TWI834634B - 醫藥化合物、其鹽類、其製劑及其等之製備和使用之方法 - Google Patents

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Abstract

所揭示的是化合物I之新式鹽類、水合物、及溶劑合物以及其等之製備和使用之方法及其等之相關劑型。

Description

醫藥化合物、其鹽類、其製劑及其等之製備和使用之方法
本發明大體上涉及本文所述之化合物I、新式鹽類、水合物、及溶劑合物以及製作並使用其等之方法。具體來講，本發明涉及化合物I的各種鹽類(包含甲苯磺酸鹽)、含有其等藥物及診斷組合物以及其等之藥學用途，特別是作為治療及/或預防疾病之藥物。
化合物I係一具有下列結構的可供口服的小分子：
Figure 108104308-A0305-02-0002-1
化合物I在顯示纖維化病理生理學的幾種不同適應症中具有治療價值，包含特發性肺纖維化(IPF)。
特發性肺纖維化係一病因不明的疾病，其主要出現在中年患者及老年患者中，且其特徵在於肺部持續出現纖維化從而導致肺功能不全及死亡。由於纖維化長期以來被認為係臨床上不可逆轉的過 程，所以習知上治療已知專注於控制症狀及併發症，而同時顯著地減緩病情之進展的希望亦不大。多年來，主要治療方法通常係抗炎、免疫抑制及使用抗氧化劑。這些療法在治療IPF及其他纖維化病症中之有效性似乎最小且可變，其等之副作用通常很難為患者所耐受。
最近才有最新的治療方案。吡非尼酮及尼達尼布均已被批准用於治療IPF。目前開發新的抗纖維化劑的研究工作之目標係提出與潛在分子治病過程相關之多種機制。這種不斷變化的環境為新的單一藥劑或針對其他途徑的聯合療法可實現的目標帶來了希望及期望。
本發明涉及化合物I的鹽類、水合物及溶劑合物。在一個態樣中，本發明涉及化合物I之甲苯磺酸鹽。可選地，該鹽類係非化合物I的鹽酸鹽。在另一態樣中，本發明涉及一種醫藥組合物，其包含化合物I或其鹽類、水合物或溶劑合物以及醫藥上可接受的賦形劑或載體。本發明之另一態樣提供一種將醫藥組合物製成口服劑型之製程，該醫藥組合物包含化合物I或其鹽類、水合物或溶劑合物。
本發明的一些實施例涉及投予化合物I或其鹽類、水合物或溶劑合物以治療患有一纖維變性疾病、一炎性疾病或一自體免疫疾病的患者之方法，其包含投予醫藥上有效量之化合物I或其鹽類、水合物或溶劑合物。
本發明的一些實施例涉及投予化合物I或其鹽類、水合物或溶劑合物以治療患有一纖維變性疾病、一炎性疾病或一自體免疫疾病的一受體之方法，其包含投予一受體以醫藥上有效量之化合物I 或其鹽類、水合物或溶劑合物，其中與作為一奈米懸浮液投予的相同量的化合物I之生物利用度相比，化合物I之生物利用度相對或增加。
本發明的另一態樣提供一種用於合成化合物I或其鹽類、水合物或溶劑合物之方法。本發明的另一態樣提供一種用於在無甲醇的製程中合成化合物I之方法。本發明的又一態樣提供一種用於在無甲醇的製程中合成化合物I甲苯磺酸鹽之方法。
本發明的一些其他實施例涉及試劑盒，其包含一醫藥組合物、處方資訊及一容器，其中該醫藥組合物包含一醫藥上有效量的化合物I。
在本文所述之方法或試劑盒的任何實施例中，該每日有效量的化合物I係以游離鹼計之每日約1mg至約5000mg、每日約5mg至約2500mg或每日約10mg至約2000mg。在一些其他實施例中，化合物I投予的該量係以游離鹼計之每日約25mg至約1600mg。在一些其他實施例中，化合物I投予的該量係以游離鹼計之每日約25mg、約75mg、約200mg、約275mg、約400mg、約550mg、約575mg、約800mg、約1150mg或約1600mg，或在由前述任何兩個值定義之範圍內。
在本文所述之方法的任何實施例中，經治療的該受體係患有本發明所述之疾病或病症，例如，纖維化疾病，或具體地，特發性肺纖維化(IPF)。
對於本文所述之組合物及方法，可選的特徵，包含但不限於組分、其組成範圍、取代基，條件及步驟，預期選自本發明提供之各個態樣、實施例及示例。
透過閱讀下列結合附圖的詳細描述，其他態樣及優點對 於所屬技術領域中具有通常知識者將是顯而易見的。儘管化合物、組合物及方法易於具有各種形式的實施例，但在下文中的描述包含具體實施例，應理解，本發明係說明性的，並不旨在將本發明限製於在此描述的特定實施例。
為獲得對本發明的更好的理解，附有十五幅附圖。
圖1示出A型(游離鹼)化合物I的XRPD跡線。
圖2示出化合物I HCl鹽的XRPD跡線：無定形單-HCl(底部跡線)、晶型二-HCl(中間跡線)及晶型單-HCl(頂部跡線)。
圖3示出化合物I HBr鹽的XRPD跡線：無定形單-HBr(底部跡線)、晶型單-HBr(中間跡線)及晶型二-HBr(頂部跡線)。
圖4示出化合物I硫酸鹽的XRPD跡線。
圖5示出化合物I無定形硝酸鹽(底部跡線)及晶型硝酸鹽(頂部跡線)的XRPD跡線。
圖6示出化合物I苯磺酸鹽的XRPD跡線。
圖7示出化合物I半乙二磺酸鹽的XRPD跡線。
圖8示出化合物I單甲苯磺酸鹽的XRPD跡線。
圖9示出化合物I游離鹼(底部跡線)及化合物I二甲苯磺酸鹽(中間及頂部跡線)的XRPD跡線。
圖10示出化合物I游離鹼(底部跡線)及化合物I半萘二磺酸鹽(中間及頂部跡線)的XRPD跡線。
圖11示出化合物I A型磷酸鹽及化合物I A型游離鹼(底部跡線)及化合物I A型游離鹼(頂部跡線)的XRPD跡線。
圖12示出化合物I甲磺酸(A型，底部跡線)及化合物I游離鹼(A型，頂部跡線)的XRPD跡線。
圖13示出在四種製劑中，對雄性米格魯犬單次200mg片劑口服劑量之化合物I後的化合物I之平均血漿濃度，該等製劑包含游離鹼、噴射碾磨的游離鹼、無定形游離鹼或單甲苯磺酸鹽之奈米懸浮液。
圖14示出以奈米懸浮液製劑或單甲苯磺酸鹽對雄性米格魯犬單次200mg片劑口服劑量之化合物I後的化合物I之平均血漿濃度。
圖15示出以單-或二-甲苯磺酸鹽對雄性米格魯犬單次200mg片劑口服劑量之化合物I後的化合物I之平均血漿濃度。
圖16示出HPMC在單甲苯磺酸鹽溶解後保持化合物I過飽和的作用。
圖17示出透過6小時內加入反溶劑製備之化合物I單甲苯磺酸鹽的粒徑分佈。
圖18示出透過2小時內加入反溶劑製備之化合物I單甲苯磺酸鹽的粒徑分佈。
圖19示出化合物I單甲苯磺酸鹽之TGA及DSC曲線。
在下列說明中闡述了本發明之一個或多個實施例的細節。儘管與本文描述的那些類似或等同之任何方法及材料可用於本發明的實踐或測試，但現描述優選之方法及材料。根據描述，本發明其他特徵、目標及優點將顯而易見。在說明書中，除另有明確規定，否 則單數形式也包含複數形式。除另有明確規定，本文使用的所有技術及科學術語具有與本發明所屬領域具有通常知識者所理解的含義相同的含義。如有衝突，說明書將進行控制。本文提及的所有出版物、專利申請、專利及其他參考文獻均透過引用而整體併入本文。除另有說明，否則預期化合物及方法包含實施例，該等實施例包含下文進一步描述的一個或多個附加任選元素、特徵及步驟的任何組合(包含附圖所示的那些)。
在禁止對人體實施的方法申請專利的司法管轄區中，對人受試者“投予”組合物的含義應限於規定至受試物質，人受試者將透過任何技術進行自我投予(例如，口服、呼入、局部應用、注入、插入等)。旨在與限定可授予專利之主題的法律或法規一致的最廣泛的合理解釋。在未禁止對人體實施的方法申請專利的司法管轄區中，“投予”組合物包含實施在人體上的方法及上述活動。
如本發明使用的術語wt%指基於總重量的重量百分比。
本文使用的章節標題僅用於組織目標，不應解釋為限製所描述的主題。
以下提供了化合物I之鹽類(分子式C18H14N5O2F3，質量389.3g/mol)，其具有下列所示結構。
Figure 108104308-A0305-02-0007-2
該鹽類係可選自由化合物I之苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、反 丁烯二酸鹽、半乙二磺酸鹽、半萘二磺酸鹽、氫溴酸鹽、馬來酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、膦酸鹽、醣酸鹽、硫酸鹽、L-酒石酸鹽、及甲苯磺酸鹽所組成之群組。可選地，該鹽類係選自由化合物I之苯磺酸鹽、半乙二磺酸鹽、半萘二磺酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、膦酸鹽、硫酸鹽、及甲苯磺酸鹽所組成之群組。例如，該鹽類可係甲苯磺酸鹽，例如，單甲苯磺酸鹽或二甲苯磺酸鹽。在預期之一類實施例中，該鹽類係化合物I之單甲苯磺酸鹽。在預期之另一類實施例中，該鹽類係化合物I之二鹽酸鹽。
在一類實施例中，該化合物I之二鹽酸鹽係無定形。在另一類實施例中，該化合物I之二鹽酸鹽係晶型。在另一類實施例中，存在包含無定形及晶型化合物I之二鹽酸鹽的一混合物之一組合物。
該化合物I之鹽類之特徵在於一X光繞射圖案實質上類似於圖1至圖12中任一者所陳述者。該化合物I之鹽類之進一步的特徵在於約204℃至約207℃之一範圍內的一熔融開始。
在一些實施例中，該化合物I之鹽類係該單甲苯磺酸鹽。在一些實施例中，該單甲苯磺酸鹽之特徵在於一X光繞射圖案實質上類似於圖8中所示者。在一些實施例中，該單甲苯磺酸鹽之特徵在於當使用一Cu-Kα光源照射時，一X光繞射圖案具有三或更多個峰值，該等峰值係選自在10.92°±0.2°、13.28°±0.2°、15.36°±0.2°、16.94°±0.2°、17.74°±0.2°、18.20°±0.2°、20.51°±0.2°、23.21°±0.2°、23.86°±0.2°、24.73°±0.2°、25.69°±0.2°、26.68°±0.2°、27.63°±0.2°、29.12°±0.2°、及30.532°±0.2°之繞射角2θ值處者。在一 些實施例中，該單甲苯磺酸鹽之特徵在於當使用一Cu-Kα光源照射時，一X光繞射圖案具有三或更多個峰值，該等峰值係選自在10.92°±0.2°、15.36°±0.2°、16.94°±0.2°、17.74°±0.2°、23.21°±0.2°、23.86°±0.2°、24.73°±0.2°、25.69°±0.2°、27.63°±0.2°、及29.12°±0.2°之繞射角2θ值處者。在一些實施例中，該單甲苯磺酸鹽之特徵在於當使用一Cu-Kα光源照射時，一X光繞射圖案具有三或更多個峰值，該等峰值係選自在15.36°±0.2°、17.74°±0.2°、23.21°±0.2°、23.86°±0.2°、及24.73°±0.2°之繞射角2θ值處者。
製備化合物I及其鹽類
化合物I及其甲苯磺酸鹽之合成如下圖所示：
Figure 108104308-A0305-02-0010-3
1-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,5-二氫-4H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-酮(5)以4個步驟合成，包括一銅催化之偶合反應，例如，一Goldberg-Ullmann偶合反應。在本發明之另一態樣中，使用任何過渡金屬催化之偶合反應來合成中間體(5)。熟習此項技術之化學家將瞭解到，中間體(5)可從中間體(4)及下列通式之化合物來合成：
Figure 108104308-A0305-02-0010-4
，其中離去基團“LG”包含但不限於鹵素、甲苯磺酸鹽、甲磺酸 鹽、三氟甲磺酸鹽等。
化合物I使用一過渡金屬交聯反應(例如，一Suzuki反應)以6個步驟來合成。在本發明之另一態樣中，使用任何交聯反應來合成化合物I。化合物I從含有任何離去基團之中間體6合成。例如，熟習此項技術之化學家將使用具有下列通式之化合物：
Figure 108104308-A0305-02-0011-5
，其中離去基團“LG”包含但不限於鹵素、甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽等。
透過使用對甲苯磺酸鹽(甲苯磺酸)之處理，從化合物I之游離鹼形式合成化合物甲苯磺酸脂。在本發明之一個態樣中，化合物I在一溶劑中用對甲苯磺酸來處理。熟習此項技術之化學家將預期使用各種合適的溶劑混合物以從該游離鹼形成化合物I甲苯磺酸鹽。在本發明之一個態樣中，該鹽類形成在一溶劑混合物中，例如，丙酮及水。在另一態樣中，該鹽類形成在甲醇中。在又一態樣中，該鹽類形成在一溶劑混合物或一無甲醇之溶劑混合物中。
在一個態樣，本發明涉及一種用於製備化合物或其中間體之製程，其包括下列步驟中一個或多個步驟：(1)使2,4-二氯-3-硝基吡啶與甲胺起反應以得出2-氯-N-甲基-3-硝基吡啶-4-胺；(2)還原2-氯-N-甲基-3-硝基吡啶-4-胺以得出2-氯-N4-甲基吡啶-3,4-二胺；(3)以甲酸冷凝2-氯-N4-甲基吡啶-3,4-二胺以得出1-甲基-1,5-二氫-4H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-酮；(4)偶合1-甲基-1,5-二氫-4H-咪唑並 [4,5-c]吡啶-4-酮與1-溴基-4-(三氟甲氧基)苯以得出1-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,5-二氫-4H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-酮；(5)溴化1-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,5-二氫-4H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-酮以得出7-溴基-1-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,5-二氫-4H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-酮；以及(6)偶合7-溴基-1-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,5-二氫-4H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-酮與1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑以得出化合物I。
在另一個態樣，本發明涉及一種用於製備化合物I或其中間體之製程，其包括下列步驟中一個或多個步驟：(1)使2,4-二氯-3-硝基吡啶與甲胺起反應以得出2-氯-N-甲基-3-硝基吡啶-4-胺；(2)還原2-氯-N-甲基-3-硝基吡啶-4-胺以得出2-氯-N4-甲基吡啶-3,4-二胺；(3)以甲酸冷凝2-氯-N4-甲基吡啶-3,4-二胺以得出1-甲基-1,5-二氫-4H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-酮；(4)偶合1-甲基-1,5-二氫-4H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-酮與1-溴基-4-(三氟甲氧基)苯以得出1-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,5-二氫-4H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-酮；(5)溴化1-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,5-二氫-4H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-酮以得出7-溴基-1-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,5-二氫-4H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-酮；以及(6)偶合7-溴基-1-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,5-二氫-4H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-酮與1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑以得出化合物I，以及進一步包含一步驟再結晶化合物I。
在另一個態樣，本發明涉及一種用於製備化合物I甲苯磺酸鹽或其中間體之製程，其包括下列步驟中一個或多個步驟：(1) 使2,4-二氯-3-硝基吡啶與甲胺起反應以得出2-氯-N-甲基-3-硝基吡啶-4-胺；(2)還原2-氯-N-甲基-3-硝基吡啶-4-胺以得出2-氯-N4-甲基吡啶-3,4-二胺；(3)以甲酸冷凝2-氯-N4-甲基吡啶-3,4-二胺以得出1-甲基-1,5-二氫-4H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-酮；(4)偶合1-甲基-1,5-二氫-4H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-酮與1-溴基-4-(三氟甲氧基)苯以得出1-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,5-二氫-4H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-酮；(5)溴化1-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,5-二氫-4H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-酮以得出7-溴基-1-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,5-二氫-4H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-酮；(6)偶合7-溴基-1-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,5-二氫-4H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-酮與1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑以得出化合物I，(7)在一雙溶劑系統中再結晶化合物I；以及(8)使化合物I與對甲苯磺酸接觸以得出化合物I甲苯磺酸鹽。
在另一態樣中，本發明涉及一種用於製備化合物I甲苯磺酸鹽之製程，其包含下列步驟：使化合物I與對甲苯磺酸接觸以得出化合物I甲苯磺酸鹽。在一類實施例中，該化合物I甲苯磺酸鹽係二甲苯磺酸鹽。在另一類實施例中，該化合物I甲苯磺酸鹽係單甲苯磺酸鹽。
在另一態樣中，本發明涉及一種用於製備7-溴基-1-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,5-二氫-4H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-酮之製程，其包含下列步驟：(1)使2,4-二氯-3-硝基吡啶與甲胺起反應以得出2-氯-N-甲基-3-硝基吡啶-4-胺；(2)還原2-氯-N-甲基-3-硝基吡啶-4-胺以得出2-氯-N4-甲基吡啶-3,4-二胺；(3)以甲酸冷凝2-氯-N4-甲基 吡啶-3,4-二胺以得出1-甲基-1,5-二氫-4H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-酮；(4)偶合1-甲基-1,5-二氫-4H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-酮與1-溴基-4-(三氟甲氧基)苯以得出1-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,5-二氫-4H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-酮；以及(5)溴化1-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,5-二氫-4H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-酮以得出7-溴基-1-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,5-二氫-4H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-酮。
在另一態樣中，本發明涉及一種用於製備1-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,5-二氫-4H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-酮之製程，其包含下列步驟：(1)使2,4-二氯-3-硝基吡啶與甲胺起反應以得出2-氯-N-甲基-3-硝基吡啶-4-胺；(2)還原2-氯-N-甲基-3-硝基吡啶-4-胺以得出2-氯-N4-甲基吡啶-3,4-二胺；(3)以甲酸冷凝2-氯-N4-甲基吡啶-3,4-二胺以得出1-甲基-1,5-二氫-4H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-酮；以及(4)偶合1-甲基-1,5-二氫-4H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-酮與1-溴基-4-(三氟甲氧基)苯以得出1-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,5-二氫-4H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-酮。
在另一態樣中，本發明涉及一種用於製備1-甲基-1,5-二氫-4H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-酮之製程，其包含下列步驟：(1)使2,4-二氯-3-硝基吡啶與甲胺起反應以得出2-氯-N-甲基-3-硝基吡啶-4-胺；(2)還原2-氯-N-甲基-3-硝基吡啶-4-胺以得出2-氯-N4-甲基吡啶-3,4-二胺；以及(3)以甲酸冷凝2-氯-N4-甲基吡啶-3,4-二胺以得出1-甲基-1,5-二氫-4H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-酮。
在另一態樣中，本發明涉及一種用於製備2-氯-N4-甲基吡啶-3,4-二胺之製程，其包含下列步驟：(1)使2,4-二氯-3-硝基吡啶 與甲胺起反應以得出2-氯-N-甲基-3-硝基吡啶-4-胺；以及(2)還原2-氯-N-甲基-3-硝基吡啶-4-胺以得出2-氯-N4-甲基吡啶-3,4-二胺。
在另一態樣中，本發明涉及一種用於製備化合物I之製程，其包含下列步驟：偶合7-溴基-1-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,5-二氫-4H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-酮與1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑以得出化合物I。
在另一態樣中，本發明涉及一種用於製備7-溴基-1-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,5-二氫-4H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-酮之製程，其包含下列步驟：溴化1-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,5-二氫-4H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-酮以得出7-溴基-1-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,5-二氫-4H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-酮。
在另一態樣中，本發明涉及一種用於製備1-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,5-二氫-4H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-酮之製程，其包含下列步驟：偶合1-甲基-1,5-二氫-4H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-酮與1-溴基-4-(三氟甲氧基)苯以得出1-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,5-二氫-4H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-酮。
在另一態樣中，本發明涉及一種用於製備1-甲基-1,5-二氫-4H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-酮之製程，其包含下列步驟：以甲酸冷凝2-氯-N4-甲基吡啶-3,4-二胺以得出1-甲基-1,5-二氫-4H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-酮。
在另一態樣中，本發明涉及一種用於製備2-氯-N4-甲基吡啶-3,4-二胺之製程，其包含下列步驟：還原2-氯-N-甲基-3-硝基吡啶-4-胺以得出2-氯-N4-甲基吡啶-3,4-二胺。
在另一態樣中，本發明涉及一種用於製備2-氯-N-甲基-3-硝基吡啶-4-胺之製程，其包含下列步驟：使2,4-二氯-3-硝基吡啶與甲胺起反應以得出2-氯-N-甲基-3-硝基吡啶-4-胺。
化合物I及其鹽類之另一合成如下方案所示：
Figure 108104308-A0305-02-0016-6
在該合成中，透過用一溴化劑處理3-硝基吡啶-2,4-二醇(1a)，由3-硝基吡啶-2,4-二醇製備中間體(2a)。該溴化劑可選自任何合適的溴化劑，其包含本領域習知的那些，比如，分子溴、N-溴代琥珀醯亞胺等。
中間體(3a)由中間體(2a)透過用一氯化劑處理中間體(3a)所製備。該氯化劑可選自任何合適的氯化劑，其包含本領域習知的那些，比如，分子氯、N氯代琥珀醯亞胺、磷酸氯及其衍生物等。
中間體(8a)由3-硝基吡啶-2,4-二醇(1a)以6個步驟製備。中間體(8a)透過一過渡金屬催化之偶合反應製備，例如，一 Chan-Lam偶合反應。在本發明之另一態樣中，使用任何過渡金屬催化之偶合反應來合成中間體(8a)。
化合物I可使用一過渡金屬交聯反應(例如，一Suzuki反應)以7個步驟來合成。在本發明之另一態樣中，可使用任何交叉偶合反應來合成化合物I。化合物I可從含有任何離去基團之中間體(8a)合成。例如，熟習此項技術之化學家可使用具有下列通式之化 合物：
Figure 108104308-A0305-02-0017-7
，其中離去基團“LG”包含但不限於鹵素、甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽等。
任何用於製備化合物I之製程可選地包含一步驟再結晶化合物I，進一步可選地包含在具有至少兩種溶劑或由兩種溶劑組成之溶劑體系中再結晶。例如，該溶劑體系可包含或由乙酸及乙醇組成。二溶劑體系中的該等溶劑之一種可呈現為體積過量。例如，在包含或由乙酸及乙醇組成組成的一溶劑體系中，與乙酸相比，該乙醇可呈現為體積過量。該溶劑比率可根據需要變化，以實現所需純度及/或得出該再結晶。例如，一種溶劑體系可含有乙酸及乙醇，該乙酸及乙醇係以約1：1至約1：15、約1：1至約1：10、約1：4至約1：10、或約1：6至約1：8乙酸：乙醇的一體積比率存在。
可透過使用鹽酸之處理，從化合物I之游離鹼形式合成化合物I鹽酸鹽。在本發明之一個態樣中，化合物I在一溶劑中用鹽酸來處理。熟習此項技術之化學家將預期使用各種合適的溶劑混合物以 從該游離鹼形成化合物I鹽酸鹽。在本發明之一個態樣中，該鹽類形成在一溶劑混合物中，例如，二噁烷及水。在另一態樣中，該鹽類形成在甲醇中。在又一態樣中，該鹽類形成在一溶劑混合物或一無甲醇之溶劑混合物中。
例如，化合物I之鹽類可透過碾磨製備，以得出一所需粒徑。例如，該粒徑之範圍可從奈米級至低微米級，例如，500μm或更小、或100μm或更小體積平均直徑。在一類實施例中，大多數離子之範圍為1μm至100μm、或1μm至10μm。粒徑分佈之特徵在於D10、D50、D90及D[4,3]值，如本領域習知。在一類實施例中，該化合物I鹽類(例如，甲苯磺酸鹽)粒子可具有一D50之一範圍係約10μm至約60μm、或約10μm至約35μm、或約25μm至約30μm。該化合物I鹽類(例如，甲苯磺酸鹽)粒子可具有一體積平均直徑D[4,3]之一範圍係約10μm至約60μm、或約25μm至約45μm、或約30μm至約40μm。該化合物I鹽類(例如，甲苯磺酸鹽)粒子可具有一D90之一範圍係約50μm至約100μm、或約60μm至約90μm。該化合物I鹽類(例如，甲苯磺酸鹽)粒子可具有一D10之一範圍係約1μm至約20μm、或約1μm至約15μm、或約5μm至約10μm。
化合物I之一鹽類可製備成一醫藥組合物，例如，透過加入一種或多種賦形劑及透過核查或其他製程步驟。可使用標準藥物製劑技術，例如Remington’s The Science and Practice of Pharmacy，21st Ed.，Lippincott Williams & Wilkins(2005)中發明的那些技術，其全部內容透過引用併入本文。
除了化合物I鹽類，實施例包含含有醫藥上可接受的載 體或其他賦形劑的組合物。如本文所用之術語“醫藥上可接受的載體”是指一種或多種相容的固體或液體填充稀釋劑或包封物質，其適於投予一哺乳動物。如本文使用的術語“可相容”指組合物的組分能夠與主題化合物I鹽類混合，並可彼此混合，使得在正常使用情況下，無相互作用會顯著降低組合物的藥效。當然，醫藥上可接受的載體必須具有足夠高的純度及足夠低的毒性，以使其適於優選投予動物，優選待治療的哺乳動物。合適的賦形劑描述於Handbook of Pharmaceutical Excipients(Rowe，Ed.，APhA Publications，2017)中。賦形劑係顆粒內(即併入顆粒內)或顆粒外的(即併入顆粒外)。
可用作醫藥上可接受的賦形劑、載體或其組分的物質的一些實例係磷酸二鈣、硫酸鈣、糖，比如，乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，比如，玉米澱粉及土豆澱粉；纖維素及其衍生物，比如，羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素鈉及甲基纖維素；高嶺土，粉末黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；固體潤滑劑，比如，硬脂酸、硬脂酸鎂及硬脂酸鈣；硫酸鈣；礦物油；植物油，比如，氫化植物油、花生油、棉籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油及可哥油；多元醇，比如，丙二醇、甘油、山梨糖醇、肌醇、甘露醇及聚乙二醇；海藻酸；乳化劑，比如TWEENS；潤濕劑，比如，十二烷基硫酸鈉；著色劑；調味劑；壓片劑、穩定劑、抗氧化劑；防腐劑；無熱原水；等滲鹽水；以及磷酸鹽緩衝溶液。
與主題化合物聯合使用的醫藥上可接受的載體的選擇基本上由化合物的投予方式來決定。
本文所述之化合物I鹽類可以單位劑型提供。如本發明 使用的“單位劑型”係一種含有一定量之化合物的組合物，該一定量適於根據良好的醫藥時間以單劑量投予動物，優選投予哺乳動物受試者。然而，單一或單位劑型的製備並被意味著劑型每天投予一次或每療程投予一次。預期此類劑型每日投予一次、兩次、三次或更多次，並可在一段時間內(例如，約30分鐘至約2-6小時)作為輸注投予，或儘管未特別排除單次投予，但可作為連續輸注投予，並可在治療過程中投予不止一次。本領域具有通常知識者將瞭解，該製劑未特別考慮整個療程，且這些是由治療領域的技術人員而不是製劑所決定。
上述有用之組合物可為任何各種適合形式用於多種投予途徑，例如，用於口服、鼻腔、直腸、局部(包含透皮)、眼、腦內、顱內、鞘內、動脈內、靜脈內、肌肉內或其他腸胃外投予途徑。本領域具有通常知識者將瞭解，口服及鼻腔組合物包含透過吸入投予的組合物，並使用可用的方法製備。根據所需之個別投予途徑，可使用本領域習知的各種醫藥上可接受的載體。例如，醫藥上可接受的載體包含固體或液體填充物、稀釋液、水溶助長劑、表面活性劑及包封物質。可包含基本上不干擾化合物抑制活性的可選醫藥活性物質。與化合物結合使用的載體的量足以提供每單位劑量化合物投予的實際量的材料。用於製備用於本文所述之方法的劑型的技術及組合物描述於下列參考文獻中，所有這些都併入本文作為參考：Modern Pharmaceutics,4th Ed.,Chapters 9 and 10(Banker & Rhodes,editors,2002)；Lieberman et al.,Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets(1989)；and Ansel,Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 8th Edition(2004)。
可使用各種口服劑型，包含丸劑、片劑、核、膠囊、囊片、顆粒、懸浮液、奈米懸浮液及塊狀粉末等固體形式。片劑可為壓片、片劑碾磨劑、腸溶衣、糖衣、薄膜包衣或多重壓片，其中含有合適的黏合劑、填充劑、潤滑劑、稀釋劑、崩解劑、著色劑、調味劑、流動誘導劑及熔化劑。液體口服劑型包含水溶液、乳液、懸浮液、由非起泡顆粒重構的溶液和/或懸浮液及由起泡顆粒重構的起泡劑型，其中含有合適的溶劑、防腐劑、乳化劑、懸浮劑、稀釋劑、甜味劑、熔化劑、著色劑及調味劑，或其中任何一種之組合。
適於製備用於口服投予的單位劑型的醫藥上可接受的載體在本領域習知。片劑一般包含一種或多種常規醫藥上相容的佐劑作為惰性稀釋劑或填充劑，比如，無機鹽(例如，碳酸鈣、磷酸鈣、硫酸鈣、碳酸鈉)、糖醇(例如，木糖醇、山梨糖醇、甘露醇、麥芽糖醇)、糖類(例如，蔗糖、葡萄糖、糖蜜、乳糖)、及纖維素，或其等至組合；黏合劑，比如，澱粉、明膠、糖類(例如，蔗糖、葡萄糖、糖蜜、乳糖)、糖醇(例如，木糖醇、山梨糖醇、甘露醇、麥芽糖醇)、天然及合成樹膠(金合歡、海藻酸、海藻酸鈉、愛爾蘭苔蘚提取物、潘沃膠、加蒂膠、纖維素、微晶纖維素、羧甲基纖維素、羧丙基甲基纖維素(HPMC或羥丙基甲基纖維素)、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉(交聯羧甲基纖維素鈉)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、Veegum®(矽酸鋁鎂)、阿拉伯半乳聚糖、蛋白質、及聚合物、羥丙基甲基纖維素(羥丙甲纖維素)、黃蓍膠、聚乙烯醇、聚甲基丙烯酸酯及聚乙二醇(PEG)，以及其等之組合；崩解劑，比如糖，澱粉，改性澱粉，海藻酸，交聯聚合物，羥基乙酸澱 粉鈉，聚乙烯吡咯烷酮和交聯羧甲基纖維素，或其等之組合；潤滑劑，比如，硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸、甘油山窬酸酯、礦物油、氫化植物油、聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉、棕櫚酸硬脂酸甘油酯、苯甲酸鈉、硬脂醯富馬酸鈉、二氧化矽及滑石。如二氧化矽之助流劑可用於改善粉末混合物之流的特性。可加入如FD & C染料之著色劑用於外觀。甜味劑及調味劑，如阿斯巴甜、糖精、薄荷醇、薄荷及水果調味劑，為可咀嚼片劑之有用佐劑。膠囊通常包含一種或多種上文發明的固體稀釋劑。對載體組分的選擇取決於如味道、成本及貯存穩定性等之次要考慮因素，這些因素並不重，且這些可由本領域具有通常知識者製備。
口服組合物還包含液體溶液、乳液、懸浮液等。適於製備該等組合物之醫藥上可接受的載體在本領域習知。用於糖漿、酏劑、乳液及懸浮液的載體的通常組分包含乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液體蔗糖、山梨糖醇及水。對於懸浮液，通常的懸浮劑包含甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、AVICEL、RC-591、黃蓍膠及海藻酸鈉；通常的潤濕劑包含卵磷脂及聚山梨醇酯80；以及通常的防腐劑包含對羥基苯甲酸甲酯及苯甲酸鈉。口服液體組合物還可含有一種或多種組分，例如，如上發明的甜味劑、調味劑及著色劑。
此類組合物也可透過常規方法塗覆，通常使用pH或時間依賴性塗層，使得主題化合物可在胃腸道中在所需局部應用附近釋放，或在不同時間釋放以延長所需作用。該等劑型通常包含，但不限於醋酸酞酸纖維素、聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、乙基纖維素、Eudragit®(衍生自丙烯酸及甲基丙烯 酸酯的共聚物)塗層、蠟及蟲膠中的一種或多種。
本文所述至組合物可選地包含不同於化合物I鹽的其他次級醫藥活性物質。
用於實現主體化合物的全身遞送之其他組合物包含舌下、口腔及鼻腔劑型。該等組合物通常包含一種或多種可溶性填充物質，比如，蔗糖、山梨糖醇及甘露醇；以及黏合劑，比如，阿拉伯膠、微晶纖維素、羧甲基纖維素及羥丙基甲基纖維素。還可包含上文發明的助流劑、潤滑劑、甜味劑、著色劑、抗氧化劑及調味劑。
可配置液體組合物，使其可局部投予眼睛。儘管有時製劑考慮(例如，藥物穩定性)可能需要不太理想的舒適度，但盡可能最大化舒適度。在無法最大化舒適度的情況下，應配置液體使其對於患者的局部眼科使用可耐受。眼科上可接受的液體應包裝成一次性使用，或含有防腐劑以防止多次使用造成的污染。
對於眼科應用，通常使用生理鹽水溶液作為主要載體來製備溶液或藥物。眼科溶液應優選選用適當的緩衝體系保持在舒適的pH值。該等製劑還可含有習知的醫藥上可接受的防腐劑、穩定劑及表面活性劑。
可用在本文發明的醫藥組合物中的防腐劑包含，但不限於苯紮氯銨、PHMB、氯丁醇、硫柳汞、醋酸苯汞及硝酸苯汞。例如，有用的表面活性劑為Tween® 80(聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單油酸酯)。同樣，可在本文發明的眼科劑型中使用各種有用的載體。該等載體包含，但不限於聚乙烯醇、聚維酮、羥丙基甲基纖維素、泊洛沙姆、羧甲基纖維素、強乙基纖維素和純淨水。
可根據需要或方便地加入張力調節劑。其包含，但不限於鹽類，特別地氯化鈉、氯化鉀、甘露醇及甘油，或任何其他合適的眼科上可接受的張力調節劑。
可使用各種緩衝劑及用於調節pH的手段，只要所製備者為眼科上可接受的即可。對於很多組合物，pH在4與9之間。因此，緩衝劑包含醋酸緩衝液、檸檬酸鹽緩衝液、磷酸鹽緩衝液及硼酸鹽緩衝液。根據需要，可使用酸或鹼來調節該等製劑的pH。
類似地，眼科上可接受的抗氧化劑包含，但不限於偏亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、乙醯半膀氨酸、丁基化羥基苯甲醚及丁基化羥基甲苯。
可包含在眼科劑型中的其他賦形劑組分為螯合劑。有用的螯合劑為依地酸二鈉，但也可使用其他螯合劑與其結合使用。
對於局部使用，使用含有本文發明的化合物I鹽的乳膏、軟膏、凝膠、溶液或懸浮液等。局部製劑通常可包含醫藥載體、共溶劑、乳化劑、滲透增強劑、防腐劑體系及潤膚劑。
對於靜脈內投予，本文所述之化合物及組合物可溶解或分散在醫藥上可接受的稀釋劑中，比如，鹽水或右旋糖溶液。可包含合適的賦形劑以達到所需的pH，包含但不限於NaOH、碳酸鈉、乙酸鈉、HCl及檸檬酸。在各類實施例中，最終組合物的pH之範圍在2至8之間，或優選在4至7之間。抗氧化劑賦形劑可包含亞硫酸氫鈉、丙酮亞硫酸氫鈉、甲醛鈉、次硫酸鈉、硫脲及EDTA。在最終靜脈內組合物中發現的合適賦形劑的其他非限製性實例可包含磷酸鈉或磷酸鉀、檸檬酸、酒石酸、明膠及碳水化合物，比如，葡萄糖、甘露糖醇及葡 聚糖。Powell等人，Compendium of Excipients for Parenteral Formulations，PDA J Pharm Sci and Tech 1998,52 238-311及Nema等人，Excipients and Their Role in Approved Injectable Products：Current Usage and Future Directions，PDA J Pharm Sci and Tech 2011,65 287-332描述了另外可接受的賦形劑，二者都整體併入本文作為參考。還可包含抗微生物劑以獲得抑菌或抑制真菌的溶液，包含但不限於硝酸苯汞、硫柳汞、芐索氯銨、苯紮氯銨、苯酚、甲酚及氯丁醇。
用於靜脈內投予的組合物可作為一種或多種固體形式提供至護理人員，該固體在投予前不久用合適的稀釋劑(比如，無菌水、鹽水或右旋糖)來在水中重建。在其他實施例中，該等組合物以溶液形式提供，準備進行腸胃外投予。在另外實施例中，該等組合物以溶液形式提供，在投予前經進一步稀釋。在包含投予本文所述至化合物與另一種藥劑之組合的實施例中，該組合可作為混合物提供至護理人員，或護理人員可在投予前混合兩種藥劑，或兩種藥劑可分開投予。
本文所述之活性化合物的實際劑量取決於具體化合物及待治療之病症；適當劑量的選擇完全在本領域具有通常知識者的知識範圍內。
在本文所述之方法或試劑盒的任何實施例中，該每日有效量的一化合物I鹽係以游離鹼計之每日約1mg至約5000mg、每日約5mg至約2500mg或每日約10mg至約2000mg。在一些其他實施例中，一化合物I鹽投予的該量係以游離鹼計之每日約25mg至約1600mg。在 一些其他實施例中，一化合物I鹽投予的該量係以游離鹼計之每日約25mg、約75mg、約200mg、約275mg、約400mg、約550mg、約575mg、約800mg、約1150mg或約1600mg，或在由前述任何兩個值定義之範圍內。
特別考慮固體組合物，包含固體劑型及口服固體劑型，例如，片劑及膠囊。該等組合物可由或包含含有化合物I鹽的顆粒製成，例如，透過濕法造粒、流化床造粒、壓縮造粒或擠出滾圓。考慮到化合物I鹽的吸濕性，特別考慮乾法造粒之方法及乾燥造粒之組合物。實例包含無水濕法造粒(例如，使用乙醇作為黏合劑溶劑)、無水流化床造粒及壓縮造粒(例如，透過使用壓製或輥壓製)。片劑也可透過直接壓片來製成。
醫藥組合物、顆粒或劑型可適當地包含一聚合沉澱抑劑型。該聚合沉澱抑制劑包含醋酸酞酸纖維素、卡波姆、乙基纖維素、Eudragit®、海藻酸、阿拉伯膠、刺槐豆三仙膠、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(例如，Methocel® K15M)、羥丙基甲基纖維素琥珀酸醋酸酯、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、甲基2-羥乙基纖維素、聚(丙烯酸)、聚烯丙胺氯化氫、聚(丙烯醯胺-共-丙烯酸)、聚二烯丙基二甲基氯化銨、聚乙烯亞胺、P-EPE、聚(2-乙基-2-噁唑啉)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、或其等之任一組合。考慮疏水聚合物。特別考慮纖維素，例如，醋酸酞酸纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素琥珀酸醋酸酯、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、甲基2-羥乙基纖維素。優選20℃下2%溶液黏度範圍在約13000至 約25000mPa‧s的一羥丙基甲基纖維素，例如，Methocel® K15M。該聚合沉澱抑劑型(例如，HPMC)可在劑型的外部區域，例如，在外層、外包衣或作為顆粒外組分。與忽略聚合沉澱抑劑型的組合物相比，該聚合沉澱抑劑型(例如，HPMC)以有效抑制化合物I沉澱的量存在。例如，該聚合沉澱抑劑型(例如，HPMC)可在劑型中以至少0.1wt.%或至少0.2wt.%或至少0.5wt.%的量存在，並可以高達50wt.%或40wt.%或30wt.%或20wt.%或10wt.%或5wt.%或3wt.%的量存在，例如，在0.5wt.%至5wt.%的範圍內。在一些實施例中，該聚合沉澱抑劑型(例如，HPMC)在劑型中以約0.5wt.%的量存在。
例如，包含化合物I鹽(例如，甲苯磺酸)的顆粒可包含黏合劑(例如，微晶纖維素)、填充劑(例如，乳糖)和崩解劑(例如，交聯羧甲基纖維素鈉)。該顆粒可進一步包含潤滑劑(例如，硬脂酸鎂)。包含該等顆粒的片劑或其他劑型可進一步包含顆粒外聚合沉澱抑劑型(例如，羥丙基甲基纖維素)。該劑型的顆粒外部份可包含，例如黏合劑(例如，微晶纖維素)。該劑型的顆粒外部份還可包含，例如崩解劑(例如，交聯羧甲基纖維素鈉)。該劑型的顆粒外部份可進一步包含潤滑劑(例如，硬脂酸鎂)。該劑型的顆粒外部份可包含賦形劑等之組合，比如，一崩解劑、一潤滑劑、一黏合劑或其等之任意組合。例如，該劑型的顆粒外部份可包含一崩解劑及一黏合劑、一潤滑劑或一聚合沉澱抑劑型。
該口服劑型可具有任何適當的強度，例如，在1mg至2000mg、或10mg至1000mg、或25mg至400mg、或100mg至300mg的化合物I鹽(例如，甲苯磺酸鹽)範圍內。在另一類實施例中，該口 服劑型可具有基於化合物I游離鹼定義的強度，例如，在1mg至2000mg、或10mg至1000mg、或25mg至400mg、或100mg至300mg的化合物I游離鹼範圍內。
該醫藥組合物(例如，顆粒、片劑、膠囊)可包含具有各種比例之化合物I鹽(例如，甲苯磺酸鹽)及賦形劑的顆粒。例如，一種顆粒可具有約30wt%至約40wt%的化合物I甲苯磺酸鹽、約40wt%至約45wt%的黏合劑、約10wt%至約20wt%的充填劑、及約0.5wt%至約5wt%的崩解劑。該顆粒可進一步包含約0.5%至約5%的潤滑劑。
例如，該顆粒可包含化合物I之一鹽類、微晶纖維素、乳糖、羧甲基纖維素鈉、及硬脂酸鎂。該顆粒可進一步包含顆粒外羥基乙酸澱粉鈉及羥丙基甲基纖維素中的一種或二者。該顆粒可進一步包含顆粒外硬脂酸鎂。
該醫藥組合物(例如，顆粒、片劑、膠囊)可包含化合物I之任意鹽。在一類實施例中，該鹽類係單HBr無定形、單HBr晶型、二HBr晶型、單HCl無定形、單HCl晶型、二HCl晶型、單硝酸鹽無定形、單硝酸鹽晶型、單硫酸鹽無定形、單硫酸鹽晶型、苯磺酸鹽、半乙二磺酸鹽、半萘二磺酸鹽、單甲苯磺酸鹽或二甲苯磺酸鹽。在另一類實施例中，該鹽類係單HBr無定形、單HBr晶型、二HBr晶型、二HCl晶型、單硝酸鹽無定形、單硝酸鹽晶型、單硫酸鹽無定形、單硫酸鹽晶型、苯磺酸鹽、半乙二磺酸鹽、半萘二磺酸鹽、單甲苯磺酸鹽或二甲苯磺酸鹽。在另一類實施例中，該鹽係單HBr無定形、單HBr晶型、二HBr晶型、單硝酸鹽無定形、單硝酸鹽晶型、單 硫酸鹽無定形、單硫酸鹽晶型、苯磺酸鹽、半乙二磺酸鹽、半萘二磺酸鹽、單甲苯磺酸鹽或二甲苯磺酸鹽。在另一類實施例中，該鹽係硫酸鹽、二氫溴酸鹽、硝酸鹽、苯磺酸鹽、半乙二磺酸鹽、半萘二磺酸鹽、單甲苯磺酸鹽或二甲苯磺酸鹽。在另一類實施例中，該鹽係單甲苯磺酸鹽或二甲苯磺酸鹽。在另一類實施例中，該鹽係非一HCl鹽。
該醫藥組合物還可係一懸浮液，例如，奈米懸浮液，其包含化合物I游離鹼。化合物I游離鹼的粒徑可係任意所需規模，例如，奈米級，例如，1nm至1000nm的範圍內。在一些實施例中，透過動態光散射或光衍射分析儀測量，化合物I游離鹼的粒徑(D90)在1nm至1000nm、1nm至900nm、1nm至800nm、1nm至700nm、1nm至600nm、1nm至500nm、1nm至400nm、1nm至300nm、1nm至200nm、1nm至100nm、1nm至50nm、或1nm至10nm之間。以下描述係針對奈米懸浮液提供，而其他粒徑也可用於該製劑中。
該奈米懸浮液可包含一載體。水係一適當的載體。水可係進行滅菌，及可選地進行去離子化。
該奈米懸浮液可包含聚合加入劑，以穩定該懸浮液。例如，適當的聚合物包含聚維酮(PVP)、甲基纖維素、羥丙基纖維素及HPMC。一種聚合物還可用於抑制晶體生長。其他懸浮液穩定劑包含樹膠、山梨糖醇、甘油、聚乙烯醇、據環氧乙烷及其他纖維素衍生物，其包含其他纖維素烷基醚，比如，乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素及其等之組合。
該奈米懸浮液可包含一表面活性劑。一種表面活性劑可用於透過改變表面張力來改善該懸浮液穩定性，這也可減少連續相機 懸浮液分散之間的介面張力。表面活性劑可選自陰離子、非離子、陽離子及兩性。在一類實施例中，該表面活性劑將包含一非離子表面活性劑。例如，一非離子表面活性劑可選自一種或多種乙氧基化物(例如，脂肪醇乙氧基化物、烷基酚乙氧基化物、脂肪酸乙氧基化物)及多羥基化合物的脂肪酸脂(例如，甘油的脂肪酸脂、山梨糖醇的的脂肪酸脂)，其包含脫水山梨糖醇脂、乙氧基化脫水山梨糖醇及脂肪酸、聚氧乙烯烷基酚、聚氧乙烯醇、脂肪酸的聚氧乙烯脂、聚氧乙烯硫醇聚氧乙烯烷基胺及壬基-苯氧基-聚乙氧基乙醇。在另一類實施例中，該表面活性劑係離子的。例如，該離子表面活性劑可包含十二烷基硫酸鈉(SDS、a.k.a.十二烷基硫酸鈉)、磷酸十六烷基脂、氣溶膠-OT及乙酸琥珀酸羥基表甲基纖維素中的一種或多種。發現在包含聚山梨醇酯80的奈米懸浮液中，存在化學不穩定性。不希望受任何特定理論的束縛，拒信不穩定性由氧化機制引起。因此，優選地，表面活性劑具有低或不含過氧化物的表面活性劑(例如，超純聚山梨醇酯80)，或不含過氧化物含量的替代表面活性劑，例如，SDS。
在一類實施例中，該奈米懸浮液包含一聚合穩定劑及一表面活性劑。例如，該奈米懸浮液可包含一非離子聚合物(例如，HPMC)及一離子表面活性劑(例如，SDS)。
當一表面活性劑加入到該組合物時，其存在量為約0.1wt.%至約4.0wt.%或約0.5wt.%至約2.0wt.%。
該奈米懸浮液可進一步包含其他可選的賦形劑，其包含pH調節劑或調節劑(例如，緩衝劑)、避免微生物的生長的防腐劑、掩味劑、甜味劑及調味劑。
用於調節該奈米懸浮液的pH的試劑可包含，例如，醋酸鉀、乙酸鈉、乙酸、己二酸、硼酸、檸檬酸、鹽酸、富馬酸、蘋果酸、硝酸、丙酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、碳酸銨、碳酸鈉、檸檬酸鉀、檸檬酸鈉、二乙醇胺、磷酸銨、磷酸鉀、磷酸鈉、乙醇酸銨、氫氧化銨、氫氧化鈉、乳酸鈉或丙酸鈉等等，或其等之混合物。
適於藥物組合物的防腐劑，例如用於口服使用的那些，其等在本領域習知並可選自，例如苯甲酸、苯甲酸鈉、苯甲酸鉀、對羥基苯甲酸酯(比如，對羥基苯甲酸甲酯)、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯及對羥基苯甲酸丁酯、山梨酸以及山梨酸鉀，等等或其等之混合物。在一類實施例中，該防腐劑選自苯甲酸鈉、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯或其等至一組合。
預期透過在劑型中包含該奈米懸浮液來製備一劑量劑型，可選一口服劑量製劑，例如，一固體口服劑量製劑，例如，一顆粒及/或一片劑。該口服劑量製劑可透過包含乾燥該奈米懸浮液的一製程來製備。在一類實施例中，該製程將包含：(a)粒化該奈米懸浮液以製成一經粒化之奈米懸浮液；(b)加入甘露糖醇至在步驟(a)中所製備的該經粒化之奈米懸浮液以製成一奈米懸浮液混合物；(c)將在步驟(b)中所製備的該奈米懸浮液混合物噴塗至以微晶纖維素充填之一流化床上，以製成一奈米懸浮液濕式摻合物；(d)使該流化床的溫度升高至高於40℃以使該奈米懸浮液濕式摻合物乾燥，以製成一奈米懸浮液乾式摻合物；以及(e)碾磨該奈米懸浮液乾式摻合物以製成奈米懸浮液顆粒。該奈米懸浮液顆粒可選地壓製成一劑型(例如， 藥片或片劑)。例如，該等顆粒可具有一粒徑D50之一範圍係約100μm至約170μm、或約130μm至約140μm、或約135μm。
本文所述之醫藥製劑可透過任何合適的製程來製備，其包含本領域習知的那些。該製程可包含尺寸修改步驟，例如，碾磨以得出該化合物或鹽類或其溶劑合物之所需粒徑，例如，本文所述之粒徑。該製程還可包含尺寸選擇步驟，例如，過篩以得出一所需粒徑範圍或閾值。還可將一種或多種賦形劑過篩至所需粒徑範圍或閾值。該等乾燥組分可摻和一起，及與潤滑劑混合。該等活性物質及賦形劑之組合物可經壓製。可選地，該壓製的混合物可碾磨以得出具有所需粒徑之顆粒。可加入顆粒外賦形劑及與該碾磨混合物混合。可選地，還可使用顆粒外潤滑劑。可將顆粒及顆粒外賦形劑之所得混合物壓製成錠劑。例如，一種製程包含(a)過篩化合物I鹽類、黏合劑、充填劑、及崩解劑；(b)摻合該等已過篩成分以形成第一混合物；(c)進一步摻合該第一混合物與潤滑劑以形成第二混合物；(d)壓縮該第二混合物；(e)研磨該經壓縮之第二混合物；(e)摻合該經研磨之第二混合物與顆粒外崩解劑及顆粒外黏合劑以形成第三混合物；(f)摻合該第三混合物與顆粒外潤滑劑以形成第四混合物；以及(g)壓縮該第四混合物以形成錠劑。在任何該類製程中，該活性物質為化合物I甲苯磺酸鹽，例如，該單甲苯磺酸鹽。
還預期治療纖維化病症的方法，其包含投予一本發明所述之醫藥有效量之化合物I鹽(例如，甲苯磺酸鹽)或其一醫藥組合物。在一些該類實施例，該方法進一步包含將受試者鑒定為患有所述纖維化病症或具有所述纖維化病症的風險。在一些該類實施例，該纖 維化病症係選自由肺纖維化、皮膚纖維化、胰腺纖維化、肝纖維化及腎纖維化組成的群組。在一些實施例中，該纖維化病症係特發性肺纖維化。在一些實施例中，接收該治療方法的受試者係一人類。
如本文所用之“治療”指將化合物或醫藥組合物投予受試者用於預防及/或治療目的。術語“預防性治療”指治療尚未表現出疾病或病症症狀但對特定疾病或病症易感或具有其風險的受試者，由此治療降低患者發展疾病或病症的可能性。術語“治療性治療”指對已患有疾病或病症的受試者進行治療。
“纖維化病症”、“纖維增生病症”、“纖維化疾病”、“纖維增生性疾病”、“纖維化疾病”及“纖維增生性疾病”可互換使用，以指一種病症、疾病或紊亂，其特徵在於失調的增殖或成纖維細胞的活性及/或纖連蛋白的異常積累及/或膠原組織的病理性或過渡積累。通常，任何此類疾病、病症或紊亂均適於透過投予具有抗纖維化活性的化合物進行治療。纖維化紊亂包含，但不限於肺纖維化，其包含特發性肺纖維化(IPF)及來自已知病因的肺纖維化、皮膚纖維化、胰腺纖維化、肝纖維化(例如，與慢性活性肝炎相關的肝纖維化)及腎纖維化。
在其他實施例中，待治療的該疾病或病症可包含肺纖維化、特發性肺纖維化、特發性間質性肺炎、自體免疫性肺病、良性前列腺肥大、冠狀動脈或心肌梗死、新房顫動、腦梗塞、心肌纖維化、肌肉骨骼纖維化、術後黏連、肝硬化、腎纖維化疾病、纖維化血管疾病、硬皮病、Hermansky-Pudlak綜合症、神經纖維瘤病、阿爾茨海默病、糖尿病視網膜病變、及/或皮膚病變、與HIV相關的淋巴結纖維 化、慢性阻塞性肺肺病(COPD)、炎性肺纖維化、類風濕性關節炎；類風濕性脊椎炎；骨關節炎；痛風、其他關節炎病症；敗血症；感染性休克；內毒素休克；革蘭氏陰性敗血症；中毒休克綜合；肌筋疼痛綜合症(MPS)；細菌性痢疾；哮喘；成人呼吸窘迫綜合症；炎症性腸病；克羅恩病；銀屑病；濕疹；潰瘍性結腸炎；腎小球腎炎；硬皮病；慢性甲狀腺炎；格雷夫病；奧蒙德病；自體免疫性胃炎；重症肌無力；自體免疫性溶血性貧血；自體免疫性中性粒細胞減少症；血小板減少症；胰腺纖維化；慢性活動性肝炎，包含肝纖維化；急慢性腎病；腎纖維化、腸易激綜合症；熱病；再狭窄；腦瘧疾；中風及缺血性損傷；神經性創傷；阿爾茨海默病；亨廷頓氏病；帕金森病；急性及慢性疼痛；過敏，包含過敏性鼻炎及過敏性結膜炎；心肌肥厚、慢性心力衰竭；急性冠狀動脈綜合症；惡病質；瘧疾；麻風；利什曼病；萊姆病；瑞特綜合症；急性滑膜炎；肌肉變性、滑囊炎；肌鞘炎；腱鞘炎；突出、破裂或脫垂的椎間盤綜合症；石骨症；血栓形成；矽肺；肺水腫；骨吸收疾病，比如，骨質疏鬆做或多發性骨髓瘤相關骨病；癌症，包含但不限於轉移性乳腺癌、結腸直腸癌、惡性黑素瘤、胃癌及非小細胞肺癌；移植物抗宿主反應；以及自體免疫性疾病，比如，多發性硬化、狼瘡及纖維肌痛；愛滋病及其他病毒性疾病，比如，帶狀皰疹、單純皰疹I或II、流感病毒、嚴重急性呼吸系統綜合症(SARS)及巨細胞病毒；以及糖尿病。另外，該等實施例的方法可用於治療增生性疾病(包含良性及惡性增生)，其包含急性髓性白血病、慢性粒細胞白血病、卡波西式肉瘤、轉移性黑色素瘤、多發性骨髓瘤、乳腺癌(包含轉移性乳腺癌)；結直腸癌；惡性黑色素 瘤；胃癌；非小細胞肺癌(NSCLC)；骨轉移等；疼痛症，包含神經肌肉疼痛、頭痛、癌症疼痛、牙痛及關節炎疼痛；血管生成障礙，包含實體瘤血管生成、眼部新生血管及嬰兒血管瘤；與環加氧酶及脂氧合酶信號通路相關的病症，包含與前列腺素內過氧化物合酶-2相關的病症(包含水腫、發熱、鎮痛及疼痛)；器官缺氧；凝血酶誘導的血小板聚集；以及原生動物疾病。
在一些實施例中，該受試者係一人類。
如本文所用的術語“治療有效量”指足以治癒、改善、減緩進展、預防或降低已發現疾病或病症發生的可能性或表現出可檢測的治療、預防或抑制作用的化合物的量例如，該效果可透過下列示例發明的實驗來檢測。受試者的精確有效量取決於受試者的體重、重量及健康狀況；病症的性質及程度；選擇用於投予的治療劑或治療劑組合。對於給定情況的治療及預防有效量可透過臨床醫生的技能及判斷範圍內的常規實驗來確定。
還考慮到治療有效量的如本文所述之化合物I鹽(例如，甲苯磺酸鹽)或其醫藥組合物在製備用於治療纖維化病症的藥物中的用途。在一些該類實施例，該用途進一步包含將受試者鑒定為患有所述纖維化病症或具有所述纖維化病症的風險。在一些該類實施例，該纖維化病症係選自由肺纖維化、皮膚纖維化、胰腺纖維化、肝纖維化及腎纖維化組成的群組。在一些實施例中，該纖維化病症係特發性肺纖維化。在一些實施例中，接收該治療的受試者係一人類。
在另一態樣中，提供根據本文所述之方法或用途的一包裝或試劑盒，其中包含本文所述之一化合物鹽(例如，甲苯磺酸鹽) 或其一醫藥組合物，可選地在一容器中，以及提供一種包裝好所描述、包裝標籤、說明書或其他標籤。
應瞭解，本發明提供了本文所述之一種化合物I鹽(例如，甲苯磺酸鹽)或其醫藥組合物，用於根據上文關於本發明之方法所述用於投予如本文所述之化合物I鹽(例如，甲苯磺酸鹽)或其醫藥組合物，來治療患有本文所述之疾病或病症的患者或根據任何治療方案投予該化合物而獲益的患者。本文所述之化合物I鹽(例如，甲苯磺酸鹽)或其醫藥組合物進行包裝並呈現用於治療患有本文所述之病症或疾病(例如，特發性肺纖維化)的患者，或治療根據該等治療方案可從該等化合物的投予中獲益的患者。本文所述之化合物I鹽(例如，甲苯磺酸鹽)或其醫藥組合物根據上述治療方案投予該患者。
應瞭解，本發明提供了本文所述之一種化合物I鹽(例如，甲苯磺酸鹽)或其醫藥組合物在製造一藥物中的用途，該藥物用於根據關於該等方法中的任何者所述之任何治療方案，來治療患有本文所述之疾病或病症(例如，特發性肺纖維化)的患者或根據任何治療方案投予該化合物而獲益的患者。根據本發明該態樣所製造之藥物用於治療患有本文所述之病症或疾病(例如，特發性肺纖維化)的患者，或治療根據該等治療方案可從一化合物的投予中獲益的患者。如此製造之藥物根據上述之治療方案投予該患者。
關於本發明涉及本文所述之化合物I鹽(例如，甲苯磺酸鹽)或其醫藥組合物(用於治療一患者)及一化合物I鹽(例如，甲苯磺酸鹽)或其醫藥組合物製造根據本文所述之用於治療一患者的 用途中的各個態樣，關於本文各個態樣的優選實施例的優選表達，涉及施用這些化合物以治療患者的方法，以相同的方式應用。
實例
提供下列實例用於說明而非限制本發明的範圍。
實例1-鹽類篩分
計算化合物I游離鹼的pKa值(ACD Labs pKa DB，v10.0)為2.12±0.33。因此，化合物I游離鹼被認為非常弱的鹼，可被強酸質子化。pKa的實驗測定結果為2.5。透過粉末X射線衍射分析化合物I游離鹼的樣品，發現其為結晶，而無任何容易檢測的無定形含量。在溫度高於220℃下觀察由於分解導致的質量損失，除了在220℃以下約0.1%的小質量損失外，熱重分析研究中無其他特徵，這表明化合物I游離鹼的結晶形式既不是溶劑合物也不是水合物。對化合物I游離鹼的結晶形式的吸濕性質的研究表明，在95%相對濕度下的最大吸水量小於0.1%。結論為化合物I游離鹼的結晶形式不吸濕，且吸附的水量非常小。DSC分析顯示在293.4℃(起始溫度)的單一熔融峰。
對化合物I的鹽進行篩分程式，該鹽類包含鹽及共晶成型劑己二酸、苯磺酸、檸檬酸、乙二磺酸、富馬酸、戊二酸、乙醇醯胺、氫溴酸、鹽酸、L-乳醯胺、L-蘋果酸、馬來酸、丙二酸、甲磺酸、1,5-萘二磺酸、煙酸、硝酸、草酸、磷酸、糖精、山梨酸、琥珀酸、硫酸、L-酒石酸、尿素及對甲苯磺酸。
作為初始實驗，在第一級篩分中，在76種條件下使用18種形式(包含兩種HCl的裝料比)及四種溶劑體系。這些結果總結在 表1中。由於在大多數篩分實驗中產生凝膠，因而使用5種強酸(包含兩種HCl的裝料比)及兩種不同的溶劑體系來在5℃下進行第二級篩分，總共12種條件。這些結果總結在表2中。從所有的篩分實驗可看出，透過X射線粉末衍射(XRPD)、熱重分析(TGA)及差示掃描量熱法(DSC)來分離結晶命中物並進行表徵。使用質子核磁共振(1H NMR)或HPLC結合離子色譜(IC)來測定鹽化學計量。同時，也鑒定出游離鹼的半THF溶劑合物。
Figure 108104308-A0305-02-0038-8
Figure 108104308-A0305-02-0039-13
Figure 108104308-A0305-02-0039-14
將約15mg游離鹼分散在玻璃小瓶中的所選溶劑中，並以1：1的莫耳裝料比加入相應的酸(對於HCl，使用兩種比例1：1及2：1，考慮到自由基中存在的兩種基本基團)。將游離鹼及酸的混合物在室溫下攪拌4天。將澄清的溶液在5℃下轉移至漿料中3天，並使冷卻後的最終澄清溶液在室溫下緩慢蒸發。分離每個步驟所得之固體，並透過XRPD進行分析。
來自第一級篩分的大量實驗導致凝膠形成。因此，使用五種強酸及兩種不同的溶劑來在5℃下進行第二級篩分實驗。觀察總共五個結晶命中。
製備化合物I游離鹼在甲醇-二氯甲烷9：1中的儲備溶液。將等份的儲備溶液轉移至微量滴定板的每個孔中，然後將等份的酸儲備溶液加入每個孔中。將混合物進行八種不同的實驗條件中的每種：在氮氣下從初始溶劑混合物中蒸發溶劑、懸浮液在乙腈中平衡、懸浮液在乙醇中平衡、懸浮液在乙酸乙酯中平衡、懸浮液在乙酸乙酯-二 氯甲烷中平衡、懸浮液在庚烷-THF 1：1中平衡、懸浮液在異丙醇中平衡、懸浮液在甲醇-水4：1中平衡、懸浮液在THF-甲酸9：1中平衡。在8種不同條件下用12種不同的酸進行篩分；即進行96次實驗。從這些初始溶劑混合物中，在室溫下以輕微的氮氣流蒸發溶劑。對於懸浮液平衡條件，懸浮液平衡在25℃下進行兩天，然後在輕微的氮氣流下再次蒸發加入的溶劑。在約18小時內，獲得固體殘禮物，然後透過拉曼顯微鏡進行檢查。
還製備出了化合物I的苯磺酸鹽(苯磺酸)、乙二磺酸鹽(乙二磺酸)、1,5-萘二磺酸鹽(萘二磺酸)及對甲苯磺酸(甲苯磺酸)鹽。實驗上述之類似方案，通過從游離鹼及酸的溶劑(例如甲醇-二氯甲烷1：1、乙酸乙酯-二氯甲烷1：2、異丙醇等)中蒸發來製備這些鹽。如必要，透過在適當的溶劑(例如，乙酸乙酯、乙腈等)中攪拌無定形物質，使以該方式產生的無定形鹽可結晶。該等固體殘留物的特徵在於1H-NMR光譜、X射線衍射、TG-FTIR、DVS、DSC及25℃下的水溶解度。1H-NMR分析表明，對於萘二甲酸酯和乙二磺酸鹽，2：1游離鹼：酸的化學計量；對於乙二磺酸鹽鹽及乙二磺酸鹽；因此，這些鹽分別更適當地稱為半萘二甲酸鹽及半乙二醇鹽。
在多項實現中，發現了與化合物游離鹼相同的結晶形式(A型，圖1)。該形式相當穩定，並顯示出比任何所研究之鹽或共晶體系更強的結晶傾向。儘管使用包含強酸的體系得出晶型，即使用氫溴酸、鹽酸、硝酸及硫酸，但所得之樣品中的很多主要為無定形的。
表3顯示了化合物I鹽的溶解度數據在一小時後的25℃的純水中且在24小時的平衡時間後形成(非所有樣品)。溶解度測試後 固體殘留物的PXRD測量顯示了轉化成游離鹼通常在1小時內發生。
Figure 108104308-A0305-02-0041-12
在下表4中，給出了游離鹼及無定形鹽形式的一些物體化學性質。
Figure 108104308-A0305-02-0041-15
在下表5中，給出了結晶鹽形式的一些物體化學性質。
Figure 108104308-A0305-02-0042-16
硫酸鹽表現出良好的熱穩定性，並進一步的特徵在於在170℃至180℃的區域內具有明顯的熔點。由於所得樣品的殘留溶劑含量低，因此其以易於乾燥的結晶形式產生。發現的粒徑分佈及晶體習性可接受。
所有產生的鹽顯示出了增強的水溶性；然而，在該實例中研究的固體鹽形中無一種在水相中為穩定的。溶解度測試後固體殘留物的PXRD測量顯示了轉化成游離鹼通常在1小時內發生。
所有得出的鹽，無論無定形還是結晶的，在高於約75%的相對濕度下均至少部份潮解。這些鹽應儲存在低相對濕度(優選低於50%)且在氣密容器中，以防止水吸收。另外，應避免用含水溶劑進行濕法製粒。
實例2-化合物I鹽酸鹽
將HCl水溶液(1.1當量)加入二噁烷中的化合物I游離鹼溶液中。攪拌0.5小時後，在減壓下移除溶劑，並在真空下乾燥殘留物，以得到化合物I的鹽酸鹽。
透過H-NMR光譜、拉曼光譜及元素組成分析來證實鹽酸鹽的特性。H-NMR及TG-FTIR分析顯示樣品含有顯著量的乙酸乙酯，並調節理論上預期的含量以考慮該觀察結果。懷疑得到乙酸乙酯溶劑合物。
鹽酸鹽的水吸附測量顯示，兩種被研究的鹽在高相對濕度下強烈吸附水。無定形鹽的最大吸水量約為40%，而晶型二鹽酸鹽的最大吸水量較高，吸收量約為54%。
實例3-化合物I氫溴酸鹽
透過將化合物I游離鹼溶解在甲醇-二氯甲烷2：1的混合物中並加入1當量的HBr水溶液形式的HBr來製備無定形單氫溴酸鹽。透過在40℃下旋轉蒸發除去溶劑，得到固體白色殘留物。進一步在40℃下的真空中進行乾燥。
透過在乙酸乙酯中的懸浮平衡獲得晶型氫溴酸鹽。如果使用兩當量的HBr，則有利於結晶。向2.0ml乙酸乙酯中約200mg游離鹼中加入2當量的HBr，加入形式為33% w/wHBr的乙酸溶液。在室溫下攪拌後，鹽開始結晶，得到易於處理的白色粉末。
透過H-NMR光譜、拉曼光譜及元素組成分析來證實氫溴酸鹽的特性。
發現氫溴酸鹽樣品的粉末X射線衍射圖出現相當大的變化。
氫溴酸鹽的水吸附測量顯示，兩種被研究的鹽在高相對濕度下強烈吸附水。無定形鹽的最大吸水量約為29%，而晶型二氫溴酸鹽的最大吸水量約為47%。在DVS測試後，對兩個樣品進行目視檢 查，發現在測量期間已潮解的略帶褐色的變色情況。
實例4-化合物I硫酸鹽
硫酸鹽以單鹽形式產生，因此，術語硫酸氫鹽更準確，然而，為簡單起見，該鹽在本文中通常稱為硫酸鹽。透過將化合物I游離鹼溶解在甲醇-二氯甲烷2：1的混合物中並加入1當量的硫酸(95%-97%濃縮)來製備無定形硫酸鹽。透過在40℃下從澄清溶液旋轉蒸發除去溶劑，得到固體白色殘留物。進一步在40℃下的真空中進行乾燥約18小時。透過無定形鹽形式在乙酸乙酯中的懸浮平衡來產生晶型硫酸鹽。
透過H-NMR光譜、拉曼光譜及元素組成分析來證實硫酸鹽的特性。
硫酸鹽的水吸附測量顯示，兩種被研究的鹽在高相對濕度下強烈吸附水。無定形鹽的最大吸水量約為33%，而晶型鹽的最大吸水量約為35%。
實例5-化合物I硝酸鹽
透過將化合物I游離鹼溶解在甲醇-二氯甲烷(約2：1)的混合物中並加入1當量的70%水溶液形式的硝酸來製備無定形硝酸鹽。透過在40℃下從澄清溶液旋轉蒸發除去溶劑，得到固體白色殘留物。進一步在40℃下的真空中進行乾燥約18小時。當無定形硝酸鹽懸浮在乙酸乙酯中時，硝酸鹽自發地結晶。乾燥的固體基本上不含殘留的乙酸乙酯。
透過H-NMR光譜、拉曼光譜及元素組成分析來證實晶型硝酸鹽的特性。
硝酸鹽的水吸附測量顯示，兩種被研究的鹽在高相對濕度下強烈吸附水。無定形鹽的最大吸水量約為25%，而晶型硝酸鹽的最大吸水量約為27%。與鹽酸鹽、氫溴酸鹽及硫酸鹽相反，晶型硝酸鹽在測量程式開始時未顯示出初始吸水量，該程式設定為50%的相對濕度。
實例6-化合物I苯磺酸鹽
透過將化合物I游離鹼溶解在甲醇-二氯甲烷(約2：1)的混合物中並加入約2當量的苯磺酸來製備無定形苯磺酸鹽。從而獲得澄清溶液，再透過在42℃下旋轉蒸發除去溶劑，得到固體白色殘留物。向該殘留物中加入乙酸乙酯，並將所得白色懸浮液在室溫下攪拌約20小時。替代地，將乙腈加入無定形苯磺酸與殘留物中，並將所得白色懸浮液在室溫下攪拌約20小時。
透過H-NMR光譜確認晶型1：1苯磺酸鹽的特性。進一步的特徵包含粉末X射線衍射、TG-FTIR、DVS、DSC及在25℃下的水溶解度。
透過動態蒸汽吸附分析(DVS)來檢查苯磺酸與的吸濕性質。95%相對濕度下的水吸附量為24%；然而，樣品未完全潮解。相對濕度低於80%時，吸附的水量不多。由於水吸附在觀察時間內不可逆，因此在循環結束時仍吸附約6%的水。
實例7-化合物I半乙二磺酸鹽
透過如下混合兩種儲備溶液來製備晶型半乙二磺酸鹽：將乙二磺酸的異丙醇儲備溶液加入到固體游離鹼中，將該混合物在室溫下攪拌三天，然後透過過濾分離固體。將所得固體在40℃的真空下 乾燥約三小時。
H-NMR光譜證實化合物I與乙二磺酸的2：1鹽。進一步的特徵包含粉末X射線衍射、TG-FTIR、DVS、DSC及在25℃下的水溶解度。
透過動態蒸汽吸附分析(DVS)來檢查半乙二磺酸鹽的吸濕性質。水吸附量在95%相對濕度下約為32%。水吸附在時間範圍內不可逆。
實例8-化合物I半萘二磺酸鹽
所有以1：1化學計量獲得晶型萘二磺酸鹽的嘗試均失敗，所以進一步的結晶實驗涉及製備晶型半萘二磺酸鹽。透過從DCM及乙酸乙酯的混合物中結晶，可成功製備晶型半萘二磺酸鹽。通常，將游離鹼溶解在DCM中，將萘二磺酸溶解在乙酸乙酯中，混合該等溶液，並使DCM在室溫下或稍微升高的溫度(例如，60℃)下進行蒸發。
透過如下混合儲備溶液來製備晶型半萘二磺酸鹽：將乙酸乙酯中的萘二磺酸與溶解在DCM中的固體游離鹼(2當量)混合。將該混合物加熱至60℃，在加熱器關閉之前，在60℃下攪拌的同時蒸餾出DCM約2小時，然後使該體系冷卻至室溫。在室溫下繼續攪拌過夜，同時保持小瓶打開，並在第二天過濾懸浮液。將所得固體在40℃的真空下乾燥約三小時。H-NMR光譜證實化合物I與萘-1,5-二磺酸的2：1鹽；然而，H-NMR顯示存在DCM及乙酸乙酯作為殘留溶劑。進一步的特徵包含粉末X射線衍射、TG-FTIR、DVS、DSC及在25℃下的水溶解度。
透過動態蒸汽吸附分析(DVS)來檢查半萘二磺酸鹽的吸濕性質。水吸附量在95%相對濕度下約為17.8%。水吸附在時間範圍內不可逆。
實例9-化合物I甲苯磺酸鹽
單甲苯磺酸鹽及二甲苯磺酸鹽均很好地結晶並透過幾種合適的製程來製備。例如，透過蒸發游離鹼及甲苯磺酸的甲醇-二氯甲烷1：1溶液來製備無定形甲苯磺酸鹽，然而，加入乙酸乙酯，攪拌所得懸浮液直至結晶完成。
該等固體產物通常易於分離及乾燥。在一項實驗中，製備了該單甲苯磺酸鹽，並進行基本的表徵。H-NMR光譜證實了游離鹼與甲苯磺酸的比率為1：1。另外，該單甲苯磺酸鹽的特徵在於，粉末X-射線衍射、TG-FTIR、DVS、DSC及25℃下的水溶解度。圖8所示該單甲苯磺酸鹽的X射線衍射圖譜中的峰值繞射角2θ值為10.9214°、13.2780°、15.3605°、16.9425°、17.7356°、18.2003°、20.5139°、23.2091°、23.8569°、24.7278°、25.6871°、26.6843°、27.6274°、29.1166°及30.5294°。
還透過在乙酸乙酯或乙腈中用無定形二甲苯磺酸酯的懸浮實驗來製備晶型二甲苯磺酸鹽。兩種製備樣品的PXRD圖譜如圖9所示。H-NMR光譜證實了游離鹼與甲苯磺酸的比率為1：2。然而，H-NMR顯示溶劑合物均形成在兩項實驗中。從在乙酸乙酯中的懸浮實驗所獲得的樣品看起來為乙酸乙酯半溶劑合物，並可從用乙腈的懸浮實驗來獲得乙腈半溶劑合物。
透過動態蒸汽吸附分析(DVS)來檢查單甲苯磺酸鹽的 吸濕性質。水吸附量在95%相對濕度下約為2.8%。水吸附在觀察時間範圍內基本上可逆，且在循環結束時可除去吸附的水。
實例10-具有窄粒徑分佈的化合物I甲苯磺酸鹽的製備
透過在室溫下於具有所需品質屬性的甲醇(MeOH)及甲基叔丁基醚(MTBE，反溶劑)中進行反溶劑結晶來成功地製備化合物甲苯磺酸酯無水物(A型)。
首先透過磁力攪拌在MeOH/MTBE中合成兩批，加入時間分別為2小時及6小時。二者均提供了具有所需品質屬性的包含粒度分佈的A型單甲苯磺酸酯，其體積效率為~16L/kg且產率為>85%。還透過頂置攪拌製備示範批次，並在6小時內加入。該批次的特徵透過X射線粉末衍射(XRPD)、熱重分析(TGA)、差示掃描量熱法(DSC)、偏光顯微鏡(PLM)、粒徑分析儀、質子核磁共振(1H NMR)、氣象色譜(GC)和HPLC來表現。在過濾之前，粒子為立方體且尺寸為約50μm。然而，在洗滌及乾燥後觀察到附聚，這導致測得的D90為150.0μm。
為了研究種子大小及加入時間對最終產物的粒徑造成的影響，使用不同批次的種子透過頂部攪拌製備另外兩批，加入時間超過了2小時。透過PLM證實，洗滌及乾燥後的兩批均發生附聚。用較大離子接種導致雙峰粒徑分佈，這可能由於在該製程中晶體生長及成核共同發生。因此，優選小型或研磨的種子用於該製程。
在室溫下於MeOH/MTBE中測量A型單甲苯磺酸酯的近似溶解度。結果表明，A型單甲苯磺酸酯的溶解度範圍在MeOH中為264.0-348.0mg/mL，在MeOH/MTBE(v/v，1：2)中為9.3-18.6 mg/mL，在MeOH/MTBE(v/v,1：3)中為<5.4mg/mL。為了獲得合適的溶劑效率及產率，MeOH中的起始濃度為250mg/mL，而在MeOH/MTBE(v/v)中的反溶劑結晶製程的最終比率為1：3。
透過在MeOH/MTBE中的反溶劑結晶(裝料莫耳比為1：1)以不同的反溶劑加入速率來製備兩批A型單甲苯磺酸鹽。透過XRPD、DSC、GC、PLM及PSD來表徵該等產物。PSD數據顯示具有所需D90(~30μm至小於100μm)的單峰分佈，這可能由於磁力攪拌的研磨效應產生。
無論反溶劑加入時間(2或6小時)如何，均發現殘留溶劑水準及結晶度相似。無論反溶劑加入時間(2或6小時)如何，還均發現頂部攪拌製備的粒子形態及粒徑分佈相似。詳細情況參見表6及圖17及圖18。
製程參數及表徵數據如表6所示。D90為~30μm的兩批產物均歸因於磁力攪拌的研磨效果。還發現2或6小時的加入時間對分散無大影響。
Figure 108104308-A0305-02-0049-17
總之，在室溫下於MeOH/MTBE中的反溶劑結晶製程產生具有所需品質屬性的A型單甲苯磺酸鹽(純度
Figure 108104308-A0305-02-0049-51
99.8、面積%、產率 ~90%、殘留的MeOH/MTBE低於ICH限製：MeOH 3000ppm、MTBE 5000ppm)。具有參數以製備化合物I A型甲苯磺酸鹽的結晶製程總結如下：
1)在室溫下製備化合物I及對甲苯磺酸在MeOH中的初始溶液，其濃度為250mg/mL，裝料莫耳比為1：1。
2)透過加入MTBE使溶液過飽和，以製備MeOH/MTBE的3：1的體積比。
3)向該溶液中加入5% A型單甲苯磺酸鹽的種子，並將混合物老化10-30分鐘。
4)在2-6小時內向該溶液中加入MTBE，使最終體積比為1：3(MeOH/MTBE)，然後將溶液老化1-5小時，再進行過濾。
5)將過濾的產物用MTBE洗滌，並在50℃的真空烘箱中乾燥過夜。
實例11-15克規模的化合物I單甲苯磺酸鹽的製備
如實例10所述製備化合物I單甲苯磺酸鹽無水物(A型)，按比例放大至15克，產率為91.0%。透過XRPD、TGA、DSC、GC、PLM及PSD來表徵該放大的產物。獲得具有150.0μm的D90的塊狀晶體。
與之前的1.5克批次相比，粒徑增加。透過PLM成像確定，在洗滌及乾燥後觀察到附聚。溶劑體系(MeOH/MTBE)也可適用於粒子生長。
實例12-種子尺寸對化合物I單甲苯磺酸鹽粒徑的影響
在2小時的反溶劑加入時間內製備兩批A型單甲苯磺酸 鹽，其具有不同的種子尺寸(平均直徑Mv為18.65μm及105.1μm)。透過XRPD、DSC、GC、PLM及PSD來表徵該等最終乾燥產物。
較小種子產生平均粒徑為~50μm的晶體，但在用MTBE及乾燥製程進行溶劑洗滌期間，附聚導致D90的增加。當較大的粒子用作種子時，觀察到雙峰粒徑分佈，可能與該製程中晶體生長及成核的共同發生相關。
實例13-化合物I甲苯磺酸鹽的合成
開發了形成化合物I的單-及二-甲苯磺酸鹽的方法並進行批次製備以成功了生產單甲苯磺酸鹽。
步驟1：2-氯-N-甲基-3-硝基吡啶-4-胺的合成
Figure 108104308-A0305-02-0051-18
向反應器中裝入2,4-二氯-3-硝基吡啶及3.0體積的DMF。在20-25℃下攪拌該溶液，直至獲得澄清溶液。然後將該溶液冷卻至0-5℃，並在0-5℃下緩慢加入2.1當量於40%甲胺的水溶液至少2小時。將該反應混合物於0-5℃下攪拌至少2小時，直至轉化為產物為95%(透過HPCL測量)。透過在0-5℃下緩慢加入10體積的水至少30分鐘來稀釋該反應混合物。將得到的懸浮液於0-5℃下攪拌至少60分鐘。透過過濾收集沉澱物，並在0-5℃下透過反應器用10體積的水進行沖洗濾餅。然後將濕濾餅在乾燥氮氣流中進行乾燥，得到2-氯-N-甲基-3-硝基吡啶-4-胺，產率為78%。
步驟2：2-氯-N 4 -甲基吡啶-3,4-二胺的合成
Figure 108104308-A0305-02-0052-19
向反應器中加入催化劑[木炭上2% Pt，59%wt.，水](0.0004當量Pt)、來自步驟1的潮濕2-氯-N-甲基-3-硝基吡啶-4-胺及9.4體積的THF。攪拌該溶液，然後將該懸浮液從玻璃反應器轉移至高壓釜中。將該管線用1.2體積的THF沖洗至高壓釜中，並用氮氣在50rpm下用氮氣吹掃高壓釜15分鐘，再在150rpm下用氫氣吹掃15分鐘。關閉高壓釜，在20-30℃下將氫氣壓力調節至2巴。將該反應混合物在2巴及20-30℃下攪拌4-8小時。
接下來，將高壓釜釋放至大氣壓並用氮氣吹掃至少15分鐘。透過HPLC驗證向產物的轉化，然後透過過濾除去催化劑。用1.3體積的THF沖洗過濾的催化劑，並合併濾液。將合併的濾液透過粒子過濾器加入第二反應器中，並用0.5體積的THF沖洗管線。透過在40-45℃下減壓蒸餾將溶液濃縮至最終體積為2.5體積。
然後將溶液分批用10體積的THF稀釋，同時透過在45-50℃下減壓蒸餾將溶液濃縮至最終體積為2.5體積。將反應器用氮氣吹掃至大氣壓，並在40-50℃下將5.0體積的庚烷加入至殘留物中。將該反應混合物在2小時內冷卻至20-25℃，並繼續攪拌冷卻1小時。然後在1小時內將該反應混合物進一步冷卻至0-5℃，並繼續攪拌1小時。透過過濾收集沉澱的產物，透過反應器用5.0體積的庚烷進行沖洗，將濕濾餅在真空乾燥箱中乾燥至最大40℃，直至乾燥失重
Figure 108104308-A0305-02-0052-52
2%的重量，以得出2-氯-N4-甲基吡啶-3,4-二胺，產率為85%。
步驟3：1-甲基-1,5-二氫-4H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-酮的合成
Figure 108104308-A0305-02-0053-20
向反應器中裝入2-氯-N4-甲基吡啶-3,4-二胺及4體積的甲酸。在1小時內將反應混合物加熱至平穩迴流，並保持迴流6小時。然後將該反應混合物冷卻至約60℃，並透過HPLC驗證向產物的轉化。
然後透過在60-80℃減壓蒸餾濃縮反應混合物至最終體積為2體積。將該溶液的溫度調節至60℃，將該溫度保持高於50℃，以避免沉澱。
接下來，向第二反應器加入10體積的丙酮，並加熱至溫和迴流。在20分鐘內將來自第二反應器的產物溶液緩慢轉移至第二反應器中的丙酮中，並用約0.05體積的甲酸來沖洗管線。將所得懸浮液的迴流保持15分鐘。在1小時內將該漿料冷卻至0℃，並在該溫度下繼續攪拌1小時。透過過濾收集沉澱物，並在0-10℃下用3.7體積的冷丙酮透過反應器來沖洗濾餅。將濾餅在乾燥氮氣流中或在50℃的真空乾燥箱中進行乾燥，直至乾燥失重
Figure 108104308-A0305-02-0053-53
2%的重量，得出1-甲基-1,5-二氫-4H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-酮，產率為95%。
步驟4：1-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,5-二氫-4H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-酮的合成
Figure 108104308-A0305-02-0053-21
向第一反應器(反應器A)中裝入1-甲基-1,5-二氫-4H- 咪唑並[4,5-c]吡啶-4-酮(1.0mol當量)、Cu(OAc)2．H2O(0.1mol當量)及K2CO3(1.1mol當量)。關閉該反應器，用氮氣替換其中的氣體。
接下來，加入1-溴基-4-(三氟甲氧基)苯(1.5mol當量)及N-甲基吡啶(5.4體積當量)，同時形成懸浮液。攪拌該懸浮液，直至溫度再次降至約20-25℃，且氣體演化進度變慢。將該反應混合物加熱至約130-150℃，此時觀察到藍/綠色，一段時間後變為深棕色。在130-150℃下將該反應攪拌至少40小時。需要將攪拌時間40小時提高至72小時，以達到轉化的可接受水準。通常，較高的反應溫度支持較快的轉化。
接下來，將該反應混合物冷卻至約20-30℃，並加入25% NH3水溶液(0.7體積當量)，然後加入水(3.5體積當量)。將所得懸浮液轉移至第二反應器(反應器B)中。透過反應器A將水(18.1體積當量)加入該反應混合物中，然後加入正庚烷(3.2體積當量)。將所得懸浮液冷卻至約0-5℃，並攪拌約2小時。
過濾該懸浮液，並用水(9.7體積當量)來洗滌該濾餅。然後將該濾餅溶解在二氯甲烷(14.1體積當量)中，並轉移回至反應器B中。透過過濾器向該溶液中加入水(5.7體積當量)，然後加入25%的NH3水溶液(1.6體積當量)。在約15-25℃下將該混合物攪拌約1小時。
接下來，分離液層，並將加入到水層中加入二氯甲烷(3.6體積當量)。將該兩相混合物在約15-25℃下攪拌約20-30分鐘。分離該等液層至少超過1小時，並在該等組合的有機液層中加入 NH4Cl(2.5mol當量)的水溶液(7.0體積當量)。將該兩相混合物在約15-25℃下攪拌約20-30分鐘，然後分離該等液層超過1小時。
將下方有機層透過粒子過濾器過濾，並透過過濾器用甲苯(7.1體積當量)來稀釋。將該有機層在約80℃下於大氣壓下進行濃縮，直至無法進一步看見液體蒸發，同時沉澱物開始形成。加入甲苯(16.6體積當量)，然後真空濃縮，再加入更多的甲苯(7.1體積當量)並再次真空濃縮。將該懸浮液冷卻至約0-5℃，並攪拌約2小時，在進行過濾。用甲苯(2.9體積當量)洗滌該濾餅，並在真空下於50℃下進行乾燥，直至乾燥下的重量損失為重量的0.5%，以得出米色固體1-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,5-二氫-4H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-酮，產率為83.1%。
步驟5：7-溴基-1-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,5-二氫-4H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-酮的合成
Figure 108104308-A0305-02-0055-23
將第一反應器(反應器A)中裝入水(1.8體積當量)，並冷卻至約0-5℃，然後在0-20℃下緩慢加入96%的硫酸(14mol當量)。將該溶液的溫度調節至約0-5℃，並在0-5℃下分別以3-4份加入1-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,5-二氫-4H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-酮(1.0mol當量)。將該混合物的溫度調節至約0-5℃，分別以3-4份緩慢加入N-溴代琥珀醯亞胺(1.0mol當量)，同時將溫度保持在約0-5℃。
在約0-5℃下將該反應混合物攪拌約1小時，然後再在約0-22℃下攪拌4-16小時。透過HPLC驗證向產物的轉化，然後將該反應混合物冷卻至約0-5℃。
將第二反應器(反應器B)中裝入水(42.7體積當量)，並冷卻至約0-5℃。在低於30℃的溫度下將來自反應器A的反應混合物轉移至反應器B中預冷卻的水中超過2小時。用水(1.6體積當量)沖洗該反應，並在約0-30℃下小心加入50%的氫氧化鈉水溶液(25mol當量)超過2小時，直至pH達到2-5。
接下來，在約0-20℃下加入MTBE(6.5體積當量)，並攪拌該混合物約5分鐘。再在約0-30℃下加入50%的氫氧化鈉水溶液(2mol當量)，直至該溶液的pH達到10-14的範圍。在約15-25℃下攪拌該反應至少1.5小時，然後使該等液層分離至少1小時。過濾該懸浮液，小心提取產物，該產物在水層及有機層的接觸面處聚集。用MTBE(1.7體積當量)、水(3.0體積當量)洗滌該濾餅，然後再次用MTBE(3.0體積當量)洗滌。在真空下於低於50℃下乾燥該產物，直至乾燥下的重量損失為重量的
Figure 108104308-A0305-02-0056-54
1%，以得出淺米色固體7-溴基-1-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,5-二氫-4H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-酮，產率為97.6%。
步驟6：1-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,5-二氫-4H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-酮(化合物I)的合成
Figure 108104308-A0305-02-0057-24
將反應器中裝入7-溴基-1-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,5-二氫-4H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-酮(1.0mol當量)、1.6mol當量(1-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸頻那醇酯(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑、Pd[Ph3]4(0.025mol當量)及K2CO3(2.0mol當量)，再加入乙腈(10.0體積當量)及水(3.0體積當量)。在約20-25℃下將該反應混合物攪拌約10-20小時，以形成懸浮液。
將該混合物加熱至輕微迴流，於是形成黃色雙相溶液。將該混合物輕微迴流下攪拌至少10小時。將該反應混合物冷卻至30-50℃之間，然後透過粒子過濾器。將該濾液用乙腈(2.6體積當量)洗滌，合併濾液，並在低於60℃的減壓下將溶液濃縮至最終體積約120mL(4.8體積當量)。
向所得懸浮液中加入水(1.9體積當量)、甲醇(26mL，1.0體積當量)及二氯甲烷(14.8體積當量)。將該混合物提溫至約30-35℃，並攪拌直至觀察到兩澄清液層。在約30-35℃下使該等液層分離，而不攪拌，再將二氯甲烷(3.7體積當量)加入該水層中。將該混合物提溫至約30-35℃，並攪拌約5分鐘，然後在約30-35℃下使該等液層分離。
向該等組合的有機層中加入水(1.9體積當量)，再將該 混合物提溫至約30-35℃並攪拌約5分鐘。在約30-35℃下分離該等液層。將木炭加入該等組合的有機層中，並在約30-35℃下攪拌30-60分鐘。透過過濾移除該木炭，並用二氯甲烷(39mL，1.6體積當量)洗滌該濾液。
在大氣壓及低於50℃下將該溶液濃縮至4.0體積當量，然後用甲醇(5.0體積當量)進行稀釋。再次在大氣壓及低於60℃下將該溶液濃縮至約4.0體積當量，用甲醇(5.0體積當量)進行稀釋，並在低於60℃的減壓下濃縮至約3.0體積當量的最終體積。
向所得懸浮液中加入甲醇(2.9體積當量)，再將該懸浮液提溫至約45-55℃並攪拌約1小時。在約1小時內將該懸浮液冷卻至約0-5℃，在約0-5℃下攪拌約1小時，然後進行過濾。用冷甲醇(預冷卻至約0-10℃，2.9體積當量)洗滌該濾餅，在低於60℃下於氮氣流及真空下乾燥該產物，直至乾燥的重量損失達到重量的
Figure 108104308-A0305-02-0058-55
1%，得出白色固體化合物I(1-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,5-二氫-4H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-酮)，產率為88.5%。
步驟7：1-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,5-二氫-4H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-酮(化合物I)的再結晶
Figure 108104308-A0305-02-0058-59
將反應器中裝入來自步驟6的粗1-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,5-二氫-4H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4- 酮，再加入冰醋酸(1.5體積當量)。將該懸浮液提溫至約50-60℃，並攪拌，以獲得澄清溶液，進行約10-20分鐘。將該溫溶液透過粒子過濾器至第二反應器中。
在約45-55℃下向該溶液加入乙醇(10.0體積當量)超過2小時。在約45-55℃下攪拌該懸浮液約30分鐘，然後冷卻至約0-5℃超過約4小時。然後在約0-5℃下將該懸浮液攪拌約4-16小時。
接下來，過濾該懸浮液，並在約0-20℃下用冷異丙醇(4.2體積當量)洗滌該濾餅。在低於60℃下於氮氣流及真空下乾燥該產物，直至乾燥的重量損失達到重量的
Figure 108104308-A0305-02-0059-56
1%，得出白色固體化合物I(1-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,5-二氫-4H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-酮)，產率為93.0%。
步驟8：單甲苯磺酸鹽(化合物I單甲苯磺酸鹽)1-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,5-二氫-4H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-酮的合成
Figure 108104308-A0305-02-0059-58
將反應器中裝入化合物I(1-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,5-二氫-4H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-酮，1mol當量)、對甲苯磺酸單水合物(1.05mol當量)、丙酮(6.75體積當量)及水(0.75體積當量)。在15-25℃下攪拌該混合物，直至形成澄清溶液，然後將該溶液透過粒子過濾器過濾至第二反應器。
用丙酮(2.5體積當量)洗滌該濾液，再在15-25℃下向該等組合的濾液中加入MTBE(7.5體積當量)即化合物I單甲苯磺酸鹽接種晶體(0.001mol當量)。
在15-25℃下將所得懸浮液攪拌約30-60分鐘，並在約30分鐘的時間內於15-25℃下加入MTBE(22.5體積當量)。在15-25℃下繼續攪拌約30-60分鐘，然後過濾該懸浮液。用MTBE(2.5體積當量)洗滌該濾液，在低於55℃下於真空下乾燥該物料，以得出白色晶型固體化合物I單甲苯磺酸鹽(單甲苯磺酸鹽1-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,5-二氫-4H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-酮)，產率為93%。
實例14-化合物I游離鹼奈米懸浮錠劑
透過流化床製粒方法將化合物I奈米懸浮液整合至固體劑型中。為支持藥代動力學研究，製備25及200mg化合物I及相應安慰劑的兩個劑量強度。
將純水加熱至30-40℃，在中等混合下向其中加入HPMC及聚山梨醇酯80，形成由水(98.6% w/w)、聚山梨醇酯80(0.56% w/w)及HPMC(0.84% w/w)組成的懸浮載體。將一定量的化合物I加入至該懸浮載體中，並將該混合物轉移至裝有經調節的ZrO2研磨介質的濕磨機中。將該混合物在氮氣下研磨405±5分鐘以製備奈米懸浮液，其包含化合物I(10.0% w/w)、懸浮載體(71.5% w/w)及額外的去離子水(18.5% w/w)。
接下來，對該奈米懸浮液進行製粒。將甘露醇加入至前一步驟製備的奈米懸浮液中，並將該懸浮液混合15分鐘以確保溶解。 向流化床裝入微晶纖維素，並將奈米懸浮液混合物噴灑其上。一旦該奈米懸浮液完全分散在纖維素中，停止噴霧並將床溫升高至40℃以上以促進乾燥。將該混合物研磨以製備粒徑D550為135μm的粒子，然後壓製成錠劑。
實例15-噴射研磨的化合物I游離鹼錠劑
將經噴射研磨的化合物I、微晶纖維素、乳糖及交聯羧甲基纖維素透過20目篩篩分。將硬脂酸鎂透過30目篩篩分。將篩分後的組分進行混合，並混合5分鐘。加入顆粒內硬脂酸鎂，並混合3分鐘。使用壓製機來製備團塊，用研缽及研杵研磨該團塊、並將研磨的粉末透過20目篩篩網進行篩分。加入顆粒外交聯羧甲基纖維素鈉，並混合5分鐘。加入顆粒外硬脂酸鎂，並混合3分鐘，以獲得最終混合物。兩批製備的最終組合物如下表7及8所示。
Figure 108104308-A0305-02-0061-29
Figure 108104308-A0305-02-0062-30
用橢圓形工具壓製錠劑。壓力為2.0噸，停留時間為30秒。錠劑重量、厚度及硬度分別為796-809mg、5.48-5.56mm及162-201N。
實例16-化合物I單甲苯磺酸鹽錠劑
將化合物I單甲苯磺酸鹽、微晶纖維素及乳糖透過20目篩篩分。將硬脂酸鎂透過30目篩篩分。將微晶纖維素、乳糖及顆粒內交聯羧甲基纖維素鈉混合5分鐘，加入顆粒內硬脂酸鎂，並將該混合物混合3分鐘。製備塊料，然後碾磨，並透過20目篩篩網來篩分所得粉末。加入顆粒外交聯羧甲基纖維素鈉及HPMC，將該混合物混合5分鐘以製備最終混合物。該最終組合物如下表9所示。
Figure 108104308-A0305-02-0062-31
Figure 108104308-A0305-02-0063-32
該等錠劑由最終混合物透過橢圓形工具來製造。將錠劑重量及厚度分別控制在797-807mg即5.56-5.70mm之間。錠劑硬度為101-197N。
實例17-化合物I二甲苯磺酸鹽錠劑
透過35目篩網篩分化合物I二甲苯磺酸鹽，並透過20或30目篩網篩分所有的賦形劑。將化合物I二甲苯磺酸鹽與微晶纖維素、乳糖及顆粒內交聯羧甲基纖維素鈉混合，然後混合10分鐘。加入硬脂酸鎂，並將該混合物再次混合2分鐘。透過以1.6噸壓力壓製來製備塊料，每個含有4g粉末。用研缽及研杵來研磨塊料，然後透過20目篩網進行篩分。將顆粒外交聯羧甲基纖維素鈉及HPMC(以抑制鹽沉澱)加入至碾磨後的粉末中，並混合4分鐘。加入顆粒外硬脂酸鎂，並混合1分鐘，以獲得最終混合物。該最終組合物如下表10所示。
Figure 108104308-A0305-02-0063-33
Figure 108104308-A0305-02-0064-34
該等錠劑由最終混合物透過12mm圓形扁平工具來製造。該錠劑大小目標800mg，同時以1.0噸壓力壓縮。確定該錠劑硬度約為180N。錠劑重量範圍在796至803mg之間，且厚度在4.85至4.98mm之間。
實例18-化合物I游離鹼無定形固體分散錠劑
如下在50%載藥量下製備化合物I無定形固體分散體(ASD)：將化合物I游離鹼及HPMC醋酸琥珀酸酯(HPMCAS-MF)溶解在甲醇/二氯甲烷(v/v=1：1)中。然後在入口溫度75℃下透過迷你噴射乾燥器來噴射乾燥該溶液，並進一步在25℃下以真空烘箱乾燥過夜。
透過20目篩網篩分ASD，並透過20或30目篩網篩分所有的賦形劑。將篩分後的ASD與微晶纖維素、乳糖及顆粒內交聯羧甲基纖維素鈉混合，然後混合5分鐘。然後加入顆粒內硬脂酸鎂，並將該混合物混合3分鐘。將預混合物搗碎，然後用研缽研磨該塊料，並將所得粉末透過20目篩網進行篩分。加入顆粒外交聯羧甲基纖維素鈉，並與碾磨後的粉末混合5分鐘。然後加入顆粒外硬脂酸鎂，並混合該混合物3分鐘以獲得最終混合物。兩批製備的最終組合物如下表11及12所示。
Figure 108104308-A0305-02-0065-35
Figure 108104308-A0305-02-0065-36
以壓力為2噸的壓力，用800mg橢圓形工具壓製錠劑。所製備的錠劑的硬度範圍為140-190N。錠劑的重量及厚度分別為798至802mg及5.83至5.91mm。
實例19-21-犬藥代動力學分析
化合物I及其鹽在犬中的製劑的藥代動力學參數透過口服投予每隻犬200mg活性物質(化合物I或鹽)的測試製劑錠劑來測定。
在投予後的不同時間採集血液樣品、製備血漿，並使用合格的LC-MS-MS測定法來進行母體藥物分析。用非隔室分析來確定原子血漿分析數據的藥代動力學參數。
實例19-犬化合物四種口服製劑的交叉藥代動力學研究
在4期交叉研究中以200mg/片/犬單次口服(PO)投予後，在五肽胃泌素預處理的雄性米格魯犬中測定化合物I的藥代動力學，每個階段劑型的洗脫期至少為7天。在每個研究階段使用五隻雄性非天然純種米格魯犬。在投予測試物品之前約30分鐘，用五肽胃泌素(6μg/kg肌肉內投予)預處理所有的犬。
評估四種實驗製品的錠劑製劑，每種劑型含有200mg實驗製品(游離鹼當量)。在PO投予前約4小時，將動物禁食過夜。口服投予錠劑，然後加入約10mL RO(反滲透)水。階段1：如上所述，給予動物以奈米懸浮液製劑中含有化合物I的錠劑，階段2：如上所述，給動物提供含有噴射研磨形式的化合物I的錠劑，以及階段4：動物接受含有如上所述的化合物I單甲苯磺酸鹽的錠劑。在階段3中，將如上所述包含無定形固體分散體的錠劑搗碎並懸浮在水中，然後給予動物。每隻動物接受一種研磨錠劑，透過管飼法作為含水懸浮液製劑口服來進行投予。在投予前及口服劑量後的0.25、0.5、1、2、4、8、24、36及48小時收集血液樣品。收穫血漿，並透過未驗證的LC/MS/MS測定法測定每個樣品中化合物I的濃度。化合物I的定量測定限位為1.02至5.1ng/mL。
在血漿中測量的平均化合物濃度用於構建半對數血漿濃度-時間曲線(圖13)。使用非隔室方式進行藥代動力學分析。
PK參數如表13所示。PO劑量後化合物I的平均血漿濃度-時間曲線如圖13所示。來自各相的個體及平均血漿濃度如表14-17所示。階段1(奈米懸浮液)中AUC0-last、Cmax及tmax分別為56300ng．hr/mL、7020ng/mL及2.00hr，階段2(噴射研磨)中分別為46200ng．hr/mL、4290ng/mL及6.40hr，階段3(無定形固體分散體)中分別為82900ng．hr/mL、8460ng/mL、2.40hr，階段4(單甲苯磺酸鹽)中分別為78500ng．hr/mL、8100ng/mL、1.80hr。基於平均PK數據，接受無定形錠劑(搗碎在水中，階段3)及單甲苯磺酸鹽錠劑(階段4)的犬中化合物I曝露(AUG及Cmax)為相當的，與在階段1及2中的錠劑(奈米懸浮液和噴射研磨劑型)相比，來自該兩種錠劑製劑的曝露更高(兩倍之內)。
Figure 108104308-A0305-02-0067-37
Figure 108104308-A0305-02-0068-38
Figure 108104308-A0305-02-0068-39
Figure 108104308-A0305-02-0068-40
Figure 108104308-A0305-02-0069-41
Figure 108104308-A0305-02-0069-42
Figure 108104308-A0305-02-0069-44
實例20-進食狀態下犬化合物兩種口服製劑的交叉藥代動力學研究
在2階段交叉研究中以200mg/片/犬單次口服(PO)投予 後，在五肽胃泌素預處理的雄性米格魯犬中測定化合物I的藥代動力學，每個階段劑型的洗脫期至少為7天。在2階段交叉研究的每個研究階段使用六隻雄性非天然純種米格魯犬。在測試物品投予之前約30分鐘，用五肽胃泌素(6μg/kg肌肉內投予)預處理所有的犬。
評估測試物品的兩種錠劑製劑(如上所述的奈米懸浮液及單甲苯磺酸鹽)。階段1：給予動物以含有化合物I奈米懸浮液的錠劑。階段2：給予動物以含有化合物I單甲苯磺酸鹽的錠劑。在投予後約4小時，將兩個階段的動物禁食過夜，並在測試物品投予之前約30分鐘，使其等透過口服接受100毫升體積的均質食品和藥物管理局(FDA)高脂肪飲食，然後用7至10毫升水進行沖洗。在投予前及口服劑量後0.25、0.5、1、2、4、24、36及48小時收集血液樣品。採集血漿，並透過LC/MS/MS測定法測定每個樣品中化合物I的濃度。化合物I的定量測定下限為20ng/mL。
在血漿中測量的平均化合物濃度用於構建半對數血漿濃度-時間曲線(圖14)。使用非隔室方式進行藥代動力學分析。
化合物I的PK參數如表18所示。在奈米懸浮液及單甲苯磺酸鹽製劑中加入PO劑量的化合物I後的平均血漿濃度-時間曲線如圖14所示。來自各相的個體及平均血漿濃度如表19及20所示。階段1(奈米懸浮液)中AUC0-last、Cmax、及tmax分別為63100ng．hr/mL、7210ng/mL及3.33hr，階段2(單甲苯磺酸鹽)中分別為48800ng．hr/mL、5430ng/mL及3.00hr。基於平均PK數據，在進食狀態下，投予奈米懸浮液製劑錠劑的犬中的化合物I的曝露稍微高於投予單甲苯磺酸鹽製劑(即進食狀態下，單甲苯磺酸鹽AUC及Cmax約 為奈米懸浮液的75%-85%)的那些。這與禁食狀態下的表現形成對比，其中單甲苯磺酸鹽與奈米懸浮液相比具有更高的AUC及Cmax(即奈米懸浮液的115-140%)。
Figure 108104308-A0305-02-0071-45
Figure 108104308-A0305-02-0072-46
Figure 108104308-A0305-02-0072-47
實例21-犬化合物I單甲苯磺酸鹽及二甲苯磺酸鹽之口服製劑的交叉藥代動力學研究
在2階段交叉設計之研究中以200mg/片/犬單次口服(PO)投予後，在五肽胃泌素預處理的雄性米格魯犬中測定化合物I 的藥代動力學，每個階段劑型的洗脫期至少為7天。在2階段交叉研究的每個研究階段使用五隻雄性非天然純種米格魯犬。在測試物品投予之前約30分鐘，用五肽胃泌素(6μg/kg肌肉內投予)預處理所有的犬。
評估測試物品的兩種錠劑製劑(如上所述之單甲苯磺酸鹽及二甲苯磺酸鹽)。在PO投予前約4小時，將動物禁食過夜。口服投予錠劑，然後加入約10mL反滲透水。階段1：給予動物以含有化合物I單甲苯磺酸鹽的錠劑，以及階段2：給予動物以含有化合物I二甲苯磺酸鹽的錠劑。在投予前及口服劑量後0.25、0.5、1、2、4、8、24、36及48小時收集血液樣品。採集血漿，並透過LC/MS/MS測定法測定每個樣品中化合物I的濃度。化合物I的定量測定下限為20ng/mL。在血漿中測量的平均化合物I濃度用於構建半對數血漿濃度-時間曲線(圖1)。使用非隔室方式進行藥代動力學分析。
化合物I的PK參數如表21所示。兩種製劑之PO劑量後化合物的平均血漿濃度-時間曲線如圖15所示。來自各相的個體及平均血漿濃度如表22及23所示。階段1(單甲苯磺酸鹽)中AUC0-last、Cmax、及tmax分別為70200ng．hr/mL、6480ng/mL及2.00hr，階段2(二甲苯磺酸鹽)中分別為88000ng．hr/mL、10400ng/mL及2.00hr。基於平均PK數據，每劑量投予二甲苯磺酸鹽製劑的犬中的化合物I曝露稍微高於單甲苯磺酸鹽製劑的那些。
Figure 108104308-A0305-02-0074-48
Figure 108104308-A0305-02-0074-49
Figure 108104308-A0305-02-0075-50
實例23-聚合沉澱抑制劑的效果
實例16的錠劑中包含HPMC為了在其單甲苯磺酸鹽溶解後保持化合物I API的過飽和。其效果如圖16所示，圖中示出了在以不同濃度在37℃下放置進pH 6.5之含有HPMC的磷酸緩衝液中時，化合物I單甲苯磺酸鹽的溶解及沉澱的結果。在製劑無HPMC時，當單甲苯磺酸鹽在37℃下溶解在pH 6.5的磷酸緩衝液中時，API濃度10分鐘內降低至80μg/mL，該濃度近似於A型化合物I游離鹼的溶解度。在緩衝液中HPMC低濃度(1或2μg/mL)時，聚合物基本上無法保持化合物I過飽和。然而，在HPMC濃度增加至5μg/mL時，該聚合物能夠將化合物I濃度保持在160μg/mL，該濃度為A型游離鹼溶解度的兩倍。在此5μg/mL測試中的HPMC濃度相當於其在錠劑組合物中的0.50%重量百分比。
前述之說明僅為清楚理解，不應從中理解不必要的限制，這是因為本發明範圍內的修改對應本領域具有通常知識者來說顯 而易見。
在說明書及隨後的專利申請範圍中，除非上下文另有限定，否則話語“包含(comprise)”及變體如“comprises”及“comprising”應理解為暗示包含所述整數或步驟(例如，試劑、元素、步驟或其他特徵)或整數或步驟組，但不排除任何其他整數或步驟或整數或步驟組。
在說明書中，其中組合物描述為包含組分或物料，應考慮，除另有說明，否則該等組合物還可基本上由或由所述組分或物料的任意組合組成。同樣，在將方法描述為包含特定步驟的情況下，除另有說明，否則預期所述方法也可基本上由所述步驟的任意組合組成或由其等組成。本文示例性地發明的本發明可適當地在不存在本文未具體揭示的任何元素或步驟的情況下實施。
本文發明的方法的實踐及其各個步驟可手動及/或借助於電子器件來提供或由電子設備來提供。儘管已參考特定實施例說明了製程，但本領域具有通常知識者應瞭解，可使用執行與該等方法相關的操作方式。例如，除另有說明，否則可在不脫離該方法的範圍或精神的情況下改變各自步驟的順序。另外，單獨步驟中的以下可進行組合、省略、或進一步分成其他的步驟。
本文所有引用的專利、公開及參考文獻均在此併入本文作為參考。在本發明與所結合之專利、公開及參考文獻之間存在衝突的情況下，本發明應對此進行控制。

Claims (29)

  1. 一種化合物，其係1-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,5-二氫-4H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-酮(化合物I)之鹽類：
    Figure 108104308-A0305-02-0077-27
     其中該鹽類係選自由化合物I之苯磺酸鹽、半乙二磺酸鹽、半萘二磺酸鹽、單氫溴酸鹽、單硝酸鹽、單硫酸鹽及單甲苯磺酸鹽所組成之群組。
  2. 如請求項1之化合物，其中該鹽類係化合物I之單甲苯磺酸鹽。
  3. 如請求項2之化合物，其中該單甲苯磺酸鹽之特徵在於當使用Cu-Kα光源照射時，X光繞射圖案如圖8中所示者。
  4. 如請求項2之化合物，其中該單甲苯磺酸鹽之特徵在於當使用Cu-Kα光源照射時，X光繞射圖案具有三或更多個峰值，該等峰值係選自：在10.92°±0.2°、13.28°±0.2°、15.36°±0.2°、16.94°±0.2°、17.74°±0.2°、18.20°±0.2°、20.51°±0.2°、23.21°±0.2°、23.86°±0.2°、24.73°±0.2°、25.69°±0.2°、26.68°±0.2°、27.63°±0.2°、 29.12°±0.2°、及30.532°±0.2°之繞射角2θ值處者。
  5. 如請求項2之化合物，其中該單甲苯磺酸鹽之特徵在於當使用Cu-Kα光源照射時，X光繞射圖案具有三或更多個峰值，該等峰值係選自：在10.92°±0.2°、15.36°±0.2°、16.94°±0.2°、17.74°±0.2°、23.21°±0.2°、23.86°±0.2°、24.73°±0.2°、25.69°±0.2°、27.63°±0.2°、及29.12°±0.2°之繞射角2θ值處者。
  6. 如請求項2之化合物，其中該單甲苯磺酸鹽之特徵在於當使用Cu-Kα光源照射時，X光繞射圖案具有三或更多個峰值，該等峰值係選自：在15.36°±0.2°、17.74°±0.2°、23.21°±0.2°、23.86°±0.2°、及24.73°±0.2°之繞射角2θ值處者。
  7. 如請求項3之化合物，其中該化合物之進一步的特徵在於204℃至207℃之範圍內的熔融開始。
  8. 如請求項1之化合物，其中該化合物係非晶質的。
  9. 如請求項1之化合物，其中該化合物係晶質的。
  10. 一種用於製備1-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(4-(三氟甲氧基) 苯基)-1,5-二氫-4H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-酮單甲苯磺酸鹽(化合物I單甲苯磺酸鹽)之方法，其包含下列步驟：偶合7-溴基-1-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,5-二氫-4H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-酮與1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑以得出化合物I；以及使化合物I與對甲苯磺酸接觸以得出化合物I單甲苯磺酸鹽。
  11. 如請求項10之方法，其進一步包含溴化1-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,5-二氫-4H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-酮以得出7-溴基-1-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,5-二氫-4H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-酮之步驟。
  12. 如請求項11之方法，其進一步包含偶合1-甲基-1,5-二氫-4H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-酮與1-溴基-4-(三氟甲氧基)苯以得出1-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,5-二氫-4H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-酮之步驟。
  13. 如請求項12之方法，其進一步包含以甲酸與2-氯-N 4-甲基吡啶-3,4-二胺縮合以得出1-甲基-1,5-二氫-4H-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-酮。
  14. 一種顆粒，其包含如請求項1至9中任一項所定義之化合物之醫藥組合物，其中該化合物係化合物I單甲苯磺酸鹽，該醫藥組合物包含醫藥上可接受的賦形劑，該醫藥上可接受的賦形劑包含一黏合劑，其中該黏合劑包含微晶纖維素、羧甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉或其等之任一組合。
  15. 如請求項14之顆粒，其中該顆粒進一步包含一或多種選自充填劑、崩解劑、潤滑劑及聚合沉澱抑制劑之額外賦形劑，其中：(i)若存在充填劑，該充填劑包含乳糖、甘露糖醇或其等之任一組合；(ii)若存在崩解劑，該崩解劑包含交聯羧甲基纖維素、聚乙烯普維酮或其等之任一組合；(iii)若存在潤滑劑，該潤滑劑選自以下所組成之群組中的一或多種：硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、氫化植物油、礦物油、聚乙二醇、硫酸月桂酯鈉、硬脂酸棕櫚酸甘油酯、山崳酸甘油酯、苯甲酸鈉、硬脂富馬酸鈉、滑石、及氣相式二氧化矽(fumed silica)；且(iv)若存在聚合沉澱抑制劑，該聚合沉澱抑制劑包含一或多個纖維素材料。
  16. 如請求項15之顆粒，其中該潤滑劑係硬脂酸鎂。
  17. 如請求項14之顆粒，其中該醫藥上可接受的賦形劑進一步包含聚合沉澱抑制劑，其包含一或多個纖維素材料。
  18. 如請求項15或17之顆粒，其中該聚合沉澱抑制劑係羥丙基甲基纖維素。
  19. 一種醫藥組合物，其包含如請求項14至18中任一項之顆粒，並 進一步包含一或多種選自顆粒外崩解劑、顆粒外潤滑劑及顆粒外黏合劑之顆粒外賦形劑，其中(i)若存在顆粒外崩解劑，該顆粒外崩解劑包含糖類、交聯聚合物、改質澱粉或其等之任一組合；或(ii)若存在顆粒外黏合劑，該顆粒外黏合劑包含糖類、澱粉、糖醇、蛋白質、聚合物或其等之任一組合。
  20. 如請求項19之醫藥組合物，其中該組合物進一步包含一該聚合沉澱抑制劑，該聚合沉澱抑制劑包含一或多個纖維素材料。
  21. 一種醫藥組合物，其包含30wt%至40wt%的化合物I單甲苯磺酸鹽、40wt%至45wt%的黏合劑、10wt%至20wt%的充填劑、及0.5wt%至5wt%的崩解劑。
  22. 一種醫藥組合物，其包含化合物I單甲苯磺酸鹽粒子，其中該等粒子具有一大小分布，該大小分布的特徵在於D50之範圍係10μm至60μm。
  23. 如請求項22之醫藥組合物，其中該D50之範圍係25μm至30μm。
  24. 一種醫藥組合物，其包含化合物I單甲苯磺酸鹽粒子，其中該等粒子具有一大小分布，該大小分布的特徵在於體積平均直徑D[4,3]之範圍係25μm至45μm。
  25. 如請求項24之醫藥組合物，其中該D[4,3]之範圍係30μm至40μm。
  26. 如請求項22至25中任一項之醫藥組合物，其中該等粒子之進一步的特徵在於D10之範圍係1μm至20μm。
  27. 如請求項22至25中任一項之醫藥組合物，其中該等粒子之進一步的特徵在於D90之範圍係50μm至100μm。
  28. 一種醫藥錠劑組合物，其包含：
    Figure 108104308-A0305-02-0082-28
  29. 一種用於製造一醫藥組合物之方法，該醫藥組合物包含如請求項1之化合物I之鹽類，該方法包含下列步驟： (a)過篩如請求項1之化合物I之鹽類、一黏合劑、一充填劑、及一崩解劑；(b)摻合該等已過篩成分以形成一第一混合物；(c)進一步摻合該第一混合物與一潤滑劑以形成一第二混合物；(d)壓縮該第二混合物；(e)碾磨該經壓縮之第二混合物；(e)摻合該經碾磨之第二混合物與一顆粒外崩解劑及一顆粒外黏合劑以形成一第三混合物；(f)摻合該第三混合物與一顆粒外潤滑劑以形成一第四混合物；以及(g)壓縮該第四混合物以形成一錠劑。
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