TWI820223B - 嗎啉基喹唑啉類化合物的晶型、其製備方法及應用 - Google Patents

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Abstract

本發明揭露了一種嗎啉基喹唑啉類化合物的晶型、其製備方法及應用。本發明之如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物的晶型I有較好的穩定性，不易吸濕性，且製備方法簡單，適合工業化生產。此晶型對藥物的優化和開發具有重要的價值。

Description

嗎啉基喹唑啉類化合物的晶型、其製備方法及應用
本發明涉及嗎啉基喹唑啉類化合物的晶型、其製備方法及應用。
一種嗎啉基喹唑啉類化合物，其結構如式A所示(以下簡稱如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物)，具有抑制磷脂醯肌醇3-激酶δ(PI3K δ)的活性。
PI3K δ是一種胞內磷酸醯肌醇激酶，可催化磷脂醯醇的3位羥基磷酸化。PI3K可分為I類、II類和III類激酶，而研究最廣泛的是能被細胞表面受體所活化的I類PI3K。哺乳動物細胞中I類PI3K根據結構和受體又分為Ia類和Ib類，它們分別傳遞來自酪胺酸激酶-偶聯受體和G蛋白-偶聯受體的訊號。Ia類PI3K包括PI3K α、PI3K β、PI3K δ亞型，Ib類PI3K包括PI3K γ亞型(Trends. Biochem. Sci., 1997, 22, 267-272)。Ia類PI3K是由催化亞單位p110和調節亞單位p85所組成的二聚體蛋白，具有類脂激酶和蛋白激酶的雙重活性(Nat. Rev. Cancer 2002, 2, 489-501)，被認為與細胞增殖和癌症發生、免疫疾病和涉及炎症的疾病相關。
專利WO2015055071A1揭露了如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物及其製備方法。如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物的晶型對藥物在生產、加工、儲存、運輸時的穩定性有至關重要的影響。
物質可以以兩種或兩種以上不同的晶體結構存在的現象稱為多晶型現象。而化合物不同的固體形式往往表現出不同的物理和化學性質。對於藥物而言，這種多晶型現象可能會影響到藥物的吸收，進而影響藥物的生物利用度，從而表現出不同的臨床療效和毒副作用。鑒於此，開發具有優勢性能的如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物的晶型具有十分重要的意義。
本發明所要解決的技術問題是提供一種如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物的晶型、製備方法及應用，此晶型製備方法簡單，適合工業化生產，且不易吸濕，具有較好的穩定性，對藥物的優化和開發具有重要的價值。
本發明藉由以下技術方案解決上述技術問題。
本發明提供了一種如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物的晶型I，其以2θ角表示的X-射線粉末繞射圖，在7.7±0.2°、9.7±0.2°、12.4±0.2°、15.4±0.2°、17.4±0.2°、18.0±0.2°和18.4±0.2°處有繞射峰；。
所述如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物的晶型I，其以2θ角表示的X-射線粉末繞射圖，還可在如下一個或多個2θ角處有繞射峰：11.0±0.2°、11.3±0.2°、19.5±0.2°、20.1±0.2°、21.8±0.2°、22.6±0.2°、23.2±0.2°、23.6±0.2°、24.3±0.2°、25.8±0.2°和28.7±0.2°。
較佳地，所述如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物的晶型I，其以2θ角表示的X-射線粉末繞射圖，可在7.7±0.2°、9.7±0.2°、11.0±0.2°、12.4±0.2°、15.4±0.2°、17.4±0.2°、18.0±0.2°、18.4±0.2°、23.6±0.2°和24.3±0.2°處有繞射峰。
更佳地，所述如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物的晶型I，其以2θ角表示的X-射線粉末繞射圖，在7.7±0.2°、9.7±0.2°、11.0±0.2°、11.3±0.2°、12.4±0.2°、15.4±0.2°、17.4±0.2°、18.0±0.2°、18.4±0.2°、19.5±0.2°、20.1±0.2°、21.8±0.2°、22.6±0.2°、23.2±0.2°、23.6±0.2°、24.3±0.2°、25.8±0.2°和28.7±0.2°處有繞射峰。
本發明中，所述如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物的晶型I中，其以2θ角表示的X-射線粉末繞射圖，其繞射峰和峰高百分比還可如表1所示：
表1
編號 2θ(±0.2°) 峰高百分比(%)
1 7.239 5.5
2 7.666 18.4
3 9.732 34.5
4 10.962 25.7
5 11.318 5.4
6 12.385 89.2
7 15.377 65.5
8 17.404 100.0
9 17.971 99.4
10 18.382 89.6
11 19.516 11.0
12 20.111 24.6
13 21.795 36.0
14 22.551 15.8
15 23.191 16.5
16 23.564 53.2
17 24.300 30.5
18 25.799 13.9
19 28.684 21.5
本發明中，所述如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物的晶型I中，其以2θ角表示的X-射線粉末繞射圖，其繞射峰和峰面積百分比還可如表2所示：
表2
編號 2θ(±0.2°) 峰面積百分比(%)
1 7.239 6.4
2 7.666 15.5
3 9.732 37.4
4 10.962 18.9
5 11.318 4.3
6 12.385 52.4
7 15.377 64.0
8 17.404 76.1
9 17.971 87.3
10 18.382 100.0
11 19.516 11.1
12 20.111 20.6
13 21.795 43.6
14 22.551 11.1
15 23.191 18.1
16 23.564 60.9
17 24.300 26.6
18 25.799 14.5
19 28.684 24.2
本發明中，所述如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物的晶型I中，其以2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，其繞射峰、峰寬值、峰高百分比和峰面積百分比還可如表3所示：
表3
編號 2θ(±0.2°) d(A) 峰高百分比(%) 峰面積百分比(%)
1 7.239 12.2016 5.5 6.4
2 7.666 11.5230 18.4 15.5
3 9.732 9.0805 34.5 37.4
4 10.962 8.0645 25.7 18.9
5 11.318 7.8119 5.4 4.3
6 12.385 7.1407 89.2 52.4
7 15.377 5.7574 65.5 64.0
8 17.404 5.0912 100.0 76.1
9 17.971 4.9319 99.4 87.3
10 18.382 4.8225 89.6 100.0
11 19.516 4.5448 11.0 11.1
12 20.111 4.4117 24.6 20.6
13 21.795 4.0743 36.0 43.6
14 22.551 3.9395 15.8 11.1
15 23.191 3.8322 16.5 18.1
16 23.564 3.7724 53.2 60.9
17 24.300 3.6597 30.5 26.6
18 25.799 3.4505 13.9 14.5
19 28.684 3.1096 21.5 24.2
本發明中，所述如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物的晶型I以2θ角表示的X-射線粉末繞射圖還可基本上如第1圖所示。
本發明中，所述的X-射線粉末繞射圖均使用Cu靶的Kα譜線測得。
本發明中，所述如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物的晶型I的紅外線吸收光譜圖(IR)還可在以下位置處有特徵峰：3445cm-1 、3246cm-1 、3018cm-1 、3001cm-1 、2972cm-1 、2953cm-1 、2924cm-1 、2910cm-1 、2891cm-1 、2850cm-1 、1604cm-1 、1589cm-1 、1552cm-1 、1506cm-1 、1489cm-1 、1458cm-1 、1413cm-1 、1365cm-1 、1155cm-1 和775cm-1 。
本發明中，所述如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物的晶型I的紅外線吸收圖譜中的特徵峰、振動類型、基團和吸收峰強度還可如表4所示：
表4
吸收峰波數(cm-1 ) 振動類型 基團 吸收峰強度
3445 -O-H伸縮振動 -OH(醇) m(鈍峰)
3246 -N-H伸縮振動 -NH(甲磺醯胺) s
3018, 3001, 2972, 2953, 2924, 2910, 2891, 2850 -C-H伸縮振動 -CH3 、-CH2 -、- CH- m
1604, 1589, 1506, 1489 芳環骨架振動 芳環 m
1552 -NH彎曲振動 -NH(甲磺醯胺) s
1458, 1365 -C-H彎曲振動 -CH3 、-CH2 -、-CH- s
1413 -OH的彎曲振動(叔醇) -OH(醇) s
1365 -SO2 -的伸縮振動 -SO2 - s
1155 -SO2 -的彎曲振動 -SO2 - s
775 芳環彎曲振動 芳環 s
本發明中，所述如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物的晶型I的紅外線吸收光譜圖還可基本上如第2圖所所示。
本發明中，所述如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物的晶型I的熱重分析圖(TGA)還可基本上如第3圖所示。
本發明中，所述如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物的晶型I的差示掃描量熱圖(DSC)中還可在204.3±3℃處有吸收峰，熔化熱為98.70J/g。
本發明中，所述如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物的晶型I的差示掃描量熱圖還可基本上如第4圖所示。
本發明中，所述如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物的晶型I的動態水分吸附圖(DVS)中，所述晶型I增加的質量相比於初始的質量，還可在0%~90%相對濕度範圍內增重了0.23%，在0%~95%相對濕度範圍內所述晶型I的質量增重了0.34%。
本發明中，所述晶型I的動態水分吸附圖還可基本上如第5圖所示。
本發明還提供了一種如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物的晶型I的製備方法；其為方法1或方法2；
方法1：將式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物在溶劑中形成熱飽和溶液，冷卻，即可；所述溶劑選自乙腈、2-甲基四氫呋喃、丙酮、乙酸乙酯、乙醇和異丙醇中的一種或多種。
所述熱飽和溶液的配置方法可參考本領域的常規配置方法，較佳地，在所述的冷卻步驟前，所述熱飽和溶液經過濾處理。所述過濾處理的方式可為本領域此類操作常規的過濾方式，較佳地為熱過濾。所述熱過濾為濾膜過濾。所述濾膜的孔徑較佳地為0.45微米。
所述冷卻的方式可為本領域此類操作的常規所用的冷卻方式，較佳地為快速冷卻的方式或緩慢冷卻的方式。
較佳地，當所述冷卻的方式為快速冷卻時，所述冷卻的最終溫度為-15~-25℃，例如-20℃。
較佳地，當所述冷卻的方式為緩慢冷卻時，所述冷卻的速率為5~15℃/h，例如10℃/h。
本發明中，所述冷卻後還可包括後處理步驟：過濾和乾燥。
所述過濾可為本領域此類操作的常規條件和操作，較佳地為減壓過濾。所述乾燥可為本領域此類操作的常規條件和操作，較佳地為真空乾燥。
方法2：將如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物在溶劑A和溶劑B中混合，溶解，結晶，即可；
所述溶劑A選自四氫呋喃、1,4-二氧六環、乙醇、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺(DMAC)和二甲基亞碸(DMSO)中的一種或多種；所述溶劑B選自正庚烷、正己烷、環己烷、環戊烷、正戊烷、石油醚和水中的一種或多種。
較佳地，當所述溶劑A選自四氫呋喃、1,4-二氧六環、乙醇和乙酸乙酯中的一種或多種時，所述溶劑B選自正庚烷、正己烷、環己烷、環戊烷、正戊烷和石油醚中的一種或多種。
較佳地，當所述溶劑A選自N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺(DMAC)和二甲基亞碸(DMSO)中的一種或多種，所述溶劑B為水。
所述結晶的方式可為本領域此類操作的常規方式。較佳地為自然冷卻至室溫結晶的方式。
所述溶解的條件，可為本領域此類操作的常規條件。較佳地，所述溶解的條件為加熱；更佳為加熱並攪拌。
所述加熱的溫度一般為溶解如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物的溶劑的沸點，較佳地為40~90℃，例如50℃。
所述攪拌的轉速可為200~350 rpm，例如260rpm。
較佳地，所述溶解之後還可包括過濾步驟。所述過濾可為本領域此類操作常規的過濾方式，較佳地為濾膜過濾。所述濾膜的孔徑較佳地為0.45微米。
所述方法2進一步優選，將所述如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物溶解在所述溶劑A中，得到混合溶液，將所述溶劑B加入至所述混合溶液中，結晶，即可。
較佳地，所述加入的方式可為滴加的方式。
本發明中，所述結晶之後還可包括以下後處理步驟：過濾和乾燥。
所述過濾可為本領域此類操作的常規條件和操作，較佳地為減壓過濾。所述乾燥可為本領域此類操作的常規條件和操作，較佳地為真空乾燥。
本發明還提供了一種所述如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物的晶型I在製備PI3激酶抑制劑中的應用。
其中，所述的PI3激酶抑制劑可以為體內或體外激酶抑制劑。
其中，所述的激酶較佳為PI3激酶(PI3K)的p110 δ亞型。
本發明還提供了一種所述如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物的晶型I在製備藥物中的應用，所述的藥物用於防治和/或治療與PI3激酶有關的疾病。
本發明中，所述激酶較佳為PI3激酶(PI3K)的p110 δ亞型。
本發明中，所述的與PI3激酶有關的疾病包括但不限於：癌症、免疫疾病、代謝和/或內分泌功能障礙、心血管疾病、病毒感染和炎症、和神經疾病中的一種或多種，較佳為癌症和/或免疫疾病。
其中，所述的免疫疾病包括但不限於類風濕性關節炎、牛皮癬、潰瘍性結腸炎、克羅恩病和全身性紅斑狼瘡中的一種或多種；所述的心血管疾病包括但不限於血液腫瘤；所述的病毒感染和炎症包括但不限於哮喘和/或異位性皮膚炎。
本發明還提供了一種所述如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物的晶型I在製備藥物中的應用，所述的藥物用於防治和/或治療疾病，所述的疾病為癌症、免疫疾病、代謝和/或內分泌功能障礙、心血管疾病、病毒感染、炎症和神經疾病中的一種或多種。
其中，所述的免疫疾病、所述的心血管疾病、所述的病毒感染和炎症均同上所述。
本發明還提供了一種所述如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物的晶型I在製備藥物中的應用，所述的藥物與另一治療劑聯合用於防治和/或治療與PI3激酶有關的疾病。
其中，所述的與PI3激酶有關的疾病均同前所述。
其中，所述的另一治療劑可以用於防治和/或治療與PI3激酶有關的疾病。所述的疾病可以為癌症、免疫疾病(例如類風濕性關節炎、牛皮癬、潰瘍性結腸炎、克羅恩病和全身性紅斑狼瘡)、代謝和/或內分泌功能障礙、心血管疾病(例如血液腫瘤)、病毒感染、炎症(例如哮喘和/或異位性皮膚炎)和神經疾病中的一種或多種。
本發明還提供了一種醫藥組合物，其包含所述如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物的晶型I，和醫藥上可接受的載體。
本發明還提供了一種上述醫藥組合物在製備用於防治和/或治療與PI3激酶有關的疾病的藥物中的應用。
其中，所述的與PI3激酶有關的疾病同前所述。
本發明中，所述如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物的晶型I也可以與一種或多種其他活性成分組合使用；當組合使用時，活性成分可以是分開的組合物，用於在治療中藉由相同或不同的施用途徑同時施用或者在不同時間分別施用，或者它們也可以在同一醫藥組合物中一起施用。
本發明中，所述醫藥組合物的給藥方法沒有特殊限制，可根據病人年齡、性別和其它條件及症狀，選擇各種劑型的製劑給藥；例如，片劑、丸劑、溶液、懸浮液、乳液、顆粒劑或膠囊口服給藥；針劑可以單獨給藥，或者和注射用輸送液(如葡萄糖溶液及胺基酸溶液)混合進行靜脈注射；栓劑為給藥到直腸。
在一些實例中，所述如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物的晶型I不會在與一種或多種醫藥上可接受的載體和/或輔料和/或稀釋劑製成製劑時發生轉化。
在另一些實例中，所述如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物的晶型I在製成醫藥組合物時可以被溶解。本發明還提供了一種疾病的治療方法，其包括以下步驟：給需要治療的對象，施用治療有效量的上述的如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物的晶型I或上述的醫藥組合物；所述的疾病為與PI3激酶有關的疾病。
其中，所述的疾病較佳為癌症、免疫疾病、代謝和/或內分泌功能障礙、心血管疾病、病毒感染、炎症和神經疾病中的一種或多種。
在本發明一實施方案中，所述的對象是患有與上述的與PI3激酶有關的疾病的人。
本發明中，“防治”指“預防”。“預防”是指獲得或發生疾病或障礙的風險降低(即導致可能暴露於導致疾病試劑或疾病發作前易感疾病的受試者中未發生疾病的臨床症狀的至少一種)。
本發明中，“治療”指改善疾病或障礙(即阻止疾病或減少表現、其臨床症狀的程度或嚴重性)；或者，改善至少一種身體參數，其可能不被受試者察覺；或者減緩疾病進展。
本發明的晶型可以藉由一種或幾種固態分析方法進行鑒定。如X射線粉末繞射、單晶X-射線繞射、紅外線吸光光譜、差示掃描量熱、熱重曲線等。本發明所屬技術領域中具有通常知識者知道，X射線粉末繞射的峰強度和/或峰情況可能會因為實驗條件不同而不同。同時由於儀器不同的精確度，測得的2θ值會有約±0.2°的誤差。而峰的相對強度值比峰的位置更依賴於所測定樣品的某些性質，如晶體的尺寸大小，純度高低，因此測得的峰強度可能出現約±20%的偏差。儘管存在試驗誤差、儀器誤差和取向優先等，本發明所屬技術領域中具有通常知識者還是可以從本專利提供的X射線粉末繞射資料獲得足夠的鑒別各個晶型的資訊。在紅外線光譜測定中，由於各種型號的儀器性能不同、供試品製備時研磨程度的差異或吸水程度不同等原因，對光譜的形狀及吸收峰的位置均會有一定程度的影響。而在DSC測量中，根據加熱速率、晶體形狀和純度和其它測量參數，實測獲得的吸熱峰的初始溫度、最高溫度和熔化熱資料均具有一定程度的可變性。
本發明中，術語“快速冷卻”是指將飽和熱溶液直接放置在遠低於該飽和溶液中的溶劑的沸點的溫度下(例如-20℃)，進行冷卻，該過程冷卻速度快。
本發明中，術語“緩慢冷卻”是指飽和熱溶液以5~15℃/h的速率(例如10℃/h)冷卻至室溫，該過程冷卻速度慢。
本發明中，“室溫”是指“10~30℃”。
在不違背本領域常識的基礎上，上述各較佳條件，可任意組合，即得本發明各較佳實例。
本發明所用試劑和原料均市售可得。
本發明的積極進步效果在於：本發明提供的如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物晶型I製備方法簡單，且具有較好的穩定性，且不易吸濕，對藥物的優化和開發具有重要的價值。
下面藉由實施例的方式進一步說明本發明，但並不因此將本發明限制在所述的實施例範圍之中。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，按照常規方法和條件，或按照商品說明書選擇。
檢測方法
儀器
儀器 型號 廠家
粉末X-射線繞射儀 D8 ADVANCE BRUKER
傅裡葉變換紅外光譜儀 Presitage 21 Shimadzu
差示掃描量熱儀 Q1000 TA
熱失重分析儀 Q500 TA
動態水分吸附分析 Advantage SMS
粉末X-射線繞射分析(XRPD)：光源為CuK，X-射線強度為40KV/40mA，掃描模式為Theta-theta，掃描角度範圍4º~40º，步長為0.05º，掃描速度為0.5秒/步。
紅外線吸收光譜分析(IR)：依據中國藥典2015年版四部通則0402 紅外分光光度法，採用溴化鉀壓片法製備供試品，在4000~400cm-1 波數範圍內採集紅外線吸收光譜。供試品的掃描次數為45次，儀器解析度為4cm-1 。
差示掃描量熱分析(DSC)：稱取樣品2~4mg，置於非密閉鋁盤中，氮氣流(50mL/min)環境中，樣品在25℃平衡，然後以10℃/min的升溫速率從25℃加熱至300℃或400℃。
熱失重分析(TGA)：稱取樣品8~12mg，置於鉑金樣品盤中，氮氣流(50mL/min)環境中，以10℃/min 的升溫速率從25℃加熱至300℃或400℃。
動態水分吸附分析(DVS)：取樣品約10mg，溫度設定25℃，濕度0%RH條件下乾燥60分鐘後，測試濕度從0%RH~95%RH變化時樣品的吸濕特徵，以及濕度從95%RH~0%RH變化時樣品的去濕特徵，濕度變化步長5%RH，當質量變化率dm/dt的值小於0.002%時視為天平平衡，當5分鐘內質量變化率小於0.01%/分鐘為檢測過程中的平衡標準，最長平衡時間為2小時。測定該測試條件下的等溫吸附/脫附水的特徵，並對DVS測試後的樣品進行XRPD檢測。
根據專利WO2015055071A1中實施例10的合成方法，製備得到如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物，經XRPD表徵為無定型，其XRPD圖如圖10所示。
實施例1  如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物的晶型I的製備
稱取約20mg如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物到小瓶中，往小瓶中加入一定體積的乙腈，超音波2分鐘，將樣品瓶置於磁力加熱攪拌器上，控制溫度為50℃，轉速為260rpm，加熱促進樣品溶解，若溶液已澄清，則添加一定量的固體樣品，繼續加熱促溶，保證最後得到樣品過飽和溶液，趁熱用0.45微米濾膜過濾並轉移到新的小瓶中。將小瓶立即放到-20℃冰箱中，析出固體過濾得到樣品。
經X-射線粉末繞射圖譜測定所得樣品為晶型I。X-射線粉末繞射圖如第1圖所示，其以2θ角表示的X-射線粉末繞射，在7.7±0.2°、9.7±0.2°、11.0±0.2°、11.3±0.2°、12.4±0.2°、15.4±0.2°、17.4±0.2°、18.0±0.2°、18.4±0.2°、19.5±0.2°、20.1±0.2°、21.8±0.2°、22.6±0.2°、23.2±0.2°、23.6±0.2°、24.3±0.2°、25.8±0.2°和28.7±0.2°處有繞射峰。
其IR圖如第2圖所示，IR為3445cm-1 、3246cm-1 、3018cm-1 、3001cm-1 、2972cm-1 、2953cm-1 、2924cm-1 、2910cm-1 、2891cm-1 、2850cm-1 、1604cm-1 、1589cm-1 、1552cm-1 、1506cm-1 、1489cm-1 、1458cm-1 、1413cm-1 、1365cm-1 、1155cm-1 、775cm-1 處有特徵峰。
TGA圖如第3圖所示。由第3圖可知，晶型I為無水物，不含水或溶劑。
DSC圖如第4圖所示。晶型I的差示掃描量熱中在204.3±3℃處有吸收峰，熔化熱為98.70J/g。
DVS圖如第5圖所示。晶型I的動態水分吸附圖中，所述晶型I增加的質量相比於初始的質量，在0%~90%相對濕度範圍內增重0.23%，在0%~95%相對濕度範圍內增重0.34%。
實施例2  如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物的晶型I的製備
稱取約20mg如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物到小瓶中，往小瓶中加入一定體積的乙腈，超音波2分鐘，將樣品瓶置於磁力加熱攪拌器上，控制溫度為50℃，轉速為260rpm，加熱促進樣品溶解，若溶液已澄清，則添加一定量的固體樣品，繼續加熱促溶，保證最後得到樣品過飽和溶液，趁熱用0.45微米濾膜過濾並轉移到新的小瓶中。以10℃/h的速率緩慢降溫至室溫(25℃)並在室溫下攪拌隔夜，析出固體過濾得到樣品。此方法所得樣品的X射線粉末繞射圖譜經與實施例1樣品圖譜比對，確定為晶型I。
實施例3  如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物的晶型I的製備
方法同實施例2，將溶劑改為2-甲基四氫呋喃、丙酮、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇，析出固體過濾得到樣品。此方法所得樣品的X射線粉末繞射圖譜經與實施例1樣品圖譜比對，確定為晶型I。
實施例4  如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物的晶型I的製備
稱取約1g如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物，加5mL丙酮，在加熱下溶解，停止加熱，放置隔夜。第二天，過濾，乾燥得到樣品。此方法所得樣品的X射線粉末繞射圖譜經與實施例1樣品圖譜比對，確定為晶型I。
實施例5  如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物的晶型I的製備
稱取約20mg如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物到小瓶中，往小瓶中加入一定體積的四氫呋喃，超音波2分鐘，將樣品瓶置於磁力加熱攪拌器上，控制溫度為50℃，轉速為260rpm，加熱促進樣品溶解，若溶液已澄清，則添加一定量的固體樣品，繼續加熱促溶，保證最後得到樣品呈過飽和溶液，趁熱用0.45微米濾膜過濾並轉移到新的小瓶中，向瓶中緩慢滴加10倍體積的正庚烷並保持緩慢攪拌，析出固體過濾得到樣品。此方法所得樣品的X射線粉末繞射圖譜經與實施例1樣品圖譜比對，確定為晶型I。
實施例6  如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物的晶型I的製備
方法同實施例5，將溶劑四氫呋喃改為將二氧六環，不良溶劑為正庚烷，滴加的體積倍數為13倍。此方法所得樣品的X射線粉末繞射圖譜經與實施例1樣品圖譜比對，確定為晶型I。
實施例7  如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物的晶型I的製備
在室溫下，將1g如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物溶解於5.5mL的DMF中，攪拌下慢慢加入1mL水，析出固體過濾得到樣品。此方法所得樣品的X射線粉末繞射圖譜經與實施例1樣品圖譜比對，確定為晶型I。
實施例8  如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物的晶型I的製備
往10g如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物中加入500mL乙醇，在加熱下完全溶解，趁熱過濾，濾液濃縮至50-70mL後，室溫攪拌隔夜，加入正庚烷結晶到大量固體析出，過濾，在小於85℃真空乾燥5-6小時，得到樣品。此方法所得樣品的X射線粉末繞射圖譜經與實施例1樣品圖譜比對，確定為晶型I。
實施例9  如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物的晶型I的製備
往5g如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物中加入25mL乙醇和25mL正庚烷，回流16小時後，冷卻至室溫，過濾，小於85℃真空乾燥16小時，得到約4g樣品。此方法所得樣品的X射線粉末繞射圖譜經與實施例1樣品圖譜比對，確定為晶型I。
實施例10  如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物的晶型I的製備
在室溫下，往5g如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物中加入5.5mL的DMSO溶解，慢慢加入5mL水析出固體，過濾，小於85℃真空乾燥17小時，得到樣品。此方法所得樣品的X射線粉末繞射圖譜經與實施例1樣品圖譜比對，確定為晶型I。
實施例11 如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物的晶型I的製備
在室溫下，往6g如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物中加入乙酸乙酯360g溶解，濃縮到一半體積，加入約60g正庚烷，析出固體，過濾。小於85℃真空乾燥48小時，得到樣品。此方法所得樣品的X射線粉末繞射圖譜經與實施例1樣品圖譜比對，確定為晶型I。
對比實施例1  如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物的晶型II的製備
稱取30mg如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物到小瓶中，往小瓶中加入1,4-二氧六環/異丙醚(v/v=1:1)，超音波促使樣品溶解，若溶液已澄清，則繼續添加一定量的固體樣品，並超音波促溶，保證最後得到樣品為過飽和溶液，用0.45微米濾膜過濾並轉移到新的小瓶，將小瓶敞口放置，室溫下自然揮發溶劑，得到固體即為如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物的晶型II。
如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物的晶型II的X-射線粉末繞射圖譜如第6圖所示，其中2θ、d(A)、峰高數和峰面積如下表5所示：
表5
2θ(°) d(A) 峰高(Height) 峰高百分比(I%) 峰面積(Area) 峰面積百分比(I%)
8.179 10.8013 148 41.8 570 16.0
9.758 9.0563 58 16.4 120 3.4
11.500 7.6882 141 39.8 446 12.5
15.952 5.5512 143 40.4 1098 30.8
17.402 5.0917 243 68.6 1042 29.2
18.861 4.7012 354 100.0 3564 100.0
20.461 4.3369 180 50.8 1060 29.7
23.141 3.8404 105 29.7 1339 37.6
24.707 3.6004 79 22.3 621 17.4
26.866 3.3158 27 7.6 81 2.3
TGA圖如第7圖所示。由第7圖可知，如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物晶型II為無水物。
DSC圖如第8圖所示。如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物晶型II的差示掃描量熱中在202.83±3℃處有吸收峰，熔化熱為83.42J/g。
DVS圖如第9圖所示。如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物晶型II的動態水分吸附圖中，在0%~95%相對濕度範圍內增重6.237%。
效果實施例1  穩定性
1  如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物的晶型I在水和有機溶劑中的穩定性
1.1  如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物的晶型I在水和有機溶劑中室溫放置10天的穩定性
分別稱取約20mg如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物晶型I固體樣品到小瓶，分別往小瓶中加入1mL的水或有機溶劑，超音波5分鐘得到懸浮液。將懸浮液在室溫下旋轉10天，過濾後的濕樣品用XRPD表徵。結果顯示，各種溶劑下，晶型都沒有發生變化，仍為晶型I。所述的溶劑包括水、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、丙酮、甲基叔丁基醚、乙腈、正己烷、異丙醇、正庚烷、甲苯、甲乙酮、異丙醚、乙酸異丙酯、正丁醇、甲醇的水溶液(90%，75%，50%，10%)、丙酮的水溶液(95%，85%，15%)。
1.2  如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物的晶型I在有機溶劑中高溫打漿18小時的穩定性
往5g如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物晶型I固體中加入乙醇10g、異丙醇10g、正庚烷10g。混合物在80℃打漿18小時，冷卻至室溫，過濾，小於85℃真空乾燥16小時，得到約4g樣品。此方法所得樣品的X-射線粉末繞射圖譜與實施例1中所得晶型I樣品的繞射峰一致。
如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物的晶型I在水和有機溶劑中經過長時間的室溫放置，以及高溫放置均沒有發生變化，可見，其在水和有機溶劑中具有較好的穩定性。
2  如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物的晶型I在高溫、高濕、光照條件下的穩定性
將適量的如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物的晶型I的樣品置於培養皿上，分別於高溫(40±2℃和60±2℃)、高濕(25℃，RH75±5%和RH90±5%)和光照(4500±500Lux，25℃)條件下敞開放置。於5天、10天、1個月取樣試驗，結果見下表6~8：
將適量的如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物無定型樣品和如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物晶型II的樣品分別置於培養皿上，分別於高溫(60±2℃)、高濕(25℃，RH75±5%)和光照(4500±500Lux，25℃)條件下敞開放置。於5天、10天取樣試驗，結果見下表9~10：
表6 影響因素高溫(40±2℃、60±2℃)試驗結果
考察專案 如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物的晶型I
0天 40±2℃ 60±2℃
5天 10天 1月 5天 10天 1月
總雜質(%) 0.1% 0.1% 0.1% 0.1% 0.1% 0.1% 0.1%
水分(%) 0.07% 0.1% 0.2% 0.1% 0.2% 0.2% 0.1%
晶型 晶型I 晶型I 晶型I 晶型I 晶型I 晶型I 晶型I
表7 影響因素高濕(25℃，RH75±5%、RH90±5%)試驗結果
考察專案 如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物的晶型I
0天 RH75±5% RH90±5%
5天 10天 1月 5天 10天 1月
總雜質(%) 0.1% 0.1% 0.1% 0.1% 0.1% 0.1% 0.1%
水分(%) 0.07% 0.1% 0.2% 0.1% 0.2% 0.2% 0.1%
晶型 晶型I 晶型I 晶型I 晶型I 晶型I 晶型I 晶型I
表8 影響因素光照(4500Lux±500Lux，25℃)試驗結果
考察專案 如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物的晶型I
0天 5天 10天 1月
總雜質(%) 0.1% 0.1% 0.1% 0.2%
水分(%) 0.07% 0.1% 0.1% 0.1%
晶型 晶型I 晶型I 晶型I 晶型I
表9 影響因素高溫(60±2℃)、光照(4500Lux±500Lux，25℃)、高濕(25℃，RH75±5%)試驗結果
考察專案   如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物的無定型
0天 5天 10天
60℃ 光照 75%RH 60℃ 光照 75%RH
含量(%) 98.60 98.43 98.29 98.51 98.48 97.80 98.62
總雜質(%) 1.32 1.54 1.68 1.37 1.46 2.16 1.31
表10 影響因素高溫(60±2℃)、光照(4500Lux±500Lux，25℃)、高濕(25℃，RH75±5%)試驗結果
考察專案   如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物的晶型II
0天 5天 10天
60℃ 光照 75%RH 60℃ 光照 75%RH
含量(%) 96.65 95.85 96.26 96.75 97.0 95.80 96.24
總雜質(%) 3.28 4.04 3.64 3.18 2.97 4.14 3.61
由上述表6~8資料表明，如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物的晶型I在高溫、高濕、光照條件下，其化學純度和晶型均沒有發生改變，具有較好的穩定性。
如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物的無定型樣品分別在光照(4500±500 Lux，25℃)、高溫(60℃)和高濕(25℃，RH75%)條件下放置10天，性狀無明顯變化。由上述表9資料表明，由上表可知樣品在高溫(60℃)和高濕(25℃，RH75%)條件下總雜含量略有增加；在光照(4500±500Lux，25℃)條件下，總雜含量顯著增大，樣品在光照條件下不穩定。
獲得如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物的晶型II難度較大，純度也稍差。樣品分別在光照(4500±500Lux，25℃)、高溫(60℃)和高濕(25℃，RH75%)條件下放置10天，性狀無明顯變化。由上述表10資料表明，樣品在高溫(60℃)和高濕(25℃，RH75%)條件下總雜含量略有增加；在光照(4500±500Lux，25℃)條件下，總雜含量顯著增大，樣品在光照條件下不穩定。
可見，如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物的晶型I在高溫、高濕、光照條件下，均具有較好的穩定性。
效果實施例2  吸濕性
取樣品約10mg，溫度設定25℃，濕度0%RH條件下乾燥60分鐘後，測試濕度從0%RH~95%RH變化時樣品的吸濕特徵，以及濕度從95%RH~0%RH變化時樣品的去濕特徵，濕度變化步長5%RH，當質量變化率dm/dt的值小於0.002%時視為天平平衡，當5分鐘內質量變化率小於0.01%/分鐘為檢測過程中的平衡標準，最長平衡時間為2小時。測定該測試條件下的等溫吸附/脫附水的特徵，並對DVS測試後的樣品進行XRPD檢測。
由第5圖如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物的晶型I的DVS可知，所述晶型I增加的質量相比於初始的質量，在0~90%相對濕度範圍內增重0.23%，在0%~95%相對濕度範圍內增重0.34%。
由第9圖如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物的晶型II的DVS可知，所述如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物晶型II增加的質量相比於初始的質量，在0~95%相對濕度範圍內增重6.237%。
在0~95%相對濕度範圍內如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物晶型II增重量為如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物晶型I的18倍，可見如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物晶型I具有較小的吸濕性。
可見，本發明的如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物的晶型I具有較好的穩定性和極低的吸濕性。
應當理解，本文所述的實施例僅用於說明目的，藉由實施例將有助於進一步理解本發明，但不用於限制本發明的內容。對於本發明所屬技術領域中具有通常知識者而言，對於材料和方法兩者的許多改變可在不脫離本發明範圍的情況下實施，這些改變或改進包括在本申請的主旨和範圍以及所附權利要求的範圍內。
無。
第1圖為實施例1得到如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物的晶型I的X-射線粉末繞射圖。 第2圖為實施例1得到如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物的晶型I的紅外線吸收光譜圖。 第3圖為實施例1得到如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物的晶型I的熱重分析圖。 第4圖為實施例1得到如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物的晶型I的差示掃描量熱圖。 第5圖為實施例1得到如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物的晶型I的動態水分吸附圖；其中1為去濕曲線，2為吸濕曲線。 第6圖為對比實施例1得到如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物的晶型II的X-射線粉末繞射圖。 第7圖為對比實施例1得到如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物的晶型II的熱重分析圖。 第8圖為對比實施例1得到如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物的晶型II的差示掃描量熱圖。 第9圖為對比實施例1得到如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物的晶型II的動態水分吸附圖；其中1為去濕曲線，2為吸濕曲線。 第10圖為根據專利WO2015055071A1方法得到如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物的無定型的X-射線粉末繞射圖。
無。

Claims (12)

  1. 一種如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物的晶型I，其以2θ角表示的X-射線粉末繞射圖，在7.7±0.2°、9.7±0.2°、12.4±0.2°、15.4±0.2°、17.4±0.2°、18.0±0.2°和18.4±0.2°處有繞射峰；
    Figure 108135116-A0305-02-0025-3
  2. 如申請專利範圍第1項所述如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物的晶型I，其中，其以2θ角表示的X-射線粉末繞射圖，還在如下一個或多個2θ角處有處有繞射峰：11.0±0.2°、11.3±0.2°、19.5±0.2°、20.1±0.2°、21.8±0.2°、22.6±0.2°、23.2±0.2°、23.6±0.2°、24.3±0.2°、25.8±0.2°和28.7±0.2°。
  3. 如申請專利範圍第1項所述如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物的晶型I，其中，其以2θ角表示的X-射線粉末繞射圖，在7.7±0.2°、9.7±0.2°、11.0±0.2°、12.4±0.2°、15.4±0.2°、17.4±0.2°、18.0±0.2°、18.4±0.2°、23.6±0.2°和24.3±0.2°處有繞射峰；和/或所述如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物的晶型I的紅外線吸收光譜圖中在以下位置處有特徵峰：3445cm-1、3246cm-1、3018cm-1、3001cm-1、2972cm-1、2953cm-1、2924cm-1、2910cm-1、2891cm-1、2850cm-1、1604cm-1、1589cm-1、1552cm-1、1506cm-1、1489cm-1、1458cm-1、1413cm-1、1365cm-1、1155cm-1和775cm-1；和/或所述如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物的晶型I的差示掃描量熱圖中在204.3±3℃處有吸收峰，熔化熱為98.70J/g；和/或所述如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物的晶型I的動態水分吸附圖中，所 述晶型I增加的質量相比於初始的質量，在0%~90%相對濕度範圍內增重了0.23%，在0%~95%相對濕度範圍內增重了0.34%。
  4. 如申請專利範圍第3項所述如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物的晶型I，其中，其以2θ角表示的X-射線粉末繞射圖，在7.7±0.2°、9.7±0.2°、11.0±0.2°、11.3±0.2°、12.4±0.2°、15.4±0.2°、17.4±0.2°、18.0±0.2°、18.4±0.2°、19.5±0.2°、20.1±0.2°、21.8±0.2°、22.6±0.2°、23.2±0.2°、23.6±0.2°、24.3±0.2°、25.8±0.2°和28.7±0.2°處有繞射峰；和/或所述如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物的晶型I的紅外線吸收圖譜中特徵峰、振動類型、基團和吸收峰強度如下表所示：
    Figure 108135116-A0305-02-0026-4
     ；和/或所述如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物的晶型I的熱重分析圖基本上如圖3所示；和/或所述如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物的晶型I的差示掃描量熱圖基本上如圖4所示；和/或所述如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物的晶型I的動態水分吸附圖基本上 如圖5所示。
  5. 如申請專利範圍第1~4項中任意一項所述如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物的晶型I，其中，其以2θ角表示的X-射線粉末繞射圖，其繞射峰和峰高百分比如下表所示：
    Figure 108135116-A0305-02-0027-5
     。
  6. 如申請專利範圍第5項所述如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物的晶型I，其中，其以2θ角表示的X-射線粉末繞射圖基本上如圖1所示；和/或所述如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物的晶型I的紅外線吸收光譜圖還基本上如圖2所示。
  7. 一種如申請專利範圍第1~6項中任意一項所述如式A所示的嗎啉 基喹唑啉類化合物的晶型I在製備PI3激酶抑制劑中的應用。
  8. 一種如申請專利範圍第1~6項中任意一項所述如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物的晶型I在製備藥物中的應用，所述的藥物用於防治和/或治療與PI3激酶有關的疾病。
  9. 如申請專利範圍第8項所述的應用，其中，所述的與PI3激酶有關的疾病為癌症、免疫疾病、代謝和/或內分泌功能障礙、心血管疾病、病毒感染和炎症，和神經疾病中的一種或多種。
  10. 如申請專利範圍第9項所述的應用，其中，所述的免疫疾病為類風濕性關節炎、牛皮癬、潰瘍性結腸炎、克羅恩病和全身性紅斑狼瘡中的一種或多種；和/或所述的心血管疾病為血液腫瘤；和/或所述的病毒感染和炎症包為哮喘和/或異位性皮膚炎。
  11. 一種如申請專利範圍第1~6項中任意一項所述如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物的晶型I在製備藥物中的應用，所述的藥物與另一治療劑聯合用於防治和/或治療與PI3激酶有關的疾病。
  12. 一種醫藥組合物，其包含如申請專利範圍第1~6項中任意一項所述如式A所示的嗎啉基喹唑啉類化合物的晶型I，和醫藥上可接受的載體。
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