基中的一种或多种也可与亚烷基连接成环，从而形成并环或螺环。
术语“脂环”或“环烷基”(包括单独使用及包含在其它基团中时)包含饱和或部分不饱和(包含1或2个双键)的包含1-3个环的环状碳氢基团，其包括单环烷基、双环烷基以及三环烷基，其包含3-20个可形成环的碳，优选3-10个碳，例如：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸烷和环十二烷基、环己烯基；环烷基可被下述任意1-4种取代基(当为下述取代基时，所述的取代基不再被进一步取代)取代：氘、卤素、烷基、烷氧基、羟基、芳基、芳氧基、芳烷基、环烷基、烷氨基、酰氨基、氧、酰基、芳基羰基氨基、氨基、硝基、腈基、巯基和/或烷硫基和/或任意烷基取代基。
术语“烷氧基”表示通过氧桥连接的具有所述碳原子数目的环状或者非环状烷基。由此，“烷氧基”包含以上烷基和环烷基的定义。
术语“烯基”是指含有指定数目碳原子和至少一个碳碳双键的直链、支链或者环状非芳香烃基。优选存在一个碳碳双键，并且可以存在高达四个非芳香碳碳双键。由此，“C2-12烯基”是指具有2～12个碳原子的烯基。“C2-6烯基”是指具有2～6个碳原子的烯基，包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基丁烯基和环己烯基。烯基的直链、支链或者环部分可以含有双键，并且如果表明为取代烯基，那么可以被取代(当被取代基取代时，所述的取代基不再被进一步取代)。
术语“炔基”是指含有指定数目碳原子和至少一个碳碳三键的直链、支链或者环状烃基。其中可以存在高达三个碳碳三键。由此，“C2-12炔基”是指具有2-12个碳原子的炔基。“C2-6炔基”是指具有2-6个碳原子的炔基，包括乙炔基、丙炔基、丁炔基和3-甲基丁炔基等等。
在此使用的“芳基”是指任何稳定的在各环中可高达7个原子的单环或者双环碳环，其中至少一个环是芳香环。上述芳基单元的实例包括苯基、萘基、四氢萘基、2,3-二氢化茚基、联苯基、菲基、蒽基或者苊基(acenaphthyl)。可以理解，在芳基取代基是二环取代基，且其中一个环是非芳香环的情况中，连接是通过芳环进行的。以及包含下述任意 1-4种取代基(当为下述取代基时，所述的取代基不再被进一步取代)的上述芳基：氘、卤素(F、Br、Cl或I)、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基取代的芳基或二芳基、芳烷基、芳烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、任选被取代的氨基、羟基、羟基烷基、酰基、醛基、杂芳基、杂芳氧基、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基杂芳基、芳基烷氧羰基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、芳氧烷基、芳氧芳基、烷氨基、酰氨基、芳基羰基氨基、硝基、腈基、巯基、卤代烷基、三卤烷基和/或烷硫基。
术语“卤素”表示氟、氯、溴、碘或砹。
术语“羟基”表示
Figure BDA0001590948100000221
术语“氨基”表示
Figure BDA0001590948100000222
术语“氰基”表示
Figure BDA0001590948100000223
术语“羧基”表示
Figure BDA0001590948100000224
术语“磺酰基”表示
Figure BDA0001590948100000225
术语“酰基”表示
Figure BDA0001590948100000226
是指有机或无机含氧酸去掉羟基后剩下的一价原子团。
术语“卤代烷基”表示卤素任意位置取代的烷基。由此，“卤代烷基”包含以上卤素和烷基的定义。
术语“卤代烷氧基”表示卤素任意位置取代的烷氧基。由此，“卤代烷氧基”包含以上卤素和烷氧基的定义。
术语“芳氧基”表示通过氧桥连接的具有所述碳原子数目的芳基。由此，“芳氧基”包含以上芳基的定义。
在此使用的术语“芳杂基”或“杂芳基”表示各环中可高达7个原子的稳定单环或者二环，其中至少一个环是芳香环并且含有1-4个选自O、N和S的杂原子。在此定义范围内的杂芳基包括但不限于：吖啶基、咔唑基、噌啉基、喹喔啉基、吡唑基、吲哚基、苯并三唑基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噁唑基、异噁唑基、吲哚基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四氢喹啉。正如以下杂环的定义一样，“杂芳基”还应当理解为包括任何含氮杂芳基的N-氧化物衍生物。在其中杂芳基取代基是二环取代基并且一个环是非芳香环或者不包含杂原子的情况下，可以理解，连接分别通过芳环或者通过包含环的杂原子进行。杂芳基可被下述任意1-4种取代基(当为下述取代基时，所述的取代基不再被进一步取代)取代：氘、卤素、烷基、烷氧基、羟基、芳基、芳氧基、芳烷基、环烷基、烷氨基、酰氨基、酰基、芳基羰基氨基、氨基、硝基、腈基、巯基和/或烷硫基和/或任意烷基取代基。
在此使用的术语“杂环”或者“杂环基”表示含有1-4个选自O、N和S的杂原子的 5-10元芳香或者非芳香杂环，并且包括二环基团。因此，“杂环基”包括上述杂芳基以及其二氢或者四氢类似物。“杂环基”的其它实例包括但不限于以下：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、咔唑基、咔啉基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、吲唑基、异苯并呋喃基、异氮杂茚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、萘嘧啶基、噁二唑基、噁唑基、噁唑啉、异噁唑啉、氧环丁基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氢吡喃基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮杂环丁烷基、1,4-二噁烷基、六氢氮杂草基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噁唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异噁唑基、二氢异噻唑基、二氢噁二唑基、二氢噁唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁烷基、亚甲基二氧基苯甲酰基、四氢呋喃基和四氢噻吩基及其N- 氧化物。杂环基取代基(当杂环基中含有取代基时，所述的取代基不再被进一步取代)可以经其中的碳原子或者杂原子与其他基团进行连接。
术语“杂脂环”或“杂环烷基”在此单独或作为另一个基团的一部分使用时，指包含1-4个杂原子(如氮、氧和/或硫)的4-12元饱和或部分不饱和的环。所述杂环烷基基团可包含1-4个取代基(当为下述取代基时，所述的取代基不再被进一步取代)，如烷基、卤素、氧代基和/或上文列出的任何烷基取代基。此外，任何杂环烷基环可以稠合于环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基环上。杂环烷基取代基可以经其中的碳原子或者杂原子和其他基团进行连接。
在此使用的术语“芳环”是指任何稳定的在各环中可高达7个原子的单环或者双环碳环，其中至少一个环是芳香环。上述芳环单元的实例包括苯基、萘基、四氢萘基、2,3- 二氢化茚基、联苯基、菲基、蒽基或者苊基(acenaphthyl)。可以理解，在芳基取代基是二环取代基，且其中一个环是非芳香环的情况中，连接是通过“芳环”进行的。以及包含下述任意1～4种取代基(当为下述取代基时，所述的取代基不再被进一步取代)的上述芳环：氘、卤素(F、Br、Cl或I)、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基取代的芳基或二芳基、芳烷基、芳烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、氨基、羟基、羟基烷基、酰基、醛基、杂芳基、杂芳氧基、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基杂芳基、芳基烷氧羰基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、芳氧烷基、芳氧芳基、烷氨基、酰氨基、芳基羰基氨基、硝基、腈基、巯基、卤代烷基、三卤烷基和/或烷硫基。
在此使用的术语“杂芳环”或“芳杂环”是指表示各环中可高达7个原子的稳定单环或者二环，其中至少一个环是芳香环并且含有1～4个选自O、N、和S的杂原子。在此定义范围内的杂芳环包括但不限于：吖啶、咔唑、噌啉、咔啉、喹喔啉、咪唑、吡唑、吡咯、吲哚、二氢吲哚、苯并三唑、苯并咪唑、呋喃、噻吩、异噻唑、苯并噻吩、二氢苯并噻吩、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噁唑、苯并呋咱、苯并吡唑、喹啉、异氮杂茚、异喹啉、噁唑、噁二唑、异噁唑、吲哚、吡嗪、吡啶并吡啶、四唑并吡啶、哒嗪、吡啶、萘嘧啶、嘧啶、吡咯、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、喹唑啉、四氢喹啉、二氢苯并咪唑、二氢苯并呋喃、二氢苯并噁唑、二氢喹啉。正如以下杂环的定义一样，“杂芳环”还应当理解为包括任何含氮杂芳环的N-氧化物衍生物。在其中杂芳基取代基是二环取代基并且一个环是非芳香环或者不包含杂原子的情况下，可以理解，连接分别通过芳环或者通过包含环的杂原子进行。杂芳环可被下述任意1～4种取代基(当为下述取代基时，所述的取代基不再被进一步取代)取代：氘、卤素、烷基、烷氧基、羟基、芳基、芳氧基、芳烷基、环烷基、烷氨基、酰氨基、酰基、芳基羰基氨基、氨基、硝基、腈基、巯基和/ 或烷硫基和/或任意本发明中定义的烷基。
“预防和/或治疗有效量”是指在给予受试者时足以预防和/或有效治疗本文所述的疾病或病症的化合物的量。虽然构成“预防和/或治疗有效量”的化合物的量将根据化合物、病症及其严重度、以及欲治疗受试者的年龄而变化，但可由本领域技术人员以常规方式确定。
如本文中所用，当提到具体盐、药物组合物、组合物、辅料等“药学上可接受的”时，是指该盐、药物组合物、组合物、辅料等一般无毒、安全，并且适合于受试者使用，优选哺乳动物受试者，更优选为人受试者。
本文所用术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物的药学上可接受的有机或无机盐。示例性盐包括但不限于：硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、单宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲烷磺酸盐、乙烷磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即1-1-亚甲基-双(2-羟基-3-萘甲酸盐))。
如本文所用并且除非另有规定，术语“前药”是指包含生物反应官能团的化合物的衍生物，使得在生物条件下(体外或体内)，生物反应官能团可从化合物上裂解或以其他方式发生反应以提供所述化合物。通常，前药无活性，或者至少比化合物本身活性低，使得直到将所述化合物从生物反应官能团上裂解后才能发挥其活性。生物反应官能团可在生物条件下水解或氧化以提供所述化合物。例如，前药可包含可生物水解的基团。可生物水解的基团实例包括但不限于可生物水解的磷酸盐、可生物水解的酯、可生物水解的酰胺、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的氨基甲酸酯和可生物水解的酰脲。
本发明的化合物可以含有一个或多个不对称中心(“立体异构体”)。如本文所用，术语“立体异构体”是指顺式-和反式-异构体、R-和S-对映体以及非对映体。这些立体异构体可以通过不对称合成法或手性分离法(例如，分离、结晶、薄层色谱法、柱色谱法、气相色谱法、高效液相色谱法)制备。这些立体异构体也可由对映体或外消旋物的混合物与适当的手性化合物反应的非对映体衍生，然后通过结晶或任何其它合适的常规方法得到。
如本文所用，术语“受试者”是指根据本发明的实施例，即将或已经接受了该化合物或药物组合物给药的任何动物，哺乳动物为优，人类最优。如本文所用术语“哺乳动物”包括任何哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于牛、马、羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴、人等，以人类为最优。
在一个实施例中，“治疗”或“正在治疗”是指疾病或病症或其至少一个可辨别症状的改善、预防或逆转。在另一个实施例中，“治疗”或“正在治疗”是指正在治疗的疾病或病症的至少一个可测量身体参数的改善、预防或逆转，可能并未在哺乳动物中识别所述疾病或病症。然而在另一个实施例中，“治疗”或“正在治疗”是指减慢疾病或病症的进展，或者是身体上的，例如可辨别症状的稳定，或生理学上的，例如，身体参数的稳定，或两者兼而有之。在另一个实施例中，“治疗”或“正在治疗”是指延迟疾病或病症的发作。
在某些实施例中，关注化合物作为预防措施给药。如本文所用，“预防”或“正在预防”是指降低获得给定疾病或病症的风险。在实施例的优选模式中，将指定化合物作为预防措施给予受试者，例如有癌症或自身免疫性疾病家族病史或倾向的受试者。
本发明中，缩写“Abs”是指化合物中手性碳原子的绝对构型未知，其表示S构型或R构型中的一种。
本发明中，0.1％DEA是指DEA的体积占含DEA混合液的体积的百分比为0.1％，例如Hexane-0.1％DEA中0.1％DEA是指DEA的体积占Hexane和DEA总体积的百分比为0.1％。另外，0.1％NH4OH的定义与之相同。
本发明中，室温是指环境温度，一般是指10-30℃。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
本发明所提供了一种与现有技术完全不同的稠环衍生物、其制备方法、中间体、药物组合物及应用。本发明的稠环衍生物对URAT1具有明显抑制作用，能够有效缓解或治疗高尿酸血症等相关疾病。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
化合物的结构由核磁共振(NMR)或质谱(MS)来确定，核磁共振谱是通过BrukerAvance-500仪器获得，氘代二甲亚砜，氘代氯仿和氘代甲醇等为溶剂，四甲基硅烷(TMS) 为内标。质谱是由液相色谱-质谱(LC-MS)联用仪Agilent Technologies 6110获得，采用ESI离子源。
微波反应是在美国CEM公司生产的Explorer全自动微波合成仪中进行，磁控管频率为2450MHz，连续微波输出功率为300W。
高效液相制备所用的仪器是Gilson 281，所用的制备柱是Xbridge，21.2x250mmC18， 10μm。
对映体色谱拆分方法一：所用的仪器是Gilson 281，所用的制备柱是r,r-Whelk-O1， 20x250mm，5μm；方法二：所用的仪器是SFC-80(Thar,Waters)，所用的制备柱是AD 30×250mm,5μm(Decial)。
实施例1
4-(4-氰基苯基)异喹啉-6-甲酸(化合物1)
Figure BDA0001590948100000271
化合物1-c的合成
一氧化碳气氛(30atm)下，将6-溴异喹啉(10.0g,48mmol)，醋酸钠(5.0g,61mmol)，三苯基膦(3.8g,14mmol)和醋酸钯(2.8g,12mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(40mL)和甲醇(40mL)中，混合液在100℃反应24小时。将混合液冷却至室温后，减压浓缩除去甲醇，剩余物经硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(200mL)冲洗。将滤液依次用水(100mL×3)和饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)得白色固体1-c(7g，产率：78％)。 LC-MS(ESI):m/z＝188[M+H]+。
化合物1-b的合成
将化合物1-c(1.88g,10mmol)和N-溴代丁二酰亚胺(2.7g,15mmol)溶于醋酸(40mL)中，混合物在80℃反应24小时后冷却至室温。减压浓缩除去部分醋酸，剩余物用硅藻土过滤，滤饼用二氯甲烷(200mL)冲洗。将滤液依次用饱和亚硫酸钠溶液(200mL) 洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝50:1)得无色固体1-b(2.5g，产率：94％)。LC-MS(ESI):m/z＝266[M+H]+。
化合物1-a的合成
氮气保护下，将化合物1-b(133mg，0.5mmol)，4-氰基苯硼酸(75mg，0.5mmol) 和碳酸钠(60mg，0.6mmol)悬浮于二氧六环(4mL)和水(1mL)的混合溶液中，加入[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(25mg，0.03mmol)。将混合物在80℃下搅拌反应3小时后，冷却至室温。混合物用硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(50mL)冲洗。将滤液依次用水(20mL×3)和饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得化合物1-a(126mg，产率：83％)。 LC-MS(ESI):m/z＝289[M+H]+。
化合物1的合成
室温下，将氢氧化锂(42mg,1.0mmol)加入到化合物1-a(120mg,0.42mmol)的甲醇(1mL)，四氢呋喃(4mL)和水(1mL)的混合溶液中。将混合液在室温下搅拌1 小时后，加入2M盐酸(1mL)和水(20mL)，有固体析出，过滤。将固体用水(10mL) 洗涤，真空干燥后得白色固体1(91mg，产率：79％)。LC-MS(ESI):m/z＝295[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.55(s,1H),9.53(s,1H),8.60(s,1H),8.34(m,2H),8.21(m,1H),8.10(d,J＝8.0Hz,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,1H)ppm。
实施例2
3-[4-(4-氰基苯基)异喹啉-6-基]丙酸(化合物2)
Figure BDA0001590948100000281
化合物2-d的合成
将化合物1-c(1.33g,5mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液冷却至-78℃，缓慢滴加入1.0M的二异丁基氢化铝的二氯甲烷溶液(20mL，20mmol)，并继续搅拌1小时。将混合液升至室温后，加入饱和氯化铵水溶液(300mL)，分离有机相，水相用二氯甲烷(50 mL×3)萃取。将有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得淡黄色固体2-d(900mg，产率：76％)。LC-MS(ESI): m/z＝236[M+H]+。
化合物2-c的合成
0℃时，分别将三乙基磷酰乙酸酯(1.4mL,5mmol)和氢化钠(240mg,6mmol)加入到化合物2-d(470mg,2mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中，并继续搅拌1小时。将混合液升至室温后，加入饱和氯化铵水溶液(300mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将有机相合并，依次用水(10mL×3)和饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得淡黄色固体2-c(380mg，产率：62％)。LC-MS(ESI):m/z＝306[M+H]+。
化合物2-b的合成
0℃时，将硼氢化钠(40mg,1mmol)缓慢加入到化合物2-c(310mg,1mmol)和氯化镍(13mg,0.1mmol)的甲醇(5mL)溶液中，并继续搅拌3小时。将混合液升至室温后，加入饱和氯化铵水溶液(30mL)，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将有机相合并，依次用水(5mL×3)和饱和食盐水(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝4:1)得淡黄色固体2-b(280mg，产率：91％)。 LC-MS(ESI):m/z＝308[M+H]+。
化合物2-a的合成
氮气保护下，将化合物2-b(155mg，0.5mmol)，4-氰基苯硼酸(75mg，0.5mmol) 和碳酸钠(106mg，1mmol)悬浮于二氧六环(4mL)和水(1mL)的混合溶液中，加入[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(40mg，0.05mmol)。将混合物在80℃下搅拌反应3小时后，冷却至室温。将混合物用硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(50mL)冲洗。将滤液依次用水(20mL×3)和饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得化合物2-a(100mg，产率：61％)。 LC-MS(ESI):m/z＝331[M+H]+。
化合物2的合成
室温下，将氢氧化锂(42mg,1.0mmol)加入到化合物2-a(100mg,0.3mmol)的甲醇(1mL)，四氢呋喃(4mL)和水(1mL)的混合溶液中，搅拌1小时后加入2M盐酸(1mL)和水(20mL)，有固体析出，过滤。将固体用水(10mL)洗涤，真空干燥后得白色固体2(61mg，产率：67％)。LC-MS(ESI):m/z＝303[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.18(s,1H),9.34(s,1H),8.44(s,1H),8.18(d,J＝8.0 Hz,1H),8.04(d,J＝8.0Hz,2H),7.77(d,J＝8.0Hz,2H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),2.99(t,J＝8.0 Hz,2H),2.59(t,J＝8.0Hz,1H)ppm。
实施例3
2-[4-(4-氰基萘-1-基)异喹啉-6-基]乙酸(化合物3)
Figure BDA0001590948100000301
化合物3-d的合成
将氰化亚铜(5.0g,56.3mmol)加入到1,4-二溴萘(20g,70.4mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(250mL)的溶液中，混合液在125℃下反应16小时后，减压浓缩。剩余物中加入氨水(200mL)和乙酸乙酯(200mL)，搅拌1小时后分离有机相。将有机相依次用水 (100mL×3)和饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)得化合物3-d(5.1g，产率：31％)。LC-MS (ESI):m/z＝232[M+H]+。
化合物3-c的合成
氮气保护下，分别将联硼酸频那醇酯(8.4g,33mmol)，醋酸钾(6.5g,66mmol)和[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(1.2g,1.76mmol)加入到化合物3-d(5.1g,22mmol)的二氧六环(150mL)溶液中，混合液80℃下搅拌反应6小时。将反应液减压浓缩，剩余物用硅藻土过滤，滤饼用二氧六环(50mL)冲洗，滤液减压浓缩。将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)得化合物3-c(6g，产率：97％)。LC-MS(ESI):m/z ＝280[M+H]+。
化合物3-b的合成
0℃时，在氮气保护下，将叔丁醇钾(71mg,0.63mmoL)加入到甲基(甲硫基甲基) 亚砜(78mg,0.63mmoL)的无水四氢呋喃(5mL)溶液中。将混合物搅拌30分钟后，加入化合物2-d(100mg,0.42mmoL)，在室温后继续搅拌1小时，然后减压浓缩。往剩余物中加入2M盐酸甲醇溶液(5mL)，加热回流3小时，减压浓缩反应液。将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得化合物3-b(70mg，产率：60％)。LC-MS (ESI):m/z＝281[M+H]+。
化合物3-a的合成
氮气保护下，分别将化合物3-c(40mg,0.14mmol)，碳酸钠(46mg,0.43mmol)和 [1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(30mg,0.036mmol)加入到化合物3-b(40mg,0.14 mmol)的乙二醇二甲醚(150mL)和水(1mL)的混合溶液中。将混合液在75℃下搅拌16小时后减压浓缩。将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)得化合物 3-a(27mg，产率：53％)。LC-MS(ESI):m/z＝353[M+H]+。
化合物3的合成
室温下，将1M氢氧化锂水溶液(1.0mL)加入到化合物3-a(27mg,0.076mmol) 的甲醇(5mL)和四氢呋喃(5mL)混合溶液中，混合液搅拌16小时后，减压浓缩。将剩余物用水(6mL)溶解，用1M柠檬酸水溶液调节至pH＝3，有固体析出，过滤。将固体用水(5mL)洗涤，真空干燥后得白色固体3(20mg，产率：77％)。LC-MS(ESI):m/z ＝339[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.34(s,br.,1H),9.47(s,1H),8.45(s,1H),8.35(d,J＝8.0Hz,1H),8.27(d,J＝8.0Hz,1H),8.24(d,J＝8.0Hz,1H),7.85(t,J＝8.0Hz,1H),7.73(d, J＝8.0Hz,2H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.59(t,J＝8.0Hz,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),7.14(s, 1H),3.63(s,2H)ppm。
实施例4
2-{[4-(4-氰基苯基)异喹啉-6-基]巯基}-2-甲基丙酸(化合物4)
Figure BDA0001590948100000321
化合物4-c的合成
将6-溴异喹啉(10.4g,50mmol)和N-碘代丁二酰亚胺(13.5g,60mmol)溶于醋酸(100mL)中，混合液于80℃时反应8小时。将混合液冷却至室温后，减压浓缩除去一半醋酸，剩余物用硅藻土过滤，滤饼用二氯甲烷(200mL)冲洗，有机相依次用饱和亚硫酸钠溶液(200mL)和水(100mL)洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得化合物4-c(11.6g，产率：70％)。LC-MS (ESI):m/z＝334[M+H]+。
化合物4-b的合成
氮气保护下，将化合物4-c(2.33g，10mmol)，4-氰基苯硼酸(1.5g，10mmol)和碳酸钠(2.12g，20mmol)悬浮于二氧六环(40mL)和水(10mL)中，加入[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(0.55g，1mmol)。将混合物在80℃下搅拌反应3小时后，冷却至室温。将混合物用硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(50mL)冲洗。将滤液依次用水(100 mL×3)和饱和食盐水(100mL)洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得化合物4-b(1.6g，产率：52％)。LC-MS(ESI):m/z ＝309[M+H]+。
化合物4-a的合成
氮气保护下，将三(二亚苄基茚丙酮)二钯(0.29g，0.5mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9- 二甲基氧杂蒽(0.46mg，0.5mmol)加入到化合物4-b(1.5g，5mmol)，2-甲基-2-巯基丙酸乙酯(0.75g,5mmol)和二异丙基乙基胺(1.29g,1mmol)的二氧六环(8mL)溶液中，混合液于110℃微波反应30分钟。将混合液冷却至室温后，减压浓缩除去二氧六环。将剩余物用硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(200mL)冲洗。将滤液依次用水(100mL×3) 和饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得化合物4-a(1.39g，产率：74％)。LC-MS(ESI):m/z＝ 377[M+H]+。
化合物4的合成
室温下，将氢氧化锂(0.178g,0.74mmol)加入到化合物4-a(1.39g,0.37mmol)的甲醇(5mL)，四氢呋喃(20mL)和水(5mL)混合溶液中，反应液于室温下搅拌1小时，加入2M盐酸(2mL)和水(20mL)，有固体析出，过滤。将固体用水(10mL) 洗涤，真空干燥后得白色固体4(1.1g，产率：85％)。LC-MS(ESI):m/z＝349[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.78(s,1H),9.41(s,1H),8.53(s,1H),8.23(d,J＝8.0 Hz,1H),8.06(d,J＝8.0Hz,2H),7.73(m,4H),1.44(s,6H)ppm。
实施例5
2-{[4-(4-氰基萘-1-基)异喹啉-6-基]巯基}-2-甲基丙酸(化合物5)
Figure BDA0001590948100000331
化合物5-b的合成
氮气保护下，将化合物4-c(0.66g，2mmol)，化合物3-c(0.56g，2mmol)和碳酸钠(0.42g，0.4mmol)悬浮于二氧六环(4mL)和水(1mL)中，加入[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(0.12g，0.2mmol)。将混合物在80℃下搅拌反应3小时后，冷却至室温，用硅藻土过滤，乙酸乙酯(20mL)冲洗。将滤液依次用水(10mL×3)和饱和食盐水(10mL)洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚: 乙酸乙酯＝3:1)得化合物5-b(0.46g，产率：64％)。LC-MS(ESI):m/z＝359[M+H]+。
化合物5-a的合成
氮气保护下，将三(二亚苄基茚丙酮)二钯(0.06g，0.1mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9- 二甲基氧杂蒽(0.1g，0.1mmol)加入到化合物5-b(0.36g，1mmol)，2-甲基-2-巯基丙酸乙酯(0.15g,1mmol)和二异丙基乙基胺(0.26g,2mmol)的二氧六环(8mL)溶液中，反应液于110℃微波反应30分钟。将反应液冷却至室温后，减压浓缩除去二氧六环，剩余物用硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(50mL)冲洗。将滤液依次用水(50mL×3)和饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得化合物5-a(0.37g，产率：87％)。LC-MS(ESI):m/z＝427[M+H]+。
化合物5的合成
室温下，将氢氧化锂(42mg,1mmol)加入到化合物5-a(370mg,0.86mmol)的甲醇(1mL)，四氢呋喃(4mL)和水(1mL)混合溶液中，反应液搅拌1小时后加入2M 盐酸(2mL)和水(20mL)，有固体析出，过滤。将固体用水(10mL)洗涤，真空干燥后得白色固体5(280mg，产率：82％)。LC-MS(ESI):m/z＝399[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.67(s,1H),9.51(s,1H),8.57(s,1H),8.35(d,J＝7.6 Hz,1H),8.27(m,2H),7.85(t,J＝7.6Hz,1H),7.75(d,J＝7.6Hz,1H),7.66(d,J＝8.0Hz,1H), 7.60(t,J＝8.0Hz,2H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),7.26(s,1H),1.27(s,3H),1.24(s,3H)ppm。
实施例6
2-{[4-(4-氰基苯基)异喹啉-6-基]氧基}-2-甲基丙酸(化合物6)
Figure BDA0001590948100000341
化合物6-c的合成
氮气保护下，分别将联硼酸频那醇酯(3.1g,12mmol)，醋酸钾(2.0g,20mmol)和[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(0.56g,1mmol)加入到化合物4-b(3.1g,10mmol) 的二氧六环(15mL)溶液中，将混合液于80℃下反应8小时。将反应液冷却至室温，用硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(50mL)冲洗。将滤液依次用水(50mL×3)和饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚: 乙酸乙酯＝1:1)得白色固体6-c(1.76g，产率：63％)。LC-MS(ESI):m/z＝275[M+H]+。
化合物6-b的合成
0℃时，将30％的过氧化氢溶液(2mL)加入到化合物6-c(1.1g,4mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中，反应液搅拌4小时后加入水(100mL)。将反应液用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取，合并的有机相依次用水(50mL×3)和饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得白色固体 6-b(0.5g，产率：50％)。LC-MS(ESI):m/z＝247[M+H]+。
化合物6-a的合成
氮气保护下，分别将2-溴异丁酸乙酯(190mg,1mmol)和碳酸钾(138mg,1mmol) 加入到化合物6-b(75mg,0.3mmol)的乙腈(4mL)溶液中，混合液于80℃下反应3 小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩。将剩余物用硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(50 mL)冲洗。将滤液依次用水(8mL×3)和饱和食盐水(10mL)洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得黄色液体6-a(56mg，产率：52％)。LC-MS(ESI):m/z＝361[M+H]+。
化合物6的合成
室温下，将氢氧化锂(42mg,1mmol)加入到化合物6-a(56mg,0.156mmol)的甲醇(1mL)，四氢呋喃(2mL)和水(1mL)混合溶液中，反应液搅拌1小时后加入2M 盐酸(2mL)和水(2mL)，有固体析出，过滤。将将固体用水(5mL)洗涤，真空干燥后得白色固体6(32mg，产率：62％)。LC-MS(ESI):m/z＝333[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.27(s,1H),9.24(s,1H),8.39(s,1H),8.16(d,J＝8.0 Hz,1H),8.02(d,J＝8.0Hz,1H),7.72(d,J＝8.0Hz,2H),7.30(d,J＝8.0Hz,2H),7.26(s,1H), 6.94(s,1H),1.55(s,6H)ppm。
实施例7
化合物7A
化合物7B
Figure BDA0001590948100000351
化合物7A-a和7B-a的合成
氮气保护下，分别将2-溴丙酸乙酯(540mg,3mmol)和碳酸钾(560mg,4mmol) 加入到化合物6-b(500mg,2mmol)的乙腈(20mL)溶液中，混合液于80℃下反应6 小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物用硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(200mL) 冲洗。将滤液依次用水(50mL×3)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得黄色液体，再经对映体色谱柱拆分(方法一，流动相：Hexane:EtOH:DEA＝70:30:0.1)，得到较快洗脱的对映体 7A-a(80mg，产率：11.5％；LC-MS(ESI):m/z＝347[M+H]+)(Tr＝9.0min)和较慢洗脱的对映体7B-a(90mg，产率：13％；LC-MS(ESI):m/z＝347[M+H]+)(Tr＝11.0min)。7A-a 和7B-a的绝对构型未知。
化合物7A的合成
室温下，将氢氧化锂(42mg,1mmol)加入到化合物7A-a(70mg,0.2mmol)的甲醇(1mL)，四氢呋喃(2mL)和水(1mL)混合溶液中，将反应液搅拌1小时后加入2 M盐酸(2mL)和水(2mL)，有固体析出，过滤。将固体用水(5mL)洗涤，真空干燥后得白色固体7A(51mg，产率：80％)。LC-MS(ESI):m/z＝319[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.15(s,1H),9.24(s,1H),8.40(s,1H),8.19(d,J＝8.0 Hz,1H),8.01(d,J＝8.0Hz,1H),7.73(d,J＝8.0Hz,2H),7.40(d,J＝8.0Hz,2H),7.26(s,1H), 6.94(s,1H),4.89(m,1H),1.53(d,J＝8.0Hz,3H)ppm。
化合物7B的合成
室温下，将氢氧化锂(42mg,1mmol)加入到化合物7B-a(70mg,0.2mmol)的甲醇(1mL)，四氢呋喃(2mL)和水(1mL)混合溶液中，将反应液搅拌1小时后加入2 M盐酸(2mL)和水(2mL)，有固体析出，过滤。将固体用水(5mL)洗涤，真空干燥后得白色固体7B(46mg，产率：72％)。LC-MS(ESI):m/z＝319[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.15(s,1H),9.24(s,1H),8.40(s,1H),8.19(d,J＝8.0 Hz,1H),8.01(d,J＝8.0Hz,1H),7.73(d,J＝8.0Hz,2H),7.40(d,J＝8.0Hz,2H),7.26(s,1H), 6.94(s,1H),4.89(m,1H),1.53(d,J＝8.0Hz,3H)ppm。
实施例8
2-{[4-(4-氰基-2-氟苯基)异喹啉-6-基]巯基}-2-甲基丙酸(化合物8)
Figure BDA0001590948100000361
Figure BDA0001590948100000371
化合物8-b的合成
氮气保护下，将化合物4-c(330mg，1mmol)，2-氟-4-氰基苯硼酸(165mg，1mmol) 和碳酸钠(212mg，0.2mmol)悬浮于二氧六环(4mL)和水(1mL)的混合溶液中，加入[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(56mg，0.1mmol)。将混合物在80℃下搅拌反应3小时后，冷却至室温，用硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(20mL)冲洗。将滤液依次用水(10mL×3)和饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得化合物8-b(63mg，产率：19％)。LC- MS(ESI):m/z＝387[M+H]+。
化合物8-a的合成
氮气保护下，将三(二亚苄基茚丙酮)二钯(12mg，0.02mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9- 二甲基氧杂蒽(20mg，0.02mmol)加入到化合物8-b(63mg，0.2mmol)，2-甲基-2-巯基丙酸乙酯(30mg,0.2mmol)和二异丙基乙基胺(52mg,0.4mmol)的二氧六环(8mL) 溶液中，反应液于110℃微波反应30分钟。将反应液冷却至室温后，减压浓缩除去二氧六环，剩余物用硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(50mL)冲洗。将滤液依次用水(10mL×3) 和饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得化合物8-a(72mg，产率：91.3％)。LC-MS(ESI):m/z＝ 395[M+H]+。
化合物8的合成
室温下，将氢氧化锂(42mg,1mmol)加入到化合物8-a(72mg,0.18mmol)的甲醇(1mL)，四氢呋喃(2mL)和水(1mL)混合溶液中。将反应液搅拌1小时后加入2 M盐酸(2mL)和水(2mL)，有固体析出，过滤。将固体用水(5mL)洗涤，真空干燥后得白色固体8(16mg，产率：24％)。LC-MS(ESI):m/z＝367[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.8(s,1H),9.44(s,1H),8.54(s,1H),8.23(d,J＝7.6 Hz,1H),8.10(d,J＝7.6Hz,1H),7.92(d,J＝7.6Hz,1H),7.78(t,J＝7.6Hz,1H),7.70(d,J＝7.6 Hz,1H),7.59(s,1H),1.44(s,6H)ppm。
实施例9
2-{[4-(4-氰基萘-1-基)-8-氟异喹啉-6-基]巯基}-2-甲基丙酸(化合物9)
Figure BDA0001590948100000381
化合物9-f的合成
0℃时，将对甲苯磺酰氯(4.00g,21mmol)，分批加入到5-溴-2-氟苄胺(4.08g,20mmol) 和三乙胺(4.04g,40mmoL)的二氯甲烷(60mL)溶液中。将反应液于0℃下反应30分钟，然后撤去冰浴，在室温下反应16小时，减压浓缩。将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得到化合物9-f(5.30g，产率：74％)。LC-MS(ESI):m/z＝358 [M+H]+。
化合物9-e的合成
室温下，将2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(3.0g,15mmoL),碳酸铯(6.5g,20mmoL)加入到化合物9-f(3.57g,10mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(15mL)。将混合物于80℃下反应16小时，减压浓缩。将剩余物经柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝8:1)得到化合物 9-e(3.80g,80％)。
化合物9-d的合成
-5℃时，将化合物9-e(1.50mg,3.18mmol)加入到三氯化铝(2.0g，15mmol)的二氯甲烷(20mL)混合物中。将混合物于室温下反应16小时后，加入2M的盐酸(20 mL)，用二氯甲烷(30mL×3)萃取。将有机相合并，依次用水(10mL×3)和饱和食盐水 (20mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝7:1)得化合物9-d(220mg，产率：31％)。LC-MS(ESI):m/z＝226[M+H]+。
化合物9-c的合成
将化合物9-d(200mg,0.89mmol)和N-碘代丁二酰亚胺(300mg,1.33mmol)溶于醋酸(10mL)和三氟乙酸(2mL)中，混合液于80℃时反应6小时。将反应液冷却至室温后，减压浓缩除去溶剂。将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝8:1)得化合物9-c(200mg，产率：64％)。LC-MS(ESI):m/z＝352[M+H]+.
化合物9-b的合成
氮气保护下，将化合物9-c(144mg，0.4mmol)，化合物3-c(111mg，0.4mmol) 和碳酸钠(170mg，1.6mmol)悬浮于乙二醇二甲醚(10mL)和水(1mL)中，加入[1,1’- 双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(43mg，0.05mmol)。将混合物在50℃下反应4小时后，冷却至室温，减压浓缩。将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得化合物 9-b(100mg，产率：66％)。LC-MS(ESI):m/z＝377[M+H]+。
化合物9-a的合成
氮气保护下，将三(二亚苄基茚丙酮)二钯(30mg，0.033mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(38mg，0.066mmol)加入到化合物9-b(110mg，0.29mmol)，2-甲基-2-巯基丙酸乙酯(64mg,0.44mmol)和二异丙基乙基胺(187mg,1.45mmol)的二氧六环(10mL)溶液中。将反应液于100℃反应5小时后，冷却至室温，减压浓缩除去二氧六环。将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝4:1)得化合物9-a(120mg，产率：93％)。LC-MS(ESI):m/z＝445[M+H]+。
化合物9的合成
室温下，将1M氢氧化锂水溶液(2.0mL)加入到化合物9-a(100mg,0.22mmol) 的甲醇(8mL)和四氢呋喃(8mL)混合溶液中。将混合物于室温下搅拌16小时后，减压浓缩。将剩余物用水(10mL)溶解，用1M柠檬酸水溶液调节溶液至pH＝3，有固体析出，过滤。将固体用水(10mL)洗涤，真空干燥后得白色固体9(70mg，产率：76％)。 LC-MS(ESI):m/z＝417[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.79(s,br.,1H),9.61(s,1H),8.68(s,1H),8.35(d,J＝8.0Hz,1H),8.28(d,J＝8.0Hz,1H),7.86(d,J＝7.2Hz,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.60(t, J＝8.0Hz,1H),7.51(d,J＝10.4Hz,1H),7.42(d,J＝11.2Hz,1H),7.07(s,1H),1.29(s,3H),1.22 (s,3H)ppm。
实施例10
2-{[4-(5-氰基萘-1-基)乙喹啉-6-基]巯基}-2-甲基丙酸(化合物10)
Figure BDA0001590948100000401
化合物10-e的合成
将5-溴-1-萘甲酸(980mg,3.92mmol)加入到氯化亚砜(5mL)中。将混合物在85℃下搅拌2小时，减压浓缩。将剩余物溶解在无水四氢呋喃(10mL)中，将此溶液在0℃下滴加入浓度为25％-28％的氨水(20mL)中。将反应液升至室温并继续搅拌2小时，然后用乙酸乙酯(60mL×3)萃取。将有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得白色固体10-e(950mg，产率：97％)。产品无需进一步纯化，直接投入下一步反应。 LC-MS(ESI):m/z＝250[M+H]+。
化合物10-d的合成
0℃时，将三氟乙酸酐(3.2g,15.1mmol)滴加到化合物10-e(0.94g,3.78mmol)和三乙胺(1.53g,15.1mmol)的四氢呋喃(8mL)溶液中。将反应液缓慢升到室温后继续反应3小时，减压浓缩。将残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)得化合物 10-d(0.85g，产率：97％)。LC-MS(ESI):m/z＝232[M+H]+。
化合物10-c的合成
氮气保护下，分别将联硼酸频那醇酯(1.32g,5.2mmol)，醋酸钾(1.0g,10.38mmol)和[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(0.253g,0.346mmol)加入到化合物10-d(0.8g,3.46mmol)的二氧六环(15mL)溶液中。将混合液于80℃下搅拌反应6小时，减压浓缩。将残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)得化合物10-c(0.85g，产率：88％)。LC-MS(ESI):m/z＝280[M+H]+。
化合物10-b的合成
氮气保护下，将化合物10-c(200mg，0.72mmol)，化合物4-c(200mg，0.6mmol) 和碳酸钠(130mg，1.2mmol)悬浮于二氧六环(20mL)和水(2mL)中，加入[1,1’- 双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(50mg，0.06mmol)。将混合物在80℃下反应2小时后，冷却至室温，用硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(20mL)冲洗，滤液减压浓缩。将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得化合物10-b(50mg，产率：81％)。LC- MS(ESI):m/z＝359[M+H]+。
化合物10-a的合成
氮气保护下，将三(二亚苄基茚丙酮)二钯(16mg，0.015mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(17mg，0.03mmol)加入到化合物10-b(53mg，0.15mmol)，2-甲基 -2-巯基丙酸乙酯(28mg,0.19mmol)和二异丙基乙基胺(38mg,0.29mmol)的二氧六环 (5mL)溶液中。将反应液于100℃反应6小时，冷却至室温后，减压浓缩除去二氧六环。将剩余物经硅胶制备板层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)得化合物10-a(45mg，产率：71％)。LC-MS(ESI):m/z＝427[M+H]+。
化合物10的合成
室温下，将1M氢氧化钠水溶液(2.5mL)加入到化合物10-a(59mg,0.14mmol) 的甲醇(5mL)溶液中，搅拌5小时后，用1M盐酸水溶液调节至pH＝6，减压浓缩除去甲醇，有固体析出，过滤。将固体用水(5mL)洗涤，真空干燥后得白色固体10(43mg，产率：78％)。LC-MS(ESI):m/z＝399[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.63(s,1H),9.50(s,1H),8.56(s,1H),8.28(m,3H),7.99(m,1H),7.78(d,J＝6.3Hz,1H),7.61(m,3H),7.26(s,1H),1.29(s,3H),1.23(s,3H)ppm。
实施例11
2-{[4-(8-氰基-2,3-二氢-1,4-苯并二恶烷-5-基)异喹啉-6-基]巯基}-2-甲基丙酸(化合物 11)
Figure BDA0001590948100000411
化合物11-f的合成
室温下，将叠氮磷酸二苯酯(8.02g,29mmol)和三乙胺(4.2g,42mmol)加入到2,3-二氢-1,4-苯并二恶烷-5-羧酸(5.0g,28mmol)的无水四氢呋喃(110mL)溶液中。将反应液搅拌2小时后，加入水(30mL)，升温至70℃继续反应3小时，然后冷却至室温，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得化合物11-f(1.58g，产率： 37％)。LC-MS(ESI):m/z＝152[M+H]+。
化合物11-e的合成
0℃时，将N-溴代丁二酰亚胺(1.73g,9.73mmol)的乙腈(5mL)溶液滴加到化合物11-f(1.4g,9.27mmol)的乙腈(35mL)溶液中。将混合液升至室温反应3小时，减压浓缩除去溶剂。将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1至5:1)得化合物11-e(1.63g，产率：77％)。LC-MS(ESI):m/z＝230[M+H]+。
化合物11-d的合成
0℃时，将亚硝酸钠(0.5g,7.2mmol)缓慢加到化合物11-e(1.5g,6.55mmol)的3 M盐酸(12mL)悬浊液中，反应30分钟后，将固体碳酸氢钠加入到反应液中，使反应液pH＝7。将混合液升至60℃，然后滴加到氰化亚铜(0.7g,7.86mmol)和氰化钾(1.06 g,16.37mmol)的水(20mL)溶液中，并继续搅拌30分钟。将反应液冷却至室温，用二氯甲烷(60mL×3)萃取。将有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)得化合物11-d(1.2g，产率：77％)。 LC-MS(ESI):m/z＝240[M+H]+。
化合物11-c的合成
-78℃时，将2.5M正丁基锂的正己烷溶液(1.7mL,4.2mmol)滴加到化合物11-d(910mg,3.8mmol)的无水四氢呋喃(20mL)溶液中，搅拌1小时后，将硼酸三甲酯 (594mg,5.7mmol)滴加到反应液中。将反应液缓慢升至室温，继续搅拌16小时，加入饱和氯化钠水溶液(20mL)。将有机相分离，水相用乙酸乙酯(60mL×3)萃取。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得黄色固体11-c(700mg，产率：90％)。产品无需纯化，直接投入下一步反应。LC-MS(ESI):m/z＝206[M+H]+。
化合物11-b的合成
氮气保护下，将化合物11-c(130mg，0.63mmol)，化合物4-c(200mg，0.6mmol) 和碳酸铯(390mg，1.2mmol)悬浮于二氧六环(10mL)和水(1mL)的混合溶液中，加入[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(43mg，0.06mmol)。将混合物在80℃下反应 10小时后，冷却至室温，用硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(20mL)冲洗，滤液减压浓缩。将剩余物经硅胶制备板层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得化合物11-b(146mg，产率： 66％)。LC-MS(ESI):m/z＝367[M+H]+。
化合物11-a的合成
氮气保护下，将三(二亚苄基茚丙酮)二钯(36mg，0.04mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9- 二甲基氧杂蒽(46mg，0.08mmol)加入到化合物11-b(146mg，0.52mmol)，2-甲基-2- 巯基丙酸乙酯(77mg,0.52mmol)和二异丙基乙基胺(103mg,0.8mmol)的二氧六环(8 mL)溶液中。将反应液于100℃搅拌6小时，冷却至室温后，减压浓缩除去二氧六环。将剩余物经硅胶制备板层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:2)得化合物11-a(147mg，产率： 85％)。LC-MS(ESI):m/z＝435[M+H]+。
化合物11的合成
室温下，将1M氢氧化钠水溶液(2.5mL)加入到化合物11-a(146mg,0.34mmol) 的甲醇(5mL)溶液中，搅拌5小时。将反应液用1M盐酸水溶液调节至pH＝6，减压浓缩除去甲醇，有固体析出，过滤。将固体用水(5mL)洗涤，真空干燥后得白色固体11 (95mg，产率：69％)。LC-MS(ESI):m/z＝407[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.79(s,1H),9.36(s,1H),8.56(s,1H),8.42(s,1H),8.17(d,J＝8.0Hz,1H),7.63(m,2H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.04(d,J＝8.0Hz,1H),4.47(m, 2H),4.23(m,2H),1.47(s,3H),1.44(s,3H)ppm。
实施例12
2-{[4-(4-氰基-7-氟萘-1-基)异喹啉-6-基]巯基}-2-甲基丙酸(化合物12)
Figure BDA0001590948100000431
Figure BDA0001590948100000441
化合物12-f的合成
室温下，将叠氮磷酸二苯酯(7.6g,27.6mmol)和三乙胺(4.0g,54mmol)加入到6-氟奈-1-羧酸(5.0g,26.3mmol)的无水四氢呋喃(60mL)溶液中。将混合物搅拌2小时后，加入水(30mL)，升温至70℃后继续搅拌3小时。将反应液冷却至室温，用乙酸乙酯(150mL×3)萃取。将有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝15:1)得化合物12-f(1.0g，产率：16％)。LC-MS (ESI):m/z＝162[M+H]+。
化合物12-e的合成
0℃时，将N-溴代丁二酰亚胺(1.55g,8.7mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液滴加到化合物12-f(1.4g,8.7mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中。将反应液搅拌30分钟后，减压浓缩除去溶剂。将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝15:1)得化合物12- e(1.45g，产率：70％)。LC-MS(ESI):m/z＝240[M+H]+。
化合物12-d的合成
0℃时，将亚硝酸钠(0.5g,7.2mmol)缓慢加到化合物12-e(800mg,3.3mmol)的 3M盐酸(12mL)悬浊液中，反应30分钟后，加入固体碳酸氢钠，使反应液pH＝7。 60℃时，将此混合液滴加到氰化亚铜(357mg,4.0mmol)和氰化钾(536mg,8.25mmol) 的水(20mL)溶液中，并继续反应30分钟。将反应液冷却至室温，用二氯甲烷(60mL×3) 萃取。将有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。将剩余物经硅胶柱层析纯化 (石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得化合物12-d(420mg，产率：50％)。LC-MS(ESI):m/z＝250 [M+H]+。
化合物12-c的合成
-78℃时，将2.5M正丁基锂的正己烷溶液(0.5mL,1.17mmol)滴加到化合物12-d(226mg,0.9mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液中。将反应液搅拌1小时后，滴加硼酸三甲酯(142mg,1.36mmol)，缓慢升至室温，继续搅拌16小时，加入1M盐酸(5 mL)。将有机相分离，水相用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得黄色固体12-c(200mg，产率：100％)。产品无需纯化，直接投入下一步反应。LC-MS(ESI):m/z＝216[M+H]+。
化合物12-b的合成
氮气保护下，将化合物12-c(120mg，0.93mmol)，化合物4-c(223mg，1.11mmol) 和碳酸铯(363mg，1.11mmol)悬浮于二氧六环(8mL)和水(0.8mL)的混合溶液中，加入[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(41mg，0.056mmol)。将混合物在80℃下反应5小时后，冷却至室温，用硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(20mL)冲洗。将滤液减压浓缩，剩余物经硅胶制备板层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得化合物12-b(90mg，产率：43％)。LC-MS(ESI):m/z＝377[M+H]+。
化合物12-a的合成
氮气保护下，将三(二亚苄基茚丙酮)二钯(22mg，0.02mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9- 二甲基氧杂蒽(28mg，0.05mmol)加入到化合物12-b(90mg，0.24mmol)，2-甲基-2- 巯基丙酸乙酯(46mg,0.3mmol)和二异丙基乙基胺(62mg,0.48mmol)的二氧六环(8 mL)溶液中。将反应液于100℃搅拌6小时，冷却至室温后，减压浓缩除去二氧六环。将剩余物经硅胶制备板层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得化合物12-a(100mg，产率： 94％)。LC-MS(ESI):m/z＝445[M+H]+。
化合物12的合成
室温下，将1M氢氧化钠水溶液(2.5mL)加入到化合物12-a(100mg,0.22mmol) 的甲醇(5mL)溶液中，搅拌10小时后，将反应液用1M盐酸水溶液调节至pH＝6，减压浓缩除去甲醇，有固体析出，过滤。将固体用水(5mL)洗涤，真空干燥后得白色固体12(70mg，产率：75％)。LC-MS(ESI):m/z＝417[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.69(s,1H),9.51(s,1H),8.68(s,1H),8.47(d,J＝8.5 Hz,1H),8.29(m,2H),8.12(m,1H),7.83(m,2H),7.73(d,J＝8.5Hz,1H),7.61(s,1H),1.41 (s,3H),1.40(s,3H)ppm。
实施例13
3-[4-(4-氰基苯基)异喹啉-6-基]丁酸(化合物13)
Figure BDA0001590948100000451
Figure BDA0001590948100000461
化合物13-e的合成
氮气保护下，分别将联硼酸频那醇酯(4.53g,17.82mmol)，醋酸钾(4.37g,44.55mmol)和醋酸钯(0.17g,0.74mmol)加入到1-溴-4-硝基苯(3.0g,14.85mmol)的N,N- 二甲基甲酰胺(10mL)溶液中。将混合液在80℃下搅拌2小时，加入水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)，将有机相依次用水(10mL×3)和饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)得化合物 13-e(2g，产率：54％)。LC-MS(ESI):m/z＝250[M+H]+。
化合物13-d的合成
氮气保护下，将化合物4-c(1.0g，3mmol)，化合物13-e(0.82g，3.3mmol)和碳酸钠(0.95g，8.98mmol)悬浮于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)和水(5mL)中，加入 [1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(0.245g，0.3mmol)。将混合物在80℃下搅拌2小时后，冷却至室温，加入水(15mL)，然后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将有机相依次用水(20mL×3)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)得化合物13-d(0.9g，产率：90％)。LC-MS (ESI):m/z＝329[M+H]+。
化合物13-c的合成
氮气保护下，分别将化合物丁烯酸甲酯(0.29mL，2.7mmol)，醋酸钯(41mg,0.18mmol)，三邻甲基苯基膦(111mg,0.36mmol)和三乙胺(0.5mL,3.6mmol)加入到化合物13-d(600mg，1.8mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中。将混合物在80℃下搅拌16小时后，冷却至室温，加入水(15mL)，并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将有机相依次用水(20mL×3)和饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得化合物13-c(360mg，产率：57％)。 LC-MS(ESI):m/z＝349[M+H]+。
化合物13-b的合成
氢气氛(1大气压)下，将钯-碳(100mg)加入到化合物13-c(180mg,0.51mmol) 的乙醇(20mL)溶液中。将混合物搅拌16小时后，过滤，减压浓缩。将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得化合物13-b(360mg，产率：57％)。LC-MS(ESI): m/z＝321[M+H]+。
化合物13-a的合成
0℃时，将亚硝酸钠(14.2mg,0.2mmol)缓慢加到化合物13-b(60mg,0.18mmol) 的浓盐酸(1mL)悬浊液中，搅拌30分钟后，加入固体碳酸氢钠使反应液pH＝7。将混合液加热至60℃然后滴加到氰化亚铜(20.1mg,0.22mmol)和氰化钾(30.5mg,0.46 mmol)的水(3mL)溶液中，并继续反应30分钟。将混合液冷却至室温，用二氯甲烷 (20mL×3)萃取。将有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得化合物13-a(30mg，产率：48％)。LC-MS(ESI): m/z＝331[M+H]+。
化合物13的合成
室温下，将氢氧化锂(50mg,2mmol)加入到化合物13-a(30mg,0.09mmol)的甲醇(2mL)，四氢呋喃(2mL)和水(4mL)混合溶液中。将混合液搅拌2小时后，用2 M盐酸水溶液调节至pH＝7，然后用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将有机相合并，依次用水(10mL×3)和饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得化合物13 (10mg，产率：35％)。LC-MS(ESI):m/z＝317[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.10(s,1H),9.34(s,1H),8.44(s,1H),8.20(d,J＝8.8 Hz,1H),8.05(d,J＝8.0Hz,2H),7.77(d,J＝8.0Hz,2H),7.74(d,J＝8.8Hz,2H),7.62(s,1H), 3.30(m,1H),2.57(d,J＝7.6Hz,2H),1.26(d,J＝8.8Hz,3H)ppm。
实施例14
(2E)-3-[4-(4-氰基萘-1-基)异喹啉-6-基]丙烯酸(化合物14)
Figure BDA0001590948100000471
化合物14-a的合成
氮气保护下，分别将化合物丙烯酸甲酯(0.189mL，2.09mmol)，醋酸钯(31.2mg,0.14mmol)，三邻甲基苯基膦(85mg,0.27mmol)和三乙胺(0.39mL,2.78mmol)加入到化合物5-b(500mg，1.39mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中。将混合物在 80℃下搅拌16小时后，冷却至室温，加入水(15mL)，并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将有机相合并，依次用水(20mL×3)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得化合物14-a(400mg，产率：79％)。LC-MS(ESI):m/z＝379[M+H]+。
化合物14的合成
室温下，将氢氧化锂(52.6mg,2.19mmol)加入到化合物14-a(80mg,0.22mmol) 的甲醇(2mL)，四氢呋喃(2mL)和水(4mL)混合溶液中。将混合液搅拌2小时后，用2M盐酸水溶液调节至pH＝7，然后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将有机相合并，依次用水(10mL×3)和饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得化合物14(68mg，产率：88％)。LC-MS(ESI):m/z＝351[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.60(s,1H),9.51(s,1H),8.55(s,1H),8.24(m,3H),8.13(d,J＝8.4Hz,1H),7.85(t,J＝7.6Hz,1H),7.75(d,J＝7.6Hz,1H),7.51(m,4H),6.61(d, J＝15.6Hz,1H)ppm。
实施例15
3-[4-(4-氰基萘-1-基)异喹啉-6-基]丁酸(化合物15)
Figure BDA0001590948100000481
化合物15-b的合成
氮气保护下，分别将化合物丁烯酸甲酯(72mg，0.56mmol)，醋酸钯(12.5mg,0.05mmol)，三邻甲基苯基膦(34mg,0.11mmol)和三乙胺(0.15mL,1.11mmol)加入到化合物5-b(200mg，0.56mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中。将混合物在80℃下搅拌16小时后，冷却至室温，加入水(10mL)，然后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将有机相合并，依次用水(10mL×3)和饱和食盐水(10mL)洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得化合物15-b(120mg，产率：59％)。LC-MS(ESI):m/z＝379[M+H]+。
化合物15-a的合成
0℃时，将硼氢化钠(120mg,3.17mmol)缓慢加入到化合物15-b(120mg,0.31mmol)和氯化镍(102mg,0.79mmol)的甲醇(150mL)溶液中。将混合液在0℃下搅拌4.5小时，升至室温后，减压浓缩。将剩余物中加入水(20mL)，并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将有机相合并，依次用水(50mL×3)和饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)得化合物15-a(45mg，产率：37％)。LC-MS(ESI):m/z＝381[M+H]+。
化合物15的合成
室温下，将氢氧化锂(28.3mg,1.18mmol)加入到化合物15-a(45mg,0.11mmol) 的甲醇(2mL)，四氢呋喃(2mL)和水(4mL)混合溶液中。将混合液搅拌2小时后，用2M盐酸水溶液调节至pH＝7，然后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将有机相合并，依次用水(10mL×3)和饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得化合物15(18mg，产率：42％)。LC-MS(ESI):m/z＝367[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:9.25(s,1H),8.31(s,1H),8.25(d,J＝8.4Hz,1H),8.12(d, J＝4.4Hz,1H),8.09(d,J＝7.2Hz,1H),7.70(t,J＝7.2Hz,1H),7.59(m,2H),7.44(m,1H),7.35 (t,J＝8.8Hz,1H),7.04(d,J＝10Hz,1H),3.12(m,1H),2.36(m,1H),1.07(m,3H)ppm。
实施例16
3-[4-(4-氰基萘-1-基)异喹啉-6-基]-2-甲基丙酸(化合物16)
Figure BDA0001590948100000491
化合物16-b的合成
0℃时，将硼氢化钠(145mg,3.84mmol)缓慢加入到化合物14-a(350mg,0.96mmol)和氯化镍(62.2mg,0.48mmol)的甲醇(150mL)溶液中。将混合液在0℃下搅拌4.5小时，升至室温后，减压浓缩。将剩余物加入水(20mL)，并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将有机相合并，依次用水(50mL×3)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)得化合物16-b(200mg，产率：57％)。LC-MS(ESI):m/z＝367[M+H]+。
化合物16-a的合成
氮气保护下，-78℃时，将2.5M的正丁基锂的正己烷溶液(0.87mL,2.18mmol)缓慢滴加入二异丙胺(0.11mL,2.18mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液中。将混合液搅拌30分钟，滴加化合物16-b(200mg,0.55mmol)的无水四氢呋喃(5mL)溶液，并继续搅拌30分钟，滴加入碘甲烷(139.5mg,0.98mmol)的无水四氢呋喃(5mL)溶液，缓慢升至室温后继续搅拌2小时，加入饱和氯化铵的水溶液(10mL)，用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取。将有机相合并，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)得化合物16-a(20mg，产率：19％)。LC-MS(ESI):m/z ＝381[M+H]+。
化合物16的合成
室温下，将氢氧化锂(25mg,1.05mmol)加入到化合物16-a(20mg,0.05mmol)的甲醇(2mL)，四氢呋喃(2mL)和水(4mL)混合溶液中。将混合液搅拌2小时后，用 2M盐酸水溶液调节至pH＝7，并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将有机相合并，依次用水(10mL×3)和饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得化合物16 (10mg，产率：52％)。LC-MS(ESI):m/z＝367[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:9.37(s,1H),8.42(d,J＝2.4Hz,1H),8.36(d,J＝8.4Hz,1H),8.21(m,2H),7.81(t,J＝7.6Hz,1H),7.69(d,J＝7.6Hz,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),7.50 (m,2H),7.13(d,J＝7.6Hz,1H),2.97(m,1H),2.65(m,2H),1.02(m,3H)ppm。
实施例17
3-[4-(4-氰基萘-1-基)异喹啉-6-基]-2,2-二甲基丙酸(化合物17)
Figure BDA0001590948100000501
化合物17-a的合成
氮气保护下，-78℃时，将2.5M的正丁基锂的正己烷溶液(0.87mL,2.18mmol)缓慢滴加入二异丙胺(0.11mL,2.18mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液。将混合物搅拌 30分钟后，滴加入化合物16-b(200mg,0.55mmol)的无水四氢呋喃(5mL)溶液，继续搅拌30分钟后，然后滴加入碘甲烷(139.5mg,0.98mmol)的无水四氢呋喃(5mL) 溶液。将反应液缓慢升至室温，继续搅拌2小时，加入饱和氯化铵的水溶液(10mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将有机相合并，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)得化合物17-a(20mg，产率：18.5％)。 LC-MS(ESI):m/z＝395[M+H]+。
化合物17的合成
室温下，将氢氧化锂(24mg,1.01mmol)加入到化合物17-a(20mg,0.05mmol)的甲醇(2mL)，四氢呋喃(2mL)和水(4mL)混合溶液中。将混合液搅拌2小时后，用 2M盐酸水溶液调节至pH＝7，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将有机相合并，依次用水 (10mL×3)和饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得化合物17 (5mg，产率：26％)。LC-MS(ESI):m/z＝381[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:9.37(s,1H),8.42(s,1H),8.37(d,J＝8.8Hz,1H),8.21(d, J＝7.6Hz,1H),7.81(m,1H),7.55(m,5H),7.11(s,1H),2.97(m,1H),2.89(m,2H),1.02(s, 3H),0.97(s,3H)ppm。
实施例18
2-{[8-(4-氰基苯基)喹唑啉-2-基]巯基}-2-甲基丙酸(化合物18)
Figure BDA0001590948100000511
化合物18-b的合成
将8-溴-2-氯喹唑啉(110mg,0.45mmol)加入到2-甲基-2-巯基丙酸乙酯(80mg,0.54 mmol)，碳酸钾(124mg,0.9mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)悬浊液中。将混合物在130℃下搅拌3小时，冷却至室温，加入水(20mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将有机相合并，依次用水(20mL×3)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝6:1)得无色油状物18-b(108 mg，产率：67.5％)。LC-MS(ESI):m/z＝355[M+H]+。
化合物18-a的合成
氮气保护下，将化合物18-b(108mg，0.3mmol)，4-氰基苯硼酸(54mg，0.36mmol) 和碳酸铯(196mg，0.6mmol)悬浮于二氧六环(10mL)和水(1mL)中，加入[1,1’-双 (二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(40mg，0.05mmol)。将混合物在90℃下搅拌16小时后，冷却至室温，减压浓缩。将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得无色油状物18-a(83mg，产率：72％)。LC-MS(ESI):m/z＝378[M+H]+。
化合物18的合成
室温下，将1M氢氧化钠水溶液(2.0mL)加入到化合物18-a(83mg,0.22mmol) 的甲醇(5mL)溶液中。将反应液搅拌2小时后，用1M盐酸水溶液调节至pH＝5-6，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物经高效液相制备(流动相：10mM碳酸氢铵水溶液：乙腈＝25％-55％)得黄色固体18(7 mg，产率：9％)。LC-MS(ESI):m/z＝350[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:9.31(s,1H),8.07(dd,J＝8.0Hz,1.6Hz,1H),7.98(dd, J＝7.6Hz,2.4Hz,1H),7.84(d,J＝7.6Hz,2H),7.77(d,J＝7.6Hz,2H),7.71(dd,J＝7.8Hz,3.6 Hz,1H),1.68(s,6H)ppm。
实施例19
{[4-(4-氰基苯基)异喹啉-6-基](甲基)氨基甲酰基}甲酸(化合物19)
Figure BDA0001590948100000521
化合物19-g的合成
一氧化碳气氛(10大气压)下，将6-溴异喹啉(5.0g,24mmol)，醋酸钠(2.56g,31mmol)，四(三苯基膦)钯(2.77g,2.4mmol)，醋酸钯(1.1g,4.8mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(50mL)和二氯甲烷(50mL)的混合物加热到100℃，搅拌16小时后冷却至室温，减压浓缩除去甲醇。将剩余物加入水(100mL)，用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。将有机相合并，依次用水(100mL×3)和饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得白色固体19-g(4.34g，产率：96％)。LC-MS(ESI):m/z＝188[M+H]+。
化合物19-f的合成
将N-溴代丁二酰亚胺(6.19g,34.8mmol)，化合物19-g(4.34g,23.2mmol)和冰醋酸(25mL)的混合物加热到80℃并搅拌16小时，冷却至室温后，减压浓缩。将剩余物中加入饱和碳酸氢钠溶液(30mL)，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得化合物19-f(3.59g，产率：58％)。LC-MS(ESI):m/z＝268[M+H]+。
化合物19-e的合成
室温下，将2M氢氧化钠水溶液(10mL)加入到化合物19-f(3.59g,13.5mmol) 的甲醇(30mL)溶液中。将反应液搅拌16小时后，用1M盐酸水溶液调节至pH＝5-6，有固体析出，过滤。将固体用水(10mL)洗涤，真空干燥后得黄色固体19-e(3.29g，产率：96.8％)。LC-MS(ESI):m/z＝254[M+H]+。
化合物19-d的合成
室温下，将叠氮磷酸二苯酯(5.2g,25.2mmol)和三乙胺(2.5g,25.2mmol)加入到化合物19-e(3.17g,12.6mmol)的无水四氢呋喃(30mL)溶液中。将反应液搅拌3小时后，加入水(10mL)，然后回流12小时，冷却至室温，减压浓缩。将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得黄色固体19-d(0.2g，产率：7％)。LC-MS(ESI): m/z＝225[M+H]+。
化合物19-c的合成
将甲醇钠(218mg,4.03mmol)和多聚甲醛(121mg,4.03mmol)加入到化合物19- d(180mg,0.81mmol)的甲醇(6mL)溶液中。将混合物回流1.5小时，冷却至0℃，分批加入硼氢化钠(185mg,4.86mmol)。将混合物再次回流1.5小时，冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液(30mL)，用二氯甲烷(20mL×3)萃取。将有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得黄色固体19-c(175mg，产率：91.6％)，产品无需纯化，直接投入下一步反应。LC-MS(ESI):m/z＝237[M+H]+。
化合物19-b的合成
室温下，将草酰氯单乙酯(151mg,1.11mmol)加入到化合物19-c(175mg,0.74mmol)和三乙胺(150mg,1.48mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中。将混合液搅拌1小时，加入水(10mL)，然后用二氯甲烷(20mL×3)萃取。将有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得黄色油状物19-b(249mg，产率：99％)，产品无需纯化，直接投入下一步反应。LC-MS(ESI):m/z＝339[M+H]+。
化合物19-a的合成
氮气保护下，将化合物19-b(249mg，0.74mmol)，4-氰基苯硼酸(163mg，1.11mmol)和碳酸钠(157mg，1.48mmol)悬浮于二氧六环(15mL)和水(2mL)中，加入[1,1’- 双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(54mg，0.07mmol)。将混合物在90℃下搅拌12小时后，冷却至室温，减压浓缩。将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1-1:1) 得化合物19-a(90mg，产率：34％)。LC-MS(ESI):m/z＝360[M+H]+。
化合物19的合成
室温下，将氢氧化锂(2.0mL)加入到化合物19-a(90mg,0.25mmol)的甲醇(5 mL)，四氢呋喃(3mL)和水(1mL)的溶液中。将反应液搅拌2小时后，减压浓缩。将剩余物用1M盐酸水溶液调节至pH＝5-6，然后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将有机相合并，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。将剩余物经高效液相制备(流动相：10mM碳酸氢铵水溶液：乙腈＝25％-55％)得白色固体19(5mg，产率：7％)。LC-MS(ESI):m/z ＝332[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:9.34(s,1H),8.47(s,1H),8.31(d,J＝8.6Hz,1H),7.96(d, J＝8.6Hz,1H),7.80(m,4H),3.39(s,3H)ppm。
实施例20
{[4-(4-氰基萘-1-基)异喹啉-6-基](甲基)氨基甲酰基}甲酸(化合物20)
Figure BDA0001590948100000541
化合物20的合成
氮气保护下，将化合物19-b(260mg，0.77mmol)，化合物3-c(258mg，0.93mmol) 和碳酸钠(163mg，1.54mmol)悬浮于二氧六环(8mL)和水(1mL)中，加入[1,1’-双 (二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(56mg，0.07mmol)。将混合物在90℃下搅拌12小时后，冷却至室温，减压浓缩。将剩余物经高效液相制备(流动相：10mM碳酸氢铵水溶液：乙腈＝25％-45％)得黄色固体20(40mg，产率：13.6％)。LC-MS(ESI):m/z＝382[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:9.42(s,1H),8.47(s,1H),8.33(d,J＝8.7Hz,2H),8.20(d, J＝7.3Hz,1H),7.79(dd,J＝8.6Hz,4.8Hz,1H),7.71(d,J＝7.3Hz,1H),7.56(m,2H),7.33(d, J＝1.4Hz,2H),3.24(s,3H)ppm。
实施例21
2-{[4-(4-氰基萘-1-基)异喹啉-6-基]巯基}丙酸(化合物21)
Figure BDA0001590948100000551
化合物21-a的合成
氮气保护下，将三(二亚苄基茚丙酮)二钯(24mg，0.05mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9- 二甲基氧杂蒽(30mg，0.05mmol)加入到化合物5-b(185mg，0.51mmol)，2-巯基丙酸乙酯(83mg,0.61mmol)和二异丙基乙基胺(133mg,1.03mmol)的二氧六环(6mL) 溶液中。将混合物于110℃微波反应1小时，冷却至室温后，减压浓缩除去二氧六环。将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:2)得黄色固体21-a(163mg，产率： 77％)。LC-MS(ESI):m/z＝413[M+H]+。
化合物21的合成
室温下，将氢氧化锂(12mg,0.29mmol)加入到化合物21-a(30mg,0.07mmol)的甲醇(1mL)，四氢呋喃(4mL)和水(1mL)混合溶液中。将混合液搅拌1小时，加入 1M盐酸水溶液调节至pH＝5-6，用乙酸乙酯(15mL×2)萃取。将有机相合并，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得白色固体21(16mg，产率：57％)。LC-MS(ESI):m/z＝385 [M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.43(s,1H),8.50(s,1H),8.27(m,3H),7.85(s,1H),7.72(dd,J＝11.7Hz,7.5Hz,2H),7.59(d,J＝7.2Hz,1H),7.45(d,J＝9.0Hz,1H),7.15(d,J＝10.1 Hz,1H),1.35(s,1H),1.24(m,3H)ppm。
实施例22
2-{[4-(3-氯-4-氰基苯基)异喹啉-6-基]巯基}-2-甲基丙酸(化合物22)
Figure BDA0001590948100000561
化合物22-c的合成
氮气保护下，分别将联硼酸频那醇酯(391mg,1.54mmol)，醋酸钾(412mg,4.2mmol)和[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(102mg,0.14mmol)加入到2-氯-4-溴苯腈(300mg,1.4mmol)的二氧六环(15mL)溶液中。将混合液于115℃下搅拌12小时，冷却至室温，经硅藻土过滤，用乙酸乙酯(50mL)冲洗。将滤液减压浓缩，得化合物22-c(620 mg，产率：100％)。此产品无需纯化，直接投入下一步反应。LC-MS(ESI):m/z＝182[M+H]+。
化合物22-b的合成
将化合物4-c(80mg,0.24mmol)加入到2-甲基-2-巯基丙酸乙酯(71mg,0.48mmol)和碳酸钾(100mg,0.72mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)悬浊液中。将混合物在130℃下搅拌2小时，冷却至室温后，加入水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将有机相合并，依次用水(20mL×3)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。将剩余物经硅胶制备板纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得黄色油状物22-b(75mg，产率： 78％)。LC-MS(ESI):m/z＝402[M+H]+。
化合物22-a的合成
氮气保护下，将化合物22-b(60mg，0.15mmol)，化合物22-c(120mg，0.23mmol) 和碳酸铯(98mg，0.3mmol)悬浮于二氧六环(3mL)和水(0.3mL)中，加入[1,1’-双 (二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(11mg，0.02mmol)。将混合物在100℃下搅拌12小时后，冷却至室温，加入水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将有机相合并，依次用水(10 mL×3)和饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。将剩余物经硅胶制备板纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1)得棕色固体22-a(43mg，产率：70％)。LC-MS(ESI): m/z＝411[M+H]+。
化合物22的合成
室温下，将1M氢氧化钠水溶液(1mL)加入到化合物22-a(43mg,0.1mmol)的甲醇(1mL)和四氢呋喃(1mL)溶液中。将混合液搅拌4小时后，减压浓缩除去甲醇。将剩余物用1M盐酸水溶液调节至pH＝5-6，然后用二氯甲烷(10mL×3)萃取。将有机相合并，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。将剩余物经硅胶制备板纯化(二氯甲烷: 甲醇＝10:1)得黄色固体22(21mg，产率：53％)。LC-MS(ESI):m/z＝383[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.21(s,1H),8.38(s,1H),7.98(d,J＝8.4Hz,1H),7.95(s, 2H),7.78(d,J＝8.8Hz,1H),7.73(d,J＝8.0Hz,1H),7.63(s,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),1.61 (s,6H)ppm。
实施例23
2-{[4-(2-氯-4-氰基苯基)异喹啉-6-基]巯基}-2-甲基丙酸(化合物23)
Figure BDA0001590948100000571
化合物23-b的合成
氮气保护下，分别将联硼酸频那醇酯(391mg,1.54mmol)，醋酸钾(412mg,4.5mmol)和[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(102mg,0.14mmol)加入到3-氯-4-溴苯腈(300mg,1.4mmol)的二氧六环(15mL)溶液中。将混合液于80℃下搅拌12小时，冷却至室温，用硅藻土过滤，用乙酸乙酯(50mL)冲洗。将滤液减压浓缩，将剩余物经硅胶制备板纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得白色固体23-b(73mg，产率：20％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.78(d,J＝7.6Hz,1H),7.62(d,J＝1.2Hz,1H),7.52(dd,J＝7.6Hz,1.2Hz,1H),1.37(s,12H)ppm。
化合物23-a的合成
氮气保护下，将化合物22-b(100mg，0.15mmol)，化合物23-b(73mg，0.27mmol) 和碳酸铯(163mg，0.5mmol)悬浮于二氧六环(3mL)和水(0.3mL)中，加入[1,1’- 双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(19mg，0.03mmol)。将混合物在100℃下搅拌12小时后，冷却至室温，加入水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将有机相合并，依次用水(10mL×3)和饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。将剩余物经硅胶制备板纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1)得白色固体23-a(72mg，产率：71％)。LC-MS (ESI):m/z＝411[M+H]+。
化合物23的合成
室温下，将1M氢氧化钠水溶液(1mL)加入到化合物23-a(72mg,0.18mmol)的甲醇(1mL)和四氢呋喃(1mL)溶液中。将混合液搅拌2小时后，减压浓缩除去甲醇。将剩余物用1M盐酸水溶液调节至pH＝5-6，用二氯甲烷(10mL×3)萃取。将有机相合并，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。将剩余物经硅胶制备板纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得白色固体23(31mg，产率：46％)。LC-MS(ESI):m/z＝383[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.42(s,1H),8.44(s,1H),8.31(d,J＝1.6Hz,1H),8.21 (d,J＝8.4Hz,1H),8.03(dd,J＝8.0Hz,1.2Hz,1H),7.73(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(s,1H),1.42(s, 3H),1.41(s,3H)ppm。
实施例24
1-{[4-(4-氰基萘-1-基)异喹啉-6-基]巯基}环丁烷-1-甲酸(化合物24)
Figure BDA0001590948100000581
化合物24-a的合成
将九水硫化钠(182mg,0.75mmol)加入到化合物5-b(180mg,0.5mmol)的N,N- 二甲基甲酰胺(2mL)溶液中。将混合液于微波下130℃反应1小时后，冷却到室温，加入1-溴-环丁羧酸乙基酯(155mg,0.75mmol)，在50℃下搅拌反2小时。将混合物冷却至室温，倒入冰水(20mL)，然后用乙酸乙酯(50mL)萃取。将有机相合并，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。将剩余物经硅胶制备板纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得白色固体24-a(89mg，产率：40％)。LC-MS(ESI):m/z＝439[M+H]+。
化合物24的合成
室温下，将一水氢氧化锂(26mg,0.61mmol)加入到化合物24-a(89mg,0.20mmol)的甲醇(1mL)，四氢呋喃(1mL)和水(1mL)混合溶液中。将混合物搅拌4小时后，减压浓缩，加水(10mL)和乙酸乙酯(20mL)。将水相用0.5M盐酸水溶液调节至pH＝5- 6，有固体生成，继续搅拌30分钟后过滤。将固体用水(10mL)洗涤，真空干燥后得白色固体24(65mg，产率：78％)。LC-MS(ESI):m/z＝411[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.69(s,1H),9.41(s,1H),8.52(s,1H),8.33(d,J＝8.0 Hz,1H),8.31(d,J＝8.0Hz,1H),8.19(d,J＝8.0Hz,1H),7.83(m,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H), 7.57(m,1H),7.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),2.51(m,1H),2.01(m,3H),1.71 (m,2H)ppm。
实施例25
3-{3-[(2,6-二氯苯基)甲基]-1-甲基咪唑[1,5-a]吡啶-6-基}丙酸(化合物25)
Figure BDA0001590948100000591
化合物25-e的合成
0℃时，将3M甲基溴化镁的四氢呋喃溶液(2.09mL,6.28mmol)滴加入5-溴-2-氰基吡啶(1.0g,5.46mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液中。将混合液缓慢升至室温，继续搅拌30分钟，加入甲醇(20mL)后，再分批加入硼氢化钠(410mg,10.93mmol)。将混合物继续搅拌10小时，依次加入水(10mL)和2M氢氧化钠溶液(10mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将有机相合并，依次用水(20mL×3)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。将剩余物经硅胶制备板纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1) 得白色固体25-e(1.0g，产率：91％)。LC-MS(ESI):m/z＝201[M+H]+。
化合物25-d的合成
室温下，将草酰氯(0.69g,5.47mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(0.1mL)加入到2,6- 二氯苯乙酸(1.02g,4.97mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，搅拌2小时后减压浓。将剩余物重新溶于二氯甲烷(10mL)中，于0℃时，将上述溶液缓慢滴加入化合物25-e (1.0g,4.97mmol)和三乙胺(1.39mL,9.95mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)中。将混合物升至室温后继续搅拌2小时，加入水(20mL)，用二氯甲烷(50mL×3)萃取。将有机相合并，依次用水(20mL×3)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得淡黄色固体25-d(0.9g，产率：46％)。LC-MS(ESI):m/z＝387[M+H]+。
化合物25-c的合成
氮气保护下，分别将化合物丙烯酸甲酯(0.186mL，2.06mmol)，醋酸钯(23.1mg,0.1mmol)，三(邻甲基苯基)膦(62.7mg,0.2mmol)和三乙胺(0.28mL,2mmol)加入到化合物25-d(400mg，1.03mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中。将混合物在微波120℃下反应10分钟后，冷却至室温，加入水(15mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将有机相依次用水(20mL×3)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得化合物25-c(400mg，产率：98％)。LC-MS(ESI):m/z＝393[M+H]+。
化合物25-b的合成
氢气氛(1大气压)下，将钯-碳(50mg)加入到化合物25-c(400mg,1.02mmol) 的乙醇(10mL)溶液中。将混合物搅拌12小时，过滤，减压浓缩滤液，得化合物25-b (350mg，产率：87％)。此产品无需纯化，直接投入下一步反应。LC-MS(ESI):m/z＝393 [M+H]+。
化合物25-a的合成
将化合物25-b(350mg,0.89mmol)溶于三氯氧磷(8mL)中，在110℃下搅拌5 小时。将混合液冷却至室温后，倒入冰水(20mL)中，加入固体碳酸钠至pH＝8，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将有机相依次用水(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)得黄色油状物25-a(150mg，产率：45％)。LC-MS(ESI):m/z＝377[M+H]+。
化合物25的合成
室温下，将20％的氢氧化钠水溶液(2mL)加入到化合物25-a(120mg,0.32mmol) 的甲醇(2mL)溶液中。将反应液搅拌2小时后，减压浓缩除去甲醇，用6M盐酸水溶液调节至pH＝7，有固体生成，过滤。将固体用水(10mL)洗涤，真空干燥后得白色固体25(65mg，产率：56％)。LC-MS(ESI):m/z＝363[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.91(s,1H),7.30-7.46(m,4H),6.67(d,J＝9.6Hz,1H),4.60(s,2H),2.89(t,J＝7.6Hz,1H),2.67(t,J＝7.6Hz,2H),2.38(s,3H)ppm。
实施例26
2-({1-[(2,6-二氯苯基)甲基]-3-甲基-1H-吲唑-6-基}巯基)-2-甲基丙酸(化合物26)
Figure BDA0001590948100000611
化合物26-b的合成
室温时，将碳酸钾(490mg,3.55mmol)加入到6-溴-3-甲基-1H-吲唑(500mg,2.37mmol)和2,6-二氯苄溴(680mg,2.84mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中。将混合物搅拌12小时后，加入水(10mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将有机相合并，依次用水(10mL)和饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)得黄色油状物26-b(400mg，产率：45％)。 LC-MS(ESI):m/z＝369[M+H]+。
化合物26-a的合成
氮气保护下，将三(二亚苄基茚丙酮)二钯(25.5mg，0.02mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9- 二甲基氧杂蒽(31mg，0.05mmol)和碘化亚铜(5.1mg，0.02mmol)加入到化合物26- b(100mg，0.27mmol)，2-甲基-2-巯基丙酸乙酯(0.04mL,0.27mmol)和二异丙基乙基胺(0.14mL,0.81mmol)的二氧六环(2mL)溶液中。将混合物于微波下125℃反应1 小时，冷却至室温后，减压浓缩除去二氧六环。将剩余物经硅胶制备板层析纯化(石油醚: 乙酸乙酯＝1:1)得化合物26-a(80mg，产率：67％)。LC-MS(ESI):m/z＝437[M+H]+。
化合物26的合成
室温下，将氢氧化钠(72mg,1.8mmol)加入到化合物26-a(80mg,0.18mmol)的甲醇(2mL)，四氢呋喃(2mL)和水(4mL)混合溶液中。将混合物搅拌2小时后，用 2M盐酸水溶液调节至pH＝7，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将有机相依次用水(10mL) 和饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得化合物26(20mg，产率：27％)。LC-MS(ESI):m/z＝409[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.60(s,1H),7.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.34(m,2H),7.24(m, 1H),7.13(d,J＝8.0Hz,1H),5.64(s,1H),2.37(s,3H),1.35(s,6H)ppm。
实施例27
2-{[5-(4-氰基苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]巯基}-2-甲基丙酸(化合物27)
Figure BDA0001590948100000621
化合物27-d的合成
氮气保护下，将2-氨基-6-溴吡啶(500mg，2.89mmol)，4-氰基苯硼酸(510mg，3.47mmol)和碳酸钠(920mg，8.67mmol)悬浮于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)和水(5 mL)中，加入[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(240mg，0.29mmol)。将混合物在 80℃下搅拌反应2小时后，冷却至室温，加入水(15mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将有机相依次用水(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)得化合物27-d(400mg，产率：71％)。LC-MS(ESI):m/z＝196[M+H]+。
化合物27-c的合成
0℃时，将N-溴代丁二酰亚胺(360mg,2.05mmol)加入到化合物27-d(400mg,2.05mmol)和醋酸铵(160mg,2.05mmol)的乙腈(10mL)溶液中。将反应液升至室温并搅拌12小时，减压浓缩除去溶剂。将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1) 得化合物27-c(500mg，产率：89％)。LC-MS(ESI):m/z＝274[M+H]+。
化合物27-b的合成
将醋酸钠(42mg，0.78mmol)和2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(0.28mL，1.8mmol)的浓盐酸(0.1mL)和水(0.6mL)混合溶液加热至110℃回流十分钟。将反应液冷却到 60℃，将该溶液加入化合物27-b(250mg，0.91mmol)和醋酸钠(83mg，1.55mmol) 的60％乙醇水(10mL)溶液中。将混合物加热至100℃回流2.5小时，冷却至室温，减压浓缩。将剩余物加入冰水(5mL)，用饱和碳酸氢钠溶液调节此溶液至PH＝7，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将有机相依次用水(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得化合物27-b(150mg，产率：55％)。LC-MS(ESI):m/z＝298[M+H]+。
化合物27-a的合成
将九水硫化钠(182mg,0.75mmol)加入到化合物27-b(180mg,0.5mmol)的N-甲基吡咯烷酮(2mL)溶液中。将反应液在微波150℃下反应1小时，冷却到室温，加入 2-溴-2-甲基丙酸乙酯(100mg,0.67mmol)和碳酸钾(90mg,0.67mmol)。将混合物在50℃下搅拌2小时，冷却至室温，加入水(5mL)，然后用乙酸乙酯(10mL)萃取。将有机相依次用水(10mL)和饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得化合物27-a(10mg，产率：8％)。 LC-MS(ESI):m/z＝366[M+H]+。
化合物27的合成
室温下，将氢氧化锂(13.1mg,0.55mmol)加入到化合物27-a(10mg,0.02mmol) 的甲醇(2mL)，四氢呋喃(2mL)和水(4mL)混合溶液中。将混合物搅拌2小时后，用2M盐酸水溶液调节至pH＝7，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将有机相依次用水(10 mL)和饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得化合物27(5mg，产率：54％)。LC-MS(ESI):m/z＝338[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.97(d,J＝8.0Hz,1H),7.59-7.70(m,5H),7.26(s,1H),1.38(s,6H)ppm。
实施例28
2-{[3-(4-氰基苯基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-6-基]巯基}-2-甲基丙酸(化合物28)
Figure BDA0001590948100000631
化合物28-c的合成
室温下，将2-肼基-5-溴吡啶(1.0g,5.3mmol)，4-氰基苯甲酰氯(0.97g,5.85mmol)，三乙胺(0.64g,0.88mmol)和二氯甲烷(15mL)的混合物搅拌12小时后，过滤。将固体用二氯甲烷(5mL)洗涤，真空干燥，得黄色固体28-c(1.13g，产率：67％)。此产品无需纯化，直接投入下一步反应。LC-MS(ESI):m/z＝319[M+H]+。
化合物28-b的合成
将化合物28-c(1.03g,3.25mmol)加入到三氯氧磷(10mL)中。将混合物于100℃搅拌12小时，冷却至室温，减压浓缩。将剩余物加入饱和碳酸氢钠水溶液调节至pH＝7，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将有机相依次用水(30mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(30mL) 洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得化合物28-b(0.85g，产率：80％)。此产品无需纯化，直接投入下一步反应。LC-MS(ESI):m/z＝301[M+H]+。
化合物28-a的合成
氮气保护下，将三(二亚苄基茚丙酮)二钯(54mg，0.05mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9- 二甲基氧杂蒽(68mg，0.11mmol)加入到化合物28-b(350mg，1.17mmol)，2-甲基-2- 巯基丙酸乙酯(208mg,1.4mmol)和二异丙基乙基胺(302mg,2.34mmol)的二氧六环 (10mL)溶液中。将混合物于微波下110℃反应1小时，冷却至室温后，减压浓缩除去二氧六环。将剩余物经硅胶制备板层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1-1:1)得化合物28-a (268mg，产率：55％)。LC-MS(ESI):m/z＝367[M+H]+。
化合物28的合成
室温下，将氢氧化锂(51mg,1.22mmol)加入到化合物28-a(223mg,0.61mmol) 的甲醇(2mL)，四氢呋喃(6mL)和水(2mL)混合溶液中。将混合液搅拌3小时后，减压浓缩，加水(10mL)，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，水相用2M盐酸水溶液调节至 pH＝5-6并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。将有机相合并，依次用水(10mL)和饱和食盐水 (10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。将剩余物用乙酸乙酯(15mL)和石油醚(10mL)重结晶得黄色固体28(108mg，产率：52％)。LC-MS(ESI):m/z＝339[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.92(s,1H),8.56(s,1H),8.12(m,4H),7.92(d,J＝9.8 Hz,1H),7.45(d,J＝9.4Hz,1H),1.44(s,6H)ppm。
实施例29
7-(4-氰基萘-1-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酸(化合物29)
Figure BDA0001590948100000651
化合物29-c的合成
氮气保护下，-78℃时，将2.5M的正丁基锂的正己烷溶液(24mL,60mmol)缓慢滴加入二异丙胺(6.1g,60mmol)的无水四氢呋喃(100mL)溶液。将混合液搅拌15分钟后，滴加入化合物3-溴-4-氯吡啶(9.6g,50mmol)的无水四氢呋喃(100mL)溶液，搅拌1小时后，再加入无水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)并继续搅拌30分钟。将混合物缓慢升至室温后，加入饱和氯化铵水溶液(300mL)，然后用乙酸乙酯(300mL×3)萃取。将有机相合并，依次用水(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。将剩余物经硅胶制备板层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1-1:1)得淡黄色固体 29-c(5.9g，产率：54％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.44(s,1H),8.80(s,1H),7.67(s,1H)ppm。
化合物29-b的合成
将巯基乙酸乙酯(2.4g,20mmol)和碳酸钾(3.0g,24mmol)加入到化合物29-c(4.4g,20mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(40mL)的溶液中。将混合物加热至45℃搅拌12小时，冷却至室温，加入冰水(200mL)，有固体生成，过滤。将固体用水(100mL×3)洗涤，真空干燥得白色固体29-b(5.1g，产率：89.5％)。此产品无需纯化，直接投入下一步反应。LC-MS(ESI):m/z＝286[M+H]+。
化合物29-a的合成
氮气保护下，将化合物29-b(285mg，1mmol)，化合物3-c(279mg，1mmol)和碳酸钠(212mg，2mmol)悬浮于二氧六环(6mL)和水(2mL)中，加入[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(73mg，0.1mmol)。将混合物在80℃下搅拌3小时，冷却至室温，减压浓缩。将剩余物经硅胶制备板纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)得化合物29-a (190mg，产率：53％)。LC-MS(ESI):m/z＝359[M+H]+。
化合物29的合成
室温下，将氢氧化锂(41mg,1mmol)加入到化合物29-a(190mg,0.53mmol)的甲醇(3mL)，四氢呋喃(3mL)和水(3mL)混合溶液中。将混合液搅拌1小时后，用 2M盐酸水溶液调节至pH＝5-6，有固体析出，过滤。将固体用水(10mL)洗涤，真空干燥后得淡黄色固体29(130mg，产率：74％)。LC-MS(ESI):m/z＝331[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.42(s,1H),8.64(s,1H),8.40(s,1H),8.35(d,J＝8.0 Hz,1H),8.29(d,J＝8.0Hz,1H),7.90(m,2H),7.66(s,2H)ppm。
实施例30
3-[7-(4-氰基萘-1-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基]丙酸(化合物30)
Figure BDA0001590948100000661
化合物30-d的合成
-78℃时，将1.0M的二异丁基氢化铝的二氯甲烷溶液(58mL，58mmol)缓慢滴加至化合物29-b(5.7g,20mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中。将混合液搅拌1小时，升至室温，加入饱和氯化铵水溶液(300mL)。将有机相分离，水相用二氯甲烷(50mL×3) 萃取。将有机相合并，依次用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得淡黄色固体30- d(4g，产率：83％)。LC-MS(ESI):m/z＝242[M+H]+。
化合物30-c的合成
0℃时，分别将三乙基磷酰乙酸酯(2.82mL,10mmol)和氢化钠(0.48g,12mmol) 加入到化合物30-d(2.42g,10mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中。将混合液继续搅拌 1小时，升至室温，加入饱和氯化铵水溶液(300mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将有机相合并，依次用水(30mL×3)和饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得淡黄色固体30-c(2g，产率：64％)。LC-MS(ESI):m/z＝312[M+H]+。
化合物30-b的合成
0℃时，将硼氢化钠(0.25g,6.4mmol)缓慢加入到化合物30-c(2.0g,6.4mmol) 和氯化镍(0.82g,6.4mmol)的甲醇(50mL)溶液中。将混合液继续搅拌3小时，升至室温，加入饱和氯化铵水溶液(300mL)，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将有机相合并，依次用水(50mL×3)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。将残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝4:1)得淡黄色固体30-b(1.6g，产率：80％)。 LC-MS(ESI):m/z＝314[M+H]+。
化合物30-a的合成
氮气保护下，将化合物30-b(155mg，0.5mmol)，化合物3-c(140mg，0.5mmol) 和碳酸钠(106mg，1mmol)悬浮于二氧六环(4mL)和水(1mL)中，加入[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(40mg，0.05mmol)。将混合物在80℃下搅拌3小时后，冷却至室温，减压浓缩。将剩余物经硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(30mL)冲洗。将滤液依次用水(10mL×3)和饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得化合物30-b(120mg，产率：62％)。 LC-MS(ESI):m/z＝387[M+H]+。
化合物30的合成
室温下，将氢氧化锂(42mg,1mmol)加入到化合物30-a(120mg,0.31mmol)的甲醇(1mL)，四氢呋喃(4mL)和水(1mL)混合溶液中。将混合物搅拌1小时后，用 2M盐酸水溶液调节至pH＝5-6，有固体析出，过滤。将固体用水(10mL)洗涤，真空干燥后得白色固体30(93mg，产率：84％)。LC-MS(ESI):m/z＝359[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.15(s,1H),8.42(s,1H),8.32(d,J＝8.0Hz,1H),8.27 (d,J＝8.0Hz,1H),7.90(m,1H),7.81(m,1H),7.68(m,2H),3.10(t,J＝8.0Hz,2H),3.07(d, J＝8.0Hz,2H)ppm。
实施例31
2-[7-(4-氰基萘-1-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基]乙酸(化合物31)
Figure BDA0001590948100000671
化合物31-b的合成
将氢氧化钠(40mg,1mmoL)加入到甲基(甲硫基甲基)亚砜(18mg,1.5mmoL)和化合物30-d(240mg,1mmol)的四氢呋喃(6mL)溶液中。将混合物加热至80℃搅拌 4小时，冷却至室温，减压浓缩除去溶剂。将剩余物中加入2M盐酸甲醇溶液(10mL)，加热回流1小时，减压浓缩。将剩余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将有机相合并，依次用水(10mL×3)和饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝4:1)得化合物31-b(0.15g，产率：88％)。LC-MS(ESI):m/z＝285[M+H]+。
化合物31-a的合成
氮气保护下，将化合物31-b(87mg，0.3mmol)，化合物3-c(84mg，0.3mmol)和碳酸钠(60mg，0.6mmol)悬浮于二氧六环(4mL)和水(1mL)中，加入[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(25mg，0.03mmol)。将混合物在80℃下搅拌3小时后，冷却至室温，减压浓缩。将剩余物经硅藻土过滤，用乙酸乙酯(30mL)冲洗滤饼。将滤液依次用水(20mL×3)和饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得化合物31-a(76mg，产率：71％)。 LC-MS(ESI):m/z＝359[M+H]+。
化合物31的合成
室温下，将氢氧化锂(42mg,1mmol)加入到化合物31-a(120mg,0.31mmol)的甲醇(1mL)，四氢呋喃(4mL)和水(1mL)混合溶液中。将混合液搅拌1小时后，用 2M盐酸水溶液调节至pH＝5-6，有固体析出，过滤。将固体用水(10mL)洗涤，真空干燥后得白色固体31(44mg，产率：64％)。LC-MS(ESI):m/z＝345[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.30(s,1H),8.55(s,1H),8.36(d,J＝7.6Hz,1H),8.29 (d,J＝7.6Hz,1H),7.90(m,2H),7.72(m,3H),4.04(s,2H)ppm。
实施例32
2-[7-(4-氰基苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基]乙酸(化合物32)
Figure BDA0001590948100000681
化合物32-a的合成
氮气保护下，将化合物31-b(140mg，0.5mmol)，4-氰基苯硼酸(75mg，0.5mmol) 和碳酸钠(60mg，0.6mmol)悬浮于二氧六环(4mL)和水(1mL)中，加入[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(25mg，0.03mmol)。将混合物在80℃下搅拌3小时后，冷却至室温，减压浓缩。将剩余物经硅藻土过滤，用乙酸乙酯(30mL)冲洗滤饼。将滤液依次用水(20mL×3)和饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得化合物32-a(86mg，产率：56％)。 LC-MS(ESI):m/z＝309[M+H]+。
化合物32的合成
室温下，将氢氧化锂(42mg,1mmol)加入到化合物32-a(86mg,0.28mmol)的甲醇(1mL)，四氢呋喃(4mL)和水(1mL)混合溶液中。将混合液搅拌1小时后，加入 2M盐酸水溶液(2mL)，有固体析出，过滤。将固体用水(10mL)洗涤，真空干燥后得白色固体32(28mg，产率：34％)。LC-MS(ESI):m/z＝295[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.87(s,1H),9.11(s,1H),8.64(s,1H),8.06(d,J＝7.6 Hz,1H),7.91(d,J＝7.6Hz,1H),7.57(s,1H),4.06(s,2H)ppm。
实施例33
3-[7-(4-氰基苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基]-2,2-二甲基丙酸(化合物33)
Figure BDA0001590948100000691
化合物33-b的合成
氮气保护下，-78℃时，将2.5M的正丁基锂的正己烷溶液(2.0mL,5mmol)缓慢滴加入二异丙胺(505mg,5mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液。将混合液搅拌15分钟，滴加入化合物30-b(630mg,2mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液，搅拌2小时后，再加入碘甲烷(720mg,5mmol)并继续搅拌3小时。将混合液缓慢升至室温后，加入饱和氯化铵水溶液(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将有机相合并，依次用水 (10mL)和饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。将剩余物经硅胶制备板层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1-1:1)得淡黄色液体33-b(310mg，产率：45％)。 LC-MS(ESI):m/z＝342[M+H]+。
化合物33-a的合成
氮气保护下，将化合物33-b(310mg，0.91mmol)，4-氰基苯硼酸(140mg，0.91 mmol)和碳酸钠(212mg，2mmol)悬浮于二氧六环(4mL)和水(1mL)中，加入[1,1’- 双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(40mg，0.05mmol)。将混合物在80℃下搅拌3小时后，冷却至室温，减压浓缩除去溶剂。将剩余物经硅藻土过滤，用乙酸乙酯(30mL)冲洗滤饼。将滤液依次用水(20mL×3)和饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得黄色液体33-a(76mg，产率：23％)。LC-MS(ESI):m/z＝365[M+H]+。
化合物33的合成
室温下，将氢氧化锂(42mg,1mmol)加入到化合物33-a(73mg,0.19mmol)的甲醇(1mL)，四氢呋喃(4mL)和水(1mL)混合溶液中。将混合液搅拌1小时后，加入 2M盐酸水溶液(2mL)和水(1mL)，有固体析出，过滤。将固体用水(5mL)洗涤，真空干燥后得白色固体33(39mg，产率：61％)。LC-MS(ESI):m/z＝337[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:9.34(s,1H),8.64(s,1H),8.02(s,4H),7.71(s,1H),7.57(s,1H),3.34(s,2H),1.26(s,6H)ppm。
实施例34
3-[7-(4-氰基萘-1-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基]-2,2-二甲基丙酸(化合物34)
Figure BDA0001590948100000701
化合物34-a的合成
氮气保护下，将化合物33-b(230mg，0.7mmol)，化合物3-c(280mg，0.5mmol) 和碳酸钠(150mg，1.4mmol)悬浮于二氧六环(4mL)和水(1mL)中，加入[1,1’-双 (二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(40mg，0.05mmol)。将混合物加热到80℃搅拌3小时后，冷却至室温，减压浓缩。将剩余物经硅藻土过滤，用乙酸乙酯(30mL)冲洗滤饼。将滤液依次用水(20mL×3)和饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将剩余物经高效液相制备(流动相：10mM碳酸氢铵水溶液：乙腈＝35％-45％)得化合物34-a(53mg，产率：18％)。LC-MS(ESI):m/z＝401[M+H]+。
化合物34的合成
室温下，将氢氧化锂(42mg,1mmol)加入到化合物34-a(41mg,0.1mmol)的甲醇(1mL)，四氢呋喃(4mL)和水(1mL)混合溶液中。将混合液搅拌1小时后，加入 2M盐酸水溶液(2mL)和水(1mL)，有固体析出，过滤。将固体用水(5mL)洗涤，真空干燥后得白色固体34(16mg，产率：41％)。LC-MS(ESI):m/z＝387[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.41(s,1H),9.19(s,1H),8.43(s,1H),8.32(d,J＝7.6 Hz,1H),8.27(d,J＝7.6Hz,1H),7.88(m,2H),7.65(m,2H),7.47(s,1H),3.14(s,2H),1.12(s, 6H)ppm。
实施例35
3-{7-[(2,6-二氯苯基)甲基]-1-苯并噻吩-2-基}丙酸(化合物35)
Figure BDA0001590948100000711
化合物35-b的合成
0℃时，将三乙胺(3.6mL)缓慢加入到正丁醇(10mL)和甲酸(1mL)的混合液中。将混合物搅拌10分钟后，加入7-溴-1-苯并噻吩-2-甲醛(241mg,1mmol)和2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮(216mg,1.5mmol)。将混合物加热回流8小时，冷却至室温，减压浓缩。将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝15:1)得化合物35-b(200 mg，产率：59％)。LC-MS(ESI):m/z＝341[M+H]+。
化合物35-a的合成
氮气保护下，将三(二亚苄基茚丙酮)二钯(54mg，0.05mmol)，2-二环己基磷-2’,6’- 二异丙氧基-1,1’-联苯(94mg，0.02mmol)和0.4M的2,6-二氯苄基溴化锌四氢呋喃溶液(2.5mL,1mmol)加入到化合物35-b(170mg，0.5mmol)的无水四氢呋喃(10mL) 溶液中。将混合液于60℃反应16小时，冷却至室温，减压浓缩。将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)得化合物35-a(170mg，产率：80％)。LC-MS(ESI): m/z＝421[M+H]+。
化合物35的合成
室温下，将1.0M的氢氧化钠水溶液(3mL)加入到化合物35-a(84mg,0.2mmol) 的甲醇(4mL)和四氢呋喃(8mL)混合溶液中。将混合液搅拌16小时后，减压浓缩。将剩余物用1M盐酸水溶液调节至pH＝3，有固体析出，过滤。将固体用水(5mL)洗涤，真空干燥后得白色固体35(60mg，产率：82％)。LC-MS(ESI):m/z＝365[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.35(s,br.1H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.58(d,J＝8.0 Hz,2H),7.42(t,J＝8.0Hz,1H),7.25(s,1H),7.21(t,J＝8.0Hz,1H),6.47(d,J＝7.2Hz,1H),4.35 (s,2H),3.16(t,J＝7.2Hz,2H),2.71(t,J＝7.2Hz,2H)ppm。
实施例36
3-{4-[(2,6-二氯苯基)甲基]-1-苯并噻吩-2-基}丙酸(化合物36)
Figure BDA0001590948100000721
化合物36-b的合成
0℃时，将三乙胺(3.6mL)缓慢加入到正丁醇(10mL)和甲酸(1mL)的混合液中。将混合液搅拌10分钟后，加入4-溴-1-苯并噻吩-2-甲醛(241mg,1mmol)和2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮(216mg,1.5mmol)。将混合物加热回流8小时，冷却至室温，减压浓缩。将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝15:1)得化合物36-b(221 mg，产率：65％)。LC-MS(ESI):m/z＝341[M+H]+。
化合物36-a的合成
氮气保护下，将三(二亚苄基茚丙酮)二钯(47mg，0.05mmol)，2-二环己基磷-2’,6’- 二异丙氧基-1,1’-联苯(94mg，0.02mmol)和0.4M的2,6-二氯苄基溴化锌四氢呋喃溶液(2.5mL,1mmol)加入到化合物36-b(170mg，0.5mmol)的无水四氢呋喃(10mL) 溶液中。将混合液于60℃反应16小时，冷却至室温，减压浓缩。将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)得化合物36-a(180mg，产率：86％)。LC-MS(ESI): m/z＝421[M+H]+。
化合物36的合成
室温下，将1.0M的氢氧化钠水溶液(3mL)加入到化合物36-a(84mg,0.2mmol) 的甲醇(4mL)和四氢呋喃(8mL)混合溶液中。将混合液搅拌16小时后，减压浓缩。将剩余物用1M盐酸水溶液调节至pH＝3，有固体析出，过滤。将固体用水(5mL)洗涤，真空干燥后得白色固体36(70mg，产率：95％)。LC-MS(ESI):m/z＝365[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.30(s,br.1H),7.73(d,J＝8.0Hz,1H),7.57(d,J＝8.0 Hz,2H),7.51(s,1H),7.41(t,J＝8.0Hz,1H),7.13(t,J＝8.0Hz,1H),6.41(d,J＝7.2Hz,1H),4.54 (s,2H),3.18(t,J＝7.2Hz,2H),2.72(t,J＝7.2Hz,2H)ppm。
实施例37
3-[4-(4-氰基萘-1-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基]丙酸(化合物37)
Figure BDA0001590948100000731
化合物37-e的合成
将巯基乙酸乙酯(1.81g,15.1mmol)和碳酸铯(6.0g,18.6mmol)加入到3,5-二溴-4-吡啶甲醛(4.0g,15.1mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液中。将混合物于60℃搅拌3 小时，冷却至室温，减压浓缩。将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝15:1) 得化合物37-e(3.7g，产率：85％)。LC-MS(ESI):m/z＝286[M+H]+。
化合物37-d的合成
0℃时，将硼氢化钠(530mg,13.9mmol)分批加入到化合物37-e(1.0g,3.48mmol)，氯化锂(590mg,13.9mmol)的四氢呋喃(40mL)和甲醇(20mL)混合液中。将混合液升至室温搅拌4小时后，减压浓缩。将剩余物中加入水(40mL)和二氯甲烷(40mL)，分离有机相，水相用二氯甲烷(20mL×3)萃取。将有机相合并，依次用水(20mL×3)和饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得化合物37-d(750mg，产率：89％)。此产品无需纯化，直接投入下一步反应。LC-MS(ESI):m/z＝244[M+H]+。
化合物37-c的合成
0℃时，将(1,1,1-三乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮(1.39g,3.27mmol)加入到化合物37-d(750mg,2.18mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中。将反应液升至室温并继续搅拌2小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)及饱和硫代硫酸钠水溶液(10mL)。将混合液搅拌10分钟后，分离有机相。将有机相依次用水(20mL×3)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚: 乙酸乙酯＝10:1)得化合物37-c(680mg，产率：91％)。LC-MS(ESI):m/z＝342[M+H]+。
化合物37-b的合成
0℃时，将三乙胺(3.6mL)缓慢加入到正丁醇(10mL)和甲酸(1mL)的混合液中。将混合物搅拌10分钟后，加入化合物37-c(300mg,1.24mmol)和2,2-二甲基-1,3- 二氧六环-4,6-二酮(300mg,2.08mmol)，加热回流8小时。将混合物冷却至室温，减压浓缩除。将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝12:1)得化合物37-b(280mg，产率：66％)。LC-MS(ESI):m/z＝342[M+H]+。
化合物37-a的合成
氮气保护下，将化合物37-b(120mg，0.35mmol)，化合物3-c(110mg，0.39mmol) 和碳酸钠(150mg，1.4mmol)悬浮于乙二醇二甲醚(10mL)和水(1mL)中，加入[1,1’- 双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(40mg，0.05mmol)。将混合物在75℃下搅拌16小时后，冷却至室温，减压浓缩。将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝8:1)得化合物37-a(90mg，产率：62％)。LC-MS(ESI):m/z＝415[M+H]+。
化合物37的合成
室温下，将1.0M的氢氧化锂水溶液(2mL)加入到化合物37-a(100mg,0.25mmol) 的甲醇(10mL)和四氢呋喃(10mL)混合溶液中。将混合液搅拌16小时后，减压浓缩。将剩余物溶解在水(10mL)中，用1M柠檬酸水溶液调节至pH＝3，有固体生成，过滤。将固体用水(5mL)洗涤，真空干燥后得白色固体37(50mg，产率：55％)。LC-MS(ESI): m/z＝359[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.30(s,br.1H),9.30(s,1H),8.44(s,1H),8.32(d,J＝8.0Hz,1H),8.26(d,J＝8.0Hz,1H),7.87(t,J＝8.8Hz,1H),7.73(d,J＝7.2Hz,1H),7.68(t, J＝7.2Hz,1H),7.57(d,J＝8.8Hz,1H),6.74(s,1H),3.10(t,J＝7.2Hz,2H),2.59(t,J＝7.2Hz, 2H)ppm。
实施例38
3-[4-(4-氰基萘-1-基)-1-苯并噻吩-2-基]-2,2-二甲基丙酸(化合物38)
Figure BDA0001590948100000751
化合物38-c的合成
-78℃时，将1M二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液(3mL,3mmol)慢慢滴加到异丁酸甲酯(714mg,7.1mmol)的无水四氢呋喃(5mL)溶液中。将混合液搅拌1小时，加入化合物4-溴-1-苯并噻吩-2-甲醛(500mg,2.38mmol)。将混合液缓慢升至室温后，加入饱和氯化铵水溶液(20mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将有机相合并，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)得化合物38-c(700mg，产率：86％)。LC-MS(ESI):m/z＝365[M+Na]+。
化合物38-b的合成
0℃时，将三氟乙酸(2mL)滴加到化合物38-c(170mg,0.5mmol)和三乙基硅烷(392mg,4mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中。将混合液升至室温继续搅拌16小时，然后减压浓缩。将剩余物加入二氯甲烷(30mL)。将混合液依次用饱和碳酸氢钠溶液(10 mL)和饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)得化合物38-b(150mg，产率：92％)。LC-MS(ESI): m/z＝349[M+Na]+。
化合物38-a的合成
氮气保护下，将化合物38-b(150mg，0.46mmol)，化合物3-c(150mg，0.54mmol) 和碳酸钠(300mg，2.8mmol)悬浮于乙二醇二甲醚(12mL)和水(1mL)中，加入[1,1’- 双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(50mg，0.06mmol)。将混合物在75℃下搅拌16小时后，冷却至室温，减压浓缩。将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝4:1)得化合物38-a(105mg，产率：57％)。LC-MS(ESI):m/z＝400[M+H]+。
化合物38的合成
室温下，将1.0M的氢氧化锂水溶液(2.5mL)加入到化合物38-a(100mg,0.25mmol)的甲醇(10mL)和四氢呋喃(10mL)混合溶液中。将混合液搅拌16小时后，减压浓缩。往剩余物中加入水(10mL)。将混合液用1M柠檬酸水溶液调节至pH＝3，有固体生成，过滤。将固体用水(5mL)中洗涤，真空干燥后得白色固体37(80mg，产率：83％)。 LC-MS(ESI):m/z＝408[M+Na]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.37(s,br.1H),8.29(d,J＝8.0Hz,1H),8.24(d,J＝8.0 Hz,1H),8.06(d,J＝8.0Hz,1H),7.85(t,J＝8.0Hz,1H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.58-7.62(m, 2H),7.49(t,J＝7.2Hz,2H),7.36(d,J＝7.2Hz,1H),2.99(s,2H),1.06(s,6H)ppm。
实施例39
3-[4-(4-氰基萘-1-基)-1-苯并噻吩-2-基]-2,2-二氟-3-羟基丙酸(化合物39)
Figure BDA0001590948100000761
化合物39-a的合成
氮气保护下，将锌粉(130mg,2mmol)加入到4-溴-1-苯并噻吩-2-甲醛(500mg,2.38mmol)和二氟溴乙酸乙酯(808mg,4mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液中。将混合物加热至45℃继续搅拌16小时，冷却至室温，加入饱和氯化铵水溶液(20mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)得化合物39-a(253mg，产率：71％)。 LC-MS(ESI):m/z＝388[M+Na]+。
化合物39的合成
氮气保护下，将化合物39-a(190mg，0.5mmol)，化合物3-c(140mg，0.5mmol) 和碳酸钠(106mg，1mmol)悬浮于乙二醇二甲醚(20mL)和水(2mL)中，加入[1,1’- 双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(50mg，0.06mmol)。将混合物在75℃下搅拌16小时后，冷却至室温，减压浓缩。往剩余物中加入水(20mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将水相用1M盐酸水溶液调节至pH＝3，有固体生成，过滤。将固体用水(5mL)洗涤，真空干燥后得白色固体39(120mg，产率：58％)。LC-MS(ESI):m/z＝432[M+Na]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.30(d,J＝7.2Hz,1H),8.25(d,J＝8.0Hz,1H),8.14(d, J＝8.0Hz,1H),7.85(t,J＝7.0Hz,1H),7.65-7.68(m,1H),7.60-7.63(m,1H),7.55(t,J＝8.0Hz, 2H),7.39-7.42(m,1H),6.82(d,J＝16.8Hz,1H),5.23-5.30(m,1H)ppm。
实施例40
3-{4-[(2,6-二氯苯基)甲基]-1-苯并噻吩-2-基}-2,2-二甲基丙酸(化合物40)
Figure BDA0001590948100000771
化合物40-a的合成
氮气保护下，将三(二亚苄基茚丙酮)二钯(47mg，0.05mmol)，2-二环己基磷-2’,6’- 二异丙氧基-1,1’-联苯(94mg，0.02mmol)和0.4M的2,6-二氯苄基溴化锌四氢呋喃溶液(2.5mL,1mmol)加入到化合物38-b(130mg，0.4mmol)无水四氢呋喃(10mL)溶液中。将混合液于60℃反应16小时，冷却至室温，减压浓缩。将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝8:1)得化合物40-a(150mg，产率：72％)。LC-MS(ESI):m/z ＝407[M+H]+。
化合物40的合成
室温下，将1.0M的氢氧化钠水溶液(1mL)加入到化合物40-a(84mg,0.2mmol) 的甲醇(5mL)和四氢呋喃(5mL)混合溶液中。将混合液搅拌16小时后，减压浓缩。往剩余物中加入水(10mL)，用1M盐酸水溶液调节至pH＝3，有固体生成，过滤。将固体用水(5mL)洗涤，真空干燥后得白色固体40(40mg，产率：50％)。LC-MS(ESI):m/z ＝393[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.49(s,br.1H),7.73(d,J＝8.0Hz,1H),7.56(d,J＝8.0 Hz,1H),7.45(s,1H),7.41(t,J＝8.0Hz,2H),6.45(d,J＝10.4Hz,1H),4.54(s,2H),3.16(s,3H), 1.20(s,6H)ppm。
实施例41
3-[4-(4-氰基萘-1-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基]-3-羟基丁酸(化合物41)
Figure BDA0001590948100000772
化合物41-e的合成
室温下，将7.0M的氢氧化钠水溶液(2mL)加入到化合物37-e(1.0g,3.5mmol) 的甲醇(4mL)和四氢呋喃(10mL)混合溶液中。将混合液搅拌2小时后，减压浓缩。往剩余物中加入水(30mL)，用1M柠檬酸水溶液调节至pH＝3，有固体生成，过滤。将固体用水(5mL)洗涤，真空干燥后得化合物41-e(740mg，产率：82％)。
化合物41-d的合成
室温下，将N,O-二甲基羟胺盐酸盐(546mg,5.6mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.08g,5.6mmol)，1-羟基苯并三唑(378mg,2.8mmol)和三乙胺(1.13 g,11.2mmol)加入到化合物41-e(720mg,2.8mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)及二氯甲烷(30mL)溶液中。将混合液搅拌24小时，减压浓缩。将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得化合物41-d(740mg，产率：82％)。LC-MS(ESI):m/z ＝301[M+H]+。
化合物41-c的合成
-78℃时，将3M甲基溴化镁的乙醚溶液(1mL,3mmol)滴加到化合物41-d(604 mg,2mmol)的无水四氢呋喃(20mL)溶液中。将混合液缓慢升至室温后继续搅拌20分钟，依次加入饱和氯化铵水溶液(5mL)，水(20mL)和乙酸乙酯(30mL)。将有机相分出，水相用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将有机相合并，减压浓缩。将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝8:1)得化合物41-c(740mg，产率：82％)。LC-MS(ESI): m/z＝256[M+H]+。
化合物41-b的合成
氮气保护下，将锌粉(65mg,1mmol)加入到化合物41-c(257mg,1mmol)和溴乙酸乙酯(217mg,1.3mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液中。将混合物加热至50℃继续搅拌16小时，冷却至室温，依次加入饱和氯化铵水溶液(5mL)和水(20mL)。将混合物用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝4:1)得化合物41-b(281mg，产率： 82％)。LC-MS(ESI):m/z＝344[M+H]+。
化合物41-a的合成
氮气保护下，将化合物41-b(137mg，1mmol)，化合物3-c(140mg，0.5mmol) 和碳酸钠(106mg，1mmol)悬浮于乙二醇二甲醚(15mL)和水(1mL)中，加入[1,1’- 双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(50mg，0.06mmol)。将混合物在75℃下搅拌16小时后，冷却至室温，减压浓缩。将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得化合物41-a(160mg，产率：96％)。LC-MS(ESI):m/z＝417[M+H]+。
化合物41的合成
室温下，将1.0M的氢氧化锂水溶液(5mL)加入到化合物41-a(42mg,0.1mmol) 的甲醇(5mL)和四氢呋喃(5mL)混合溶液中。将混合液搅拌16小时后，减压浓。往剩余物中加入水(10mL)，用1M柠檬酸水溶液调节至pH＝3，有固体生成，过滤。将固体用水(5mL)洗涤，真空干燥后得白色固体41(30mg，产率：77％)。LC-MS(ESI):m/z ＝389[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.08(s,br.1H),9.31(s,1H),8.44(s,1H),8.32(d,J＝7.2Hz,1H),8.27(d,J＝8.0Hz,1H),7.87(t,J＝8.0Hz,1H),7.73(t,J＝7.2Hz,1H),7.62-7.67 (m,1H),7.59(d,J＝8.0Hz,1H),6.79(d,J＝10.0Hz,1H),2.65-2.76(m,2H),1.56(d,J＝6.0Hz, 3H)ppm。
实施例42
3-[4-(4-氰基萘-1-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基]丁酸(化合物42)
Figure BDA0001590948100000791
化合物42-b的合成
20℃时，将氯化亚砜(2mL)加入到化合物41-a(160mg,0.4mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中。将混合液搅拌16小时，减压浓缩，得化合物42-b。此产品无需纯化，直接投入下一步反应。
化合物42-a的合成
0℃时，将硼氢化钠(114mg,3mmol)分批加入化合物42-b，10％钯碳(30mg)和乙醇(10mL)的混合液中。将混合液升至室温搅拌16小时，用硅藻土过滤。往滤液中加入水(10mL)，用二氯甲烷(10mL×3)萃取。将有机相合并，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。将残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)得化合物42-a(62 mg，产率：42％)。LC-MS(ESI):m/z＝401[M+H]+。
化合物42的合成
室温下，将1M的氢氧化锂水溶液(5mL)加入到化合物42-a(40mg,0.1mmol) 的甲醇(5mL)和四氢呋喃(5mL)混合溶液中。将混合液搅拌16小时，减压浓缩。往剩余物中加入水(10mL)，用1M柠檬酸水溶液调节至pH＝3，有固体生成，过滤。将固体用水(5mL)洗涤，真空干燥后得白色固体42(20mg，产率：53％)。LC-MS(ESI):m/z ＝373[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.12(s,1H),8.43(s,1H),8.36(d,J＝8.8Hz,1H),8.01(t, J＝8.0Hz,1H),7.69-7.74(m,1H),7.61(d,J＝8.8Hz,1H),7.47-7.55(m,2H),6.67(d,J＝4.4Hz, 1H),3.59-3.64(m,1H),2.58-2.74(m,2H),1.24(d,J＝9.0Hz,3H)ppm。
实施例43
化合物43A
化合物43B
Figure BDA0001590948100000801
化合物43A的合成
将化合物42-a(170mg)进行对映体色谱柱拆分(方法二，流动相：n-Hexane(0.1％DEA):EtOH(0.1％DEA)＝80:20)，得到较快洗脱的对映体化合物43A-a(59mg)(Tr＝18.0min)和较慢洗脱的对映体化合物43B-a(46mg)(Tr＝20.0min)，43A-a和43B-a的绝对构型未知。室温下，将1M的氢氧化锂水溶液(2.5mL)加入到43A-a(59mg,0.14 mmol)的甲醇(5mL)溶液中。将混合液搅拌4小时后，减压浓缩除去溶剂。往剩余物中加入水(10mL)，用1M柠檬酸水溶液调节至pH＝6，有固体生成，过滤。将固体用水 (5mL)洗涤，真空干燥后得白色固体43A(38mg，产率：69％)。LC-MS(ESI):m/z＝ 373[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.20(s,1H),9.31(s,1H),8.43(s,1H),8.45(s,1H),8.30(dd,J＝20.3Hz,7.9Hz,1H),7.87(t,J＝7.4Hz,1H),7.81-7.52(m,3H),6.67(d,J＝5.7Hz, 1H),3.50(dd,J＝13.4Hz,6.4Hz,1H),2.57(dd,J＝9.7Hz,6.30Hz,1H),1.28(d,J＝9.0Hz,3H) ppm。
化合物43B的合成
室温下，将1M的氢氧化锂水溶液(2.5mL)加入到43B-a(46mg,0.11mmol)的甲醇(5mL)溶液中。将混合液搅拌4小时后，减压浓缩除去溶剂。往剩余物中加入水 (10mL)，用1M柠檬酸水溶液调节至pH＝6，有固体生成，过滤。将固体用水(5mL) 洗涤，真空干燥后得白色固体43B(25mg，产率：58％)。LC-MS(ESI):m/z＝373[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:9.19(s,1H),8.47-8.28(m,2H),8.18(d,J＝7.4Hz,1H),7.93-7.78(m,1H),7.70(d,J＝7.4Hz,1H),7.63(t,J＝3.7Hz,1H),6.75(d,J＝8.6Hz,1H),3.61 (dd,J＝13.6Hz,6.9Hz,1H),2.73-2.56(m,2H),1.40(d,J＝9.0Hz,3H)ppm。
实施例44
化合物44A
化合物44B
Figure BDA0001590948100000811
化合物44-f的合成
室温下，将氢氧化锂(1.68g,40mmol)加入到化合物29-b(5.7g,20mmol)的甲醇(10mL)，四氢呋喃(40mL)和水(10mL)混合溶液中。将混合液搅拌1小时后，加入2M盐酸(20mL)和水(20mL)，有固体析出，过滤。将固体用水(50mL)洗涤，真空干燥后得化合物44-f(4.5g，产率：100％)。LC-MS(ESI):m/z＝258[M+H]+。
化合物44-e的合成
室温下，将N,O-二甲基羟胺盐酸盐(1.6g,3mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(5.6g,3mmol)，1-羟基苯并三唑(4.04g,3mmol)和二异丙基乙胺(3.9g,3mmol)加入到化合物44-f(4.9g,3mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中。将混合液搅拌8小时，加入2M盐酸(50mL)和水(20mL)，用二氯甲烷(80mL×3)萃取。将有机相合并，经无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚: 乙酸乙酯＝1:1)得化合物44-e(6g，产率：100％)。LC-MS(ESI):m/z＝301[M+H]+。
化合物44-d的合成
-78℃时，将1.5M甲基溴化镁的乙醚溶液(20mL,30mmol)滴加到化合物44-e(6.0g,20mmol)的无水四氢呋喃(100mL)溶液中。将混合液缓慢升至室温后继续搅拌20 分钟，加入饱和氯化铵水溶液(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将有机相合并，减压浓缩。将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1-1:1)得化合物44-d(4.8 g，产率：94％)。LC-MS(ESI):m/z＝256[M+H]+。
化合物44-c的合成
0℃时，分别将三乙基磷酰乙酸酯(5.6mL,20mmol)和氢化钠(1.6g,20mmol)加入到化合物44-d(4.8g,18.9mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液中。将混合液搅拌1小时，升至室温，加入饱和氯化铵水溶液(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将有机相合并，依次用水(100mL×3)和饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得淡黄色固体44-c(5.2g，产率：89％)。LC-MS(ESI):m/z＝326[M+H]+。
化合物44-b的合成
0℃时，将硼氢化钠(0.38g,10mmol)分批加入到化合物44-c(5.2g,16mmol)和氯化镍(1.3g,10mmol)的甲醇(50mL)溶液中。将混合液搅拌3小时，升至室温，加入饱和氯化铵水溶液(100mL)，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将有机相合并，依次用水 (50mL×3)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝4:1)得淡黄色固体44-b(2.24g，产率：43％)。LC- MS(ESI):m/z＝328[M+H]+。
化合物44A-a和44B-a的合成
氮气保护下，将化合物44-b(327mg，1mmol)，4-氰基苯硼酸(150mg，1mmol) 和碳酸钠(212mg，2mmol)悬浮于二氧六环(8mL)和水(2mL)中，加入[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(60mg，0.1mmol)。将混合物在80℃下搅拌反应3小时后，冷却至室温，用硅藻土过滤，用乙酸乙酯(50mL)冲洗滤饼。将滤液依次用水(20mL×3) 和饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得外消旋化合物，再经对映体色谱柱拆分(方法一，流动相：Hexane:EtOH:DEA＝70:30:0.1)，得到较快洗脱的对映体化合物44A-a(80mg，产率： 22.8％；LC-MS(ESI):m/z＝351[M+H]+)(Tr＝6.0min)和较慢洗脱的对映体化合物44B-a (90mg，产率：25.6％；LC-MS(ESI):m/z＝351[M+H]+)(Tr＝7.0min)。44A-a和44B-a的绝对构型未知。
化合物44A的合成
室温下，将氢氧化锂(42mg,1mmol)加入到化合物44A-a(70mg,0.2mmol)的甲醇(1mL)，四氢呋喃(2mL)和水(1mL)混合溶液中。将混合液搅拌1小时，加入1 M盐酸水溶液(1mL)和水(2mL)，有固体析出，过滤。将固体用水(5mL)洗涤，真空干燥后得化合物44A(53mg，产率：82％)。LC-MS(ESI):m/z＝323[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.30(s,1H),9.07(s,1H),8.52(s,1H),8.06(d,J＝8.0 Hz,2H),7.97(d,J＝8.0Hz,2H),7.51(s,1H),3.58(m,1H),2.66(t,J＝8.0Hz,2H),1.37(d,J＝8.0 Hz,3H)ppm。
化合物44B的合成
室温下，将氢氧化锂(42mg,1mmol)加入到化合物44B-a(70mg,0.2mmol)的甲醇(1mL)，四氢呋喃(2mL)和水(1mL)混合溶液中。将混合液搅拌1小时，加入1 M盐酸水溶液(1mL)和水(2mL)，有固体析出，过滤。将固体用水(5mL)洗涤，真空干燥后得化合物44B(39mg，产率：60.6％)。LC-MS(ESI):m/z＝323[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.30(s,1H),9.07(s,1H),8.52(s,1H),8.06(d,J＝8.0 Hz,2H),7.97(d,J＝8.0Hz,2H),7.51(s,1H),3.58(m,1H),2.66(t,J＝8.0Hz,2H),1.37(d,J＝8.0 Hz,3H)ppm。
实施例45
化合物45A
化合物45B
Figure BDA0001590948100000841
化合物45A-a和45B-a的合成
氮气保护下，将化合物44-b(800mg，2.5mmol)，化合物3-c(750mg，2.5mmol) 和碳酸钠(510mg，5mmol)悬浮于二氧六环(8mL)和水(2mL)中，加入[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(140mg，0.25mmol)。将混合物在80℃下搅拌反应3小时后，冷却至室温，用硅藻土过滤，用乙酸乙酯(50mL)冲洗滤饼。将滤液依次用水(20mL×3) 和饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得外消旋化合物，再经对映体色谱柱拆分(方法二，流动相：CO2:Methanol(0.1％NH4OH)＝65:35)，得到较快洗脱的对映体化合物45A-a(260 mg，产率：26％；LC-MS(ESI):m/z＝401[M+H]+)(Tr＝8.5min)和较慢洗脱的对映体化合物45B-a(230mg，产率：23％；LC-MS(ESI):m/z＝401[M+H]+)(Tr＝10.5min)。45A- a和45B-a的绝对构型未知。
化合物45A的合成
室温下，将氢氧化锂(42mg,1mmol)加入到化合物45A-a(80mg,0.2mmol)的甲醇(1mL)，四氢呋喃(2mL)和水(1mL)混合溶液中。将混合液搅拌1小时，加入1 M盐酸水溶液(1mL)和水(2mL)，有固体析出，过滤。将固体用水(5mL)洗涤，真空干燥后得化合物45A(61mg，产率：82％)。[α]25 D＝+26.248(c＝1.1018MeOH),LC-MS (ESI):m/z＝373[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.27(s,1H),9.17(s,1H),8.43(s,1H),8.33(d,J＝7.2 Hz,1H),8.27(d,J＝8.4Hz,1H),7.90(dd,J＝7.2Hz,5.6Hz,1H),7.83(d,J＝7.2Hz,1H),7.68 (dd,J＝6.8Hz,6.0Hz,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.52(s,1H),3.50(m,1H),2.60(m,2H), 1.31(dd,J＝7.6Hz,6.8Hz,3H)ppm。
化合物45B的合成
室温下，将氢氧化锂(42mg,1mmol)加入到化合物45B-a(80mg,0.2mmol)的甲醇(1mL)，四氢呋喃(2mL)和水(1mL)混合溶液中。将混合液搅拌1小时，加入1 M盐酸水溶液(1mL)和水(2mL)，有固体析出，过滤。将固体用水(5mL)洗涤，真空干燥后得化合物45B(56mg，产率：75％)。[α]25 D＝-25.594(c＝1.002MeOH),LC-MS (ESI):m/z＝373[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.27(s,1H),9.17(s,1H),8.43(s,1H),8.33(d,J＝7.2 Hz,1H),8.27(d,J＝8.4Hz,1H),7.90(dd,J＝7.2Hz,5.6Hz,1H),7.83(d,J＝7.2Hz,1H),7.68 (dd,J＝6.8Hz,6.0Hz,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.52(s,1H),3.50(m,1H),2.60(m,2H), 1.31(dd,J＝7.6Hz,6.8Hz,3H)ppm。
实施例46
化合物46A
化合物46B
Figure BDA0001590948100000851
化合物46-b的合成
氮气保护下，-78℃时，将2.5M的正丁基锂的正己烷溶液(2.0mL,5mmol)缓慢滴加入二异丙胺(505mg,5mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液。将混合液搅拌15分钟，滴加入化合物30-b(630mg,2mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液，搅拌2小时，再加入碘甲烷(720mg,5mmol)并继续搅拌3小时。将混合液缓慢升至室温，加入饱和氯化铵水溶液(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将有机相合并，依次用水(10mL) 和饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。将剩余物经硅胶制备板层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1-1:1)得化合物46-b(170mg，产率：26％)。LC-MS(ESI): m/z＝328[M+H]+。
化合物46A-a和46B-a的合成
氮气保护下，将化合物46-b(170mg，0.52mmol)，化合物3-c(145mg，0.52mmol) 和碳酸钠(120mg，1.13mmol)悬浮于二氧六环(4mL)和水(1mL)中，加入[1,1’-双 (二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(43mg，0.05mmol)。将混合物在80℃下搅拌3小时，冷却至室温，减压浓缩。将剩余物经硅藻土过滤，用乙酸乙酯(30mL)冲洗滤饼。将滤液依次用水(20mL×3)和饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得外消旋化合物，再经对映体色谱柱拆分(方法一，流动相：Hexane:EtOH:DEA＝80:20:0.1)，得到较快洗脱的对映体化合物46A-a(66mg，产率：31％；LC-MS(ESI):m/z＝401[M+H]+)(Tr＝14.0min)和较慢洗脱的对映体化合物46B-a(61mg，产率：29％；LC-MS(ESI):m/z＝401[M+H]+)(Tr＝18.0 min)。46A-a和46B-a的绝对构型未知。
化合物46A的合成
室温下，将氢氧化锂(42mg,1mmol)加入到化合物46A-a(60mg,0.15mmol)的甲醇(1mL)，四氢呋喃(4mL)和水(1mL)混合溶液中。将混合液搅拌1小时，加入 1M盐酸水溶液(1mL)和水(10mL)，有固体析出，过滤。将固体用水(5mL)洗涤，真空干燥后得化合物46A(26mg，产率：46％)。LC-MS(ESI):m/z＝373[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.31(s,1H),9.17(s,1H),8.44(s,1H),8.33(d,J＝8.0 Hz,1H),8.27(d,J＝8.0Hz,1H),7.88(m,2H),7.66(m,2H),7.49(s,1H),3.16(m,1H),3.02(m, 1H),2.68(m,1H),1.23(d,J＝6.8Hz,1H)ppm。
化合物46B的合成
室温下，将氢氧化锂(42mg,1mmol)加入到化合物46B-a(60mg,0.15mmol)的甲醇(1mL)，四氢呋喃(4mL)和水(1mL)混合溶液中。将混合液搅拌1小时，加入 1M盐酸水溶液(1mL)和水(10mL)，有固体析出，过滤。将固体用水(5mL)洗涤，真空干燥后得白色固体46B(26mg，产率：46％)。LC-MS(ESI):m/z＝373[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.31(s,1H),9.17(s,1H),8.44(s,1H),8.33(d,J＝8.0 Hz,1H),8.27(d,J＝8.0Hz,1H),7.88(m,2H),7.66(m,2H),7.49(s,1H),3.16(m,1H),3.02(m, 1H),2.68(m,1H),1.23(d,J＝6.8Hz,1H)ppm。
实施例47
3-[4-(4-氰基萘-1-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基]-2,2-二甲基丙酸(化合物47)
Figure BDA0001590948100000871
化合物47-d的合成
-78℃时，将1M二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液(3mL,3mmol)慢慢滴加到异丁酸甲酯(306mg,3mmol)的无水四氢呋喃(4mL)溶液中。将混合液搅拌1小时，加入化合物37-c(242mg,1mmol)并继续搅拌1小时。将混合液缓慢升至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将有机相合并，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得化合物47-d(425mg)。产品无需进一步纯化，直接投入下一步。 LC-MS(ESI):m/z＝344[M+H]+。
化合物47-c的合成
将氯化亚砜(6mL)加入到化合物47-d(425mg)的二氯甲烷(10mL)溶液中。将混合液加热至40℃，搅拌16小时后减压浓缩除去溶剂。往剩余物中加入水(15mL)，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取。将有机相合并，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得化合物47-c(487mg)。此产品无需纯化，直接投入下一步反应。LC-MS(ESI):m/z＝364 [M+H]+。
化合物47-b的合成
室温下，将硼氢化钠(204mg,5.37mmol)分批加入到化合物47-c(487mg)，10％钯碳(50mg)和乙醇(20mL)的混合物中，搅拌16小时。将混合物用硅藻土过滤，用乙醇(10mL×3)洗涤滤饼。将滤液减压浓缩。将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得化合物47-b(135mg，产率：31％)。LC-MS(ESI):m/z＝328[M+H]+。
化合物47-a的合成
氮气保护下，将化合物47-b(135mg，0.41mmol)，化合物3-c(121mg，0.43mmol) 和碳酸钠(106mg，1mmol)悬浮于二氧六环(8mL)和水(1mL)中，加入[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(30mg，0.04mmol)。将混合物在90℃下搅拌16小时，冷却至室温，减压浓缩。将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得化合物47- a(130mg，产率：79％)。LC-MS(ESI):m/z＝401[M+H]+。
化合物47的合成
室温下，将氢氧化锂(55mg,1.3mmol)加入到化合物47-a(130mg,0.32mmol)的甲醇(1mL)，四氢呋喃(5mL)和水(1mL)混合溶液中。将混合液搅拌1小时，加入 1M盐酸水溶液调节至pH＝5～6，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取。将有机相合并，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。将剩余物经高效液相色谱制备(流动相：10mM碳酸氢铵水溶液：乙腈＝35％-45％)得白色固体47(13mg，产率：10.5％)。LC-MS(ESI):m/z ＝387[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:9.22(s,1H),8.39(s,1H),8.22(d,J＝8.1Hz,1H),8.10-8.01(m,1H),7.71(dd,J＝7.9Hz,3.7Hz,1H),7.60(d,J＝7.1Hz,1H),7.50(s,2H),6.68(s,1H), 3.13-3.02(m,2H),1.19(s,3H),1.18(s,3H)ppm。
实施例48
3-[4-(4-氰基苯基)噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基]-2,2-二甲基丙酸(化合物48)
Figure BDA0001590948100000881
化合物48-c的合成
将氯化亚砜(5mL)加入到化合物37-d(200mg,0.82mmol)的二氯甲烷(10mL) 溶液中。将混合液加热至30℃，搅拌16小时，减压浓缩，得化合物48-c(236mg)。此产品无需纯化，直接投入下一步反应。LC-MS(ESI):m/z＝264[M+H]+。
化合物48-b的合成
氮气保护下，-78℃时，将2.5M的正丁基锂的正己烷溶液(1.37mL,3.43mmol)缓慢滴加入二异丙胺(347mg,3.43mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液。将混合液升温至0℃继续搅拌1小时，再次冷却至-78℃，加入异丁酸甲酯(350mg,3.43mmol)，搅拌 1小时，加入化合物48-c(180mg,0.69mmol)并继续搅拌1小时。将混合液缓慢升至室温，搅拌2小时，加入饱和氯化铵水溶液(20mL)，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将有机相合并，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚: 乙酸乙酯＝3:1)得化合物48-b(280mg,产率：97％)。LC-MS(ESI):m/z＝329[M+H]+。
化合物48-a的合成
氮气保护下，将化合物48-b(280mg，0.85mmol)，化合物4-氰基苯硼酸(138mg，0.94mmol)和碳酸钠(180mg，1.7mmol)悬浮于二氧六环(15mL)和水(2mL)中，加入[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(62mg，0.08mmol)。将混合物在90℃下搅拌 16小时，冷却至室温，减压浓缩。将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1) 得化合物48-a(135mg，产率：45％)。LC-MS(ESI):m/z＝351[M+H]+。
化合物48的合成
室温下，将氢氧化锂(65mg,1.54mmol)加入到化合物48-a(135mg,0.38mmol) 的甲醇(1mL)，四氢呋喃(5mL)和水(1mL)混合溶液中。将混合液搅拌6小时，加入1M盐酸水溶液调节至pH＝5～6，减压浓缩。将剩余物用2M氢氧化钠水溶液调节至 pH＝7～8，用乙酸乙酯(10mL)萃取除去杂质。将水相用1M盐酸水溶液调节至pH＝5～6，用乙酸乙酯(15mL×2)萃取。将有机相合并，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得黄色固体48(75mg，产率：58％)。LC-MS(ESI):m/z＝337[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.52(s,1H),9.21(s,1H),8.48(s,1H),8.03(d,J＝8.2 Hz,2H),7.84(d,J＝8.2Hz,2H),7.30(s,1H),3.21(s,2H),1.16(s,6H)ppm。
实施例49
2-[4-(4-氰基萘-1-基)异喹啉-6-基]-2-甲基丙酸(化合物49)
合成路线
Figure BDA0001590948100000891
化合物49-a的合成
氮气保护下，将三甲基氯硅烷(11mg,0.1mmol)滴加入锌粉(130mg,2mmol)和四氢呋喃(4mL)的混合物中。将混合液室温搅拌15分钟，加热至40℃，滴加入2-溴异丁酸甲酯(181mg,1mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液。将混合物在40℃下继续搅拌30 分钟，加入到化合物5-b(90mg,0.25mmol)，氯化锂(11mg,0.25mmol)，三(二亚苄基茚丙酮)二钯(23mg，0.025mmol)，2-二环己基磷-2’,6’-二异丙氧基-1,1’-联苯(12mg， 0.025mmol)和四氢呋喃(4mL)的混合液中。将混合液加热至80℃继续搅拌1小时，然后冷却至室温，减压浓缩除去溶剂。将剩余物溶解于二氯甲烷(50mL)中，并依次用水(20mL×3)和饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。将剩余物经硅胶制备板层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1)得化合物49-a(40mg，产率：42％)。 LC-MS(ESI):m/z＝381[M+H]+。
化合物49的合成
室温下，将氢氧化锂(22mg,0.5mmol)加入到化合物49-a(40mg,0.1mmol)的甲醇(1mL)和四氢呋喃(3mL)混合溶液中。将混合液搅拌16小时，减压除去溶剂，加入水(5mL)，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将水相加入1M盐酸水溶液调节至pH＝5～6，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。将残留物经高效液相色谱制备(流动相：水(0.05％三氟乙酸)：乙腈＝25％-40％)得化合物49 (15mg，产率：39％)。LC-MS(ESI):m/z＝367[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.39(s,1H),8.50(s,1H),8.36(d,J＝8.4Hz,1H),8.13(d, J＝8.4Hz,1H),7.77(d,J＝8.4Hz,1H),7.72-7.67(m,1H),7.58(d,J＝7.2Hz,1H),7.48-7.46(m, 2H),7.34(s,1H),1.45(s,6H)ppm。
实施例50
2-{[4-(4-氰基萘-1-基)酞嗪-6-基]巯基}-2-甲基丙酸(化合物50)
合成路线
Figure BDA0001590948100000901
化合物50-f的合成
将6-溴苯酞(2.30g,10.9mmoL)加入到N-溴代丁二酰亚胺(2.1g,11.8mmoL)，偶氮二异丁腈(0.1g,0.06mmol)的1,2-二氯乙烷(60mL)溶液中。将混合物加热回流2 小时，冷却到室温后，减压浓缩。将剩余物用水(10mL×3)洗涤，得化合物50-f。此产品无需进一步纯化，直接投入下一步。
化合物50-e的合成
将上述化合物50-f和水(40mL)的混合物加热回流2小时后冷却至室温，有白色固体析出，过滤。将固体用水(20mL×3)洗涤，真空干燥得化合物50-e(1.6g,产率：64％)。此产品无需进一步纯化，直接投入下一步。
化合物50-d的合成
将85％的水合肼(2mL)加入到化合物50-e(1.60g,7mmol)的异丙醇(40mL)混合物中。将混合物加热回流2小时，冷却至室温，有白色固体析出，过滤。将固体用水 (20mL×3)洗涤，真空干燥，得化合物50-d(1.2g,产率：76％)。此产品无需进一步纯化，直接投入下一步。
化合物50-c的合成
将化合物50-d(600mg,2.67mmol)和三氯氧磷(8mL)的混合物加热回流1.5小时，冷却至室温，减压浓缩。将剩余物用二氯甲烷(40mL)溶解，依次用饱和碳酸氢钠 (40mL)和饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得化合物50-c(500mg,产率：75％)。LC-MS (ESI):m/z＝243[M+H]+。
化合物50-b的合成
氮气保护下，将三(二亚苄基茚丙酮)二钯(30mg，0.03mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(38mg，0.06mmol)加入到化合物50-c(131mg，0.5mmol)，2-巯基 -2-甲基丙酸乙酯(73mg,0.5mmol)和二异丙基乙基胺(193mg,1.5mmol)的二氧六环 (10mL)溶液中。将混合液于100℃下搅拌16小时，冷却至室温，减压浓缩。将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得化合物50-b(120mg，产率：77％)。 LC-MS(ESI):m/z＝311[M+H]+。
化合物50-a的合成
氮气保护下，将化合物50-b(120mg，0.38mmol)，化合物3-c(111mg，0.4mmol) 和碳酸钠(170mg，2.8mmol)悬浮于乙二醇二甲醚(10mL)和水(1mL)中，加入 [1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(43mg，0.05mmol)。将混合物在80℃下搅拌4 小时，冷却至室温，减压浓缩。将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1) 得化合物50-a(96mg，产率：60％)。LC-MS(ESI):m/z＝428[M+H]+。
化合物50的合成
室温下，将1M的氢氧化锂水溶液(3.0mL)加入到化合物50-a(86mg,0.2mmol) 的甲醇(4mL)和四氢呋喃(8mL)混合溶液中。将混合物搅拌16小时，减压浓缩。将剩余物溶解在水(10mL)中，用1M盐酸水溶液调节至pH＝3，有固体生成，过滤。将固体用水(5mL)洗涤，真空干燥后得白色固体50(60mg，产率：75％)。LC-MS(ESI): m/z＝400[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.77(s,br.1H,),9.87(s,1H),8.39(d,J＝8.0Hz,1H), 8.30(d,J＝8.0Hz,2H),7.98-8.00(m,1H),7.85-7.90(m,2H),7.62(t,J＝8.0Hz,1H),7.47(d, J＝8.8Hz,1H),7.42(s,1H),1.32(s,3H),1.26(s,3H)ppm。
实施例51
3-[4-(4-氰基苯基)异喹啉-6-基]-2,2-二甲基丙酸(化合物51)
合成路线
Figure BDA0001590948100000921
化合物51-d的合成
0℃时，将氢化锂铝(214mg,5.64mmol)悬浮于无水四氢呋喃(100mL)中，缓慢加入化合物19-f(1.5g,5.64mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液。将混合液搅拌10分钟后，分批加入十水硫酸钠(2.0g)，然后升至室温继续搅拌30分钟。将反应混合物过滤，用乙酸乙酯(20mL)洗涤固体。将滤液减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚: 乙酸乙酯＝3:1)得化合物51-d(600mg，产率：44％)。LC-MS(ESI):m/z＝238[M+H]+。
化合物51-c的合成
将氯化亚砜(1.84mL)加入到化合物51-d(600mg,2.52mmol)的二氯甲烷(25mL) 溶液中。将混合液加热至30℃，搅拌16小时后减压浓缩，得化合物51-c(720mg)。此产品无需纯化，直接投入下一步反应。LC-MS(ESI):m/z＝256[M+H]+。
化合物51-b的合成
氮气保护下，-78℃时，将2.5M的正丁基锂的正己烷溶液(2.05mL,5.1mmol)缓慢滴加入二异丙胺(0.72mL,5.1mmol)的无水四氢呋喃(20mL)溶液。将混合液升至室温，搅拌1小时，再次冷却至-78℃。将混合液中加入异丁酸甲酯(0.59mL,5.1mmol)，搅拌1小时，再加入化合物51-c(300mg,1.02mmol)并继续搅拌1小时。将混合液缓慢升至室温，搅拌2小时后，加入饱和氯化铵水溶液(20mL)，用乙酸乙酯(50mL×2) 萃取。将有机相合并，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。将剩余物经硅胶柱层析纯化 (石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得黄色油状物51-b(300mg,产率：91％)。LC-MS(ESI):m/z ＝322[M+H]+。
化合物51-a的合成
氮气保护下，将化合物51-b(300mg，0.93mmol)，化合物4-氰基苯硼酸(215mg，0.93mmol)和碳酸钠(296mg，2.79mmol)悬浮于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)和水 (5mL)中，加入[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(76mg，0.09mmol)。将混合物在80℃下搅拌16小时，冷却至室温，减压浓缩。将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1-2:1)得化合物51-a(250mg，产率：78％)。LC-MS(ESI):m/z＝345 [M+H]+。
化合物51的合成
室温下，将氢氧化锂(152mg,3.6mmol)加入到化合物51-a(250mg,0.72mmol) 的甲醇(1mL)，四氢呋喃(5mL)和水(2mL)混合溶液中。将混合物搅拌6小时，加入1M盐酸水溶液调节至pH＝5～6，减压浓缩，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将有机相合并，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。将剩余物经高效液相色谱制备(流动相：水 (0.01％NH3+10mm NH4HCO3):乙腈＝45％-75％)得化合物51(33mg，产率：14％)。 LC-MS(ESI):m/z＝331[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.19(s,1H),8.36(s,1H),7.94(m,1H),7.51-7.65(m,6H), 3.06(s,2H),1.27(s,6H)ppm。
实施例52
3-[7-(4-氰基萘-1-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基]丁酸(化合物52)
合成路线
Figure BDA0001590948100000941
化合物52-b的合成
氮气保护下，将化合物44-c(9.0g，27.6mmol)，化合物3-c(15.4g，55.2mmol) 和碳酸钠(5.85g，55.2mmol)悬浮于二氧六环(240mL)和水(40mL)中，加入[1,1’- 双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(1.0g，1.38mmol)。将混合物在80℃下搅拌16小时，冷却至室温，减压浓缩。将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)得黄色固体52-b(9.1g，产率：82.8％)。LC-MS(ESI):m/z＝399[M+H]+。
化合物52-a的合成
氢气氛(1大气压)下，将氢氧化钯(3.0g)加入到化合物52-b(9.1g,22.8mmol) 的四氢呋喃(100mL)和甲醇(280mL)溶液中。将混合物搅拌16小时，过滤，减压浓缩。将剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得黄色油状物52-a(8.0g，产率：87.5％)。LC-MS(ESI):m/z＝401[M+H]+。
化合物52的合成
室温下，将氢氧化锂(1.51g,36mmol)加入到化合物52-a(8.0g,20mmol)的甲醇(15mL)，四氢呋喃(30mL)和水(5mL)混合溶液中。将混合液搅拌8小时，加入 1M盐酸水溶液调节至pH＝5～6，有固体析出，过滤。将固体用水(20mL×3)洗涤，真空干燥得白色固体52(6.18g，产率：83％)。LC-MS(ESI):m/z＝373[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.27(s,1H),9.17(s,1H),8.43(s,1H),8.33(d,J＝7.2 Hz,1H),8.27(d,J＝8.4Hz,1H),7.90(dd,J＝7.2Hz,5.6Hz,1H),7.83(d,J＝7.2Hz,1H),7.68 (dd,J＝6.8Hz,6.0Hz,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.52(s,1H),3.50(m,1H),2.60(m,2H), 1.31(dd,J＝7.6Hz,6.8Hz,3H)ppm。
实施例53
化合物53A
合成路线
Figure BDA0001590948100000951
化合物53A的合成
室温下，将氢氧化钠(8mg,0.02mmol)加入到化合物45A(74mg,0.02mmol) 的水(1mL)溶液中。将混合液搅拌2小时，经冷冻干燥得白色固体53A(79mg，产率： 100％)。LC-MS(ESI):m/z＝373[M-Na+2H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.11(s,1H),8.38(s,1H),8.32(d,J＝7.2Hz,1H),8.27 (d,J＝8.0Hz,1H),7.88(t,J＝6.4Hz,1H),7.82(d,J＝7.2Hz,1H),7.65(m,2H),7.42(s,1H), 3.47(m,1H),2.23(m,1H),2.11(m,1H),1.25(dd,J＝7.2Hz,6.8Hz,3H)ppm。
实施例54
3-[4-(4-氰基萘-1-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基]-2,2-二(三氘代甲基)丙酸(化合物54)
Figure BDA0001590948100000952
化合物54-b的合成
按照制备化合物48-b的方法制备，使用商购的化合物54-c。获得化合物54-b(1000mg,46％)。LC-MS(ESI):m/z＝349[M+H]+。
按照制备化合物47-a的方法制备，使用化合物54-b。获得化合物54-a(500mg,72％)。 LC-MS(ESI):m/z＝421[M+H]+。
化合物54的合成
按照制备化合物47的方法制备，使用化合物47-a。获得化合物54(63mg,32％)，白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝394[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.46(s,1H), 9.30(s,1H),8.45(s,1H),8.32(d,J＝8Hz,1H),8.26(d,J＝8Hz,1H),7.89(d,J＝8Hz,1H),7.74(d,J＝8Hz,1H)，7.65(m,1H)，7.59(m,1H),6.67(s,1H),3.09(s,2H)ppm。
效果实施例生物学评价
测试例1：本发明化合物对URAT1的抑制活性
HEK293人类胚胎肾细胞在DMEM组织培养基中，于37℃下，在5％CO2和95％空气氛下繁殖。使用TransIT-293转染剂(MIRUS BIO,Cat.No.MIR2706)，用模型URAT1 构建体转染HEK293细胞。经转染的HEK293/hURAT1细胞将被用于14C-尿酸转运活性的测试。
将HEK293/hURAT1细胞以每孔6×104个细胞的密度接种于涂满聚-D-赖氨酸的96孔板(BD,Cat.No.356461)中。细胞在37℃恒温箱中生长至少12个小时，然后用预热的洗涤缓冲液(125mM葡萄糖酸钠，10mM HEPES pH＝7.4)以每孔200μL进行洗涤洗出培养基。将含有或不含有化合物的尿酸[8-14C](ARC,Cat.No.ARC0513-250UCI)添加到每孔50μL不含氯离子的汉克斯缓冲液(HBSS buffer：125mM葡萄糖酸钠，4.8mM 葡萄糖酸钾，1.3mM葡萄糖酸钙，1.2mM磷酸二氢钾，1.2mM硫酸镁，5.6mM葡萄糖，25mM HEPES pH＝7.4)中，使得尿酸的比活浓度为每孔1μCi。孵育10分钟后移除孵化液，加入100μL冰冷的洗涤缓冲液，用此缓冲液洗涤3次后，将孔中的缓冲液清除干净。加入裂解液(Lysis buffer,0.1mM NaOH)每孔50μL，5分钟后将细胞裂解液转移至含闪烁液的96孔培养板(PERKIN ELMER,Cat.No.6005040)中，并用MicroBeta Trilux (PerkinElmer)进行计数，最终得到IC50值。
本发明的化合物根据以上的试验对hURAT1进行抑制活性的测试，其结果如下(表1)：
表1本发明部分化合物对hURAT1活性抑制的IC50值
Figure BDA0001590948100000961
Figure BDA0001590948100000971
其中，化合物Verinurad(RDEA3170,CAS号：1352792-74-5)是已知的hURAT1抑制剂，其结构如下：
Figure BDA0001590948100000972
从表1可以得出这样的结论：本发明化合物对hURAT1的活性具有明显的抑制作用。
虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但是本领域的技术人员应当理解，这些仅是举例说明，在不背离本发明的原理和实质的前提下，可以对这些实施方式做出多种变更或修改。因此，本发明的保护范围由所附权利要求书限定。

Claims (15)

1.一种通式II所示的稠环衍生物或其药学上可接受的盐：所述的通式II的化合物为通式II-1所示的化合物：
Figure FDA0002412204260000011
其中，X1为CH或N；
X9为CH或N；
Y为CH或N；
M为氢、氘或药学上可接受的阳离子；
U为
Figure FDA0002412204260000012
R1和R2分别独立地为氢、氘、卤素、氰基、或C1-4的烷基；或R1和R2与其所连接的碳原子一起形成C3-6的环烷基；所述的C1-4的烷基、或所述的R1和R2与其所连接的碳原子一起形成的C3-6的环烷基可进一步被下列基团中的一个或多个所取代：氘、卤素、氰基、或C1-4的烷基；
R4为C6-10的芳基或
Figure FDA0002412204260000013
其中所述的C6-10的芳基进一步被一个或多个氰基和/或卤素取代；
Figure FDA0002412204260000014
进一步被一个或多个CN取代；
R5和R6分别独立地为氢、氘、羟基、卤素、氰基、或C1-4的烷基；所述的C1-4的烷基可以进一步被下列基团中的一个或多个所取代：氘、卤素、氰基、或C1-4的烷基；
R7为氢或C1-4的烷基；
n为1或2。
2.如权利要求1所述的通式II所示的稠环衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的通式II-1化合物中各字母和取代基如下：
M为氢或药学上可接受的阳离子；
R1和R2分别独立地为氢、卤素或C1-4的烷基；或R1和R2与其所连接的碳原子一起形成C3-6的环烷基；
R4为C6-10的芳基或
Figure FDA0002412204260000021
R5和R6分别独立地为氢、羟基、卤素或C1-4的烷基。
3.如权利要求1或2所述的通式II所示的稠环衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的通式II-1化合物中各字母和取代基如下：
当M为药学上可接受的阳离子时，所述的药学上可接受的阳离子为钠离子、钾离子或钙离子；
和/或，当所述的R1和R2分别独立地为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当所述的R1和R2分别独立地为C1-4的烷基时，所述的C1-4的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，当所述的R1和R2与其所连接的碳原子一起形成C3-6的环烷基时，所述的C3-6的环烷基为环丁基；
和/或，当R5和R6分别独立地为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当R5和R6分别独立地为C1-4的烷基时，所述的C1-4的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，当所述的R7为C1-4的烷基时，所述的C1-4的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，当所述的R1和R2与其所连接的碳原子一起形成的C3-6的环烷基被卤素所取代时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当所述的R1和R2与其所连接的碳原子一起形成的C3-6的环烷基被C1-4的烷基所取代时，所述的C1-4的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，当所述的R4中所述的C6-10的芳基被卤素所取代时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘。
4.如权利要求3所述的通式II所示的稠环衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的通式II-1化合物中各字母和取代基如下：
当所述的R4为C6-10的芳基时，所述的芳基为苯基或萘基；
和/或，当R4为被卤素和/或氰基所取代的C6-10的芳基时，所述的被卤素和/或氰基所取代的C6-10的芳基为
Figure FDA0002412204260000031
和/或，当R4为被氰基所取代的
Figure FDA0002412204260000032
时，所述的被氰基所取代的
Figure FDA0002412204260000033
为
Figure FDA0002412204260000034
5.如权利要求1所述的通式II所示的稠环衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
所述的通式II-1所示的化合物中，各字母和取代基的定义如下：
X1和Y为CH；X9为CH或N；
R1和R2分别独立地为氢或C1-4的烷基；或R1和R2与其所连接的碳原子一起形成C3-6的环烷基；
M为H；
R4为被一个或多个的CN取代的：C6-10的芳基或
Figure FDA0002412204260000035
U为
Figure FDA0002412204260000036
R5和R6分别独立地为氢或C1-4的烷基；
n为1。
6.如权利要求5所述的通式IV所示的稠环衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
通式II-1所示的化合物中，当U为
Figure FDA0002412204260000037
且R5和R6为氢时，R1和R2不同时为氢；
和/或，通式II-1所示的化合物中，当X9为N时，U为
Figure FDA0002412204260000038
7.一种通式II所示的稠环衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的通式II所示的化合物为如下任一化合物：
Figure FDA0002412204260000041
Figure FDA0002412204260000051
上述各化合物中，用*标注的碳为手性碳或非手性碳，当为手性碳时，其为S构型手性碳或R构型手性碳，当为非手性碳时，其为外消旋体。
8.一种如权利要求1～7中任一项所述的通式II所示的稠环衍生物的制备方法，其特征在于，其包括下列步骤：有机溶剂中，在碱的作用下，将通式II-a所示的化合物进行如下所示的水解反应，制得通式II化合物，即可；
Figure FDA0002412204260000052
其中，X1、X2、X9、Y、R1、R2、R4、U、R3、p和n的定义均如权利要求1～7中任一项所述；其中，通式II-a化合物中，M1为C1-4的烷基。
9.一种通式II-a所示的化合物，其特征在于，
所述的通式II-a所示的化合物为通式II-a-1所示的化合物：
Figure FDA0002412204260000053
其中：X1、X9、Y、R1、R2、R4、U和n的定义均如权利要求1-8中任一项所述；M1 为C1-4的烷基。
10.一种通式II-a所示的化合物，其特征在于，其为如下任一化合物：
Figure FDA0002412204260000061
Figure FDA0002412204260000071
上述各化合物中，用*标注的碳为手性碳或非手性碳，当为手性碳时，其为S构型手性碳或R构型手性碳，当为非手性碳时，其为外消旋体。
11.一种如权利要求1～7中任一项所述的通式II所示的稠环衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于预防和/或治疗高尿酸血症或其相关疾病的药物中的应用。
12.如权利要求11所述的应用，其特征在于，所述的与高尿酸血症相关的疾病为痛风、高血压、糖尿病、高甘油三酯血症、代谢综合征、冠心病和肾脏损害中的一种或多种。
13.一种药物组合物，其含有治疗有效量的如权利要求1～7中任一项所述的通式II所示的稠环衍生物或其药学上可接受的盐，及其药学上可接受的一种或多种载体和/或稀释剂。
14.如权利要求13所述的药物组合物，其特征在于：所述的药物组合还进一步包含其他降尿酸药物；所述的其他降尿酸药物为尿酸转运体1抑制剂、黄嘌呤氧化酶抑制剂、黄嘌呤氧化还原酶和黄嘌呤脱氢酶抑制剂中的一种或多种。
15.如权利要求14所述的药物组合物，其特征在于：所述的其他降尿酸药物为别嘌呤醇和/或非布索坦。
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