KR101476508B1

KR101476508B1 - (S)-베포타스틴 p-톨루엔술폰산염의 신규 결정형 및 이의 제조방법

Info

Publication number: KR101476508B1
Application number: KR1020120138178A
Authority: KR
Inventors: 박영준; 조일환; 최광도; 이민경; 김은선; 박미경
Original assignee: 씨제이헬스케어 주식회사
Priority date: 2012-11-30
Filing date: 2012-11-30
Publication date: 2014-12-26
Also published as: KR20140072323A

Abstract

본 발명은 신규한 (S)-베포타스틴 p-톨루엔술폰산염 무수물 결정형 A, B 및 일수화물 결정형 C 및, 이들의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 상기 (S)-베포타스틴 p-톨루엔술폰산염 무수물 결정형 A, B 및 (S)-베포타스틴 p-톨루엔술폰산염 일수화물 결정형 C는 우수한 용해도를 가질 뿐만 아니라, 광학적 안정성을 효과적으로 유지므로 약리활성 물질의 감소 없이 안정적으로 제형화가 가능하며, 장기 보관이 가능한 장점이 있다.

Description

(S)-베포타스틴 p-톨루엔술폰산염의 신규 결정형 및 이의 제조방법{New crystalline form of (S)-bepotastine p-toluenesulfonic acid salt and the process for preparing thereof}

본 발명은 (S)-4-[4-[(4-클로로페닐)-2-피리딜메톡시]피페리딘-1-일]부탄산 p-톨루엔술폰산염의 신규한 무수물 결정형 A와 B, 일수화물 결정형 C 및 이들의 제조방법에 관한 것이다.

알레르기성 비염은 알레르기 유발물질에 의해 항원항체 반응이 일어남에 따라 콧물, 재채기 또는 코막힘이 생기는 증상이며, 전세계적으로 많은 사람들이 알레르기성 비염으로 인해 고통받고 있다. 알레르기성 비염은 생명을 위협하는 치명적인 질환은 아니지만, 유병률, 삶의 질 또는 보건경제학적인 측면에서 보면 공공보건에 큰 부담이 되는 질환임이 틀림없다.

알레르기성 비염 치료에 다양한 약물이 사용되고 있는데 그 중 항히스타민제는 일차 치료제로서 광범위하게 사용되고 있다. 하지만, 상기 항히스타민제는 증상을 일시적으로 완화시킬 뿐, 근본적인 알레르기 반응 과정에는 영향을 주지 못하며, 졸림과 같은 부작용을 유발시켜 복용자의 삶의 질을 저하시키는 문제가 있었다. 또한, 알레르기성 비염에 많이 사용되는 국소용 스테로이드 제제는 어린이 성장저해나 국소 부작용을 초래하며 비충혈 제거제는 불면증, 혈압상승, 비충혈 악화 등의 부작용이 있어 그 사용에 제한이 있다.

한편, 베포타스틴과 같은 새로운 선택적 항히스타민제는 알레르기성 비염의 증상 발현을 억제할 뿐만 아니라 혈액뇌관문을 통과하지 않아 기존의 항히스타민제가 가지는 부작용을 나타내지 않아, 다년성 및 계절성 알레르기성 비염에 유용하게 사용되고 있다. 상기 베포타스틴은 선택적 히스타민 H1 수용체 길항작용과 인터루킨-5(Interleukin-5)의 생성을 억제하므로 코막힘에 높은 효과를 보이고, 간에서 대사되지 않아 약물상호작용 우려가 없다는 특징이 있다.

베포타스틴은 일본공개특허 평2-25465호에 라세미체 화합물로서 최초로 개시되었다. 상기 일본공개특허에 베포타스틴은 2세대 항히스타민제 중 가장 빠른 효과를 보이며 졸음 및 부정맥 유발 등 부작용을 최소화하는 화합물로 소개되고 있으며 라세미체 화합물로서 최초로 개시하였다.

일본공개특허 제1998-237070호에는 S-배열의 베포타스틴이 상응하는 R-배열의 이성질체에 비해 약리활성이 훨씬 우수하다고 기재되어 있다. 그러나, S-베포타스틴은 결정성이 매우 좋지 않은 화합물로서, 통상 시럽으로 수득되기 때문에 고도의 품질을 확보 및 유지하기가 어려워 이를 직접 의약품으로 사용하는데 제한이 있었다.

고순도의 품질을 확보하고 장기간 보관 중에 이를 유지해야 하는 의약품 분야에서 약학 조성물의 화학적 안정성(stability)은 매우 중요하다. 특히, 약리 활성성분이 광학 이성체 중의 하나로 구성될 경우 광학적 안정성이 확보, 유지되어야 한다.

예컨대, 일본공개특허 제2001-261553호에도 베포타스틴은 흡습성이 커서 불안정한 화합물이라고 기재되어 있다. 또한, 베포타스틴을 통상적인 부형제 및 결합제 등의 첨가제와 함께 제제화할 경우, 첨가제 중의 수분에 의하여 S-배열의 베포타스틴이 상응하는 R-배열의 이성질체로 전환되어 라세미화가 일어나는 문제가 있어, 베포타스틴을 높은 광학 순도로 확보하는 것이 필요하며, 또한 라세미화가 일어나지 않는 제제가 요구된다고 기재하고 있다.

(S)-배열의 베포타스틴은 여러 가지 산 부가염에 대한 연구가 활발하게 진행되어왔다. 종래에 대한민국 공개특허 제2010-000379호에서는 젠티산, 니코틴산, o-살리실산, 히푸르산, 1-히드록시-2-나프톨릭산, 나프탈렌-2-술폰산 및 캄포술폰산 등의 유기산을 이용한 (S)-베포타스틴 유기산염에 대해 개시하고 있다. 그리고 대한민국 공개특허 제2011-0026662호 및 대한민국 공개특허 제2011-0115342호에서는 특이한 결정 구조를 갖는 (S)-베포타스틴 살리실산염에 대하여 개시하고 있다.

또한, 대한민국 공개특허 제2011-115343호에서는 (S)-베포타스틴 니코틴산염을 개시하고 있으며, 대한민국 공개특허 제2011-087876호에서는 (S)-베포타스틴 나프탈렌디술폰산염을 개시하고 있다. 그러나, 이들 산 부가염은 통상적으로 약물에 잘 사용되지 않는 염이므로, 약물로서 사용하려면 여러 비임상시험을 진행하여 의약품으로 사용하기에 안전한지 검증을 받아야 한다. 국제공개특허 제1998/29409호에는 (S)-배열의 베포타스틴의 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 푸마르산염, 말레산염, DL-만델산염, 숙신산염, 히벤즈산염, 펜디조산염, 젖산염, 말산염 및 아세토아미도벤조산염, 메탄술폰산염의 산 부가염을 제조하는 방법이 기재되어 있으며, 이러한 산 부가염들은 유상물 혹은 시럽 및 거품상으로 얻어지므로 약물로서 활용하기 불가능하였다고 개시하고 있다. 또한, 상기 국제공개특허 제1998/29409호에서는 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 푸마르산염과 염 반응한 (S)-베포타스틴은 고체상으로 얻었으나 흡습성이 있어서 안정성이 떨어져서 의약의 용도로 사용하기에 부적합한 것으로 개시하고 있다.

균일한 함량의 약물을 구현할 수 없다면 제제화를 진행하는 과정에서 흡습성으로 인해 재현성 있는 결과를 얻기 어렵고, 제제 용이성이 떨어지는 단점이 있다. 상기 국제공개특허 제1998/29409호에서는 벤젠설폰산염 및 벤조산염만이 결정이며 비흡습성을 나타내어 의약용으로 사용될 수 있다고 개시하고 있다. 그러나, 제시된 벤조산염 형태의 (S)-베포타스틴 또한 안정성이 충분하지 않은 것으로 밝혀진 바 있다. 예컨대 일본공개특허 제2001-261553호에는 (S)-베포타스틴 벤조산염을 통상적인 부형제와 결합제 등의 첨가제를 이용하여 제제화할 경우 첨가제에 의해 (S)-베포타스틴의 라세미화가 일어나므로 이를 방지하기 위한 제제화 기술이 필요하다고 기재하고 있다.

이와 같은 이성질체의 증가는 (S)-베포타스틴의 정제를 통해 이성질체를 제거하는 공정을 추가적으로 필요로 하며, 결과적으로 생산 비용의 증가를 야기하게 되므로 경제적으로 비효율적인 방법이다.

상기와 같이, 제형화 공정, 보관, 유통과정 등에서 발생하는 다양한 환경에서도 높은 광학순도를 유지하여 약물의 안정성을 보장하면서도, 용해도, 용출 특성과 같은 제제의 생체이용률을 증가시킬 수 있는 베포타스틴 제제가 계속적으로 요구되어 왔다.

이에 본 발명자들은 상기와 같은 문제점 및 상황을 감안하여, 베포타스틴의 광학적 안정성을 효과적으로 유지할 수 있는 신규한 결정형을 개발하고자 예의 연구한 결과, 신규한 (S)-베포타스틴 p-톨루엔술폰산염 결정형이 용해도가 우수하면서도 물리화학적, 광학적 안정성이 매우 우수한 것을 확인하고 본 발명을 완성하였다.

본 발명은 신규한 (S)-베포타스틴 p-톨루엔술폰산염 무수물 결정형 A, B 및 (S)-베포타스틴 p-톨루엔술폰산염 일수화물 결정형 C 및 이의 제조방법을 제공하기 위한 것이다.

상기 과제를 해결하기 위하여 본 발명은 X선 분말 회절 패턴(X-ray powder diffraction pattern)에서 5.45^o, 10.72^o, 13.64^o, 14.00^o, 14.66^o, 15.99^o, 17.30^o, 18.39^o, 18.89^o, 20.42^o, 20.74^o, 21.08^o, 22.98^o, 24.80^o, 26.24^o, 27.35^o, 28.62^o, 29.83^o, 31.01^o, 33.81^o, 34.98^o, 36.09^o, 38.33^o의 회절각(2θ±0.2^o)에서 피크를 갖는 하기 화학식 1로 표시되는 (S)-베포타스틴 p-톨루엔술폰산염 무수물 결정형 A를 제공한다:

[화학식 1]

본 발명에 따른 신규 결정형을 제조하는데 원료로서 사용되는 (S)-베포타스틴은 공지의 제조방법에 따라 제조할 수 있으며, 특별히 제한되지 않는다.

본 발명에 따른 화학식 1의 베포타스틴 p-톨루엔술폰산염은 1 분자의 베포타스틴과 1 분자의 p-톨루엔술폰산으로부터 생성된 결정체로서, 이의 결정 형태는 XPRD 스펙트럼에서 나타난 특징적인 2 theta 회절각 피크, 각 회절각에 따른 상대적인 피크 강도로 특징지을 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 베포타스틴 p-톨루엔술폰산염의 물 분자 포함 여부는 시차주사열량분석으로 확인할 수 있다.

구체적으로 본 발명에 따른 (S)-베포타스틴 p-톨루엔술폰산염 무수물 결정형 A는 X선 분말 회절 패턴으로 적어도 5.45^o, 10.72^o, 13.64^o, 14.00^o, 14.66^o, 15.99^o, 17.30^o, 18.39^o, 18.89^o, 20.42^o, 20.74^o, 21.08^o, 22.98^o, 24.80^o, 26.24^o, 27.35^o, 28.62^o, 29.83^o, 31.01^o, 33.81^o, 34.98^o, 36.09^o, 38.33^o의 특징적인 피크를 가진다(도 1). 또한, 상기 결정형 A는 시차주사열량법(DSC, differential scanning calorimeter)으로 측정시 흡열 피크는 160℃ 내지 165℃을 가지며, 적외선 분광분석 시 도 4와 같은 스펙트럼을 가질 수 있다.

바람직하게, 상기 (S)-베포타스틴 p-톨루엔술폰산염 무수물 결정형 A는 0.1 중량% 내지 0.6 중량%의 수분 함량을 갖는 것을 특징으로 한다.

기존에 (S)-베포타스틴 p-톨루엔술폰산염은 보관상태의 조건에 따라 광학순도가 낮아지는 현상을 보이고, 보관 중 상태습도가 높아지면 물을 흡습하여 수화물 등의 새로운 물질로 변화한다고 알려져 있다. 이러한 현상들은 유효 활성물질의 물리적 불안정성의 원인이 될 뿐만 아니라 제제 자체의 용량 정확도 및 품질을 손상시키는 문제가 되어 왔다.

본 발명에 따른 (S)-베포타스틴 p-톨루엔술폰산염 무수물 결정형 A는 높은 용해도와 우수한 안정성으로 상기 문제를 해결한다.

구체적인 일 실험예에서, 본 발명의 상기 (S)-베포타스틴 p-톨루엔술폰산염 무수물 결정형 A와, 기존에 알려진 (S)-베포타스틴 p-톨루엔술폰산염 결정형 (Ⅰ)형에 대하여 pH 별 포화용해도를 비교하였다. 그 결과, 본 발명의 상기 결정형 A가 모든 pH에서 상기 결정형 (Ⅰ)형보다 높은 용해도를 나타내어 보다 우수한 생체이용률을 제공할 수 있는 것을 확인하였다(실험예 1).

또한, 구체적인 다른 실험예에서, 본 발명의 상기 (S)-베포타스틴 p-톨루엔술폰산염 무수물 결정형 A와, 기존에 알려진 (S)-베포타스틴 p-톨루엔술폰산염 결정형 (Ⅰ)형에 대하여 가혹조건에서 광학순도의 변화를 비교하였다. 그 결과, 60℃ 75% 상대습도에서 4주 후, 밀폐상태에서 상기 결정형 (Ⅰ)형은 99.8%, 노출상태에서 99.7%로 순도가 점차 낮아지는 것을 확인하였다. 반면, 본 발명에 따른 상기 결정형 A는 밀폐상태 또는 노출상태를 불문하고 100%의 순도를 유지하였다(실험예 2).

카이랄 의약품의 경우, 광학적 순도 및 물리화학적 안정성은 매우 중요한 의미를 가진다. 구체적으로, 광학적 순도 0.1% 미만의 차이라도 의약품 자체의 효능이나 안전성에는 큰 변화를 나타낼 수 있기 때문에, 통상의 국가에서는 의약품 허가시 유연물질의 양을 0.1% 미만으로 할 것을 매우 엄격하게 요구하고 있다.

이러한 관점에서 보면 상기 결정형 (Ⅰ)형은 본 발명에 따른 상기 결정형 A와 비교하여 약 3배나 빠르게 라세미화가 진행된 것이며, 4주 동안 3배의 광학적 순도가 감소된 것으로 해석된다. 통상적으로 의약품이 제조되어 소비자에게 판매되는 시간, 즉 보존기간이 1년 이상 장기간 소요되는 점을 감안할 때, 4주간 3배 정도 차이난 순도 결과는 보존시간이 길어질수록 더욱 현저하게 많이 진행될 것임은 자명한 결과이다. 따라서, 이로써, 본 발명에 따른 상기 결정형 A가 결정형 (Ⅰ)형에 비하여 우수한 광학적 안정성을 가지는 것을 확인할 수 있었다.

또한, 구체적인 다른 실험예에서 본 발명의 상기 (S)-베포타스틴 p-톨루엔술폰산염 무수물 결정형 A와, 기존에 알려진 (S)-베포타스틴 p-톨루엔술폰산염 결정형 (Ⅰ)형을 대상으로 결정형의 변화도를 DSC로 측정하였다. 그 결과, 상기 결정형 (Ⅰ)형은 본연의 결정질을 유지하지 못하고 일부 결정변이가 일어나, 두 종류의 결정형이 혼입되는 결과가 나타났다.

동일한 약물에 여러 결정다형이 존재할 때, 각각의 용해도나 용출 특성 및 생체이용률과 같은 약학적으로 중요한 성질들은 차이가 있을 수 있다는 점은 당업계에 자명한 사실이다. 특히 광학적 이성체 중 어느 하나만이 약품으로 사용되는 경우에는 각각 이성체들의 물리, 화학적 물성 뿐아니라, 약리, 독성 측면에서도 서로 다른 결과를 나타낼 수 있다는 점이 잘 알려져 있다. 특히, 제형화 공정이 모두 끝난 후 결정다형에 변화가 일어나 여러 결정다형이 혼입되게 되면, 최종 약물의 약학적 성질이 변화되면서 약동학적으로 예기치 못한 반응들이 초래될 수 있다. 따라서, 상기 결과로부터 결정형이 변화하는 결정형 (Ⅰ)형에 비하여, 본 발명의 상기 결정형 A는 어떠한 조건과 보관 기간에도 불구하고 단일한 결정형을 유지할 수 있으므로 보다 우수한 안정성을 보유하는 것을 알 수 있었다.

또한, 본 발명은 X선 분말 회절 패턴(X-ray powder diffraction pattern)에서 6.79^o, 8.85^o, 9.87^o, 11.21^o, 12.97^o, 13.69^o, 15.42^o, 16.09^o, 17.76^o, 19.03^o, 19.41^o, 19.91^o, 20.56^o, 21.11^o, 21.69^o, 22.24^o, 22.53^o, 23.17^o, 23.97^o, 24.74^o, 25.98^o, 26.59^o, 26.90^o, 27.38^o, 27.95^o, 28.95^o, 29.44^o, 30.78^o, 33.07^o, 34.73^o, 35.50^o, 38.41 ^o의 회절각(2θ±0.2^o)에서 피크를 갖는 하기 화학식 1로 표시되는 (S)-베포타스틴 p-톨루엔술폰산염 무수물 결정형 B를 제공한다.

[화학식 1]

구체적으로 본 발명에 따른 (S)-베포타스틴 p-톨루엔술폰산염 무수물 결정형 B는 X선 분말 회절 패턴으로 적어도 6.79^o, 8.85^o, 9.87^o, 11.21^o, 12.97^o, 13.69^o, 15.42^o, 16.09^o, 17.76^o, 19.03^o, 19.41^o, 19.91^o, 20.56^o, 21.11^o, 21.69^o, 22.24^o, 22.53^o, 23.17^o, 23.97^o, 24.74^o, 25.98^o, 26.59^o, 26.90^o, 27.38^o, 27.95^o, 28.95^o, 29.44^o, 30.78^o, 33.07^o, 34.73^o, 35.50^o, 38.41^o의 특징적인 피크를 가진다(도 2). 또한, 상기 결정형 A는 시차주사열량법(DSC, differential scanning calorimeter)으로 측정시 흡열 피크는 170℃ 내지 175℃을 가지며, 적외선 분광분석 시 도 5와 같은 스펙트럼을 가질 수 있다.

바람직하게, 상기 (S)-베포타스틴 p-톨루엔술폰산염 무수물 결정형 B는 0.1 중량% 내지 0.6 중량%의 수분 함량을 갖는 것을 특징으로 한다.

또한, 본 발명은 X선 분말 회절 패턴(X-ray powder diffraction pattern)에서 8.56^o, 9.73^o, 14.65^o, 15.96^o, 16.59^o, 17.97^o, 18.87^o, 20.20^o, 21.10^o, 21.91^o, 23.45^o, 24.49^o, 25.25^o, 27.26^o, 28.85^o, 29.40^o, 32.87^o, 34.71^o, 36.87^o, 39.62^o의 회절각(2θ±0.2^o)에서 피크를 갖는, 하기 화학식 2로 표시되는 (S)-베포타스틴 p-톨루엔술폰산염 일수화물 결정형 C를 제공한다:

[화학식 2]

구체적으로 본 발명에 따른 (S)-베포타스틴 p-톨루엔술폰산염 일수화물 결정형 C는 X선 분말 회절 패턴으로 적어도 8.56^o, 9.73^o, 14.65^o, 15.96^o, 16.59^o, 17.97^o, 18.87^o, 20.20^o, 21.10^o, 21.91^o, 23.45^o, 24.49^o, 25.25^o, 27.26^o, 28.85^o, 29.40^o, 32.87^o, 34.71^o, 36.87^o, 39.62^o의 특징적인 피크를 가진다(도 3). 또한, 상기 결정형 C는 시차주사열량법(DSC, differential scanning calorimeter)으로 측정시 흡열 피크는 70℃ 내지 80℃을 가지며, 적외선 분광분석 시 도 6과 같은 스펙트럼을 가질 수 있다.

바람직하게, 상기 (S)-베포타스틴 p-톨루엔술폰산염 일수화물 결정형 C는 2.9 중량% 내지 3.5 중량%의 수분 함량을 갖는 것을 특징으로 한다.

또한, 본 발명은 유기용매에 (S)-베포타스틴과 p-톨루엔술폰산을 첨가하는 단계; 상기 혼합용매 중에서 베포타스틴과 p-톨루엔술폰산을 반응시켜 결정화하는 단계; 물을 첨가한 후 가온하여 상기 생성된 결정을 용해시키는 단계; 및 상기 용액을 다시 냉각하여 결정을 생성시킨 후, 이를 분리하여 수득하는 단계를 포함하는, 베포타스틴 p-톨루엔술폰산염 결정형을 제조하는 방법을 제공한다.

상기 제조방법을 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같다:

(a) 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜, 아세톤, 메틸에틸케톤, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드와 같이 물과 혼합이 가능한 유기용매 중에서 선택된 1종 이상의 유기용매 내에서, (S)-베포타스틴을 p-톨루엔술폰산으로 처리한 후; (b) 물을 가하고 가온하여 결정을 모두 용해시키고; (c) 이를 다시 냉각하여 결정화된 생성물을 분리하여 수득한다.

구체적으로 (a) 단계에서 사용할 수 있는 유기용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜, 아세톤, 메틸에틸케톤, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드 등의 유기용매를 사용할 수 있으며, 이에 한정하지 않고 물과 혼합될 수 있는 유기용매라면 어느 것이든 무관하다.

바람직하게, 상기 유기용매는 에탄올, 이소프로필알콜, 아세톤, 메틸에틸케톤, 아세토니트릴 군에서 선택된 어느 하나 이상을 사용할 수 있으며, 보다 바람직하게는 에탄올, 아세톤, 아세토니트릴을 사용할 수 있다. 바람직한 유기용매 사용량은 (S)-베포타스틴 중량 대비 3배 내지 10배의 부피를 사용할 수 있고, 보다 바람직하게는 4배 내지 5배의 부피를 사용할 수 있다.

물과 혼합이 가능한 유기용매를 낮은 비율로 사용하면 저렴한 가격으로 약물을 합성할 수 있으므로 경제적으로 유용하며, (S)-베포타스틴 p-톨루엔술폰산염에 대한 용해도가 떨어져 높은 수율로 결과물을 얻기에 적합하다.

그러나, 유기용매의 양을 너무 적게 사용하면 유기용매 대비 정제수의 %부피비가 증가하게 되어 수화물의 형태와 무수물의 형태가 혼합되어 나타나게 되므로 한가지 형태의 결정질을 수득하고자 하기 위해서는 상기 부피 범위 내의 유기용매를 사용하는 것이 바람직하다.

단계 (b)는 25 내지 85℃의 온도, 더욱 바람직하게는 55 내지 80℃의 온도에서 정제수를 혼합하여, 생성된 결정 또는 고체를 모두 용해시키는 단계이다. 바람직한 정제수의 사용량은 (S)-베포타스틴 중량 대비 5 %부피 내지 30 %부피이며, 보다 바람직하게는 (S)-베포타스틴 중량 대비 10 %부피 내지 25 %부피를 사용할 수 있다. 생성된 결정 또는 고체를 용해시키는 반응시간은 약 20분 내지 2시간이 바람직하나, 반응시간은 반응용매에 따라 달라질 수 있다.

단계 (c)는 (b) 단계 후의 용액을 5 내지 45℃로 냉각하여 결정을 생성시키는 단계이다. 생성된 결정은 통상의 방법에 따라 여과한 후 건조하여 최종 생성물로 수득할 수 있다. 상기 온도 범위 중 특히, 35 내지 40℃에서 결정을 생성시키는 경우, 한층 더 고순도의 (S)-베포타스틴 p-톨루엔술폰산염 결정을 수득할 수 있다.

매우 흥미롭게도, 가장 안정적인 (S)-베포타스틴 p-톨루엔술폰산염 신규 결정형 형태는 물을 함유하는 수-혼합성 용매 내에서만 수득이 가능한데, 이 때, 사용하는 물의 %부피비에 따라 본 발명에 따른 결정형 A, 결정형 B 및 결정형 C를 각각 제조할 수 있다. 즉, 본원발명에 따른 (S)-베포타스틴 p-톨루엔술폰산염의 결정형 제조시 사용하는 정제수의 양을 정밀하게 컨트롤한다면, 각각의 결정형이 혼입되지 않은 독립적인 신규한 (S)-베포타스틴 p-톨루엔술폰산 무수물 결정형 A, (S)-베포타스틴 p-톨루엔술폰산 무수물 결정형 B 및 (S)-베포타스틴 p-톨루엔술폰산 일수화물 결정형 C를 수득할 수 있다.

구체적으로, (S)-베포타스틴 p-톨루엔술폰산 무수물 결정형 A를 수득하기 위해서는 (S)-베포타스틴 중량 대비 6 내지 11 부피%의 물, 보다 바람직하게는 11 %부피의 물을 함유하는 수-혼합성 용매를 사용하여 결정하는 것이 바람직하다. 바람직한 유기용매는 에탄올, 아세톤, 아세토니트릴을 사용할 수 있으며, 보다 바람직하게는 특히 아세톤을 사용할 수 있다.

또한, (S)-베포타스틴 p-톨루엔술폰산 무수물 결정형 B를 수득하기 위해서는 (S)-베포타스틴 중량 대비 0.1 내지 5 %부피의 물, 보다 바람직하게는 5 부피%의 물을 함유하는 수-혼합성 용매를 사용하여 결정화하는 것이 바람직하다. 바람직한 유기용매는 에탄올, 아세톤, 아세토니트릴을 사용할 수 있으며, 보다 바람직하게는 특히 아세톤을 사용할 수 있다.

또한, (S)-베포타스틴 p-톨루엔술폰산 일수화물 결정형 C를 수득하기 위해서는 (S)-베포타스틴 중량 대비, 20 부피% 이상의 물, 보다 바람직하게는 20 내지 40 %부피의 물을 함유하는 수-혼합성 용매를 사용하여 결정화하는 것이 바람직하다. 바람직한 유기용매는 에탄올, 아세톤, 아세토니트릴을 사용할 수 있으며, 보다 바람직하게는 특히 아세톤을 사용할 수 있다.

또한, 본 발명은 유효성분으로 상기 화학식 1 또는 2의 베포타스틴 p-톨루엔술폰산염 결정형 이외에도, 약제학적으로 허용가능한 부형제, 예를 들어 희석제, 결합제, 활택제 또는 코팅기제 등을 포함하여 약학적 조성물로 제제화될 수 있다.

상기 희석제는 유당류, 미결정 셀룰로오스류, 전분류 등을 포함할 수 있으며, 구체적으로 유당류는 유당 일수화물, 유당 무수물, 분무건조 유당 일수화물 등이 있고, 미결정 셀룰오로스류에는 미결정 셀룰로오스, 실리케이트화 미결정 셀룰로오스 등이 있으며, 전분류에는 옥수수전분, 전호화 전분 등일 수 있다.

상기 결합제는 직타용 결합제인 폴리비닐피롤리돈 비닐아세테이트 (Polyvinylpyrrolidone vinylacetate; PVP VA-64^TM BASF), 하이드록시프로필 셀룰로오스(Hydroxypropyl Cellulose; HPC), 그리고 낮은 pH에서 결합력을 나타내는 폴리아크릴산(Polyacrylate; Carbopol 71G^TM Lubrizol)등일 수 있다.

상기 활택제는 메타규산알루민산마그네슘 (Magnesium alluminometasilicate), 스테아르산 마그네슘 (Magnesium Stearate), 스테아릴 푸마르산나트륨 (Sodium stearyl fumarate), 글리세릴베헤네이트 (glyceryl behenate) 등일 수 있다.

또한, 제제화된 본 발명의 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용할 수 있다. 상세하게는, 제형화할 경우 통상 사용하는 충진제, 중량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 또한, 제제화된 본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 시간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.

본 발명에 따른 (S)-베포타스틴 p-톨루엔술폰산염 무수물 결정형 A, B 및 (S)-베포타스틴 p-톨루엔술폰산염 일수화물 결정형 C는 우수한 용해도를 가질 뿐만 아니라, 광학적 안정성이 우수하므로 약리활성 물질의 감소 없이 안정적으로 제형화할 수 있고, 장기 보관이 가능한 장점이 있다.

도 1은, 본 발명의 일 실험예에 따른 (S)-베포타스틴 p-톨루엔술폰산염 무수물 결정형 A의 X선 회절도이다.
도 2는, 본 발명의 일 실험예에 따른 (S)-베포타스틴 p-톨루엔술폰산염 무수물 결정형 B의 X선 회절도이다.
도 3은, 본 발명의 일 실험예에 따른 (S)-베포타스틴 p-톨루엔술폰산염 일수화물 결정형 C의 X선 회절도이다.
도 4는, 본 발명의 일 실험예에 따른 (S)-베포타스틴 p-톨루엔술폰산염 무수물 결정형 A의 IR 스펙트럼 결과이다.
도 5는, 본 발명의 일 실험예에 따른 (S)-베포타스틴 p-톨루엔술폰산염 무수물 결정형 B의 IR 스펙트럼 결과이다.
도 6은, 본 발명의 일 실험예에 따른 (S)-베포타스틴 p-톨루엔술폰산염 일수화물 결정형 C의 IR 스펙트럼 결과이다.
도 7은, 본 발명의 일 실험예에 따른 (S)-베포타스틴 p-톨루엔술폰산염 무수물 결정형 A의 DSC 써모그램(thermogram) 결과이다.
도 8은, 본 발명의 일 실험예에 따른 (S)-베포타스틴 p-톨루엔술폰산염 무수물 결정형 B의 DSC 써모그램(thermogram) 결과이다.
도 9는, 본 발명의 일 실험예에 따른 (S)-베포타스틴 p-톨루엔술폰산염 일수물 결정형 C의 DSC 써모그램(thermogram) 결과이다.

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.

실시예 1: (S)- 베포타스틴 p- 톨루엔술폰산염 무수물 결정형 A의 제조방법

아세톤 125㎖에 p-톨루엔설폰산 48.9g을 투입하여 혼합한 용액에 (S)-베포타스틴 100g을 넣어 내부온도를 60℃로 승온시켰다. 정제수 11.00㎖를 정밀하게 달아 상기 60℃ 온도의 용액에 투입하고 30분간 교반하여 고체를 모두 용해시켰다. 같은 온도에서 아세톤 375㎖를 추가적으로 투입한 후 30분간 교반하고 38℃로 서서히 냉각시켜 결정화하였다. 혼합액의 온도를 상온으로 냉각시키고 1시간 동안 교반하여 결정을 숙성시킨 후 고체를 여과하고, 40℃에서 진공 건조하여 (S)-베포타스틴 p-톨루엔술폰산염 무수물 결정형 A형을 수득하였다(122.6g, 수율: 85%).

실시예 2: (S)- 베포타스틴 p- 톨루엔술폰산염 무수물 결정형 B의 제조방법

아세토니트릴 500㎖에 p-톨루엔설폰산 48.9g을 투입하여 혼합한 용액에 (S)-베포타스틴 100g을 넣어 내부온도를 80℃로 승온시켰다. 정제수 5.00㎖를 정밀하게 달아 상기 80℃ 온도의 용액에 투입하고 30분간 교반하여 고체를 모두 용해시켰다. 그 후, 상기 용액을 45℃로 서서히 냉각시켜 결정화하였다. 혼합액의 온도를 상온으로 냉각시키고 1시간 동안 교반하여 결정을 숙성시킨 후 고체를 여과하고, 40℃에서 진공건조하여 (S)-베포타스틴 p-톨루엔술폰산염 무수물 결정형 B형을 수득하였다(49.1g, 수율: 34%).

실시예 3: (S)- 베포타스틴 p- 톨루엔술폰산염 일수화물 결정형 C의 제조방법

아세톤 500㎖에 p-톨루엔설폰산 48.9g을 투입하여 혼합한 용액에 (S)-베포타스틴 100g을 넣어 내부온도를 60℃로 승온시켰다. 정제수 25.00㎖를 정밀하게 달아 상기 60℃ 온도의 용액에 투입하고 30분간 교반하여 고체를 모두 용해시켰다. 혼합액의 온도를 상온으로 냉각시키고 결정화하였다. 1시간 동안 교반하여 결정을 숙성시킨 후 고체를 여과하고, 40℃에서 진공건조하여 (S)-베포타스틴 p-톨루엔술폰산염 일수화물 결정형 C를 수득하였다(141.5g, 수율: 95%).

실시예 4: X선 회절분광도 분석

상기 실시예 1 내지 3으로 제조한 결정형 A 내지 C에 대한 X선 분말 회전 분석을 하기 위하여 stoe 투사 회절 측정기(X-ray 파장 : 0.01~100Å, 초당 스캔 속도 : 0.02)를 이용하여 스펙트럼을 분석하였고, 그 결과를 도 1 내지 3에 나타내었다.

실시예 5: IR ( Infrared spectroscopy ) 스펙트럼 분석

상기 실시예 1 내지 3으로 제조한 결정형 A 내지 C를 대상으로 IR 분광분석을 실시하였고, 스펙트럼 분석은 Bruker의 Fourier-IR 분광기로 기록하였다. 상기 결정형 A 내지 C의 스펙트럼 결과는 각각 도 4 내지 6에 나타내었다.

실시예 6: 시차주사열량분석( DSC ; Differential Scanning Caloimetry )

상기 실시예 1 내지 3으로 제조한 결정형 A 내지 C를 대상으로 시차주사열량분석을 수행하였고, DSC 써모그램은 TA Instruments의 열분석기를 사용하여 분석하였다. 분석결과는 도 7 내지 9에 나타내었다.

실험예 1: 용해도 측정시험

실시예 1에서 수득한 (S)-베포타스틴 p-톨루엔술폰산염 무수물 결정형 A와 공지된 (S)-베포타스틴 p-톨루엔술폰산염 무수물 결정형 (I)형의 포화 용해도를 각각 정제수, pH 1.2 완충용액, pH 4.0 완충용액 및 pH 6.8 완충용액에서 통상의 방법에 따라 각각 측정한 후, 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다. 상기 공지된 결정형 I 형은 대한민국 공개특허 제2009-0061972호의 실시예 1에 개시된 방법으로 제조하여 사용하였다.

		A형	I형
포화용해도		용해도	용해도
	정제수	17.69 ㎎/㎖	16.82 ㎎/㎖
	pH 1.2완충용액	41.33 ㎎/㎖	37.10 ㎎/㎖
	pH 4.0완충용액	17.91 ㎎/㎖	16.90 ㎎/㎖
	pH 6.8완충용액	27.58 ㎎/㎖	25.04 ㎎/㎖

그 결과, 상기 표 1에 나타나듯이, 본 발명에 따른 (S)-베포타스틴 p-톨루엔술폰산염 무수물 결정형 A가 공지된 (S)-베포타스틴 p-톨루엔술폰산염 무수물 결정형 (I)형에 비해 모든 pH 범위에서 용해도가 더 높은 것을 알 수 있다.

실험예 2: 가혹조건에서의 광학순도 변화시험

실시예 1에서 수득한 (S)-베포타스틴 p-톨루엔술폰산염 무수물 결정형 A와 상기 실험예 1에서 사용한, 공지된 (S)-베포타스틴 p-톨루엔술폰산염 무수물 결정형 (I)형을 60℃, 75% 상대습도에서 노출 또는 밀폐상태로 4주간 방치 후, 광학 순도를 측정하여 이성체 변화를 비교한 후 그 결과를 표 2에 나타내었다.

베포타스틴 염	광학순도 (%)
	시험 전(%)	60℃, 75% 상대습도에서 4주 시험 후
	시험 전(%)	밀폐상태	노출상태
결정형 I형	100	99.8	99.7
결정형 A형	100	100	100

그 결과, 상기 표 2에 나타나듯이, (S)-베포타스틴 p-톨루엔술폰산염 무수물 결정형I형은 유연물질이 전혀 없는 상태에서 시험을 진행했음에도 불구하고, 밀폐상태에서 99.8%, 노출상태에서 99.7%로 순도가 낮아졌다. 반면, (S)-베포타스틴 p-톨루엔술폰산염 무수물 결정형 A의 경우, 순도에 전혀 변화가 없이 100%를 유지하는 것으로, 매우 우수한 안정성을 가지고 있는 것을 확인하였다.

실험예 3: 안정성 시험

실시예 1에서 수득한 (S)-베포타스틴 p-톨루엔술폰산염 무수물 결정형 A와 상기 실험예 1에서 사용한, 공지된 (S)-베포타스틴 p-톨루엔술폰산염 무수물 결정형 I형을 여러 온도와 상대습도에서 30일간 방치시킨 후, 14일, 30일째에 각각 DSC를 통하여 결정형을 측정하였으며, 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.

결정형 안정성	온도, 상대습도	(S)-베포타스틴 p-톨루엔술폰산염
	시험 전	A형	I형
	25℃, 93% 14일 후	A형	A형과 I형의 혼합물
	25℃, 93% 30일 후	A형	A형
	60℃, 80% 14일 후	A형	A형과 I형의 혼합물
	60℃, 80% 30일 후	A형	A형과 I형의 혼합물

상기 표 3에 나타나듯이, 공지된 (S)-베포타스틴 p-톨루엔술폰산염 무수물 결정형 I형은 25℃, 93% 하에서 14일째에는 점차 (S)-베포타스틴 p-톨루엔술폰산염 무수물 결정형 A로 변화하다가 30일 후에는 거의 완전히 (S)-베포타스틴 p-톨루엔술폰산염 무수물 결정형 A로 변화하는 것을 확인할 수 있다.

마찬가지로, 60℃, 80%하에서도 30일 후에 순수 (S)-베포타스틴 p-톨루엔술폰산염 무수물 결정형 I형이 (S)-베포타스틴 p-톨루엔술폰산염 무수물 결정형 A형으로 변화하는 것을 관찰할 수 있다. 그에 비해, (S)-베포타스틴 p-톨루엔술폰산염 무수물 결정형 A형은 어떤 보관조건에도 그대로 결정형을 유지하는 것으로 나타났다. 이로써, 본 발명의 A형 결정질 (S)-베포타스틴 p-톨루엔술폰산염 무수물의 결정형이 (S)-베포타스틴 p-톨루엔술폰산염 무수물 결정형 I형 보다 더 안정성이 우수한 것을 알 수 있다.

Claims

X선 분말 회절 패턴(X-ray powder diffraction pattern)에서 5.45^o, 10.72^o, 13.64^o, 14.00^o, 14.66^o, 15.99^o, 17.30^o, 18.39^o, 18.89^o, 20.42^o, 20.74^o, 21.08^o, 22.98^o, 24.80^o, 26.24^o, 27.35^o, 28.62^o, 29.83^o, 31.01^o, 33.81^o, 34.98^o, 36.09^o, 38.33^o의 회절각(2θ±0.2^o)에서 피크를 갖는 하기 화학식 1로 표시되는 (S)-베포타스틴 p-톨루엔술폰산염 무수물 결정형 A:
[화학식 1]
제1항에 있어서, 시차주사열량법(DSC, differenthial scanning calorimeter)에 의해 측정시 160℃ 내지 165℃에서 흡열 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 (S)-베포타스틴 p-톨루엔술폰산염 무수물 결정형 A.
제1항에 있어서, 상기 (S)-베포타스틴 p-톨루엔술폰산염 무수물 결정형 A는 0.1 중량% 내지 0.6 중량%의 수분 함량을 갖는 것을 특징으로 하는 (S)-베포타스틴 p-톨루엔술폰산염 무수물 결정형 A.
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유기용매에 (S)-베포타스틴과 p-톨루엔술폰산을 첨가하는 단계; 상기 혼합용매 중에서 베포타스틴과 p-톨루엔술폰산을 반응시켜 결정화하는 단계; 물을 첨가하여 수-혼합용액을 제조한 후 이를 가온하여 상기 생성된 결정을 용해시키는 단계; 및 상기 용액을 다시 냉각하여 결정을 생성시킨 후, 이를 분리하여 수득하는 단계를 포함하는, 제1항의 베포타스틴 p-톨루엔술폰산염 무수물 결정형 A를 제조하는 방법.
제10항에 있어서, 상기 수-혼합용액 중의 물의 함유량은 (S)-베포타스틴 중량에 대하여 6 %부피 내지 11 %부피인 것인 방법.
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