CN116396305A - 一种稠环衍生物的晶型、其制备方法及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种稠环衍生物的晶型、其制备方法及其应用。本发明如式A所示化合物的晶型I纯度高、稳定性佳、且不吸湿，而且其制备方法所用的结晶溶剂具有低残留的优点，适合工业化生产。
Figure DDA0004021668170000011

Description

一种稠环衍生物的晶型、其制备方法及其应用
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及稠环衍生物3-[4-(4-氰基苯基)噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基]-2,2-二甲基丙酸的晶型、其制备方法及其应用。
背景技术
稠环衍生物3-[4-(4-氰基苯基)噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基]-2,2-二甲基丙酸，分子式为C19H16N2O2S，其结构如式A所示
Figure BDA0004021668150000011
(以下简称如式A所示化合物)，是一种尿酸转运蛋白1(urate transporter 1，简称URAT1)抑制剂，通过抑制尿酸在肾脏近曲小管处的重吸收，促进尿酸通过尿液排泄出体外，能够有效缓解和治疗高尿酸血症及相关疾病。
众所周知，物质的多晶型现象由两种或两种以上不同排列的晶体结构产生。化合物的不同晶型往往会表现出不同的物理和化学性质。对于药物而言，包含无水物、水合物、溶剂合物以及无定形态在内的不同固体形式可能在熔点、吸湿性、溶解度、溶出速率、流动性、可压性、稳定性等理化性质方面存在一定的差异。为确保药物临床使用时的安全性、有效性和质量一致性，在药物研发过程中，需对药物的多晶型现象进行充分研究，选择合适的固体形式用于药物的临床开发。
中国发明专利CN106008340A公开了一类稠环衍生物，对尿酸转运蛋白hURAT1的活性具有明显的抑制作用，其中包含的化合物48即为本发明中的如式A所示化合物，对hURAT1细胞活性抑制的IC50为0.012μmol，预期该化合物以较低的剂量施用时即可为患者带来良好的临床获益。按照CN106008340A中公开的化合物48的制备方法制备获得的如式A所示化合物，经XRPD测定其为无定形态。但是，在采用上述制备方法放大(比如，投料量为27g)得到如式A所示化合物时，发现在采集的反相高效液相色谱图中，在如式A所示化合物的相对保留时间(RRT)约0.62处总有一个未知杂质的色谱峰，采用打浆、成盐等纯化手段均难以将该杂质完全除去或控制到内控标准以下(不得过0.10％)，影响到药物产品的质量和安全性。为此，通过重结晶手段提纯产物，以确保药物纯度符合制剂和临床的需要。
另外还发现，无定形态的如式A所示化合物在高湿条件下还存在强烈吸湿现象，这非常不利于药物的储存和固体制剂开发。
因此，对未知杂质的限度进行严格控制以提高最终产物的纯度，制备出一种具有较低引湿性的固体形式的如式A所示化合物，使之符合最终制剂和临床应用的需要，是亟需解决的问题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题为针对现有技术中工艺放大生产如式A所示化合物存在纯度不高和吸湿严重等缺陷，而提出了一种稠环衍生物的晶型、其制备方法及其应用。本发明的晶型纯度高、稳定性佳、且不吸湿，而且其制备方法所用的结晶溶剂具有低残留的优点，适合工业化生产。
本发明是通过以下技术方案来解决上述技术问题的。
本发明提供了一种如式A所示化合物的晶型Ⅰ，使用Cu靶的Kα谱线的X-射线粉末衍射谱图，以2θ表示，其在8.3±0.2°、12.8±0.2°、13.4±0.2°、17.5±0.2°、17.9±0.2°和23.3±0.2°处有衍射峰。
所述的如式A所示化合物的晶型Ⅰ，使用Cu靶的Kα谱线的X-射线粉末衍射谱图，以2θ表示，进一步地，其在8.3±0.2°、11.2±0.2°、12.2±0.2°、12.8±0.2°、13.4±0.2°、17.5±0.2°、17.9±0.2°、20.8±0.2°、22.4±0.2°和23.3±0.2°处有衍射峰。
所述的如式A所示化合物的晶型Ⅰ，使用Cu靶的Kα谱线的X-射线粉末衍射谱图，以2θ表示，更进一步地，其在8.3±0.2°、11.2±0.2°、12.2±0.2°、12.8±0.2°、13.4±0.2°、17.1±0.2°、17.5±0.2°、17.9±0.2°、20.8±0.2°、21.5±0.2°、22.4±0.2°、23.3±0.2°、24.0±0.2°、25.4±0.2°、29.4±0.2°和34.5±0.2°处有衍射峰。
在本发明的一些实施方案中，如式A所示化合物的晶型Ⅰ，使用Cu靶的Kα谱线，其以2θ角、d间距和峰高相对强度表示的X-射线粉末衍射谱图，其衍射峰的2θ角、d间距和峰高相对强度数据还可如表3所示：
表3
Figure BDA0004021668150000021
Figure BDA0004021668150000031
在本发明的一些实施方案中，所述的如式A所示化合物的晶型Ⅰ，使用Cu靶的Kα谱线，具有如图2所示的X-射线粉末衍射谱图。
在本发明的一些实施方案中，所述的如式A所示化合物的晶型Ⅰ的红外吸收光谱(IR)图在3090cm-1、3061cm-1、2965cm-1、2924cm-1、2868cm-1、2222cm-1、1697cm-1、1605cm-1、1578cm-1、1549cm-1、1499cm-1、1474cm-1、1420cm-1、1396cm-1、1296cm-1、1246cm-1、1188cm-1、1051cm-1和920cm-1处具有吸收峰。
在本发明的一些实施方案中，所述的如式A所示化合物的晶型Ⅰ的红外吸收光谱图如图3所示。
在本发明的一些实施方案中，所述的如式A所示化合物的晶型Ⅰ的差示扫描量热(DSC)图具有起始温度在193±2℃(例如，192.79℃)，峰值温度在195±2℃(例如，194.58℃)的吸热峰。
在本发明的一些实施方案中，所述的如式A所示化合物的晶型Ⅰ的差示扫描量热图如图4所示。
在本发明的一些实施方案中，所述的如式A所示化合物的晶型Ⅰ的热重曲线(TGA)图在加热至190℃时没有挥发物损失。
在本发明的一些实施方案中，所述的如式A所示化合物的晶型Ⅰ的热重曲线图如图5所示。
在本发明的一些实施方案中，所述的如式A所示化合物的晶型Ⅰ的动态水分吸附(DVS)图中，在0～95％的相对湿度范围内，所述晶型I的重量仅有约0.01％的重量增加。
在本发明的一些实施方案中，所述的如式A所示化合物的晶型Ⅰ的动态水分吸附图如图6所示。
在本发明的一些实施方案中，如式A所示化合物的晶型Ⅰ具有如图7所示的液态核磁氢谱(1H NMR)，1H NMR谱图上各特征峰的化学位移和积分值，符合如式A所示化合物的结构式，同时能够确认晶型Ⅰ为非溶剂化固体形式的如式A所示化合物。
在本发明的一个典型实施方案中，如式A所示化合物的晶型Ⅰ经卡尔-费休法测定水分含量为0.05％，证实晶型Ⅰ是纯的无水物固体形式。
本发明还提供了一种如式A所示化合物的晶型Ⅰ的制备方法，其为方案一或方案二：
方案一：60～75℃下，将如式A所示化合物、THF和不良溶剂的混合物冷却，析晶，过滤即可；所述的不良溶剂为甲醇和/或水；
方案二：60～70℃下，将如式A所示化合物的晶型Ⅲ和/或Ⅵ与溶剂形成的溶液降温，析出固体过滤即可；所述的溶剂为THF和异丙醇的混合溶剂。
所述的如式A所示化合物可为任何形式的如式A所示化合物，可通过任何渠道得到，在一些实施方案中，所述的如式A所示化合物参考专利CN106008340A制备得到。
方案一中，所述的THF的用量可为本领域进行此类操作的常规用量，只要将如式A所示化合物溶解即可，在一些实施方案中，其与如式A所示化合物的体积质量比为3.0～30.0mL/g，例如，4.0mL/g、7.0mL/g或10.0mL/g。
方案一中，所述的混合物可通过将如式A所示化合物加入到THF和不良溶剂的混合溶剂中得到，或者，将如式A所示化合物溶解于THF后，滴加所述的不良溶剂得到。
在一些实施方案中，所述的THF与所述的不良溶剂体积比为0.5:1～5:1。
在一些实施方案中，当所述的不良溶剂为甲醇时，所述的THF与所述的不良溶剂的体积比为0.5:1～2:1，例如，1:1。
在一些实施方案中，当所述的不良溶剂为水时，所述的THF与所述的不良溶剂的体积比为0.5:1～5:1，例如，1:1、3.5:1、4.4:1或5:1。
方案一中，所述的冷却的温度可为-20～20℃，例如，-8℃、10℃或20℃。方案一中，所述的冷却的速率可为5～30℃/h，例如，10℃/h或20℃/h。
方案一中，所述的冷却还包括将所述的混合物和异丙醇混合，再冷却。例如，将所述的混合物冷却至20～-8℃，加入异丙醇，再进行所述的过滤。
方案一中，所述的过滤可为本领域进行此类过滤的常规操作，例如，减压抽滤。
方案一中，所述的过滤后还可包括干燥的操作。所述干燥的温度和时间是本领域技术人员可以常规确定的。例如，在一些实施方案中，所述的干燥为65℃减压干燥，所述干燥的时间可为1小时～3天。
方案二中，所述的降温的温度可为-20～20℃，例如，5℃。
方案二中，所述的降温的速率可为5～30℃/h，例如，10℃/h。
方案二中，所述的混合溶剂中，所述的THF和异丙醇的体积比可为0.5:1～2:1，例如，1:1。
方案二中，所述的过滤可为本领域进行此类过滤的常规操作，例如，减压抽滤。
方案二中，所述的过滤后还可包括干燥的操作。所述干燥的温度和时间是本领域技术人员可以常规确定的。例如，在一些实施方案中，所述的干燥为65℃减压干燥，所述干燥的时间可为1小时～3天。
方案二中，所述的如式A所示化合物的晶型III可采用包括如下步骤的制备方法得到，将如式A所示化合物的四氢呋喃溶液除去溶剂即可。所述的除去溶剂可通过蒸馏(例如，减压蒸馏)的方式。
方案二中，所述的如式A所示化合物的晶型III的制备方法中，所述的除去溶剂之前还可包括将如式A所示化合物的四氢呋喃溶液进行过滤的操作。所述的过滤可为本领域进行此类过滤的常规操作，例如，滤膜过滤，又例如，0.45μm尼龙滤膜过滤。
所述的如式A所示化合物的晶型III，使用Cu靶的Kα谱线的X-射线粉末衍射谱图，以2θ表示，其在6.7±0.2°、13.6±0.2°、14.5±0.2°、15.3±0.2°、15.8±0.2°、16.1±0.2°、16.8±0.2°、17.1±0.2°、19.0±0.2°、19.6±0.2°、20.3±0.2°和22.6±0.2°处有衍射峰。
进一步地，所述的如式A所示化合物的晶型III，使用Cu靶的Kα谱线，其以2θ角、d间距和峰高相对强度表示的X-射线粉末衍射谱图，其衍射峰的2θ角、d间距和峰高相对强度数据还可如表4所示：
表4
Figure BDA0004021668150000051
所述的如式A所示化合物的晶型III，使用Cu靶的Kα谱线，具有如图8所示的X-射线粉末衍射谱图。
所述的如式A所示化合物的晶型III，其DSC图如图9所示。DSC显示所述晶型Ⅲ在起始温度103±2℃(例如，103.39℃)、峰值温度111±2℃(例如，111.33℃)出现吸热峰；在起始温度192±2℃(例如，191.85℃)、峰值温度193±2℃(例如，193.04℃)出现吸热峰。
所述的如式A所示化合物的晶型III，其TGA图如图10所示。TGA显示所述晶型Ⅲ在加热至约190℃时损失9.746％重量的挥发物，超过190℃产生重量损失是由于分解造成的。
方案二中，所述的如式A所示化合物的晶型Ⅵ可采用包括如下步骤的制备方法得到，将如式A所示化合物与1,4-二氧六环形成的溶液降温至-10～-20℃，过滤，干燥即可。
方案二中，所述的如式A所示化合物的晶型Ⅵ的制备方法中，所述的如式A所示化合物与1,4-二氧六环形成的溶液的温度为40～120℃，例如，105±5℃。
方案二中，所述的如式A所示化合物的晶型Ⅵ的制备方法中，所述的降温为迅速降温，例如，立即静置于-10～-20℃冰箱中，所述静置的时长可为1～3天，例如3天。
方案二中，所述的如式A所示化合物的晶型Ⅵ的制备方法中，所述的过滤可为本领域进行此类过滤的常规操作，例如，减压抽滤。
方案二中，所述的如式A所示化合物的晶型Ⅵ的制备方法中，所述的干燥可为减压干燥，例如，60℃减压干燥。
所述的如式A所示化合物的晶型Ⅵ，使用Cu靶的Kα谱线的X-射线粉末衍射谱图，以2θ表示，其在6.3±0.2°、12.7±0.2°、14.1±0.2°、14.6±0.2°、17.3±0.2°、17.8±0.2°、19.1±0.2°、19.5±0.2°、22.4±0.2°、24.6±0.2°和25.2±0.2°处有衍射峰。
进一步地，所述的如式A所示化合物的晶型Ⅵ，使用Cu靶的Kα谱线，其以2θ角、d间距和峰高相对强度表示的X-射线粉末衍射谱图，其衍射峰的2θ角、d间距和峰高相对强度数据还可如表5所示：
表5
Figure BDA0004021668150000061
所述的如式A所示化合物的晶型Ⅵ，使用Cu靶的Kα谱线，具有如图12所示的X-射线粉末衍射谱图。
所述的如式A所示化合物的晶型Ⅵ，其DSC图如图13所示。DSC显示所述晶型Ⅵ在起始温度140±2℃(例如，140.47℃)、峰值温度146±2℃(例如，145.60℃)出现吸热峰；在起始温度192±2℃(例如，191.92℃)、峰值温度193±2℃(例如，193.21℃)出现吸热峰。
所述的如式A所示化合物的晶型Ⅵ，其TGA图如图14所示。TGA显示所述晶型Ⅵ在加热至约190℃时损失11.545％重量的挥发物，超过190℃产生重量损失是由于分解造成的。
本发明还提供了一种如式A所示化合物的晶型Ⅳ，使用Cu靶的Kα谱线的X-射线粉末衍射谱图，以2θ表示，其在8.4±0.2°、12.8±0.2°、13.5±0.2°、16.1±0.2°、16.7±0.2°、16.9±0.2°、17.6±0.2°、17.9±0.2°、18.9±0.2°、22.7±0.2°、23.4±0.2°、24.1±0.2°和25.5±0.2°处有衍射峰。
进一步地，所述的如式A所示化合物的晶型Ⅳ，使用Cu靶的Kα谱线，其以2θ角、d间距和峰高相对强度表示的X-射线粉末衍射谱图，其衍射峰的2θ角、d间距和峰高相对强度数据还可如表6所示：
表6
Figure BDA0004021668150000071
Figure BDA0004021668150000081
所述的如式A所示化合物的晶型Ⅳ，使用Cu靶的Kα谱线，具有如图16所示的X-射线粉末衍射谱图。
所述的如式A所示化合物的晶型Ⅳ，其DSC图如图17所示。DSC显示所述晶型Ⅳ在起始温度191±2℃(例如，191.36℃)、峰值温度194±2℃(例如，193.60℃)时出现吸热峰。
所述的如式A所示化合物的晶型Ⅳ，其TGA图如图18所示。TGA显示所述晶型Ⅳ在加热至约190℃时损失0.364％重量的挥发物，超过190℃产生重量损失是由于分解造成的。
所述的如式A所示化合物的晶型Ⅳ经卡尔-费休法测定水分含量为0.3％，证实晶型Ⅳ是纯的无水物固体形式。
所述的如式A所示化合物的晶型Ⅳ采用包括如下步骤的制备方法得到，将如式A所示化合物与1,4-二氧六环形成的溶液降温至室温，析晶，过滤，干燥即可。
在一些实施方案中，所述的如式A所示化合物与1,4-二氧六环形成的溶液的温度为40～120℃，例如，80℃。
所述的溶液可为饱和溶液，所述的饱和溶液经过滤处理，例如，以0.45μm尼龙滤膜趁热过滤，得到饱和溶液。
在一些实施方案中，所述的降温为缓慢降温，所述降温的速率可为5℃/h。
在一些实施方案中，所述的析晶的温度为室温。
所述的过滤可为本领域进行此类过滤的常规操作，例如，减压抽滤。
所述的干燥可为减压干燥，例如，40℃减压干燥。
本发明提供了一种如上所述的如式A所示化合物的晶型Ⅰ在制备用于预防和/或治疗高尿酸血症或其相关疾病的药物中的应用。
其中，所述的与高尿酸血症相关的疾病例如痛风、高血压、糖尿病、高甘油三酯血症、代谢综合征、冠心病和肾脏损害中的一种或多种。
本发明提供了一种预防和/或治疗高尿酸血症或其相关疾病的方法，其包括向受试者施用有效量的如上所述的如式A所示化合物的晶型Ⅰ。其中，所述的与高尿酸血症相关的疾病例如痛风、高血压、糖尿病、高甘油三酯血症、代谢综合征、冠心病和肾脏损害中的一种或多种。
本发明还提供了一种如上所述的如式A所示化合物的晶型Ⅰ在制备尿酸转运体1抑制剂中的应用。
本发明还提供了一种抑制尿酸转运体1的方法，其包括向受试者施用有效量的如上所述的如式A所示化合物的晶型Ⅰ。
在本发明的一些实施方案中，所述尿酸转运体1抑制剂可用于哺乳动物生物体内；或者，用于生物体外，主要作为实验用途，例如：作为标准样或对照样提供对比，或按照本领域常规方法制成试剂盒，为尿酸转运体1抑制效果提供快速检测。
本发明还提供了一种药物组合物，其含有治疗有效量的如上所述的如式A所示化合物的晶型Ⅰ，及其药学上可接受的一种或多种载体和/或稀释剂。
本发明还提供了一种药物组合物，其含有治疗有效量的如上所述的如式A所示化合物的晶型Ⅰ及其他降尿酸药物。
其中，所述的其他降尿酸药物为尿酸转运体1抑制剂、黄嘌呤氧化酶抑制剂、黄嘌呤氧化还原酶和黄嘌呤脱氢酶抑制剂中的一种或多种。
在本发明的一些实施方案中，所述的其他降尿酸药物为别嘌呤醇和/或非布索坦。
本发明中，所述药物组合物的给药方法没有特殊限制，可根据病人年龄、性别和其它条件及症状，选择各种剂型的制剂给药；例如，片剂、丸剂、溶液、悬浮液、乳液、颗粒剂或胶囊口服给药；针剂可以单独给药，或者和注射用输送液(如葡萄糖溶液及氨基酸溶液)混合进行静脉注射；栓剂为给药到直肠。
在一些实例中，所述的如式A所示化合物的晶型Ⅰ不会在与一种或多种药学上可接受的载体和/或辅料和/或稀释剂制成制剂时发生转化。
在一些实例中，所述的如式A所示化合物的晶型Ⅰ不会在与其他降尿酸药物组成药物组合物时发生转化。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明中，化合物48-a通过参考CN106008340A合成得到，所用其它试剂和原料均市售可得。
本发明中，如无特殊指定，溶剂的比例为体积比。
本发明的积极进步效果在于：本发明提供的如式A所示化合物的晶型Ⅰ纯度高，符合制剂和临床应用的需要，具备良好的稳定性，不吸湿，不易发生转晶；且制备方法简单，所用结晶溶剂低残留，适合工业化生产。
附图说明
图1为实施例1根据专利CN106008340A方法得到无定形态的如式A所示化合物的X-射线粉末衍射谱图。
图2为如式A所示化合物的晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射谱图。
图3为如式A所示化合物的晶型Ⅰ的红外吸收光谱图。
图4为如式A所示化合物的晶型Ⅰ的差示扫描量热图。
图5为如式A所示化合物的晶型Ⅰ的热重曲线图。
图6为如式A所示化合物的晶型Ⅰ的动态水分吸附图；其中1为吸湿曲线，2为去湿曲线。
图7为如式A所示化合物的晶型Ⅰ的液态核磁氢谱图。
图8为如式A所示化合物的晶型Ⅲ的X-射线粉末衍射谱图。
图9为如式A所示化合物的晶型Ⅲ的差示扫描量热图。
图10为如式A所示化合物的晶型Ⅲ的热重曲线图。
图11为如式A所示化合物的晶型Ⅲ的液态核磁氢谱图。
图12为如式A所示化合物的晶型Ⅵ的X-射线粉末衍射谱图。
图13为如式A所示化合物的晶型Ⅵ的差示扫描量热图。
图14为如式A所示化合物的晶型Ⅵ的热重曲线图。
图15为如式A所示化合物的晶型Ⅵ的液态核磁氢谱图。
图16为如式A所示化合物的晶型Ⅳ的X-射线粉末衍射谱图。
图17为如式A所示化合物的晶型Ⅳ的差示扫描量热图。
图18为如式A所示化合物的晶型Ⅳ的热重曲线图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。下列实施例中涉及的溶剂均为分析纯或色谱纯。下列实施例中涉及的溶剂为混合溶剂时，除非另有说明，均为体积比。
本发明中实验所用的测试仪器及测试条件：
(1)X-射线粉末衍射谱(X-Ray Powder Diffraction，XRPD)
采用布鲁克公司的D8 Advance型X-射线粉末衍射仪检测，采用Cu-Kα射线
Figure BDA0004021668150000101
电压为40千伏，电流为40毫安，步长为0.02°，扫描速率为8°/分钟，扫描范围为4～40°。
(2)红外吸收光谱(Infrared Absortion Spectroscopy，IR)
采用岛津公司的Presitage 21型傅里叶变换红外光谱仪检测，依据中国药典2020年版四部通则0402红外分光光度法，采用溴化钾压片法制备供试品，在4000～400cm-1波数范围内采集红外吸收光谱。供试品的扫描次数为45次，仪器分辨率为4cm-1。
(3)差示扫描量热(Differential Scanning Calorimeter，DSC)
采用TA仪器公司的Q2000型或DSC25型差示扫描量热仪检测，气氛为氮气，升温速率为10℃/分钟，升温范围为25～300℃。
(4)热重分析(Thermo Gravimetric Analysis，TGA)
采用TA仪器公司的Q500型热重分析仪检测，气氛为氮气，升温速率为10℃/分钟，升温范围为25～300℃。
(5)动态水分吸附(Dynamic Vapor Sorption，DVS)
采用SMS公司的Advantage 1.0型动态水分吸附仪检测，温度为25℃，相对湿度范围是0～95％，湿度变化步长为相对湿度5％，当质量变化率dm/dt的值小于0.002％时视为天平平衡，当5分钟内质量变化率小于0.01％/分钟为检测过程中的平衡标准，最长平衡时间为2小时。
(6)液态核磁氢谱(Proton Nuclear Magnetic Resonance，1H NMR)
液态核磁氢谱在布鲁克公司400MHz核磁共振波谱仪上采集，所述样品溶于二甲基亚砜-d6中。
实施例1如式A所示化合物的合成
如式A所示化合物的合成路线如下：
Figure BDA0004021668150000111
根据中国发明专利CN106008340A中化合物48的合成方法，室温条件下，将27g化合物48-a(3-[4-(4-氰基苯基)噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基]-2,2-二甲基丙酸甲酯)(76mmol)加入到甲醇(200mL)，四氢呋喃(1.0L)和水(200mL)的混合溶液中，另取13g氢氧化锂(308mmol)加入到混合液中。将混合液搅拌6小时，加入1M盐酸水溶液调节至pH＝5～6，减压浓缩。将剩余物用2M氢氧化钠水溶液调节至pH＝7～8，用乙酸乙酯(2L)萃取除去杂质。将水相用1M盐酸水溶液调节至pH＝5～6，用乙酸乙酯(3L×2)萃取。将有机相合并，经无水硫酸钠干燥，减压抽滤。将滤液减压蒸馏，得黄色固体20g。
LC-MS(ESI):m/z＝337[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.58(s,1H),9.21(s,1H),8.49(s,1H),8.03(d,2H,J＝8.4Hz),7.84(d,2H,J＝8.4Hz),7.30(s,1H),3.22(s,2H),1.17(s,6H)。
经1H NMR及LC-MS(ESI)测定，确认所得黄色固体为化合物48，即本发明中所述的如式A所示化合物。取适量样品测试XRPD，显示其为无定形态，XRPD谱图如图1所示。
将样品用乙腈/水/三氟乙酸(300/700/2)制备至最终浓度为1mg/mL，采用WatersSunFire柱(3.5μm,4.6*150mm)实施反相HPLC分析，色谱条件为：以0.1％三氟乙酸-水溶液为流动相A，以0.1％三氟乙酸-乙腈溶液为流动相B并且，流动相B在14分钟内由15％上升至23％，接着在16分钟内由23％上升至32％，再接着在15分钟内由32％上升至80％并保持5分钟，最后在0.01分钟内由80％回复至15％并保持10分钟；柱温为30℃；进样体积为10μL；检测波长为246nm。采用面积归一化法测得样品中如式A所示化合物的纯度为98.6％，并且在高效液相色谱图中，相对于如式A所示化合物保留时间(RRT)约0.62处的未知杂质含量为0.17％，超出内控标准(不得过0.10％)。将实施例1制备得到的如式A所示化合物用作以下实施例2～8的起始物料。
实施例2通过萃取进行如式A所示化合物的纯化
按如下所述的操作方法，分别对如式A所示化合物进行纯化处理，实验结果在下表1中示出。
取如式A所示化合物3份，每份各0.5g，各加5mL水，用10％碳酸钠溶液或2M氢氧化锂溶液调节至pH＝11将固体全部溶解，再分别用2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷或甲苯(5mL×2)萃取除去杂质。将水相用1M盐酸水溶液调节至pH＝3～4，过滤，干燥。
采用反相HPLC对产物的纯度进行分析并通过XRPD确定产物的晶型。
表1
Figure BDA0004021668150000121
上述结果显示，以有机溶剂萃取的方式对RRT约0.62的未知杂质具有一定的去除效果，但未能将该杂质严格控制到内控标准以下(不得过0.10％)。
实施例3通过打浆进行如式A所示化合物的纯化
按如下所述的操作方法，考察不同溶剂打浆对如式A所示化合物的纯化效果，实验结果在下表2中示出。
取如式A所示化合物3份，每份各0.1g，分别加入适量体积的单一溶剂或混合溶剂，室温下打浆4小时，过滤，干燥。
采用反相HPLC对产物的纯度进行分析并通过XRPD确定产物的晶型。
表2
打浆溶剂 产物晶型 产物纯度 产物中RRT约0.62的未知杂质含量
乙醇 无定形 99.2％ 0.17％
四氢呋喃/水(5/1) 无定形 99.3％ 0.12％
四氢呋喃/异丙醇(7/30) 无定形 99.3％ 0.12％
上述结果显示，以打浆的方式未能将RRT约0.62的未知杂质控制在内控标准以下(不得过0.10％)。
实施例4如式A所示化合物的晶型Ⅰ的制备
在70～75℃下将5.0g如式A所示化合物回流于35mL四氢呋喃和7mL水的混合溶剂中，搅拌得到热澄清溶液，以10℃/小时的速率将温度缓慢降至约10℃，将析出的固体滤出，65℃减压干燥过夜，得2.2g白色固体，收率44.5％。采用反相HPLC分析该固体中如式A所示化合物的纯度为99.6％，RRT为约0.62的未知杂质含量为0.05％。
所得固体为如式A所示化合物的晶型Ⅰ，其X-射线粉末衍射谱图如图2所示，该固体在以2θ角表示的X-射线粉末衍射谱图中的主要衍射峰的2θ角、d间距和峰高相对强度数据在下表3中示出：
表3
Figure BDA0004021668150000122
/>
Figure BDA0004021668150000131
所述晶型Ⅰ的IR图如图3所示，其在3090cm-1、3061cm-1、2965cm-1、2924cm-1、2868cm-1、2222cm-1、1697cm-1、1605cm-1、1578cm-1、1549cm-1、1499cm-1、1474cm-1、1420cm-1、1396cm-1、1296cm-1、1246cm-1、1188cm-1、1051cm-1和920cm-1处具有吸收峰。
所述晶型I的DSC图如图4所示，其吸热峰的起始温度为192.79℃，峰值温度为194.58℃。
TGA显示所述晶型Ⅰ在加热至190℃时仅损失0.054％重量的挥发物，超过190℃产生重量损失是由于分解造成的，其TGA图如图5所示。
DVS显示所述晶型Ⅰ在从RH0％到RH95％时仅有0.00944％的重量增加。其DVS图如图6所示。
1H NMR测试获得的所述晶型Ⅰ的各特征峰的化学位移和积分值，符合如式A所示化合物的结构式，未观察到残留的结晶溶剂的特征峰，晶型Ⅰ的1H NMR谱图如图7所示。
卡尔-费休法测定晶型Ⅰ的水分含量为0.05％，证实晶型Ⅰ是如式A所示化合物的一种无水物固体形式。
照残留溶剂测定法(中国药典2020年版<0861>)，采用气相色谱法(GC)分析，所述晶型Ⅰ中残留溶剂符合规定的限度(四氢呋喃不得过0.072％)。
实施例5如式A所示化合物的晶型Ⅰ的制备
在约60℃下将0.3g如式A所示化合物回流于1.2mL四氢呋喃和1.2mL甲醇的混合溶剂中，搅拌得到热澄清溶液，以10℃/小时的速率将温度缓慢降至约20℃，将析出的固体滤出，65℃减压干燥过夜，得0.21g白色固体，收率70.0％。该样品的X-射线粉末衍射谱图经研究对比，确定为晶型Ⅰ。采用反相HPLC分析该样品中如式A所示化合物的纯度为99.5％，RRT为约0.62的未知杂质含量为0.09％。照残留溶剂测定法(中国药典2020年版<0861>)，采用GC分析，该样品中残留溶剂符合规定的限度(四氢呋喃不得过0.072％，甲醇不得过0.3％)。
实施例6如式A所示化合物的晶型Ⅰ的制备
在65±5℃下将0.5g如式A所示化合物混合于5mL四氢呋喃/水(7/1.6，V/V)中，保温搅拌24小时，以30℃/小时的速率降温至约10℃，将析出的固体滤出，65℃减压干燥过夜，得0.37g白色固体，收率74.0％。该样品的X-射线粉末衍射谱图经研究对比，确定为晶型Ⅰ。采用反相HPLC分析该样品中如式A所示化合物的纯度为99.8％，RRT为约0.62的未知杂质含量为0.02％。照残留溶剂测定法(中国药典2020年版<0861>)，采用GC分析，该样品中残留溶剂符合规定的限度(四氢呋喃不得过0.072％)。
实施例7如式A所示化合物的晶型Ⅰ的制备
在65～70℃下将1.0g如式A所示化合物回流于10mL四氢呋喃中，搅拌得到热澄清液，缓慢滴加10mL水，以10℃/小时的速率将温度缓慢降至约10℃并保持搅拌过夜，将析出的固体滤出，65℃减压干燥过夜，得0.65g白色固体，收率65.0％。该样品的X-射线粉末衍射谱图经研究对比，确定为晶型Ⅰ。采用反相HPLC分析该样品中如式A所示化合物的纯度为99.8％，RRT为约0.62的未知杂质含量为0.02％。照残留溶剂测定法(中国药典2020年版<0861>)，采用GC分析，该样品中残留溶剂符合规定的限度(四氢呋喃不得过0.072％)。
实施例8如式A所示化合物的晶型Ⅰ的制备
在70～75℃下将1.0g如式A所示化合物回流于7mL四氢呋喃和2mL水的混合溶剂中，搅拌得到热澄清液，以10℃/小时的速率将温度缓慢降至约20℃，加入5mL异丙醇并以10℃/小时的速率将温度缓慢降至约-8℃，搅拌5小时，将析出的固体滤出，65℃减压干燥过夜，得0.76g白色固体，收率76.0％。该样品的X-射线粉末衍射谱图经研究对比，确定为晶型Ⅰ。采用反相HPLC分析该样品中如式A所示化合物的纯度为99.9％，RRT为约0.62的未知杂质含量为0.02％。照残留溶剂测定法(中国药典2020年版<0861>)，采用GC分析，该样品中无四氢呋喃残留，异丙醇含量为0.18％，残留溶剂符合规定的限度(四氢呋喃不得过0.072％，异丙醇不得过0.5％)。
实施例9如式A所示化合物的晶型Ⅰ的制备
将0.1g如式A所示化合物(晶型Ⅲ)混合于0.5mL四氢呋喃和0.5mL异丙醇的混合溶剂中，在60～70℃下搅拌得到热澄清液，以10℃/小时的速率将温度缓慢降至约5℃，将析出的固体滤出，65℃减压干燥过夜。该样品的X-射线粉末衍射谱图经研究对比，确定为晶型Ⅰ。
采用反相HPLC分析该样品中如式A所示化合物的纯度为99.8％，RRT为约0.62的未知杂质含量为0.07％。
实施例10如式A所示化合物的晶型Ⅰ的制备
将0.1g如式A所示化合物(晶型Ⅵ)混合于0.5mL四氢呋喃和0.5mL异丙醇的混合溶剂中，在60～70℃下搅拌得到热澄清液，以10℃/小时的速率将温度缓慢降至约5℃，将析出的固体滤出，65℃减压干燥过夜。该样品的X-射线粉末衍射谱图经研究对比，确定为晶型Ⅰ。
采用反相HPLC分析该样品中如式A所示化合物的纯度为99.8％，RRT为约0.62的未知杂质含量为0.05％。
实施例11如式A所示化合物的晶型Ⅰ的制备
按照实施例1方法再次合成得到一批如式A所示化合物粗品，采用反相HPLC分析该粗品中如式A所示化合物的纯度为99.1％，RRT为约0.62的未知杂质含量为0.15％。取该粗品50g，在70～75℃下回流于350mL四氢呋喃和100mL水的混合溶剂中，搅拌得到热澄清液，以10℃/小时的速率将温度缓慢降至约20℃，加入250mL异丙醇并以10℃/小时的速率将温度缓慢降至约-8℃，搅拌5小时，将析出的固体滤出，65℃减压干燥过夜，得41.0g白色固体，收率82.0％。该样品的X-射线粉末衍射谱图经研究对比，确定为晶型Ⅰ。采用反相HPLC分析该样品中如式A所示化合物的纯度为99.9％，RRT为约0.62的未知杂质含量为0.01％。照残留溶剂测定法(中国药典2020年版<0861>)，采用GC分析该样品中无四氢呋喃残留，异丙醇含量为0.073％，残留溶剂符合规定的限度(四氢呋喃不得过0.072％，异丙醇不得过0.5％)。
实施例12如式A所示化合物的晶型Ⅲ的制备
取实施例11制备得到的如式A所示化合物粗品0.75g，在室温下混合于50mL四氢呋喃中，超声至固体接近溶清，以0.45μm尼龙滤膜过滤，将滤液在室温下减压蒸馏除去溶剂，得0.70g白色固体，收率93.2％。
所得固体为如式A所示化合物的晶型Ⅲ，其X-射线粉末衍射谱图如图8所示，该固体在以2θ角表示的X-射线粉末衍射谱图中的主要衍射峰的2θ角、d间距和峰高相对强度数据在下表4中示出：
表4
Figure BDA0004021668150000151
/>
Figure BDA0004021668150000161
DSC显示所述晶型Ⅲ在起始温度103.39℃、峰值温度111.33℃时出现吸热峰；在起始温度191.85℃、峰值温度193.04℃时出现吸热峰，其DSC图如图9所示。
TGA显示所述晶型Ⅲ在加热至约190℃时损失9.746％重量的挥发物，超过190℃产生重量损失是由于分解造成的，其TGA图如图10所示。
所述晶型Ⅲ的1H NMR谱图如图11所示，与晶型Ⅰ的1H NMR谱图(图7)相比，在化学位移1.76ppm处出现积分值为1.97的峰，根据位移确定该峰为四氢呋喃的亚甲基(-CH2-)的4个氢的特征峰，在3.60ppm处出现积分值为1.97的峰，根据位移确定该峰为四氢呋喃的亚甲氧基(-CH2O-)的4个氢的特征峰，因为已知如式A所示化合物的两个甲基(-CH3)的6个氢在1.17ppm处出峰，积分值为6.00，因此推算出晶型Ⅲ中结合约0.5摩尔四氢呋喃。
采用反相HPLC分析所述晶型Ⅲ中如式A所示化合物的纯度为99.1％，RRT为约0.62的未知杂质含量为0.15％。
实施例13如式A所示化合物的晶型Ⅵ的制备
取实施例11制备得到的如式A所示化合物粗品1.0g，在105±5℃下回流于10mL 1,4-二氧六环中，搅拌得到热澄清液，立即置于-20℃冰箱中静置3天后取出，室温下将固体滤出，60℃减压干燥2小时，得0.65g白色固体，收率65.3％。
所得固体为如式A所示化合物的晶型Ⅵ，其X-射线粉末衍射谱图如图12所示，该固体在以2θ角表示的X-射线粉末衍射谱图中的主要衍射峰的2θ角、d间距和峰高相对强度数据在下表5中示出：
表5
Figure BDA0004021668150000162
/>
Figure BDA0004021668150000171
DSC显示所述晶型Ⅵ在起始温度140.47℃、峰值温度145.60℃时出现吸热峰；在起始温度191.92℃、峰值温度193.21℃时出现吸热峰，其DSC图如图13所示。
TGA显示所述晶型Ⅵ在加热至约190℃时损失11.545％重量的挥发物，超过190℃产生重量损失是由于分解造成的，其TGA图如图14所示。
所述晶型Ⅵ的1H NMR谱图如图15所示，与晶型Ⅰ的1H NMR谱图(图7)相比，在在化学位移3.57ppm处出现积分值为3.79的峰，根据位移确定该峰为1,4-二氧六环的四个亚甲基(-CH2-)共8个氢的特征峰，因为已知如式A所示化合物的两个甲基(-CH3)的6个氢在1.17ppm处出峰，积分值为6.00，因此推算出所述晶型Ⅵ中约结合0.5摩尔1,4-二氧六环。
采用反相HPLC分析所述晶型Ⅵ中如式A所示化合物的纯度为99.6％，RRT为约0.62的未知杂质含量为0.13％。
实施例14如式A所示化合物的晶型Ⅳ的制备
取实施例11制备得到的如式A所示化合物粗品1.0g加入至20mL 1,4-二氧六环中，在约80℃下搅拌至接近溶清，以0.45μm尼龙滤膜趁热迅速过滤，将滤液以5℃/h的速率缓慢降至室温，将固体滤出，40℃减压干燥过夜，得0.50g白色固体，收率50.0％。
所得固体为如式A所示化合物的晶型Ⅳ，其X-射线粉末衍射谱图如图16所示，该固体在以2θ角表示的X-射线粉末衍射谱图中的主要衍射峰的2θ角、d间距和峰高相对强度数据在下表6中示出。
表6
Figure BDA0004021668150000172
/>
Figure BDA0004021668150000181
DSC显示所述晶型Ⅳ在起始温度191.36℃、峰值温度193.60℃出现吸热峰，其DSC图如图17所示。
TGA显示所述晶型Ⅳ在加热至约190℃时损失0.364％重量的挥发物，超过190℃产生重量损失是由于分解造成的，其TGA图如图18所示。
照残留溶剂测定法(中国药典2020年版<0861>)，采用GC分析所述晶型Ⅳ中1，4-二氧六环残留符合规定的限度(不得过0.038％)。
卡尔-费休法测定晶型Ⅳ的水分含量为0.3％，证实晶型Ⅳ是如式A所示化合物的另一种无水物固体形式。
采用反相HPLC分析所述晶型Ⅳ中如式A所示化合物的纯度为99.7％，RRT为约0.62的未知杂质含量为0.12％。
实施例15加热实验
分别取实施例11、12、13和14获得的如式A所示化合物的晶型Ⅰ、Ⅲ、Ⅵ和Ⅳ样品各约50mg，分别平铺于洁净的玻璃皿中，于105℃恒温烘箱加热约1小时后取出，立即测试XRPD。
结论：所述晶型Ⅰ和晶型Ⅳ分别于105℃加热后的样品的XRPD与加热之前相比，均未发生变化。所述晶型Ⅲ、晶型Ⅵ分别于105℃加热后的样品的XRPD谱图经比对，均与本发明中所述的如式A所示化合物的晶型Ⅰ的XRPD谱图一致，证实晶型Ⅲ、晶型Ⅵ受热脱溶剂后均会转变为如式A所示化合物的晶型Ⅰ，所述晶型Ⅲ、晶型Ⅵ均不如晶型Ⅰ对热稳定。
实施例16稳定性
1如式A所示化合物的晶型Ⅰ、晶型Ⅳ在溶剂中的稳定性
1.1如式A所示化合物的晶型Ⅰ在溶剂中室温下的稳定性实验
分别将约30mg如式A所示化合物的晶型Ⅰ混合于1mL溶剂中，超声分散制成打浆液，于室温条件下混悬平衡一段时间(7天或14天)，期间确保瓶内固体始终过量，离心，收集固体并于室温下挥干溶剂后测试XRPD。
结论：本发明中，室温下，所述晶型Ⅰ，在多种单一溶剂或混合溶剂中的稳定性良好，例如：在甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、2-丁酮、甲基异丁基酮、二氯甲烷、2-甲基四氢呋喃、乙腈、正庚烷、正己烷、环己烷、环戊烷、正戊烷、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯或乙酸异丙酯中室温下混悬平衡7天后均可保持晶型不变；在水、甲醇与水的混合液(体积比分别为90:10、75:25、45:55以及10:90)、乙醇与水的混合液(体积比分别为95:5、90:10、65:35以及15:85)、异丙醇与水的混合液(体积比分别为95:5、85:15以及15:85)、丙酮与水的混合液(体积比分别为95:5、85:15以及15:85)中室温下混悬平衡14天后均可保持晶型不变。
1.2如式A所示化合物的晶型Ⅰ在溶剂中高温下的稳定性实验
分别将约50mg如式A所示化合物的晶型Ⅰ混合于1mL溶剂中，超声分散制成打浆液，置于50℃恒温摇床中振荡平衡，期间确保瓶内固体始终过量，平衡一段时间后将打浆液离心，收集固体并于室温下挥干溶剂后测试XRPD。
结论：本发明中，50℃下，所述晶型Ⅰ，在多种单一溶剂或混合溶剂中的稳定性良好，例如：在甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮或乙酸乙酯中混悬平衡43天后均可保持晶型不变；在体积比均为50:50的甲醇与水的混合液、乙醇与水的混合液、异丙醇与水的混合液以及丙酮与水的混合液中混悬平衡30天后均可保持晶型不变。
1.3如式A所示化合物的晶型Ⅰ和晶型Ⅳ在溶剂中室温下的竞争实验
分别将约15mg如式A所示化合物的晶型Ⅰ和15mg如式A所示化合物的晶型Ⅳ混合于1mL溶剂中，超声分散制成打浆液，于室温下混悬平衡，期间确保瓶内固体始终过量，7天后离心，收集固体并于室温下挥干溶剂后测试XRPD。
结论：本发明中，室温下，所述晶型Ⅰ和晶型Ⅳ在各溶剂中竞争7天后，已全部转变为晶型Ⅰ，证实晶型Ⅰ的稳定性优于所述晶型Ⅳ。所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、2-丁酮、甲基异丁基酮、二氯甲烷、2-甲基四氢呋喃、乙腈、正庚烷、正己烷、环己烷、环戊烷、正戊烷、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯或乙酸异丙酯。
2如式A所示化合物的晶型Ⅰ在高温、高湿、光照条件下的稳定性
取实施例11制备得到的如式A所示化合物的晶型Ⅰ样品，对其进行高温、高湿和光照影响因素稳定性试验，考察指标包括总杂质、水分、含量和晶型测定，具体实验过程如下：
将适量如式A所示化合物的晶型Ⅰ样品平铺于洁净的玻璃皿中，分别于高温(60±2℃)、高湿(25℃，RH92.5±5％)和光照(4500±500Lux，25℃)条件下敞开放置。于5、10天取样试验，结果在下表7～9中示出：
表7影响因素高温(60±2℃)试验结果
Figure BDA0004021668150000201
表8影响因素高湿(25℃，RH92.5±5％)试验结果
Figure BDA0004021668150000202
表9影响因素光照(4500±500Lux，25℃)试验结果
Figure BDA0004021668150000203
注：
含量测定方法：照高效液相色谱法(中国药典2020年版<0512>第二法)，色谱条件如下：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(SunFire C18,3.5μm，4.6*150mm)，流动相A为0.05％三氟乙酸的水溶液、流动相B为0.05％三氟乙酸的乙腈溶液，按A：B＝77：23进行等度洗脱；流速为1.0mL/min，检测波长为230nm，柱温30℃。用甲醇：0.05％三氟乙酸水溶液＝40：60(体积比)作为稀释剂将供试品和对照品分别制备至0.1mg/mL，分别精密量取10μL注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算，按无水物计，供试品中含如式A所示化合物应为98.0％～102.0％。
结论：由上述表7～9数据表明，所述晶型Ⅰ在高温(60±2℃)、高湿(25℃，RH92.5±5％)和光照(4500±500Lux，25℃)条件下放置10天，各项考核指标与影响因素试验处理前相比，均无明显变化，晶型Ⅰ稳定性良好。
3如式A所示化合物的晶型Ⅰ在加速条件下的稳定性
取实施例11制备得到的如式A所示化合物的晶型Ⅰ样品，对其进行加速条件下的稳定性试验，考察指标包括总杂、水分、含量和晶型测定，具体实验过程如下：
将如式A所示化合物的晶型Ⅰ样品采用药用低密度聚乙烯袋密封，外面再用聚酯/铝/聚乙烯药品包装用复合袋密封包装后，于加速稳定性(40±2℃，RH 75±5％)条件下储存。于1、2、3、6个月取样试验，结果在下表10中示出：
表10加速稳定性(40±2℃，RH 75±5％)试验结果
Figure BDA0004021668150000211
结论：由上述表10数据表明，所述晶型Ⅰ在加速稳定性(40±2℃，RH 75±5％)条件下储存6个月，各项考核指标与加速试验处理前相比，均无明显变化，晶型Ⅰ稳定性良好。
应当理解的是，本发明中所述的实施例和实施方案仅用于解释说明目的，有鉴于此的各种改进或变化会提示给本领域技术人员，它们包括在本申请的主旨和范围以及所附权利要求的范围内。通过引用的方式将本发明所引用的所有出版物、专利和专利申请合并入本发明并用于所有目的。

Claims (12)

1.一种如式A所示化合物的晶型Ⅰ，其特征在于，使用Cu靶的Kα谱线的X-射线粉末衍射谱图，以2θ表示，其在8.3±0.2°、12.8±0.2°、13.4±0.2°、17.5±0.2°、17.9±0.2°和23.3±0.2°处有衍射峰；
Figure FDA0004021668140000011
2.如权利要求1所述的如式A所示化合物的晶型Ⅰ，其特征在于，使用Cu靶的Kα谱线的X-射线粉末衍射谱图，以2θ表示，进一步地，其在8.3±0.2°、11.2±0.2°、12.2±0.2°、12.8±0.2°、13.4±0.2°、17.5±0.2°、17.9±0.2°、20.8±0.2°、22.4±0.2°和23.3±0.2°处有衍射峰；更进一步地，其可在8.3±0.2°、11.2±0.2°、12.2±0.2°、12.8±0.2°、13.4±0.2°、17.1±0.2°、17.5±0.2°、17.9±0.2°、20.8±0.2°、21.5±0.2°、22.4±0.2°、23.3±0.2°、24.0±0.2°、25.4±0.2°、29.4±0.2°和34.5±0.2°处有衍射峰。
3.如权利要求1所述的如式A所示化合物的晶型Ⅰ，其特征在于，
如式A所示化合物的晶型Ⅰ，使用Cu靶的Kα谱线，其以2θ角、d间距和峰高相对强度表示的X-射线粉末衍射谱图，其衍射峰的2θ角、d间距和峰高相对强度数据还如表3所示：
表3
Figure FDA0004021668140000012
Figure FDA0004021668140000021
和/或，所述的如式A所示化合物的晶型Ⅰ的红外吸收光谱图在3090cm-1、3061cm-1、2965cm-1、2924cm-1、2868cm-1、2222cm-1、1697cm-1、1605cm-1、1578cm-1、1549cm-1、1499cm-1、1474cm-1、1420cm-1、1396cm-1、1296cm-1、1246cm-1、1188cm-1、1051cm-1和920cm-1处具有吸收峰；
和/或，所述的如式A所示化合物的晶型Ⅰ的差示扫描量热图具有起始温度在193±2℃，峰值温度在195±2℃的吸热峰；
和/或，所述的如式A所示化合物的晶型Ⅰ的热重曲线图在加热至190℃时没有挥发物损失；
和/或，所述的如式A所示化合物的晶型Ⅰ的动态水分吸附图中，在0～95％的相对湿度范围内，所述晶型I的重量仅有约0.01％的重量增加。
4.如权利要求3所述的如式A所示化合物的晶型Ⅰ，其特征在于，所述的如式A所示化合物的晶型Ⅰ，使用Cu靶的Kα谱线，具有如图2所示的X-射线粉末衍射谱图；
和/或，所述的如式A所示化合物的晶型Ⅰ的红外吸收光谱图如图3所示；
和/或，所述的如式A所示化合物的晶型Ⅰ的差示扫描量热图如图4所示；
和/或，所述的如式A所示化合物的晶型Ⅰ的热重曲线图如图5所示；
和/或，所述的如式A所示化合物的晶型Ⅰ的动态水分吸附图如图6所示。
5.如权利要求1-4任一项所述的如式A所示化合物的晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于，其为方案一或方案二：
方案一：60～75℃下，将如式A所示化合物、THF和不良溶剂的混合物冷却，析晶，过滤即可；所述的不良溶剂为甲醇和/或水；
方案二：60～70℃下，将如式A所示化合物的晶型Ⅲ和/或Ⅵ与溶剂形成的溶液降温，析出固体过滤即可；所述的溶剂为THF和异丙醇的混合溶剂。
6.如权利要求5所述的如式A所示化合物的晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于，
所述的如式A所示化合物参考专利CN106008340A制备得到；
和/或，方案一中，所述的THF与如式A所示化合物的体积质量比为3.0～30.0mL/g；
和/或，方案一中，所述的混合物通过将如式A所示化合物加入到THF和不良溶剂的混合溶剂中得到，或者，将如式A所示化合物溶解于THF后，滴加所述的不良溶剂得到；
和/或，方案一中，所述的THF与所述的不良溶剂体积比为0.5:1～5:1；
和/或，方案一中，所述的冷却的温度为-20～20℃；
和/或，方案一中，所述的冷却的速率为5～30℃/h；
和/或，方案一中，所述的过滤为减压抽滤；
和/或，方案一中，所述的过滤后还包括干燥的操作；
和/或，方案二中，所述的降温的温度为-20～20℃；
和/或，方案二中，所述的降温的速率为5～30℃/h；
和/或，方案二中，所述的过滤为减压抽滤；
和/或，方案二中，所述的过滤后还包括干燥的操作；
和/或，方案二中，所述的混合溶剂中，所述的THF和异丙醇的体积比为0.5:1～2:1；
和/或，方案二中，所述的如式A所示化合物的晶型III采用包括如下步骤的制备方法得到，将如式A所示化合物的四氢呋喃溶液除去溶剂即可；
和/或，方案二中，所述的如式A所示化合物的晶型III，使用Cu靶的Kα谱线的X-射线粉末衍射谱图，以2θ表示，其在6.7±0.2°、13.6±0.2°、14.5±0.2°、15.3±0.2°、15.8±0.2°、16.1±0.2°、16.8±0.2°、17.1±0.2°、19.0±0.2°、19.6±0.2°、20.3±0.2°和22.6±0.2°处有衍射峰；
和/或，方案二中，所述的如式A所示化合物的晶型Ⅵ采用包括如下步骤的制备方法得到，将如式A所示化合物与1,4-二氧六环形成的溶液降温至-10～-20℃，过滤，干燥即可；
和/或，方案二中，所述的如式A所示化合物的晶型Ⅵ，使用Cu靶的Kα谱线的X-射线粉末衍射谱图，以2θ表示，其在6.3±0.2°、12.7±0.2°、14.1±0.2°、14.6±0.2°、17.3±0.2°、17.8±0.2°、19.1±0.2°、19.5±0.2°、22.4±0.2°、24.6±0.2°和25.2±0.2°处有衍射峰。
7.如权利要求6所述的如式A所示化合物的晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于，
方案一中，当所述的不良溶剂为甲醇时，所述的THF与所述的不良溶剂的体积比为0.5:1～2:1；
和/或，方案一中，当所述的不良溶剂为水时，所述的THF与所述的不良溶剂的体积比为0.5:1～5:1；
和/或，方案一中，所述的冷却还包括将所述的混合物和异丙醇混合，再冷却；
和/或，方案一中，所述的干燥为65℃减压干燥，所述干燥的时间为1小时～3天；
和/或，方案二中，所述的如式A所示化合物的晶型III的制备方法中，所述的除去溶剂为通过蒸馏的方式；
和/或，方案二中，所述的如式A所示化合物的晶型III的制备方法中，所述的除去溶剂之前还包括将如式A所示化合物的四氢呋喃溶液进行过滤的操作；
和/或，方案二中，所述的如式A所示化合物的晶型III，使用Cu靶的Kα谱线，其以2θ角、d间距和峰高相对强度表示的X-射线粉末衍射谱图，其衍射峰的2θ角、d间距和峰高相对强度数据还如表4所示：
表4
Figure FDA0004021668140000031
Figure FDA0004021668140000041
和/或，方案二中，所述的如式A所示化合物的晶型Ⅵ的制备方法中，所述的如式A所示化合物与1,4-二氧六环形成的溶液的温度为40～120℃；
和/或，方案二中，所述的如式A所示化合物的晶型Ⅵ的制备方法中，所述的降温为迅速降温；
和/或，方案二中，所述的如式A所示化合物的晶型Ⅵ的制备方法中，所述的过滤为减压抽滤；
和/或，方案二中，所述的如式A所示化合物的晶型Ⅵ的制备方法中，所述的干燥为减压干燥；
和/或，方案二中，所述的如式A所示化合物的晶型Ⅵ，使用Cu靶的Kα谱线，其以2θ角、d间距和峰高相对强度表示的X-射线粉末衍射谱图，其衍射峰的2θ角、d间距和峰高相对强度数据还如表5所示：
表5
Figure FDA0004021668140000042
Figure FDA0004021668140000051
8.如权利要求7所述的如式A所示化合物的晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于，
所述的如式A所示化合物的晶型III，使用Cu靶的Kα谱线，具有如图8所示的X-射线粉末衍射谱图；
和/或，所述的如式A所示化合物的晶型III，其DSC图如图9所示；
和/或，所述的如式A所示化合物的晶型III，其TGA图如图10所示；
和/或，所述的如式A所示化合物的晶型Ⅵ，使用Cu靶的Kα谱线，具有如图12所示的X-射线粉末衍射谱图；
和/或，所述的如式A所示化合物的晶型Ⅵ，其DSC图如图13所示；
和/或，所述的如式A所示化合物的晶型Ⅵ，其TGA图如图14所示。
9.一种如权利要求1-4任一项所述的如式A所示化合物的晶型Ⅰ在制备用于预防和/或治疗高尿酸血症或其相关疾病的药物中的应用：所述的与高尿酸血症相关的疾病例如痛风、高血压、糖尿病、高甘油三酯血症、代谢综合征、冠心病和肾脏损害中的一种或多种。
10.一种如权利要求1-4任一项所述的如式A所示化合物的晶型Ⅰ在制备尿酸转运体1抑制剂中的应用；所述尿酸转运体1抑制剂可用于哺乳动物生物体内；或者，用于生物体外，主要作为实验用途。
11.一种药物组合物，其含有治疗有效量的如权利要求1-4任一项所述的如式A所示化合物的晶型Ⅰ，及其药学上可接受的一种或多种载体和/或稀释剂。
12.一种药物组合物，其含有治疗有效量的如权利要求1-4任一项所述的如式A所示化合物的晶型Ⅰ及其他降尿酸药物；所述的其他降尿酸药物可为尿酸转运体1抑制剂、黄嘌呤氧化酶抑制剂、黄嘌呤氧化还原酶和黄嘌呤脱氢酶抑制剂中的一种或多种。
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