BR112021006026A2

BR112021006026A2 - forma cristalina do composto morfolino quinazolina, método de preparação do mesmo e uso do mesmo

Info

Publication number: BR112021006026A2
Application number: BR112021006026-0A
Authority: BR
Inventors: Zusheng Xu; Yangtong Lou
Original assignee: Shanghai Yingli Pharmaceutical Co., Ltd
Priority date: 2018-09-27
Filing date: 2019-09-12
Publication date: 2021-06-29
Also published as: KR20210069664A; WO2020063368A1; EP3858830A4; CN110950844B; JP2021528487A; US20210317104A1; US11168072B2; SG11202103118PA; MX2021003576A; CN110950844A; CA3114260A1; TWI820223B; AU2019345706A1; AU2019345706B2; EP3858830B1; EP3858830A1; TW202024066A; JP7071588B2; EA202190880A1

Abstract

FORMA CRISTALINA DO COMPOSTO MORFOLINO QUINAZOLINA, MÉTODO DE PREPARAÇÃO DO MESMO E USO DO MESMO. Uma forma cristalina I de um composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A a seguir, um método de preparação do mesmo e uso do mesmo. A forma cristalina I apresenta boa estabilidade e não higroscopicidade e o método de preparação é simples e adequado para a produção industrial.

Description

FORMA CRISTALINA DO COMPOSTO MORFOLINO QUINAZOLINA, MÉTODO DE PREPARAÇÃO DO MESMO E USO DO MESMO

[0001] Este pedido reivindica a prioridade do pedido de patente chinês CN 2018111317028 depositado em 27 de setembro de 2018, cujo conteúdo é aqui incorporado por referência em sua totalidade. Campo técnico

[0002] A presente divulgação se refere à forma cristalina do composto morfolino quinazolina, um método de preparação e uso do mesmo. Antecedentes

[0003] Um composto morfolino quinazolina com a estrutura mostrada na fórmula A

A (daqui em diante referido como o composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A) apresenta a atividade de inibir a fosfatidil inositol 3-quinase δ (PI3K δ).

[0004] PI3K δ é uma fosfatidil inositol quinase intracelular que catalisa a fosforilação da hidroxila da posição 3 de álcoois fosfatidil. A PI3K pode ser classificada em quinases das classes I, II e III, e as mais estudadas são as PI3K da classe I, que são ativadas por receptores de superfície celular. As PI3K da classe I em células de mamíferos são subdivididas em classes Ia e Ib com base na estrutura e receptores, as quais transmitem sinais de receptores acoplados à tirosina quinase e receptores acoplados à proteína G, respectivamente. As PI3K da classe Ia incluem as isoformas PI3K α, PI3K β, e PI3K δ, e as PI3K da classe Ib incluem a isoforma PI3K γ (Trends. Biochem. Sci., 1997, 22, 267 - 272). A PI3K da classe Ia é uma proteína dimérica composta de uma subunidade catalítica p110 e uma subunidade regulatória p85, com atividades duplas de quinase do tipo lipídico e proteína quinase (Nat. Rev. Cancer., 2002, 2, 489 - 501), e acredita-se estar associada à proliferação celular e carcinogênese, disfunções imunológicas, e doenças envolvendo inflamação.

[0005] O WO2015055071A1 divulga a morfolino quinazolina representada pela fórmula A e seus métodos de preparação. A forma cristalina da morfolino quinazolina representada pela fórmula A apresenta um efeito crítico na estabilidade do fármaco durante a produção, processamento, armazenamento e transporte.

[0006] O fenômeno de que uma substância pode existir em duas ou mais estruturas cristalinas diferentes é denominado polimorfismo. Diferentes formas sólidas de compostos frequentemente exibem diferentes propriedades físicas e químicas. No caso de fármacos, este polimorfismo pode afetar a absorção do fármaco e, portanto, a biodisponibilidade do fármaco, resultando assim em diferentes eficácias clínicas e efeitos colaterais tóxicos. Em vista disto, é de grande importância desenvolver formas cristalinas da morfolino quinazolina representada pela fórmula A com propriedades vantajosas. Conteúdo da presente invenção

[0007] O problema técnico a ser resolvido pela presente invenção é fornecer uma forma cristalina do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A, um método de preparação do mesmo e um uso do mesmo. A forma cristalina é simples de ser preparado, adequado para produção industrial, e não absorve umidade com facilidade, e apresenta boa estabilidade, assim, sendo de grande valor para a otimização e desenvolvimento de fármacos.

[0008] A presente invenção resolve os problemas técnicos acima pelas seguintes soluções técnicas.

[0009] A presente divulgação fornece uma forma cristalina I do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A apresentando um padrão de difração de pó de raios X compreendendo picos de difração em ângulos 2θ de 7.7 ± 0.2°, 9.7 ± 0.2°, 12.4 ± 0.2°, 15.4 ± 0.2°, 17.4 ± 0.2°,

18.0 ± 0.2° e 18.4 ± 0.2°, A.

[0010] O padrão de difração de pó de raios X da forma cristalina I do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A pode ainda compreender picos de difração em um ou mais do seguintes ângulos 2θ: 11.0 ± 0.2°, 11.3 ± 0.2°,

19.5 ± 0.2°, 20.1 ± 0.2°, 21.8 ± 0.2°, 22.6 ± 0.2°, 23.2 ±

0.2°, 23.6 ± 0.2°, 24.3 ± 0.2°, 25.8 ± 0.2°, e 28.7 ± 0.2°.

[0011] Preferencialmente, a forma cristalina I do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A apresenta um padrão de difração de pó de raios X compreendendo picos de difração nos seguintes ângulos 2θ:

7.7 ± 0.2°, 9.7 ± 0.2°, 11.0 ± 0.2°, 12.4 ± 0.2°, 15.4 ±

0.2°, 17.4 ± 0.2°, 18.0 ± 0.2°, 18.4 ± 0.2°, 23.6 ± 0.2° e

24.3 ± 0.2°.

[0012] Mais preferencialmente, a forma cristalina I do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A apresenta um padrão de difração de pó de raios X compreendendo picos de difração nos seguintes ângulos 2θ:

7.7 ± 0.2°, 9.7 ± 0.2°, 11.0 ± 0.2°, 11.3 ± 0.2°, 12.4 ±

0.2°, 15.4 ± 0.2°, 17.4 ± 0.2°, 18.0 ± 0.2°, 18.4 ± 0.2°,

19.5 ± 0.2°, 20.1 ± 0.2°, 21.8 ± 0.2°, 22.6 ± 0.2°, 23.2 ±

0.2°, 23.6 ± 0.2°, 24.3 ± 0.2°, 25.8 ± 0.2° e 28.7 ± 0.2°.

[0013] Na presente divulgação, a forma cristalina I do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A pode apresentar um padrão de difração de pó de raios X compreendendo picos de difração nos ângulos de difração 2θ com a porcentagem da altura do pico mostrada na Tabela 1: Tabela 1 2θ Porcentagem da Número (± 0.2°) altura do pico (%) 1 7.239 5.5 2 7.666 18.4 3 9.732 34.5 4 10.962 25.7 5 11.318 5.4 6 12.385 89.2 7 15.377 65.5 8 17.404 100.0 9 17.971 99.4

10 18.382 89.6 11 19.516 11.0 12 20.111 24.6 13 21.795 36.0 14 22.551 15.8 15 23.191 16.5 16 23.564 53.2 17 24.300 30.5 18 25.799 13.9 19 28.684 21.5

[0014] Na presente divulgação, a forma cristalina I do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A pode também apresentar um padrão de difração de pó de raios X compreendendo picos de difração nos ângulos de difração 2θ com porcentagem de área do pico mostrada na Tabela 2: Tabela 2 Número 2θ (± 0.2°) Porcentagem da área do pico (%) 1 7.239 6.4 2 7.666 15.5 3 9.732 37.4 4 10.962 18.9 5 11.318 4.3 6 12.385 52.4 7 15.377 64.0 8 17.404 76.1 9 17.971 87.3 10 18.382 100.0 11 19.516 11.1 12 20.111 20.6

13 21.795 43.6 14 22.551 11.1 15 23.191 18.1 16 23.564 60.9 17 24.300 26.6 18 25.799 14.5 19 28.684 24.2

[0015] Na presente divulgação, a forma cristalina I do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A pode também apresentar um padrão de difração de pó de raios X compreendendo picos de difração nos ângulos de difração 2θ com a porcentagem da altura do pico e a porcentagem da área do pico mostrada na Tabela 3: Tabela 3 2θ D Porcentagem da Porcentagem da área Número (± 0.2°) (A) altura do pico (%) do pico (%) 1 7.239 12.2016 5.5 6.4 2 7.666 11.5230 18.4 15.5 3 9.732 9.0805 34.5 37.4 4 10.962 8.0645 25.7 18.9 5 11.318 7.8119 5.4 4.3 6 12.385 7.1407 89.2 52.4 7 15.377 5.7574 65.5 64.0 8 17.404 5.0912 100.0 76.1 9 17.971 4.9319 99.4 87.3 10 18.382 4.8225 89.6 100.0 11 19.516 4.5448 11.0 11.1 12 20.111 4.4117 24.6 20.6 13 21.795 4.0743 36.0 43.6

14 22.551 3.9395 15.8 11.1 15 23.191 3.8322 16.5 18.1 16 23.564 3.7724 53.2 60.9 17 24.300 3.6597 30.5 26.6 18 25.799 3.4505 13.9 14.5 19 28.684 3.1096 21.5 24.2

[0016] Na presente divulgação, a forma cristalina I do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A pode também apresentar um padrão de difração de pó de raios X expressa pelo ângulo 2θ substancialmente o mesmo da FIG.

1.

[0017] Na presente divulgação, o padrão de difração de pó de raios X é medido um raio Kα de alvo de Cu.

[0018] Na presente divulgação, a forma cristalina I do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A pode apresentar um espectro de absorção infravermelho (IR) compreendendo picos característicos a 3445cm-1, 3246cm-1, 3018cm-1, 3001cm-1, 2972cm-1, 2953cm-1, 2924cm-1, 2910cm-1, 2891cm-1, 2850cm-1, 1604cm-1, 1589cm-1, 1552cm-1, 1506cm-1, 1489cm-1, 1458cm-1, 1413cm-1, 1365cm-1, 1155cm-1 e 775cm-1.

[0019] Na presente divulgação, a forma cristalina I do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A pode também apresentar um espectro de absorção infravermelho compreendendo picos característicos, modos vibracionais, grupos e intensidade do pico de absorção mostrado na Tabela

4. Tabela 4 Número de onda do Intensidade pico de absorção Modos vibracionais Grupo do pico de (cm-1) absorção vibração de m 3445 alongamento -OH (álcool) (pico obtuso) -O-H Vibração de -NH 3246 alongamento s (metanossulfonamida) -N-H 3018, 3001, 2972, Vibração de -CH3, -CH2-, 2953, 2924, 2910, alongamento m -CH- 2891, 2850 -C-H Vibração do 1604, 1589, 1506, esqueleto do anel Anel aromático m 1489 aromático Vibração de flexão -NH 1552 s -NH (metanossulfonamida) Vibração de flexão -CH3, -CH2-, 1458, 1365 s -C-H -CH- Vibração de flexão 1413 -OH (álcool -OH (álcool) s terciário) Vibração de 1365 alongamento -SO2- s -SO2- Vibração de flexão 1155 -SO2- s -SO2- Vibração de flexão 775 Anel aromático s do anel aromático

[0020] Na presente divulgação, a forma cristalina I do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A pode também apresentar um espectro de absorção infravermelho substancialmente o mesmo tal como mostrado na FIG. 2.

[0021] Na presente divulgação, a forma cristalina I do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A pode também apresentar um gráfico de análise termogravimétrica (TGA) substancialmente o mesmo tal como mostrado na FIG. 3.

[0022] Na presente divulgação, a forma cristalina I do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A pode também apresentar um gráfico de calorimetria de varredura diferencial (DSC) apresentando um pico de absorção a 204.3 ± 3 °C e um calor de fusão de 98.70 J / g.

[0023] Na presente divulgação, a forma cristalina I do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A pode também apresentar um gráfico de calorimetria de varredura diferencial substancialmente o mesmo tal como mostrado na FIG. 4.

[0024] Na presente divulgação, a forma cristalina I do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A pode também apresentar um gráfico de sorção de vapor dinâmica (DVS) da forma cristalina I aumenta 0.23 % em massa na umidade relativa de 0 a 90 % e 0.34 % em massa na umidade relativa de 0 % a 95 % em comparação com a massa inicial.

[0025] Na presente divulgação, a forma cristalina I do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A pode também apresentar um gráfico de sorção de vapor dinâmico substancialmente o mesmo tal como mostrado na FIG. 5.

[0026] A presente divulgação também fornece um método de produção da forma cristalina I do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A, o qual é o método 1 ou o método 2;

[0027] método 1: formação do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A em um solvente em uma solução saturada quente, e então resfriamento; o solvente é um ou mais selecionado a partir de acetonitrila, 2-metil tetraidrofurano, acetona, etil acetato, etanol e isopropanol.

[0028] A solução saturada quente pode ser preparada referindo-se aos métodos convencionais de preparação do estado da técnica, preferencialmente, antes da etapa de resfriamento, a solução saturada quente é submetida a tratamento de filtração. O tratamento de filtração pode ser realizado por métodos convencionais de filtração do estado da técnica para as referidas operações, preferencialmente a filtração quente. A filtração quente é a filtração por membrana de filtração. O tamanho do poro da membrana de filtração é preferencialmente de 0.45 mícron.

[0029] O resfriamento pode ser realizado por métodos de resfriamento convencionalmente utilizados para as referidas operações no estado da técnica, preferencialmente por método de resfriamento rápido ou método de resfriamento lento.

[0030] Preferencialmente, quando o resfriamento é realizado pelo de método de resfriamento rápido, então a temperatura final do resfriamento é de −15 a −25 °C, por exemplo −20 °C.

[0031] Preferencialmente, quando o resfriamento é realizado pelo método de resfriamento lento, então o resfriamento é realizado em uma faixa de 5 a 15 °C / h, por exemplo 10 °C / h.

[0032] Na presente divulgação, uma etapa de pós- tratamento da filtração e secagem pode estar compreendida após o resfriamento.

[0033] A filtração pode ser realizada sob condições e operações convencionais para as referidas operações no estado da técnica, preferencialmente a filtração sob pressão reduzida. A secagem pode ser realizada sob condições e operações convencionais para as referidas operações no estado da técnica, preferencialmente secagem a vácuo.

[0034] Método 2: mistura do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A no solvente A e no solvente B, dissolução e cristalização;

[0035] o solvente A é um ou mais selecionado a partir de tetraidrofurano, 1,4-dioxano, etanol, acetato de etila, N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetil acetamida (DMAC), e dimetil sulfóxido (DMSO); o solvente B é um ou mais selecionado a partir de n-heptano, n-hexano, ciclohexano, ciclopentano, n-pentano, éter de petróleo, e água.

[0036] Preferencialmente, quando o solvente A é um ou mais selecionado a partir de tetraidrofurano, 1,4-dioxano, etanol e acetato de etila, então o solvente B é um ou mais selecionado a partir de n-heptano, n-hexano, ciclohexano, ciclopentano, n-pentano e éter de petróleo.

[0037] Preferencialmente, quando o solvente A é um ou mais selecionado a partir de N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetil acetamida (DMAC) e dimetil sulfóxido (DMSO), então o solvente B é água.

[0038] A cristalização pode ser realizada por métodos convencionais para as referidas operações no estado da técnica. Preferencialmente, a cristalização pode ser realizada por resfriamento natural à temperatura ambiente.

[0039] A condição para a dissolução pode ser condições convencionais no estado da técnica para as referidas operações. Preferencialmente, a condição para a dissolução é o aquecimento; mais preferencialmente, o aquecimento acompanhado de agitação.

[0040] O aquecimento é geralmente realizado a uma temperatura do ponto de ebulição do solvente no qual o composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A está dissolvido, preferencialmente 40 a 90 °C, por exemplo 50 °C.

[0041] A agitação pode ser realizada a uma velocidade de 200 a 350 rpm, por exemplo 260 rpm.

[0042] Preferencialmente, uma etapa de filtração pode estar compreendida após a dissolução. A filtração pode ser realizada por métodos convencionais para as referidas operações no estado da técnica, preferencialmente a filtração por membrana de filtração. O tamanho do poro da membrana de filtração é preferencialmente de 0.45 mícron.

[0043] O método 2 é ainda preferencialmente: a dissolução do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A no solvente A para obter uma solução mista, adição do solvente B à solução mista e cristalização.

[0044] Preferencialmente, a adição pode ser adição gota a gota.

[0045] Na presente divulgação, uma etapa de pós- tratamento de filtração e secagem pode estar compreendida após a cristalização.

[0046] A filtração pode ser realizada sob condições convencionais e operações convencionais para as referidas operações no estado da técnica, preferencialmente filtragem sob pressão reduzida. A secagem pode ser realizada sob condições e operações convencionais para as referidas operações no estado da técnica, preferencialmente secagem a vácuo.

[0047] A presente divulgação também fornece um uso da forma cristalina I do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A na preparação de um inibidor da quinase PI3.

[0048] Em que o inibidor da quinase PI3 pode ser um inibidor da quinase in vivo ou in vitro.

[0049] Em que a quinase é preferencialmente a isoforma p110 δ da quinase PI3 (PI3K).

[0050] A presente divulgação também fornece um uso da forma cristalina I do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A na preparação de um medicamento para a prevenção e / ou o tratamento de uma doença associada com a quinase PI3.

[0051] Na presente divulgação, a quinase é preferencialmente a isoforma p110 δ da quinase PI3 (PI3K).

[0052] Na presente divulgação, a doença associada com a quinase PI3 inclui, porém não está limitada a, uma ou mais de câncer, doenças imunes, distúrbios metabólicos e / ou endócrinos, doenças cardiovasculares, infecções virais e inflamação, e doenças neurológicas, preferencialmente câncer e / ou doenças imunes.

[0053] Em que, as doenças imunes incluem, porém não estão limitadas a, uma ou mais de artrite reumatoide, psoríase, colite ulcerativa, doença de Crohn, e lúpus eritematoso sistêmico; as doenças cardiovasculares incluem, porém não estão limitadas a, neoplasmas hematológicos; e as infecções virais e inflamação incluem, porém não estão limitadas a, asma e / ou dermatite atópica.

[0054] A presente divulgação também fornece um uso da forma cristalina I do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A na preparação de um medicamento para a prevenção e / ou tratamento de uma doença, a doença sendo uma ou mais de câncer, doenças imunes, distúrbios metabólicos e / ou endócrinos, doenças cardiovasculares, infecções virais, inflamação, e doenças neurológicas.

[0055] Em que, as doenças imunes, as doenças cardiovasculares, as infecções virais e inflamação são tal como descritas acima.

[0056] A presente divulgação também fornece um uso da forma cristalina I do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A na preparação de um medicamento, o medicamento é utilizado em combinação com outro agente terapêutico para a prevenção e / ou tratamento de uma doença associada à quinase PI3.

[0057] Em que a doença associada com a quinase PI3 é tal como descrita acima.

[0058] Em que, o outro agente terapêutico pode ser usado para a prevenção e / ou tratamento de uma doença associada à quinase PI3. A doença pode ser uma ou mais de câncer, doenças imunes (por exemplo, artrite reumatoide, psoríase, colite ulcerativa, doença de Crohn, e lúpus eritematoso sistêmico), distúrbios metabólicos e / ou endócrinos, doenças cardiovasculares (por exemplo, tumores hematológicos), infecções virais, inflamação (por exemplo, asma e / ou dermatite atópica), e doenças neurológicas.

[0059] A presente divulgação também fornece uma composição farmacêutica compreendendo a forma cristalina I do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A, e um carreador farmaceuticamente aceitável.

[0060] A presente divulgação também fornece um uso da composição farmacêutica na preparação de um medicamento para a prevenção e / ou tratamento de uma doença associada à quinase PI3.

[0061] Em que a doença associada com a quinase PI3 é tal como descrita acima.

[0062] Na presente divulgação, a forma cristalina I do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A também pode ser utilizada em combinação com um ou mais ingredientes ativos; quando usados em combinação, os ingredientes ativos podem ser composições separadas para administração simultânea ou administração separada em diferentes pontos do tempo na terapia pelas mesmas ou diferentes vias de administração, ou podem ser administrados juntos na mesma composição farmacêutica.

[0063] Na presente divulgação, não há restrições especiais no método de administração da composição farmacêutica, a qual pode ser administrada em uma variedade de formas de dosagem, dependendo da idade, sexo e outras condições e sintomas do paciente; por exemplo, comprimidos, pílulas, soluções, suspensões, emulsões, grânulos ou cápsulas para a administração oral; as injeções podem ser administradas sozinhas ou misturadas com soluções para a distribuição de injeção (por exemplo, soluções de glicose e soluções de aminoácidos) para a administração intravenosa; os supositórios podem ser administrados no reto.

[0064] Em algumas modalidades, a forma cristalina I do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A não sofre transformação quando feita em uma formulação com um ou mais carreadores e / ou excipientes e / ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.

[0065] Em outras modalidades, a forma cristalina I do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A pode ser dissolvida quando feita em uma composição farmacêutica. A presente divulgação também fornece um método de tratamento de uma doença compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade do tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficaz da forma cristalina I do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A ou a composição farmacêutica; a doença sendo uma doença associada com a quinase PI3.

[0066] Em que a doença é preferencialmente uma ou mais de câncer, doenças imunes, distúrbios metabólicos e / ou endócrinos, doenças cardiovasculares, infecções virais, inflamação, e doenças neurológicas.

[0067] Em uma modalidade da presente divulgação, o indivíduo é uma pessoa que sofre de uma doença associada à quinase PI3, tal como descrito acima.

[0068] Na presente divulgação, “prevenção” se refere à “profilaxia”. “Profilaxia” significa a redução do risco de adquirir ou desenvolver uma doença ou disfunção (isto é, pelo menos um dos sintomas clínicos da doença não ocorrem em um indivíduo que pode ter sido exposto a um agente causador da doença ou em um indivíduo suscetível à doença antes do seu início).

[0069] Na presente divulgação, “tratamento” significa melhorar uma doença ou disfunção (isto é, parar a doença ou reduzir suas manifestações, o grau ou gravidade dos seus sintomas clínicos); ou, melhorar pelo menos um parâmetro físico que não pode ser percebido pelo indivíduo; ou retardar a progressão da doença.

[0070] A forma cristalina da presente divulgação pode ser identificada por um ou diversos métodos analíticos de estado sólido. Por exemplo, difração de pó de raios X, difração de raios X de cristal único, espectroscopia de absorção infravermelha, calorimetria de varredura diferencial, curvas termogravimétricas, etc. Um técnico no assunto conhece que a intensidade do pico e / ou o perfil do pico podem variar dependendo das condições experimentais na difração de pó de raios X. Além disso, os valores medidos em 2θ apresentarão um erro de cerca de ± 0,2° devido à diferente precisão dos instrumentos e os valores de intensidade relativa dos picos dependem mais de determinadas propriedades da amostra medida do que da posição dos picos, tais como o tamanho e a pureza da forma cristalina, de modo que a intensidade do pico medido pode apresentar um desvio de cerca de ± 20 %. Apesar dos erros experimentais, erros instrumentais e preferências de orientação, etc., uma pessoa habilitada no estado da técnica pode obter informações suficientes para identificar a forma cristalina individual a partir dos dados de difração de pó de raios X fornecidos nesta patente. Na medição da espectroscopia IR, a forma do espectro e a posição dos picos de absorção são afetadas até um certo ponto devido ao desempenho diferente dos vários tipos de instrumentos, diferenças no grau de moagem durante a preparação do produto em estudo, ou diferentes graus de absorção de água. Na medição do DSC, a temperatura inicial, temperatura máxima dos picos de absorção e calor de fusão obtidos a partir da medição real apresentam algum grau de variabilidade dependendo da taxa de aquecimento, forma e pureza do cristal e outros parâmetros de medição.

[0071] Na presente divulgação, o termo “resfriamento rápido” se refere a um processo de resfriamento de uma solução saturada quente, colocando-a diretamente a uma temperatura bem abaixo do ponto de ebulição do solvente na solução saturada (por exemplo, -20 °C), a qual apresenta taxa de resfriamento rápido.

[0072] Na presente divulgação, o termo “resfriamento lento” se refere a um processo de resfriamento de uma solução saturada quente em temperatura ambiente em uma faixa de 5 a 15 °C / h (por exemplo, 10 °C / h), a qual apresenta uma taxa de resfriamento lento.

[0073] Na presente divulgação, “temperatura ambiente” significa “10 - 30 ºC”.

[0074] Cada uma das condições preferidas acima pode ser arbitrariamente combinada para obter um exemplo preferido da invenção sem violar o conhecimento comum do estado da técnica.

[0075] Os reagentes e materiais brutos utilizados nesta invenção estão disponíveis comercialmente.

[0076] O efeito progressivo positivo da presente divulgação é que a forma cristalina I do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A é simples de ser preparado, apresenta boa estabilidade e não é facilmente higroscópico, sendo assim de grande valor para a otimização e desenvolvimento de fármacos. Breve descrição das figuras

[0077] A FIG. 1 é o padrão de difração de pó de raios X da forma cristalina I do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A obtida no Exemplo 1.

[0078] A FIG. 2 é o espectro de absorção infravermelho da forma cristalina I do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A obtida no Exemplo 1.

[0079] A FIG. 3 é o gráfico de análise termogravimétrica da forma cristalina I do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A obtida no Exemplo 1.

[0080] A FIG. 4 é o gráfico de calorimetria de varredura diferencial da forma cristalina I do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A obtida no Exemplo 1.

[0081] A FIG. 5 é o gráfico de sorção dinâmica de vapor da forma cristalina I do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A obtida no Exemplo 1; em que 1 é a curva de dessorção de umidade e 2 é a curva de absorção de umidade.

[0082] A FIG. 6 é o padrão de difração de pó de raios X da forma cristalina II do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A obtido no Exemplo comparativo 1.

[0083] A FIG. 7 é o gráfico de análise termogravimétrica da forma cristalina II do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A obtido no Exemplo comparativo 1.

[0084] A FIG. 8 é o gráfico de calorimetria de varredura diferencial da forma cristalina II do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A obtida pelo Exemplo comparativo 1.

[0085] A FIG. 9 é o gráfico de sorção dinâmica de vapor da forma cristalina II do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A obtido no Exemplo comparativo 1; em que 1 é a curva de dessorção de umidade e 2 é a curva de absorção de umidade.

[0086] A FIG. 10 é o padrão de difração de pó de raios X do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A na forma amorfa obtido pelo método da patente WO 2015055071A1. Descrição detalhada da modalidade

[0087] A presente invenção é ainda descrita abaixo por meio de modalidades, porém a invenção não se limita, portanto, às modalidades descritas. Os métodos experimentais para os quais as condições específicas não estão indicadas nas modalidades a seguir são selecionados de acordo com os métodos e condições convencionais, ou de acordo com a descrição dos produtos. Método de teste Instrumento Instrumento Modelo Fabricante Difratômetro de D8 ADVANCE BRUKER raios X de pó Espectroscopia de infravermelho com Presitage 21 Shimadzu transformada de Fourier Calorímetro diferencial de Q1000 TA varredura Analisador Q500 TA termogravimétrico Análise dinâmica de Advantage SMS sorção de vapor

[0088] Análise de difração de pó de raios X (XRPD): a fonte de luz é CuK, a intensidade do raio X é 40 KV / 40 mA, o modo de varredura é teta-teta, a faixa do ângulo de varredura é 4º - 40º, o tamanho da etapa é 0.05º, e a velocidade de varredura é 0.5 seg / etapa.

[0089] Espectroscopia de absorção infravermelha (IR): de acordo com o método espectrofotométrico IR na quarta regra geral 0402 da edição de 2015 da Farmacopeia Chinesa, o artigo de teste foi preparado pelo método de prensa de comprimidos de brometo de potássio, e os espectros de absorção IR foram coletados na faixa de número de onda de 4000 - 400 cm-1. O número de varreduras para o artigo de teste foi de 45, e a resolução do instrumento foi de 4 cm-1.

[0090] Calorimetria de varredura diferencial (DSC): 2 - 4 mg da amostra foi pesada e posicionada em uma bandeja de alumínio não lacrada em um ambiente de fluxo de nitrogênio (50 mL / min), a amostra foi equilibrada a 25 °C e, em seguida, aquecida de 25 °C a 300 °C ou 400 °C a uma taxa de aquecimento de 10 °C / min.

[0091] Análise gravimétrica térmica (TGA): 8 - 12 mg da amostra foi pesada e posicionada em uma bandeja para amostra de platina em um ambiente de fluxo de nitrogênio (50 mL / min) e aquecida de 25 °C a 300 °C ou 400 °C a uma taxa de aquecimento de 10 °C / min.

[0092] Análise dinâmica de sorção de vapor (DVS): cerca de 10 mg da amostra foi tomada e secada durante 60 minutos sob uma temperatura ajustada a 25 °C e uma umidade de 0 % de UR, e então as características de sorção de umidade da amostra quando a umidade mudou de 0 % de UR para 95 % de UR foram testadas, e as características de dessorção de umidade da amostra quando a umidade mudou de 0 % de UR para 95 % de UR foram testadas; a etapa de mudança de umidade foi de 5 % de UR; o valor da taxa de mudança de massa dm / dt inferior a 0.002 % foi considerado como equilíbrio de balanço, a taxa de mudança de massa dentro de 5 minutos menos de 0.01 % / minuto foi considerada como o padrão de equilíbrio no processo de teste, e o tempo máximo de equilíbrio foi de 2 horas. As características isotérmicas de adsorção / dessorção de água sob esta condição de teste foram determinadas e A detecção de XRPD foi realizada nas amostras após o teste de DVS.

[0093] O composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A foi preparado de acordo com o método de síntese do Exemplo 10 na patente WO 2015055071A1 e foi caracterizado como amorfo por XRPD, e seu padrão de XRPD é mostrado na FIG. 10. Exemplo 1: Preparação da forma cristalina I do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A

[0094] Cerca de 20 mg do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A foi pesado e posicionado em um frasco, um determinado volume de acetonitrila foi adicionado ao frasco, sonicado por 2 min, e em seguida, o frasco da amostra foi colocado em um agitador de aquecimento magnético com temperatura controlada em 50 °C e velocidade a 260 rpm para promover a dissolução da amostra por aquecimento; se a solução tivesse se tornado clarificada, uma determinada quantidade de amostra sólida era adicionada, e o aquecimento foi continuado para promover a dissolução para garantir que finalmente uma solução supersaturada da amostra foi obtida, em seguida, a solução supersaturada foi filtrada com uma membrana de filtração de 0.45 mícron enquanto quente e transferida para um novo frasco. O frasco foi imediatamente colocado em um refrigerador a −20 °C, o sólido precipitado foi filtrado para obtenção da amostra.

[0095] A amostra obtida foi determinada como sendo a forma cristalina I por difração de pó de raios X. O padrão de difração de pó de raios X é mostrado na FIG. 1, apresentando picos de difração em ângulos 2θ de 7.7 ± 0.2°,

9.7 ± 0.2°, 11.0 ± 0.2°, 11.3 ± 0.2°, 12.4 ± 0.2°, 15.4 ±

0.2°, 17.4 ± 0.2°, 18.0 ± 0.2°, 18.0 ± 0.2° 0.2°, 18.4 ±

0.2°, 19.5 ± 0.2°, 20.1 ± 0.2°, 21.8 ± 0.2°, 22.6 ± 0.2°,

23.2 ± 0.2°, 23.6 ± 0.2°, 24.3 ± 0.2°, 25.8 ± 0.2° e 28.7 ±

0.2°.

[0096] O seu espectro de IR é mostrado na FIG. 2, com picos característicos a 3445cm-1, 3246cm-1, 3018cm-1, 3001cm- 1, 2972cm-1, 2953cm-1, 2924cm-1, 2910cm-1, 2891cm-1, 2850cm-1, 1604cm-1, 1589cm-1, 1552cm-1, 1506cm-1, 1489cm-1, 1458cm-1, 1413cm-1, 1365cm-1, 1155cm-1, 775cm-1.

[0097] O gráfico de TGA é mostrado na FIG. 3. A partir da FIG. 3, pode ser observado que a forma cristalina I é anidra e não contém água ou solvente.

[0098] O gráfico de DSC é mostrado na FIG. 4. A calorimetria de varredura diferencial da forma cristalina I apresenta um pico de absorção a 204.3 ± 3 °C e um calor de fusão de 98.70 J / g.

[0099] O gráfico de DVS é mostrado na FIG. 5. O gráfico de sorção de vapor dinâmico da forma cristalina I mostra que a forma cristalina I aumenta 0.23 % em massa na umidade relativa de 0 a 90 % e 0.34 % em massa na umidade relativa de 0 % a 95 % em comparação com a massa inicial. Exemplo 2: Preparação da forma cristalina I do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A

[0100] Cerca de 20 mg do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A foi pesado e posicionado em um frasco, um determinado volume de acetonitrila foi adicionado ao frasco, sonicado por 2 min, e em seguida, o frasco da amostra foi colocado em um agitador de aquecimento magnético com temperatura controlada em 50 °C e velocidade a 260 rpm para promover a dissolução da amostra por aquecimento; se a solução tivesse se tornado clarificada, uma determinada quantidade de amostra sólida era adicionada, e o aquecimento foi continuado para promover a dissolução para garantir que finalmente uma solução supersaturada da amostra foi obtida, em seguida, a solução supersaturada foi filtrada com uma membrana de filtração de 0.45 mícron enquanto quente e transferida para um novo frasco. A solução foi lentamente resfriada para a temperatura ambiente (25 °C) em uma faixa de 10 °C / h e agitada durante a noite em temperatura ambiente, em seguida, o sólido precipitado foi filtrado para obtenção da amostra. O padrão de difração de pó de raios X da amostra obtida por este método foi comparado com o padrão do Exemplo 1 e determinado como sendo a forma cristalina I. Exemplo 3: Preparação da forma cristalina I do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A

[0101] O método foi o mesmo do Exemplo 2, exceto que o solvente foi alterado para 2-metil tetraidrofurano, acetona, etil acetato, etanol e isopropanol, o sólido precipitado foi filtrado para obtenção da amostra. O padrão de difração de pó de raios X da amostra obtida por este método foi comparado com o padrão do Exemplo 1 e determinado como sendo a forma cristalina I. Exemplo 4: Preparação da forma cristalina I do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A

[0102] Cerca de 1 g do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A, seguido pela adição de 5 mL de acetona e aquecido até dissolução, em seguida, parando o aquecimento e permitindo que o repouso durante a noite. No dia seguinte, é filtrado e secado para obter a amostra. O padrão de difração de pó de raios X da amostra obtida por este método foi comparado com o padrão do Exemplo 1 e determinado como sendo a forma cristalina I. Exemplo 5: Preparação da forma cristalina I do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A

[0103] Cerca de 20 mg do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A foi pesada e posicionado em um frasco, um determinado volume de tetraidrofurano foi adicionado ao frasco, sonicado por 2 min, e em seguida, o frasco da amostra foi colocado em um agitador de aquecimento magnético com temperatura controlada em 50 °C e velocidade a 260 rpm para promover a dissolução da amostra por aquecimento; se a solução tivesse se tornado clarificada, uma determinada quantidade de amostra sólida era adicionada, e o aquecimento foi continuado para promover a dissolução para garantir que finalmente uma solução supersaturada da amostra foi obtida, em seguida, a solução supersaturada foi filtrada com uma membrana de filtração de 0.45 mícron enquanto quente e transferida para um novo frasco; ao novo frasco foi adicionado lentamente gota a gota n-heptano em um volume de 10 vezes, mantendo a agitação lenta, em seguida, o sólido precipitado foi filtrado para obtenção da amostra. O padrão de difração de pó de raios X da amostra obtida por este método foi comparado com o padrão do Exemplo 1 e determinado como sendo a forma cristalina I. Exemplo 6: Preparação da forma cristalina I do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A

[0104] O método foi o mesmo do Exemplo 5, exceto que o solvente tetraidrofurano foi substituído por dioxano, o anti-solvente foi n-heptano, o qual foi adicionado gota a gota em um volume em 13 vezes. O padrão de difração de pó de raios X da amostra obtida por este método foi comparado com o padrão do Exemplo 1 e determinado como sendo a forma cristalina I. Exemplo 7: Preparação da forma cristalina I do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A

[0105] Em temperatura ambiente, 1 g do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A foi dissolvido em 5.5 mL de DMF, 1 mL de água foi lentamente adicionada com agitação, e o sólido precipitado foi filtrado para obter a amostra. O padrão de difração de pó de raios X da amostra obtida por este método foi comparado com o padrão do Exemplo 1 e determinado como sendo a forma cristalina I. Exemplo 8: Preparação da forma cristalina I do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A

[0106] 500 mL de etanol adicionado a 10 g do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A, o qual foi completamente dissolvido sob aquecimento, em seguida, filtrado enquanto quente; o filtrado foi concentrado para 50 - 70 mL, e em seguida agitado durante a noite em temperatura ambiente, n-heptano foi adicionado até que uma grande quantidade de sólidos foram precipitados; o sólido precipitado foi filtrado e secado a vácuo a menos de 85 °C durante 5 - 6 horas para obter a amostra. O padrão de difração de pó de raios X da amostra obtida por este método foi comparado com o padrão do Exemplo 1 e determinado como sendo a forma cristalina I. Exemplo 9: Preparação da forma cristalina I do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A

[0107] 25 mL de etanol e 25 mL de n-heptano foram adicionados a 5 g do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A, refluxado durante 16 horas, resfriado até temperatura ambiente, filtrado e secado a vácuo a menos de 85 °C durante 16 horas para obter cerca de 4 g da amostra. O padrão de difração de pó de raios X da amostra obtida por este método foi comparado com o padrão do Exemplo 1 e determinado como sendo a forma cristalina I. Exemplo 10: Preparação da forma cristalina I do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A

[0108] Em temperatura ambiente, 5.5 mL de DMSO foram adicionados a 5 g do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A, 5 mL de água foi lentamente adicionada e um sólido foi precipitado, o sólido foi filtrado, e secado a vácuo em menos de 85 °C durante 17 horas para obter a amostra. O padrão de difração de pó de raios X da amostra obtido por este método foi comparado com o padrão do Exemplo 1 e determinado como sendo a forma cristalina I. Exemplo 11: Preparação da forma cristalina I do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A

[0109] Em temperatura ambiente, 360 g de etil acetato foi adicionado a 6 g do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A, e então concentrado até metade do volume; cerca de 60 g de n-heptano foi adicionado, e um sólido foi precipitado; o sólido foi filtrado e secado a vácuo a menos de 85 °C durante 48 horas para obter a amostra. O padrão de difração de pó de raios X da amostra obtida por este método foi comparada com o padrão do Exemplo 1 e determinado como sendo a forma cristalina I. Exemplo comparativo 1: Preparação da forma cristalina II do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A

[0110] 30 mg do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A foi pesado e posicionado em um frasco, e 1,4-dioxano / éter isopropílico (v / v = 1:1) foi adicionado ao frasco; a amostra foi sonicada para promover a dissolução; se a solução tivesse se tornado clarificada, uma determinada quantidade de amostra sólida foi adicionada, e sonicada para promover a dissolução para assegurar que finalmente uma solução supersaturada da amostra fosse obtida, então a solução supersaturada foi filtrada com uma membrana filtrante de 0.45 mícron e transferida para um novo frasco; o novo frasco foi deixado aberto e o solvente foi evaporado naturalmente em temperatura ambiente, o sólido obtido foi a forma cristalina II do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A.

[0111] O padrão de difração de pó de raios X do tipo de cristal II do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A é mostrado na FIG. 6, em que 2θ, d(A), altura do pico e área do pico são mostrados na Tabela 5 abaixo. Tabela 5 Porcentagem Altura do Área do Porcentagem 2θ D da altura pico pico da área do (°) (A) do pico (Altura) (Área) pico (I %) (I %)

8.179 10.8013 148 41.8 570 16.0

9.758 9.0563 58 16.4 120 3.4

11.500 7.6882 141 39.8 446 12.5

15.952 5.5512 143 40.4 1098 30.8

17.402 5.0917 243 68.6 1042 29.2

18.861 4.7012 354 100.0 3564 100.0

20.461 4.3369 180 50.8 1060 29.7

23.141 3.8404 105 29.7 1339 37.6

24.707 3.6004 79 22.3 621 17.4

26.866 3.3158 27 7.6 81 2.3

[0112] O gráfico de TGA é mostrado na FIG. 7. A partir da FIG. 7, pode ser observado que a forma cristalina II do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A é anidra.

[0113] O gráfico de DSC é mostrado na FIG. 8. O tipo de cristal II do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A apresenta um pico de absorção a 202.83 ± 3 °C e um calor de fusão de 83.42 J/g na calorimetria de varredura diferencial.

[0114] O gráfico de DVS é mostrado na FIG. 9. O gráfico de adsorção dinâmica de vapor do tipo de cristal II do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A mostra um ganho de peso de 6.237 % na umidade relativa de 0 % a 95 %. Exemplo do efeito 1: Estabilidade 1 Estabilidade da forma cristalina I do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A em água e solventes orgânicos

1.1 Estabilidade da forma cristalina I do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A em água e solventes orgânicos em temperatura ambiente durante 10 dias

[0115] Cerca de 20 mg de amostras sólidas da forma cristalina I do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A foram pesadas respectivamente e posicionadas em frascos, 1 mL de água ou solvente orgânico foi adicionado aos frascos respectivamente, e sonicados por 5 min para obter suspensões. As suspensões foram giradas em temperatura ambiente durante 10 dias e as amostras úmidas filtradas foram caracterizadas por XRPD. Os resultados mostraram que a forma cristalina não mudou em diversos solventes e permaneceu como a forma cristalina I. Os solventes estudados incluíram água, metanol, etanol, acetato de etila, acetona, éter metil terc- butílico, acetonitrila, n-hexano, isopropanol, n-heptano, tolueno, metil etil cetona, éter isopropílico, acetato isopropílico, n-butanol, soluções aquosas de metanol (90 %, 75 %, 50 %, 10 %), soluções aquosas de acetona (95 %, 85 %, 15 %).

1.2 Estabilidade da forma cristalina I do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A em solventes orgânicos com arraste em alta temperatura por 18 horas

[0116] Para 5 g da forma cristalina I do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A foi adicionado 10 g de etanol, 10 g de isopropanol, e 10 g de n- heptano. A mistura foi empastada a 80 °C durante 18 horas, resfriada para a temperatura ambiente, filtrada, e secada sob vácuo a menos de 85 °C durante 16 horas para obter cerca de 4 g de amostra. O padrão de difração de pó de raios X da amostra obtida por este método foi consistente com os picos de difração da amostra do tipo de cristal I obtida no Exemplo

1.

[0117] A forma cristalina I do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A não muda após um longo período de tempo em água e solventes orgânicos em temperatura ambiente, bem como em alta temperatura, o que mostra que ela apresenta boa estabilidade em água e solventes orgânicos.

2. Estabilidade da forma cristalina I do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A sob alta temperatura, alta umidade, iluminação

[0118] Uma quantidade adequada de amostras da forma cristalina I do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A foram posicionadas em placas de cultura as quais foram, então, deixadas abertas sob condições de alta temperatura (40 ± 2 °C e 60 ± 2 °C), alta umidade (25 °C, 75 ± 5 % de UR e 90 ± 5 % de UR) e iluminação (4500 ± 500 Lux, 25 °C), respectivamente. Os testes de amostragem foram realizados após 5 dias, 10 dias e um mês, e os resultados são mostrados nas Tabelas 6 a 8 a seguir.

[0119] Uma quantidade adequada de amostras da forma amorfa do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A e de amostras da forma cristalina II do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A foram posicionadas em placas de cultura respectivamente, as quais foram, então, deixadas abertas sob condições de alta temperatura (60 ± 2 °C), alta umidade (25 °C, 75 ± 5 % de UR) e iluminação (4500 ± 500 Lux, 25 °C), respectivamente. Os testes de amostragem foram realizados após 5 dias, 10 dias, e os resultados são mostrados nas Tabelas 9 a 10 abaixo. Tabela 6: Resultados do teste sob os fatores de influência de alta temperatura (40 ± 2 °C, 60 ± 2 °C) Itens Forma cristalina I do composto morfolino quinazolina da representado pela fórmula A inspeçã 40 ± 2 °C 60 ± 2 °C 0 dia o 5 dias 10 dias 1 mês 5 dias 10 dias 1 mês Impurez as

0.1 % 0.1 % 0.1 % 0.1 % 0.1 % 0.1 % 0.1 % totais (%) Umidade

0.07 % 0.1 % 0.2 % 0.1 % 0.2 % 0.2 % 0.1 % (%) Forma Forma Forma Forma Forma Forma Forma Forma cristal cristal cristal cristal cristal cristal cristal cristal ina ina I ina I ina I ina I ina I ina I ina I Tabela 7: Resultados do teste sob os fatores de influência de alta umidade (25 °C, 75 ± 5 % de UR, 90 ± 5 % de UR) Itens Forma cristalina I do composto morfolino quinazolina da representado pela fórmula A inspeçã 75 ± 5 % de UR 90 ± 5 % de UR 0 dia o 5 dias 10 dias 1 mês 5 dias 10 dias 1 mês Impurez as

0.1 % 0.1 % 0.1 % 0.1 % 0.1 % 0.1 % 0.1 % totais (%) Umidade

0.07 % 0.1 % 0.2 % 0.1 % 0.2 % 0.2 % 0.1 % (%) Forma Forma Forma Forma Forma Forma Forma Forma cristal cristal cristal cristal cristal cristal cristal cristal ina ina I ina I ina I ina I ina I ina I ina I Tabela 8: Resultados do teste sob os fatores de influência de iluminação (4500 Lux ± 500 Lux, 25 °C) Itens da Forma cristalina I do composto morfolino inspeção quinazolina representado pela fórmula A 0 dias 5 dias 10 dias 1 mês Impurezas

0.1 % 0.1 % 0.1 % 0.2 % totais (%) Umidade (%) 0.07 % 0.1 % 0.1 % 0.1 % Forma Forma Forma Forma Forma cristalina cristalina cristalina cristalina I cristalina I

I I Tabela 9: Resultados do teste sob os fatores de influência de alta temperatura (60 ± 2 °C), iluminação (4500Lux ± 500Lux, 25 °C), alta umidade (25 °C, 75 ± 5 % de UR) Forma amorfa do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A Itens da 5 dias 10 dias inspeção 0 dia Ilumi 75 % Ilumina 75 % de 60 °C 60 °C nação de UR ção UR Teor (%) 98.60 98.43 98.29 98.51 98.48 97.80 98.62 Impurezas

1.32 1.54 1.68 1.37 1.46 2.16 1.31 totais (%) Tabela 10: Resultados do teste sob os fatores de influência de alta temperatura (60 ± 2 °C), iluminação (4500Lux ± 500Lux, 25 °C), alta umidade (25 °C, 75 ± 5 % de UR) Forma cristalina II do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A Itens da 5 dias 10 dias inspeção 0 Ilum Ilumi 75 % 60 ° 75 % de dia 60 °C inaç nação de UR C UR ão

96.6 95.8 Teor ( %) 95.85 96.26 96.75 97.0 96.24 5 0

Impurezas

3.28 4.04 3.64 3.18 2.97 4.14 3.61 totais (%)

[0120] Os dados das Tabelas 6 a 8 acima mostram que a forma cristalina I do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A apresenta boa estabilidade sob alta temperatura, alta umidade e condições de iluminação sem alterar a pureza química e forma cristalina.

[0121] Após as amostras amorfas do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A serem posicionadas sob condições de iluminação (4500 ± 500 Lux, 25 °C), alta temperatura (60 °C) e alta umidade (25 °C, 75 % de UR) durante 10 dias, respectivamente, não houve mudanças significativas na aparência. A partir dos dados da Tabela 9 acima, fica claro a partir da tabela acima que o teor de impurezas totais da amostras aumenta levemente sob condições de alta temperatura (60 °C) e alta umidade (25 °C, 75 % de UR); o teor de impurezas totais aumenta significativamente sob condições de iluminação (4500 ± 500 Lux, 25 °C), indicando que as amostras são instáveis sob condições de iluminação.

[0122] É mais difícil obter a forma cristalina II do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A, e a pureza é também levemente pior. Após as amostras serem posicionadas sob condições de iluminação (4500 ± 500 Lux, 25 °C), alta temperatura (60 °C) e alta umidade (25 °C, 75 % de UR) durante 10 dias, respectivamente, não houve mudanças significativas na aparência. Os dados na Tabela 10 acima mostram que o teor de impurezas totais da amostras aumenta levemente sob condições de alta temperatura (60 °C) e alta umidade (25 °C, 75 % de UR); o teor de impurezas totais aumenta significativamente sob condições de iluminação (4500 ± 500 Lux, 25 °C), indicando que as amostras são instáveis sob condições de iluminação.

[0123] Pode ser observado que a forma cristalina I do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A apresenta boa estabilidade sob alta temperatura, alta umidade e condições de iluminação. Exemplo do efeito 2: Absorção de vapor

[0124] Cerca de 10 mg da amostra foi tomada e secada durante 60 minutos sob uma temperatura ajustada a 25 °C e uma umidade de 0 % de UR, e então as características de sorção de umidade da amostra quando a umidade mudou de 0 % de UR para 95 % de UR foram testadas, e as características de dessorção de umidade da amostra quando a umidade mudou de 0 % de UR para 95 % de UR foram testadas; a etapa de mudança de umidade foi de 5 % de UR; o valor da taxa de mudança de massa dm / dt inferior a 0.002 % foi considerado como equilíbrio de balanço, a taxa de mudança de massa dentro de 5 minutos inferior a 0.01 % / minuto foi considerada como o padrão de equilíbrio no processo de teste, e o tempo máximo de equilíbrio foi de 2 horas. As características isotérmicas de adsorção / dessorção de água sob esta condição de teste foram determinadas e a detecção de XRPD foi realizada nas amostras após o teste de DVS.

[0125] Como pode ser notado a partir do DVS da forma cristalina I do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A mostrado na FIG. 5, a forma cristalina I aumentou 0.23 % em massa na umidade relativa de 0 a 90 % e

0.34 % em massa na umidade relativa de 0 % a 95 % em comparação com a massa inicial.

[0126] Como pode ser notado a partir do DVS da forma cristalina II do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A mostrado na FIG. 9, a forma cristalina II do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A aumenta 6.237 % em massa na umidade relativa de 0 a 95 % em comparação com a massa inicial.

[0127] Na umidade relativa de 0 a 95 %, o ganho de peso da forma cristalina II do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A é 18 vezes aquele da forma cristalina I do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A, o que mostra que a forma cristalina I do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A apresenta menos higroscopicidade.

[0128] Pode ser observado que a forma cristalina I do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A apresenta boa estabilidade e higroscopicidade muito baixa.

[0129] Deve ser entendido que as modalidades aqui descritas são apenas para fins ilustrativos e que a adoção das modalidades irá ajudar a compreender melhor a presente invenção, porém não se destinam a limitar o conteúdo da presente invenção. Para aqueles versados na técnica, muitas mudanças em ambos os materiais e métodos podem ser implementadas sem se afastar do escopo da presente invenção, e tais mudanças ou melhorias estão incluídas na essência e no escopo do presente pedido e no escopo das reivindicações anexas.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Forma cristalina I do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A, CARACTERIZADA pelo fato de apresentar um padrão de difração de pó de raios X compreendendo picos de difração em ângulos 2θ de 7.7 ± 0.2°,

9.7 ± 0.2°, 12.4 ± 0.2°, 15.4 ± 0.2°, 17.4 ± 0.2°, 18.0 ±

0.2° e 18.4 ± 0.2°, A.

2. Forma cristalina I do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de o padrão de difração de pó de raios X ainda compreender picos de difração em um ou mais do seguintes ângulos 2θ: 11.0 ± 0.2°, 11.3 ±

0.2°, 19.5 ± 0.2°, 20.1 ± 0.2°, 21.8 ± 0.2°, 22.6 ± 0.2°,

23.2 ± 0.2°, 23.6 ± 0.2°, 24.3 ± 0.2°, 25.8 ± 0.2°, e 28.7 ± 0.2°.

3. Forma cristalina I do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de o padrão de difração de pó de raios X compreender picos de difração em ângulos 2θ de 7.7 ± 0.2°, 9.7 ± 0.2°, 11.0 ± 0.2°, 12.4 ±

0.2°, 15.4 ± 0.2°, 17.4 ± 0.2°, 18.0 ± 0.2°, 18.4 ± 0.2°,

23.6 ± 0.2° e 24.3 ± 0.2°; e / ou, a forma cristalina I do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A apresentar um espectro de absorção infravermelho compreendendo picos característicos em 3445cm-1, 3246cm-1, 3018cm-1, 3001cm-1, 2972cm-1, 2953cm-1, 2924cm-1, 2910cm-1, 2891cm -1, 2850cm-1, 1604cm-1, 1589cm-1, 1552cm-1, 1506cm-1, 1489cm-1, 1458cm-1, 1413cm-1, 1365cm-1, 1155cm-1 e 775cm-1; e / ou, a forma cristalina I do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A apresentar um gráfico de calorimetria de varredura diferencial apresentando um pico de absorção em 204.3 ± 3 °C e um calor de fusão de 98.70 J/g; e / ou, a forma cristalina I do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A apresentar um gráfico de sorção do vapor dinâmico que a forma cristalina I aumenta em 0.23 % em massa na umidade relativa de 0 a 90 % e 0.34 % em massa na umidade relativa de 0 % a 95 % em comparação com a massa inicial.

4. Forma cristalina I do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADA pelo fato de o padrão de difração de pó de raios X compreender picos de difração em ângulos 2θ de 7.7 ± 0.2°, 9.7 ± 0.2°, 11.0 ± 0.2°, 11.3 ±

0.2°, 12.4 ± 0.2°, 15.4 ± 0.2°, 17.4 ± 0.2°, 18.0 ± 0.2°,

18.4 ± 0.2°, 19.5 ± 0.2°, 20.1 ± 0.2°, 21.8 ± 0.2°, 22.6 ±

0.2°, 23.2 ± 0.2°, 23.6 ± 0.2°, 24.3 ± 0.2°, 25.8 ± 0.2° e

28.7 ± 0.2°; e / ou, a forma cristalina I do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A apresentar um espectro de absorção infravermelho compreendendo picos característicos, modos vibracionais, grupos e intensidade do pico de absorção mostrados na tabela a seguir;

Número de onda do Intensidade do pico de absorção Modo vibracional Grupo pico de absorção (cm-1)

Vibração de alongamento 3445 -OH m -O-H

Vibração de alongamento 3246 -NH s -N-H

3018, 3001, 2972, Vibração de alongamento -CH3, -CH2-, 2953, 2924, 2910, m -C-H -CH- 2891, 2850

1604, 1589, 1506, Vibração do esqueleto do Anel aromático m 1489 anel aromático

-NH 1552 Vibração de flexão -NH s (metanossulfonamida)

1458, 1365 Vibração de flexão -C-H -CH3, -CH2-, -CH- s

Vibração de flexão -OH 1413 -OH s (álcool terciário)

Vibração de alongamento 1365 -SO2- s -SO2-

1155 Vibração de flexão -SO2- -SO2-, s

Vibração de flexão do 775 Anel aromático s anel aromático e / ou, a forma cristalina I do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A apresenta um gráfico de análise termogravimétrica substancialmente o mesmo tal como mostrado na FIG. 3; e / ou, a forma cristalina I do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A apresenta um gráfico de calorimetria de varredura diferencial substancialmente o mesmo tal como mostrado na FIG. 4;

e / ou, a forma cristalina I do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A apresentar um gráfico de sorção de vapor dinâmico substancialmente o mesmo tal como mostrado na FIG. 5.

5. Forma cristalina I do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, CARACTERIZADA pelo fato de a forma cristalina I do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A apresentar um padrão de difração de pó de raios X compreendendo picos de difração nos ângulos de difração 2θ com porcentagem da altura do pico mostrada na tabela a seguir: 2θ Porcentagem da altura Número (± 0.2°) do pico (%) 1 7.239 5.5 2 7.666 18.4 3 9.732 34.5 4 10.962 25.7 5 11.318 5.4 6 12.385 89.2 7 15.377 65.5 8 17.404 100.0 9 17.971 99.4 10 18.382 89.6 11 19.516 11.0 12 20.111 24.6 13 21.795 36.0 14 22.551 15.8 15 23.191 16.5 16 23.564 53.2

17 24.300 30.5 18 25.799 13.9 19 28.684 21.5

6. Forma cristalina I do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADA pelo fato de a forma cristalina I do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A apresentar um padrão de difração de pó de raios X substancialmente expresso pelo ângulo 2θ substancialmente o mesmo tal como mostrado na FIG. 1; e / ou, a forma cristalina I do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A apresentar um espectro de absorção infravermelho substancialmente o mesmo tal como mostrado na FIG. 2.

7. Método de preparação da forma cristalina I do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A, conforme definida em qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, CARACTERIZADO pelo fato de o método ser o método 1 ou o método 2: método 1: formação do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A em um solvente em uma solução saturada quente, e então resfriamento; o solvente é um ou mais selecionado a partir de acetonitrila, 2-metil tetraidrofurano, acetona, etil acetato, etanol e isopropanol; método 2: mistura do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A no solvente A e no solvente B, dissolução e cristalização; o solvente A é um ou mais selecionado a partir de tetraidrofurano, 1,4-dioxano, etanol, acetato de etila, N,N- dimetilformamida, N,N-dimetil acetamida, e dimetil sulfóxido;

o solvente B é um ou mais selecionado a partir de n-heptano, n-hexano, ciclohexano, ciclopentano, n-pentano, éter de petróleo, e água.

8. Método de preparação da forma cristalina I do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de, no método 1, o resfriamento ser realizado por método de resfriamento rápido ou método de resfriamento lento; quando o resfriamento é realizado por método de resfriamento rápido, então a temperatura final do resfriamento é −15 a −25 °C; quando o resfriamento é realizado por método de resfriamento lento, então o resfriamento é realizado em uma faixa de 5 a 15 °C / h; e / ou, no método 2, quando o solvente A é um ou mais selecionado a partir de tetraidrofurano, 1,4-dioxano, etanol e acetato de etila, então o solvente B é um ou mais selecionado a partir de n-heptano, n-hexano, ciclohexano, ciclopentano, n-pentano e éter de petróleo; e / ou, quando o solvente A é um ou mais selecionado a partir de N,N-dimetilformamida, N,N-dimetil acetamida e dimetil sulfóxido (DMSO), então o solvente B é água; e / ou, o método 2 compreende a dissolução do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A no solvente A para obter uma solução mista, adição do solvente B à solução mista e cristalização.

9. Uso da forma cristalina I do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A, conforme definida em qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, CARACTERIZADO pelo fato de ser na preparação de um inibidor da quinase PI3.

10. Uso da forma cristalina I do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A, conforme definida em qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, CARACTERIZADO pelo fato de ser na preparação de um medicamento para a prevenção e / ou tratamento de uma doença associada com a quinase PI3.

11. Uso, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de a doença associada com a quinase PI3 é uma ou mais de: câncer, doenças imunes, distúrbios metabólicos e / ou endócrinos, doenças cardiovasculares, infecções virais e inflamação, e doenças neurológicas.

12. Uso, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de as doenças imunes serem uma ou mais de artrite reumatoide, psoríase, colite ulcerativa, doença de Crohn e lúpus eritematoso sistêmico; e / ou, as doenças cardiovasculares são neoplasmas hematológicos; e / ou, a infecção viral e inflamação são asma e / ou dermatite atópica.

13. Uso da forma cristalina I do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A, conforme definida em qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, CARACTERIZADO pelo fato de ser na preparação de um medicamento para a prevenção e / ou o tratamento de uma doença associada a PI3 quinase em combinação com outro agente terapêutico.

14. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de compreender a forma cristalina I do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A, conforme definida em qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, e um carreador farmaceuticamente aceitável.

15. Método de tratamento de uma doença CARACTERIZADO pelo fato de compreender administrar a um indivíduo em necessidade do tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz da forma cristalina I do composto morfolino quinazolina representado pela fórmula A, conforme definida em qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, ou a composição farmacêutica, conforme definida na reivindicação 13; a doença é uma doença associada à PI3 quinase.

16. Método, de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADO pelo fato de a doença ser uma ou mais de câncer, doenças imunes, distúrbios metabólicos e / ou endócrinos, doenças cardiovasculares, infecções virais, inflamação, e doenças neurológicas.