CN112105616B - 药学化合物、其盐类、其制剂和其制备和使用方法 - Google Patents

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Abstract

所公开的是化合物I的新式盐类、水合物、和溶剂合物以及其制备和使用方法和其相关剂型。

Description

药学化合物、其盐类、其制剂和其制备和使用方法
相关申请的交叉引用
要求2018年2月2日申请的PCT/CN2018/075023的优先权，并且其公开内容通过引用整体并入。
技术领域
本发明大体上涉及本文所述的化合物I、新式盐类、水合物、和溶剂合物以及制作并使用其的方法。具体来讲，本发明涉及化合物I的各种盐类(包含甲苯磺酸盐)、含有其的药物和诊断组合物以及其药学用途，特别是作为治疗和/或预防疾病的药物。
背景技术
化合物I是具有下列结构的可供口服的小分子：
化合物I在显示纤维化病理生理学的几种不同适应症中具有治疗价值，包含特发性肺纤维化(IPF)。
特发性肺纤维化是一种病因不明的疾病，其主要出现在中年患者和老年患者中，且其特征在于肺部持续出现纤维化从而导致肺功能不全和死亡。由于纤维化长期以来被认为是临床上不可逆转的过程，所以惯用惯用治疗已知专注于控制症状和并发症，而同时显著地减缓病情的进展的希望也不大。多年来，主要治疗方法通常是抗炎、免疫抑制和使用抗氧化剂。这些疗法在治疗IPF和其他纤维化病症中的有效性似乎最小且可变，其副作用通常很难为患者所耐受。
最近才有最新的治疗方案。吡非尼酮和尼达尼布都已经被批准用于治疗IPF。目前开发新的抗纤维化剂的研究工作的目标是提出与潜在分子治病过程相关的多种机制。这种不断变化的环境是新的单一药剂或针对其他途径的联合疗法可实现的目标带来了希望和期望。
发明内容
本发明涉及化合物I的盐类、水合物和溶剂合物。一方面，本发明涉及化合物I的甲苯磺酸盐。可选地，所述盐类是非化合物I的盐酸盐。另一方面，本发明涉及一种药学组合物，其包含化合物I或其盐类、水合物或溶剂合物以及药学上可接受的赋形剂或载剂。本发明的另一方面提供一种将药学组合物制成口服剂型的工艺，所述药学组合物包含化合物I或其盐类、水合物或溶剂合物。
本发明的一些实施例涉及施用化合物I或其盐类、水合物或溶剂合物以治疗患有纤维变性疾病、炎性疾病或自体免疫疾病的患者的方法，其包含施用药学上有效量的化合物I或其盐类、水合物或溶剂合物。
本发明的一些实施例涉及施用化合物I或其盐类、水合物或溶剂合物以治疗患有纤维变性疾病、炎性疾病或自体免疫疾病的受体的方法，其包含施用受体以药学上有效量的化合物I或其盐类、水合物或溶剂合物，其中与作为纳米悬浮液施用的相同量的化合物I的生物利用度相比，化合物I的生物利用度相对或增加。
本发明的另一方面提供一种用于合成化合物I或其盐类、水合物或溶剂合物的方法。本发明的另一方面提供一种用于在无甲醇的工艺中合成化合物I的方法。本发明的又一方面提供一种用于在无甲醇的工艺中合成化合物I甲苯磺酸盐的方法。
本发明的一些其他实施例涉及试剂盒，其包含药学组合物、处方信息和容器，其中所述药学组合物包含药学上有效量的化合物I。
在本文所述的方法或试剂盒的任何实施例中，所述每日有效量的化合物I是以游离碱计的每日约1mg至约5000mg、每日约5mg至约2500mg或每日约10mg至约2000mg。在一些其他实施例中，化合物I施用的所述量是以游离碱计的每日约25mg至约1600mg。在一些其他实施例中，化合物I施用的所述量是以游离碱计的每日约25mg、约75mg、约200mg、约275mg、约400mg、约550mg、约575mg、约800mg、约1150mg或约1600mg，或在由前述任何两个值定义的范围内。
在本文所述的方法的任何实施例中，经治疗的所述受体患有本发明所述的疾病或病症，例如，纤维化疾病，或具体地，特发性肺纤维化(IPF)。
对于本文所述的组合物和方法，可选的特征，包含但不限于组分、其组成范围、取代基，条件和步骤，预期选自本发明提供的各个方面、实施例和示例。
通过阅读下列结合附图的详细描述，其他方面和优点对于所属领域的一般技术人员将是显而易见的。尽管化合物、组合物和方法容易具有各种形式的实施例，但在下文中的描述包含具体实施例，应理解，本发明是说明性的，并不旨在将本发明限制于在此描述的特定实施例。
附图说明
为获得对本发明的更好的理解，附有十五幅附图。
图1示出A型(游离碱)化合物I的XRPD迹线。
图2示出化合物I HCl盐的XRPD迹线：无定形单-HCl(底部迹线)、晶型二-HCl(中间迹线)和晶型单-HCl(顶部迹线)。
图3示出化合物I HBr盐的XRPD迹线：无定形单-HBr(底部迹线)、晶型单-HBr(中间迹线)和晶型二-HBr(顶部迹线)。
图4示出化合物I硫酸盐的XRPD迹线。
图5示出化合物I无定形硝酸盐(底部迹线)和晶型硝酸盐(顶部迹线)的XRPD迹线。
图6示出化合物I苯磺酸盐的XRPD迹线。
图7示出化合物I半乙二磺酸盐的XRPD迹线。
图8示出化合物I单甲苯磺酸盐的XRPD迹线。
图9示出化合物I游离碱(底部迹线)和化合物I二甲苯磺酸盐(中间和顶部迹线)的XRPD迹线。
图10示出化合物I游离碱(底部迹线)和化合物I半萘二磺酸盐(中间和顶部迹线)的XRPD迹线。
图11示出化合物I A型磷酸盐和化合物I A型游离碱(底部迹线)和化合物I A型游离碱(顶部迹线)的XRPD迹线。
图12示出化合物I甲磺酸(A型，底部迹线)和化合物I游离碱(A型，顶部迹线)的XRPD迹线。
图13示出在四种制剂中，对雄性米格鲁狗单次200mg片剂口服剂量的化合物I后的化合物I的平均血浆浓度，所述制剂包含游离碱、喷射碾磨的游离碱、无定形游离碱或单甲苯磺酸盐的纳米悬浮液。
图14示出以纳米悬浮液制剂或单甲苯磺酸盐对雄性米格鲁狗单次200mg片剂口服剂量的化合物I后的化合物I的平均血浆浓度。
图15示出以单-或二-甲苯磺酸盐对雄性米格鲁狗单次200mg片剂口服剂量的化合物I后的化合物I的平均血浆浓度。
图16示出HPMC在单甲苯磺酸盐溶解后保持化合物I过饱和的作用。
图17示出通过6小时内加入反溶剂制备的化合物I单甲苯磺酸盐的粒径分布。
图18示出通过2小时内加入反溶剂制备的化合物I单甲苯磺酸盐的粒径分布。
图19示出化合物I单甲苯磺酸盐的TGA和DSC曲线。
具体实施方式
在下列说明中阐述了本发明的一个或多个实施例的细节。尽管与本文描述的那些类似或等同的任何方法和材料可用于本发明的实践或测试，但现描述优选的方法和材料。根据描述，本发明其他特征、目标和优点将显而易见。在说明书中，除另有明确规定，否则单数形式也包含复数形式。除另有明确规定，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的一般技术人员所理解的含义相同的含义。如有冲突，将以说明书为准。本文提到的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献都通过引用而整体并入本文。除另有说明，否则预期化合物和方法包含实施例，所述实施例包含下文进一步描述的一个或多个附加任选元素、特征和步骤的任何组合(包含附图所示的那些)。
在禁止对人体实施的方法申请专利的司法管辖区中，对人受试者“施用”组合物的含义应限于规定至受试物质，人受试者将通过任何技术进行自我施用(例如，口服、呼入、局部应用、注入、插入等)。旨在与限定可授予专利的主题的法律或法规一致的最广泛的合理解释。在未禁止对人体实施的方法申请专利的司法管辖区中，“施用”组合物包含对人体实施的方法和上述活动。
如本发明使用的术语wt％指基于总重量的重量百分比。
本文使用的章节标题仅用于组织目标，不应解释为限制所描述的主题。
以下提供了化合物I的盐类(分子式C18H14N5O2F3，质量389.3g/mol)，其具有下列所示结构。
所述盐类可选自由化合物I的苯磺酸盐、柠檬酸盐、反丁烯二酸盐、半乙二磺酸盐、半萘二磺酸盐、氢溴酸盐、马来酸盐、烟碱酸盐、亚硝酸盐、草酸盐、膦酸盐、糖酸盐、硫酸盐、L-酒石酸盐、和甲苯磺酸盐所组成的群组。可选地，所述盐类选自由化合物I的苯磺酸盐、半乙二磺酸盐、半萘二磺酸盐、氢溴酸盐、亚硝酸盐、膦酸盐、硫酸盐、和甲苯磺酸盐所组成的群组。例如，所述盐类可以是甲苯磺酸盐，例如，单甲苯磺酸盐或二甲苯磺酸盐。在预期的一类实施例中，所述盐类是化合物I的单甲苯磺酸盐。在预期的另一类实施例中，所述盐类是化合物I的二盐酸盐。
在一类实施例中，所述化合物I的二盐酸盐是无定形。在另一类实施例中，所述化合物I的二盐酸盐是晶型。在另一类实施例中，存在包含无定形和晶型化合物I的二盐酸盐的混合物的组合物。
所述化合物I的盐类的特征在于X光衍射图案实质上类似于图1至图12中任一个所陈述的那些。所述化合物I的盐类的进一步的特征在于约204℃至约207℃的范围内的熔融开始。
在一些实施例中，所述化合物I的盐类是所述单甲苯磺酸盐。在一些实施例中，所述单甲苯磺酸盐的特征在于X光衍射图案实质上类似于图8中所示的那些。在一些实施例中，所述单甲苯磺酸盐的特征在于当使用Cu-Kα光源照射时，X光衍射图案具有三个或更多个峰值，所述峰值选自在10.92°±0.2°、13.28°±0.2°、15.36°±0.2°、16.94°±0.2°、17.74°±0.2°、18.20°±0.2°、20.51°±0.2°、23.21°±0.2°、23.86°±0.2°、24.73°±0.2°、25.69°±0.2°、26.68°±0.2°、27.63°±0.2°、29.12°±0.2°、和30.532°±0.2°的衍射角2θ值处的那些。在一些实施例中，所述单甲苯磺酸盐的特征在于当使用Cu-Kα光源照射时，X光衍射图案具有三个或更多个峰值，所述峰值选自在10.92°±0.2°、15.36°±0.2°、16.94°±0.2°、17.74°±0.2°、23.21°±0.2°、23.86°±0.2°、24.73°±0.2°、25.69°±0.2°、27.63°±0.2°、和29.12°±0.2°的衍射角2θ值处的那些。在一些实施例中，所述单甲苯磺酸盐的特征在于当使用Cu-Kα光源照射时，X光衍射图案具有三个或更多个峰值，所述峰值选自在15.36°±0.2°、17.74°±0.2°、23.21°±0.2°、23.86°±0.2°、和24.73°±0.2°的衍射角2θ值处的那些。
制备化合物I和其盐类
化合物I和其甲苯磺酸盐的合成如下图所示：
1-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮(5)以4个步骤合成，包括铜催化的偶合反应，例如，Goldberg-Ullmann偶合反应。在本发明的另一方面中，使用任何过渡金属催化的偶合反应来合成中间体(5)。本领域的化学家将了解到，中间体(5)可以从中间体(4)和下列通式的化合物来合成：其中离去基团“LG”包含但不限于卤素、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐等。
化合物I使用过渡金属交联反应(例如，Suzuki反应)以6个步骤来合成。在本发明的另一方面中，使用任何交联反应来合成化合物I。化合物I从含有任何离去基团的中间体6合成。例如，本领域的化学家将使用具有下列通式的化合物：其中离去基团“LG”包含但不限于卤素、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐等。
通过使用对甲苯磺酸盐(甲苯磺酸)的处理，从化合物I的游离碱形式合成化合物甲苯磺酸酯。在本发明的一个方面中，化合物I在溶剂中用对甲苯磺酸来处理。本领域的化学家将预期使用各种合适的溶剂混合物以从所述游离碱形成化合物I甲苯磺酸盐。在本发明的一个方面中，所述盐类形成在溶剂混合物中，例如，丙酮和水。在另一方面中，所述盐类形成在甲醇中。在又一方面中，所述盐类形成在溶剂混合物或无甲醇的溶剂混合物中。
在一个方面，本发明涉及一种用于制备化合物或其中间体的工艺，其包括下列步骤中一个或多个步骤：(1)使2,4-二氯-3-硝基吡啶与甲胺起反应以获得2-氯-N-甲基-3-硝基吡啶-4-胺；(2)还原2-氯-N-甲基-3-硝基吡啶-4-胺以获得2-氯-N4-甲基吡啶-3,4-二胺；(3)以甲酸冷凝2-氯-N4-甲基吡啶-3,4-二胺以获得1-甲基-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮；(4)偶合1-甲基-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮与1-溴基-4-(三氟甲氧基)苯以获得1-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮；(5)溴化1-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮以获得7-溴基-1-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮；以及(6)偶合7-溴基-1-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮与1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑以获得化合物I。
在另一个方面，本发明涉及一种用于制备化合物I或其中间体的工艺，其包括下列步骤中一个或多个步骤：(1)使2,4-二氯-3-硝基吡啶与甲胺起反应以获得2-氯-N-甲基-3-硝基吡啶-4-胺；(2)还原2-氯-N-甲基-3-硝基吡啶-4-胺以获得2-氯-N4-甲基吡啶-3,4-二胺；(3)以甲酸冷凝2-氯-N4-甲基吡啶-3,4-二胺以获得1-甲基-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮；(4)偶合1-甲基-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮与1-溴基-4-(三氟甲氧基)苯以获得1-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮；(5)溴化1-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮以获得7-溴基-1-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮；以及(6)偶合7-溴基-1-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮与1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑以获得化合物I，以及进一步包含一步骤再结晶化合物I。
另一方面，本发明涉及一种用于制备化合物I甲苯磺酸盐或其中间体的工艺，其包括下列步骤中一个或多个步骤：(1)使2,4-二氯-3-硝基吡啶与甲胺起反应以获得2-氯-N-甲基-3-硝基吡啶-4-胺；(2)还原2-氯-N-甲基-3-硝基吡啶-4-胺以获得2-氯-N4-甲基吡啶-3,4-二胺；(3)以甲酸冷凝2-氯-N4-甲基吡啶-3,4-二胺以获得1-甲基-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮；(4)偶合1-甲基-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮与1-溴基-4-(三氟甲氧基)苯以获得1-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮；(5)溴化1-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮以获得7-溴基-1-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮；(6)偶合7-溴基-1-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮与1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑以获得化合物I，(7)在双溶剂系统中再结晶化合物I；以及(8)使化合物I与对甲苯磺酸接触以获得化合物I甲苯磺酸盐。
另一方面，本发明涉及一种用于制备化合物I甲苯磺酸盐的工艺，其包含下列步骤：使化合物I与对甲苯磺酸接触以获得化合物I甲苯磺酸盐。在一类实施例中，所述化合物I甲苯磺酸盐是二甲苯磺酸盐。在另一类实施例中，所述化合物I甲苯磺酸盐是单甲苯磺酸盐。
另一方面，本发明涉及一种用于制备7-溴基-1-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮的工艺，其包含下列步骤：(1)使2,4-二氯-3-硝基吡啶与甲胺起反应以获得2-氯-N-甲基-3-硝基吡啶-4-胺；(2)还原2-氯-N-甲基-3-硝基吡啶-4-胺以获得2-氯-N4-甲基吡啶-3,4-二胺；(3)以甲酸冷凝2-氯-N4-甲基吡啶-3,4-二胺以获得1-甲基-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮；(4)偶合1-甲基-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮与1-溴基-4-(三氟甲氧基)苯以获得1-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮；以及(5)溴化1-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮以获得7-溴基-1-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮。
另一方面，本发明涉及一种用于制备1-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮的工艺，其包含下列步骤：(1)使2,4-二氯-3-硝基吡啶与甲胺起反应以获得2-氯-N-甲基-3-硝基吡啶-4-胺；(2)还原2-氯-N-甲基-3-硝基吡啶-4-胺以获得2-氯-N4-甲基吡啶-3,4-二胺；(3)以甲酸冷凝2-氯-N4-甲基吡啶-3,4-二胺以获得1-甲基-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮；以及(4)偶合1-甲基-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮与1-溴基-4-(三氟甲氧基)苯以获得1-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮。
另一方面，本发明涉及一种用于制备1-甲基-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮的工艺，其包含下列步骤：(1)使2,4-二氯-3-硝基吡啶与甲胺起反应以获得2-氯-N-甲基-3-硝基吡啶-4-胺；(2)还原2-氯-N-甲基-3-硝基吡啶-4-胺以获得2-氯-N4-甲基吡啶-3,4-二胺；以及(3)以甲酸冷凝2-氯-N4-甲基吡啶-3,4-二胺以获得1-甲基-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮。
另一方面，本发明涉及一种用于制备2-氯-N4-甲基吡啶-3,4-二胺的工艺，其包含下列步骤：(1)使2,4-二氯-3-硝基吡啶与甲胺起反应以获得2-氯-N-甲基-3-硝基吡啶-4-胺；以及(2)还原2-氯-N-甲基-3-硝基吡啶-4-胺以获得2-氯-N4-甲基吡啶-3,4-二胺。
另一方面，本发明涉及一种用于制备化合物I的工艺，其包含下列步骤：偶合7-溴基-1-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮与1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑以获得化合物I。
另一方面，本发明涉及一种用于制备7-溴基-1-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮的工艺，其包含下列步骤：溴化1-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮以获得7-溴基-1-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮。
另一方面，本发明涉及一种用于制备1-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮的工艺，其包含下列步骤：偶合1-甲基-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮与1-溴基-4-(三氟甲氧基)苯以获得1-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮。
另一方面，本发明涉及一种用于制备1-甲基-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮的工艺，其包含下列步骤：以甲酸冷凝2-氯-N4-甲基吡啶-3,4-二胺以获得1-甲基-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮。
另一方面，本发明涉及一种用于制备2-氯-N4-甲基吡啶-3,4-二胺的工艺，其包含下列步骤：还原2-氯-N-甲基-3-硝基吡啶-4-胺以获得2-氯-N4-甲基吡啶-3,4-二胺。
另一方面，本发明涉及一种用于制备2-氯-N-甲基-3-硝基吡啶-4-胺的工艺，其包含下列步骤：使2,4-二氯-3-硝基吡啶与甲胺起反应以获得2-氯-N-甲基-3-硝基吡啶-4-胺。
化合物I和其盐类的另一合成如下方案所示：
在所述合成中，通过用溴化剂处理3-硝基吡啶-2,4-二醇(1a)，由3-硝基吡啶-2,4-二醇制备中间体(2a)。所述溴化剂可选自任何合适的溴化剂，其包含本领域惯用的那些，例如，分子溴、N-溴代琥珀酰亚胺等。
中间体(3a)由中间体(2a)通过用氯化剂处理中间体(3a)所制备。所述氯化剂可选自任何合适的氯化剂，其包含本领域惯用的那些，例如，分子氯、N氯代琥珀酰亚胺、磷酸氯和其衍生物等。
中间体(8a)由3-硝基吡啶-2,4-二醇(1a)以6个步骤制备。中间体(8a)通过过渡金属催化的偶合反应制备，例如，Chan-Lam偶合反应。在本发明的另一方面中，使用任何过渡金属催化的偶合反应来合成中间体(8a)。
化合物I可使用过渡金属交联反应(例如，Suzuki反应)以7个步骤来合成。在本发明的另一方面中，可使用任何交叉偶合反应来合成化合物I。化合物I可以从含有任何离去基团的中间体(8a)合成。例如，本领域的化学家可使用具有下列通式的化合物：其中离去基团“LG”包含但不限于卤素、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐等。
任何用于制备化合物I的工艺可选地包含步骤再结晶化合物I，进一步可选地包含在具有至少两种溶剂或由两种溶剂组成的溶剂体系中再结晶。例如，所述溶剂体系可包含或由乙酸和乙醇组成。二溶剂体系中的所述溶剂的一种可呈现为体积过量。例如，在包含或由乙酸和乙醇组成组成的溶剂体系中，与乙酸相比，所述乙醇可呈现为体积过量。所述溶剂比率可以根据需要变化，以实现所需纯度和/或获得所述再结晶。例如，一种溶剂体系可以含有乙酸和乙醇，所述乙酸和乙醇是以约1:1至约1:15、约1:1至约1:10、约1:4至约1:10、或约1:6至约1:8乙酸:乙醇的体积比率存在。
可以通过使用盐酸的处理，从化合物I的游离碱形式合成化合物I盐酸盐。在本发明的一个方面中，化合物I在溶剂中用盐酸来处理。本领域的化学家将预期使用各种合适的溶剂混合物以从所述游离碱形成化合物I盐酸盐。在本发明的一个方面中，所述盐类形成在溶剂混合物中，例如，二噁烷和水。在另一方面中，所述盐类形成在甲醇中。在又一方面中，所述盐类形成在溶剂混合物或无甲醇的溶剂混合物中。
例如，化合物I的盐类可以通过碾磨制备，以获得所需粒径。例如，所述粒径的范围可以从纳米级至低微米级，例如，500μm或更小、或100μm或更小体积平均直径。在一类实施例中，大多数离子的范围为1μm至100μm、或1μm至10μm。粒径分布的特征在于D10、D50、D90和D[4,3]值，如本领域惯用。在一类实施例中，所述化合物I盐类(例如，甲苯磺酸盐)粒子可具有D50的范围是约10μm至约60μm、或约10μm至约35μm、或约25μm至约30μm。所述化合物I盐类(例如，甲苯磺酸盐)粒子可具有体积平均直径D[4,3]的范围是约10μm至约60μm、或约25μm至约45μm、或约30μm至约40μm。所述化合物I盐类(例如，甲苯磺酸盐)粒子可具有D90的范围是约50μm至约100μm、或约60μm至约90μm。所述化合物I盐类(例如，甲苯磺酸盐)粒子可具有D10的范围是约1μm至约20μm、或约1μm至约15μm、或约5μm至约10μm。
化合物I的盐类可制备成药学组合物，例如，通过加入一种或多种赋形剂和通过核查或其他工艺步骤。可以使用标准药物制剂技术，例如Remington’s The Science andPractice of Pharmacy，21st Ed。，Lippincott Williams&Wilkins(2005)中发明的那些技术，其全部内容通过引用并入本文。
除了化合物I盐类，实施例包含含有药学上可接受的载剂或其他赋形剂的组合物。如本文所用的术语“药学上可接受的载剂”是指一种或多种相容的固体或液体填充稀释剂或包封物质，其适于施用哺乳动物。如本文使用的术语“可兼容”指组合物的组分能够与主题化合物I盐类混合，并可以彼此混合，使得在正常使用情况下，无相互作用会显著降低组合物的药效。当然，药学上可接受的载剂必须具有足够高的纯度和足够低的毒性，以使其适于优选施用动物，优选打算治疗的哺乳动物。合适的赋形剂描述于Handbook ofPharmaceutical Excipients(Rowe，Ed。，APhA Publications，2017)中。赋形剂是颗粒内(即并入颗粒内)或颗粒外的(即并入颗粒外)。
可用作药学上可接受的赋形剂、载剂或其组分的物质的一些实例是磷酸二钙、硫酸钙、糖，例如，乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如，玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和其衍生物，例如，羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠和甲基纤维素；高岭土，粉末黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；固体润滑剂，例如，硬脂酸、硬脂酸镁和硬脂酸钙；硫酸钙；矿物油；植物油，例如，氢化植物油、花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可可油；多元醇，例如，丙二醇、甘油、山梨糖醇、肌醇、甘露醇和聚乙二醇；海藻酸；乳化剂，例如TWEENS；润湿剂，例如，十二烷基硫酸钠；着色剂；调味剂；压片剂、稳定剂、抗氧化剂；防腐剂；无热原水；等渗盐水；以及磷酸盐缓冲溶液。
与主题化合物联合使用的药学上可接受的载剂的选择基本上由化合物的施用方式来决定。
本文所述的化合物I盐类可以单位剂型提供。如本发明使用的“单位剂型”是一种含有一定量的化合物的组合物，所述一定量适于根据良好的药学时间以单剂量施用动物，优选施用哺乳动物受试者。然而，单一或单位剂型的制备并意味着剂型每天施用一次或每疗程施用一次。预期此类剂型每日施用一次、两次、三次或更多次，并可在一段时间内(例如，约30分钟至约2-6小时)作为输注施用，或尽管未特别排除单次施用，但可作为连续输注施用，并可在治疗过程中施用不止一次。本领域一般技术人员将了解，所述制剂未特别考虑整个疗程，且这些是由治疗领域的技术人员而不是制剂所决定。
上述有用的组合物可以是任何各种适合形式用于多种施用途径，例如，用于口服、鼻腔、直肠、局部(包含透皮)、眼、脑内、颅内、鞘内、动脉内、静脉内、肌肉内或其他肠胃外施用途径。本领域一般技术人员将了解，口服和鼻腔组合物包含通过吸入施用的组合物，并使用可用的方法制备。根据所需的个别施用途径，可使用本领域惯用的各种药学上可接受的载剂。例如，药学上可接受的载剂包含固体或液体填充物、稀释液、水溶助长剂、表面活性剂和包封物质。可包含基本上不干扰化合物抑制活性的可选药学活性物质。与化合物结合使用的载剂的量足以提供每单位剂量化合物施用的实际量的材料。用于制备用于本文所述的方法的剂型的技术和组合物描述于下列参考文献中，所有这些都并入本文作为参考：Modern Pharmaceutics,4th Ed.,Chapters 9and 10(Banker&Rhodes,editors,2002)；Lieberman et al.,Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets(1989)；and Ansel,Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 8th Edition(2004)。
可使用各种口服剂型，包含丸剂、片剂、核、胶囊、囊片、颗粒、悬浮液、纳米悬浮液和块状粉末等固体形式。片剂可以是压片、片剂碾磨剂、肠溶衣、糖衣、薄膜包衣或多重压片，其中含有合适的黏合剂、填充剂、润滑剂、稀释剂、崩解佐剂、着色剂、调味剂、流动诱导剂和熔化剂。液体口服剂型包含水溶液、乳液、悬浮液、由非起泡颗粒重构的溶液和/或悬浮液和由起泡颗粒重构的起泡剂型，其中含有合适的溶剂、防腐剂、乳化剂、悬浮剂、稀释剂、甜味剂、熔化剂、着色剂和调味剂，或其中任何一种的组合。
适于制备用于口服施用的单位剂型的药学上可接受的载剂在本领域惯用。片剂一般包含一种或多种常规药学上兼容的佐剂作为惰性稀释剂或填充剂，例如，无机盐(例如，碳酸钙、磷酸钙、硫酸钙、碳酸钠)、糖醇(例如，木糖醇、山梨糖醇、甘露醇、麦芽糖醇)、糖类(例如，蔗糖、葡萄糖、糖蜜、乳糖)、和纤维素，或其组合；黏合剂，例如，淀粉、明胶、糖类(例如，蔗糖、葡萄糖、糖蜜、乳糖)、糖醇(例如，木糖醇、山梨糖醇、甘露醇、麦芽糖醇)、天然和合成树胶(金合欢、海藻酸、海藻酸钠、爱尔兰苔藓提取物、潘沃胶、加蒂胶、纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素、羧丙基甲基纤维素(HPMC或羟丙基甲基纤维素)、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠(交联羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、(硅酸铝镁)、阿拉伯半乳聚糖、蛋白质、和聚合物、羟丙基甲基纤维素(羟丙甲纤维素)、黄蓍胶、聚乙烯醇、聚甲基丙烯酸酯和聚乙二醇(PEG)，以及其组合；崩解剂，例如糖，淀粉，改性淀粉，海藻酸，交联聚合物，羟基乙酸淀粉钠，聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素，或其组合；润滑剂，例如，硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸、甘油山窬酸酯、矿物油、氢化植物油、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、棕榈酸硬脂酸甘油酯、苯甲酸钠、硬脂酰富马酸钠、二氧化硅和滑石。如二氧化硅的助流剂可用于改善粉末混合物的流的特性。可加入如FD&C染料的着色剂用于外观。甜味剂和调味剂，如阿斯巴甜、糖精、薄荷醇、薄荷和水果调味剂，为可咀嚼片剂的有用佐剂。胶囊通常包含一种或多种上文发明的固体稀释剂。对载剂组分的选择取决于如味道、成本和贮存稳定性等的次要考虑因素，这些因素并不重，且这些可由本领域一般技术人员制备。
口服组合物还包含液体溶液、乳液、悬浮液等。适于制备所述组合物的药学上可接受的载剂在本领域惯用。用于糖浆、酏剂、乳液和悬浮液的载剂的通常组分包含乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液体蔗糖、山梨糖醇和水。对于悬浮液，通常的悬浮剂包含甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、AVICEL、RC-591、黄蓍胶和海藻酸钠；通常的润湿剂包含卵磷脂和聚山梨醇酯80；以及通常的防腐剂包含对羟基苯甲酸甲酯和苯甲酸钠。口服液体组合物还可含有一种或多种组分，例如，如上发明的甜味剂、调味剂和着色剂。
此类组合物也可以通过常规方法涂覆，通常使用pH或时间依赖性涂层，使得主题化合物可以在胃肠道中在所需局部应用附近释放，或在不同时间释放以延长所需作用。所述剂型通常包含，但不限于醋酸麸酸纤维素、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙基纤维素、(衍生自丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物)涂层、蜡和虫胶中的一种或多种。
本文所述的组合物可选地包含不同于化合物I盐的其他次级药学活性物质。
用于实现主体化合物的全身递送的其他组合物包含舌下、口腔和鼻腔剂型。所述组合物通常包含一种或多种可溶性填充物质，例如，蔗糖、山梨糖醇和甘露醇；以及黏合剂，例如，阿拉伯胶、微晶纤维素、羧甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素。还可包含上文发明的助流剂、润滑剂、甜味剂、着色剂、抗氧化剂和调味剂。
可配置液体组合物，使其可局部施用至眼睛。尽管有时制剂考虑(例如，药物稳定性)可能需要不太理想的舒适度，但尽可能使舒适度达到最大。在无法使舒适度达到最大的情况下，应配置液体使其对于患者的局部眼科使用可耐受。眼科上可接受的液体应包装成一次性使用，或含有防腐剂以防止多次使用造成的污染。
对于眼科应用，通常使用生理盐水溶液作为主要载剂来制备溶液或药物。眼科溶液应优选选用适当的缓冲体是保持在舒适的pH值。所述制剂还可含有惯用的药学上可接受的防腐剂、稳定剂和表面活性剂。
可用在本文发明的药学组合物中的防腐剂包含，但不限于苯扎氯铵、PHMB、氯丁醇、硫柳汞、醋酸苯汞和硝酸苯汞。例如，有用的表面活性剂为80(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯)。同样，可在本文发明的眼科剂型中使用各种有用的载剂。所述载剂包含，但不限于聚乙烯醇、聚维酮、羟丙基甲基纤维素、泊洛沙姆、羧甲基纤维素、强乙基纤维素和纯净水。
可根据需要或方便地加入张力调节剂。其包含，但不限于盐类，特别地氯化钠、氯化钾、甘露醇和甘油，或任何其他合适的眼科上可接受的张力调节剂。
可使用各种缓冲剂和用于调节pH的手段，只要所制备者为眼科上可接受的即可。对于很多组合物，pH在4与9之间。因此，缓冲剂包含醋酸缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液和硼酸盐缓冲液。根据需要，可使用酸或碱来调节所述制剂的pH。
类似地，眼科上可接受的抗氧化剂包含，但不限于偏亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、乙酰半膀氨酸、丁基化羟基苯甲醚和丁基化羟基甲苯。
可包含在眼科剂型中的其他赋形剂组分为螯合剂。有用的螯合剂为依地酸二钠，但也可使用其他螯合剂与其结合使用。
对于局部使用，使用含有本文发明的化合物I盐的乳膏、软膏、凝胶、溶液或悬浮液等。局部制剂通常可包含药学载剂、共溶剂、乳化剂、渗透增强剂、防腐剂体系和润肤剂。
对于静脉内施用，本文所述的化合物和组合物可溶解或分散在药学上可接受的稀释剂中，例如，盐水或右旋糖溶液。可包含合适的赋形剂以达到所需的pH，包含但不限于NaOH、碳酸钠、乙酸钠、HCl和柠檬酸。在各类实施例中，最终组合物的pH的范围在2至8之间，或优选在4至7之间。抗氧化剂赋形剂可包含亚硫酸氢钠、丙酮亚硫酸氢钠、甲醛钠、次硫酸钠、硫脲和EDTA。在最终静脉内组合物中发现的合适赋形剂的其他非限制性实例可包含磷酸钠或磷酸钾、柠檬酸、酒石酸、明胶和碳水化合物，例如，葡萄糖、甘露糖醇和葡聚糖。Powell等人，Compendium of Excipients for Parenteral Formulations，PDA J PharmSci and Tech 1998,52 238-311和Nema等人，Excipients and Their Role in ApprovedInjectable Products：Current Usage and Future Directions，PDA J Pharm Sci andTech 2011,65 287-332描述了另外可接受的赋形剂，二者都整体并入本文作为参考。还可包含抗微生物剂以获得抑菌或抑制真菌的溶液，包含但不限于硝酸苯汞、硫柳汞、芐索氯铵、苯扎氯铵、苯酚、甲酚和氯丁醇。
用于静脉内施用的组合物可作为一种或多种固体形式提供至护理人员，所述固体在施用前不久用合适的稀释剂(例如，无菌水、盐水或右旋糖)来在水中重建。在其他实施例中，所述组合物以溶液形式提供，准备进行肠胃外施用。在另外实施例中，所述组合物以溶液形式提供，在施用前经进一步稀释。在包含施用本文所述之化合物与另一种药剂的组合的实施例中，所述组合可作为混合物提供至护理人员，或护理人员可在施用前混合两种药剂，或两种药剂可分开施用。
本文所述的活性化合物的实际剂量取决于具体化合物和打算治疗的病症；适当剂量的选择完全在本领域一般技术人员的知识范围内。
在本文所述的方法或试剂盒的任何实施例中，所述每日有效量的化合物I盐是以游离碱计的每日约1mg至约5000mg、每日约5mg至约2500mg或每日约10mg至约2000mg。在一些其他实施例中，化合物I盐施用的所述量是以游离碱计的每日约25mg至约1600mg。在一些其他实施例中，化合物I盐施用的所述量是以游离碱计的每日约25mg、约75mg、约200mg、约275mg、约400mg、约550mg、约575mg、约800mg、约1150mg或约1600mg，或在由前述任何两个值定义的范围内。
特别考虑固体组合物，包含固体剂型和口服固体剂型，例如，片剂和胶囊。所述组合物可由或包含含有化合物I盐的颗粒制成，例如，通过湿法造粒、流化床造粒、压缩造粒或挤出滚圆。考虑到化合物I盐的吸湿性，特别考虑干法造粒的方法和干燥造粒的组合物。实例包含无水湿法造粒(例如，使用乙醇作为黏合剂溶剂)、无水流化床造粒和压缩造粒(例如，通过使用压制或辊压制)。片剂也可以通过直接压片来制成。
药学组合物、颗粒或剂型可适当地包含聚合沉淀抑剂型。所述聚合沉淀抑制剂包含醋酸麸酸纤维素、卡波姆、乙基纤维素、海藻酸、阿拉伯胶、刺槐豆三仙胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(例如，/>K15M)、羟丙基甲基纤维素琥珀酸醋酸盐、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、甲基2-羟乙基纤维素、聚(丙烯酸)、聚烯丙胺氯化氢、聚(丙烯酰胺-共-丙烯酸)、聚二烯丙基二甲基氯化铵、聚乙烯亚胺、P-EPE、聚(2-乙基-2-噁唑啉)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、或其任一组合。考虑疏水聚合物。特别考虑纤维素，例如，醋酸麸酸纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素琥珀酸醋酸盐、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、甲基2-羟乙基纤维素。优选20°下2％溶液黏度范围在约13000至约25000mPa的羟丙基甲基纤维素，例如，/>K15M。所述聚合沉淀抑剂型(例如，HPMC)可在剂型的外部区域，例如，在外层、外包衣或作为颗粒外组分。与忽略聚合沉淀抑剂型的组合物相比，所述聚合沉淀抑剂型(例如，HPMC)以有效抑制化合物I沉淀的量存在。例如，所述聚合沉淀抑剂型(例如，HPMC)可在剂型中以至少0.1wt.％或至少0.2wt.％或至少0.5wt.％的量存在，并可以高达50wt.％或40wt.％或30wt.％或20wt.％或10wt.％或5wt.％或3wt.％的量存在，例如，在0.5wt.％至5wt.％的范围内。在一些实施例中，所述聚合沉淀抑剂型(例如，HPMC)在剂型中以约0.5wt.％的量存在。
例如，包含化合物I盐(例如，甲苯磺酸)的颗粒可包含黏合剂(例如，微晶纤维素)、填充剂(例如，乳糖)和崩解佐剂(例如，交联羧甲基纤维素钠)。所述颗粒可进一步包含润滑剂(例如，硬脂酸镁)。包含所述颗粒的片剂或其他剂型可进一步包含颗粒外聚合沉淀抑剂型(例如，羟丙基甲基纤维素)。所述剂型的颗粒外部分可包含，例如黏合剂(例如，微晶纤维素)。所述剂型的颗粒外部分还可包含，例如崩解佐剂(例如，交联羧甲基纤维素钠)。所述剂型的颗粒外部分可进一步包含润滑剂(例如，硬脂酸镁)。所述剂型的颗粒外部分可包含赋形剂等的组合，例如，崩解佐剂、润滑剂、黏合剂或其任意组合。例如，所述剂型的颗粒外部分可包含崩解佐剂和黏合剂、润滑剂或聚合沉淀抑剂型。
所述口服剂型可具有任何适当的强度，例如，在1mg至2000mg、或10mg至1000mg、或25mg至400mg、或100mg至300mg的化合物I盐(例如，甲苯磺酸盐)范围内。在另一类实施例中，所述口服剂型可具有基于化合物I游离碱定义的强度，例如，在1mg至2000mg、或10mg至1000mg、或25mg至400mg、或100mg至300mg的化合物I游离碱范围内。
所述药学组合物(例如，颗粒、片剂、胶囊)可包含具有各种比例的化合物I盐(例如，甲苯磺酸盐)和赋形剂的颗粒。例如，一种颗粒可具有约30wt％至约40wt％的化合物I甲苯磺酸盐、约40wt％至约45wt％的黏合剂、约10wt％至约20wt％的填料、和约0.5wt％至约5wt％的崩解佐剂。所述颗粒可进一步包含约0.5％至约5％的润滑剂。
例如，所述颗粒可包含化合物I的盐类、微晶纤维素、乳糖、羧甲基纤维素钠、和硬脂酸镁。所述颗粒可进一步包含颗粒外羟基乙酸淀粉钠和羟丙基甲基纤维素中的一种或二者。所述颗粒可进一步包含颗粒外硬脂酸镁。
所述药学组合物(例如，颗粒、片剂、胶囊)可包含化合物I的任意盐。在一类实施例中，所述盐类是单HBr无定形、单HBr晶型、二HBr晶型、单HCl无定形、单HCl晶型、二HCl晶型、单硝酸盐无定形、单硝酸盐晶型、单硫酸盐无定形、单硫酸盐晶型、苯磺酸盐、半乙二磺酸盐、半萘二磺酸盐、单甲苯磺酸盐或二甲苯磺酸盐。在另一类实施例中，所述盐类是单HBr无定形、单HBr晶型、二HBr晶型、二HCl晶型、单硝酸盐无定形、单硝酸盐晶型、单硫酸盐无定形、单硫酸盐晶型、苯磺酸盐、半乙二磺酸盐、半萘二磺酸盐、单甲苯磺酸盐或二甲苯磺酸盐。在另一类实施例中，所述盐是单HBr无定形、单HBr晶型、二HBr晶型、单硝酸盐无定形、单硝酸盐晶型、单硫酸盐无定形、单硫酸盐晶型、苯磺酸盐、半乙二磺酸盐、半萘二磺酸盐、单甲苯磺酸盐或二甲苯磺酸盐。在另一类实施例中，所述盐是硫酸盐、二氢溴酸盐、硝酸盐、苯磺酸盐、半乙二磺酸盐、半萘二磺酸盐、单甲苯磺酸盐或二甲苯磺酸盐。在另一类实施例中，所述盐是单甲苯磺酸盐或二甲苯磺酸盐。在另一类实施例中，所述盐不是HCl盐。
所述药学组合物还可以是悬浮液，例如，纳米悬浮液，其包含化合物I游离碱。化合物I游离碱的粒径可以是任意所需规模，例如，纳米级，例如，1nm至1000nm的范围内。在一些实施例中，通过动态光散射或光衍射分析仪测量，化合物I游离碱的粒径(D90)在1nm至1000nm、1nm至900nm、1nm至800nm、1nm至700nm、1nm至600nm、1nm至500nm、1nm至400nm、1nm至300nm、1nm至200nm、1nm至100nm、1nm至50nm、或1nm至10nm之间。以下描述是针对纳米悬浮液提供，而其他粒径也可用于所述制剂中。
所述纳米悬浮液可包含载剂。水是适当的载剂。水可以进行灭菌，和可选地进行去离子化。
所述纳米悬浮液可包含聚合加入剂，以稳定所述悬浮液。例如，适当的聚合物包含聚维酮(PVP)、甲基纤维素、羟丙基纤维素和HPMC。一种聚合物还可用于抑制晶体生长。其他悬浮液稳定剂包含树胶、山梨糖醇、甘油、聚乙烯醇、聚环氧乙烷和其他纤维素衍生物，其包含其他纤维素烷基醚，例如，乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素和其组合。
所述纳米悬浮液可包含表面活性剂。一种表面活性剂可用于通过改变表面张力来改善所述悬浮液稳定性，这也可以减少连续相和悬浮液分散之间的接口张力。表面活性剂可选自阴离子、非离子、阳离子和两性。在一类实施例中，所述表面活性剂将包含非离子表面活性剂。例如，非离子表面活性剂可选自一种或多种乙氧基化物(例如，脂肪醇乙氧基化物、烷基酚乙氧基化物、脂肪酸乙氧基化物)和多羟基化合物的脂肪酸脂(例如，甘油的脂肪酸脂、山梨糖醇的的脂肪酸脂)，其包含脱水山梨糖醇脂、乙氧基化脱水山梨糖醇和脂肪酸、聚氧乙烯烷基酚、聚氧乙烯醇、脂肪酸的聚氧乙烯脂、聚氧乙烯硫醇聚氧乙烯烷基胺和壬基-苯氧基-聚乙氧基乙醇。在另一类实施例中，所述表面活性剂是离子的。例如，所述离子表面活性剂可包含十二烷基硫酸钠(SDS、a.k.a.十二烷基硫酸钠)、磷酸十六烷基脂、气溶胶-OT和乙酸琥珀酸羟基表甲基纤维素中的一种或多种。发现在包含聚山梨醇酯80的纳米悬浮液中，存在化学不稳定性。不希望受任何特定理论的束缚，相信不稳定性由氧化机制引起。因此，优选地，表面活性剂具有低或不含过氧化物的表面活性剂(例如，超纯聚山梨醇酯80)，或不含过氧化物含量的替代表面活性剂，例如，SDS。
在一类实施例中，所述纳米悬浮液包含聚合稳定剂和表面活性剂。例如，所述纳米悬浮液可包含非离子聚合物(例如，HPMC)和离子表面活性剂(例如，SDS)。
当表面活性剂加入到所述组合物时，其存在量为约0.1wt.％至约4.0wt.％或约0.5wt.％至约2.0wt.％。
所述纳米悬浮液可进一步包含其他可选的赋形剂，其包含pH调节剂或调节剂(例如，缓冲剂)、避免微生物的生长的防腐剂、掩味剂、甜味剂和调味剂。
用于调节所述纳米悬浮液的pH的试剂可包含，例如，醋酸钾、乙酸钠、乙酸、己二酸、硼酸、柠檬酸、盐酸、富马酸、苹果酸、硝酸、丙酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸铵、碳酸钠、柠檬酸钾、柠檬酸钠、二乙醇胺、磷酸铵、磷酸钾、磷酸钠、乙醇酸铵、氢氧化铵、氢氧化钠、乳酸钠或丙酸钠等等，或其混合物。
适于药物组合物的防腐剂，例如用于口服使用的那些，其在本领域惯用并可选自，例如苯甲酸、苯甲酸钠、苯甲酸钾、对羟基苯甲酸酯(例如，对羟基苯甲酸甲酯)、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸丁酯、山梨酸以及山梨酸钾，等等或其混合物。在一类实施例中，所述防腐剂选自苯甲酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯或其组合。
预期通过在剂型中包含所述纳米悬浮液来制备剂量剂型，可选口服剂量制剂，例如，固体口服剂量制剂，例如，颗粒和/或片剂。所述口服剂量制剂可以通过包含干燥所述纳米悬浮液的工艺来制备。在一类实施例中，所述工艺将包含：(a)粒化所述纳米悬浮液以制成经粒化的纳米悬浮液；(b)将甘露糖醇加入至在步骤(a)中所制备的所述经粒化的纳米悬浮液以制成纳米悬浮液混合物；(c)将在步骤(b)中所制备的所述纳米悬浮液混合物喷涂至以微晶纤维素充填的流化床上，以制成纳米悬浮液湿式掺合物；(d)使所述流化床的温度升高至高于40℃以使所述纳米悬浮液湿式掺合物干燥，以制成纳米悬浮液干式掺合物；以及(e)碾磨所述纳米悬浮液干式掺合物以制成纳米悬浮液颗粒。所述纳米悬浮液颗粒可选地压制成剂型(例如，药片或片剂)。例如，所述颗粒可具有粒径D50的范围是约100μm至约170μm、或约130μm至约140μm、或约30μm至约135μm。
本文所述的药学制剂可以通过任何合适的工艺来制备，其包含本领域惯用的那些。所述工艺可包含尺寸修改步骤，例如，碾磨以获得所述化合物或盐类或其溶剂合物的所需粒径，例如，本文所述的粒径。所述工艺还可以包含尺寸选择步骤，例如，过筛以获得所需粒径范围或阈值。还可以将一种或多种赋形剂过筛至所需粒径范围或阈值。所述干燥组分可掺和一起，和与润滑剂混合。所述活性物质和赋形剂的组合物可以被压制。可选地，所述压制的混合物可以碾磨以获得具有所需粒径的颗粒。可加入颗粒外赋形剂并且与所述碾磨混合物混合。可选地，还可以使用颗粒外润滑剂。可将颗粒和颗粒外赋形剂的所得混合物压制成片剂。例如，一种工艺包含(a)过筛化合物I盐类、黏合剂、填料、和崩解佐剂；(b)掺合所述已过筛成分以形成第一混合物；(c)进一步掺合所述第一混合物与润滑剂以形成第二混合物；(d)压缩所述第二混合物；(e)研磨所述经压缩的第二混合物；(e)掺合所述经研磨的第二混合物与颗粒外崩解佐剂和颗粒外黏合剂以形成第三混合物；(f)掺合所述第三混合物与颗粒外润滑剂以形成第四混合物；以及(g)压缩所述第四混合物以形成片剂。在任何所述工艺中，所述活性物质为化合物I甲苯磺酸盐，例如，所述单甲苯磺酸盐。
还预期治疗纤维化病症的方法，其包含施用本发明所述的药学有效量的化合物I盐(例如，甲苯磺酸盐)或其药学组合物。在一些所述实施例，所述方法进一步包含将受试者鉴定为患有所述纤维化病症或具有所述纤维化病症的风险。在一些所述实施例，所述纤维化病症选自由肺纤维化、皮肤纤维化、胰腺纤维化、肝纤维化和肾纤维化组成的群组。在一些实施例中，所述纤维化病症是特发性肺纤维化。在一些实施例中，接收所述治疗方法的受试者是人类。
如本文所用的“治疗”指将化合物或药学组合物施用受试者用于预防和/或治疗目的。术语“预防性治疗”指治疗尚未表现出疾病或病症症状但对特定疾病或病症易感或具有其风险的受试者，由此治疗降低患者发展疾病或病症的可能性。术语“治疗性治疗”指对已患有疾病或病症的受试者进行治疗。
“纤维化病症”、“纤维增生病症”、“纤维化疾病”、“纤维增生性疾病”、“纤维化疾病”和“纤维增生性疾病”可互换使用，以指一种病症、疾病或紊乱，其特征在于失调的增殖或成纤维细胞的活性和/或纤连蛋白的异常积累和/或胶原组织的病理性或过度积累。通常，任何此类疾病、病症或紊乱都适于通过施用具有抗纤维化活性的化合物进行治疗。纤维化紊乱包含，但不限于肺纤维化，其包含特发性肺纤维化(IPF)和来自已知病因的肺纤维化、皮肤纤维化、胰腺纤维化、肝纤维化(例如，与慢性活性肝炎相关的肝纤维化)和肾纤维化。
在其他实施例中，打算治疗的所述疾病或病症可包含肺纤维化、特发性肺纤维化、特发性间质性肺炎、自体免疫性肺病、良性前列腺肥大、冠状动脉或心肌梗死、心房颤动、脑梗塞、心肌纤维化、肌肉骨骼纤维化、术后黏连、肝硬化、肾纤维化疾病、纤维化血管疾病、硬皮病、Hermansky-Pudlak综合症、神经纤维瘤病、阿尔茨海默病、糖尿病视网膜病变、和/或皮肤病变、与HIV相关的淋巴结纤维化、慢性阻塞性肺肺病(COPD)、炎性肺纤维化、类风湿性关节炎；类风湿性脊椎炎；骨关节炎；痛风、其他关节炎病症；败血症；感染性休克；内毒素休克；革兰氏阴性败血症；中毒休克综合；肌筋疼痛综合症(MPS)；细菌性痢疾；哮喘；成人呼吸窘迫综合症；炎症性肠病；克罗恩病；银屑病；湿疹；溃疡性结肠炎；肾小球肾炎；硬皮病；慢性甲状腺炎；格雷夫病；奥蒙德病；自体免疫性胃炎；重症肌无力；自体免疫性溶血性贫血；自体免疫性中性粒细胞减少症；血小板减少症；胰腺纤维化；慢性活动性肝炎，包含肝纤维化；急慢性肾病；肾纤维化、肠易激综合症；热病；再狭窄；脑疟疾；中风和缺血性损伤；神经性创伤；阿尔茨海默病；亨廷顿氏病；帕金森病；急性和慢性疼痛；过敏，包含过敏性鼻炎和过敏性结膜炎；心肌肥厚、慢性心力衰竭；急性冠状动脉综合症；恶病质；疟疾；麻风；利什曼病；莱姆病；瑞特综合症；急性滑膜炎；肌肉变性、滑囊炎；肌鞘炎；腱鞘炎；突出、破裂或脱垂的椎间盘综合症；石骨症；血栓形成；硅肺；肺水肿；骨吸收疾病，例如，骨质疏松症或多发性骨髓瘤相关骨病；癌症，包含但不限于转移性乳腺癌、结肠直肠癌、恶性黑素瘤、胃癌和非小细胞肺癌；移植物抗宿主反应；以及自体免疫性疾病，例如，多发性硬化、狼疮和纤维肌痛；艾滋病和其他病毒性疾病，例如，带状疱疹、单纯疱疹I或II、流感病毒、严重急性呼吸系统综合症(SARS)和巨细胞病毒；以及糖尿病。另外，所述实施例的方法可用于治疗增生性疾病(包含良性和恶性增生)，其包含急性髓性白血病、慢性粒细胞白血病、卡波西式肉瘤、转移性黑色素瘤、多发性骨髓瘤、乳腺癌(包含转移性乳腺癌)；结直肠癌；恶性黑色素瘤；胃癌；非小细胞肺癌(NSCLC)；骨转移等；疼痛症，包含神经肌肉疼痛、头痛、癌症疼痛、牙痛和关节炎疼痛；血管生成障碍，包含实体瘤血管生成、眼部新生血管和婴儿血管瘤；与环加氧酶和脂氧合酶信号通路相关的病症，包含与前列腺素内过氧化物合酶-2相关的病症(包含水肿、发热、镇痛和疼痛)；器官缺氧；凝血酶诱导的血小板聚集；以及原生动物疾病。
在一些实施例中，所述受试者是人类。
如本文所用的术语“治疗有效量”指足以治愈、改善、减缓进展、预防或降低已发现疾病或病症发生的可能性或表现出可检测的治疗、预防或抑制作用的化合物的量例如，所述效果可以通过下列示例发明的实验来检测。受试者的精确有效量取决于受试者的体重、重量和健康状况；病症的性质和程度；选择用于施用的治疗剂或治疗剂组合。对于给定情况的治疗和预防有效量可以通过临床医生的技能和判断范围内的常规实验来确定。
还考虑到治疗有效量的如本文所述的化合物I盐(例如，甲苯磺酸盐)或其药学组合物在制备用于治疗纤维化病症的药物中的用途。在一些所述实施例，所述用途进一步包含将受试者鉴定为患有所述纤维化病症或具有所述纤维化病症的风险。在一些所述实施例，所述纤维化病症选自由肺纤维化、皮肤纤维化、胰腺纤维化、肝纤维化和肾纤维化组成的群组。在一些实施例中，所述纤维化病症是特发性肺纤维化。在一些实施例中，接收所述治疗的受试者是人类。
在另一方面中，提供根据本文所述的方法或用途的包装或试剂盒，其中包含本文所述的化合物盐(例如，甲苯磺酸盐)或其药学组合物，可选地在容器中，以及提供一种包装好所描述、包装卷标、说明书或其他卷标。
应了解，本发明提供了本文所述的一种化合物I盐(例如，甲苯磺酸盐)或其药学组合物，用于根据上文关于本发明的方法所述用于施用如本文所述的化合物I盐(例如，甲苯磺酸盐)或其药学组合物，来治疗患有本文所述的疾病或病症的患者或根据任何治疗方案施用所述化合物而获益的患者。本文所述的化合物I盐(例如，甲苯磺酸盐)或其药学组合物进行包装并呈现用于治疗患有本文所述的病症或疾病(例如，特发性肺纤维化)的患者，或治疗根据所述治疗方案可以从所述化合物的施用中获益的患者。本文所述的化合物I盐(例如，甲苯磺酸盐)或其药学组合物根据上述治疗方案施用所述患者。
应了解，本发明提供了本文所述的一种化合物I盐(例如，甲苯磺酸盐)或其药学组合物在制造药物中的用途，所述药物用于根据关于所述方法中的任一个所述的任何治疗方案，来治疗患有本文所述的疾病或病症(例如，特发性肺纤维化)的患者或根据任何治疗方案施用所述化合物而获益的患者。根据本发明的方面所制造的药物用于治疗患有本文所述的病症或疾病(例如，特发性肺纤维化)的患者，或治疗根据所述治疗方案可以从化合物的施用中获益的患者。如此制造的药物根据上述的治疗方案施用所述患者。
关于本发明涉及本文所述的化合物I盐(例如，甲苯磺酸盐)或其药学组合物(用于治疗患者)和化合物I盐(例如，甲苯磺酸盐)或其药学组合物制造根据本文所述的用于治疗患者的用途中的各个方面，关于本文各个方面的优选实施例的优选表达，涉及施用这些化合物以治疗患者的方法，以相同的方式应用。
实例
提供下列实例用于说明而非限制本发明的范围。
实例1-盐类筛分
计算化合物I游离碱的pKa值(ACD Labs pKa DB，v10.0)为2.12±0.33。因此，化合物I游离碱被认为是非常弱的碱，可以被强酸质子化。pKa的实验测定结果为2.5。通过粉末X射线衍射分析化合物I游离碱的样品，发现其为结晶，而无任何容易检测的无定形含量。在温度高于220°下观察由于分解导致的质量损失，除了在220℃以下约0.1％的小质量损失外，热热重分析研究中无其他特征，这表明化合物I游离碱的结晶形式既不是溶剂合物也不是水合物。对化合物I游离碱的结晶形式的吸湿性质的研究表明，在95％相对湿度下的最大吸水量小于0.1％。结论为化合物I游离碱的结晶形式不吸湿，且吸附的水量非常小。DSC分析显示在293.4℃(起始温度)的单一熔融峰。
对化合物I的盐进行筛分程序，所述盐类包含盐和共晶成型剂己二酸、苯磺酸、柠檬酸、乙二磺酸、富马酸、戊二酸、乙醇酰胺、氢溴酸、盐酸、L-乳酰胺、L-苹果酸、马来酸、丙二酸、甲磺酸、1,5-萘二磺酸、烟酸、硝酸、草酸、磷酸、糖精、山梨酸、琥珀酸、硫酸、L-酒石酸、尿素和对甲苯磺酸。
作为初始实验，在第一级筛分中，在76种条件下使用18种形式(包含两种HCl的装料比)和四种溶剂体系。这些结果总结在表1中。由于在大多数筛分实验中产生凝胶，因而使用5种强酸(包含两种HCl的装料比)和两种不同的溶剂体系在5°下进行第二级筛分，总共12种条件。这些结果总结在表2中。从所有的筛分实验可以看出，通过X射线粉末衍射(XRPD)、热重分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)来分离结晶命中物并进行表征。使用质子核磁共振(1H NMR)或HPLC结合离子色谱(IC)来测定盐化学计量。同时，也鉴定出游离碱的半THF溶剂合物。
表1
表2
将约15mg游离碱分散在玻璃小瓶中的所选溶剂中，并以1:1的摩尔装料比加入相应的酸(对于HCl，使用两种比例1:1和2:1，考虑到自由基中存在的两种基本基团)。将游离碱和酸的混合物在室温下搅拌4天。将澄清的溶液在5°下转移至浆料中3天，并使冷却后的最终澄清溶液在室温下缓慢蒸发。分离每个步骤所得的固体，并通过XRPD进行分析。
来自第一级筛分的大量实验导致凝胶形成。因此，使用五种强酸和两种不同的溶剂来在5°下进行第二级筛分实验。观察总共五个结晶命中。
制备化合物I游离碱在甲醇-二氯甲烷9:1中的储备溶液。将等份的储备溶液转移至微量滴定板的每个孔中，然后将等份的酸储备溶液加入每个孔中。将混合物进行八种不同的实验条件中的每种：在氮气下从初始溶剂混合物中蒸发溶剂、悬浮液在乙腈中平衡、悬浮液在乙醇中平衡、悬浮液在乙酸乙酯中平衡、悬浮液在乙酸乙酯-二氯甲烷中平衡、悬浮液在庚烷-THF 1:1中平衡、悬浮液在异丙醇中平衡、悬浮液在甲醇-水4:1中平衡、悬浮液在THF-甲酸9:1中平衡。在8种不同条件下用12种不同的酸进行筛分；即进行96次实验。从这些初始溶剂混合物中，在室温下以轻微的氮气流蒸发溶剂。对于悬浮液平衡条件，悬浮液平衡在25°下进行两天，然后在轻微的氮气流下再次蒸发加入的溶剂。在约18小时内，获得固体残礼物，然后通过拉曼显微镜进行检查。
还制备出了化合物I的苯磺酸盐(苯磺酸)、乙二磺酸盐(乙二磺酸)、1,5-萘二磺酸盐(萘二磺酸)和对甲苯磺酸(甲苯磺酸)盐。实验上述的类似方案，通过从游离碱和酸的溶剂(例如甲醇-二氯甲烷1:1、乙酸乙酯-二氯甲烷1:2、异丙醇等)中蒸发来制备这些盐。如必要，通过在适当的溶剂(例如，乙酸乙酯、乙腈等)中搅拌无定形物质，使以所述方式产生的无定形盐可结晶。所述固体残留物的特征在于1H-NMR光谱、X射线衍射、TG-FTIR、DVS、DSC和25℃下的水溶解度。1H-NMR分析表明，对于萘二甲酸酯和乙二磺酸盐，2:1游离碱:酸的化学计量；对于乙二磺酸盐盐和乙二磺酸盐；因此，这些盐分别更适当地称为半萘二甲酸盐和半乙二醇盐。
在多项实现中，发现了与化合物游离碱相同的结晶形式(A型，图1)。所述形式相当稳定，并显示出比任何所研究的盐或共晶体系更强的结晶倾向。尽管使用包含强酸的体系获得晶型，即使用氢溴酸、盐酸、硝酸和硫酸，但所得的样品中的很多主要为无定形的。
表3显示了化合物I盐的溶解度数据在一小时后的25℃的纯水中且在24小时的平衡时间后形成(非所有样品)。溶解度测试后固体残留物的PXRD测量显示了转化成游离碱通常在1小时内发生。
表3
盐型 S[mg/ml]1hr pH S[mg/ml]24hrs pH
单HBr无定形 n.a. n.a. 0.62 1.6
单HBr晶型 n.a. n.a. 0.31 1.9
二HBr晶型 0.54 1.6 0.48 1.6
单HCl无定形 n.a. n.a. 0.70 1.6
单HCl晶型 n.a. n.a. 0.42 1.6
二HCl晶型 1.14 1.3 0.76 1.5
单硝酸盐无定形 n.a. n.a. 0.33 1.9
单硝酸盐晶型 0.42 1.8 0.38 1.8
单硫酸盐无定形 1.26 1.2 0.84 1.4
单硫酸盐晶型 1.73 1.1 1.54 1.2
苯磺酸盐 1.26 1.50 1.20 1.50
半乙二磺酸盐 1.09 1.42 0.99 1.48
半萘二磺酸盐 2.76 1.53 1.83 1.53
单甲苯磺酸盐 2.54 1.47 1.24 1.53
在下表4中，给出了游离碱和无定形盐形式的一些物体化学性质。
表4
在下表5中，给出了结晶盐形式的一些物体化学性质。
表5
硫酸盐表现出良好的热稳定性，并进一步的特征在于在170°至180°的区域内具有明显的熔点。由于所得样品的残留溶剂含量低，因此其以容易干燥的结晶形式产生。发现的粒径分布和晶体习性可以接受。
所有产生的盐显示出了增强的水溶性；然而，在所述实例中研究的固体盐形中无一种在水相中为稳定的。溶解度测试后固体残留物的PXRD测量显示了转化成游离碱通常在1小时内发生。
所有获得的盐，无论无定形还是结晶的，在高于约75％的相对湿度下均至少部分潮解。这些盐应储存在低相对湿度(优选低于50％)且在气密容器中，以防止水吸收。另外，应避免用含水溶剂进行湿法制粒。
实例2-化合物I盐酸盐
将HCl水溶液(1.1当量)加入二噁烷中的化合物I游离碱溶液中。搅拌0.5小时后，在减压下移除溶剂，并在真空下干燥残留物，以得到化合物I的盐酸盐。
通过H-NMR光谱、拉曼光谱和元素组成分析来证实盐酸盐的特性。H-NMR和TG-FTIR分析显示样品含有显著量的乙酸乙酯，并调节理论上预期的含量以考虑所述观察结果。怀疑得到乙酸乙酯溶剂合物。
盐酸盐的水吸附测量显示，两种被研究的盐在高相对湿度下强烈吸附水。无定形盐的最大吸水量约为40％，而晶型二盐酸盐的最大吸水量较高，吸收量约为54％。
实例3-化合物I氢溴酸盐
通过将化合物I游离碱溶解在甲醇-二氯甲烷2:1的混合物中并加入1当量的HBr水溶液形式的HBr来制备无定形单氢溴酸盐。通过在40℃下旋转蒸发除去溶剂，得到固体白色残留物。进一步在40℃下的真空中进行干燥。
通过在乙酸乙酯中的悬浮平衡获得晶型氢溴酸盐。如果使用两当量的HBr，那么有利于结晶。向2.0ml乙酸乙酯中约200mg游离碱中加入2当量的HBr，加入形式为33％w/wHBr的乙酸溶液。在室温下搅拌后，盐开始结晶，得到容易处理的白色粉末。
通过H-NMR光谱、拉曼光谱和元素组成分析来证实氢溴酸盐的特性。
发现氢溴酸盐样品的粉末X射线衍射图出现相当大的变化。
氢溴酸盐的水吸附测量显示，两种被研究的盐在高相对湿度下强烈吸附水。无定形盐的最大吸水量约为29％，而晶型二氢溴酸盐的最大吸水量约为47％。在DVS测试后，对两个样品进行目视检查，发现在测量期间已潮解的略带褐色的变色情况。
实例4-化合物I硫酸盐
硫酸盐以单盐形式产生，因此，术语硫酸氢盐更准确，然而，为简单起见，所述盐在本文中通常称为硫酸盐。通过将化合物I游离碱溶解在甲醇-二氯甲烷2:1的混合物中并加入1当量的硫酸(95％-97％浓缩)来制备无定形硫酸盐。通过在40℃下从澄清溶液旋转蒸发除去溶剂，得到固体白色残留物。进一步在40℃下的真空中进行干燥约18小时。通过无定形盐形式在乙酸乙酯中的悬浮平衡来产生晶型硫酸盐。
通过H-NMR光谱、拉曼光谱和元素组成分析来证实硫酸盐的特性。
硫酸盐的水吸附测量显示，两种被研究的盐在高相对湿度下强烈吸附水。无定形盐的最大吸水量约为33％，而晶型盐的最大吸水量约为35％。
实例5-化合物I硝酸盐
通过将化合物I游离碱溶解在甲醇-二氯甲烷(约2:1)的混合物中并加入1当量的70％水溶液形式的硝酸来制备无定形硝酸盐。通过在40℃下从澄清溶液旋转蒸发除去溶剂，得到固体白色残留物。进一步在40℃下的真空中进行干燥约18小时。当无定形硝酸盐悬浮在乙酸乙酯中时，硝酸盐自发地结晶。干燥的固体基本上不含残留的乙酸乙酯。
通过H-NMR光谱、拉曼光谱和元素组成分析来证实晶型硝酸盐的特性。
硝酸盐的水吸附测量显示，两种被研究的盐在高相对湿度下强烈吸附水。无定形盐的最大吸水量约为25％，而晶型硝酸盐的最大吸水量约为27％。与盐酸盐、氢溴酸盐和硫酸盐相反，晶型硝酸盐在测量程序开始时未显示出初始吸水量，所述程序设定为50％的相对湿度。
实例6-化合物I苯磺酸盐
通过将化合物I游离碱溶解在甲醇-二氯甲烷(约1:1)的混合物中并加入约2当量的苯磺酸来制备无定形苯磺酸盐。从而获得澄清溶液，再通过在42℃下旋转蒸发除去溶剂，得到固体白色残留物。向所述残留物中加入乙酸乙酯，并将所得白色悬浮液在室温下搅拌约20小时。替代地，将乙腈加入无定形苯磺酸与残留物中，并将所得白色悬浮液在室温下搅拌约20小时。
通过H-NMR光谱确认晶型1:1苯磺酸盐的特性。进一步的特征包含粉末X射线衍射、TG-FTIR、DVS、DSC和在25℃下的水溶解度。
通过动态蒸汽吸附分析(DVS)来检查苯磺酸与的吸湿性质。95％相对湿度下的水吸附量为24％；然而，样品未完全潮解。相对湿度低于80％时，吸附的水量不多。由于水吸附在观察时间内不可逆，因此在循环结束时仍吸附约6％的水。
实例7-化合物I半乙二磺酸盐
通过如下混合两种储备溶液来制备晶型半乙二磺酸盐：将乙二磺酸的异丙醇储备溶液加入到固体游离碱中，将所述混合物在室温下搅拌三天，然后通过过滤分离固体。将所得固体在40℃的真空下干燥约三小时。
H-NMR光谱证实化合物I与乙二磺酸的2:1盐。进一步的特征包含粉末X射线衍射、TG-FTIR、DVS、DSC和在25℃下的水溶解度。
通过动态蒸汽吸附分析(DVS)来检查半乙二磺酸盐的吸湿性质。水吸附量在95％相对湿度下约为32％。水吸附在时间范围内不可逆。
实例8-化合物I半萘二磺酸盐
所有以1:1化学计量获得晶型萘二磺酸盐的尝试都失败，所以进一步的结晶实验涉及制备晶型半萘二磺酸盐。通过从DCM和乙酸乙酯的混合物中结晶，可以成功制备晶型半萘二磺酸盐。通常，将游离碱溶解在DCM中，将萘二磺酸溶解在乙酸乙酯中，混合所述溶液，并使DCM在室温下或稍微升高的温度(例如，60℃)下进行蒸发。
通过如下混合储备溶液来制备晶型半萘二磺酸盐：将乙酸乙酯中的萘二磺酸与溶解在DCM中的固体游离碱(2当量)混合。将所述混合物加热至60℃，在加热器关闭之前，在60℃下搅拌的同时蒸馏出DCM约2小时，然后使所述体系冷却至室温。在室温下继续搅拌过夜，同时保持小瓶打开，并在第二天过滤悬浮液。将所得固体在40℃的真空下干燥约三小时。H-NMR光谱证实化合物I与萘-1,5-二磺酸的2：1盐；然而，H-NMR显示存在DCM和乙酸乙酯作为残留溶剂。进一步的特征包含粉末X射线衍射、TG-FTIR、DVS、DSC和在25℃下的水溶解度。
通过动态蒸汽吸附分析(DVS)来检查半萘二磺酸盐的吸湿性质。水吸附量在95％相对湿度下约为17.8％。水吸附在时间范围内不可逆。
实例9-化合物I甲苯磺酸盐
单甲苯磺酸盐和二甲苯磺酸盐都很好地结晶并通过几种合适的工艺来制备。例如，通过蒸发游离碱和甲苯磺酸的甲醇-二氯甲烷1:1溶液来制备无定形甲苯磺酸盐，然而，加入乙酸乙酯，搅拌所得悬浮液直至结晶完成。
所述固体产物通常容易分离和干燥。在一项实验中，制备了所述单甲苯磺酸盐，并进行基本的表征。H-NMR光谱证实了游离碱与甲苯磺酸的比率为1:1。另外，所述单甲苯磺酸盐的特征在于，粉末X-射线衍射、TG-FTIR、DVS、DSC和25℃下的水溶解度。图8所示所述单甲苯磺酸盐的X射线衍射图谱中的峰值衍射角2θ值为10.9214°、13.2780°、15.3605°、16.9425°、17.7356°、18.2003°、20.5139°、23.2091°、23.8569°、24.7278°、25.6871°、26.6843°、27.6274°、29.1166°和30.5294°。
还通过在乙酸乙酯或乙腈中用无定形二甲苯磺酸酯的悬浮实验来制备晶型二甲苯磺酸盐。两种制备样品的PXRD图谱如图9所示。H-NMR光谱证实了游离碱与甲苯磺酸的比率为1:2。然而，H-NMR显示溶剂合物都形成在两项实验中。从在乙酸乙酯中的悬浮实验所获得的样品看起来为乙酸乙酯半溶剂合物，并可从用乙腈的悬浮实验来获得乙腈半溶剂合物。
通过动态蒸汽吸附分析(DVS)来检查单甲苯磺酸盐的吸湿性质。水吸附量在95％相对湿度下约为2.8％。水吸附在观察时间范围内基本上可逆，且在循环结束时可除去吸附的水。
实例10-具有窄粒径分布的化合物I甲苯磺酸盐的制备
通过在室温下于具有所需质量属性的甲醇(MeOH)和甲基叔丁基醚(MTBE，反溶剂)中进行反溶剂结晶来成功地制备化合物甲苯磺酸酯无水物(A型)。
首先通过磁力搅拌在MeOH/MTBE中合成两批，加入时间分别为2小时和6小时。二者都提供了具有所需质量属性的包含粒度分布的A型单甲苯磺酸酯，其体积效率为～16L/kg且产率为>85％。还通过顶置搅拌制备示范批次，并在6小时内加入。所述批次的特征通过X射线粉末衍射(XRPD)、热重分析(TGA)、差示扫描量热法(DSC)、偏光显微镜(PLM)、粒径分析仪、质子核磁共振(1H NMR)、气象色谱(GC)和HPLC来表现。在过滤之前，粒子为立方体且尺寸为约50μm。然而，在洗涤和干燥后观察到附聚，这导致测得的D90为150.0μm。
为了研究种子大小和加入时间对最终产物的粒径造成的影响，使用不同批次的种子通过顶部搅拌制备另外两批，加入时间超过了2小时。通过PLM证实，洗涤和干燥后的两批都发生附聚。用较大离子接种导致双峰粒径分布，这可能由于在所述工艺中晶体生长和成核共同发生。因此，优选小型或研磨的种子用于所述工艺。
在室温下于MeOH/MTBE中测量A型单甲苯磺酸酯的近似溶解度。结果表明，A型单甲苯磺酸酯的溶解度范围在MeOH中为264.0-348.0mg/mL，在MeOH/MTBE(v/v，1:2)中为9.3-18.6mg/mL，在MeOH/MTBE(v/v,1:3)中为<5.4mg/mL。为了获得合适的溶剂效率和产率，MeOH中的起始浓度为250mg/mL，而在MeOH/MTBE(v/v)中的反溶剂结晶工艺的最终比率为1:3。
通过在MeOH/MTBE中的反溶剂结晶(装料摩尔比为1:1)以不同的反溶剂加入速率来制备两批A型单甲苯磺酸盐。通过XRPD、DSC、GC、PLM和PSD来表征所述产物。PSD数据显示具有所需D90(～30μm至小于100μm)的单峰分布，这可能由于磁力搅拌的研磨效应产生。
无论反溶剂加入时间(2或6小时)如何，都发现残留溶剂水平和结晶度相似。无论反溶剂加入时间(2或6小时)如何，还都发现顶部搅拌制备的粒子形态和粒径分布相似。详细情况参见表6和图17和图18。
工艺参数和表征数据如表6所示。D90为～30μm的两批产物都归因于磁力搅拌的研磨效果。还发现2或6小时的加入时间对分散无大影响。
表6
批次 1 2 3 4 5
搅拌方法 磁力搅拌 磁力搅拌 顶部搅拌 顶部搅拌 顶部搅拌
加入时间(小时) 6 2 6 2 2
种子形态(μm) 91.09 91.09 18.65 18.65 105.1
熔点(起始，℃) 204.4 204.9 205.2 204.6 204.3
Mv(μm) 91.09 91.09 18.65 18.65 105.1
D90(μm) 32.56 33.76 150.0 186.6 314.6
形态 不规则粒子 不规则粒子 块状粒子 块状粒子 立方粒子
总之，在室温下于MeOH/MTBE中的反溶剂结晶工艺产生具有所需质量属性的A型单甲苯磺酸盐(纯度≥99.8、面积％、产率～90％、残留的MeOH/MTBE低于ICH限制：MeOH3000ppm、MTBE 5000ppm)。具有参数以制备化合物I A型甲苯磺酸盐的结晶工艺总结如下：
1)在室温下制备化合物I和对甲苯磺酸在MeOH中的初始溶液，其浓度为250mg/mL，装料摩尔比为1:1。
2)通过加入MTBE使溶液过饱和，以制备MeOH/MTBE的3:1的体积比。
3)向所述溶液中加入5％A型单甲苯磺酸盐的种子，并将混合物老化10-30分钟。
4)在2-6小时内向所述溶液中加入MTBE，使最终体积比为1:3(MeOH/MTBE)，然后将溶液老化1-5小时，再进行过滤。
5)将过滤的产物用MTBE洗涤，并在50℃的真空烘箱中干燥过夜。
实例11-15克规模的化合物I单甲苯磺酸盐的制备
如实例10所述制备化合物I单甲苯磺酸盐无水物(A型)，按比例放大至15克，产率为91.0％。通过XRPD、TGA,DSC、GC、PLM和PSD来表征所述放大的产物。获得具有150.0μm的D90的块状晶体。
与之前的1.5克批次相比，粒径增加。通过PLM成像确定，在洗涤和干燥后观察到附聚。溶剂体系(MeOH/MTBE)也可适用于粒子生长。
实例12-种子尺寸对化合物I单甲苯磺酸盐粒径的影响
在2小时的反溶剂加入时间内制备两批A型单甲苯磺酸盐，其具有不同的种子尺寸(平均直径Mv为18.65μm和105.1μm)。通过XRPD、DSC、GC、PLM和PSD来表征所述最终干燥产物。
较小种子产生平均粒径为～50μm的晶体，但在用MTBE和干燥工艺进行溶剂洗涤期间，附聚导致D90的增加。当较大的粒子用作种子时，观察到双峰粒径分布，可能与所述工艺中晶体生长和成核的共同发生相关。
实例13-化合物I甲苯磺酸盐的合成
开发了形成化合物I的单-和二-甲苯磺酸盐的方法并进行批次制备以成功了生产单甲苯磺酸盐。
步骤1：2-氯-N-甲基-3-硝基吡啶-4-胺的合成
向反应器中装入2,4-二氯-3-硝基吡啶和3.0体积的DMF。在20-25℃下搅拌所述溶液，直至获得澄清溶液。然后将所述溶液冷却至0-5℃，并在0-5℃下缓慢加入相当于40％甲胺的水溶液至少2小时。将所述反应混合物于0-5℃下搅拌至少2小时，直至转化为产物为95％(通过HPCL测量)。通过在0-5℃下缓慢加入10体积的水至少30分钟来稀释所述反应混合物。将得到的悬浮液于0-5℃下搅拌至少60分钟。通过过滤收集沉淀物，并在0-5℃下通过反应器用10体积的水进行冲洗滤饼。然后将湿滤饼在干燥氮气流中进行干燥，得到2-氯-N-甲基-3-硝基吡啶-4-胺，产率为78％。
步骤2：2-氯-N4-甲基吡啶-3,4-二胺的合成
向反应器中加入催化剂[木炭上2％Pt，59％wt.，水](0.0004当量Pt)、来自步骤1的潮湿2-氯-N-甲基-3-硝基吡啶-4-胺和9.4体积的THF。搅拌所述溶液，然后将所述悬浮液从玻璃反应器转移至高压釜中。将所述管线用1.2体积的THF冲洗至高压釜中，并用氮气在50rpm下用氮气吹扫高压釜15分钟，再在150rpm下用氢气吹扫15分钟。关闭高压釜，在20-30℃下将氢气压力调节至2巴。将所述反应混合物在2巴和20-30℃下搅拌4-8小时。
接下来，将高压釜释放至大气压并用氮气吹扫至少15分钟。通过HPLC验证向产物的转化，然后通过过滤除去催化剂。用1.3体积的THF冲洗过滤的催化剂，并合并滤液。将合并的滤液通过粒子过滤器加入第二反应器中，并用0.5体积的THF冲洗管线。通过在40-45℃下减压蒸馏将溶液浓缩至最终体积为2.5体积。
然后将溶液分批用10体积的THF稀释，同时通过在45-50℃下减压蒸馏将溶液浓缩至最终体积为2.5体积。将反应器用氮气吹扫至大气压，并在40-50℃下将5.0体积的庚烷加入至残留物中。将所述反应混合物在2小时内冷却至20-25℃，并继续搅拌冷却1小时。然后在1小时内将所述反应混合物进一步冷却至0-5℃，并继续搅拌1小时。通过过滤收集沉淀的产物，通过反应器用5.0体积的庚烷进行冲洗，将湿滤饼在真空干燥箱中干燥至最大40℃，直至干燥失重≤2％的重量，以获得2-氯-N4-甲基吡啶-3,4-二胺，产率为85％。
步骤3：1-甲基-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮的合成
向反应器中装入2-氯-N4-甲基吡啶-3,4-二胺和4体积的甲酸。在1小时内将反应混合物加热至平稳回流，并保持回流6小时。然后将所述反应混合物冷却至约60℃，并通过HPLC验证向产物的转化。
然后通过在60-80℃减压蒸馏浓缩反应混合物至最终体积为2体积。将所述溶液的温度调节至60℃，将所述温度保持高于50℃，以避免沉淀。
接下来，向第二反应器加入10体积的丙酮，并加热至温和回流。在20分钟内将来自第二反应器的产物溶液缓慢转移至第二反应器中的丙酮中，并用约0.05体积的甲酸来冲洗管线。将所得悬浮液的回流保持15分钟。在1小时内将所述浆料冷却至0℃，并在所述温度下继续搅拌1小时。通过过滤收集沉淀物，并在0-10℃下用3.7体积的冷丙酮通过反应器来冲洗滤饼。将滤饼在干燥氮气流中或在50℃的真空干燥箱中进行干燥，直至干燥失重≤2％的重量，获得1-甲基-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮，产率为95％。
步骤4：1-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4- 酮的合成
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向第一反应器(反应器A)中装入1-甲基-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮(1.0mol当量)、Cu(OAc)2·H2O(0.1mol当量)和K2CO3(1.1mol当量)。关闭所述反应器，用氮气替换其中的气体。
接下来，加入1-溴基-4-(三氟甲氧基)苯(1.5mol当量)和N-甲基吡啶(5.4体积当量)，同时形成悬浮液。搅拌所述悬浮液，直至温度再次降至约20-25℃，且气体演化进度变慢。将所述反应混合物加热至约130-150℃，此时观察到蓝/绿色，一段时间后变为深棕色。在130-150℃下将所述反应搅拌至少40小时。需要将搅拌时间40小时提高至72小时，以达到转化的可接受水平。通常，较高的反应温度支持较快的转化。
接下来，将所述反应混合物冷却至约20-30℃，并加入25％NH3水溶液(0.7体积当量)，然后加入水(3.5体积当量)。将所得悬浮液转移至第二反应器(反应器B)中。通过反应器A将水(18.1体积当量)加入所述反应混合物中，然后加入正庚烷(3.2体积当量)。将所得悬浮液冷却至约0-5℃，并搅拌约2小时。
过滤所述悬浮液，并用水(9.7体积当量)来洗涤所述滤饼。然后将所述滤饼溶解在二氯甲烷(14.1体积当量)中，并转移回至反应器B中。通过过滤器向所述溶液中加入水(5.7体积当量)，然后加入25％的NH3水溶液(1.6体积当量)。在约15-25℃下将所述混合物搅拌约1小时。
接下来，分离液层，并将加入到水层中加入二氯甲烷(3.6体积当量)。将所述两相混合物在约15-25℃下搅拌约20-30分钟。分离所述液层至少超过1小时，并在所述组合的有机液层中加入NH4Cl(2.5mol当量)的水溶液(7.0体积当量)。将所述两相混合物在约15-25℃下搅拌约20-30分钟，然后分离所述液层超过1小时。
将下方有机层通过粒子过滤器过滤，并通过过滤器用甲苯(7.1体积当量)来稀释。将所述有机层在约80℃下于大气压下进行浓缩，直至无法进一步看见液体蒸发，同时沉淀物开始形成。加入甲苯(16.6体积当量)，然后真空浓缩，再加入更多的甲苯(7.1体积当量)并再次真空浓缩。将所述悬浮液冷却至约0-5℃，并搅拌约2小时，在进行过滤。用甲苯(2.9体积当量)洗涤所述滤饼，并在真空下于50℃下进行干燥，直至干燥下的重量损失为重量的0.5％，以获得米色固体1-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮，产率为83.1％。
步骤5：7-溴基-1-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c] 吡啶-4-酮的合成
将第一反应器(反应器A)中装入水(1.8体积当量)，并冷却至约0-5℃，然后在0-20℃下缓慢加入96％的硫酸(14mol当量)。将所述溶液的温度调节至约0-5℃，并在0-5℃下分别以3-4份加入1-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮(1.0mol当量)。将所述混合物的温度调节至约0-5℃，分别以3-4份缓慢加入N-溴代琥珀酰亚胺(1.0mol当量)，同时将温度保持在约0-5℃。
在约0-5℃下将所述反应混合物搅拌约1小时，然后再在约0-22℃下搅拌4-16小时。通过HPLC验证向产物的转化，然后将所述反应混合物冷却至约0-5℃。
将第二反应器(反应器B)中装入水(42.7体积当量)，并冷却至约0-5℃。在低于30℃的温度下将来自反应器A的反应混合物转移至反应器B中预冷却的水中超过2小时。用水(1.6体积当量)冲洗所述反应，并在约0-30℃下小心加入50％的氢氧化钠水溶液(25mol当量)超过2小时，直至pH达到2-5。
接下来，在约0-20℃下加入MTBE(6.5体积当量)，并搅拌所述混合物约5分钟。再在约0-30℃下加入50％的氢氧化钠水溶液(2mol当量)，直至所述溶液的pH达到10-14的范围。在约15-25℃下搅拌所述反应至少1.5小时，然后使所述液层分离至少1小时。过滤所述悬浮液，小心提取产物，所述产物在水层和有机层的接触面处聚集。用MTBE(1.7体积当量)、水(3.0体积当量)洗涤所述滤饼，然后再次用MTBE(3.0体积当量)洗涤。在真空下于低于50℃下干燥所述产物，直至干燥下的重量损失为重量的≤1％，以获得浅米色固体7-溴基-1-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮，产率为97.6％。
步骤6：1-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)-1,5-二氢- 4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮(化合物I)的合成
将反应器中装入7-溴基-1-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮(1.0mol当量)、1.6mol当量(1-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸频那醇酯(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑、Pd[Ph3]4(0.025mol当量)和K2CO3(2.0mol当量)，再加入乙腈(10.0体积当量)和水(3.0体积当量)。在约20-25℃下将所述反应混合物搅拌约10-20小时，以形成悬浮液。
将所述混合物加热至轻微回流，于是形成黄色双相溶液。将所述混合物轻微回流下搅拌至少10小时。将所述反应混合物冷却至30-50℃之间，然后通过粒子过滤器。将所述滤液用乙腈(2.6体积当量)洗涤，合并滤液，并在低于60℃的减压下将溶液浓缩至最终体积约120mL(4.8体积当量)。
向所得悬浮液中加入水(1.9体积当量)、甲醇(26mL，1.0体积当量)和二氯甲烷(14.8体积当量)。将所述混合物提温至约30-35℃，并搅拌直至观察到两澄清液层。在约30-35℃下使所述液层分离，而不搅拌，再将二氯甲烷(3.7体积当量)加入所述水层中。将所述混合物提温至约30-35℃，并搅拌约5分钟，然后在约30-35℃下使所述液层分离。
向所述组合的有机层中加入水(1.9体积当量)，再将所述混合物提温至约30-35℃并搅拌约5分钟。在约30-35℃下分离所述液层。将木炭加入所述组合的有机层中，并在约30-35℃下搅拌30-60分钟。通过过滤移除所述木炭，并用二氯甲烷(39mL，1.6体积当量)洗涤所述滤液。
在大气压和低于50℃下将所述溶液浓缩至4.0体积当量，然后用甲醇(5.0体积当量)进行稀释。再次在大气压和低于60℃下将所述溶液浓缩至约4.0体积当量，用甲醇(5.0体积当量)进行稀释，并在低于60℃的减压下浓缩至约3.0体积当量的最终体积。
向所得悬浮液中加入甲醇(2.9体积当量)，再将所述悬浮液提温至约45-55℃并搅拌约1小时。在约1小时内将所述悬浮液冷却至约0-5℃，在约0-5℃下搅拌约1小时，然后进行过滤。用冷甲醇(预冷却至约0-10℃，2.9体积当量)洗涤所述滤饼，在低于60℃下于氮气流和真空下干燥所述产物，直至干燥的重量损失达到重量的≤1％，获得白色固体化合物I(1-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮)，产率为88.5％。
步骤7：1-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)-1,5-二氢- 4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮(化合物I)的再结晶
将反应器中装入来自步骤6的粗1-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮，再加入冰醋酸(1.5体积当量)。将所述悬浮液提温至约50-60℃，并搅拌，以获得澄清溶液，进行约10-20分钟。将所述温溶液通过粒子过滤器至第二反应器中。
在约45-55℃下向所述溶液加入乙醇(10.0体积当量)超过2小时。在约45-55℃下搅拌所述悬浮液约30分钟，然后冷却至约0-5℃超过约4小时。然后在约0-5℃下将所述悬浮液搅拌约4-16小时。
接下来，过滤所述悬浮液，并在约0-20℃下用冷异丙醇(4.2体积当量)洗涤所述滤饼。在低于60℃下于氮气流和真空下干燥所述产物，直至干燥的重量损失达到重量的≤1％，获得白色固体化合物I(1-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮)，产率为93.0％。
步骤8：单甲苯磺酸盐(化合物I单甲苯磺酸盐)1-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4- 基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮的合成
将反应器中装入化合物I(1-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮，1mol当量)、对甲苯磺酸单水合物(1.05mol当量)、丙酮(6.75体积当量)和水(0.75体积当量)。在15-25℃下搅拌所述混合物，直至形成澄清溶液，然后将所述溶液通过粒子过滤器过滤至第二反应器。
用丙酮(2.5体积当量)洗涤所述滤液，再在15-25℃下向所述组合的滤液中加入MTBE(7.5体积当量)即化合物I单甲苯磺酸盐接种晶体(0.001mol当量)。
在15-25℃下将所得悬浮液搅拌约30-60分钟，并在约30分钟的时间内于15-25℃下加入MTBE(22.5体积当量)。在15-25℃下继续搅拌约30-60分钟，然后过滤所述悬浮液。用MTBE(2.5体积当量)洗涤所述滤液，在低于55℃下于真空下干燥所述物料，以获得白色晶型固体化合物I单甲苯磺酸盐(单甲苯磺酸盐1-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮)，产率为93％。
实例14-化合物I游离碱纳米悬浮片剂
通过流化床制粒方法将化合物I纳米悬浮液整合至固体剂型中。为支持药代动力学研究，制备25和200mg化合物I和相应安慰剂的两个剂量强度。
将纯水加热至30-40℃，在中等混合下向其中加入HPMC和聚山梨醇酯80，形成由水(98.6％w/w)、聚山梨醇酯80(0.56％w/w)和HPMC(0.84％w/w)组成的悬浮载剂。将一定量的化合物I加入至所述悬浮载剂中，并将所述混合物转移至装有经调节的ZrO2研磨介质的湿磨机中。将所述混合物在氮气下研磨405±5分钟以制备纳米悬浮液，其包含化合物I(10.0％w/w)、悬浮载剂(71.5％w/w)和额外的去离子水(18.5％w/w)。
接下来，对所述纳米悬浮液进行制粒。将甘露醇加入至前一步骤制备的纳米悬浮液中，并将所述悬浮液混合15分钟以确保溶解。向流化床装入微晶纤维素，并将纳米悬浮液混合物喷洒其上。一旦所述纳米悬浮液完全分散在纤维素中，停止喷雾并将床温升高至40℃以上以促进干燥。将所述混合物研磨以制备粒径D50为135μm的粒子，然后压制成片剂。
实例15-喷射研磨的化合物I游离碱片剂
将经喷射研磨的化合物I、微晶纤维素、乳糖和交联羧甲基纤维素通过20目筛筛分。将硬脂酸镁通过30目筛筛分。将筛分后的组分进行混合，并混合5分钟。加入颗粒内硬脂酸镁，并混合3分钟。使用压制机来制备团块，用研钵和研杵研磨所述团块、并将研磨的粉末通过20目筛筛网进行筛分。加入颗粒外交联羧甲基纤维素钠，并混合5分钟。加入颗粒外硬脂酸镁，并混合3分钟，以获得最终混合物。两批制备的最终组合物如下表7和8所示。
表7
表8
用椭圆形工具压制片剂。压力为2.0吨，停留时间为30秒。片剂重量、厚度和硬度分别为796-809mg、5.48-5.56mm和162-201N。
实例16-化合物I单甲苯磺酸盐片剂
将化合物I单甲苯磺酸盐、微晶纤维素和乳糖通过20目筛筛分。将硬脂酸镁通过30目筛筛分。将微晶纤维素、乳糖和颗粒内交联羧甲基纤维素钠混合5分钟，加入颗粒内硬脂酸镁，并将所述混合物混合3分钟。制备块料，然后碾磨，并通过20目筛筛网来筛分所得粉末。加入颗粒外交联羧甲基纤维素钠和HPMC，将所述混合物混合5分钟以制备最终混合物。所述最终组合物如下表9所示。
表9
所述片剂由最终混合物通过椭圆形工具来制造。将片剂重量和厚度分别控制在797-807mg即5.56-5.70mm之间。片剂硬度为101-197N。
实例17-化合物I二甲苯磺酸盐片剂
通过35目筛网筛分化合物I二甲苯磺酸盐，并通过20或30目筛网筛分所有的赋形剂。将化合物I二甲苯磺酸盐与微晶纤维素、乳糖和颗粒内交联羧甲基纤维素钠混合，然后混合10分钟。加入硬脂酸镁，并将所述混合物再次混合2分钟。通过以1.6吨压力压制来制备块料，每个含有4g粉末。用研钵和研杵来研磨块料，然后通过20目筛网进行筛分。将颗粒外交联羧甲基纤维素钠和HPMC(以抑制盐沉淀)加入至碾磨后的粉末中，并混合4分钟。加入颗粒外硬脂酸镁，并混合1分钟，以获得最终混合物。所述最终组合物如下表10所示。
表10
所述片剂由最终混合物通过12mm圆形扁平工具来制造。所述片剂大小目标800mg，同时以1.0吨压力压缩。确定所述片剂硬度约为180N。片剂重量范围在796至803mg之间，且厚度在4.85至4.98mm之间。
实例18-化合物I游离碱无定形固体分散片剂
如下在50％载药量下制备化合物I无定形固体分散体(ASD)：将化合物I游离碱和HPMC醋酸琥珀酸酯(HPMCAS-MF)溶解在甲醇/二氯甲烷(v/v＝1:1)中。然后在入口温度75℃下通过迷你喷射干燥器来喷射干燥所述溶液，并进一步在25℃下以真空烘箱干燥过夜。
通过20目筛网筛分ASD，并通过20或30目筛网筛分所有的赋形剂。将筛分后的ASD与微晶纤维素、乳糖和颗粒内交联羧甲基纤维素钠混合，然后混合5分钟。然后加入颗粒内硬脂酸镁，并将所述混合物混合3分钟。将预混合物捣碎，然后用研钵研磨所述块料，并将所得粉末通过20目筛网进行筛分。加入颗粒外交联羧甲基纤维素钠，并与碾磨后的粉末混合5分钟。然后加入颗粒外硬脂酸镁，并混合所述混合物3分钟以获得最终混合物。两批制备的最终组合物如下表11和12所示。
表11
表12
以压力为2吨的压力，用800mg椭圆形工具压制片剂。所制备的片剂的硬度范围为140-190N。片剂的重量和厚度分别为798至802mg和5.83至5.91mm。
实例19-21-狗药代动力学分析
化合物I和其盐在狗中的制剂的药代动力学参数通过口服施用每只狗200mg活性物质(化合物I或盐)的测试制剂片剂来测定。
在施用后的不同时间采集血液样品、制备血浆，并使用合格的LC--MS-MS测定法来进行母体药物分析。用非隔室分析来确定原子血浆分析数据的药代动力学参数。
实例19-狗化合物四种口服制剂的交叉药代动力学研究
在4期交叉研究中以200mg/片/狗单次口服(PO)施用后，在五肽胃泌素预处理的雄性米格鲁狗中测定化合物I的药代动力学，每个阶段剂型的洗脱期至少为7天。在每个研究阶段使用五只雄性非天然纯种米格鲁狗。在施用测试物品之前约30分钟，用五肽胃泌素(6μg/kg肌肉内施用)预处理所有的狗。
评估四种实验制品的片剂制剂，每种剂型含有200mg实验制品(游离碱当量)。在PO施用前约4小时，将动物禁食过夜。口服施用片剂，然后加入约10mL RO(反渗透)水。阶段1：如上所述，给予动物以纳米悬浮液制剂中含有化合物I的片剂，阶段2：如上所述，给动物提供含有喷射研磨形式的化合物I的片剂，以及阶段4：动物接受含有如上所述的化合物I单甲苯磺酸盐的片剂。在阶段3中，将如上所述包含无定形固体分散体的片剂捣碎并悬浮在水中，然后给予动物。每只动物接受一种研磨片剂，通过管饲法作为含水悬浮液制剂口服来进行施用。在施用前和口服剂量后的0.25、0.5、1、2、4、8、24、36和48小时收集血液样品。收获血浆，并通过未验证的LC/MS/MS测定法测定每个样品中化合物I的浓度。化合物I的定量测定限位为1.02至5.1ng/mL。
在血浆中测量的平均化合物浓度用于构建半对数血浆浓度-时间曲线(图13)。使用非隔室方式进行药代动力学分析。
PK参数如表13所示。PO剂量后化合物的平均血浆浓度-时间曲线如图13所示。来自各相的个体和平均血浆浓度如表14-17所示。阶段1(纳米悬浮液)中AUC0-last、Cmax和tmax分别为56300ng·hr/mL、7020ng/mL和2.00hr，阶段2(喷射研磨)中分别为46200ng·hr/mL、4290ng/mL和6.40，阶段3(无定形固体分散体)中分别为82900ng·hr/mL、8460ng/mL、2.40hr，阶段4(单甲苯磺酸盐)中分别为78500ng·hr/mL、8100ng/mL、1.80hr。基于平均PK数据，接受无定形片剂(捣碎在水中，阶段3)和单甲苯磺酸盐片剂(阶段4)的狗中化合物I曝露(AUG和Cmax)为相当的，与在阶段1和2中的片剂(纳米悬浮液和喷射研磨剂型)相比，来自所述两种片剂制剂的曝露更高(两倍之内)。
表13
表14
表15
表16
表17
实例20-进食状态下狗化合物两种口服制剂的交叉药代动力学研究
在2阶段交叉研究中以200mg/片/狗单次口服(PO)施用后，在五肽胃泌素预处理的雄性米格鲁狗中测定化合物I的药代动力学，每个阶段剂型的洗脱期至少为7天。在2阶段交叉研究的每个研究阶段使用六只雄性非天然纯种米格鲁狗。在测试物品施用之前约30分钟，用五肽胃泌素(6μg/kg肌肉内施用)预处理所有的狗。
评估测试物品的两种片剂制剂(如上所述的纳米悬浮液和单甲苯磺酸盐)。阶段1：给予动物以含有化合物I纳米悬浮液的片剂。阶段2：给予动物以含有化合物I单甲苯磺酸盐的片剂。在施用后约4小时，将两个阶段的动物禁食过夜，并在测试物品施用之前，使其通过口服接受100毫升体积的均质食品和药物管理局(FDA)高脂肪饮食，然后用7至10毫升水进行冲洗。在施用前和口服剂量后0.25、0.5、1、2、4、24、36和48小时收集血液样品。采集血浆，并通过LC/MS/MS测定法测定每个样品中化合物I的浓度。化合物I的定量测定下限为20ng/mL。
在血浆中测量的平均化合物浓度用于构建半对数血浆浓度-时间曲线(图14)。使用非隔室方式进行药代动力学分析。
化合物I的PK参数如表18所示。在纳米悬浮液和单甲苯磺酸盐制剂中加入PO剂量的化合物I后的平均血浆浓度-时间曲线如图14所示。来自各相的个体和平均血浆浓度如表19和20所示。阶段1(纳米悬浮液)中AUC0-last、Cmax、和tmax分别为63100ng·hr/mL、7210ng/mL和3.33hr，阶段2(单甲苯磺酸盐)中分别为48800ng·hr/mL、5430ng/mL和3.00hr。基于平均PK数据，在进食状态下，施用纳米悬浮液制剂片剂的狗中的化合物I的曝露稍微高于施用单甲苯磺酸盐制剂(即进食状态下，单甲苯磺酸盐AUC和Cmax约为纳米悬浮液的75％-85％)的那些。这与禁食状态下的表现形成对比，其中单甲苯磺酸盐与纳米悬浮液相比具有更高的AUC和Cmax(即纳米悬浮液的115-140％)。
表18
表19
表20
实例21-狗化合物I单甲苯磺酸盐和二甲苯磺酸盐的口服制剂的交叉药代动力学研究
在2阶段交叉设计的研究中以200mg/片/狗单次口服(PO)施用后，在五肽胃泌素预处理的雄性米格鲁狗中测定化合物I的药代动力学，每个阶段剂型的洗脱期至少为7天。在2阶段交叉研究的每个研究阶段使用五只雄性非天然纯种米格鲁狗。在测试物品施用之前约30分钟，用五肽胃泌素(6μg/kg肌肉内施用)预处理所有的狗。
评估测试物品的两种片剂制剂(如上所述的单甲苯磺酸盐和二甲苯磺酸盐)。在PO施用前约4小时，将动物禁食过夜。口服施用片剂，然后加入约10mL反渗透水。阶段1：给予动物以含有化合物I单甲苯磺酸盐的片剂，以及阶段2：给予动物以含有化合物I二甲苯磺酸盐的片剂。在施用前和口服剂量后0.25、0.5、1、2、4、8、24、36和48小时收集血液样品。采集血浆，并通过LC/MS/MS测定法测定每个样品中化合物I的浓度。化合物I的定量测定下限为20ng/mL。在血浆中测量的平均化合物I浓度用于构建半对数血浆浓度-时间曲线(图1)。使用非隔室方式进行药代动力学分析。
化合物I的PK参数如表21所示。两种制剂的PO剂量后化合物的平均血浆浓度-时间曲线如图15所示。来自各相的个体和平均血浆浓度如表22和23所示。阶段1(单甲苯磺酸盐)中AUC0-last、Cmax、和tmax分别为70200ng·hr/mL、6480ng/mL和2.00hr，阶段2(二甲苯磺酸盐)中分别为88000ng·hr/mL、10400ng/mL和2.00hr。基于平均PK数据，每剂量施用二甲苯磺酸盐制剂的狗中的化合物I曝露稍微高于单甲苯磺酸盐制剂的那些。
表21
表22
时间(小时) 1 2 3 4 5 平均 SD
预剂量 BLQ BLQ BLQ BLQ BLQ BLQ N/A
0.25 179 452 100 74.0 161 193 151
0.5 1180 3040 1320 3170 850 1910 1100
1 2960 5270 5400 7730 2100 4690 2230
2 3570 5940 9410 10500 2960 6480 3400
4 3550 5080 7990 10200 1850 5730 3360
8 1140 3110 5060 5380 378 3010 2250
24 95.5 4080 252 1050 25.7 1100 1710
36 BLQ 897 BLQ 74.4 BLQ 486 N/A
48 BLQ BLQ BLQ BLQ BLQ BLQ N/A
表23
时间(小时) 1 2 3 4 5 平均 SD
预剂量 BLQ BLQ BLQ BLQ BLQ BLQ N/A
0.25 1020 146 309 29.1 670 536 390
0.5 7120 1820 3500 636 2610 3760 2340
1 8040 6510 9340 1600 6140 7510 1470
2 8810 11200 13400 1580 8110 10400 2410
4 6820 10500 13100 1040 6440 9220 3170
8 2700 5620 5860 368 2040 4060 1970
24 231 1800 530 35.0 30.0 648 795
36 BLQ 273 BLQ BLQ BLQ 273 N/A
48 BLQ 21.5 BLQ BLQ BLQ 21.5 N/A
实例23-聚合沉淀抑制剂的效果
实例16的片剂中包含HPMC为了在其单甲苯磺酸盐溶解后保持化合物I API的过饱和。其效果如图16所示，图中示出了在以不同浓度在37℃下放置进pH 6.5的含有HPMC的磷酸缓冲液中时，化合物I单甲苯磺酸盐的溶解和沉淀的结果。在制剂无HPMC时，当单甲苯磺酸盐在37℃下溶解在pH 6.5的磷酸缓冲液中时，API浓度10分钟内降低至80μg/mL，所述浓度近似于A型化合物I游离碱的溶解度。在缓冲液中HPMC低浓度(1或2μg/mL)时，聚合物基本上无法保持化合物I过饱和。然而，在HPMC浓度增加至5μg/mL时，所述聚合物能够将化合物I浓度保持在160μg/mL，所述浓度为A型游离碱溶解度的两倍。在此5μg/mL测试中的HPMC浓度相当于其在片剂组合物中的0.50％重量百分比。
前述的说明仅为清楚理解，不应从中理解不必要的限制，这是因为本发明范围内的修改对应本领域一般技术人员来说显而易见。
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本文所有引用的专利、公开和参考文献均在此并入本文作为参考。在本发明与所结合的专利、公开和参考文献之间存在冲突的情况下，应以本发明为准。

Claims (23)

1.一种化合物，其是化合物I的盐类：
其中所述盐类选自由化合物I的苯磺酸盐、半乙二磺酸盐、半萘二磺酸盐、单氢溴酸盐、单硝酸盐、单硫酸盐和单甲苯磺酸盐所组成的群组。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述盐类是化合物I的单甲苯磺酸盐。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述盐类是单甲苯磺酸盐，所述单甲苯磺酸盐的特征在于当使用Cu-Kα光源照射时，X光衍射图案(XRPD)如图8中所示。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是单甲苯磺酸盐，所述单甲苯磺酸盐的特征在于当使用Cu-Kα光源照射时，X光衍射图案(XRPD)具有在以下的衍射角2θ值处的峰：
(i)10.92°±0.2°、13.28°±0.2°、15.36°±0.2°、16.94°±0.2°、17.74°±0.2°、18.20°±0.2°、20.51°±0.2°、23.21°±0.2°、23.86°±0.2°、24.73°±0.2°、25.69°±0.2°、26.68°±0.2°、27.63°±0.2°、29.12°±0.2°和30.532°±0.2°。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是单甲苯磺酸盐，所述单甲苯磺酸盐的特征在于当使用Cu-Kα光源照射时，X光衍射图案(XRPD)具有在以下的衍射角2θ值处的峰：
(ii)10.92°±0.2°、15.36°±0.2°、16.94°±0.2°、17.74°±0.2°、23.21°±0.2°、23.86°±0.2°、24.73°±0.2°、25.69°±0.2°、27.63°±0.2°和29.12°±0.2°。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是单甲苯磺酸盐，所述单甲苯磺酸盐的特征在于当使用Cu-Kα光源照射时，X光衍射图案(XRPD)具有在以下的衍射角2θ值处的峰：
(iii)15.36°±0.2°、17.74°±0.2°、23.21°±0.2°、23.86°±0.2°和24.73°±0.2°。
7.根据权利要求3至6中任一项所述的化合物，其中所述化合物的进一步的特征在于204℃至207℃的范围内的熔融开始。
8.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中所述化合物是非晶质的。
9.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中所述化合物是晶质的。
10.一种用于制备化合物I单甲苯磺酸盐的方法，
所述方法包含下列步骤：
(1)使2,4-二氯-3-硝基吡啶与甲胺起反应以获得2-氯-N-甲基-3-硝基吡啶-4-胺；
(2)还原2-氯-N-甲基-3-硝基吡啶-4-胺以获得2-氯-N4-甲基吡啶-3,4-二胺；
(3)以甲酸冷凝2-氯-N4-甲基吡啶-3,4-二胺以获得1-甲基-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮；
(4)偶合1-甲基-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮与1-溴基-4-(三氟甲氧基)苯以获得1-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮；
(5)溴化1-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮以获得7-溴基-1-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮；
(6)偶合7-溴基-1-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮与1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑以获得化合物I；
(7)在双溶剂系统中再结晶化合物I；以及
(8)使化合物I与对甲苯磺酸接触以获得化合物I单甲苯磺酸盐。
11.一种颗粒，其包含权利要求1至9中任一项所述的化合物I单甲苯磺酸盐的药学组合物，所述药学组合物包含在药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂包含黏合剂和任选的聚合沉淀抑制剂，并且所述颗粒任选地进一步包含选自填料、崩解佐剂、润滑剂和聚合沉淀抑制剂中的一种或多种额外的赋形剂，其中：
(i)所述黏合剂包含微晶纤维素、羧甲基纤维素或交联羧甲基纤维素钠或其组合；
(ii)所述填料当存在时包含乳糖、甘露糖醇或其组合；
(iii)所述崩解佐剂当存在时包含交联羧甲基纤维素、聚乙烯普维酮或其组合；
(iv)所述润滑剂当存在时选自由硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、氢化植物油、矿物油、聚乙二醇、硫酸月桂酯钠、硬脂酸棕榈酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、苯甲酸钠、硬脂富马酸钠、滑石和发烟二氧化硅组成的群组中的一种或多种；以及
(v)所述聚合沉淀抑制剂当存在时包含一种或多种纤维素材料。
12.根据权利要求11所述的颗粒，其中所述纤维素材料为羟丙基甲基纤维素。
13.一种药学组合物，其包含权利要求11或12所述的颗粒，并进一步包含一种或多种颗粒外赋形剂，所述颗粒外赋形剂选自颗粒外崩解佐剂、颗粒外润滑剂和颗粒外黏合剂，并且其中
(i)所述颗粒外崩解佐剂当存在时包含糖类、交联聚合物、改质淀粉或其组合；或者
(ii)所述颗粒外黏合剂当存在时包含糖类、淀粉、糖醇、蛋白质、聚合物或其组合；以及
其中所述组合物任选地进一步包含聚合沉淀抑制剂，所述聚合沉淀抑制剂包含一种或多种纤维素材料。
14.根据权利要求13所述的药学组合物，其中所述纤维素材料为羟丙基甲基纤维素。
15.一种药学组合物，其包含30wt％至40wt％的化合物I单甲苯磺酸盐、40wt％至45wt％的黏合剂、10wt％至20wt％的填料、和0.5wt％至5wt％的崩解佐剂；
16.一种药学组合物，包含化合物I单甲苯磺酸盐的粒子，其中所述粒子具有大小分布，所述大小分布的特征在于D50的范围是10μm至60μm；
17.根据权利要求16所述的药学组合物，其中所述D50的范围是25μm至30μm。
18.一种药学组合物，包含化合物I单甲苯磺酸盐的粒子，其中所述粒子具有大小分布，所述大小分布的特征在于体积平均直径D[4,3]的范围是25μm至45μm；
19.根据权利要求18所述的药学组合物，其中所述D[4,3]的范围是30μm至40μm。
20.根据权利要求16至19中任一项所述的药学组合物，其中所述粒子的进一步的特征在于D10的范围是1μm至20μm。
21.根据权利要求16至19中任一项所述的药学组合物，其中所述粒子的进一步的特征在于D90的范围是50μm至100μm。
22.药学片剂组合物，其组成如下：
23.一种用于制造药学组合物的方法，所述药学组合物包含权利要求1至9中任一项所述的化合物I的盐类，所述方法包含下列步骤：
(a)过筛权利要求1至9中任一项所述的化合物I盐类、黏合剂、填料、和崩解佐剂；
(b)掺合所述已过筛成分以形成第一混合物；
(c)进一步掺合所述第一混合物与润滑剂以形成第二混合物；
(d)压缩所述第二混合物；
(e)碾磨所述经压缩的第二混合物；
(e)掺合所述经碾磨的第二混合物与颗粒外崩解佐剂和颗粒外黏合剂以形成第三混合物；
(f)掺合所述第三混合物与颗粒外润滑剂以形成第四混合物；以及
(g)压缩所述第四混合物以形成片剂。
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