CN110218209B - 一种依匹哌唑月桂酸酯的晶型a、其制备方法及应用 - Google Patents
一种依匹哌唑月桂酸酯的晶型a、其制备方法及应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110218209B CN110218209B CN201810175673.9A CN201810175673A CN110218209B CN 110218209 B CN110218209 B CN 110218209B CN 201810175673 A CN201810175673 A CN 201810175673A CN 110218209 B CN110218209 B CN 110218209B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- degrees
- laurate
- ipiprazole
- formula
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Abstract
本发明公开了一种如式I所示的依匹哌唑月桂酸酯的晶型A，其制备方法及应用。本发明所述的依匹哌唑月桂酸酯的晶型A，其以衍射角为2θ表示的X‑射线粉末衍射图在3.7±0.2°、6.4±0.2°、11.2±0.2°、12.7±0.2°、14.8±0.2°、15.0±0.2°、18.5±0.2°、19.0±0.2°、19.7±0.2°、20.2±0.2°、21.7±0.2°、23.4±0.2°处有特征峰。通过本发明的制备方法制备得到的依匹哌唑月桂酸酯的晶型A纯度高，具有合适的熔点和良好的稳定性，易于解离得到依匹哌唑，其水溶性极低，而脂溶性相比依匹哌唑更高，且具有更好的缓释效果，适合长效制剂的开发，市场应用前景良好。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种依匹哌唑月桂酸酯的晶型A、其制备方法及应用。
背景技术
2009年7月31日，FDA批准由杨森公司研发的第二代抗精神分裂症药物帕潘立酮的长效注射针剂Invega 
用于精神分裂症的急性期和维持期的治疗，且于2012年在我国上市。其主要成分棕榈酸帕潘立酮(Paliperidone Palmitate)是采用前药技术用帕潘立酮和棕榈酸合成的酯化物。2015年10月5日，FDA批准了阿尔科姆斯公司(Alkemes)的阿立哌唑衍生物(Aipiprazole Luroxil)长效注射针剂
其主要成分也是采用前药技术而制得的月桂酰氧甲基阿立哌唑。
依匹哌唑(Brexpiprazole)中文化学名为7-(4-(4-(苯并[b]噻吩)-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基)-1H-喹啉-2-酮，由丹麦灵北制药(Lundbeck)和日本大冢制药株式会社共同研发，并于2015年7月10日获美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，用于治疗成人精神分裂症(schizophrenia)与重症抑郁症(major depressive disorder,MDD)的辅助治疗，商品名为
依匹哌唑作为多巴胺、部分5-HT1A受体激动剂以及5-HT2A受体拮抗剂类化合物，具有良好的疗效及耐受性，可降低患者静坐不能、不安和失眠等不良反应的发生率。因此，依匹哌唑作为一种具有多靶点的抗精神疾病的药物将具有良好的市场前景。依匹哌唑结构式如下所示：
上述棕榈酸帕潘立酮和月桂酰氧甲基阿立哌唑的长效注射针剂采用纳米晶技术，用湿磨法或高压均质法制备得微米/纳米级药物颗粒，将极细药物颗粒搭配合适的辅料分散在介质中形成稳定的混悬液。所以作为理想的纳米混悬剂的原料，应该是具有一定熔点和物理稳定性的固体。大冢制药株式会社通过专利报道了依匹哌唑衍生物的合成方法，其中涉及到依匹哌唑月桂酸酯的专利主要有US9260420B2、US9539252B2、US2015045356A1、US2016143905A1、US2017071933A1、CN201280043980.2等，上述专利一致表明得到的依匹哌唑月桂酸酯为棕色油状物，且反应时间长、收率低。
因此，制备固体形态的、纯度高、适合制剂开发的依匹哌唑衍生物例如依匹哌唑月桂酸酯是目前急需解决的技术问题，然而目前尚未有关于依匹哌唑月桂酸酯晶型的报道。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中缺少固体形态的、纯度高、适合制剂开发的依匹哌唑衍生物，而已报道的依匹哌唑月桂酸酯呈棕色油状物，且其制备反应时间长、收率低，难以满足长效注射制剂的要求等缺陷，因而提供了一种依匹哌唑月桂酸酯的晶型A、其制备方法及应用。根据本发明的制备方法制得的依匹哌唑月桂酸酯晶型呈白色，具有更低的水溶性和更高的脂溶性，在人体内经酶一系列水解得到依匹哌唑而发挥疗效，因而适合于长效注射剂的开发，市场应用前景良好。
本发明是通过下述技术方案来解决上述技术问题的。
本发明提供了一种如式I所示的依匹哌唑月桂酸酯的晶型A，
在本发明的某些具体实施例中，上述如式I所示的依匹哌唑月桂酸酯的晶型A的晶型是通过其特征性X-射线粉末衍射(XRPD)的方法而加以鉴定的。
在本发明的某些具体实施例中，上述如式I所示的依匹哌唑月桂酸酯的晶型A以衍射角为2θ表示的X-射线粉末衍射图在3.7±0.2°、6.4±0.2°、11.2±0.2°、12.7±0.2°、14.8±0.2°、15.0±0.2°、18.5±0.2°、19.0±0.2°、19.7±0.2°、20.2±0.2°、21.7±0.2°、23.4±0.2°处有特征峰。
在本发明的某些具体实施例中，上述如式I所示的依匹哌唑月桂酸酯的晶型A，其以衍射角为2θ表示的X-射线粉末衍射图在3.7±0.2°、6.4±0.2°、9.1±0.2°、11.2±0.2°、12.7±0.2°、14.8±0.2°、15.0±0.2°、16.3±0.2°、18.5±0.2°、19.0±0.2°、19.7±0.2°、20.2±0.2°、21.2±0.2°、21.7±0.2°、22.3±0.2°、23.4±0.2°、25.2±0.2°、28.6±0.2°处有特征峰。
在本发明的某些具体实施例中，所述的如式I所示的依匹哌唑月桂酸酯的晶型A以衍射角为2θ表示的X-射线粉末衍射图在如表1所示的数值处有特征峰：
表1依匹哌唑月桂酸酯的晶型A的XRPD峰列表
| 编号 | 2θ°[±0.2°] | 编号 | 2θ°[±0.2°] |
| 1 | 3.653 | 17 | 18.986 |
| 2 | 6.374 | 18 | 19.715 |
| 3 | 7.403 | 19 | 20.228 |
| 4 | 9.078 | 20 | 21.236 |
| 5 | 10.467 | 21 | 21.747 |
| 6 | 11.150 | 22 | 22.335 |
| 7 | 11.605 | 23 | 23.425 |
| 8 | 12.709 | 24 | 24.229 |
| 9 | 13.590 | 25 | 25.219 |
| 10 | 14.784 | 26 | 25.796 |
| 11 | 15.041 | 27 | 27.416 |
| 12 | 15.515 | 28 | 28.635 |
| 13 | 16.281 | 29 | 29.442 |
| 14 | 17.619 | 30 | 30.030 |
| 15 | 17.942 | 31 | 31.673 |
| 16 | 18.450 |
在本发明中的某些具体实施例中，所述的如式I所示的依匹哌唑月桂酸酯的晶型A在以衍射角为2θ表示的X-射线粉末衍射图的特征峰和相对强度值如下述表2所示。
表2依匹哌唑月桂酸酯的晶型A的XRPD图谱解析数据
在本发明中的某些具体实施例中，所述的如式I所示的依匹哌唑月桂酸酯的晶型A在以衍射角为2θ表示的X-射线粉末衍射图如图1所示。尽管存在试验误差、仪器误差和取向优先等，本领域技术人员还是可以从本专利提供的XRPD数据获取足够的鉴别如式I所示的依匹哌唑月桂酸酯的晶型A的信息。
在本发明中的某些具体实施例中，所述的如式I所示的依匹哌唑月桂酸酯的晶型A的熔点为76.74℃。
在本发明中的某些具体实施例中，如式I所示的依匹哌唑月桂酸酯的晶型A可用DSC谱图进行鉴定(DSC为差示扫描量热法)。
在本发明中的某些具体实施例中，所述的如式I所示的依匹哌唑月桂酸酯的晶型A的DSC显示73.96℃-76.74℃处有主要吸热峰。
在本发明中的某些具体实施例中，所述的如式I所示的依匹哌唑月桂酸酯的晶型A的DSC图谱如图2所示。尽管存在试验误差、仪器误差和取向优先等，本领域技术人员还是可以从本专利提供的DSC数据获取足够的鉴别如式I所示的依匹哌唑月桂酸酯的晶型A的信息。
本发明的晶型可以通过一种或几种固态分析方法进行鉴定。如X射线粉末衍射、单晶X衍射、差示扫描量热、热重曲线等。
本领域技术人员知道，X射线粉末衍射的峰强度和/或峰情况可能会因为实验条件不同而不同。同时由于仪器不同的精确度，测得的2θ值会有约±0.2度的误差。而峰的相对强度值比峰的位置更依赖于所测定样品的某些性质，如晶体的尺寸大小，纯度高低，因此测得的峰强度可能出现约±20％的偏差。尽管存在试验误差、仪器误差和取向优先等，本领域技术人员还是可以从本专利提供的X射线粉末衍射数据获得足够的鉴别晶型的信息。而在DSC测量中，根据加热速率、晶体形状和纯度和其它测量参数，实测获得的初始温度和最高温度数据具有一定程度的可变性。
本发明还提供了一种所述的如式I所示的依匹哌唑月桂酸酯的晶型A的制备方法，其包括以下步骤：将如式I所示的依匹哌唑月桂酸酯使用混合溶剂进行重结晶，即可。
本发明中，所述的混合溶剂由溶解溶剂和反溶解溶剂组成。其中，所述的溶解溶剂是指在适当的条件下，如适当的温度、适当的量，超声作用等，任何可以部分或全部溶解所述的如式I所示的依匹哌唑月桂酸酯的溶剂，本发明中例如为乙酸乙酯。其中，所述的反溶解溶剂是指所述的如式I所示的依匹哌唑月桂酸酯在其中的溶解度小于在上述溶解溶剂中的溶解度的溶剂。本发明中例如为正己烷和/或正庚烷。
本发明中，所述的混合溶剂中的溶解溶剂和反溶解溶剂的体积比可为本领域重结晶操作常规所用，本发明中优选所述的溶解溶剂和所述的反溶解溶剂的体积比为1:1-1:2。
本发明中，所述的溶解溶剂的用量可为本领域重结晶操作常规所用，本发明中优选所述的溶解溶剂与所述的如式I所示的依匹哌唑月桂酸酯的晶型A的体积质量比为5-20mL/g，例如10mL/g。
本发明中，所述的制备方法中的重结晶优选包括以下步骤：在低温搅拌条件下，向如式I所示的依匹哌唑月桂酸酯的乙酸乙酯溶液中缓慢滴加正己烷和/或正庚烷，维持低温持续搅拌，即可。
其中，所述的低温可为本领域重结晶操作常规所用，本发明中优选-40℃-0℃，例如-20℃。
其中，所述的搅拌的搅拌速度可为本领域重结晶操作常规所用，本发明中优选50-200转/分，例如100转/分。
其中，所述的维持低温持续搅拌可为本领域重结晶操作常规所用，其搅拌温度可为-20℃，搅拌速度可为100转/分，搅拌时长可为2h。
本发明中，所述的制备方法在所述的重结晶结束后，可以按照本领域中的常规操作方法进行分离，优选还包括以下操作步骤：将重结晶过程中逐渐析出的产品进行过滤、洗涤、干燥即可。
其中，所述的过滤可采用本领域中的常规操作方法进行，例如减压抽滤。
其中，所述的洗涤可采用本领域中的常规操作方法进行，例如采用适量正己烷和/或正庚烷冲洗产品2-3遍。
其中，所述的干燥可采用本领域中的常规操作方法进行，如常压干燥或减压干燥。所述的减压干燥可以采用本领域中的常规操作方法和条件，优选在真空条件下进行，例如在-0.08Mpa、40℃条件下；所述的减压干燥的时长例如可为2h。
本发明中，通过所述的重结晶得到的如式I所示的依匹哌唑月桂酸酯的晶型A为白色晶体。
本发明中，所述的如式I所示的依匹哌唑月桂酸酯可由本领域技术人员根据现有技术中已公开的制备方法及本领域常规合成技术进行制备，并可采用其任意固态形式参与上述重结晶过程。本发明中具体可参考专利公开文本WO 2010151689 A1第110页中所报道的合成阿立哌唑癸酸酯的路线。
本发明中，所述的如式I所示的依匹哌唑月桂酸酯的晶型A的制备方法进一步还可包括下述步骤：在溶剂中，在氢化钠和碘化钾存在的条件下，将如式II所示的依匹哌唑与如式III所示的氯甲基月桂酸酯进行如下所示的亲核取代反应，得到所述的如式I所示的依匹哌唑月桂酸酯，即可；
本发明中，上述亲核取代反应可采用本领域此类反应常规所用的反应条件和参数进行。
其中，所述的溶剂可为1,4-二氧六环。
其中，所述的溶剂的与所述的如式II所示的依匹哌唑的体积质量比可为20mL/g。
其中，所述的氢化钠与所述的如式II所示的依匹哌唑的质量比可为0.28:1。
其中，所述的如式III所示的氯甲基月桂酸酯与所述的如式II所示的依匹哌唑的质量比可为1.14:1。
其中，所述的碘化钾与所述的如式II所示的依匹哌唑的质量比可为0.10:1。
其中，所述的亲核取代反应的反应温度可为90℃。
本发明中，所述的如式I所示的依匹哌唑月桂酸酯的晶型A的制备方法还可进一步包括以下步骤：在所述的如式II所示的依匹哌唑的1,4-二氧六环溶液中加入NaH，室温下滴加入所述的如式III所示的氯甲基月桂酸酯后，再加入KI，加热搅拌反应即可。
本发明中，所述的如式I所示的依匹哌唑月桂酸酯的晶型A的制备方法在所述的取代反应结束后，还可进一步包括以下后处理步骤：在所述的取代反应结束后，将反应物冷却至室温，然后倒入乙酸乙酯和冰水的混合溶液中淬灭，萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤有机相两遍，再用无水硫酸钠干燥，浓缩即可。
本发明中，所述的依匹哌唑月桂酸酯呈固态粉末状，优选其NMR或HPLC纯度为≥80％，更优选≥90％，进一步优选≥95％。
本发明中，具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本发明的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本发明的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
本发明进一步还提供了一种所述的如式I所示的依匹哌唑月桂酸酯的晶型A在制备治疗和/或预防抗精神疾病的药物中的应用。
本发明进一步还提供了一种所述的如式I所示的依匹哌唑月桂酸酯的晶型A在制备用于治疗成人精神分裂症(schizophrenia)与重症抑郁症(major depressivedisorder,MDD)的辅助治疗药物中的应用。
本发明进一步还提供了一种药物组合物，其包含治疗有效剂量的所述的如式I所示的依匹哌唑月桂酸酯的晶型A，及一种或多种药学上可用的辅料。所述的如式I所示的在药物组合物中的质量百分比为0.1％-99.9％，所述的质量百分比是指所述的如式I所示的占药物组合物总质量的百分比。所述的如式I所示的与所述的辅料的质量分数之和为100％。所述的辅料的选择因施用途径和作用特点而异，通常是填充剂、稀释剂、表面活性剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、防腐剂、缓冲剂和等渗剂、润滑剂、乳化剂或助悬剂。
本发明中，所述的药物组合物优选剂型为注射针剂，如可为注射用纳米混悬剂。
其中，所述的注射用纳米混悬剂可采用“自上而下”法或“自下而上”法制备，如可用介质研磨法、高压均质法和/或溶剂蒸发法制备。
其中，所述的药物组合物中的所述的如式I所示的依匹哌唑月桂酸酯的晶型A的颗粒粒度为微米至纳米级别，可为100nm～50000nm，具有一定粒径分布的微粒。
本发明进一步还提供了上述药物组合物在制备治疗和/或预防抗精神疾病的药物中的应用。
本发明进一步还提供了上述药物组合物在制备用于治疗成人精神分裂症(schizophrenia)与重症抑郁症(major depressive disorder,MDD)的辅助治疗药物中的应用。
本发明中，所述的晶型优选以纯的形式，用作为药物活性物质，也就是说基本上不含本发明所述的依匹哌唑月桂酸酯的晶型A以外的其它晶型晶型。除非另有说明，本发明亦涵盖本发明的晶型A与一种或多种依匹哌唑月桂酸酯除本发明以外的其他晶型的混合晶型。一旦药物活性物质为混合晶型，优选包含至少质量百分比50％的本发明提供的依匹哌唑月桂酸酯的晶型A。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
1、本发明所报道的如式I所示的依匹哌唑月桂酸酯的晶型A是首个关于依匹哌唑月桂酸酯的晶型。
2、本发明所报道的如式I所示的依匹哌唑月桂酸酯的晶型A，具有相比依匹哌唑更低的水溶性和更高的脂溶性，易于被酶水解得依匹哌唑。因此该晶型A具有与依匹哌唑相同的药理性质，且具有合适的熔点和良好的稳定性，并且具有更好的缓释效果，适合用于长效注射剂的开发，具有良好的市场应用前景。
3、本发明所述的依匹哌唑月桂酸酯晶型A的制备方法操作简便、能有效提高粗品纯度、易于工业化放大生产。
4、本发明所述的依匹哌唑月桂酸酯晶型A在用于制备治疗精神疾病的长效注射剂领域具有良好的应用前景。
附图说明
图1为由实施例3制得的依匹哌唑月桂酸酯的晶型A的粉末X射线衍射光谱谱图(XRPD)，其中横轴是衍射角度2θ，纵轴是衍射强度(计数)。
图2为由实施例3制得的依匹哌唑月桂酸酯的晶型A的DSC图谱，其中横轴是温度(℃)，纵轴是热流(mW)。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
下述实施例中所用的原料依匹哌唑以及其他原料、试剂和溶剂等均市售可得。
实施例1：依匹哌唑月桂酸酯的制备
取1.00g依匹哌唑置于50mL三口瓶中，用20mL 1,4-二氧六环溶解至澄清，然后加入0.28g NaH。在室温下搅拌15分钟后，用加液漏斗滴加入1.14g氯甲基月桂酸酯，并加入0.10g KI。将反应液加热至90℃，搅拌反应2h后冷却至室温，然后将反应液倒入乙酸乙酯和冰水的混合溶液中淬灭。最后将混合溶液转移至分液漏斗分离，用饱和氯化钠溶液清洗上层2遍，再用无水硫酸钠除去剩余的水分，旋干后得到依匹哌唑月桂酸酯粗品约1.50g。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.61(d,J＝9.5Hz,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(dt,J＝13.5,7.1Hz,3H),7.26(t,J＝7.8Hz,1H),6.88(d,J＝7.6Hz,2H),6.83(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),6.51(d,J＝9.5Hz,1H),6.33(s,2H),4.08(t,J＝6.2Hz,2H),3.19(s,4H),2.73(s,4H),2.57-2.49(m,2H),2.35(t,J＝7.5Hz,2H),1.94-1.84(m,2H),1.77(dt,J＝14.7,7.4Hz,2H),1.66-1.56(m,2H),1.25(d,J＝27.1Hz,18H),0.87(t,J＝6.9Hz,3H)。
实施例2：依匹哌唑月桂酸酯的晶型A的制备
取1g由实施例1制备得到的依匹哌唑月桂酸酯，加入10mL乙酸乙酯形成溶液。在低温-20℃、搅拌速度100转/分条件下缓慢滴加10mL正己烷，维持低温继续搅拌2h逐渐析出白色固体。抽滤得白色固体后用5mL正己烷洗涤两遍，置于真空干燥箱内于-0.08Mpa、40℃条件下干燥2h后得依匹哌唑月桂酸酯晶型A，收率为84.7％。采用高效液相色谱法测定其含量为99.62％。HPLC具体条件：色谱柱用Welch 
LP-C18(250*4.6mm，5μm)，柱温40℃；流动相A为纯乙腈，流动相B为0.15％的三乙胺水溶液(pH 3.50)，流动相比A:B为90:10；进样量为10μL；流速为1.2mL/min；检测波长为220nm。
实施例3：依匹哌唑月桂酸酯的晶型A的制备
取1g由实施例1制备得到的依匹哌唑月桂酸酯，加入10mL乙酸乙酯形成溶液。在低温-20℃、搅拌速度100转/分条件下缓慢滴加20mL正己烷，维持低温持续搅拌2h逐渐析出白色固体。抽滤得白色固体后用5mL正己烷洗涤两遍，置于真空干燥箱内于-0.08Mpa、40℃条件下干燥2h后得依匹哌唑月桂酸酯晶型A，收率为85.7％。采用高效液相色谱法测定其含量为99.83％。
实施例4：依匹哌唑月桂酸酯的晶型A的制备
取1g由实施例1制备得到的依匹哌唑月桂酸酯，加入10mL乙酸乙酯形成溶液。在低温-20℃、搅拌速度100转/分条件下缓慢滴加20mL正庚烷，维持低温持续搅拌2h逐渐析出白色固体。抽滤得白色固体后用5mL正庚烷洗涤两遍，置于真空干燥箱内-0.08Mpa、40℃条件下干燥2h后得依匹哌唑月桂酸酯晶型A，收率为88.5％。采用高效液相色谱法测定其含量为99.28％。
效果实施例1依匹哌唑月桂酸酯晶型A的X-射线粉末衍射分析测定
1、检测样品：由实施例3制备的依匹哌唑月桂酸酯晶型A。
2、X-射线粉末衍射检测条件：
仪器型号：布鲁克D8advance X-射线衍射仪
测试方法：大约10～20mg样品用于XRPD检测
详细的XRPD参数如下：
光管：Cu-kα,
光管电压：40kV，光管电流：40mA
发散狭缝：0.60mm
探测器狭缝：10.50mm
防散射狭缝：7.10mm
扫描范围：3.0-44.9933°(2θ)
步径：0.01973°
步长：24.78秒
样品盘转速：15rpm
3、实验结果：由实施例3制备的依匹哌唑月桂酸酯晶型A的XRPD图谱如图1所示。由图1可见，依匹哌唑月桂酸酯晶型的X-射线粉末衍射，当衍射角为2θ时，在3.7±0.2°、6.4±0.2°、9.1±0.2°、11.2±0.2°、12.7±0.2°、14.8±0.2°、15.0±0.2°、16.3±0.2°、18.5±0.2°、19.0±0.2°、19.7±0.2°、20.2±0.2°、21.2±0.2°、21.7±0.2°、22.3±0.2°、23.4±0.2°、25.2±0.2°、28.6±0.2°处有特征峰，其中所述X-射线粉末衍射光谱使用Cu-Kα辐射。其完整的图谱解析数据见表2：
表2依匹哌唑月桂酸酯的晶型A的XRPD图谱解析数据
效果实施例2依匹哌唑月桂酸酯晶型A的差示扫描量热法(DSC)分析测定
测试样品：由实施例3制得的依匹哌唑月桂酸酯晶型A
仪器型号：TA Q2000差示扫描量热仪
测试方法：取样品(～1mg)置于DSC铝锅内进行测试，在50mL/minN2条件下，以10℃/min的升温速率，加热样品从25℃到300℃(或350℃)。
测试结果：其DSC图谱如图2所示，在约73.96℃-76.74℃处有熔化吸收热峰76.18J/g。
效果实施例3依匹哌唑月桂酸酯晶型A在高温、高湿、光照条件下的稳定性实验
取实施例3和4制得的依匹哌唑月桂酸酯晶型A进行稳定性试验，取样分别于高温60℃、高湿92.5％、光照4500lx条件下放置5天、10天取样，采用高效液相色谱法测定含量，未检出降解杂质，测定药物含量结果如下表3所示。其中，正己烷样品为实施例3制备所得，正庚烷样品为实施例4制备所得。
表3依匹哌唑月桂酸酯晶型A在高温、高湿、光照条件下的稳定性实验
Claims (26)
1.一种如式I所示的依匹哌唑月桂酸酯的晶型A，其以衍射角为2θ表示的X-射线粉末衍射图在3.7±0.2°、6.4±0.2°、11.2±0.2°、12.7±0.2°、14.8±0.2°、15.0±0.2°、18.5±0.2°、19.0±0.2°、19.7±0.2°、20.2±0.2°、21.7±0.2°、23.4±0.2°处有特征峰；
2.一种如式I所示的依匹哌唑月桂酸酯的晶型A，其以衍射角为2θ表示的X-射线粉末衍射图在3.7±0.2°、6.4±0.2°、9.1±0.2°、11.2±0.2°、12.7±0.2°、14.8±0.2°、15.0±0.2°、16.3±0.2°、18.5±0.2°、19.0±0.2°、19.7±0.2°、20.2±0.2°、21.2±0.2°、21.7±0.2°、22.3±0.2°、23.4±0.2°、25.2±0.2°、28.6±0.2°处有特征峰；
3.一种如式I所示的依匹哌唑月桂酸酯的晶型A，其以衍射角为2θ表示的X-射线粉末衍射图在下表所示的数值处有特征峰：
4.一种如式I所示的依匹哌唑月桂酸酯的晶型A，其以衍射角为2θ表示的X-射线粉末衍射图的特征峰和相对强度值如下表所示：
5.一种如式I所示的依匹哌唑月桂酸酯的晶型A，其在以衍射角为2θ表示的X-射线粉末衍射图如图1所示；
6.如权利要求1～5任一项所述的如式I所示的依匹哌唑月桂酸酯的晶型A，其差示扫描量热曲线显示其熔点为76.74℃；
7.一种如权利要求1-6任一项所述的如式I所示的依匹哌唑月桂酸酯的晶型A的制备方法，其包括以下步骤：将如式I所示的依匹哌唑月桂酸酯使用混合溶剂进行重结晶，即可；
其中，所述的混合溶剂由溶解溶剂和反溶解溶剂组成；所述的溶解溶剂为乙酸乙酯；所述的反溶解溶剂为正己烷和/或正庚烷；
所述的制备方法包括以下步骤：在低温搅拌条件下，向如式I所示的依匹哌唑月桂酸酯的乙酸乙酯溶液中缓慢滴加正己烷和/或正庚烷，维持低温持续搅拌，即可；其中，所述的低温为-40℃-0℃。
8.如权利要求7所述的制备方法，其中，所述的混合溶剂中的溶解溶剂和反溶解溶剂的体积比为1:1-1:2。
9.如权利要求7所述的制备方法，其中，所述的溶解溶剂与所述的如式I所示的依匹哌唑月桂酸酯的晶型A的体积质量比为5-20mL/g。
10.如权利要求7所述的制备方法，所述的搅拌的搅拌速度为50-200转/分。
11.如权利要求7所述的制备方法，所述的维持低温持续搅拌的搅拌温度为-20℃，搅拌速度为100转/分，搅拌时长为2h。
12.如权利要求7所述的制备方法，所述的制备方法在所述的重结晶结束后，还包括以下操作步骤：将重结晶过程中逐渐析出的产品进行过滤、洗涤、干燥即可。
13.如权利要求12所述的制备方法，其中，所述的过滤为减压抽滤；所述的洗涤采用适量正己烷和/或正庚烷冲洗产品2-3遍；所述的干燥为常压干燥或减压干燥；所述的减压干燥在真空条件下进行。
14.如权利要求13所述的制备方法，所述的减压干燥在-0.08Mpa、40℃条件下；所述的减压干燥的时长为2h。
15.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述的制备方法进一步还包括下述步骤：在溶剂中，在氢化钠和碘化钾存在的条件下，将如式II所示的依匹哌唑与如式III所示的氯甲基月桂酸酯进行如下所示的亲核取代反应，得到所述的如式I所示的依匹哌唑月桂酸酯，即可；
16.如权利要求15所述的制备方法，所述的溶剂为1,4-二氧六环。
17.如权利要求15所述的制备方法，所述的溶剂与所述的如式II所示的依匹哌唑的体积质量比为20mL/g。
18.如权利要求15所述的制备方法，所述的氢化钠与所述的如式II所示的依匹哌唑的质量比为0.28:1。
19.如权利要求15所述的制备方法，所述的如式III所示的氯甲基月桂酸酯与所述的如式II所示的依匹哌唑的质量比为1.14:1。
20.如权利要求15所述的制备方法，所述的碘化钾与所述的如式II所示的依匹哌唑的质量比为0.10:1。
21.如权利要求15所述的制备方法，所述的亲核取代反应的反应温度为90℃。
22.如权利要求15所述的制备方法，所述的制备方法包括以下步骤：在所述的如式II所示的依匹哌唑的1,4-二氧六环溶液中加入NaH，室温下滴加入所述的如式III所示的氯甲基月桂酸酯后，再加入KI，加热搅拌反应即可。
23.如权利要求15所述的制备方法，所述的制备方法在所述的亲核取代反应结束后，还包括以下后处理步骤：在所述的亲核取代反应结束后，将反应物冷却至室温，然后倒入乙酸乙酯和冰水的混合溶液中淬灭，萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤有机相两遍，再用无水硫酸钠干燥，浓缩即可。
24.一种如权利要求1-6任一项所述的如式I所示的依匹哌唑月桂酸酯的晶型A在制备治疗和/或预防精神疾病的药物中的应用；
25.一种如权利要求1-6任一项所述的如式I所示的依匹哌唑月桂酸酯的晶型A在制备用于治疗成人精神分裂症与重症抑郁症的辅助治疗药物中的应用；
26.一种药物组合物，其包含治疗有效剂量的如权利要求1-6任一项所述的如式I所示的依匹哌唑月桂酸酯的晶型A，及一种或多种药学上可用的辅料；
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810175673.9A CN110218209B (zh) | 2018-03-02 | 2018-03-02 | 一种依匹哌唑月桂酸酯的晶型a、其制备方法及应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810175673.9A CN110218209B (zh) | 2018-03-02 | 2018-03-02 | 一种依匹哌唑月桂酸酯的晶型a、其制备方法及应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN110218209A CN110218209A (zh) | 2019-09-10 |
| CN110218209B true CN110218209B (zh) | 2022-09-30 |
Family
ID=67821985
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201810175673.9A Active CN110218209B (zh) | 2018-03-02 | 2018-03-02 | 一种依匹哌唑月桂酸酯的晶型a、其制备方法及应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN110218209B (zh) |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010151689A1 (en) * | 2009-06-25 | 2010-12-29 | Alkermes, Inc. | Heterocyclic compounds for the treatment of neurological and psychological disorders |
| JO3227B1 (ar) * | 2011-09-08 | 2018-03-08 | Otsuka Pharma Co Ltd | مشتقات بنزو ثيوفين بها استبدال ببرازين كعوامل مضادة للذهان |
| CA2959329C (en) * | 2014-08-25 | 2023-06-27 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Crystallization process of aripiprazole derivatives in extended release formulations for treatment of schizophrenia |
| CN106632291A (zh) * | 2016-10-09 | 2017-05-10 | 瑞阳制药有限公司 | 依匹唑哌的晶型及其制备方法和用途与药用组合物 |
| CN107628999B (zh) * | 2017-10-25 | 2019-07-02 | 苏州华健瑞达医药技术有限公司 | 阿立哌唑十二烷酸酯的制备方法 |
-
2018
- 2018-03-02 CN CN201810175673.9A patent/CN110218209B/zh active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN110218209A (zh) | 2019-09-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2016095702A1 (zh) | 灯盏乙素苷元晶型及其制备方法 | |
| TWI820223B (zh) | 嗎啉基喹唑啉類化合物的晶型、其製備方法及應用 | |
| WO2023160727A1 (zh) | 吲唑类化合物用于治疗银屑病的用途 | |
| JP2016145212A (ja) | Ｃｄｄｏエチルエステルの多形体及びその用途 | |
| WO2018103726A1 (zh) | 一种溴结构域蛋白抑制剂药物的晶型及其制备方法和用途 | |
| EP2895467A1 (en) | Crystalline compounds | |
| WO2006121104A1 (ja) | ピペリジン環を有するインドール誘導体の結晶およびその製法 | |
| CN113105389A (zh) | 一种阿立哌唑药物共晶及其制备方法 | |
| WO2023193563A1 (zh) | 一种噻吩并吡啶化合物的晶型a、制备方法及其药物组合物 | |
| CN110218209B (zh) | 一种依匹哌唑月桂酸酯的晶型a、其制备方法及应用 | |
| TW201900646A (zh) | 5型磷酸二酯酶抑制劑的甲磺酸鹽多晶物及其製備方法和應用 | |
| CN109369546B (zh) | 一种甲基吡嗪衍生物茶碱半水合物 | |
| CN111670191B (zh) | 吡啶酮衍生物的晶型及制备方法和应用 | |
| TWI662031B (zh) | １－｛２－氟－４－［５－（４－異丁基苯基）－１，２，４－噁二唑－３－基］－苄基｝－３－吖丁啶羧酸的晶型 | |
| CN105228988B (zh) | 曲格列汀半琥珀酸盐的晶体及其制备方法和药物组合物 | |
| CN109438372B (zh) | 一种甲基吡嗪衍生物甲醇合物 | |
| CN108570045B (zh) | 氢溴酸山莨菪碱的晶型、其制备方法、药物组合物 | |
| WO2019149090A1 (zh) | 一种尿酸转运体1抑制剂的晶体及其制备方法和用途 | |
| JP2022517396A (ja) | Ｅｇｆｒ阻害剤の塩、結晶形及びその製造方法 | |
| WO2018137670A1 (zh) | 一种病毒蛋白抑制剂药物vx-787的晶型及其制备方法和用途 | |
| CN111518098B (zh) | 一种甲基吡嗪衍生物茶碱二水合物 | |
| CN104936947A (zh) | 氯卡色林盐及其晶体、其制备方法和用途 | |
| WO2024056079A1 (zh) | 内匹司他酸加成盐的多晶型及其制备方法和用途 | |
| WO2024067542A1 (zh) | 一种含螺环类衍生物的盐、晶型及其制备方法和应用 | |
| WO2022067724A1 (zh) | 一种sglt-2抑制剂·肌氨酸共晶体及其制备方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |