JPWO2006057397A1 - （ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン塩酸塩・二水和物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン塩酸塩・二水和物、その製造方法及びそれを含有する医薬組成物に関する。本発明化合物は、（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン塩酸塩無水結晶に比べて吸湿性がなく、化学的安定性に優れるため、医薬品として有用である。
Description
本発明は、吸湿安定性に優れた（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン塩酸塩・二水和物に関する。
（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン塩酸塩は次式（１）：
で表される化合物であり（特許文献１参照）、水溶性の無水結晶である。また、化合物（１）は、脳梗塞、脳出血、くも膜下出血、脳浮腫等の脳血管障害の予防及び治療剤、特に脳卒中等の脳血管攣縮疾患の抑制剤として有用であることが知られている（特許文献１参照）。
従来、化合物（１）の結晶体としては（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン塩酸塩の無水結晶（以下、単に「無水結晶」ということがある）が知られているにすぎない（特許文献１参照）。この無水結晶の水分含量（カールフィッシャー法）は、１重量％（以下、単に％で示す）以下である。
しかしながら、当該無水結晶は２５℃、９２％相対湿度（ＲＨ）の条件下では、水分含量が経時的に増加し、最終的には４０％付近まで増加する（図５）。また、当該無水結晶を相対湿度５０％を超える条件下で保存すると、吸湿現象が起こり、無水結晶の結晶構造が変化し、それに伴う体積変化が生じる。即ち、当該無水結晶は、吸湿現象により結晶状態が変化する。
一般的に、主薬又は賦形剤が吸湿性を示すなどの問題を抱える場合、重量変化、結晶形の変化、又はそれらによる体積変化が生じ、錠剤の硬度変化やひび割れの原因となることが知られている。このような変化は錠剤を製造する上で不都合な現象である。従って、製剤化工程や製剤の保存においては、あらかじめ吸湿性等の問題のない化合物を使用することが求められる。また、吸湿に伴う結晶形の変化は原体自体の安定性やバイオアベイラビリティーを低下させる要因にもなりかねず、特に高い純度が要求される医薬品の原体としては、このような問題は解決しておかなければならない。
化合物（１）の無水結晶についても、吸湿の問題が伴うため、保存には厳密な湿度管理が必要であるが、現実的には非常に難しく、吸湿性が低く保存安定性に優れた上記医薬品原体が求められている。
国際公開第９９／２０６２０号パンフレット
従って、本発明は、（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン塩酸塩の無水結晶の持つ吸湿性による医薬品原体の重量変化、結晶形の変化またはそれらに伴う体積変化等の化学的不安定性を改善することを目的とする。
本発明者らは、かかる実情に鑑み、鋭意検討したところ、次式（２）：
で表される新規な（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン塩酸塩・二水和物（以下、単に「二水和物」又は「二水和物結晶」ともいうことがある）は、吸湿安定性が良好で、実質的に非吸湿性の結晶であり、吸湿によりもたらされる重量変化、結晶形の変化又はそれらに伴う体積変化が生じず、また熱安定性も良好であることを見い出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、新規な（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン塩酸塩・二水和物を提供するものである。
すなわち、本発明は、新規な（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン塩酸塩・二水和物を提供するものである。
また本発明は、（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン塩酸塩を５０〜１００℃の水に溶解し、次いで親水性有機溶媒を加え、０〜３０℃に冷却することを特徴とする（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン塩酸塩・二水和物の製造方法を提供するものである。
更に本発明は、（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン塩酸塩・二水和物及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を提供するものである。
更に本発明は、（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン塩酸塩・二水和物を含有する医薬を提供するものである。
更に、本発明は、（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン塩酸塩・二水和物の、医薬製造のための使用を提供するものである。
更に、本発明は、（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン塩酸塩・二水和物の有効量を投与することを特徴とする脳血管障害の予防及び又は治療方法を提供するものである。
本発明の新規な（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン塩酸塩・二水和物は、非吸湿性であるため、吸湿によりもたらされる諸問題を回避でき、熱に対する安定性も良い。従って、本発明の二水和物は、保存及び製剤製造上極めて有用な医薬品原体である。
本発明の新規な（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン塩酸塩・二水和物（２）は、以下の方法により製造できる。
まず、（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン塩酸塩（１）は、下記式で示される様に特許文献１記載の方法に従って製造できる。
まず、（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン塩酸塩（１）は、下記式で示される様に特許文献１記載の方法に従って製造できる。
すなわち、（Ｓ）−（＋）−２−アミノプロパノールと化合物（３）で表されるスルホン酸誘導体をトリエチルアミン存在下、塩化メチレン中で反応させることにより化合物（４）を合成し（第１工程）、次いで化合物（４）をトリエチルアミン存在下、塩化メチレン中でメタンスルホニルクロライドと反応させ水酸基をメシル化し、次いで３−アミノプロパノールと反応させて化合物（５）を合成し（第２工程）、更に化合物（５）をテトラヒドロフラン中でトリフェニルフォスフィンとアゾジカルボン酸ジイソプロピルを用いた光延反応を用いて閉環することにより、化合物（６）を合成し（第３工程）、得られた化合物（６）をエタノール中、１Ｎ−塩化水素エーテル溶液で塩酸塩とすることで（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン塩酸塩（１）を製造できる。
上記方法で製造された（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン塩酸塩（１）を５０℃〜１００℃、好ましくは８０℃の水に溶解し、次いでこの温度を維持しながら親水性有機溶媒を加え、０〜３０℃に冷却することにより析出した結晶を、０〜３０℃で２０〜３０時間乾燥することにより、本発明の（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン塩酸塩・二水和物（２）を結晶として得ることができる。
水の量は（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン塩酸塩（１）に対して１．０〜２．０倍重量、好ましくは１．３〜１．７倍重量を用いるとよい。また、親水性有機溶媒の量は加えた水に対して２〜６倍量、好ましくは４倍量を用いるとよい。
親水性有機溶媒としてはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール等のアルコール類、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジエチレングリコールジメチルエーテル等が挙げられ、特にエタノール、イソプロパノール、アセトンが好ましい。冷却温度及び乾燥温度はいずれも０〜３０℃、好ましくは室温程度でよく、乾燥時間は２０〜３０時間、好ましくは２４時間程度でよい。
このようにして得られる本発明の二水和物は、８．８０〜９．４０％の水分を含有（カールフィッシャー法）するものであり、好ましくは８．８７〜９．１３％の水分を含有（カールフィッシャー法）するものである（表４及び５）。また、図７に示すように、２５℃、相対湿度９２％ＲＨの条件下、１４日間の経時変化において、本発明の二水和物は水分含量に変化のない安定なものであることが判明した。更に、本発明の二水和物は８０℃、２週間という過酷な条件下で保存しても分解等の問題は生じず、熱安定性も高いことが判明した（表６）。
一方、（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン塩酸塩の無水結晶は、同条件下で経時的に水分含量が増加し、７日後には４０％という高い水分含量を示した（図６）。
一方、（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン塩酸塩の無水結晶は、同条件下で経時的に水分含量が増加し、７日後には４０％という高い水分含量を示した（図６）。
本発明の二水和物は、脳梗塞、脳出血、くも膜下出血、脳浮腫等の脳血管障害に基く疾患の予防又は治療剤の有効成分として有用である。本発明の二水和物の投与形態は特に限定されず、経口投与又は非経口投与（筋肉内、皮下、静脈内、坐薬、点眼薬など）のいずれでもよい。
経口用製剤を調製する場合、賦形剤、更に必要に応じて、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などの薬学的に許容される担体を加えた後、常法により、錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、カプセル剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、油性又は水溶性の懸濁液剤などとすることができる。
賦形剤としては、例えば、乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロースなどが挙げられる。結合剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。
賦形剤としては、例えば、乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロースなどが挙げられる。結合剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、デンプン、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストラン、ペクチンなどが挙げられる。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸ナトリウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油などが挙げられる。着色剤としては、医薬品に添加することが許容されているものが使用できる。矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、竜脳、桂皮末などが使用できる。これらの錠剤は、顆粒剤には、糖衣、ゼラチン衣、その他の必要により適宜コーティングしてもよい。
注射剤や点眼薬を調製する場合、必要により、ｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤などを添加し、常法により皮下、筋肉内、静脈内注射剤とする。注射剤や点眼薬は、溶液を容器に収納後、凍結乾燥などにより固形製剤とし、用時調製の製剤としてもよい。また、一投与量を容器に収納しても良く、また多投与量を同一の容器に収納してもよい。
本発明の二水和物の投与量は、ヒトの場合、成人１日当り通常０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．１〜１００ｍｇの範囲内で、１日量を１日１回又は２〜４回に分けて投与することができる。
次に実施例及び試験例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明は何らこれらによって限定されるものではない。
実施例１
国際公開第９９／２０６２０号パンフレットに記載の方法に従って得られた（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン塩酸塩（１）２．０ｇを、水（３ｍＬ）に８０℃の加温下溶解した。次いで、加温しながらイソプロパノール（１２ｍＬ）を加え、均一であることを確認した後、一夜室温で放置し結晶化させた。析出した結晶を濾取した後、室温で２４時間乾燥し、（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン塩酸塩・二水和物１．７６ｇ（８０．０％）を得た。
国際公開第９９／２０６２０号パンフレットに記載の方法に従って得られた（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン塩酸塩（１）２．０ｇを、水（３ｍＬ）に８０℃の加温下溶解した。次いで、加温しながらイソプロパノール（１２ｍＬ）を加え、均一であることを確認した後、一夜室温で放置し結晶化させた。析出した結晶を濾取した後、室温で２４時間乾燥し、（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン塩酸塩・二水和物１．７６ｇ（８０．０％）を得た。
元素分析値：Ｃ１５Ｈ１８Ｎ３Ｏ２ＦＳ・ＨＣｌ・２Ｈ２Ｏとして
理論値：Ｃ ４５．５１％；Ｈ ５．８６％；Ｎ １０．６１％；Ｃｌ ８．９６％
実測値：Ｃ ４５．５０％；Ｈ ５．８４％；Ｎ １０．５７％；Ｃｌ ８．９３％
理論値：Ｃ ４５．５１％；Ｈ ５．８６％；Ｎ １０．６１％；Ｃｌ ８．９６％
実測値：Ｃ ４５．５０％；Ｈ ５．８４％；Ｎ １０．５７％；Ｃｌ ８．９３％
赤外分光光度計による赤外吸収スペクトル（Ｔｈｅｒｍｏ Ｎｉｃｏｌｅｔ社製、ＡＶＡＴＡＲ３７０；ＡＴＲ法）は、８５４、９７４、１１４６、１３２３及び３４１８ｃｍ−１付近に二水和物特有の吸収ピークを有していた（図１下段）。表１に吸収位置及び強度の詳細を示す。尚、無水結晶の吸収ピークを併せて示す（図１上段、表２）。
粉末Ｘ線回折（理学電機工業社製；Ｍｉｎｉｆｌｅｘ；以下、同様）は、図２のパターンを示し、表３に示したように、８．６６０、１５．２４０、１７．１８０、２５．１００、２５．７８０、２６．７８０、２８．１００、３０．０６０、３３．２００°に二水和物特有の回折角度（２θ）を有していた。併せて表３に、Ｘ線回折ピークの１／２の強度における回折線の広がり（半値幅）、結晶面間隔（ｄ値）、回折Ｘ線強度（強度）及び回折Ｘ線相対強度（相対強度）を示す。
尚、無水結晶の粉末Ｘ線回折パターンを図３に、回折角度、半値幅、ｄ値、強度及び相対強度を表４に示す。
尚、無水結晶の粉末Ｘ線回折パターンを図３に、回折角度、半値幅、ｄ値、強度及び相対強度を表４に示す。
また、熱分析（理学電機工業社製、ＸＲＤ−ＤＳＣ）の結果を図４及び５に示す。
実施例２
イソプロパノールの代わりにエタノールを使用する以外は実施例１と同様にして、（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン塩酸塩・二水和物（２）を製造した。
イソプロパノールの代わりにエタノールを使用する以外は実施例１と同様にして、（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン塩酸塩・二水和物（２）を製造した。
実施例３
（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン塩酸塩（１）５０．０ｇを、水（７５ｍＬ）に８０℃の加温下溶解した。次いで、加温しながらアセトン（３００ｍＬ）を加え、均一であることを確認した後、一夜室温で放置し結晶化させた。析出した結晶を濾取した後、室温で２４時間乾燥し、（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン塩酸塩・二水和物（２）４５．４ｇ（８２．５％）を得た。
（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン塩酸塩（１）５０．０ｇを、水（７５ｍＬ）に８０℃の加温下溶解した。次いで、加温しながらアセトン（３００ｍＬ）を加え、均一であることを確認した後、一夜室温で放置し結晶化させた。析出した結晶を濾取した後、室温で２４時間乾燥し、（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン塩酸塩・二水和物（２）４５．４ｇ（８２．５％）を得た。
ｍｐ ２５８℃
元素分析値：Ｃ１５Ｈ１８Ｎ３Ｏ２ＦＳ・ＨＣｌ・２Ｈ２Ｏとして
理論値：Ｃ ４５．５１％；Ｈ ５．８６％；Ｎ １０．６１％；Ｃｌ ８．９６％
実測値：Ｃ ４５．４９％；Ｈ ５．８２％；Ｎ １０．５６％；Ｃｌ ８．９５％
元素分析値：Ｃ１５Ｈ１８Ｎ３Ｏ２ＦＳ・ＨＣｌ・２Ｈ２Ｏとして
理論値：Ｃ ４５．５１％；Ｈ ５．８６％；Ｎ １０．６１％；Ｃｌ ８．９６％
実測値：Ｃ ４５．４９％；Ｈ ５．８２％；Ｎ １０．５６％；Ｃｌ ８．９５％
試験例１（熱安定性）
実施例１で得られた本発明の二水和物１ｇを密封容器内に量り、４０、６０、８０℃の恒温器内で７及び１４日間保温し、熱安定性を評価した。結果を表５に示す。
実施例１で得られた本発明の二水和物１ｇを密封容器内に量り、４０、６０、８０℃の恒温器内で７及び１４日間保温し、熱安定性を評価した。結果を表５に示す。
表５から明らかなように、本発明の二水和物は４０℃、６０℃、８０℃のそれぞれの温度条件で、２週間保存しても良好な熱安定性を示した。
試験例２（吸湿性）
実施例１で得られた本発明の二水和物及び（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン塩酸塩の無水結晶の各々１００ｍｇを秤量瓶に入れ、２５℃、３３％及び９２％ＲＨに保った容器内に開封状態で放置した。次いで、秤量瓶を経時的に秤量し、重量増加を求めることにより、吸湿性を評価した。結果を図６及び７に示す。
実施例１で得られた本発明の二水和物及び（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン塩酸塩の無水結晶の各々１００ｍｇを秤量瓶に入れ、２５℃、３３％及び９２％ＲＨに保った容器内に開封状態で放置した。次いで、秤量瓶を経時的に秤量し、重量増加を求めることにより、吸湿性を評価した。結果を図６及び７に示す。
図６及び７から明らかなように、無水結晶は時間経過とともに水分含量が０〜４０％に変化し、吸湿安定が低かった。これに対して、本発明の二水和物は、水分含量が変化することもなく、良好な吸湿安定性を示した。また、本発明の二水和物は同一条件下２週間経過後も安定であった。
表６に実施例１〜３で得られた本発明の二水和物の元素分析、水分含量、粉末Ｘ線回折及び赤外吸収スペクトルの結果をまとめて示す。
表６より、有機溶媒としてイソプロパノール以外のエタノールやアセトンを用いた場合にも、元素分析、水分含量、粉末Ｘ線回折及び赤外吸収スペクトルが二水和物の物性値を示した。
実施例４（大量スケールでの再現性）
実施例３と同様にして本発明の二水和物を更に２ロット製造し、再現性を確認した。結果を表７に示す。
実施例３と同様にして本発明の二水和物を更に２ロット製造し、再現性を確認した。結果を表７に示す。
表７から明らかなように、全てのロットで元素分析、水分含量、粉末Ｘ線回折及び赤外吸収スペクトルいずれも二水和物の物性値を示し、大量スケールにおいても再現性よく本発明の二水和物が得られた。
Claims (12)
- （Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン塩酸塩・二水和物。
- 水分含量が８．８０〜９．４０％（カールフィッシャー法）である請求項１記載の（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン塩酸塩・二水和物。
- 粉末Ｘ線回折パターンにおいて、回折角度（２θ）８．６６０、１５．２４０、１７．１８０、２５．１００、２５．７８０、２６．７８０、２８．１００、３０．０６０及び３３．２００°に特徴的ピークを有する請求項１又は２記載の（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン塩酸塩・二水和物。
- 赤外吸収スペクトルにおいて、８５４、９７４、１１４６、１３２３及び３４１８ｃｍ−１付近に特徴的吸収ピークを有する請求項１〜３のいずれか１項記載の（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン塩酸塩・二水和物。
- （Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン塩酸塩を５０〜１００℃の水に溶解し、次いで親水性有機溶媒を加え、０〜３０℃に冷却することを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項記載の（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン塩酸塩・二水和物の製造方法。
- 水の使用量が、（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン塩酸塩に対して１．０〜２．０重量倍である請求項５記載の（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン塩酸塩・二水和物の製造方法。
- 水と親水性有機溶媒の重量比率が１：２〜１：６である請求項５又は６記載の（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン塩酸塩・二水和物の製造方法。
- （Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン塩酸塩・二水和物及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
- 脳血管障害治療用医薬組成物である請求項８に記載の医薬組成物。
- （Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン塩酸塩・二水和物を含有する医薬。
- （Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン塩酸塩・二水和物の、医薬製造のための使用。
- （Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン塩酸塩・二水和物の有効量を投与することを特徴とする脳血管障害の予防及び／又は治療方法。
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