BRPI0517909B1 - cloridrato de (s)-(-)-1-(4-fluorisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazino diidratado - Google Patents
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Abstract
cloridrato de (s) - (-) -1- (4-fluorisoquinolin-5-il) sulfonil-2-metil-l,4-homopiperazino diidratado. cloridrato de (s) -(-) -1- (4-fluorisoquinolin-5-i1) sulfonil-2-metil-l,4-homopiperazino diidratado; um processo para produzir o diidrato e uma composição medicinal contendo o diidrato. este composto possui menor higroscopicidade do que os cristais anidros de cloridrato de (s)-(-)-1-(4-fluorisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazino diidratado e é superior na estabilidade química, sendo por isso, útil como um medicamento.
Description
(54) Título: CLORIDRATO DE (S)-(-)-l-(4-FLUORISOQUINOLIN-5-IL)SULFONIL-2-METIL-l,4-HOMOPIPERAZINO DIIDRATADO (73) Titular: KOWA CO., LTD., Sociedade Japonesa. Endereço: 6-29, Nishiki 3-chome, Naka-ku, Nagoya-shi, Aichi 460-8625, JAPÃO(JP); D. WESTERN THERAPEUTICS INSTITUTE, INC., Sociedade Japonesa. Endereço: 1-18-11, NISHIKI, NAKA-KU, NAGOYA-SHI, AICHI 460-0003, JAPÃO(JP) (72) Inventor: TAKESHI OHSHIMA; HIROYOSHI HIDAKA; MASAMI SHIRATSUCHI; KAZUHIRO ONOGI; TOSHIAKI ODA.
Prazo de Validade: 10 (dez) anos contados a partir de 21/11/2018, observadas as condições legais
Expedida em: 21/11/2018
Assinado digitalmente por:
Alexandre Gomes Ciancio
Diretor Substituto de Patentes, Programas de Computador e Topografias de Circuitos Integrados
1/21 “CLORIDRATO DE (S)-(-)-1-(4-FLUORISOQUINOLIN-5IL)SULFONIL-2-METIL-1,4-HOMOPIPERAZINO DIIDRATADO
CAMPO TÉCNICO [001] A presente invenção refere-se a cloridrato de (S)-(-)-1-(4fluorisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazino diidratado que possui excelente estabilidade higroscópica.
Técnica Precedente [002] Cloridrato de (S)-(-)-1-(4-fluorisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-
[003] (ver Documento de Patente 1) tendo a forma de cristais anidros hidrossolúveis. O composto (1) é conhecido como um fármaco útil na prevenção e tratamento de distúrbios cérebro-vasculares tais como infarto cerebral, hemorragia cerebral, hemorragia subaracnóide e edema cerebral, particularmente para supressão de doenças relacionadas com cérebro-vasoespasmo tais como derrame cerebral (ver Documento de Patente 1).
[004] Convencionalmente, apenas os cristais anidros de cloridrato de (S)-(-)-1-(4-fluorisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazino (a seguir referidos simplesmente como cristais anidros) são conhecidos por serem a forma de cristal do composto (1) (ver documento de Patente 1). Os cristais anidros têm um teor de água, conforme determinado pelo método de Karl Fischer, de 1% em peso (a seguir referido simplesmente como %) ou menos.
[005] Contudo, o teor de água dos cristais anidros aumenta com o decorrer do tempo a 25° C e uma umidade relativa (RH) de 92%, e atinge, eventualmente cerca de 40% (Figura 5). Quando os cristais anidros são armazenados
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2/21 sob condições de umidade (umidade relativa maior que 50%), a estrutura de cristal anidro dos mesmos altera-se, devido a um fenômeno higroscópico, concomitante com a alteração em volume dos cristais. Em outras palavras, os cristais anidros passam por mudança na estrutura de cristal via um fenômeno higroscópico.
[006] Como é do conhecimento geral, quando um componente de fármaco ou um excipiente tem higroscopicidade problemática ou outros problemas, ocorre a mudança no peso e na forma de cristal do composto, resultando em alteração no volume, possivelmente ocasionando alterações na dureza e rachaduras nos comprimidos. Um tal fenômeno é desvantajoso na produção de comprimidos. Assim, do ponto de vista da preparação de fármaco e armazenamento de fármacos, são empregados os compostos isentos de problemas na higroscopicidade e outras propriedades. Além disso, a alteração na forma de cristal, ocasionada pela absorção de água pode prejudicar a estabilidade e biodisponibilidade do composto. Como para um composto, é necessária uma pureza muito alta, para se adequar ao uso como um material de base em um medicamento, os problemas acima precisam ser solucionados.
[007] Visto os cristais anidros do composto () terem uma desvantagem de higroscopicidade problemática, o anidrato deve ser armazenado sob controle de umidade rigoroso. Contudo, tal controle rigoroso é difícil de realizar numa situação real. Assim, existe uma demanda para o uso de um composto como material de base num medicamento conforme descrito supra que tenha baixa higroscopicidade e alta estabilidade ao armazenamento.
[008] Documento de Patente 1: Publicação Internacional WO 99/20620 (Apresentação da Invenção) (Problemas Solucionados pela Invenção) [009] Consequentemente, é um objeto da presente invenção melhorar a instabilidade química dos cristais anidros de cloridrato de (S)-(-)-1-(4Petição 870180124950, de 03/09/2018, pág. 14/44
3/21 fluorisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazino, sendo que a instabilidade química inclui alteração no peso e na forma do cristal de um composto como um material de base para um medicamento, ocasionado pela higroscopicidade dos cristais anidros, bem como, alteração no volume dos cristais, concomitante com isto.
(Meios de Solucionar os Problemas) [010] Sob tais circunstancias, os presentes inventores realizaram extensas pesquisas e descobriram, que cloridrato de (S)-(-)-1-(4-fluorisoquinolin-5il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazino diidratado (a seguir pode ser referido simplesmente como diidratado ou cristais diidratados), que é um composto novo
apresenta excelente estabilidade higroscópica, toma a forma de cristais, virtualmente não higroscópica, pelo que a mudança no peso e na forma de cristal induzidos pela absorção de umidade, bem como a alteração no volume concomitante com este fato, são evitados, apresentando alta estabilidade térmica. A presente invenção foi realizada com base nesta descoberta.
[011] Portanto, a presente invenção proporciona cloridrato de (S)-(-)-1(4-fluorisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazino diidratado, como um novo composto.
[012] A presente invenção também provê um método para produção de cloridrato de (S)-(-)-1-(4-fluorisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazino diidratado, compreendendo dissolver o cloridrato de (S)-(-)-1-(4-fluorisoquinolin-
5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazino em água a 50°C - 100°, subsequentemente, adicionar um solvente orgânico hidrofílico para a solução, e resfriar a mistura para 0 - 30°C.
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4/21 [013] A presente invenção também proporciona uma composição de fármaco compreendendo cloridrato de (S)-(-)-1-(4-fluorisoquinolin-5-il)sulfonil-2metil-1,4-homopiperazino diidratado e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[014] A presente invenção também proporciona um medicamento compreendendo cloridrato de (S)-(-)-1-(4-fluorisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4homopiperazino diidratado.
[015] A presente invenção também proporciona o uso de cloridrato de (S)-(-)-1-(4-fluorisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazino diidratado para produzir um medicamento.
[016] A presente invenção também proporciona um método para prevenção ou tratamento de distúrbios cérebro-vasculares compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de cloridrato de (S)-(-)-1-(4-fluorisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4homopiperazino diidratado.
(Efeitos da Invenção) cloridrato de (S)-(-)-1-(4-fluorisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4homopiperazino diidratado que é um composto novo da presente invenção, é não higroscópico.
[017] Portanto, os problemas oriundos da absorção de umidade podem ser evitados. Além disso, o diidrato possui excelente estabilidade térmica. Assim, o diidrato da presente invenção é um composto de utilidade notável como um material de base para um medicamento do ponto de vista da armazenagem e preparação do fármaco.
(Descrição Resumida dos Desenhos) [018] A Figura 1 é um gráfico mostrando um espectro de absorção do infravermelho do cloridrato de (S)-(-)-1-(4-fluorisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4homopiperazino (cristais anidros) (topo) e dos cloridratos de (S)-(-)-1-(4fluorisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazino diidratados (fundo).
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5/21 [019] A Figura 2 é um gráfico mostrando um padrão de difração de pó de raios-X de cloridrato de (S)-(-)-1-(4-fluorisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4homopiperazino diidratado.
[020] A Figura 3 é um gráfico mostrando o padrão de difração de pó de raios-X de cloridrato de (S)-(-)-1-(4-fluorisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4homopiperazino (cristais anidros).
[021] A Figura 4 é um gráfico mostrando a análise térmica de cloridrato de (S)-(-)-1-(4-fluorisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazino diidratado.
[022] A Figura 5 é um gráfico mostrando análises térmica de cloridrato de (S)-(-)-1-(4-fluorisoquinolin-5-il) sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazino (cristais anidros).
[023] A Figura 6 é um gráfico mostrando um comportamento higroscópico (alteração dependente do tempo) de cloridrato de (S)-(-)-1-(4-fluorisoquinolin5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazino (cristais anidros) a 25°C e uma umidade relativa de 92%.
[024] A Figura 7 é um gráfico mostrando um comportamento higroscópico (alteração dependente de tempo) de cloridrato de (S)-(-)-1-(4-fluorisoquinolin5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazino diidratado.
[025] A Figura 8 mostra alteração dependente de tempo num padrão de difração de pó de raios-X de cloridrato de (S)-(-)-1-(4-fluorisoquinolin-5-il)sulfonil2-metil-1,4-homopiperazino diidratado com a elevação de temperatura para alteração do teor de água, e uma curva de análise térmica do hidrato.
Modalidades para Realização da Invenção [026] O cloridrato de (S)-(-)-1-(4-fluorisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4homopiperazino diidratado (2) da presente invenção, que é um composto novo, pode ser produzido através do seguinte método.
[027] Primeiramente, cloridrato de (S)-(-)-1-(4-fluorisoquinolin-5il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazino (1) pode ser produzido através de um mé
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6/21 todo apresentado no Documento de Patente 1, um esquema de reação mostrado abaixo.
[F3]
L1 representa um grupo de partida [028] Especificamente, cloridrato de (S)-(+)-2-aminopropanol é reagido com um derivado de ácido sulfônico representado pelo composto (3) em cloreto de metileno na presença de trietilamina, para desse modo, sintetizar o composto (4) (primeira etapa). A seguir o composto (4) é reagido com cloreto de metanossulfonila em cloreto de metileno na presença de trietilamina, para, desse modo, converter o grupo hidroxila num grupo mesila, seguido por reação com 3aminopropanol, para, desse modo, sintetizar o composto (5) (segunda etapa). O composto (5) é submetido a fechamento do anel em tetraidrofurano através da reação de Mitsunobu empregando trifenilfosfina e azodicarboxilato de diisopropila, para assim, sintetizar o composto (6) (terceira etapa). O composto assim obtido (6) é convertido no correspondente cloridrato em etanol mediante uso de uma
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7/21 solução etérea de cloreto de hidrogênio 1N produzindo cloridrato de (S)-(-)-1-(4fluorisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazino (1).
[029] O cloridrato de (S)-(-)-1-(4-fluorisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4homopiperazino (1) produzido através do procedimento supra é dissolvido em água a 50 - 100°C, preferivelmente, a 80°C. Embora a solução seja mantida na temperatura, um solvente orgânico hidrofílico é adicionado para a solução. A mistura resultante é resfriada para 0 - 30°C, pelo que, são precipitados cristais. Os cristais são secos a 0 - 30°C por 20 - 30 horas, para assim, produzir cloridrato de (S)-(-)-1-(4-fluorisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazino diidratado (2) da presente invenção na forma de cristais.
[030] Preferivelmente, usa-se água numa proporção de 1 a 2 vezes em peso, mais preferivelmente 1,3 a 1,7 vezes a proporção do cloridrato de (S)-(-)-1(4-fluorisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazino (1). A quantidade do solvente orgânico hidrofílico é 2 a 6 vezes a quantidade de água adicionada, preferivelmente 4 vezes.
[031] Exemplos do solvente orgânico hidrofílico incluem álcoois tais como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, e n-butanol; acetona; N,Ndimetilformamida, dimetilsulfóxido, e éter dimetílico de dietileno glicol. Destes, são particularmente preferidos etanol, isopropanol e acetona. A temperatura de refrigeração e temperatura de secagem são de 0 - 30°C, preferivelmente cerca de temperatura ambiente. O tempo de secagem é de 20- 30 horas, preferivelmente cerca de 24 horas.
[032] O diidrato assim produzido da presente invenção possui um teor de água de 8,80 a 9,40% conforme determinado pelo método de Karl Fischer, preferivelmente 8,87 a 9,13% conforme determinado pelo método de Karl Fischer (Tabelas 6 e 7). Como se vê na Figura 7, o teor de água do diidrato da presente invenção foi visto como constante a 25°C e uma umidade relativa de 92% por 14 dias. Além disso, o diidrato da presente invenção não se decompõe ou passa por
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8/21 reação indesejada mesmo quando o diidrato é armazenado sob condições severas (ou seja, a 80°C por duas semanas). Desse modo, verificou-se que o diidrato tem alta estabilidade térmica (Tabela 5).
[033] Em contraste, o teor de água do cloridrato de (S)-(-)-1-(4fluorisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazino anidro com o decorrer do tempo sob as mesmas condições. Sete dias depois, o teor de água tinha aumentado em 40% (Figura 6).
[034] O diidrato da presente invenção é um ingrediente ativo de utilidade encerrado em um fármaco para prevenção ou tratamento de doenças que se originam de um distúrbio cérebro-vascular como infarto cerebral, hemorragia cerebral, hemorragia subaracnóide e edema cerebral. Nenhuma limitação particular é imposta ao modo de administração do diidrato da presente invenção, podendose empregar administração na forma oral, parenteral, (por exemplo, intramuscular, subcutânea, intravenosa, supositório, colírios).
[035] No caso em que for preparada uma formulação peroral, excipiente e, de acordo com a necessidade, um veículo farmaceuticamente aceitável tal como um aglutinante um desintegrante, um lubrificante, um agente colorante, ou um agente adoçante/aromatizante é adicionado ao diidrato. A mistura pode ser formada em comprimidos, comprimido revestido, grânulos, cápsulas, solução, xarope, elixir ou óleo, ou suspensão hidrossolúvel por meio de métodos rotineiros.
[036] Exemplos de excipientes, incluem lactose, amido de milho, açúcar branco, glicose, sorbitol, e celulose cristalina. Exemplos de aglutinante incluem álcool polivinilico, éter polivinílico, etil celulose, metil celulose goma arábica, goma tragacanto, gelatina, goma-laca, hidroxipropil celulose, amido de hidroxipropila, e polivinil pirrolidona.
[037] Exemplos de desintegrantes, incluem, amido, agar-ágar, gelatina em pó, celulose cristalina, carbonato de cálcio, hidrogeno carbonato de soído,
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9/21 citrato de cálcio, dextrana e pectina. Exemplos de lubrificante incluem estearato de sódio, talco, polietileno glicol, sílica, e óleo vegetal endurecido. Como um agente colorante, os que são aceitáveis para uso em fármacos podem ser empregues. Exemplos do agente adoçante/aromatizante que podem ser empreguem incluem, cacau em pó, mentol, ácido aromático, óleo de hortelã-pimenta, Borneol e canela em pó. De acordo com a necessidade, esses comprimidos e grânulos podem ser apropriadamente revestidos com açúcar, gelatina ou outros materiais.
[038] Quando são preparadas injeções e colírios, um aditivo tal como um regulador de pH, um tampão, um estabilizante ou um conservante é adicionado ao diidrato de acordo com a necessidade. Por meio de um método de rotina a mistura é formada em injeções subcutâneas, injeções intramusculares, ou injeções intravenosas. Numa modalidade alternativa, uma solução de fármaco tal como uma injeção ou preparação de colírios é carregada a um recipiente e através de liofilização ou uma técnica semelhante, e formada em uma preparação sólida, que e reconstituída com o uso. Uma dose pode ser colocada num único recipiente. Alternativamente, uma série de doses podem ser colocadas num único recipiente.
[039] O diidrato da presente invenção é geralmente administrado a um ser humano adulto a uma dose diária de 0,01 a 1000 mg, preferivelmente, 0,1 a 100 mg. A dose diária pode ser administrada uma vez ao dia ou 2 a 4 vezes divididas ao dia.
EXEMPLOS [040] A presente invenção será agora descrita em mais detalhes, guias de exemplos e exemplos de teste, que não devem ser vistos como limitantes da invenção.
Exemplo 1
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10/21 [041] Cloridrato de (S)-(-)-1-(4-fluorisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4homopiperazino (1) (2,0 g) preparado pelo método descrito no folheto da Publicação Internacional WO 99/20620 foi dissolvido em água (3 mL) sob aquecimento a 80°C. A seguir, isopropanol (12 mL) foi adicionado para a solução sob aquecimento. Após a mistura ter sido homogeneizada, a mistura foi deixada repousar durante a noite a temperatura ambiente para efetuar a cristalização. Os cristais assim precipitados forma coletados através de filtração, seguido por secagem a temperatura ambiente por 24 horas, produzindo 1,76 g de cloridrato de (S)-(-)-1(4-fluorisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazino diidratado (80,0%).
Análise Elementar: como C15H18N3OzFS.HCl.2H2O
Calculado: C 45,51%; H 5,86%; N 10,61%; Cl 8,96%
Encontrado: C 45,50%, H 5,84%; N 10,57%; Cl 8,93% [042] O espectro de absorção infravermelho do diidrato medido por meio de um espectrofotômetro infravermelho (AVATAR370, produto da Thermo Nicolet; método ATR) apresenta picos de absorção atribuíveis ao diidrato, virtualmente a 854, 974, 1146, 1323, e 3418 cm-1 (Figura 1, fundo). Dados específicos do número de onda e da intensidade dos picos são mostrados na Tabela 1. O espectro de absorção dos correspondentes cristais anidros está mostrado na Figura 1 (topo) e os picos de absorção são mostrados na Tabela 2.
Tabela 1
Absorção em infravermelho do diidrato (Número de onda: cm-1, Intensidade: %R)
| Número de onda | 764,51 | Intensidade: | 80,630 |
| Número de onda: | 779,76 | Intensidade: | 91,146 |
| Número de onda: | 794,63 | Intensidade: | 91,621 |
| Número de onda: | 854,41 | Intensidade: | 90,857 |
| Número de onda: | 882,98 | Intensidade: | 91,724 |
| Número de onda: | 894,42 | Intensidade: | 89,039 |
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11/21
| Número de onda: | 974,74 | Intensidade: | 86,245 |
| Número de onda: | 1020,91 | Intensidade: | 93.720 |
| Número de onda: | 1043,96 | Intensidade: | 90,273 |
| Número de onda: | 1074,70 | Intensidade: | 90,454 |
| Número de onda: | 1092,36 | Intensidade: | 94,291 |
| Número de onda: | 1130,49 | Intensidade: | 86,130 |
| Número de onda: | 1146,17 | Intensidade: | 81,445 |
| Número de onda: | 1178,81 | Intensidade: | 91,941 |
| Número de onda: | 1272,85 | Intensidade: | 89.759 |
| Número de onda: | 1323,30 | Intensidade: | 75,088 |
| Número de onda: | 1350,82 | Intensidade: | 91.048 |
| Número de onda: | 1377,13 | Intensidade: | 93,358 |
| Número de onda: | 1418,51 | Intensidade: | 94,514 |
| Número de onda: | 1488,58 | Intensidade: | 94,730 |
| Número de onda: | 1479,05 | Intensidade: | 94,217 |
| Número de onda: | 1494,35 | Intensidade: | 93,546 |
| Número de onda: | 1588,71 | Intensidade: | 93,721 |
| Número de onda: | 2774,45 | Intensidade: | 94,646 |
| Número de onda: | 2984,37 | Intensidade: | 95,357 |
| Número de onda: | 3418,71 | Intensidade: | 93,908 |
Tabela 2
Absorção no Infravermelho do anidrato
| (Número de onda: cm-1, | Intensidade: %R) | ||
| Número de onda: | 679,34 | Intensidade: | 99,252 |
| Número de onda: | 762,59 | Intensidade: | 92,637 |
| Número de onda: | 773,67 | Intensidade: | 97,136 |
| Número de onda: | 790,25 | Intensidade: | 97,978 |
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12/21
| Número de onda: | 807,65 | Intensidade: | 99,013 |
| Número de onda: | 840,67 | Intensidade: | 98,725 |
| Número de onda: | 871,31 | Intensidade: | 97,249 |
| Número de onda: | 898,03 | Intensidade: | 96,797 |
| Número de onda: | 939,89 | Intensidade: | 98,506 |
| Número de onda: | 954,86 | Intensidade: | 97,913 |
| Número de onda: | 992,25 | Intensidade: | 93,757 |
| Número de onda: | 1044,93 | Intensidade: | 99,087 |
| Número de onda: | 1061,07 | Intensidade: | 98,394 |
| Número de onda: | 1073,37 | Intensidade: | 99,155 |
| Número de onda: | 1098,17 | Intensidade: | 99,056 |
| Número de onda: | 1112,48 | Intensidade: | 97,383 |
| Número de onda: | 1129,22 | Intensidade: | 96,590 |
| Número de onda: | 1151,65 | Intensidade: | 93,492 |
| Número de onda: | 1205,14 | Intensidade: | 96,423 |
| Número de onda: | 1221,03 | Intensidade: | 97,745 |
| Número de onda: | 1273,55 | Intensidade: | 95,943 |
| Número de onda: | 1301,49 | Intensidade: | 97,917 |
| Número de onda: | 1314,42 | Intensidade: | 97,117 |
| Número de onda: | 1329,07 | Intensidade: | 92,494 |
| Número de onda: | 1354,18 | Intensidade: | 97,487 |
| Número de onda: | 1381,27 | Intensidade: | 98,752 |
| Número de onda: | 1414,12 | Intensidade: | 99,324 |
| Número de onda: | 1455,71 | Intensidade: | 97,838 |
| Número de onda: | 1497,05 | Intensidade: | 99,039 |
| Número de onda: | 1586,02 | Intensidade: | 97,437 |
| Número de onda: | 1623,73 | Intensidade: | 99,643 |
| Número de onda: | 2534,92 | Intensidade: | 98,913 |
Petição 870180124950, de 03/09/2018, pág. 24/44
13/21
| Número de onda: | 2648,09 | Intensidade: | 98,,692 |
| Número de onda: | 2797,78 | Intensidade: | 99,062 |
| Número de onda: | 2945,10 | Intensidade: | 99,554 |
[043] A Figura 2 mostra um padrão de difração de pó de raios-X do diidrato obtido por meio de um difratômetro (Miniflex), produto de Rigaku Kenki Kogyo). O aparelho foi usado no seguinte procedimento. Como se vê na Tabela
3, os picos de difração de raios-X atribuíveis ao diidrato foram observados em ângulos de difração (2θ) de 8,660, 15,240, 17,180, 15,100, 25,780, 26,780, 28,100, 30,060, e 3,200°. A largura a meia-altura (a 1/2 intensidade), espaçamento no plano cristalino (valor d), intensidade por difração de raios-X (intensidade) e intensidade relativo por difração de raios-X (intensidade relativa) dos picos também se apresentam na Tabela 3.
[044] O padrão de difração do pó de raios-X do correspondente anidrato é mostrado na Figura 3, e o ângulo de difração, Largura a meia-altura, valor d, intensidade e intensidade relativa dos picos de difração são mostrados na Tabela
4.
Tabela 3 - 1/2
Ângulos de Difração do Diidrato
| Número | 2θ | Largura a | d | Intensidade | Intensidade |
| do pico | meia altura | Relativa | |||
| 1 | 3,420 | 0,141 | 25,8122 | 571 | 26 |
| 2 | 3,700 | 0,118 | 23,8595 | 1002 | 45 |
| 3 | 3,900 | 0,165 | 22,6364 | 991 | 44 |
| 4 | 4,140 | 0,212 | 21,3246 | 878 | 29 |
| 5 | 8,060 | 0,118 | 10,9600 | 360 | 16 |
| 6 | 8,660 | 0,165 | 10,2019 | 2151 | 96 |
| 7 | 12,780 | 0,118 | 6,9208 | 469 | 21 |
Petição 870180124950, de 03/09/2018, pág. 25/44
14/21
| 8 | 13,240 | 0,165 | 6,6814 | 487 | 22 |
| 9 | 13,540 | 0,165 | 6,5340 | 543 | 25 |
| 10 | 14.020 | 0,188 | 5,8933 | 1269 | 57 |
| 11 | 15,240 | 0,165 | 5,8088 | 1955 | 87 |
| 12 | '5,460 | 0,141 | 5,7266 | 1759 | 78 |
| 13 | 17,180 | 0,188 | 5,1569 | 1184 | 53 |
| 14 | 19,560 | 0,212 | 4,5345 | 520 | 24 |
| 15 | 20,040 | 0,235 | 4,4270 | 596 | 27 |
| 16 | 21,180 | 0,188 | 4,1912 | 916 | 41 |
| 17 | 21,540 | 0,165 | 4,1219 | 674 | 30 |
| 18 | 21,980 | 0,188 | 4,0404 | 1757 | 78 |
| 19 | 22,380 | 0,188 | 3,9691 | 1100 | 49 |
| 20 | 23,000 | 0,212 | 3,8635 | 653 | 29 |
| 21 | 24,860 | 0,118 | 3,5785 | 714 | 32 |
| 22 | 25,100 | 0,212 | 3,5448 | 1471 | 66 |
| 23 | 25,460 | 0,165 | 3,4955 | 1031 | 46 |
| 24 | 25.780 | 0,165 | 3,4528 | 2258 | 100 |
| 25 | 26,780 | 0,165 | 3,3261 | 1425 | 64 |
| 26 | 27,060 | 0,188 | 3,2923 | 875 | 39 |
| 27 | 27,600 | 0,165 | 3,2291 | 1112 | 50 |
| 28 | 28,100 | 0,212 | 3,1728 | 1219 | 54 |
| 29 | 29,000 | 0,141 | 3,0763 | 610 | 27 |
| 30 | 29,100 | 0,118 | 3,0660 | 570 | 26 |
| Tabela 3-2/2 |
Petição 870180124950, de 03/09/2018, pág. 26/44
15/21
Ângulos de Difração do Diidrato
| Número | 2Θ | Largura a | d | Intensidade | Intensidade |
| do pico | meia altura | Relativa | |||
| 31 | 29,840 | 0,141 | 2,9916 | 1079 | 48 |
| 32 | 30,060 | 0,188 | 2,9702 | 1157 | 52 |
| 33 | 30,700 | 0,188 | 2,9098 | 745 | 33 |
| 34 | 30,980 | 0,141 | 2,8841 | 628 | 28 |
| 35 | 32,160 | 0,165 | 2,7809 | 732 | 15 |
| 36 | 32,800 | 0,118 | 2,7281 | 575 | 26 |
| 37 | 33,200 | 0,282 | 2,6961 | 1339 | 60 |
| 38 | 34,260 | 0,118 | 2,6151 | 577 | 26 |
| 39 | 35,840 | 0,188 | 2,5034 | 738 | 33 |
| 40 | 36,100 | 0,165 | 2,4859 | 669 | 30 |
| 41 | 36,620 | 0,118 | 2,4518 | 739 | 33 |
| 42 | 37,700 | 0,235 | 2,4275 | 806 | 36 |
| 43 | 38,320 | 0,212 | 2,3469 | 823 | 37 |
| 44 | 38,900 | 0,165 | 2,3122 | 750 | 34 |
| 45 | 39,340 | 0,118 | 2,2883 | 605 | 27 |
| 46 | 39,480 | 0,212 | 2,2805 | 628 | 28 |
| 47 | 39,580 | 0,118 | 2,2750 | 595 | 27 |
| 48 | 40,900 | 0,306 | 2,2046 | 674 | 30 |
| 49 | 42,260 | 0,118 | 2,1367 | 637 | 29 |
| 50 | 44,160 | 0,235 | 2,0491 | 610 | 27 |
| 51 | 46,240 | 0,212 | 1,9646 | 614 | 28 |
Petição 870180124950, de 03/09/2018, pág. 27/44
16/21
| 52 | 46,460 | 0,118 | 1,9529 | 563 | 25 |
| 53 | 46,940 | 0,235 | 1,9340 | 627 | 28 |
| Tabela 4 - | 1/2 | ||||
| Ângulos de Difração do Anidrato | |||||
| Número do | 2Θ | Largura a | d | Intensidade | Intensidade |
| pico | meia altura | Relativa | |||
| 1 | 3,520 | 0,165 | 25,0791 | 488 | 11 |
| 2 | 3,800 | 0,118 | 23,2318 | 719 | 16 |
| 3 | 4,120 | 0,259 | 21,4281 | 698 | 15 |
| 4 | 8,700 | 0,212 | 10,1551 | 729 | 16 |
| 5 | 9,720 | 0,235 | 9,0916 | 389 | 9 |
| 6 | 11,240 | 0,118 | 7,8653 | 386 | 9 |
| 7 | 11,560 | 0,118 | 7,6483 | 452 | 10 |
| 8 | 11,880 | 0,212 | 7,4430 | 973 | 21 |
| 9 | 12,040 | 0,141 | 7,3445 | 972 | 21 |
| 10 | 12,780 | 0,212 | 6,9208 | 1140 | 25 |
| 11 | 13,140 | 0,141 | 6,7320 | 414 | 9 |
| 12 | 13,340 | 0,118 | 6,6315 | 424 | 9 |
| 13 | 14,480 | 0,188 | 6,1119 | 1696 | 36 |
| 14 | 15,320 | 0,165 | 5,7786 | 812 | 18 |
| 15 | 15,560 | 0,165 | 5,6900 | 712 | 16 |
| 16 | 17,260 | 0,188 | 5,1332 | 569 | 13 |
| 17 | 17,920 | 0,212 | 4,9456 | 1310 | 28 |
| 18 | 18,680 | 0,212 | 4,7461 | 1003 | 22 |
| 19 | 19,'10 | 0,212 | 4,6378 | 712 | 16 |
Petição 870180124950, de 03/09/2018, pág. 28/44
17/21
| 20 | 20,400 | 0,188 | 4,3496 | 582 | 13 |
| 21 | 21,020 | 0,259 | 4,2227 | 650 | 14 |
| 22 | 21,340 | 0,118 | 4,1601 | 561 | 12 |
| 23 | 21,840 | 0,259 | 4,0660 | 1668 | 36 |
| 24 | 21,860 | 0,118 | 4,0623 | 1643 | 35 |
| 25 | 22,500 | 0,212 | 3,9482 | 607 | 13 |
| 26 | 25,480 | 0,212 | 3,4928 | 4713 | 100 |
| 27 | 25,840 | 0,165 | 3,4449 | 957 | 21 |
| 28 | 26,220 | 0,141 | 3,3959 | 768 | 17 |
| 29 | 26,620 | 0,188 | 3,3457 | 1125 | 24 |
| 30 | 27,160 | 0,235 | 3,2804 | 1044 | 23 |
Tabela 4 - 2/2
Ângulos de Difração do Anidrato
| Número | 2Θ | Largura a | d | Intensidade | Intensidade |
| do pico | meia altura | Relativa | |||
| 31 | 27,700 | 0,118 | 3,2177 | 704 | 15 |
| 32 | 28,180 | 0,165 | 3,1640 | 569 | 13 |
| 33 | 28,700 | 0,141 | 3,1078 | 892 | 19 |
| 34 | 29,000 | 0,118 | 3,0763 | 879 | 19 |
| 35 | 29,320 | 0,165 | 3,0435 | 695 | 15 |
| 36 | 29,880 | 0,188 | 2,9877 | 643 | 14 |
| 37 | 30,940 | 0,188 | 2,8877 | 654 | 14 |
| 38 | 31,560 | 0,259 | 2,8324 | 677 | 15 |
| 39 | 32,480 | 0,235 | 2,7542 | 837 | 18 |
| 40 | 32,980 | 0,118 | 2,7136 | 595 | 13 |
Petição 870180124950, de 03/09/2018, pág. 29/44
18/21
| 41 | 34,800 | 0,141 | 2,5758 | 590 | 13 |
| 42 | 36,560 | 0,118 | 2,4557 | 620 | 14 |
| 43 | 36,980 | 0,165 | 2,4288 | 710 | 16 |
| 44 | 38,520 | 0,259 | 2,3351 | 623 | 14 |
| 45 | 41,300 | 0,353 | 2,1841 | 653 | 14 |
| 46 | 45,820 | 0,235 | 1,9786 | 559 | 12 |
[045] As Figuras 4 e 5 mostram os resultados da análise térmica realizada por meio de um analisador (XRD-DSC, produto de Rigaku Denki Kogyo).
Exemplo 2 [046] O procedimento do exemplo 1 foi repetido, exceto que foi usado etanol no lugar de isopropanol, rendendo assim, cloridrato de (S)-(-)-1-(4fluorisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazino diidratado (2).
Exemplo 3 [047] Cloridrato de (S)-(-)-1-(4-fluorisoquinolin-5-il) sulfonil-2-metil-1,4homopiperazino (1) (50,0 g) foi dissolvido em água (75 mL) sob aquecimento a 80°C, A seguir, adicionou-se acetona (300 mL) para a solução sob aquecimento. Após a mistura ter sido homogeneizada, a mistura foi deixada repousar durante a noite a temperatura ambiente para cristalização. Os cristais assim precipitados foram coletados por filtração, seguido por secagem a temperatura ambiente por 24 horas, rendendo assim, 45,4 g de Cloridrato de (S)-(-)-1-(4-fluorisoquinolin-5il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazino diidratado (2) (82,5%).
p.d.f = 258°C
Análise Elementar como C15H18N3O2FS.HCl.2H2O
Calculado: C 45,51%, H 5,86%, N 10,61%, Cl 8,96%
Encontrado: C, 45,49%, H 5,82%, N 10,56%, Cl 8,95%.
Exemplo 1 de Teste (estabilidade térmica)
Petição 870180124950, de 03/09/2018, pág. 30/44
19/21 [048] O diidrato da presente invenção produzido no Exemplo 1 foi colocado em recipientes vedados, de forma que cada recipiente continha 1 g do diidrato. Após vedação, esses recipientes foram mantidos em termostatos a 40, 60 e 80°C por 7 e 14 dias, de modo a avaliar a estabilidade térmica. A Tabela 5 mostra os resultados.
Tabela 5
| Temp. de Armazenagem | Período de Armazena- gem | Percentual restante (%) |
| 40°C | 7 dias | 100,0 |
| 14 dias | 99,6 | |
| 60°C | 7 dias | 99,6 |
| 14 dias | 99,8 | |
| 80°C | 7 dias | 99,8 |
| 14 dias | 99,8 |
[049] Como se evidencia da Tabela 5, o diidrato da presente invenção apresenta alta estabilidade térmica mesmo após armazenagem a 40°C, 60C ou 80°C durante duas semanas.
Exemplo de Teste 2 = (higroscopicidade) [050] Cada diidrato da presente invenção produzido no Exemplo 1 e Cloridrato de (S)-(-)-1 -(4-fluorisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazino anidrato (cada 100 mg) foram colocados numa garrafa de pesagem. A garrafa foi deixada repousar num recipiente mantido a 25°C e uma UR de 33% ou 92%, com o recipiente sendo aberto. A garrafa de pesagem foi pesada dependendo do tempo, para determinar deste modo, o aumento no peso par avaliação da higroscopicidade. As figuras 6 e 7 mostram os resultados.
[051] Como fica claro das Figuras 6 e 7, o teor de água do anidrato aumentou de 0 para 40% com o decorrer do tempo, indicando fraca estabilidade higroscópica, Em contraste, o diidrato da presente invenção não apresentou nePetição 870180124950, de 03/09/2018, pág. 31/44
20/21 nhuma alteração em seu teor de água, indicando excelente estabilidade higroscópica. O diidrato da presente invenção ainda era estável mesmo após armazenagem por duas semanas sob as mesmas condições.
[052] Os resultados da análise elementar, teor de água, difração do pó de raios-X, e espectro de absorção infravermelho do diidrato da presente invenção produzido nos Exemplos 1 a 3 são mostrados, coletivamente na Tabela 6.
Tabela 6
| Solvente orgânico | Isopropanol | Etanol | Acetona |
| Análise Elementar (C, H, | Ex. 1* | Ex. 1** | Ex. 3* |
| N, Cl) | |||
| Teor de água (%) | 9,05 | 9,13 | 8,94 |
| Difração do pó de raios-X | Ex. 1* | ex. 1** | Ex. 1** |
| Espectro de absorção de | Ex. 1* | Ex. 1** | Ex 1** |
IV (*) - descrito em (**) - coincide com [053] Como se evidencia da Tabela 6, quando etanol ou acetona são empregados como um solvente orgânico no lugar de isopropanol, ao obtidos resultados iguais na análise elementar, teor de água difração do pó de raios-X e espectro de absorção infravermelho como os do diidrato.
Exemplo 4 - (reprodutibilidade numa grande escala) [054] Num modo similar ao do Exemplo 3 dois lotes adicionais do diidrato da presente invenção forma produzidos. A reprodutibilidade nas propriedades físicas foi confirmada. A tabela 7 mostra os resultados.
Tabela 7
Lote 1 (Ex. 3) 2 3
Análise Elementar (C, H, N, Ex. 3* Ex. 3** Ex. 3**
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21/21
Cl)
| Teor de água (%) | 8,87 | 8,89 | 8,90 |
| Difração do pó de raios-X | Ex. 1** | Ex. 1** | Ex. 1 |
| Espectro de absorção de IV | Ex. 1** | Ex. 1** | Ex. 1 |
(*) - descrito em (**) - coincide com
OBS: Lote n° 1 refere-se ao diidrato obtido no Exemplo 3 [055] Como se evidencia da Tabela 7, todos os lotes apresentaram as propriedades físicas incluindo a análise elementar, teor de água, difração do pó de raios-X, e espectro de absorção do infravermelho, característicos ao diidrato. Os resultados indicam, que, o diidrato da presente invenção pode ser produzido com alta reprodutibilidade em produção de grande escala.
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1/2
Claims (2)
1/8
3000 200'0 1500. 1.000
Números de onda (cm-1)
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1. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que é cloridrato de (S)-(-)1 -(4-fluorisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazino diidratado.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que possui um teor de água de 8,80 a 9,40%, conforme determinado pelo método de Karl Fischer.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta picos característicos num padrão de difração de raios-X pelo método do pó no ângulo de difração (2θ) de 8,660, 15,240, 17,180, 25,100, 25,780, 26,780, 28,100, 30,060, e 33,200°.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta picos de absorção característicos, num espectro de absorção de infravermelho próximo a 854, 974, 1146, 1323 e 3418 cm-1.
5. Método para produzir o composto cloridrato de (S)-(-)-1-(4fluorisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazino diidratado conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende dissolver o cloridrato de (S)-(-)-1-(4-fluorisoquinolin-5-il)sulfonil2-metil-1,4-homopiperazino em água a 50 a 100°C, a seguir adicionar um solvente orgânico hidrofílico à solução, e resfriar a mistura para 0 a 30°C.
6. Método para produzir o composto cloridrato de (S)-(-)-1-(4fluorisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazino diidratado, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que a água é utilizada numa quantidade 1,0 a 2,0 vezes em peso com relação ao cloridrato de (S)-(-)-1-(4fluorisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazino.
7. Método para produzir o composto cloridrato de (S)-(-)-1-(4fluorisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazino diidratado, de acordo com a reivindicação 5 ou 6, CARACTERIZADO pelo fato de que a relação em peso
Petição 870180124950, de 03/09/2018, pág. 34/44
2/2 da água para o solvente orgânico hidrofílico é 1:2 a 1:6.
Petição 870180124950, de 03/09/2018, pág. 35/44
2/8
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