KR20200118098A - 약제학적 화합물, 이의 염, 이의 제형, 그리고 이의 제조 방법 및 사용 방법 - Google Patents

약제학적 화합물, 이의 염, 이의 제형, 그리고 이의 제조 방법 및 사용 방법 Download PDF

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라마찬드란 라다크리슈난
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Abstract

화합물 I의 염, 수화물 및 용매화물 및 이의 제조 방법 및 사용 방법 및 이의 관련 투여 형태가 개시된다.

Description

약제학적 화합물, 이의 염, 이의 제형, 그리고 이의 제조 방법 및 사용 방법
관련 출원의 교차 참조
우선권은 2018년 2월 2일자로 출원된 PCT/CN2018/075023을 주장하고, 이의 개시내용은 전문이 참조에 의해서 본 명세서에 포함된다.
기술분야
본 개시내용은 일반적으로 본 명세서에 기재된 화합물 I, 이의 신규 염, 수화물 및 용매화물, 그리고 이의 제조 방법 및 사용 방법에 관한 것이다. 보다 특별하게는, 본 개시내용은 화합물 I의 토실레이트 염을 포함하는 다양한 염, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 진단용 조성물, 및 특히 질환의 치료 및/또는 예방에서의 약물로서의 이의 의학적 용도에 관한 것이다.
화합물 I은 하기 구조를 갖는 경구로 사용 가능한 소분자이다:
Figure pct00001
화합물 I은 특발성 폐섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis: IPF)을 비롯한 섬유증 병태생리학을 나타내는 몇몇 상이한 적응증에서 치료적 가치를 갖는다.
특발성 폐섬유증은 폐의 점진적 섬유증을 특징으로 하고, 폐 부전 및 사망으로 이어지는 중간 연령 및 노령 환자에서 주로 발생하는 미지의 병인론적 질환이다. 섬유증은 임상적으로 비가역적인 과정인 것으로 오랫 동안 간주되어 왔기 때문에, 치료는 증상 및 합병증을 관리하는 것에 초점을 맞추고 있고, 병태의 진행을 상당히 둔화시킬 희망이 거의 없다. 수 년 동안 주요 치료법은 전형적으로 항염증제, 면역 억제제 및 항산화제였다. 수 년 동안 IPF 및 기타 섬유증 병태의 치료에서 이러한 요법의 효과는 미미하고 가변적인 것으로 보이며, 그 부작용은 종종 환자가 잘 견디지 못한다.
새로운 치료 선택이 최근에야 이용할 수 있게 되었다. 피르페니돈(pirfenidone) 및 닌테다닙(nintedanib)은 모두 IPF 치료에 사용하도록 승인되었다. 새로운 항섬유화제를 개발하기 위한 현재의 연구 노력은 근본적인 분자 병원성 과정과 연결되는 것으로 제안된 여러 기전을 표적으로 하고 있다. 이러한 변화하는 환경은 새로운 단일 작용제 또는 추가 경로를 표적으로 하는 복합 요법으로 달성할 수 있는 것에 대한 희망 및 기대를 높였다.
본 발명은 화합물 I의 염, 수화물 및 용매화물에 관한 것이다. 일 양상에서, 본 발명은 화합물 I의 토실레이트 염에 관한 것이다. 선택적으로, 염은 화합물 I의 히드로클로라이드 염이 아니다. 또 다른 양상에서, 본 발명은 화합물 I 또는 이의 염, 수화물, 또는 용매화물 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 개시내용의 또 다른 양상은 화합물 I 및 이의 염, 수화물 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물을 경구 투여 형태로 제형화하는 방법을 제공한다.
본 개시내용의 일부 실시형태는 치료적 유효량의 화합물 I 또는 이의 염, 수화물 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는, 화합물 I 또는 이의 염, 수화물 또는 용매화물을 투여하여 섬유증 장애, 염증성 장애 또는 자가면역 장애를 앓고 있는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 개시내용의 일부 실시형태는 대상체에게 치료적 유효량의 화합물 I 또는 이의 염, 수화물 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는, 화합물 I 또는 이의 염, 수화물 또는 용매화물을 투여하여 섬유증 장애, 염증성 장애 또는 자가면역 장애를 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이며, 화합물 I의 생체이용률은 나노현탁액으로서 투여되는 동일한 양의 화합물 I의 생체이용률에 비해서 동일하거나 증가된다.
본 개시내용의 또 다른 양상은 화합물 I 및 이의 염, 수화물 및 용매화물의 합성 방법을 제공한다. 본 개시내용의 또 다른 양상은 메탄올-무함유 방법으로 화합물 I을 합성하는 방법을 제공한다. 본 개시내용의 추가의 또 다른 양상은 메탄올-무함유 방법으로 화합물 I 토실레이트 염을 합성하는 방법을 제공한다.
본 개시내용의 일부 추가 실시형태는 약제학적 조성물, 처방 정보 및 용기를 포함하는 키트에 관한 것이며, 여기서 약제학적 조성물은 치료적 유효량의 화합물 I을 포함한다.
본 명세서에 기재된 방법 또는 키트의 임의의 실시형태에서, 화합물 I의 1일 유효량은 유리 염기 기준으로 약 1㎎ 내지 약 5000 ㎎/일, 약 5㎎ 내지 약 2500 ㎎/일, 또는 약 10㎎ 내지 약 2000 ㎎/일이다. 일부 추가 실시형태에서, 투여되는 화합물 I의 양은 유리 염기 기준으로 약 25㎎ 내지 약 1600 ㎎/일이다. 일부 추가 실시형태에서, 투여되는 화합물 I의 양은 유리 염기 기준으로 약 25㎎, 약 75㎎, 약 200㎎, 약 275㎎, 약 400㎎, 약 550㎎, 약 575㎎, 약 800㎎, 약 1150㎎, 또는 약 1600 ㎎/일 또는 상기 값 중 임의의 둘에 의해서 정의된 범위이다.
본 명세서에 기재된 방법의 임의의 실시형태에서, 치료되는 대상체는 본 명세서에 기재된 질환 또는 병태, 예를 들어, 섬유증 장애 또는 구체적으로는 특발성 폐섬유증(IPF)을 앓고 있다.
본 명세서에 기재된 조성물 및 방법, 이의 성분, 조성 범위, 치환체, 조건 및 단계를 포함하지만 이에 제한되지 않는 선택적인 특징은 본 명세서에 제공된 다양한 양상, 실시형태 및 실시예로부터 선택되도록 고려된다.
추가 양상 및 이점은 도면과 함께, 하기 상세한 설명의 검토로부터 당업자에게 자명할 것이다. 화합물, 조성물 및 방법이 다양한 형태의 실시형태에 민감하지만, 하기 설명은 본 개시내용이 예시적이며, 본 명세서에 기재된 특정 실시형태로 본 발명을 제한하려는 의도가 아니라는 이해와 함께 특정 실시형태를 포함한다.
본 발명의 이해를 추가로 용이하게 하기 위해서, 15개의 도면이 첨부된다.
도 1은 화합물 I, 형태 A (유리 염기)의 XRPD 트레이스를 도시한다.
도 2는 화합물 I HCl 염의 XRPD 트레이스를 도시한다: 무정형 모노-HCl(하단 트레이스), 결정형 디(di)-HCl(중간 트레이스), 및 결정형 모노-HCl(상단 트레이스).
도 3은 화합물 I HBr염의 XRPD 트레이스를 도시한다: 무정형 모노-HBr(하단 트레이스), 결정형 모노-HBr(중간 트레이스) 및 결정형 디-HBr(상단 트레이스).
도 4는 화합물 I 설페이트 염의 XRPD 트레이스를 도시한다.
도 5는 화합물 I 무정형 니트레이트 염(하단 트레이스) 및 결정형 니트레이트 염(하단 트레이스)의 XRPD 트레이스를 도시한다.
도 6은 화합물 1 베실레이트 염의 XRPD 트레이스를 도시한다.
도 7은 화합물 1 헤미-에디실레이트 염의 XRPD 트레이스를 도시한다.
도 8은 화합물 I 모노-토실레이트 염의 XRPD 트레이스를 도시한다.
도 9는 화합물 I 유리 염기(하단 트레이스), 및 화합물 I 디-토실레이트 염(중간 트레이스 및 상단 트레이스)의 XRPD 트레이스를 도시한다.
도 10은 화합물 I 유리 염기(하단 트레이스), 및 화합물 I 헤미-나파디실레이트 염(중간 트레이스 및 상단 트레이스)의 XRPD 트레이스를 도시한다.
도 11은 화합물 I 포스페이트 타입 A와 화합물 I 유리 염기 타입 A의 혼합물(하단 트레이스) 및 화합물 I 유리 염기 타입 A(하단 트레이스)의 XRPD 트레이스를 도시한다.
도 12는 화합물 I 메실레이트(타입 A, 하단 트레이스) 및 화합물 I 유리 염기(타입 A, 상단 트레이스)의 XRPD 트레이스를 도시한다.
도 13은 유리 염기의 나노현탁액, 제트-밀링된 유리 염기, 무정형 유리 염기 또는 모노-토실레이트 염을 포함하는 4가지 제형으로 수컷 비글 개에게 화합물 I의 단일 200㎎ 정제를 경구 투여한 후 화합물 I의 평균 혈장 농도를 도시한다.
도 14는 모노-토실레이트 염의 나노현탁액으로서 수컷 비글 개에게 화합물 I의 단일 200㎎ 정제를 경구 투여한 후 화합물 I의 평균 혈장 농도를 도시한다.
도 15는 모노- 또는 디-토실레이트 염으로서 수컷 비글 개에게 화합물 I의 단일 200㎎ 정제를 경구 투여한 후 화합물 I의 평균 혈장 농도를 도시한다.
도 16은 모노-토실레이트 염을 용해시킨 후 화합물 I의 과포화를 유지시키는 데 있어서 HPMC의 효과를 도시한다.
도 17은 6시간에 걸쳐서 항용매를 첨가함으로써 제조된 화합물 I 모노-토실레이트 염의 입자 크기 분포를 도시한다.
도 18은 2시간에 걸쳐서 항용매를 첨가함으로써 제조된 화합물 I 모노-토실레이트 염의 입자 크기 분포를 도시한다.
도 19는 화합물 I 모노-토실레이트 염에 대한 TGA 및 DSC 곡선을 도시한다.
본 발명의 하나 이상의 실시형태의 상세 사항이 하기 첨부된 설명에 제시되어 있다. 본 명세서에 기재된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 물질을 이제 기재할 것이다. 본 발명의 다른 특징, 목적 및 장점은 설명으로부터 명백해질 것이다. 본 명세서에서, 단수 형태는 그 문맥이 달리 명백하게 기술되지 않는 한, 복수를 포함한다. 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 당업계의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 상충되는 경우, 본 명세서가 우선한다. 본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허 및 다른 참고문헌은 그 전문이 본 명세서에 참조로서 인용된다. 화합물 및 방법은 달리 언급되지 않는 한, 하기에 추가로 설명되는 하나 이상의 추가 선택적 요소, 특징 및 단계(도면에 도시된 것 포함함)의 임의의 조합을 포함하는 실시형태를 포함하는 것으로 고려된다.
인체에 대해 실시되는 방법의 특허 획득을 금지하는 관할권에서, 인간 대상체에 대한 조성물의 "투여"의 의미는, 인간 대상체가 임의의 기술(예를 들어, 경구, 흡입, 국소 적용, 주사, 삽입 등)에 의해 자가-투여하는 규제 약물을 처방하는 것으로 제한되어야 한다. 특허 가능한 기술 요지를 정의하는 법률 또는 규정과 일치하는 가장 광범위하고 합리적인 해석이 의도된다. 인체에 대해 실시되는 방법의 특허 획득을 금지하지 않는 관할권에서, 조성물의 "투여"는 인체에 대해 실시되는 방법 및 전술한 활동 모두를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 wt.%는 총 중량을 기준으로 하는 백분율을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 단락 표제는 구성 목적 만을 위한 것이며 설명된 주제를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
하기에는 하기 화학식에 제시된 구조를 갖는 화합물 I(화학식 C18H14N5O2F3, 질량 389.3 g/㏖)의 염이 제공된다:
Figure pct00002
.
염은 화합물 I의 베실레이트, 시트레이트, 푸마레이트, 헤미-에디실레이트, 헤미-나파디실레이트, 히드로브로마이드, 말레에이트, 니코틴에이트, 니트레이트, 옥살레이트, 포스페이트, 사카리네이트, 설페이트, L-타르트레이트 및 토실레이트 염으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 선택적으로, 염은 화합물 I의 베실레이트, 헤미-에디실레이트, 헤미-나파디실레이트, 히드로브로마이드, 니트레이트, 포스페이트, 설페이트 및 토실레이트 염으로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, 염은 토실레이트 염, 예를 들어, 모노-토실레이트 또는 디-토실레이트일 수 있다. 고려되는 실시형태의 하나의 유형에서, 염은 화합물 I의 모노-토실레이트 염이다. 고려되는 실시형태의 또 다른 유형에서, 염은 화합물 I의 디-히드로클로라이드 염이다.
실시형태의 하나의 부류에서, 화합물 I의 디-히드로클로라이드 염은 무정형이다. 실시형태의 또 다른 부류에서, 화합물 I의 디-히드로클로라이드 염은 결정형이다. 실시형태의 또 다른 부류에서, 화합물 I의 무정형 및 결정형 디-히드로클로라이드 염의 화합물 I의 혼합물을 포함하는 조성물이 존재한다.
화합물 I의 염은 도 1 내지 도 12 중 어느 하나에 제시된 것과 실질적으로 유사한 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 화합물 I의 염은 약 204℃ 내지 약 207℃의 범위의 용융 개시를 갖는 것을 추가로 특징으로 할 수 있다.
일부 실시형태에서, 화합물 I의 염은 모노-토실레이트 염이다. 일부 실시형태에서, 모노-토실레이트 염은 도 8에 제시된 것과 실질적으로 유사한 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 모노-토실레이트 염은 Cu-Kα 광원으로 조사될 때, 10.92°± 0.2°, 13.28°± 0.2°, 15.36°± 0.2°, 16.94°± 0.2°, 17.74°± 0.2°, 18.20°± 0.2°, 20.51°± 0.2°, 23.21°± 0.2°, 23.86°± 0.2°, 24.73°± 0.2°, 25.69°± 0.2°, 26.68°± 0.2°, 27.63°± 0.2°, 29.12°± 0.2° 및 30.532°± 0.2°의 회절각 2θ 값에서의 것으로부터 선택된 3개 이상의 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 모노-토실레이트 염은 Cu-Kα 광원으로 조사될 때, 10.92°± 0.2°, 15.36°± 0.2°, 16.94°± 0.2°, 17.74°± 0.2°, 23.21°± 0.2°, 23.86°± 0.2°, 24.73°± 0.2°, 25.69°± 0.2°, 27.63°± 0.2° 및 29.12°± 0.2°의 회절각 2θ 값에서의 것으로부터 선택된 3개 이상의 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 모노-토실레이트 염은 Cu-Kα 광원으로 조사될 때, 15.36°± 0.2°, 17.74°± 0.2°, 23.21°± 0.2°, 23.86°± 0.2° 및 24.73°± 0.2°의 회절각 2θ 값에서의 것으로부터 선택된 3개 이상의 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다.
화합물 I 및 이의 염의 제조
화합물 I 및 이의 토실레이트 염의 합성을 하기 반응식에 제시한다:
Figure pct00003
1-메틸-5-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온(5)을 구리-촉매화 커플링 반응, 예를 들어, 골드버그-울만(Goldberg-Ullmann) 커플링 반응을 포함하는 4 단계로 합성하였다. 본 발명의 또 다른 양상에서, 중간체(5)를 임의의 전이 금속 촉매화 커플링 반응을 사용하여 합성한다. 숙련된 화학자는 중간체(5)가 하기 일반 화학식의 화합물 및 중간체(4)로부터 합성될 수 있다는 것을 알고 있을 것이다:
Figure pct00004
(식 중, 이탈기 "LG"는 할로겐, 토실레이트, 메실레이트, 트라이플레이트 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않음).
화합물 I은 전이 금속 교차-커플링 반응, 예를 들어, 스즈키 반응을 사용하여 6 단계로 합성하였다. 본 발명의 또 다른 양상에서, 화합물 I은 임의의 교차-커플링 반응을 사용하여 합성된다. 화합물 I은 임의의 이탈기를 함유하는 중간체 6으로부터 합성된다. 예를 들어, 숙련된 화학자는 하기 일반 화학식의 화합물을 사용할 것이다:
Figure pct00005
(식 중, 이탈기 "LG"는 할로겐, 토실레이트, 메실레이트, 트라이플레이트 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않음).
화합물 I 토실레이트는 p-톨루엔설폰산(토식산)으로의 처리를 통해서 화합물 I의 유리 염기 형태로부터 합성하였다. 본 발명의 일 양상에서, 화합물 I을 용매 중에서 p-톨루엔설폰산으로 처리한다. 숙련된 화학자는 다양한 적절한 용매 또는 용매 혼합물을 사용하여 유리 염기로부터 화합물 I 토실레이트를 형성한다는 것을 고려할 것이다. 본 발명의 일 양상에서, 염을 용매 혼합물, 예를 들어, 아세톤 및 물 중에서 형성한다. 또 다른 양상에서, 염을 메탄올 중에서 형성한다. 추가의 또 다른 양상에서, 염을 메탄올이 존재하지 않는 용매 또는 용매 혼합물 중에서 형성한다.
일 양상에서, 본 발명은 하기 단계 중 임의의 하나 이상을 포함하는 화합물 I 또는 이의 중간체를 제조하는 방법에 관한 것이다: (1) 2,4-디클로로-3-니트로피리딘을 메틸아민과 반응시켜 2-클로로-N-메틸-3-니트로피리딘-4-아민을 수득하는 단계; (2) 2-클로로-N-메틸-3-니트로피리딘-4-아민을 환원시켜 2-클로로-N4-메틸피리딘-3,4-디아민을 수득하는 단계; (3) 2-클로로-N4-메틸피리딘-3,4-디아민을 포름산과 축합시켜 1-메틸-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온을 수득하는 단계; (4) 1-메틸-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온을 1-브로모-4-(트라이플루오로메톡시)벤젠과 커플링시켜 1-메틸-5-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온을 수득하는 단계; (5) 1-메틸-5-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온을 브로민화시켜 7-브로모-1-메틸-5-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온을 수득하는 단계; 및 (6) 7-브로모-1-메틸-5-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온을 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸과 커플링시켜 화합물 I을 수득하는 단계.
또 다른 양상에서, 본 발명은 하기 단계 중 임의의 하나 이상을 포함하고: (1) 2,4-디클로로-3-니트로피리딘을 메틸아민과 반응시켜 2-클로로-N-메틸-3-니트로피리딘-4-아민을 수득하는 단계; (2) 2-클로로-N-메틸-3-니트로피리딘-4-아민을 환원시켜 2-클로로-N4-메틸피리딘-3,4-디아민을 수득하는 단계; (3) 2-클로로-N4-메틸피리딘-3,4-디아민을 포름산과 축합시켜 1-메틸-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온을 수득하는 단계; (4) 1-메틸-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온을 1-브로모-4-(트라이플루오로메톡시)벤젠과 커플링시켜 1-메틸-5-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온을 수득하는 단계; (5) 1-메틸-5-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온을 브로민화시켜 7-브로모-1-메틸-5-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온을 수득하는 단계; 및 (6) 7-브로모-1-메틸-5-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온을 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸과 커플링시켜 화합물 I을 수득하는 단계, 그리고 화합물 I을 재결정화시키는 단계를 추가로 포함하는, 화합물 I 또는 이의 중간체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 하기 단계 중 임의의 하나 이상을 포함하는 화합물 I 토실레이트 또는 이의 중간체를 제조하는 방법에 관한 것이다: (1) 2,4-디클로로-3-니트로피리딘을 메틸아민과 반응시켜 2-클로로-N-메틸-3-니트로피리딘-4-아민을 수득하는 단계; (2) 2-클로로-N-메틸-3-니트로피리딘-4-아민을 환원시켜 2-클로로-N4-메틸피리딘-3,4-디아민을 수득하는 단계; (3) 2-클로로-N4-메틸피리딘-3,4-디아민을 포름산과 축합시켜 1-메틸-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온을 수득하는 단계; (4) 1-메틸-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온을 1-브로모-4-(트라이플루오로메톡시)벤젠과 커플링시켜 1-메틸-5-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온을 수득하는 단계; (5) 1-메틸-5-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온을 브로민화시켜 7-브로모-1-메틸-5-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온을 수득하는 단계; (6) 7-브로모-1-메틸-5-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온을 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸과 커플링시켜 화합물 I을 수득하는 단계; (7) 화합물 I을 2-용매 시스템 중에서 재결정화시키는 단계; 및 (8) 화합물 I을 p-톨루엔설폰산과 접촉시켜 화합물 I 토실레이트를 수득하는 단계.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화합물 I을 p-톨루엔설폰산과 접촉시켜 화합물 I 토실레이트를 수득하는 단계를 포함하는 화합물 I 토실레이트의 제조 방법에 관한 것이다. 실시형태의 일 유형에서, 화합물 I 토실레이트는 디-토실레이트이다. 실시형태의 또 다른 유형에서, 화합물 I 토실레이는 모노-토실레이트이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 7-브로모-1-메틸-5-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온을 제조하는 방법에 관한 것이다: (1) 2,4-디클로로-3-니트로피리딘을 메틸아민과 반응시켜 2-클로로-N-메틸-3-니트로피리딘-4-아민을 수득하는 단계; (2) 2-클로로-N-메틸-3-니트로피리딘-4-아민을 환원시켜 2-클로로-N4-메틸피리딘-3,4-디아민을 수득하는 단계; (3) 2-클로로-N4-메틸피리딘-3,4-디아민을 포름산과 축합시켜 1-메틸-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온을 수득하는 단계; (4) 1-메틸-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온을 1-브로모-4-(트라이플루오로메톡시)벤젠과 커플링시켜 1-메틸-5-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온을 수득하는 단계; 및 (5) 1-메틸-5-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온을 브로민화시켜 7-브로모-1-메틸-5-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온을 수득하는 단계.
또 다른 양상에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 1-메틸-5-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온의 제조 방법에 관한 것이다: (1) 2,4-디클로로-3-니트로피리딘을 메틸아민과 반응시켜 2-클로로-N-메틸-3-니트로피리딘-4-아민을 수득하는 단계; (2) 2-클로로-N-메틸-3-니트로피리딘-4-아민을 환원시켜 2-클로로-N4-메틸피리딘-3,4-디아민을 수득하는 단계; (3) 2-클로로-N4-메틸피리딘-3,4-디아민을 포름산과 축합시켜 1-메틸-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온을 수득하는 단계; 및 (4) 1-메틸-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온을 1-브로모-4-(트라이플루오로메톡시)벤젠과 커플링시켜 1-메틸-5-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온을 수득하는 단계.
또 다른 양상에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 1-메틸-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온의 제조 방법에 관한 것이다: (1) 2,4-디클로로-3-니트로피리딘을 메틸아민과 반응시켜 2-클로로-N-메틸-3-니트로피리딘-4-아민을 수득하는 단계; (2) 2-클로로-N-메틸-3-니트로피리딘-4-아민을 환원시켜 2-클로로-N4-메틸피리딘-3,4-디아민을 수득하는 단계; 및 (3) 2-클로로-N4-메틸피리딘-3,4-디아민을 포름산과 축합시켜 1-메틸-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온을 수득하는 단계.
또 다른 양상에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 2-클로로-N4-메틸피리딘-3,4-디아민의 제조 방법에 관한 것이다: (1) 2,4-디클로로-3-니트로피리딘을 메틸아민과 반응시켜 2-클로로-N-메틸-3-니트로피리딘-4-아민을 수득하는 단계; 및 (2) 2-클로로-N-메틸-3-니트로피리딘-4-아민을 환원시켜 2-클로로-N4-메틸피리딘-3,4-디아민을 수득하는 단계.
또 다른 양상에서, 본 발명은 7-브로모-1-메틸-5-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온을 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸과 커플링시켜 화합물 I을 수득하는 단계를 포함하는 화합물 I의 제조 방법에 관한 것이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 1-메틸-5-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온을 브로민화시켜 7-브로모-1-메틸-5-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온을 수득하는 단계를 포함하는, 7브로모-1-메틸-5-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온의 제조 방법에 관한 것이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 1-메틸-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온을 1-브로모-4-(트라이플루오로메톡시)벤젠과 커플링시켜 1-메틸-5-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온을 수득하는 단계를 포함하는, 1-메틸-5-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온의 제조 방법에 관한 것이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 2-클로로-N4-메틸피리딘-3,4-디아민을 포름산과 축합시켜 1-메틸-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온을 수득하는 단계를 포함하는, 1-메틸-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온의 제조 방법에 관한 것이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 2-클로로-N-메틸-3-니트로피리딘-4-아민을 환원시켜 2-클로로-N4-메틸피리딘-3,4-디아민을 수득하는 단계를 포함하는 2-클로로-N4-메틸피리딘-3,4-디아민의 제조 방법에 관한 것이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 2,4-디클로로-3-니트로피리딘을 메틸아민과 반응시켜 2-클로로-N-메틸-3-니트로피리딘-4-아민을 수득하는 단계를 포함하는 2-클로로-N-메틸-3-니트로피리딘-4-아민의 제조 방법에 관한 것이다.
화합물 I 및 이의 염의 대안적인 합성을 하기 반응식에 제시한다:
Figure pct00006
이러한 합성에서, 중간체(2a)는 3-니트로피리딘-2,4-디올(1a)을 브로민화제로 처리함으로써 3-니트로피리딘-2,4-디올(1a)로부터 제조된다. 브로민화제는 당업계에 종래에 공지된 것, 예컨대, 분자 브로민, N-브로모석신이미드 등을 비롯한 임의의 적합한 브로민화제로부터 선택될 수 있다.
중간체(3a)는 중간체(3a)를 염소화제로 처리함으로써 중간체(2a)로부터 제조된다. 염소화제는 당업계에 종래에 공지된 것, 예컨대, 분자 염소, N-클로로석신이미드, 포스포릴 클로라이드 및 이의 유도체 등을 비롯한 임의의 적합한 염소화제로부터 선택될 수 있다.
중간체(8a)는 3-니트로피리딘-2,4-디올(1a)로부터 6 단계로 제조된다. 중간체(8a)는 전이 금속-촉매화 커플링 반응, 예를 들어, 찬-람(Chan-Lam) 커플링 반응을 통해서 제조된다. 본 발명의 또 다른 양상에서, 중간체(8a)는 임의의 전이 금속 촉매작용 커플링 반응을 사용하여 합성된다.
화합물 I은 전이 금속 교차-커플링 반응, 예를 들어, 스즈키 반응을 사용하여 7 단계로 합성할 수 있다. 본 발명의 또 다른 양상에서, 화합물 I은 임의의 교차-커플링 반응을 사용하여 합성할 수 있다. 화합물 I은 임의의 이탈기를 함유하는 중간체(8a)로부터 합성할 수 있다. 예를 들어, 숙련된 화학자는 하기 일반 화학식의 화합물을 사용할 수 있다:
Figure pct00007
(식 중, 이탈기 "LG"는 할로겐, 토실레이트, 메실레이트, 트라이플레이트 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않음).
화합물 I의 임의의 제조 방법은 추가로 선택적으로 적어도 2개의 용매를 갖거나 2개의 용매로 이루어진 용매 시스템 중에서 선택적으로 화합물 I을 재결정화시키는 단계를 포함할 수 있다. 예를 들어, 용매 시스템은 아세트산 및 에탄올을 포함하거나 이것으로 이루어질 수 있다. 2 용매 시스템 중의 용매 중 하나는 부피 과량으로 존재할 수 있다. 예를 들어, 아세트산 및 에탄올을 포함하거나 이것으로 이루어진 용매 시스템에서, 에탄올은 아세트산에 비해서 부피 과량으로 존재할 수 있다. 용매 비는 재결정화에서 목적하는 순도 및/또는 수율을 달성하도록 필요에 따라서 달라질 수 있다. 예를 들어, 용매 시스템은 아세트산 및 에탄올을 약 1:1 내지 약 1:15, 약 1:1 내지 약 1:10, 약 1:4 내지 약 1:10, 또는 약 1:6 내지 약 1:8의 아세트산:에탄올의 v/v 비로 함유할 수 있다.
화합물 I 히드로클로라이드는 염산으로의 처리를 통해서 화합물 I의 유래 염기 형태로부터 합성할 수 있다. 본 발명의 일 양상에서, 화합물 I을 용매 중에서 염산으로 처리한다. 숙련된 화학자는 다양한 적절한 용매 또는 용매 혼합물을 사용하여 유리 염기로부터 화합물 I 히드로클로라이드를 형성한다는 것을 고려할 것이다. 본 발명의 일 양상에서, 염을 용매 혼합물, 예를 들어, 다이옥산 및 물 중에서 형성한다. 또 다른 양상에서, 염을 메탄올 중에서 형성한다. 추가의 또 다른 양상에서, 염을 메탄올이 존재하지 않는 용매 또는 용매 혼합물 중에서 형성한다.
화합물 I의 염은 예를 들어, 밀링에 의해서 목적하는 입자 크기로 제조될 수 있다. 예를 들어, 입자 크기는 나노미터 스케일 내지 낮은 마이크로미터 스케일, 예를 들어, 500㎛ 이하, 또는 100㎛ 이하의 부피 평균 직경의 범위일 수 있다. 실시형태의 하나의 유형에서, 대부분의 입자는 1㎛ 내지 100㎛, 또는 1㎛ 내지 10㎛의 범위일 것이다. 입자 크기 분포는 당업자에게 공지된 바와 같이 D10, D50, D90 및 D[4,3] 값을 특징으로 할 수 있다. 실시형태의 하나의 유형에서, 화합물 I 염(예를 들어, 토실레이트 염) 입자는 약 10㎛ 내지 약 60㎛, 또는 약 10㎛ 내지 약 35㎛, 또는 약 25㎛ 내지 약 30㎛의 범위의 D50을 가질 수 있다. 화합물 I 염(예를 들어, 토실레이트 염) 입자는 약 10㎛ 내지 약 60㎛, 또는 약 25㎛ 내지 약 45㎛, 또는 약 30㎛ 내지 약 40㎛ 범위의 부피 평균 직경 D[4,3]를 가질 수 있다. 화합물 I 염(예를 들어, 토실레이트 염) 입자는 약 50㎛ 내지 약 100㎛, 또는 약 60㎛ 내지 약 90㎛의 범우의 D90을 가질 수 있다. 화합물 I 염(예를 들어, 토실레이트 염) 입자는 약 1㎛ 내지 약 20㎛, 또는 약 1㎛ 내지 약 15㎛, 또는 약 5㎛ 내지 약 10㎛의 범위의 D10을 가질 수 있다.
화합물 I의 염은 예를 들어, 1종 이상의 부형제를 첨가함으로써 그리고 컴파운딩 또는 다른 가공 단계를 통해서 약제학적 조성물로 제조될 수 있다. 표준 약제학적 제형 기술, 예컨대, 전문이 참조에 의해 포함된 문헌[Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005)]에 개시된 것이 사용될 수 있다.
화합물 I 염에 더하여, 실시형태는 약제학적으로-허용 가능한 담체 또는 다른 부형제를 함유하는 조성물을 포함한다. 용어 "약제학적으로-허용 가능한 담체"는, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 포유동물에게 투여하기에 적합한 1종 이상의 상용성 고체 또는 액체 충전제 희석제 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 용어 "상용성"은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 조성물의 성분이 일상적인 사용 상황 하에서 조성물의 약제학적 효능을 실질적으로 감소시킬 상호작용이 없도록 하는 방식으로, 대상 화합물 I 염과 그리고 서로와 혼합될 수 있다는 것을 의미한다. 약제학적으로-허용 가능한 담체는 물론 바람직하게는 치료될 동물, 바람직하게는 포유동물에게 투여하기에 적합하게 만들기에 충분하게 높은 순도 그리고 충분하게 낮은 독성을 가져야 한다. 적합한 부형제는 문헌[Handbook of Pharmaceutical Excipients (Rowe, Ed., APhA Publications, 2017)]에 기재되어 있다. 부형제는 과립내(intragranular)(즉, 과립 내에 혼입됨) 또는 과립외(extragranular)(즉, 과립 외부)에 존재할 수 있다.
약제학적으로-허용 가능한 부형제, 담체, 또는 이의 성분으로서 작용할 수 있는 물질의 일부 예는 디인산칼슘, 황산칼슘, 당, 예컨대, 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예컨대, 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 이의 유도체, 예컨대, 소듐 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 및 메틸 셀룰로스; 카올린, 분말 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 탈크; 고체 윤활제, 예컨대, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트 및 칼슘 스테아레이트; 황산칼슘; 광유; 식물유, 예컨대, 수소화 식물유, 땅콩유, 면실유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 카카오유; 폴리올, 예컨대, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 소르비톨, 이노시톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; 알긴산; 유화제, 예컨대, TWEEN; 습윤제, 예컨대, 소듐 라우릴 설페이트; 착색제; 착향료; 정제화제, 안정화제; 항산화제; 보존제; 무발열원 수; 등장성 염수; 및 포스페이트 완충액이다.
대상 화합물과 함께 사용될 약제학적으로-허용 가능한 담체의 선택은 기본적으로 화합물이 투여될 방식에 의해서 결정된다.
본 명세서에 기재된 화합물 I 염은 단위 투여 형태로 제공될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "단위 투여 형태"는 우수 의약품 관리 기준(good medical practice)에 따라서 단일 용량으로 동물, 바람직하게는 포유동물 대상체에게 투여하기에 적합한 화합물의 양을 함유하는 조성물이다. 그러나, 단일 또는 단위 투여 형태의 제제는, 투여 형태가 1일 1회 또는 요법 기간당 1회 투여된다는 것을 의미하는 것은 아니다. 이러한 투여 형태는 1일 1회, 2회, 3회 이상 투여되는 것으로 고려되고, 일정 기간(예를 들어, 약 30분 내지 약 2 내지 6시간)에 걸쳐 주입으로 투여되거나 연속 주입으로 투여될 수 있고, 단일 투여가 특별히 제외되지는 않지만 치료 과정 동안 1회를 초과하게 제공될 수 있다. 당업자는 제형이 전체 치료 과정을 구체적으로 고려하지 않으며, 그러한 결정은 제형이 아니라 치료 분야의 당업자에게 남겨진다는 것을 인식할 것이다.
상기에 기재된 바와 같이 유용한 조성물은 투여를 위한 다양한 경로, 예를 들어, 경구, 비강, 직장, 국소(경피 포함), 안내, 뇌내, 두개내, 척수강내, 동맥내, 정맥내, 근육내 또는 다른 비경구 투여 경로를 위한 다양한 적합한 형태 중 임의의 형태 일 수 있다. 당업자는 경구 및 비강 조성물이 흡입에 의해 투여되고, 이용 가능한 방법을 사용하여 제조된 조성물을 포함한다는 것을 인식할 것이다. 원하는 특정 투여 경로에 따라, 당업계에 널리 공지된 다양한 약제학적으로 허용 가능한 담체가 사용될 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 담체는 예를 들어 고체 또는 액체 충전제, 희석제, 하이드로트로피(hydrotropy), 표면 활성제 및 캡슐화 물질을 포함한다. 화합물의 저해 활성을 실질적으로 방해하지 않는 선택적인 약제학적 활성 물질이 포함될 수 있다. 화합물과 함께 사용되는 담체의 양은 화합물의 단위 용량당 투여를 위한 실질적인 양의 물질을 제공하기에 충분하다. 본 명세서에 기재된 방법에 유용한 투여 형태를 제조하기 위한 기술 및 조성물은 모두 본 명세서에 참조에 의해 문헌[Modern Pharmaceutics, 4th Ed., Chapters 9 and 10 (Banker & Rhodes, editors, 2002); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1989); 및 Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 8th Edition (2004)]에 기재되어 있다.
고체 형태, 예컨대, 환제, 정제, 코어, 캡슐, 카플렛, 과립, 현탁액, 나노현탁액 및 벌크 분말을 포함하는 다양한 경구 투여 형태가 사용될 수 있다. 정제는 적합한 결합제, 충전제, 윤활제, 희석제, 붕괴제(disintegrant), 착색제, 착향료, 유동 유도제 및 용융제를 함유하는 압축, 정제 분쇄, 장용 코팅, 당 코팅, 필름 코팅 또는 다회 압축될 수 있다. 액체 경구 투여 형태는 적합한 용매, 보존제, 유화제, 현탁화제, 희석제, 감미료, 용융제, 착색제 및 착향료 또는 이들 중 임의의 것의 조합물을 함유하는, 비-발포성(non-effervescent) 과립으로부터 재구성된 수성 용액, 에멀젼, 현탁액, 용액 및/또는 현탁액 및 발포성 과립으로부터 재구성된 발포성 제제를 포함한다.
경구 투여를 위한 단위 투여 형태의 제제에 적합한 약제학적으로-허용 가능한 담체는 당업계에 널리 공지되어 있다. 정제는 전형적으로 불활성 희석제 또는 충전제로서 1종 이상의 종래의 약제학적으로-상용성인 아주반트, 예컨대, 무기 염(예를 들어, 탄산칼슘, 인산칼슘, 황산칼슘, 소듐 카르보네이트), 당 알코올(예를 들어, 자일리톨, 소르비톨, 만니톨, 말티톨), 당(예를 들어, 수크로스, 글루코스, 덱스트로스, 당밀, 락토스) 및 셀룰로스, 또는 이들의 임의의 조합물; 결합제, 예컨대, 전분, 젤라틴, 당(예를 들어, 수크로스, 글루코스, 덱스트로스, 당밀, 락토스), 당 알코올(예를 들어, 자일리톨, 소르비톨, 만니톨, 말티톨), 천연 및 합성 검(아카시아, 알긴산, 소듐 알지네이트, 아이리쉬 모스(Irish moss)의 추출물, 판워검(panwar gum), 가티검(ghatti gum), 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC 또는 히프로멜로스), 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 소듐 카복시메틸 셀룰로스(크로스카르멜로스 소듐), 폴리비닐피롤리돈(PVP), Veegum®(마그네슘 알루미늄 실리케이트) 및 아라보갈락탄), 단백질 및 중합체, 히드록시프로필 메틸셀룰로스(히프로멜로스), 트라가칸트, 폴리비닐 알코올, 폴리메타크릴레이트 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 또는 이들의 임의의 조합물; 붕괴제, 예컨대, 당, 전분, 변성 전분, 알긴산, 가교 중합체, 소듐 전분 글리콜레이트, 폴리비닐포비돈 및 크로스카르멜로스, 또는 이들의 조합물; 윤활제, 예컨대, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 글리세릴 베헤네이트, 광유, 수소화 식물유, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 실리카 및 탈크를 포함한다. 활택제, 예컨대, 이산화규소를 사용하여 분말 혼합물의 유동 특징을 개선시킬 수 있다. 착색제, 예컨대, FD&C 염료를 외관을 위해서 첨가할 수 있다. 감미료 및 착향료, 예컨대, 아스파탐, 사카린, 멘톨, 페퍼민트 및 과일 향료가 츄어블 정제에 유용한 아주반트이다. 캡슐은 전형적으로 상기에 개시된 1종 이상의 고체 희석제를 포함한다. 담체 성분의 선택은 2차 고려사항, 예컨대, 맛, 비용 및 저장 안정성에 좌우되는데, 이것은 중요하지 않고, 당업자에 의해서 쉽게 행해질 수 있다.
경구 조성물은 또한 액체 용액, 에멀젼, 현탁액 등을 포함한다. 이러한 조성물의 제조에 적합한 약제학적으로-허용 가능한 담체는 당업계에 널리 공지되어 있다. 시럽, 엘렉시르, 에멀젼 및 현탁액의 담체의 전형적인 성분은 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 액체 수크로스, 소르비톨 및 물을 포함한다. 현탁액의 경우, 전형적인 현탁화제는 메틸 셀룰로스, 소듐 카복시메틸 셀룰로스, AVICEL RC-591, 트라가칸트 및 소듐 알지네이트를 포함하고; 전형적인 습윤제는 레시틴 및 폴리소르베이트 80을 포함하며; 전형적인 보존제는 메틸 파라벤 및 소듐 벤조에이트를 포함한다. 경구 액체 조성물은 또한 상기에 개시된 1종 이상의 성분, 예컨대, 감미료, 착향료 및 착색제를 함유할 수 있다.
이러한 조성물은 또한 종래의 방법에 의해서, 전형적으로는 pH 또는 시간-의존적 코팅으로 코팅되어, 대상 화합물이 목적하는 국소 적용 부위 부근에서 또는 목적하는 작용을 연장시키기 위해서 다양한 시간에 방출되도록 할 수 있다. 이러한 투여 형태는 전형적으로 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 에틸 셀룰로스, Eudragit®(아크릴산 및 메타크릴산으로부터 유래된 공중합체) 코팅, 왁스 및 쉘락을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에 기재된 조성물은 선택적으로 화합물 I 염과 상이한 추가적인, 2차 약물 활성을 포함할 수 있다.
대상 화합물의 전신 전달을 달성하기에 유용한 다른 조성물은 설하, 협측 및 비강 투여 형태를 포함한다. 이러한 조성물은 전형적으로 가용성 충전제 물질, 예컨대, 수크로스, 소르비톨 및 만니톨; 및 결합제, 예컨대, 아카시아, 미세결정질 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 중 1종 이상을 포함한다. 상기에 개시된 활택제, 윤활제, 감미료, 착색제, 항산화제 및 착향료가 또한 포함될 수 있다.
액체 조성물은 그것이 눈에 국소로 투여될 수 있도록 제형화될 수 있다. 편안함이 가능한 최대화되어야 하지만, 때때로 제형 고려사항(예를 들어, 약물 안정성)이 최적의 편안함보다 더 적은 편안함을 필요하게 만들 수 있다. 편안함이 최대화될 수 없는 경우, 액체는 액체가 국소 안과 사용에 대해서 환자에게 내약성이도록 제형화되어야 한다. 추가로, 안과 허용 가능한 액체는 단일 사용을 위해서 패키징되거나 다회 사용에 걸쳐서 오염을 방지하기 위해서 보존제를 함유해야 한다.
안과 응용을 위해서, 용액 또는 의약은 보통 주요 비히클로서 생리 식염수를 사용하여 제조된다. 안과 용액은 바람직하게는 적절한 완충제 시스템을 갖는 편안한 pH에서 유지되어야 한다. 제형은 또한 종래의 약제학적으로 허용 가능한 보존제, 안정화제 및 계면활성제를 함유할 수 있다.
본 명세서에 개시된 약제학적 조성물에서 사용될 수 있는 보존제는 벤즈알코늄 클로라이드, PHMB, 클로로부탄올, 티머로살, 페닐머큐릭 아세테이트 및 페닐머큐릭 니트레이트를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 유용한 계면활성제는 예를 들어, Tween® 80(폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노올레에이트)이다. 마찬가지로, 다양한 유용한 비히클이 본 명세서에 개시된 안과 제제에 사용될 수 있다. 이들 비히클은 폴리비닐 알코올, 포비돈, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 폴록사머, 카복시메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스 및 정제수를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
등장성 조정제가 필요에 따라서 또는 편의상 첨가될 수 있다. 이것은 염, 특히 염화나트륨, 염화칼륨, 만니톨 및 글리세린 또는 임의의 다른 적합한 안과용으로 허용 가능한 등장성 조정제를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
생성되는 제제가 안과용으로 허용 가능한 한 pH 조정을 위한 다양한 완충제 및 수단이 사용될 수 있다. 다수의 조성물의 경우, pH는 4 내지 9일 것이다. 따라서, 완충제는 아세테이트 완충제, 시트레이트 완충제, 포스페이트 완충제 및 보레이트 완충제를 포함한다. 산 또는 염기를 사용하여 필요에 따라서 이들 제형의 pH를 조정할 수 있다.
유사한 맥락에서, 안과용으로 허용 가능한 항산화제는 소듐 메타바이설파이트, 소듐 티오설페이트, 아세틸시스테인, 부틸화된 히드록시아니솔 및 부틸화된 히드록시톨루엔을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
안과용 제제에 포함될 수 있는 다른 부형제 성분은 킬레이팅제이다. 유용한 킬레이팅제는 에데테이트 디소듐이지만, 다른 킬레이팅제가 그것 대신에 또는 그것과 함께 사용될 수 있다.
국소 사용을 위해서, 본 명세서에 개시된 화합물 I 염을 함유하는 크림, 연고, 젤, 용액 또는 현탁액 등이 사용된다. 국소 제형은 일반적으로 약제학적 담체, 공용매, 유화제, 침투 향상제, 보존제 시스템 및 완화제(emollient)로 구성될 수 있다.
정맥내 투여를 위해서, 본 명세서에 기재된 화합물 및 조성물을 약제학적으로 허용 가능한 희석제, 예컨대, 염수 또는 덱스트로스 용액 중에 용해 또는 분산시킬 수 있다. 목적하는 pH를 달성하기 위해서, NaOH, 소듐 카르보네이트, 소듐 아세테이트, HCl 및 시트르산을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 적합한 부형제를 포함시킬 수 있다. 다양한 실시형태에서, 최종 조성물의 pH는 2 내지 8, 또는 바람직하게는 4 내지 7이다. 항산화성 부형제는 소듐 바이설파이트, 아세톤, 소듐 바이설파이트, 소듐 포름알데히드, 설폭실레이트, 티오우레아 및 EDTA를 포함할 수 있다. 최종 정맥내 조성물에서 발견되는 적합한 부형제의 다른 비제한적인 예는 인산나트륨 또는 인산칼륨, 시트르산, 타르타르산, 젤라틴 및 탄수화물, 예컨대, 덱스트로스, 만니톨 및 덱스트란을 포함할 수 있다. 추가로 허용 가능한 부형제는 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 문헌[Powell, et al., Compendium of Excipients for Parenteral Formulations, PDA J Pharm Sci and Tech 1998, 52 238-311 및 Nema et al., Excipients and Their Role in Approved Injectable Products: Current Usage and Future Directions, PDA J Pharm Sci and Tech 2011, 65 287-332]에 기재되어 있다. 정균성 또는 정진균성 용액을 달성하기 위해서, 페닐머큐릭 니트레이트, 티머로살, 벤제토늄 클로라이드, 벤즈알코늄 클로라이드, 페놀, 크레졸 및 클로로부탄올을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 항미생물제가 또한 포함될 수 있다.
정맥내 투여를 위한 조성물은 투여 직전에 물 중의 적합한 희석제, 예컨대, 멸균수, 염수 또는 덱스트로스로 재구성되는 1종 이상의 고체 형태로 케어기버(caregiver)에서 제공될 수 있다. 다른 실시형태에서, 조성물은 비경구로 투여할 준비가 된 용액으로 제공된다. 추가의 다른 실시형태에서, 조성물은 투여 전에 추가로 희석되는 용액으로 제공된다. 본 명세서에 기재된 화합물 및 또 다른 작용제의 조합물을 투여하는 것을 포함하는 실시형태에서, 조합물은 혼합물로서 케어기버에게 제공될 수 있거나, 또는 케어기버는 투여 전에 2개의 작용제를 혼합할 수 있거나, 2개의 작용제는 별개로 투여될 수 있다.
본 명세서에 기재된 활성 화합물의 실제 용량은 특정 화합물, 치료하고자 하는 병태에 좌우되고; 적절한 용량의 선택은 양호하게 당업자의 지식 범위 내이다.
본 명세서에 기재된 방법 또는 키트의 임의의 실시형태에서, 화합물 I 염의 1일 유효량은 유리 염기 기준으로 약 1㎎ 내지 약 5000 ㎎/일, 약 5㎎ 내지 약 2500 ㎎/일, 또는 약 10㎎ 내지 약 2000 ㎎/일 수 있다. 일부 추가 실시형태에서, 투여되는 화합물 I 염의 양은 유리 염기 기준으로 약 25㎎ 내지 약 1600 ㎎/일이다. 일부 추가 실시형태에서, 투여되는 화합물 I 염의 양은 유리 염기 기준으로 약 25㎎, 약 75㎎, 약 200㎎, 약 275㎎, 약 400㎎, 약 550㎎, 약 575㎎, 약 800㎎, 약 1150㎎, 또는 약 1600 ㎎/일 또는 상기 값 중 임의의 둘에 의해서 정의된 범위이다.
고체 투여 형태 및 경구 고체 투여 형태를 포함하는 고체 조성물, 예를 들어, 정제 및 캡슐이 특히 고려된다. 조성물은 예를 들어, 습식 과립화, 유동층 과립화, 압축 과립화 또는 압출 구형화(extrusion spheronization)에 의해서 화합물 I 염을 포함하는 과립으로 제조되거나 이를 포함할 수 있다. 화합물 I 염의 흡습성 특성으로 인해서, 건식 과립화 방법 및 건식 -과립화 조성물이 특히 고려된다. 예는 무수 습식 과립화(예를 들어, 결합제 용매로서 에탄올 사용), 무수 유동층 과립화 및 압축 과립화(예를 들어, 슬러깅(slugging) 또는 롤러 압축의 사용에 의함)를 포함한다. 정제는 또한 직접 압축에 의해서 제조될 수 있다.
약제학적 조성물, 과립화 또는 투여 형태는 적합하게는 중합체 침전 저해제를 포함할 수 있다. 중합체 침전 저해제는 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 카르보머, 에틸 셀룰로스, Eudragit®, 알긴산, 아라빅검, 로커스트 빈 잔탄, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스(예를 들어, Methocel® K15M), 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 메틸 셀룰로스, 메틸 2-히드록시에틸 셀룰로스, 폴리(아크릴산), 폴리알릴아민 히드로겐 클로라이드, 폴리(아크릴아미드-co-아크릴산), 폴리디알릴디메틸 암모늄 클로라이드, 폴리에틸렌 이민, P-EPE, 폴리(2-에틸 2-옥사졸린), 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 소듐 카복시메틸 셀룰로스, 또는 이들의 임의의 조합물을 포함한다. 소수성 중합체가 고려된다. 셀룰로스, 예를 들어 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 에틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 메틸 셀룰로스, 메틸 2-히드록시에틸 셀룰로스가 특별하게 고려된다. 20℃에서 약 13,000 내지 약 25,000 mPa·s의 범위의 수 중 2% 용액 점도를 갖는 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 예를 들어, Methocel® K15M이 바람직하다. 중합체 침전 저해제(예를 들어, HPMC)는 투여 형태의 외부 영역 내에, 예를 들어, 외부 층, 외부 코팅 내에 또는 과립외 성분으로서 존재할 수 있다. 중합체 침전 저해제(예를 들어, HPMC)는 중합체 침전 저해제가 없는 조성물에 비해서 화합물 I의 침전을 저해하기에 효과적인 양으로 존재한다. 예를 들어, 중합체 침전 저해제(예를 들어, HPMC)는 투여 형태 중에 적어도 0.1 wt.% 또는 적어도 0.2 wt.%, 또는 적어도 0.5 wt.%의 양으로 존재할 수 있고, 최대 50 wt.%, 또는 40 wt.%, 또는 30 wt.%, 또는 20 wt.%, 또는 10 wt.%, 또는 5 wt.%, 또는 3 wt.%, 예를 들어 0.5 wt.% 내지 5 wt.%의 범위로 존재할 수 있다. 일부 실시형태에서, 중합체 침전 저해제(예를 들어, HPMC)는 투여 형태 중에 약 0.5 wt.%의 양으로 존재한다.
화합물 I 염(예를 들어, 토실레이트 염)을 포함하는 과립은 예를 들어, 결합제(예를 들어, 미세결정질 셀룰로스), 충전제(예를 들어, 락토스), 및 붕괴제(예를 들어, 크로스카르멜로스 소듐)를 포함할 수 있다. 과립은 윤활제(예를 들어, 마그네슘 스테아레이트)를 추가로 포함할 수 있다. 과립을 포함하는 정제 또는 다른 투여 형태는 과립외 중합체 침전 저해제(예를 들어, 히드록시프로필 메틸셀룰로스)를 추가로 포함할 수 있다. 투여 형태의 과립외 부분은 예를 들어, 결합제(예를 들어, 미세결정질 셀룰로스)를 포함할 수 있다. 투여 형태의 과립외 부분은 또한 예를 들어 붕괴제(예를 들어, 크로스카르멜로스 소듐)를 포함할 수 있다. 투여 형태의 과립외 부분은 윤활제(예를 들어, 마그네슘 스테아레이트)를 추가로 포함할 수 있다. 투여 형태의 과립외 부분은 부형제, 예컨대, 붕괴제, 윤활제, 결합제, 또는 이들의 임의의 조합물의 조합물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 투여 형태의 과립외 부분은 붕괴제 및 결합제, 윤활제, 또는 중합체 침전 저해제를 포함할 수 있다.
경구 투여 형태는 임의의 적합한 농도, 예를 들어, 1㎎ 내지 2000㎎, 또는 10㎎ 내지 1000㎎, 또는 25㎎ 내지 400㎎, 또는 100㎎ 내지 300㎎의 화합물 I 염(예를 들어, 토실레이트)을 가질 수 있다. 실시형태의 또 다른 유형에서, 예를 들어, 경구 투여 형태는 예를 들어, 1㎎ 내지 2000㎎, 또는 10㎎ 내지 1000㎎, 또는 25㎎ 내지 400㎎, 또는 100㎎ 내지 300㎎의 범위의, 화합물 I 유리 염기 기준으로 정의된 농도를 가질 수 있다.
약제학적 조성물(예를 들어, 과립, 정제, 캡슐)은 다양한 비율의 화합물 I 염(예를 들어, 토실레이트) 및 부형제를 갖는 과립을 포함할 수 있다. 예를 들어, 과립은 약 30 wt% 내지 약 40 wt%의 화합물 I 토실레이트, 약 40 wt% 내지 약 45 wt%의 결합제, 약 10 wt% 내지 약 20 wt%의 충전제 및 약 0.5 wt% 내지 약 5 wt%의 붕괴제를 가질 수 있다. 과립은 약 0.5% 내지 약 5%의 윤활제를 추가로 포함할 수 있다.
과립은 예를 들어, 화합물 I의 염, 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 소듐 카복시메틸 셀룰로스, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함할 수 있다. 과립은 과립외 소듐 전분 글리콜레이트 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스 중 하나 또는 둘 다를 추가로 포함할 수 있다. 과립은 과립외 마그네슘 스테아레이트를 추가로 포함할 수 있다.
약제학적 조성물(예를 들어, 과립, 정제, 캡슐)은 화합물 I의 임의의 염을 포함할 수 있다. 실시형태 중 하나의 유형에서, 염은 모노-HBr 무정형, 모노-HBr 결정형, 디-HBr 결정형, 모노-HCl 무정형, 모노-HCl 결정형, 디-HCl 결정형, 모노-니트레이트 무정형, 모노-니트레이트 결정형, 모노-설페이트 무정형, 모노-설페이트 결정형, 베실레이트, 헤미-에디실레이트, 헤미-나파디실레이트, 모노-토실레이트 또는 디-토실레이트이다. 실시형태의 또 다른 유형에서, 염은 모노-HBr 무정형, 모노-HBr 결정형, 디-HBr 결정형, 디-HCl 결정형, 모노-니트레이트 무정형, 모노-니트레이트 결정형, 모노-설페이트 무정형, 모노-설페이트 결정형, 베실레이트, 헤미-에디실레이트, 헤미-나파디실레이트, 모노-토실레이트 또는 디-토실레이트이다. 실시형태의 또 다른 유형에서, 염은 모노-HBr 무정형, 모노-HBr 결정형, 디-HBr 결정형, 모노-니트레이트 무정형, 모노-니트레이트 결정형, 모노-설페이트 무정형, 모노-설페이트 결정형, 베실레이트, 헤미-에디실레이트, 헤미-나파디실레이트, 모노-토실레이트 또는 디-토실레이트이다. 실시형태의 또 다른 유형에서, 염은 설페이트, 디-히드로브로마이드, 니트레이트, 베실레이트, 헤미-에디실레이트, 헤미-나파디실레이트, 모노-토실레이트 또는 디-토실레이트이다. 실시형태의 또 다른 유형에서, 염은 모노-토실레이트 또는 디-토실레이트이다. 실시형태의 또 다른 유형에서, 염은 HCl 염이 아니다.
약제학적 조성물은 또한 화합물 I 유리 염기를 포함하는 현탁액, 예를 들어, 나노현탁액일 수 있다. 화합물 I 유리 염기의 입자 크기는 임의의 목적하는 스케일, 예를 들어, 나노미터 스케일, 예를 들어, 1㎚ 내지 1000㎚의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서 화합물 I 유리 염기는 동적 광 산란 또는 레이저 회절 분석기에 의해서 측정되는 경우 1㎚ 내지 1000㎚, 1㎚ 내지 900㎚, 1㎚ 내지 800㎚, 1㎚ 내지 700㎚, 1㎚ 내지 600㎚, 1㎚ 내지 500㎚, 1㎚ 내지 400㎚, 1㎚ 내지 300㎚, 1㎚ 내지 200㎚, 1㎚ 내지 100㎚, 1㎚ 내지 50㎚, 또는 1㎚ 내지 10㎚의 입자 크기(D90)를 갖는다. 하기 설명이 나노현탁액을 위해서 제공되지만, 다른 입자 크기가 제형에서 또한 사용될 수 있다.
나노현탁액은 비히클을 포함할 수 있다. 물이 적합한 비히클이다. 물은 멸균될 수 있고, 선택적으로 탈이온화될 수 있다.
hr였다탁액은 현탁액을 안정화시키기 위해서 중합체 첨가제를 포함할 수 있다. 적합한 중합체는 예를 들어 포비돈(PVP), 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스 및 HPMC를 포함한다. 중합체는 또한 결정 성장을 방해하는 기능을 할 수 있다. 다른 현탁액 안정화제는 검, 소르비톨, 글리세롤, 폴리비닐 알코올, 폴리에틸렌 옥시드, 및 다른 셀룰로스 유도체, 예컨대, 셀룰로스, 예컨대, 에틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시에틸메틸셀룰로스 및 이들의 조합물의 다른 알킬 에테르를 포함한다.
나노현탁액은 계면활성제를 포함할 수 있다. 계면활성제는 표면 장력을 개질시킴으로써 현탁액 안정성의 개선에 기여할 수 있고, 이것은 또한 현탁액의 연속상과 분산액 간의 계면 장력의 감소를 가능하게 한다. 계면활성제는 음이온성, 비이온성, 양이온성 및 양쪽성으로부터 선택될 수 있다. 실시형태의 일 유형에서, 계면활성제는 비이온성 계면활성제를 포함할 것이다. 예를 들어, 비이온성 계면활성제는 1종 이상의 에톡실레이트(예를 들어, 지방 알코올 에톡실레이트, 알킬페놀 에톡실레이트, 지방산 에톡실레이트) 및 폴리히드록시 화합물의 지방산 에스테르(예를 들어, 글리세롤의 지방산 에스테르, 소르비톨의 지방산 에스테르), 예컨대, 소르비탄 에스테르, 에톡실레이트화 소르비탄 및 지방산, 폴리옥시에틸렌 알킬-페놀, 폴리옥시에틸렌 알코올, 지방산의 폴리옥시에틸렌 에스테르, 폴리옥시에틸렌 머캅탄 폴리옥시에틸렌 알킬 아민, 및 노닐-페녹시-폴리에톡시에탄올로부터 선택될 수 있다. 실시형태의 또 다른 유형에서, 계면활성제는 음이온성이다. 예를 들어, 음이온성 계면활성제는 소듐 도데실 설페이트(SDS, 소듐 라우릴 설페이트라고도 공지됨), 디세틸 포스페이트, 에어로졸-OT, 및 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 폴리소르베이트 80을 포함하는 나노현탁액에서, 화학적 불안정성이 존재하였음을 발견하였다. 임의의 특정 이론에 얽매이고자 함은 아니지만, 불안정성은 산화성 기전으로 인한 것이라고 여겨진다. 따라서, 바람직하게는 계면활성제는 과산화물 함량이 적거나 없는 것(예를 들어, 초고순도 폴리소르베이트 80), 또는 과산화물 함량이 없는 대안적인 계면활성제, 예를 들어, SDS일 것이다.
실시형태의 하나의 유형에서, 나노현탁액은 중합체 안정화제 및 계면활성제 둘 다를 포함한다. 예를 들어, 나노현탁액은 비이온성 중합체, 예를 들어, HPMC, 및 음이온성 계면활성제, 예를 들어, SDS를 포함할 수 있다.
계면활성제가 조성물에 첨가되는 경우, 이것은 약 0.1 wt.% 내지 약 4.0 wt.% 또는 약 0.5 wt.% 내지 약 2.0 wt.%범위의 양으로 존재한다.
나노현탁액은 pH 조정제 또는 조절제(예를 들어, 완충제) 중 하나 이상, 미생물의 성장을 피하기 위한 보존제, 맛 차폐제, 감미료 및 향미료를 포함하는 다른 선택적인 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
나노현탁액의 pH 조절에 적합한 작용제는 예를 들어 아세트산 칼륨, 아세트산 나트륨, 아세트산, 아디프산, 붕산, 구연산, 염산, 푸마르산, 말산, 질산, 프로피온산, 석신산, 황산, 타르타르산, 중탄산칼륨, 중탄산나트륨, 탄산암모늄, 탄산나트륨, 구연산 칼륨, 구연산 나트륨, 디에탄올 아민, 인산 암모늄, 인산 칼륨, 인산 나트륨, 글리콜산 나트륨, 수산화 암모늄, 수산화나트륨, 젖산 나트륨 또는 프로피온산 나트륨, 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
약제학적 조성물에 적합한 보존제, 예를 들어, 경구 사용을 위한 것은 당업계에 널리 공지되어 있고, 예를 들어, 벤조산, 소듐 벤조에이트, 칼륨 벤조에이트, 파라벤, 예컨대, 메틸파라벤, 에틸파라벤, 프로필파라벤 및 부틸파라벤, 소르브산 및 칼륨 소르베이트 또는 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 실시형태의 하나의 유형에서, 보존제는 소듐 벤조에이트, 메틸파라벤, 에틸파라벤, 프로필파라벤 또는 이들의 조합물로부터 선택된다.
이러한 나노현탁액을 제형 중에 포함시킴으로써, 투여 제형, 선택적으로 경구 투여 제형, 예를 들어, 고체 경구 투여 제형, 예를 들어, 과립 및/또는 정제를 제조하는 것이 고려된다. 이러한 경구 투여 제형은 나노현탁액을 건조시키는 것을 포함하는 방법에 의해서 행해질 수 있다. 실시형태의 하나의 유형에서, 이러한 방법은 하기 단계를 포함할 것이다: (a) 나노현탁액을 과립화시켜 과립화된 나노현탁액을 제조하는 단계; (b) 만니톨을 단계 (a)에서 제조된 과립화된 나노현탁액에 첨가하여 나노현탁액 혼합물을 제조하는 단계; (c) 단계 (b)에서 제조된 나노현탁액 혼합물을 미세결정질 셀룰로스가 충전된 유동층 상에 분무하여 나노현탁액 습윤 블렌드를 제조하는 단계; (d) 유동층의 온도를 40℃를 초과하게 상승시켜 나노현탁액 습윤 블렌드를 건조시켜 나노현탁액 건식 블렌드를 제조하는 단계; 및 (e) 나노현탁액 건식 블렌드를 밀링하여 나노현탁액 과립(nanosuspension granule)을 제조하는 단계. 나노현탁액 과립은 선택적으로 투여 형태(예를 들어, 환제 또는 정제)로 압착될 수 있다. 과립은 임의의 목적하는 입자 크기, 예를 들어, 약 100㎛ 내지 약 170㎛, 또는 약 130㎛ 내지 약 140㎛, 또는 약 135㎛의 입자 크기 D50을 가질 수 있다.
본 명세서에 기재된 약제학적 제형은 당업계에 종래에 공지된 것을 비롯하여 임의의 적합한 방법에 의해서 제조될 수 있다. 이러한 방법은 목적하는 입자 크기, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 크기 범위의 화합물 I 또는 이의 염 또는 용매화물을 수득하기 위해서 크기 개질 단계, 예를 들어, 밀링을 포함할 수 있다. 방법은 또한 목적하는 입자 크기 범위 또는 역치를 수득하기 위해서 크기 선택 단계, 예를 들어, 체질(sieving)을 포함할 수 있다. 1종 이상의 부형제는 또한 목적하는 입자 크기 범위 또는 역치로 체질될 수 있다. 건조 성분이 함께 그리고 윤활제와 함께 블렌딩될 수 있다. 활성성분 및 부형제의 혼합물을 압축할 수 있다. 선택적으로, 압축된 혼합물을 분쇄하여 목적하는 입자 크기의 과립을 수득할 수 있다. 과립외 부형제를 첨가하고, 분쇄된 혼합물과 혼합할 수 있다. 선택적으로, 과립외 윤활제를 또한 사용할 수 있다. 과립 및 과립외 부형제의 생성된 혼합물을 정제로 압축시킬 수 있다. 예를 들어, 하나의 방법은 (a) 화합물 I 염, 결합제, 충전제 및 붕괴제를 체질하는 단계; (b) 체질된 성분을 블렌딩하여 제1 혼합물을 형성하는 단계; (c) 상기 제1 혼합물을 윤활제와 추가로 블렌딩하여 제2 혼합물을 형성하는 단계; (d) 제2 혼합물을 압축시키는 단계; (e) 압축된 제2 혼합물을 분쇄하는 단계; (e) 분쇄된 제2 혼합물을 과립외 붕괴제 및 과립외 결합제와 블렌딩하여 제3 혼합물을 형성하는 단계; (f) 상기 제3 혼합물을 과립외 윤활제와 블렌딩하여 제4 혼합물을 형성하는 단계; 및 (g) 상기 제4 혼합물을 압축하여 정제를 형성하는 단계를 포함한다. 임의의 이러한 방법에서, 활성성분은 화합물 I 토실레이트 염, 예를 들어, 모노-토실레이트 염일 수 있다.
또한 본 명세서에 기재된 바와 같은 치료적 유효량의 화합물 I 염(예를 들어, 토실레이트), 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 섬유증 병태의 치료 방법이 고려된다. 일부 이러한 실시형태에서, 방법은 상기 섬유증 병태를 갖거나 가질 위험이 있는 대상체를 식별하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 이러한 실시형태에서, 섬유증 병태는 폐 섬유증, 피부 섬유증, 췌장 섬유증, 간 섬유증 및 신장 섬유증으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 섬유증 병태는 특발성 폐섬유증이다. 일부 실시형태에서, 이러한 치료 방법을 제공받는 대상체는 인간이다.
본 명세서에 사용된 "치료하다", "치료" 또는 "치료하는"는 예방적 및/또는 치료적 목적을 위해 화합물 또는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 지칭한다. 용어 "예방적 치료"는 질환 또는 병태의 증상을 아직 나타내지 않지만 특정 질환 또는 병태에 민감하거나 달리 이를 가질 위험이 있는 대상체를 치료하는 것을 의미하며, 이로 인해 치료는 환자가 질환 또는 병태가 발달할 가능성을 감소시킨다. 용어 "치료적 치료"는 이미 질환 또는 병태를 앓고 있는 대상체에게 치료를 투여하는 것을 지칭한다.
"섬유증 병태", "섬유증식 병태", "섬유성 질환", "섬유증식성 질환", "섬유증 장애" 및 "섬유증식성 장애"는 섬유아세포의 조절이상 증식 또는 활성 및/또는 피브로넥틴의 비정상적인 축적 및/또는 콜라겐 조직의 병리학적 또는 과도한 축적을 지칭하도록 상호 교환 가능하게 사용된다. 전형적으로, 임의의 이러한 질환, 장애 또는 병태는 항-섬유성 활성을 갖는 화합물의 투여에 의해서 치료 가능하다. 섬유증 장애는 공지된 병인론으로부터의 특발성 폐섬유증(IPF) 및 폐 섬유증을 비롯한 폐 섬유증, 피부 섬유증, 췌장 섬유증, 간 섬유증(예를 들어, 만성 활성 간염과 연관된 간 섬유증), 및 신장 섬유증을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
다른 실시형태에서, 치료하고자 하는 질환 또는 병태는 폐 섬유증, 특발성 폐섬유증, 특발성 간질성 폐렴, 자가 면역성 폐 질환, 양성 전립선 비대, 관상 동맥 또는 심근 경색, 심방 세동, 뇌경색, 심근 섬유증, 근골격 섬유증, 수술 후 유착, 간경변, 신장 섬유증 질환, 섬유증 혈관 질환, 경피증, 허만스키-푸들락 증후군(Hermansky-Pudlak syndrome), 신경 섬유종증, 알츠하이머 병, 당뇨병 성 망막 병증 및/또는 피부 병변, HIV 연관 림프절 섬유증, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 염증성 폐 섬유증, 류마티스 관절염; 류마티스 척추염; 골관절염; 통풍, 기타 관절염 상태; 패혈증; 패혈성 쇼크; 내독성 쇼크; 그램 음성 패혈증; 독성 쇼크 증후군; 근막통 증후군(MPS), 세균성 이질; 천식; 성인 호흡 곤란 증후군; 염증성 장 질환; 크론병; 건선; 습진; 궤양성 대장염; 사구체 신염; 경피증; 만성 갑상선염; 그레이브병; 오몬드병; 자가 면역 위염; 중증 근무력증; 자가 면역 용혈성 빈혈; 자가 면역 호중구 감소증; 혈소판 감소증; 췌장 섬유증; 간 섬유증을 포함한 만성 활동성 간염; 급성 및 만성 신장 질환; 신장 섬유증, 과민성 대장 증후군; 열병; 재협착; 대뇌 말라리아; 뇌졸중 및 허혈성 손상; 신경 외상; 알츠하이머병; 헌팅턴병; 파킨슨병; 급성 및 만성 통증; 알레르기성 비염 및 알레르기성 결막염을 포함한 알레르기; 심장 비대, 만성 심부전; 급성 관상 동맥 증후군; 악액질; 말라리아; 나병; 레슈 마니아증; 라임병; 라이터 증후군(Reiter's syndrome); 급성 활막염; 근육 퇴행성, 활액낭염; 건염; 건막염; 헤르니아, 파열 또는 탈출 추간판 증후군; 골화석증; 혈전증; 규폐증; 폐 유육종증; 골 흡수 질환, 예컨대, 골다공증 또는 다발성 골수종 관련 뼈 장애; 전이성 유방 암종, 결장 직장 암종, 악성 흑색종, 위암 및 비소세포 폐암을 포함하지만 이에 제한되지 않는 암; 이식편 대 숙주 반응; 및 자가 면역 질환, 다발성 경화증, 루푸스 및 섬유근통; AIDS 및 기타 바이러스 성 질환, 대상 포진(Herpes Zoster), 단순 포진(Herpes Simplex) I 또는 II, 인플루엔자 바이러스, 중증 급성 호흡기 증후군(Severe Acute Respiratory Syndrome: SARS) 및 거대 세포 바이러스; 및 당뇨병을 포함할 수 있다. 또한, 실시형태의 방법은 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 카포시 육종, 전이성 흑색종, 다발성 골수종, 전이성 유방암을 포함하는 유방암; 결장직장 암종; 악성 흑색종; 위암; 비소세포 폐암(NSCLC); 골 전이 등; 신경근 통증, 두통, 암 통증, 치아 통증 및 관절염 통증을 포함한 통증 장애; 고형 종양 혈관 신생, 안구 혈관 신생 및 유아 혈관종을 포함하는 혈관 신생 장애; 프로스타글란딘 엔도퍼옥사이드 신타제-2와 관련된 병태(부종, 발열, 진통 및 통증 포함)를 포함하는 사이클로옥시게나제 및 리폭시게나제 신호전달 경로와 연관된 상태; 기관 저산소증; 트롬빈-유도 혈소판 응집; 및 원생 동물 질병을 치료하는 데 사용될 수 있다.
일부 실시형태에서, 대상체는 인간이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이 용어 "치료적 유효량"은 식별된 질환 또는 병태의 발병 가능성을 치유하거나, 개선시키거나, 이의 진행을 둔화시키거나, 발병 가능성을 예방하거나 감소시키거나 또는 검출 가능한 치료적, 예방적 또는 저해 효과를 나타내기에 충분한 화합물의 양을 지칭한다. 효과는 예를 들어, 하기 실시예에 개시된 검정에 의해서 검출될 수 있다. 대상체에 대한 정확한 유효량은 대상체의 체중, 체격 및 건강; 병태의 특성 및 정도; 및 투여를 위해서 선택된 치료제 또는 치료제의 조합물에 좌우될 것이다. 주어진 상황에 대한 치료적 및 예방적 유효량은 임상의의 기술 및 판단 내에 있는 일상적인 실험에 의해 결정될 수 있다.
또한 섬유증 병태의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 명세서에 기재된 바와 같은 치료적 유효량의 화합물 I 염(예를 들어, 토실레이트) 또는 이의 약제학적 조성물의 사용이 고려된다. 일부 이러한 실시형태에서, 사용은 상기 섬유증 병태를 갖거나 가질 위험이 있는 대상체를 식별하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 이러한 실시형태에서, 섬유증 병태는 폐 섬유증, 피부 섬유증, 췌장 섬유증, 간 섬유증 및 신장 섬유증으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 섬유증 병태는 특발성 폐섬유증이다. 일부 실시형태에서, 이러한 치료를 제공받는 대상체는 인간이다.
또 다른 양상에서, 선택적으로 용기 내의 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 I 염(예를 들어, 토실레이트) 이의 약제학적 조성물 및 또는 본 명세서에 기재된 방법 또는 사용에 따른 패키지 삽입물, 패키지 표지, 설명서 또는 다른 표지를 포함하는 패키지 또는 키트가 제공된다.
본 발명은 본 명세서에 기재된 질환 또는 병태(예를 들어, 특발성 폐섬유증)를 갖는 환자 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 I 염(예를 들어, 토실레이트) 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하는 본 발명의 방법과 관련하여 상기에 기재된 바와 같은 치료 요법 중 임의의 것에 따라서 이러한 화합물을 투여하는 것이 이로울 환자를 치료하는 데 사용하기 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 I 염(예를 들어, 토실레이트) 또는 이의 약제학적 조성물을 제공한다고 인지될 것이다. 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 I 염(예를 들어, 토실레이트) 또는 이의 약제학적 조성물은 본 명세서에 기재된 병태 또는 질환(예를 들어, 특발성 폐섬유증)을 갖는 환자 또는 이러한 치료 요법에 따라서 이러한 화합물을 투여하는 것이 이로울 환자를 치료하는 데 사용하기 위해서 패키징되거나 제공된다. 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 I 염(예를 들어, 토실레이트) 또는 이의 약제학적 조성물은 상기에 기재된 바와 같은 치료 요법에 따라서 환자에게 투여된다.
본 발명은 본 명세서에 기재된 질환 또는 병태(예를 들어, 특발성 폐섬유증)를 갖는 환자 또는 방법 중 임의의 것과 관련하여 상기에 기재된 바와 같은 치료 요법 중 임의의 것에 따라서 이러한 화합물을 투여하는 것이 이로울 환자를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 I 염(예를 들어, 토실레이트) 또는 이의 약제학적 조성물의 용도를 제공한다고 인지될 것이다. 본 발명의 이러한 양상에 따라서 제조된 의약은 본 명세서에 기재된 질환 또는 병태(예를 들어, 특발성 폐섬유증)를 갖는 환자 또는 이러한 치료 요법에 따라서 이러한 화합물을 투여하는 것이 이로울 환자를 치료하는 데 사용하기 위한 것이다. 이렇게 제조된 의약은 상기에 기재된 바와 같은 치료 요법에 따라서 환자에게 투여된다.
환자의 치료에서의 용도 및 환자의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 I 염(예를 들어, 토실레이트) 또는 이의 약제학적 조성물의 용도를 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 I 염(예를 들어, 토실레이트) 또는 이의 약제학적 조성물과 관련된 본 발명의 양상과 관련하여, 환자를 치료하기 위해 이러한 화합물을 투여하는 방법에 관한 본 발명의 양상의 바람직한 실시형태와 관련하여 표현된 선호도는 동일한 방식으로 적용된다.
실시예
다음 실시예는 예시를 위해 제공되며 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니다.
실시예 1 - 염 스크리닝
화합물 I 유리 염기의 pKa는 2.12 ± 0.33으로 계산되었다(ACD Labs pKa DB, v10.0). 따라서, 화합물 I 유리 염기는 강산에 의해서 양성자화될 수 있는 매우 약한 염기로서 간주되었다. pKa의 실험 결정은 2.5의 값을 나타내었다. 화합물 I 유리 염기의 샘플을 분말 x-선 회절로 분석하였고, 임의의 쉽게 검출 가능한 무정형 함량이 없는 결정질인 것을 발견하였다. 220℃ 초과의 온도에서 분해로 인한 질량 손실이 관찰되었으며, 220℃ 미만에서 약 0.1%의 낮은 질량 손실 외에는 열중량 분석에서 다른 특징이 없었는데, 이는 화합물 I 유리 염기의 결정형이 용매화물 또는 수화물이 아니라는 것을 나타낸다. 화합물 I 유리 염기의 결정형의 흡습성 특성의 조사는, 95% 상대 습도에서 최대 물 흡수가 0.1% 미만이었음을 나타내었다. 따라서, 화합물 I 유리 염기의 결정형은 흡습성이 아니어서, 흡수된 물의 양이 매우 낮았다고 결론내었다. DSC 분석은 293.4℃(개시 온도)에서 단일 용융 피크를 나타내었다.
아디프산, 벤젠설폰산, 시트르산, 에탄디설폰산, 푸마르산, 글루타르산, 글리콜아미드, 브로민화수소산, 염산, L-락트아미드, L-말산, 말레산, 말론산, 메탄설폰산, 1,5-나프탈렌디설폰산, 니코틴산, 질산, 옥살산, 인산, 사카린, 소르브산, 석신산, 황산, L-타르타르산, 우레아 및 p-톨루엔설폰산의 염 및 공결정 형태를 포함하는 화합물 I의 염에 대해서 스크리닝 프로그램을 수행하였다.
초기 실험으로서, 18종의 형태(HCl의 2개의 충전비 포함) 및 4종의 용매 시스템을 제1-티어 스크리닝(first-tier screening)에서 76개 조건 하에서 사용하였다. 이러한 결과를 표 1에 요약한다. 대부분의 스크리닝 실험에서 겔이 생성되었기 때문에, 총 12개의 조건에 대해서 5개의 강산(HCl의 2개의 충전비 포함) 및 2개의 상이한 용매 시스템을 사용하여 5℃에서 2단계 스크리닝을 수행하였다. 이러한 결과를 표 2에 요약한다. 모든 스크리닝 실험으로부터, 결정형 히트(hit)를 단리시키고, X-선 분말 회절(XRPD), 열-중량 분석(TGA) 및 시차 주사 열량법(DSC)에 의해서 특징규명하였다. 이온 크로마토그래피(IC)와 함께 양성자 핵자기 공명(1H NMR) 또는 HPLC을 사용하여 염 화학량론을 결정하였다. 그 동안, 유리 염기의 헤미-THF 용매화물을 또한 식별하였다.
Figure pct00008
Figure pct00009
약 15㎎의 유리 염기를 유리 바이알 내에서 선택된 용매 중에서 분산시켰고, 상응하는 산을 1:1의 몰 충전비로 첨가하였다(HCl의 경우, 유리 염기에 존재하는 2개의 염기성 작용기를 고려하여 1:1 및 2:1의 2개의 비를 사용하였다). 유리 염기와 산의 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 투명한 용액을 5℃에서 3일 동안 슬러리로 옮기고, 냉각 후 최종 투명한 용액을 실온에서 서서히 증발시켰다. 각각의 단계에서 생성된 고체를 단리시키고, XRPD로 분석하였다.
제1-티어 스크리닝으로부터의 상당한 수의 실험은 겔 형성을 초래하였다. 따라서, 제2-티어 스크리닝 실험을 5℃에서 5종의 강산 및 2종의 상이한 용매를 사용하여 설정하였다. 총 5종의 결정형 히트를 관찰하였다.
메탄올-디클로로메탄 9:1 중의 화합물 I 유리 염기의 스톡 용액을 제조하였다. 스톡 용액의 분취물을 마이크로타이터 플레이트의 각각의 웰로 피펫팅하고, 그 다음 산 스톡 용액의 분취물을 각각의 웰에 첨가하였다. 혼합물을 8종의 상이한 실험 조건 각각에 적용하였다: 질소 하에서 초기 용매 혼합물로부터의 용매의 증발, 아세토니트릴 중의 현탁 평형, 에탄올 중에서의 현탁 평형, 에틸 아세테이트 중에서의 현탁 평형, 에틸 아세테이트-디클로로메탄 중에서의 현탁 평형, 헵탄-THF 1:1 중에서의 현탁 평형, 아이소프로판올 중에서의 현탁 평형, 메탄올-물 4:1 중에서의 현탁 평형, THF-포름산 9:1 중에서의 현탁 평형. 8개의 상이한 조건 하에서 12종의 상이한 산을 사용하여 스크리닝을 수행하였고; 즉, 96개의 실험을 수행하였다. 이들 초기 용매 혼합물로부터, 용매를 실온에서 약간의 질소 유동 하에서 증발시켰다. 현탁 평형 조건을 위해서, 현탁 평형을 25℃에서 2일 동안 수행하였고, 그 다음 첨가된 용매를 약간의 질소 유동 하에서 다시 증발시켰다. 약 18시간 이내에, 고체 잔류물을 수득하였고, 이어서 라만 현미경관찰에 의해서 조사하였다.
화합물 I의 벤젠설포네이트(베실레이트), 에탄디설폰산(에디실레이트), 1,5-나프탈렌디설폰산(나파디실레이트), 및 p-톨루엔설폰산(토실레이트) 염을 또한 제조하였다. 상기에 기재된 것과 유사한 전략을 사용하여, 용매(예를 들어, 메탄올-디클로로메탄 1:1, 에틸 아세테이트-디클로로메탄 1:2, 아이소프로판올 등) 중의 유리 염기 및 산의 용액으로부터 증발시킴으로써 이들 염을 제조하였다. 필요한 경우, 무정형 물질을 적절한 용매(예를 들어, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴 등) 중에서 교반시킴으로써, 이러한 방식으로 제조된 무정형 염을 결정화시켰다. 1H-NMR 분광학, X-선 회절, TG-FTIR, DVS, DSC 및 25℃에서의 수성 용해도에 의해서 고체 잔류물을 특징규명하였다. 1H-NMR 분석은, 나파디실레이트 및 에디실레이트 염의 경우 2:1의 유리 염기:산 화학량론을 나타내었고; 따라서, 이들 염은 각각 헤미-나파디실레이트 및 헤미-에디실레이트로서 보다 적절하게 지칭된다.
다수의 실험에서, 화합물 I 유리 염기의 동일한 결정형을 발견하였다(형태 A, 도 1). 이러한 형태는 상당히 안정적이었고, 조사된 염 또는 공결정 시스템 중 임의의 것보다 더 강한 결정화 경향을 나타내었다. 수득된 샘플 중 다수는 주로 무정형이었지만, 강산, 즉, 브로민화수소산, 염산, 질산 및 황산을 포함한 시스템으로 결정형이 수득되었다.
하기 표 3은 용해도 순수한 물에서 25℃에서 1시간 후(모든 샘플 아님), 및 24시간의 평형 시간 후 화합물 I 염 형태에 대한 데이터를 나타낸다. 용해도 시험 후 고체 잔류물의 PXRD 측정치는, 유리 염기로의 전환이 전형적으로 1시간 이내에 일어났음을 나타내었다.
Figure pct00010
하기 표 4에서, 유리 염기 및 무정형 염 형태의 물리화학적 특성 중 일부를 제공한다.
Figure pct00011
하기 표 5에서, 결정형 염 형태의 물리화학적 특성 중 일부를 제공한다.
Figure pct00012
설페이트 염은 양호한 열 안정성을 나타내었고, 170℃ 내지 180℃의 영역에서 명확한 용융점을 추가로 특징으로 하였다. 그것은 건조가 용이한 결정형으로 제조되었는데, 그 이유는 수득된 샘플의 잔류 용매 함량이 낮았기 때문이었다. 발견된 입자 크기 분포 및 결정 거동은 허용 가능하였다.
모든 제조된 염은 향상된 수성 용해도를 나타내었지만; 본 실시예에서 연구된 고체 염 형태 중 어느 것도 수성상에서 안정적이지 않았다. 용해도 시험 후 고체 잔류물의 PXRD 측정치는, 유리 염기로의 전환이 전형적으로 1시간 이내에 일어났음을 나타내었다.
무정형이든 결정형이든, 제조된 염 모두는 약 75% 초과의 상대 습도에서 적어도 부분적으로 조해성(eliquescent)이었다. 이들 염은, 물 흡착을 방지하기 위해서 비교적 낮은 습도, 바람직하게는 50% 미만에서 그리고 기밀식 용기에 저장되어야 한다. 또한, 물 함유 용매를 사용한 습식 과립화가 회피되어야 한다.
실시예 2 - 화합물 I 히드로클로라이드 염
다이옥산 중의 화합물 I 유리 염기의 용액에 수성 HCl(1.1당량)을 첨가하였다. 0.5시간 동안 교반한 후, 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 진공에서 건조시켜 화합물 I의 히드로클로라이드 염을 얻었다.
히드로클로라이드 염의 아이덴티티를 H-NMR 분광학, 라만 분광학 및 원소 조성 분석에 의해서 확인하였다. H-NMR 및 TG-FTIR 분석은, 샘플이 유의미한 양의 에틸 아세테이트를 함유하였음을 나타내었고, 이론적으로 예측된 함량을 이러한 관찰을 고려하여 조정하였다. 에틸 아세테이트 용매화물이 수득되었음이 예측되었다.
히드로클로라이드 염의 물 흡수 측정치는, 연구된 염이 높은 상대 습도에서 물을 강하게 흡착함을 나타내었다. 무정형 염에 대한 최대 물 흡수는 약 40%인 반면, 결정형 디-히드로클로라이드 염에 대한 최대 물 흡수는 약 54% 흡수율로 더 높았다.
실시예 3 - 화합물 I 히드로브로마이드 염
화합물 I 유리 염기를 메탄올-디클로로메탄 2:1의 혼합물 중에 용해시키고, 2M 수성 HBr 용액의 형태로 1당량의 HBr를 첨가함으로써 무정형 모노-히드로브로마이드 염을 제조하였다. 40℃에서 회전식 증발기에 의해서 용매를 제거하고, 고체 백색 잔류물을 수득하였다. 40℃에서 진공 하에서 추가 건조를 수행하였다.
에틸 아세테이트 중에서의 현탁 평형에 의해서 결정형 히드로브로마이드를 수득하였다. 2 당량의 HBr을 사용한 경우 결정화가 선호되었다. 2.0 ml 에틸 아세테이트 중의 약 200㎎의 유리 염기에, 2 당량의 HBr을 아세트산 중의 HBr의 33% w/w 용액의 형태로 첨가하였다. 실온에서 교반한 후, 염이 결정화하기 시작하였고, 취급이 용이한 백색 분말이 수득되었다.
히드로브로마이드 염의 아이덴티티를 H-NMR 분광학, 라만 분광학 및 원소 조성 분석에 의해서 확인하였다.
히드로브로마이드 염 샘플의 분말 X-선 회절 패턴은 상당한 변화를 나타내는 것을 발견하였다.
히드로브로마이드의 물 흡수 측정치는, 연구된 염이 높은 상대 습도에서 물을 강하게 흡착함을 나타내었다. 무정형 염에 대한 최대 물 흡수는 약 29%인 반면, 결정형 디-히드로브로마이드 염에 대한 최대 물 흡수는 약 47%였다. DVS 시험 후 두 샘플을 육안으로 검사한 결과, 측정 동안 조해된 약간 갈색의 탈색을 나타내었다.
실시예 4 - 화합물 I 설페이트 염
설페이트 염을 모노염으로서 제조하였고, 따라서, 용어 히드로겐설페이트가 보다 정확하지만; 간략화를 위해서 염은 일반적으로 본 명세서에서 설페이트라고 지칭된다. 화합물 I 유리 염기를 메탄올-디클로로메탄 2:1의 혼합물 중에 용해시키고, 1당량의 황산(95 내지 97% 농도)을 첨가함으로써 무정형 설페이트 염을 제조하였다. 투명한 용액으로부터, 40℃에서 회전식 증발기에 의해서 용매를 제거하고, 고체 백색 잔류물을 수득하였다. 40℃에서 진공 하에서 18시간 동안 추가 건조를 수행하였다. 에틸 아세테이트 중에서 무정형 염 형태의 현탁 평형에 의해서 결정형 설페이트 염을 제조하였다.
설페이트 염의 아이덴티티를 H-NMR 분광학, 라만 분광학 및 원소 조성 분석에 의해서 확인하였다.
설페이트 염의 물 흡수 측정치는, 연구된 염이 높은 상대 습도에서 물을 강하게 흡착함을 나타내었다. 무정형 염에 대한 최대 물 흡수는 약 33%인 반면, 결정형 염에 대한 최대 물 흡수는 약 35%였다.
실시예 5 - 화합물 I 니트레이트 염
화합물 I 유리 염기를 메탄올-디클로로메탄(약 2:1)의 혼합물 중에 용해시키고, 70% 수성 용액의 형태로 1당량의 질산을 첨가함으로써 무정형 니트레이트 염을 제조하였다. 투명한 용액으로부터, 40℃에서 회전식 증발기에 의해서 용매를 제거하고, 고체 백색 잔류물을 수득하였다. 40℃에서 진공 하에서 18시간 동안 추가 건조를 수행하였다. 니트레이트는 무정형 니트레이트가 에틸 아세테이트 중에 현탁되었을 때 자발적으로 결정화되었다. 건조된 고체는 잔류하는 에틸 아세테이트가 실질적으로 존재하지 않았다.
결정형 니트레이트 염의 아이덴티티를 H-NMR 분광학, 라만 분광학 및 원소 조성 분석에 의해서 확인하였다.
니트레이트 염의 물 흡수 측정치는, 연구된 염이 높은 상대 습도에서 물을 강하게 흡착함을 나타내었다. 무정형 염에 대한 최대 물 흡수는 약 25%인 반면, 결정형 니트레이트에 대한 최대 물 흡수는 약 27%였다. 히드로클로라이드, 히드로브로마이드 및 설페이트 염과 대조적으로, 결정형 니트레이트는 50% 상대 습도로 설정된 측정 프로그램의 시작 시에 초기 물 흡수를 나타내지 않았다.
실시예 6 - 화합물 I 베실레이트 염
화합물 I 유리 염기를 메탄올-디클로로메탄(약 1:1)의 혼합물 중에 용해시키고, 약 2 당량의 벤젠설폰산을 첨가함으로써 무정형 베실레이트 염을 제조하였다. 이렇게 수득된 투명한 용액으로부터, 42℃에서 회전식 증발기에 의해서 용매를 제거하고, 고체 백색 잔류물을 수득하였다. 이 잔류물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 생성된 백색 현탁액을 실온에서 약 20시간 동안 교반하였다. 대안적으로, 아세토니트릴을 무정형 베실레이트 염 잔류물에 첨가하고, 생성된 백색 현탁액을 실온에서 약 20시간 동안 교반하였다.
결정형 1:1 베실레이트 염의 아이덴티티를 H-NMR 분광학에 의해서 확인하였다. 추가의 특징규명은 분말 X-선 회절, TG-FTIR, DVS, DSC 및 25℃에서의 수성 용해도를 포함하였다.
베실레이트 염의 흡습성 특성을 동적 증기 흡수 분석(DVS)에 의해서 조사하였다. 95% 상대 습도에서 흡착된 물은 약 24%였지만; 샘플은 완전히 조해되지는 않았다. 80% 미만의 상대 습도에서는 많은 물이 흡수되지는 않았다. 약 6%의 물이 여전히 사이클 마지막에 흡착되었는데, 그 이유는 물 흡착이 관찰 시간프레임 내에서 가역적이 아니었기 때문이었다.
실시예 7 - 화합물 I 헤미-에디실레이트 염
하기와 같은 2개의 용액을 혼합하고; 아이소프로판올 중의 에탄디설폰산의 스톡 용액을 고체 유리 염기에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하고, 그 다음 고체를 여과에 의해서 분리함으로써 결정형 헤미-에디실레이트 염을 제조하였다. 수득된 고체를 40℃에서 진공 하에서 약 3시간 동안 건조시켰다.
H-NMR 분광학은 에탄디설폰산을 갖는 화합물 I의 2:1 염임을 확인해 주었다. 추가의 특징규명은 분말 X-선 회절, TG-FTIR, DVS, DSC 및 25℃에서의 수성 용해도를 포함하였다.
헤미-에디실레이트 염의 흡습성 특성을 동적 증기 흡수 분석(DVS)에 의해서 조사하였다. 95% 상대 습도에서 흡착된 물의 양은 약 32%였다. 물 흡착은 관찰 시간프레임 내에서 가역적이 아니었다.
실시예 8 - 화합물 I 헤미-나파디실레이트 염
1:1 화학량론으로 결정형 나파디실레이트 염을 수득하려는 모든 시도가 실패하였기 때문에, 결정형 헤미-나파디실레이트 염의 제조로 추가 결정화 실험을 수행하였다. 결정형 헤미-나파디실레이트 염은 DCM과 에틸 아세테이트의 혼합물로부터의 결정화에 의해서 성공적으로 제조될 수 있었다. 일반적으로, 유리 염기를 DCM 중에 용해시키고, 나프탈렌디설폰산을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 용액을 혼합하고, DCM을 실온에서 또는 약간 높은 온도, 예를 들어, 60℃에서 증발시켰다.
하기와 같이 스톡 용액을 혼합함으로써 결정형 헤미-나파디실레이트 염을 제조하였는데: 에틸 아세테이트 중의 나프탈렌-디설폰산을 DCM 중에 용해된 고체 유리 염기(2당량)과 혼합하였다. 혼합물을 60℃까지 가열시키고, 60℃에서 약 2시간 동안 교반하면서 DCM을 증발시킨 후 가열기를 끄고, 시스템을 실온에서 냉각시켰다. 바이알을 열어두고 실온에서 밤새 교반을 계속하고, 다음날 현탁액을 여과시켰다. 얻은 고체를 40℃에서 약 3시간 동안 진공 하에서 건조시켰다. H-NMR 분광학은 나프탈렌-1,5-디설폰산을 가즌 화합물 I의 2:1 염을 확인해 주었지만; H-NMR은 잔류용매로서 DCM 및 에틸 아세테이트의 존재를 나타내었다. 추가의 특징규명은 분말 X-선 회절, TG-FTIR, DVS, DSC 및 25℃에서의 수성 용해도를 포함하였다.
헤미-나파디실레이트 염의 흡습성 특성을 동적 증기 흡수 분석(DVS)에 의해서 조사하였다. 95% 상대 습도에서 흡착된 물은 약 17.8%였다. 물 흡착은 관찰 시간프레임 내에서 가역적이 아니었다.
실시예 9 - 화합물 I 토실레이트 염
모노-토실레이트 염 및 디-토실레이트 염은 양호하게 결정화되었고, 몇몇 적합한 방법에 의해서 제조하였다. 예를 들어, 메탄올-디클로로메탄 1:1 중의 유리 염기 및 톨루엔설폰산의 용액을 증발시키고, 이어서 에틸 아세테이트를 첨가하고, 생성된 현탁액을 결정화가 완결될 때까지 교반함으로써 무정형 토실레이트 염을 제조하였다.
고체 생성물은 일반적으로 단리 및 건조가 용이하였다. 일 실험에서, 모노-토실레이트 염을 생성하였고, 기본적인 특징규명을 수행하였다. H-NMR 분광학은 유리 염기 대 톨루엔설폰산의 비를 1:1로서 확인해 주었다. 추가로, 모노-토실레이트 염을 분말 X-선 회절, TG-FTIR, DVS, DSC 및 25℃에서의 수성 용해도에 의해서 특징규명하였다. 모노-토실레이트 염의 X-선 회절 패턴을 도 8에 제시하는데, 이것은 10.9214°, 13.2780°, 15.3605°, 16.9425°, 17.7356°, 18.2003°, 20.5139°, 23.2091°, 23.8569°, 24.7278°, 25.6871°, 26.6843°, 27.6274°, 29.1166° 및 30.5294°에서의 회절각 2θ 값에서의 피크를 갖는다.
에틸 아세테이트 또는 아세토니트릴 중의 무정형 디-토실레이트를 사용한 현탁 실험에 의해서 결정형 디-토실레이트 염을 또한 제조하였다. 2개의 제조된 샘플의 PXRD 패턴을 도 9에 제시한다. H-NMR 분광학은 유리 염기 대 톨루엔설폰산의 비를 1:2로서 확인해 주었다. 그러나, H-NMR은 두 실험 모두에서 용매화물의 형성을 나타내었다. 에틸 아세테이트 중에서의 현탁 실험으로부터 수득된 샘플은 에틸 아세테이트 반용매화물인 것으로 보였고, 아세토니트릴 반용매화물은 아마도 아세토니트릴을 사용한 현탁 실험으로부터 수득되었다.
모노-토실레이트 염의 흡습성 특성을 동적 증기 흡수 분석(DVS)에 의해서 조사하였다. 95% 상대 습도에서 흡착된 물은 약 2.8%였다. 물 흡착은 관찰 시간프레임 내에서 본질적으로 가역적이었고, 흡착된 물은 사이클 마지막에 제거되었다.
실시예 10 - 좁은 입자 크기 분포를 갖는 화합물 I 모노-토실레이트 염의 제조
실온에서 목적하는 품질 속성을 갖는 메탄올(MeOH) 및 메틸 tert-부틸 에테르(MTBE, 항-용매) 중에서의 항-용매 결정화를 통해서 화합물 I 모노-토실레이트 무수물(타입 A)을 성공적으로 제조하였다.
각각 2시간 및 6시간의 첨가 시간으로, 자성 교반을 통해서 2개의 배취(batch)를 먼저 MeOH/MTBE 중에서 합성하였다. 둘 모두는 약 16 L/kg의 부피 효율 및 85% 초과의 수율로, 입자 크기 분포를 포함하는 목적하는 품질 특성을 갖는 모노-토실레이트 타입 A를 제공하였다. 6시간에 걸쳐서 첨가하면서 오버헤드 교반을 통해서 설명 배취를 제조하였다. X-선 분말 회절(XRPD), 열-중량 분석(TGA), 시차 주사 열량계법(DSC), 편광 현미경관찰(PLM), 입자 크기 분석기, 양성자 핵 자기 공명(1H NMR), 기체 크로마토그래피(GC) 및 HPLC를 통해서 배취를 특징규명하였다. 입자는 여과 이전에 입방체였고, 약 50㎛ 크기였다. 그러나, 세척 및 건조 후 응집이 관찰되었고, 이는 150.0㎛의 D90 측정치를 나타내었다.
최종 생성물의 입자 크기에 대한 시드 크기 및 첨가 시간의 가능한 효과를 조사하기 위해, 상이한 시드의 배취를 사용하여 2시간에 걸친 첨가 시간과 함께 오버헤드 교반을 통해 또 다른 2 개의 배취를 제조하였다. PLM을 통해 세척 및 건조 후 두 배취 모두에서 응집이 발생하였음이 확인되었다. 더 큰 입자로 시딩하면 이봉형 입자 크기 분포가 생겼는데, 이는 공정 중 결정 성장 및 핵화의 동시 발생으로 인한 것 같다. 따라서, 작거나 밀링된 시드가 공정에 선호되었다.
모노-토실레이트 타입 A의 대략적인 용해도를 실온에서 MeOH/MTBE에서 측정하였다. 그 결과 모노토실레이트 타입 A의 용해도 범위는 MeOH에서 264.0 내지 348.0 ㎎/mL, MeOH/MTBE (v/v, 1:2)에서 9.3 내지 18.6 ㎎/mL, MeOH/MTBE(v/v, 1:3)에서 5.4 ㎎/mL 미만이었다. 적절한 부피 효율 및 수율을 달성하기 위해, MeOH 중에서의 시작 농도는 250 ㎎/mL였고, MeOH/MTBE(v/v)에서 항-용매 결정화 공정의 최종 비율은 1:3이었다.
상이한 첨가 속도의 항-용매를 사용하여, MeOH/MTBE(충전 몰비 1:1)에서의 항-용매 결정화를 통해 2개의 배취의 모노-토실레이트 타입 A를 제조하였다. 생성물을 XRPD, DSC, GC, PLM 및 PSD로 특징규명하였다. PSD 데이터는 아마도 자성 교반의 밀링 효과로 인해 목적하는 D90(약 30㎛ 내지 100㎛ 미만)의 일봉형 분포를 나타내었다.
잔류 용매 수준 및 결정화도는 항-용매 첨가 시간(2시간 또는 6시간)에 관계 없이 유사한 것으로 나타났다. 오버헤드 교반을 통해 생성된 입자 형태 및 입자 크기 분포도 항-용매 첨가 시간(2 또는 6 시간)에 관계없이 유사한 것을 발견하였다. 상세 사항을 표 6 및 도 17 및 도 18에 제공한다.
공정 매개 변수 및 특성규명 데이터를 표 6에 요약한다. 약 30㎛의 D90을 갖는 2개의 배취는 자성 교반의 밀링 효과에 기인하였다. 또한 2 또는 6시간의 첨가 시간은 분산에 큰 영향을 미치지 않는 것을 발견하였다.
Figure pct00013
요약하면, 실온에서 MeOH/MTBE 중에서의 항-용매 결정화 공정은 목적하는 품질 특성(순도 ≥ 99.8 면적%, 약 90%의 수율, 하기 ICH 한계치보다 낮은 잔류 MeOH/MTBE 수준: MeOH 3000 ppm, MTBE 5000 ppm)을 갖는 모노-토실레이트 타입 A를 생성하였다. 화합물 I 모노-토실레이트 타입 A를 제조하기 위한 파라미터를 사용한 결정화 방법을 하기에 요약한다:
1) MeOH 중의 화합물 I 및 p-톨루엔설폰산의 초기 용액을 실온에서 1:1의 충전 몰비로, 250 ㎎/mL의 농도로 제조하였다.
2) MTBE를 첨가함으로써 3:1의 MeOH/MTBE의 부피비를 생성시킴으로써 용액을 과포화시켰다.
3) 이 용액에 모노-토실레이트 타입 A 5% 시드를 첨가하고, 혼합물을 10 내지 30분 동안 에이징시켰다.
4) 이 용액에 MTBE를 2 내지 6시간에 걸쳐서 첨가하여 1:3(MeOH/MTBE)의 최종 부피비를 생성시켰고, 이어서 용액을 1 내지 5시간 동안 에이징시키고, 그 다음 여과시켰다.
5) 여과된 생성물을 MTBE로 세척하고, 50℃에서 밤새 진공 오븐에서 건조시켰다.
실시예 11 - 15그램 규모의 화합물 I 모노-토실레이트 염의 제조
화합물 I 모노-토실레이트 무수물(타입 A)을 실시예 10에 기재된 바와 같이 제조하였고, 최대 15 그램까지 규모 확대하였고, 수율은 91.0%였다. 규모 확대 생성물을 XRPD, TGA, DSC, GC, PLM 및 PSD로 특징규명하였다. 150.0㎛의 D90을 갖는 벌크 결정을 수득하였다.
이전 1.5-g 배취를 사용한 것과 비교할 때 입자 크기가 증가하였다. PLM 영상화를 통해서 결정하는 경우 세척 및 건조 후 응집이 관찰되었다. 용매 시스템(MeOH/MTBE)은 입자 성장에 적합할 수 있었다.
실시예 12 - 화합물 I 모노-토실레이트 염 입자 크기에 대한 시드 크기의 효과
상이한 시드 크기(평균 직경 Mv 18.65㎛ 및 105.1㎛)를 사용하여, 모노-토실레이트 타입 A의 2개의 배취를 2시간의 항-용매 첨가 시간에 걸쳐서 제조하였다. 최종 건조 생성물을 XRPD, DSC, GC, PLM 및 PSD로 특징규명하였다.
더 작은 시드는 평균 입자 크기 약 50㎛를 갖는 결정을 제공하였지만, 응집은 MTBE로의 용매 세척 및 건조 공정 동안 D90의 증가를 초래하였다. 더 큰 입자를 시드로서 사용한 경우, 이봉형 입자 크기 분포가 관찰되었는데, 이는 가능하게는 공정 동안 결정 성장 및 핵화의 동시 발생과 관련된다.
실시예 13 - 화합물 I 토실레이트 염의 합성
화합물 I의 모노- 및 디-토실레이트 염의 형성 방법을 개발하였고, 배취를 수행하여 모노-토실레이트 염을 성공적으로 제조하였다.
단계 1: 2-클로로-N-메틸-3-니트로피리딘-4-아민의 합성
Figure pct00014
반응기에 2,4-디클로로-3-니트로피리딘 및 3.0부피의 DMF를 충전시켰다. 용액을 20 내지 25℃에서 투명한 용액이 수득될 때까지 교반하였다. 이어서, 용액을 0 내지 5℃까지 냉각시키고, 물 중의 40% 메틸아민 2.1당량을 0 내지 5℃에서 적어도 2시간에 걸쳐서 서서히 첨가하였다. 생성물로의 전환율이 95%(HPLC에 의해서 측정됨)일 때까지 반응 혼합물을 적어도 2시간 동안 0 내지 5℃에서 교반하였다. 10부피의 물을 적어도 30분에 걸쳐서 0 내지 5℃에서 서서히 첨가함으로써 반응 혼합물을 희석시켰다. 수득된 현탁액을 적어도 60분 동안 0 내지 5℃에서 교반하였다. 침전물을 여과에 의해서 수집하고, 여과 케이크를 10부피의 물로 0 내지 5℃에서 반응기를 통해서 헹궜다. 이어서 축축한 필터 케이크를 무수 질소의 유동 하에서 건조시켜 2-클로로-N-메틸-3-니트로피리딘-4-아민을 78% 수율로 수득하였다.
단계 2: 2-클로로-N 4 -메틸피리딘-3,4-디아민의 합성
Figure pct00015
반응기에 촉매[2% Pt on 차콜, 59 %wt. 물](0.0004당량의 Pt), 단계 1로부터의 축축한 2-클로로-N-메틸-3-니트로피리딘-4-아민 및 9.4부피의 THF를 충전시켰다. 용액을 교반하고, 이어서 현탁액을 유리 반응기로부터 오토클레이브로 옮겼다. 라인을 1.2부피의 THF를 사용하여 오토클레이브 내로 헹궈내고, 오토클레이브에 질소를 15분 동안 50 rpm으로 퍼징하고, 그 다음 수소를 15분 동안 150 rpm으로 퍼징하였다. 오토클레이브를 닫고, 수소 압력을 20 내지 30℃에서 2 bar까지 조정하였다. 반응 혼합물을 4 내지 8시간 동안 2 bar 및 20 내지 30℃에서 교반하였다.
다음으로, 오토클레이브를 대기압으로 해제시키고, 질소로 적어도 15분 동안 퍼징하였다. 생성물로의 전환을 HPLC에 의해서 검증하고, 이어서 촉매를 여과에 의해서 제거하였다. 여과된 촉매를 1.3부피의 THF로 헹구고, 여과액을 합쳤다. 합한 여과액을 입자 필터를 통해서 제2 반응기에 충전시키고, 라인을 0.5부피의 THF로 헹궜다. 용액을 40 내지 45℃에서 감압 하에서의 증류에 의해서 2.5부피의 최종 부피까지 농축시켰다.
이어서 용액을 10부피의 THF로 나누어 희석시키고, 용액을 45 내지 50℃에서 감압 하에서의 증류에 의해서 2.5 부피의 최종 부피까지 농축시켰다. 반응기를 질소로 대기압까지 퍼징하고, 5.0부피의 헵탄을 잔류물에 40 내지 50℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간에 걸쳐서 20 내지 25℃까지 냉각시키고, 1시간 동안 교반을 계속하였다. 이어서 반응 혼합물을 1시간에 걸쳐서 0 내지 5℃까지 추가로 냉각시키고, 1시간 동안 교반을 계속하였다. 침전된 생성물을 여과에 의해서 수집하고, 5.0부피의 헵탄을 사용하여 반응기를 통해서 헹구고, 축축한 필터 케이크를 건조 손실이 2 중량% 이하일 때까지 최대 40℃에서 진공 건조 오븐에서 건조시켜, 2-클로로-N 4-메틸피리딘-3,4-디아민을 85% 수율로 제공하였다.
단계 3: 1-메틸-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00016
반응기에 2-클로로-N 4-메틸피리딘-3,4-디아민 및 4부피의 포름산을 충전시켰다. 반응 혼합물을 1시간 내에 온화한 환류까지 가열하고, 환류를 6시간 동안 유지시켰다. 이어서 반응 혼합물을 대략 60℃까지 냉각시키고, 생성물로의 전환을 HPLC로 검증하였다.
이어서 반응 혼합물을 60 내지 80℃에서 감압 하에서의 증류에 의해서 2부피의 최종 부피까지 농축시켰다. 침전을 피하기 위해서 50℃ 초과의 온도를 유지시키면서 용액의 온도를 60℃까지 조정하였다.
다음으로, 제2 반응기에 10부피의 아세톤을 충전시키고, 온화한 환류까지 가열시켰다. 제1 반응기로부터의 생성물 용액을 20분에 걸쳐서 서서히 제2 반응기 내의 아세톤으로 옮기고, 라인을 대략 0.05부피의 포름산으로 헹궜다. 수득된 현탁액의 환류를 15분 동안 유지시켰다. 슬러리를 1시간 내에 0℃까지 냉각시키고, 그 온도에서 1시간 동안 교반을 계속하였다. 침전물을 여과에 의해서 수집하고, 여과 케이크를 3.7부피의 차가운 아세톤으로 0 내지 10℃에서 반응기를 통해서 헹궜다. 건조 손실이 2 중량% 이하일 때까지 필터 케이크를 50℃에서 무수 질소의 유동 하에서 또는 진공 건조 오븐에서 건조시켜, 1-메틸-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온을 95% 수율로 제공하였다.
단계 4: 1-메틸-5-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00017
제1 반응기(반응기 A)에 1-메틸-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온(1.0 ㏖ 당량), Cu(OAc)2·H2O(0.1 ㏖ 당량), 및 K2CO3(1.1 ㏖ 당량)를 충전시켰다. 반응기를 닫고, 분위기를 질소로 교체하였다.
다음으로, 1-브로모-4-(트라이플루오로메톡시)벤젠(1.5 ㏖ 당량) 및 N-메틸피롤리돈(5.4부피 당량)을 첨가하였고, 그 때 현탁액이 형성되었다. 온도가 다시 대략 20 내지 25℃로 떨어지고, 기체 분출이 둔화될 때까지 현탁액을 교반하였다. 반응 혼합물을 대략 130 내지 150℃까지 냉각시켰고, 그 때 청색/녹색이 관찰되었고, 수 시간 후 암갈색으로 변했다. 반응을 130 내지 150℃에서 적어도 40시간 동안 교반하였다. 허용 가능한 수준의 전환에 도달하는 데에는 40시간 내지 최대 72시간의 교반 시간이 필요하였다. 일반적으로, 더 높은 반응 온도는 더 신속한 전환을 뒷받침하였다.
다음으로, 반응 혼합물을 대략 20 내지 30℃까지 냉각시키고, 25% 수성 NH3(0.7부피 당량), 그 다음 물(3.5부피 당량)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 제2 반응기(반응기 B)로 옮겼다. 추가적인 물(18.1부피 당량)을 반응기 A를 통해서 반응 혼합물에 첨가하고, 그 다음 n-헵탄(3.2부피 당량)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 대략 0 내지 5℃까지 냉각시키고, 대략 2시간 동안 교반하였다.
현탁액을 여과시키고, 필터 케이크를 물(9.7부피 당량)로 세척하였다. 이어서 필터 케이크를 디클로로메탄(14.1부피 당량) 중에 용해시키고, 반응기 B로 다시 전달하였다. 이 용액에 필터를 통해서 물(5.7부피 당량), 그 다음 25% aq. NH3(1.6부피 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 대략 1시간 동안 대략 15 내지 25℃에서 교반하였다.
다음으로, 층을 분리하고, 디클로로메탄(3.6부피 당량)을 수성 층에 첨가하였다. 2상 혼합물을 대략 15 내지 25℃에서 대략 20 내지 30분 동안 교반하였다. 층을 적어도 1시간의 기간에 걸쳐서 분리하고, 합한 유기층에 물(7.0부피 당량) 중의 NH4Cl(2.5 ㏖ 당량)의 용액을 첨가하였다. 2상 혼합물을 대략 15 내지 25℃에서 약 20 내지 30분 동안 교반하고, 이어서 층을 1시간의 기간에 걸쳐서 분리하였다.
하부 유기층을 입자 필터를 통해서 여과시키고, 필터를 통해서 톨루엔(7.1부피 당량)으로 희석하였다. 유기층을 주변 압력 하에서 대략 80℃에서, 증발시킬 추가의 액체가 인지되지 않고, 침전물이 형성되기 시작할 때까지 농축시켰다. 톨루엔(16.6부피 당량)을 첨가하고, 이어서 진공 하에서 농축시키고, 그 다음 추가의 톨루엔(7.1부피 당량)을 첨가하고, 진공 하에서 다시 농축시켰다. 생성된 현탁액을 대략 0 내지 5℃까지 냉각시키고, 대략 2시간 동안 교반하고, 여과시켰다. 필터 케이크를 톨루엔(2.9부피 당량)으로 세척하고, 건조 손실이 0.5 중량%일 때까지 진공에서 대략 50℃에서 건조시켜 1-메틸-5-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온을 베이지색 고체로서 83.1% 수율로 제공하였다.
단계 5: 7-브로모-1-메틸-5-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온의 합성
Figure pct00018
제1 반응기(반응기 A)에 물(1.8부피 당량)을 충전시키고, 대략 0 내지 5℃까지 냉각시키고, 이것에 96% 황산(14 ㏖. 당량)을 대략 0 내지 20℃에서 서서히 첨가하였다. 용액의 온도를 대략 0 내지 5℃까지 조정하고, 1-메틸-5-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온(1.0 ㏖ 당량)을 3 내지 4개의 분획으로 대략 0 내지 5℃에서 첨가하였다. 혼합물의 온도를 대략 0 내지 5℃로 조정하고, 대략 0-5℃의 온도를 유지시키면서 N-브로모석신이미드(1.0 ㏖ 당량)를 서서히 3 내지 4개의 분획으로 첨가하였다.
반응 혼합물을 약 1시간 동안 대략 0 내지 5℃에서 교반하고, 이어서 추가로 4 내지 16시간 동안 대략 0 내지 22℃에서 교반하였다. 생성물로의 전환을 HPLC에 의해서 확인하고, 이어서 반응 혼합물을 대략 0 내지 5℃까지 냉각시켰다.
제2 반응기(반응기 B)에 물(42.7부피 당량)을 충전시키고, 대략 0 내지 5℃까지 냉각시켰다. 반응기 A로부터의 반응 혼합물을 30℃ 미만의 온도에서 반응기 B 내의 사전 냉각된 물로 2시간에 걸쳐서 옮겼다. 반응을 물(1.6부피 당량)로 헹구고, 50% 수성 수산화나트륨(25 ㏖. 당량)을 대략 0 내지 30℃에서 약 2시간에 걸쳐서 pH가 2 내지 5에 도달할 때까지 조심스럽게 첨가하였다.
다음으로, MTBE(6.5부피 당량)를 대략 0 내지 20℃에서 첨가하고, 혼합물을 약 5분 동안 교반하였다. 추가의 50% 수성 수산화나트륨(2 ㏖. 당량)을 대략 0 내지 30℃에서 용액의 pH가 10 내지 14 범위일 때까지 첨가하였다. 반응을 적어도 1.5시간 동안 대략 15 내지 25℃에서 교반하고, 이어서 층을 적어도 1시간의 기간에 걸쳐서 분리시켰다. 수성층과 유기층의 계면에 축적된 생성물을 포획하도록 주의하면서 현탁액을 여과시켰다. 필터 케이크를 MTBE(1.7부피 당량), 물(3.0부피 당량), 이어서 MTBE(3.0부피 당량)로 다시 세척하였다. 건조 손실이 1 중량% 이하일 때까지 생성물을 50℃ 미만에서 진공 하에서 건조시켜, 7-브로모-1-메틸-5-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온은 연베이지색 고체로서 97.6% 수율로 제공하였다.
단계 6: 1-메틸-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온(화합물 I)의 합성
Figure pct00019
반응기에 7-브로모-1-메틸-5-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온 (1.0 ㏖ 당량), (1-메틸-1H-피라졸-4-일)보론산 피나콜 에스테르(1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸, 1.6 ㏖ 당량), Pd[Ph3]4 (0.025 ㏖ 당량, 및 K2CO3 (2.0 ㏖ 당량)를 충전시키고, 이것에 아세토니트릴(10.0부피 당량) 및 물(3.0부피 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 대략 10 내지 20분 동안 약 20 내지 25℃에서 교반하여 현탁액을 형성하였다.
혼합물을 약간의 환류까지 가열시켰고, 그 때 2상 황색 용액이 형성되었다. 혼합물을 약간의 환류로 적어도 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 30 내지 50℃까지 냉각시키고, 이어서 입자 필터에 통과시켰다. 필터를 아세토니트릴(2.6부피 당량)로 세척하고, 여과액을 합하고, 용액을 감압 하에서 60℃ 미만에서 대략 120 mL(4.8부피 당량)의 최종 부피까지 농축시켰다.
생성된 현탁액에 물(1.9부피 당량), 메탄올(26 mL, 1.0부피 당량) 및 디클로로메탄(14.8부피 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 약 30 내지 35℃까지 가온시키고, 2개의 투명한 층이 관찰될 때까지 교반하였다. 층을 약 30 내지 35℃에서 교반하지 않으면서 분리시키고, 추가적인 디클로로메탄(3.7부피 당량)을 수성층에 첨가하였다. 혼합물을 대략 30 내지 35℃까지 가온시키고, 약 5분 동안 교반하고, 이어서 층을 대략 30 내지 35℃에서 분리시켰다.
합한 유기층에 물(1.9부피 당량)을 첨가하고, 혼합물을 대략 30 내지 35℃까지 가온시키고, 약 5분 동안 교반하였다. 층을 대략 30 내지 35℃에서 분리시켰다. 차콜을 합한 유기층에 첨가하고, 30 내지 60분 동안 대략 30 내지 35℃에서 교반하였다. 차콜을 여과로 제거하고, 필터를 디클로로메탄(39 mL, 1.6부피 당량)으로 세척하였다.
용액을 주변 압력 및 50℃에서 대략 4.0부피 당량까지 농축시키고, 이어서 메탄올(5.0부피 당량)로 희석시켰다. 용액을 다시 주변 압력에서 그리고 60℃ 미만에서 대략 4.0부피 당량까지 농축시키고, 메탄올(5.0부피 당량)로 희석시키고, 감압 하에서 그리고 60℃ 미만에서 대략 3.0부피 당량의 최종 부피까지 농축시켰다.
생성된 현탁액에 메탄올(2.9부피 당량)을 첨가하고, 현탁액을 대략 45 내지 55℃까지 가온시키고, 약 1시간 동안 교반하였다. 현탁액을 대략 1시간 내에 대략 0 내지 5℃까지 냉각시키고, 1시간 동안 대략 0 내지 5℃에서 교반하고, 이어서 여과시켰다. 필터 케이크를 차가운 메탄올(대략 0 내지 10℃로 사전 냉각됨, 2.9부피 당량)로 세척하고, 생성물을 질소 스트림 하에서 그리고 진공에서 60℃ 미만에서 건조 손실이 1 중량% 이하일 때까지 건조시켜, 화합물 I(1-메틸-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온)을 백색 고체로서 88.5% 수율로 제공하였다.
단계 7: 1-메틸-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온(화합물 I)의 재결정화
Figure pct00020
반응기에 단계 6으로부터의 조물질 1-메틸-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온을 충전시키고, 이것에 빙초산(1.5부피 당량)을 첨가하였다. 현탁액을 대략 50 내지 60℃까지 가온시키고, 투명한 용액이 수득될 때까지, 대략 10 내지 20분 동안 교반하였다. 따뜻한 용액을 입자 필터를 통해서 제2 반응기로 통과시켰다.
이 용액에 에탄올(10.0부피 당량)을 대략 45 내지 55℃에서 2시간에 걸쳐서 첨가하였다. 현탁액을 대략 30분 동안 대략 45 내지 55℃에서 교반하고, 이어서 대략 0 내지 5℃까지 약 4시간에 걸쳐서 냉각시켰다. 이어서 현탁액을 대략 4 내지 16시간 동안 약 0 내지5℃에서 교반하였다.
다음으로, 현탁액을 여과시키고, 필터 케이크를 차가운 아이소프로판올(4.2부피 당량)로 대략 0 내지 20℃에서 세척하였다. 생성물을 질소 스트림 하에서 그리고 진공에서 60℃ 미만에서 건조 손실이 1 중량% 이하일 때까지 건조시켜, 화합물 I(1-메틸-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온)을 백색 고체로서 93.0% 수율로 제공하였다.
단계 8: 1-메틸-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온, 모노- 토실레이트 염(화합물 I 모노- 토실레이트 염)의 합성
Figure pct00021
반응기에 화합물 I(1-메틸-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온, 1.00 ㏖ 당량), 파라-톨루엔설폰산 일수화물(1.05 ㏖ 당량), 아세톤(6.75부피 당량) 및 물(0.75부피 당량)을 충전시켰다. 투명한 용액이 형성될 때까지 혼합물을 15 내지 25℃에서 교반하고, 이어서 이 용액을 입자 필터를 통해서 제2 반응기로 여과시켰다.
필터를 아세톤(2.5부피 당량)으로 세척하고, 15 내지 25℃에서 합한 여과액에 MTBE(7.5부피 당량) 및 화합물 I 모노-토실레이트 시딩 결정(0.001 ㏖ 당량)을 첨가하였다.
생성된 현탁액을 15 내지 25℃에서 대략 30 내지 60분 동안 교반하고, MTBE(22.5부피 당량)를 15 내지 25℃에서 대략 30분의 기간 동안 첨가하였다. 교반을 15 내지 25℃에서 대략 30 내지 60분 동안 계속하고, 이어서 현탁액을 여과시켰다. 필터를 MTBE(2.5부피 당량)로 세척하고, 물질을 55℃ 미만에서 진공에서 건조시켜 화합물 I 모노-토실레이트 염(1-메틸-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온, 모노-토실레이트 염)을 백색, 결정형 고체로서 93% 수율로 제공하였다.
실시예 14 - 화합물 I 유리 염기 나노현탁액 정제
화합물 I의 나노현탁액을 유동층 과립화 공정을 통해서 고체 투여 형태로 통합시켰다. 약동학 연구를 뒷받침하기 위해서, 상응하는 위약과 함께 25 및 200㎎의 화합물 I의 2개 용량 농도를 제조하였다.
정제수를 30 내지 40℃까지 가열시키고, 약하게 혼합하면서 이것에 HPMC 및 폴리소르베이트 80을 첨가하여 물(98.6% w/w), 폴리소르베이트 80(0.56% w/w) 및 HPMC(0.84% w/w)로 이루어진 현탁액 비히클을 형성하였다. 임의의 양의 화합물 I을 현탁액 비히클에 첨가하고, 혼합물을 컨디셔닝된 ZrO2 분쇄 매질이 충전된 습식 밀로 옮겼다. 혼합물을 질소 하에서 405±5분 동안 밀링하여 화합물 I(10.0% w/w), 현탁액 비히클(71.5% w/w) 및 추가적인 탈이온수(18.5% w/w)를 포함하는 나노현탁액을 제조하였다.
다음으로, 나노현탁액을 과립화시켰다. 만니톨을 이전 단계로부터 제조된 나노현탁액에 첨가하고, 현탁액을 15분 동안 혼합하여 용해를 보장하였다. 유동층에 미세결정질 셀룰로스를 충전시키고, 나노현탁액 혼합물을 그 상에 분사하였다. 나노현탁액이 셀룰로스 상에 완전히 분산되면, 분사를 중단하고, 층 온도를 40℃ 초과로 상승시켜 건조를 용이하게 하였다. 이 블렌드를 밀링하여 135㎛의 입자 크기 D50을 갖는 과립을 제조하였고, 이것을 정제로 압착하였다.
실시예 15 - 제트 밀링된 화합물 I 유리 염기 정제
제트 밀링된 화합물 I, 미세결정질 셀룰로스, 락토스 및 크로스카르멜로스 소듐을 20 메시 스크린에서 체질하였다. 마그네슘 스테아레이트를 30 메시 스크린에서 체질하였다. 체질된 성분을 혼합하고, 5분 동안 블렌딩하였다. 과립내 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 3분 동안 블렌딩하였다. 프레스를 사용하여 슬러그를 제조하였고, 슬러그를 막자 사발에 의해서 분쇄하고, 분쇄된 분말을 20 메시 스크린을 통해서 체질하였다. 과립외 크로스카르멜로스 소듐을 첨가하고, 5분 동안 블렌딩하였다. 과립외 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 3분 동안 블렌딩하여 최종 블렌드를 수득하였다. 2개의 제조된 배취에 대한 최종 조성을 하기 표 7 및 표 8에 제시한다.
Figure pct00022
Figure pct00023
정제를 타원형 형상의 기구로 압축시켰다. 프레스 압력은 2.0 톤이었고, 체류 시간은 30초였다. 정제 중량, 두께 및 경도는 각각 796 내지 809㎎, 5.48 내지 5.56㎜ 및 162 내지 201 N이었다.
실시예 16 - 화합물 I 모노-토실레이트 정제
화합물 I 모노-토실레이트 염, 미세결정질 셀룰로스 및 락토스를 20 메시 스크린을 통해서 체질하였다. 마그네슘 스테아레이트를 30 메시 스크린에서 체질하였다. 미세결정질 셀룰로스, 락토스 및 과립내 크로스카르멜로스 소듐을 5분 동안 블렌딩하고, 과립내 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 혼합물을 3분 동안 블렌딩하였다. 슬러그를 제조하고, 이어서 분쇄하고, 생성된 분말을 20 메시 스크린에서 체질하였다. 과립외 크로스카르멜로스 소듐 및 HPMC를 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 블렌딩하여 최종 블렌드를 제조하였다. 최종 조성을 하기 표 9에 제시한다.
Figure pct00024
정제를 타원형 형상의 기구에 의해서 최종 블렌드로부터 제조하였다. 정제 중량 및 두께를 각각 797 내지 807㎎ 및 5.56 내지 5.70㎜로 제어하였다. 정제 경도는 101 내지 197 N이었다.
실시예 17 - 화합물 I 디-토실레이트 정제
화합물 I 디-토실레이트 염을 35 메시 스크린을 통해서 체질하고, 모든 부형제를 20 또는 30 메시 스크린을 통해서 체질하였다. 화합물 I 디-토실레이트 염을 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 및 과립내 크로스카르멜로스 소듐과 혼합하고, 이어서 10분 동안 블렌딩하였다. 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 혼합물을 추가로 2분 동안 블렌딩하였다. 1.6 톤의 압력에서 압착함으로써 슬러그를 제조하였는데, 이들 각각은 4 g의 분말을 함유한다. 슬러그를 막자 사발에 의해서 분쇄하고, 이어서, 20 메시 스크린을 통해서 체질하였다. 과립외 크로스카르멜로스 소듐 및 HPMC(염 침전을 억제하기 위함)를 분쇄된 분말에 첨가하고, 4분 동안 블렌딩하였다. 과립외 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 1분 동안 블렌딩하여 최종 블렌드를 수득하였다. 최종 조성을 하기 표 10에 제시한다.
Figure pct00025
정제를 12㎜의 둥근 평탄면 기구에 의해서 최종 블렌드로부터 제조하였다. 1.0 톤의 압력에서의 압축을 사용하여, 정제 크기는 800㎎을 표적으로 하였다. 정제 경도는 대략 180 N으로 결정되었다. 정제 중량은 796 내지 803㎎ 범위였고, 두께는 4.85 내지 4.98㎜ 범위였다.
실시예 18 - 화합물 I 유리 염기 무정형 고체 분산 정제
화합물 I의 무정형 고체 분산액(ASD)을 하기와 같이 50% 약물 로딩으로 제조하였다: 화합물 I 유리 염기 및 HPMC 아세테이트 석시네이트(HPMCAS-MF)를 메탄올/디클로로메탄(v/v= 1:1) 중에 용해시켰다. 이어서 용액을 유입구 온도 75℃에서 미니 분무 건조기를 통해서 분무 건조시키고, 25℃에서 밤새 진공 오븐에서 추가로 건조시켰다.
ASD를 20 메시 스크린을 통해서 체질하고, 모든 부형제를 20 또는 30 메시 스크린을 통해서 체질하였다. 체질된 ASD를 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 및 과립내 크로스카르멜로스 소듐과 혼합하고, 이어서 5분 동안 블렌딩하였다. 이어서 과립내 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 혼합물을 3분 동안 블렌딩하였다. 사전-블렌드를 슬러깅하고, 이어서 슬러그를 막자 사발로 분쇄하고, 생성된 분말을 20 메시 스크린을 통해서 체질하였다. 과립외 크로스카르멜로스 소듐을 첨가하고, 분쇄된 분말과 5분 동안 블렌딩하였다. 이어서 과립외 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 혼합물을 3분 동안 블렌딩하여 최종 블렌드를 수득하였다. 2개의 제조된 배취에 대한 최종 조성을 하기 표 11 및 표 12에 제시한다.
Figure pct00026
Figure pct00027
정제를 800㎎ 타원형 형상의 기구로 2 톤의 프레스 압축 압력을 사용하여 압축시켰다. 제조된 정제의 경도는 140 내지 190 N 범위였다. 정제의 중량 및 두께는 각각 798 내지 802㎎ 및 5.83 내지 5.91㎜ 범위였다.
실시예 19 내지 21 - 개 약동학 검정
시험 제형 정제를 200㎎의 활성성분(화합물 I 또는 염)/개로 경구로 투여함으로써 개에서 화합물 I 및 이의 염의 제형의 약동학 파라미터를 결정하였다.
투여 후 다양한 시간에 혈액 샘플을 채취하고, 혈장을 준비하고, 적격 LC-MS-MS 검정을 사용하여 모 약물에 대한 분석에 제출하였다. 혈장 분석 데이터로부터 유래된 약동학 파라미터를 비-구획 분석을 사용하여 결정하였다.
실시예 19 - 개에서 화합물 I의 4개의 경구 제형의 교차 약동학 연구
화합물 I의 약동학은 4단계 교차 연구에서 200 ㎎/정제/개로 단일 경구(PO) 투여 후 펜타가스트린-전처리된 수컷 비글 개에서 각각 적어도 7일의 약효세척 기간으로 결정하였다. 5마리의 수컷 비-미경험 순종 비글 개를 각각의 연구 단계에서 사용하였다. 모든 개를 시험품의 투여 약 30분 전에 펜타가스트린(6 ㎍/㎏ 근육내 투여)으로 전처리하였다.
각각 200㎎의 시험품(유리 염기 등가물)을 함유하는 시험품의 4개의 정제 제형을 평가하였다. 투여 전 대략 4시간을 통해서 PO 투여 전 동물을 밤새 단식시켰다. 정제 용량을 경구 투여한 후, 약 10 mL의 RO(역삼투)수를 투여하였다. 단계 1 동물에게는 전술한 바와 같은 나노 현탁액 제형의 화합물 I을 함유하는 정제를 제공하였고, 단계 2 동물에게는 전술한 바와 같은 제트 분쇄 형태의 화합물 I을 함유하는 정제를 제공하였으며, 단계 4 동물에게는 전술한 바와 같은 화합물 I 모노-토실레이트 염을 함유하는 정제를 제공하였다. 단계 3에서, 상기에 기재된 바와 같은 무정형 고체 분산액을 포함하는 정제를 분쇄하고, 물에 현탁시키고, 이어서 동물에게 투여하였다. 각각의 동물은 수성 현탁액 제형으로서 위관 영양법에 의해 경구 투여된 분쇄된 정제 1개를 제공받았다. 혈액 샘플을 투여 전 및 경구 투여 후 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 24, 36 및 48시간에 수집하였다. 혈장을 수거하고, 각 샘플에서 화합물 I의 농도를 비-검증 LC/MS/MS 검정에 의해 결정하였다. 정량 검정 한계는 화합물 I의 경우 1.02 내지 5.1 ng/mL였다.
혈장에서 측정된 평균 화합물 I 농도를 사용하여 세미-로그 혈장 농도-시간 곡선을 구성하였다(도 13). 약동학적 분석은 비-구획 방법을 사용하여 수행하였다.
PK 파라미터를 표 13에 제시한다. PO 투여 후 화합물 I의 평균 혈장 농도-시간 프로파일을 도 13에 제시한다. 각각의 단계로부터의 개별 및 평균 혈장 농도를 표 14 내지 표 17에 제시한다. AUC0-last, Cmax 및 tmax는 단계 1(나노현탁액)의 경우에는 각각 56300 ng·hr/mL, 7020 ng/mL 및 2.00 hr이었고, 단계 2(제트 밀링됨)의 경우에는 각각 46200 ng·hr/mL, 4290 ng/mL 및 6.40 hr이었고, 단계 3(무정형 고체 분산액)의 경우 각각 82900 ng·hr/mL, 8460 ng/mL, 2.40 hr이었고, 단계 4(모노-토실레이트 염)의 경우에는 각각 78500 ng·hr/mL, 8100 ng/mL, 1.80 hr였다. 평균 PK 데이터에 기초하여, 무정형 정제(물 중에서 분쇄됨, 단계 3) 및 모노-토실레이트 염 정제(단계 4)를 제공받은 개에서 화합물 I 노출(AUG 및 Cmax)은 대등하며, 이들 두 정제 제형으로부터의 노출은 단계 1 및 2(나노현탁액 및 제트-밀링된 제형)에서의 제형에 비해서 더 높다(2배 이내).
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
실시예 20 - 식후 조건 하에서 개에서 화합물 I의 4개의 경구 제형의 교차 약동학 연구
화합물 I의 약동학은 2단계 교차 연구에서 200 ㎎/정제/개로 단일 경구(PO) 투여 후 펜타가스트린-전처리된 수컷 비글 개에서 각각 적어도 7일의 약효세척 기간으로 결정하였다. 6마리의 수컷 비-미경험 순종 비글 개를 2단계 교차 연구 각각의 단계에서 사용하였다. 모든 개를 시험품의 투여 약 30분 전에 펜타가스트린(6 ㎍/㎏ 근육내 투여)으로 전처리하였다.
시험품의 2개의 정제 제형(상기에 기재된 바와 같은 나노현탁액 및 모노-토실레이트 염)을 평가하였다. 단계 1 동물에게는 화합물 I 나노현탁액을 함유하는 정제를 제공하였다. 단계 2 동물에게는 화합물 I 모노-토실레이트 염을 함유하는 정제를 제공하였다. 두 단계의 동물을 투여 후 대략 4시간 동안 밤새 단식시키고, 시험품 투여 약 30분 전에 경구 위관 영양법으로 100mL 부피의 균질화된 미국 식품의약국(FDA) 고지방 식이를 제공하고, 물로 7 내지 10mL 플러시하였다. 혈액 샘플을 투여 전 및 경구 투여 후 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 24, 36 및 48시간에 수집하였다. 혈장을 수거하고, 각각의 혈장 샘플에서 화합물 I의 농도를 LC/MS/MS 검정에 의해 결정하였다. 정량 검정 하한은 화합물 I의 경우 20 ng/mL였다.
혈장에서 측정된 평균 화합물 I 농도를 사용하여 세미-로그 혈장 농도-시간 곡선을 구성하였다(도 14). 약동학적 분석은 비-구획 방법을 사용하여 수행하였다.
화합물 I의 PK 파라미터를 표 18에 제시한다. 나노현탁액 및 모노-토실레이트 제형의 화합물 I의 PO 투여 후 화합물 I의 평균 혈장 농도-시간 프로파일을 도 14에 제시한다. 각각의 단계로부터의 개별 및 평균 혈장 농도를 표 19 및 표 20에 제시한다. AUC0-last, Cmax, 및 tmax는 단계 1(나노현탁액)의 경우에는 각각 63100 ng·hr/mL, 7210 ng/mL 및 3.33 hr이었고, 단계 2(모노-토실레이트 염)의 경우에는 각각 48800 ng·hr/mL, 5430 ng/mL 및 3.00 hr였다. 평균 PK 데이터에 기초하여, 식후 상태에서, 나노현탁액 제형의 정제가 투여된 개에서 화합물 I 노출은 모노-토실레이트 염 제형이 투여된 것보다 약간 더 높았다(즉, 식후 조건 하에서 모노-토실레이트 염 AUC 및 Cmax는 나노현탁액의 약 75 내지 85%임). 이는, 모노-토실레이트 염은 나노현탁액에 비해서 더 높은 AUC 및 Cmax(즉, 나노현탁액의 115 내지 140%)를 가진 금식 조건 하에서의 성능과 대조적이다.
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
실시예 21 - 개에서 화합물 I 모노-토실레이트 및 디-토실레이트 염의 경구 제형의 교차 약동학 연구
화합물 I의 약동학은 2단계 교차 설계된 연구에서 200 ㎎/정제/개로 단일 경구(PO) 투여 후 펜타가스트린-전처리된 수컷 비글 개에서 각각 적어도 7일의 약효세척 기간으로 결정하였다. 5마리의 수컷 비-미경험 순종 비글 개를 2단계 교차 연구 각각의 단계에서 사용하였다. 모든 개를 시험품의 투여 약 30분 전에 펜타가스트린(6 ㎍/㎏ 근육내 투여)으로 전처리하였다.
시험품의 2개의 정제 제형(상기에 기재된 바와 같은 모노-토실레이트 및 디-토실레이트)을 평가하였다. 투여 전 대략 4시간을 통해서 PO 투여 전 동물을 밤새 단식시켰다. 정제를 경구 투여한 후, 약 10 mL의 역삼투수를 투여하였다. 단계 1 동물에게 화합물 I 모노-토실레이트를 함유하는 정제를 제공하였고, 단계 2 동물에게 화합물 I 디-토실레이트 염을 함유하는 정제를 제공하였다. 혈액 샘플을 투여 전 및 경구 투여 후 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 24, 36 및 48시간에 수집하였다. 혈장을 수거하고, 각각의 혈장 샘플에서 화합물 I의 농도를 LC/MS/MS 검정에 의해 결정하였다. 정량 검정 하한은 화합물 I의 경우 20 ng/mL였다. 혈장에서 측정된 평균 화합물 I 농도를 사용하여 세미-로그 혈장 농도-시간 곡선을 구성하였다(도 1). 약동학적 분석은 비-구획 방법을 사용하여 수행하였다.
화합물 I의 PK 파라미터를 표 21에 제시한다. 2개 제형의 PO 투여 후 화합물 I의 평균 혈장 농도-시간 프로파일을 도 15에 제시한다. 각각의 단계로부터의 개별 및 평균 혈장 농도를 표 22 및 표 23에 제시한다. AUC0-last, Cmax, 및 tmax는 단계 1(모노-토실레이트 염)의 경우에는 각각 70200 ng·hr/mL, 6480 ng/mL 및 2.00 hr이었고, 단계 2(디-토실레이트 염)의 경우에는 각각 88000 ng·hr/mL, 10400 ng/mL 및 2.00 hr였다. 평균 PK 데이터에 기초하여, 디-토실레이트 염 제형의 용량당 개에서 화합물 I 노출은 모노-토실레이트 염 제형의 것보다 약간 더 높다.
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
실시예 23 - 중합체 침전 저해제의 효과
실시예 16의 정제에 HPMC를 포함시키는 것은 모노-토실레이트 염이 용해된 후 화합물 I API의 과포화를 유지시키기 위한 것이었다. 이러한 효과는, 상이한 농도의 HPMC를 함유하는 37℃에서의 pH 6.5 인산염 완충액에 넣었을 때 화합물 I 모노-토실레이트 염의 용해 및 침전 결과를 보여주는 도 16에서 입증되었다. 제형에 HPMC가 없는 경우, 모노-토실레이트 염이 37℃에서 pH 6.5 인산염 완충제에 용해된 후 API 농도는 10분 내에 80 ㎍/mL로 감소하였는데, 이는 대략 화합물 I 유리 염기 형태 A의 용해도이다. 완충 용액의 낮은 HPMC 농도(1 또는 2 ㎍/mL)에서 중합체는 실질적으로 화합물 I 과포화를 유지시키지 않았다. 그러나, HPMC 농도가 5 ㎍/mL로 증가함에 따라 중합체는 화합물 I 농도를 유리 염기 형태 A 용해도의 2배인 160 ㎍/mL로 유지시킬 수 있었다. 이 시험에서 5 ㎍/mL의 HPMC 농도는 정제 조성물의 0.50 중량%와 동일하다.
상기 설명은 이해를 돕기 위해 제공된 것이며, 본 발명의 범위 내에서 변형이 당업자에게 자명할 수 있기 때문에 그로부터 불필요한 제한이 이해되어서는 안 된다.
문맥이 달리 요구하지 않는 한, 본 명세서 및 하기 청구범위 전체에서, 용어 "포함하다" 및 "포함한다" 및 "포함하는"과 같은 변형은 언급된 정수 또는 단계(예를 들어, 작용제, 요소, 단계 또는 다른 특징)의 포함을 의미하지만, 임의의 다른 정수 또는 단계 또는 정수 또는 단계의 군을 제외하지 않도록 이해될 것이다.
명세서 전체에 걸쳐, 조성물이 성분 또는 물질을 포함하는 것으로 기재된 경우, 조성물은 달리 기재되지 않는 한, 언급된 성분 또는 물질의 임의의 조합으로 본질적으로 구성되거나 또는 구성될 수 있는 것으로 고려된다. 마찬가지로, 방법이 특정 단계를 포함하는 것으로 기재된 경우, 방법은 달리 설명되지 않는 한 언급된 단계의 임의의 조합으로 본질적으로 구성되거나 또는 구성될 수 있는 것으로 고려된다. 본 명세서에 예시적으로 개시된 본 발명은 본 명세서에 구체적으로 개시되지 않은 임의의 요소 또는 단계 없이 적절하게 실시될 수 있다.
본 명세서에 개시된 방법의 실행 및 그 개별 단계는 수동으로 그리고/또는 전자 장비에 의해 제공되는 자동화 또는 이것에 의한 도움으로 수행될 수 있다. 특정 실시형태를 참조하여 방법이 설명되었지만, 당업자는 방법과 관련된 작동을 수행하는 다른 방식이 사용될 수 있음을 쉽게 이해할 것이다. 예를 들어, 달리 설명되지 않는 한, 다양한 단계의 순서는 방법의 범주 또는 사상을 벗어나지 않으면서 변경될 수 있다. 또한, 개별 단계 중 일부는 조합되거나, 생략되거나 또는 추가 단계로 더 세분화될 수 있다.
본 명세서에 인용된 모든 특허, 간행물 및 참고 문헌은 그 전체가 본 명세서에 참조에 의해 포함된다. 본 개시내용과 포함된 특허, 간행물 및 참고 문헌이 상충되는 경우, 본 개시내용이 우선해야 한다.

Claims (82)

  1. 하기 1-메틸-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온(화합물 I)의 염이되, 단 염은 화합물 I의 히드로클로라이드 염이 아닌, 화합물:
    Figure pct00039
    (화합물 I).
  2. 제1항에 있어서, 화합물 I의 베실레이트, 시트레이트, 푸마레이트, 헤미-에디실레이트, 헤미-나파디실레이트, 히드로브로마이드, 말레에이트, 니코틴에이트, 니트레이트, 옥살레이트, 포스페이트, 사카리네이트, 설페이트, L-타르트레이트 및 토실레이트 염으로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물.
  3. 제2항에 있어서, 화합물 I의 베실레이트, 헤미-에디실레이트, 헤미-나파디실레이트, 히드로브로마이드, 니트레이트, 포스페이트, 설페이트 및 토실레이트 염으로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 염은 토실레이트인, 화합물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 염은 모노-토실레이트 또는 디-토실레이트인, 화합물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 염은 모노-토실레이트인, 화합물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 모노-토실레이트 염은 도 8에 제시된 것과 실질적으로 유사한 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는, 화합물.
  8. 제6항에 있어서, 상기 모노-토실레이트 염은 Cu-Kα 광원으로 조사될 때, 10.92°± 0.2°, 13.28°± 0.2°, 15.36°± 0.2°, 16.94°± 0.2°, 17.74°± 0.2°, 18.20°± 0.2°, 20.51°± 0.2°, 23.21°± 0.2°, 23.86°± 0.2°, 24.73°± 0.2°, 25.69°± 0.2°, 26.68°± 0.2°, 27.63°± 0.2°, 29.12°± 0.2° 및 30.532°± 0.2°의 회절각 2θ 값에서의 것으로부터 선택된 3개 이상의 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는, 화합물.
  9. 제6항에 있어서, 상기 모노-토실레이트 염은 Cu-Kα 광원으로 조사될 때, 10.92°± 0.2°, 15.36°± 0.2°, 16.94°± 0.2°, 17.74°± 0.2°, 23.21°± 0.2°, 23.86°± 0.2°, 24.73°± 0.2°, 25.69°± 0.2°, 27.63°± 0.2° 및 29.12°± 0.2°의 회절각 2θ 값에서의 것으로부터 선택된 3개 이상의 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는, 화합물.
  10. 제6항에 있어서, 상기 모노-토실레이트 염은 Cu-Kα 광원으로 조사될 때, 15.36°± 0.2°, 17.74°± 0.2°, 23.21°± 0.2°, 23.86°± 0.2° 및 24.73°± 0.2°의 회절각 2θ 값에서의 것으로부터 선택된 3개 이상의 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는, 화합물.
  11. 제6항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 모노-토실레이트 염은 약 204℃ 내지 약 207℃의 범위에서의 용융 개시를 더 특징으로 하는, 화합물.
  12. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 무정형인, 화합물.
  13. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 결정형인, 화합물.
  14. 제1항에 있어서, 도 1 내지 도 12 중 어느 하나에 제시된 것과 실질적으로 유사한 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는, 화합물.
  15. 화합물의 I의 제조 방법으로서,
    (1) 2,4-디클로로-3-니트로피리딘을 메틸아민과 반응시켜 2-클로로-N-메틸-3-니트로피리딘-4-아민을 수득하는 단계;
    (2) 2-클로로-N-메틸-3-니트로피리딘-4-아민을 환원시켜 2-클로로-N 4-메틸피리딘-3,4-디아민을 수득하는 단계;
    (3) 2-클로로-N 4-메틸피리딘-3,4-디아민을 포름산과 축합시켜 1-메틸-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온을 수득하는 단계;
    (4) 1-메틸-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온을 1-브로모-4-(트라이플루오로메톡시)벤젠을 커플링시켜 1-메틸-5-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온을 수득하는 단계;
    (5) 1-메틸-5-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온을 브로민화시켜 7-브로모-1-메틸-5-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온을 수득하는 단계; 및
    (6) 7-브로모-1-메틸-5-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온을 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸과 커플링시켜 화합물 I을 수득하는 단계를 포함하는, 화합물의 I의 제조 방법.
  16. 제15항에 있어서, 단계 (7) 화합물 I을 재결정화시키는 단계를 더 포함하는, 화합물의 I의 제조 방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 화합물 I은 2-용매 시스템에서 재결정화된, 화합물의 I의 제조 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 2-용매 시스템은 아세트산 및 에탄올을 포함하는, 화합물의 I의 제조 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 에탄올은 아세트산에 비해서 부피 과량으로 2-용매 시스템에 존재하는, 화합물의 I의 제조 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 아세트산 및 에탄올은 약 1:1 내지 약 1:15, 또는 약 1:1 내지 약 1:10, 또는 약 1:4 내지 약 1:10, 또는 약 1:6 내지 약 1:8의 아세트산:에탄올의 v/v 비로 존재하는, 화합물의 I의 제조 방법.
  21. 1-메틸-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온 토실레이트(화합물 I 토실레이트)의 제조 방법으로서,
    (1) 2,4-디클로로-3-니트로피리딘을 메틸아민과 반응시켜 2-클로로-N-메틸-3-니트로피리딘-4-아민을 수득하는 단계;
    (2) 2-클로로-N-메틸-3-니트로피리딘-4-아민을 환원시켜 2-클로로-N 4-메틸피리딘-3,4-디아민을 수득하는 단계;
    (3) 2-클로로-N 4-메틸피리딘-3,4-디아민을 포름산과 축합시켜 1-메틸-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온을 수득하는 단계;
    (4) 1-메틸-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온을 1-브로모-4-(트라이플루오로메톡시)벤젠을 커플링시켜 1-메틸-5-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온을 수득하는 단계;
    (5) 1-메틸-5-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온을 브로민화시켜 7-브로모-1-메틸-5-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온을 수득하는 단계;
    (6) 7-브로모-1-메틸-5-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온을 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸과 커플링시켜 화합물 I을 수득하는 단계;
    (7) 화합물 I을 2-용매 시스템 중에서 재결정화시키는 단계; 및
    (8) 화합물 I을 p-톨루엔설폰산과 접촉시켜 화합물 I 토실레이트를 수득하는 단계를 포함하는, 방법.
  22. 화합물 I을 p-톨루엔설폰산과 접촉시켜 화합물 I 토실레이트를 수득하는 단계를 포함하는, 화합물 I 토실레이트의 제조 방법.
  23. 제21항 또는 제22항에 있어서, 상기 화합물 I 토실레이트는 모노-토실레이트인, 방법.
  24. 7-브로모-1-메틸-5-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온을 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸과 커플링시켜 화합물 I을 수득하는 단계를 포함하는, 화합물 I의 제조 방법.
  25. 1-메틸-5-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온을 브로민화시켜 7-브로모-1-메틸-5-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온을 수득하는 단계를 포함하는, 7브로모-1-메틸-5-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온의 제조 방법.
  26. 1-메틸-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온을 1-브로모-4-(트라이플루오로메톡시)벤젠과 커플링시켜 1-메틸-5-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온을 수득하는 단계를 포함하는, 1-메틸-5-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온의 제조 방법.
  27. 2-클로로-N 4-메틸피리딘-3,4-디아민을 포름산과 축합시켜 1-메틸-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온을 수득하는 단계를 포함하는, 1-메틸-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온의 제조 방법.
  28. 2-클로로-N-메틸-3-니트로피리딘-4-아민을 환원시켜 2-클로로-N 4-메틸피리딘-3,4-디아민을 수득하는 단계를 포함하는, 2-클로로-N 4-메틸피리딘-3,4-디아민의 제조 방법.
  29. 2,4-디클로로-3-니트로피리딘을 메틸아민과 반응시켜 2-클로로-N-메틸-3-니트로피리딘-4-아민을 수득하는 단계를 포함하는, 2-클로로-N-메틸-3-니트로피리딘-4-아민의 제조 방법.
  30. 화합물 I의 염의 입자를 포함하는 약제학적 조성물로서, 상기 입자는 약 10㎛ 내지 약 60㎛의 범위의 D50을 특징으로 하는 크기 분포를 갖는, 약제학적 조성물.
  31. 제30항에 있어서, 상기 D50은 약 25㎛ 내지 약 30㎛의 범위인, 약제학적 조성물.
  32. 화합물 I의 염의 입자를 포함하는 약제학적 조성물로서, 상기 입자는 약 25㎛ 내지 약 45㎛의 범위의 부피 평균 직경 D[4,3]을 특징으로 하는 크기 분포를 갖는, 약제학적 조성물.
  33. 제32항에 있어서, 상기 D[4,3]은 약 30㎛ 내지 약 40㎛의 범위인, 약제학적 조성물.
  34. 제30항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 입자는 약 1㎛ 내지 약 20㎛의 범위의 D10을 더 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
  35. 제30항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 입자는 약 50㎛ 내지 약 100㎛의 범위의 D90을 더 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
  36. 제30항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염은 화합물 I 토실레이트인, 약제학적 조성물.
  37. 제36항에 있어서, 상기 화합물 I 토실레이트는 모노-토실레이트인, 약제학적 조성물.
  38. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 화합물 I 염 화합물 또는 이의 조성물을 포함하는 약제학적 조성물 또는 제30항 내지 제37항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물로서, 각각은 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 더 포함하는, 약제학적 조성물.
  39. 제38항의 약제학적 조성물을 포함하는 과립으로서, 상기 부형제는 결합제를 포함하는, 과립.
  40. 제39항에 있어서, 상기 결합제는 당, 전분, 당 알코올, 단백질, 중합체 또는 이들의 임의의 조합물을 포함하는, 과립.
  41. 제40항에 있어서, 상기 결합제는 수크로스, 글루코스, 락토스, 전분, 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스(히프로멜로스), 소듐 카복시메틸 셀룰로스(크로스카르멜로스 소듐), 자일리톨, 소르비톨, 만니톨, 말티톨, 아카시아, 트라가칸트, 알긴산, 젤라틴, 폴리비닐 알코올, 폴리메타크릴레이트, 폴리비닐피롤리돈(PVP) 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 또는 이들의 임의의 조합물을 포함하는, 과립.
  42. 제39항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 충전제를 더 포함하는, 과립.
  43. 제42항에 있어서, 상기 충전제는 당, 전분, 당 알코올, 무기 염, 또는 이들의 임의의 조합물을 포함하는, 과립.
  44. 제43항에 있어서, 상기 충전제는 수크로스, 락토스, 덱스트로스, 전분, 소르비톨, 만니톨, 인산칼슘, 황산칼슘, 탄산칼슘, 또는 이들의 임의의 조합물인, 과립.
  45. 제39항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 붕괴제를 더 포함하는, 과립.
  46. 제45항에 있어서, 상기 붕괴제는 당, 가교 중합체, 변성 전분, 또는 이들의 임의의 조합물을 포함하는, 과립.
  47. 제46항에 있어서, 상기 붕괴제는 알긴산, 소듐 전분 글리콜레이트, 소듐 카복시메틸 셀룰로스(크로스카르멜로스 소듐), 폴리비닐포비돈, 또는 이들의 임의의 조합물을 포함하는, 과립.
  48. 제39항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 윤활제를 더 포함하는, 과립.
  49. 제48항에 있어서, 상기 윤활제는 약 0.5 wt% 내지 5 wt%의 양으로 존재하는, 과립.
  50. 제48항 또는 제49항에 있어서, 상기 윤활제는 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 수소화 식물유, 광유, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 탈크, 및 퓸드 실리카로 이루어진 군으로부터 선택되는, 과립.
  51. 제39항 내지 제50항 중 어느 한 항의 과립을 포함하고, 과립외 부형제(extragranular excipient)를 더 포함하는, 약제학적 조성물.
  52. 제51항에 있어서, 상기 과립외 부형제는 과립외 붕괴제, 과립외 윤활제, 과립외 결합제, 또는 이들의 임의의 조합물을 포함하는, 약제학적 조성물.
  53. 제51항에 있어서, 상기 과립외 부형제는 과립외 붕괴제 및 과립외 결합제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  54. 제52항 또는 제53항에 있어서, 상기 과립외 결합제는 당, 전분, 당 알코올, 단백질, 중합체, 또는 이들의 임의의 조합물을 포함하는, 약제학적 조성물.
  55. 제54항에 있어서, 상기 과립외 결합제는 수크로스, 글루코스, 락토스, 전분, 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스(히프로멜로스), 소듐 카복시메틸 셀룰로스(크로스카르멜로스 소듐), 자일리톨, 소르비톨, 만니톨, 말티톨, 아카시아, 트라가칸트, 알긴산, 젤라틴, 폴리비닐 알코올, 폴리메타크릴레이트, 폴리비닐피롤리돈(PVP) 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 또는 이들의 임의의 조합물을 포함하는, 약제학적 조성물.
  56. 제53항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 과립외 붕괴제는 당, 가교 중합체, 변성 전분, 또는 이들의 임의의 조합물을 포함하는, 약제학적 조성물.
  57. 제56항에 있어서, 상기 과립외 붕괴제는 알긴산, 소듐 전분 글리콜레이트, 소듐 카복시메틸 셀룰로스(크로스카르멜로스 소듐), 폴리비닐포비돈, 또는 이들의 임의의 조합물을 포함하는, 약제학적 조성물.
  58. 제53항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 과립외 부형제는 과립외 윤활제를 더 포함하는, 약제학적 조성물.
  59. 제38항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 부형제는 중합체 침전 저해제를 포함하는, 약제학적 조성물 또는 과립.
  60. 제59항에 있어서, 상기 중합체 침전 저해제는 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 카르보머, 에틸 셀룰로스, Eudragit®, 알긴산, 아라빅검, 로커스트 빈 잔탄, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 메틸 셀룰로스, 메틸 2-히드록시에틸 셀룰로스, 폴리(아크릴산), 폴리알릴아민 히드로겐 클로라이드, 폴리(아크릴아미드-co-아크릴산), 폴리디알릴디메틸 암모늄 클로라이드, 폴리에틸렌 이민, P-EPE, 폴리(2-에틸 2-옥사졸린), 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 소듐 카복시메틸 셀룰로스, 또는 이들의 임의의 조합물을 포함하는, 약제학적 조성물 또는 과립.
  61. 제60항에 있어서, 상기 중합체 침전 저해제는 1종 이상의 셀룰로스 물질을 포함하는, 약제학적 조성물 또는 과립.
  62. 제61항에 있어서, 상기 중합체 침전 저해제는 히드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함하는, 약제학적 조성물 또는 과립.
  63. 제62항에 있어서, 상기 중합체 침전 저해제는 약 0.5 wt.%의 농도로 존재하는, 약제학적 조성물 또는 과립.
  64. 약 30 wt% 내지 약 40 wt%의 화합물 I 모노-토실레이트, 약 40 wt% 내지 약 45 wt%의 결합제, 약 10 wt% 내지 약 20 wt%의 충전제, 및 약 0.5 wt% 내지 약 5 wt%의 붕괴제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  65. 제38항 내지 제64항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물 또는 과립을 포함하는, 경구 투여 형태.
  66. 제65항에 있어서, 환제, 정제, 코어, 캡슐, 카플렛(caplet) 또는 현탁액 형태의 경구 투여 형태.
  67. 화합물 I의 염, 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 소듐 카복시메틸 셀룰로스 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는, 과립.
  68. 제67항에 있어서, 과립외 소듐 전분 글리콜레이트 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스를 더 포함하는, 과립.
  69. 제68항에 있어서, 과립외 마그네슘 스테아레이트를 더 포함하는, 과립.
  70. 제67항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염은 모노-토실레이트인, 과립.
  71. 화합물 I의 염을 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법으로서,
    (a) 화합물 I 염, 결합제, 충전제 및 붕괴제를 체질(sieving)하는 단계;
    (b) 체질된 성분을 블렌딩하여 제1 혼합물을 형성하는 단계;
    (c) 상기 제1 혼합물을 윤활제와 더 블렌딩하여 제2 혼합물을 형성하는 단계;
    (d) 상기 제2 혼합물을 압축시키는 단계;
    (e) 압축된 제2 혼합물을 분쇄(grinding)하는 단계;
    (e) 분쇄된 제2 혼합물을 과립외 붕괴제 및 과립외 결합제와 블렌딩하여 제3 혼합물을 형성하는 단계;
    (f) 상기 제3 혼합물을 과립외 윤활제와 블렌딩하여 제4 혼합물을 형성하는 단계; 및
    (g) 상기 제4 혼합물을 압축시켜 정제를 형성하는 단계를 포함하는, 방법.
  72. 제71항에 있어서, 상기 화합물 I 염은 토실레이트 염인, 방법.
  73. 제72항에 있어서, 화합물 I 토실레이트 염은 모노-토실레이트 염인, 방법.
  74. 화합물 I 유리 염기를 포함하는, 나노현탁액.
  75. 제74항에 있어서, 물, HPMC 및 SDS를 더 포함하는, 나노현탁액.
  76. 제74항 또는 제75항의 나노현탁액을 포함하는 경구 투여 형태.
  77. 제74항 또는 제75항의 나노현탁액을 건조시키는 단계를 포함하는 방법에 의해서 제조된, 고체 경구 투여 형태.
  78. 고체 경구 투여 형태의 제조 방법으로서,
    (a) 제74항 또는 제75항의 나노현탁액을 과립화시켜 과립화된 나노현탁액을 제조하는 단계;
    (b) 만니톨을 단계 (a)에서 제조된 과립화된 나노현탁액에 첨가하여 나노현탁액 혼합물을 제조하는 단계;
    (c) 단계 (b)에서 제조된 나노현탁액 혼합물을 미세결정질 셀룰로스가 충전된 유동층 상에 분무하여 나노현탁액 습윤 블렌드를 제조하는 단계;
    (d) 유동층의 온도를 40℃까지 상승시켜 상기 나노현탁액 습윤 블렌드를 건조시켜 나노현탁액 건식 블렌드를 제조하는 단계; 및
    (e) 상기 나노현탁액 건식 블렌드를 밀링(milling)하여 나노현탁액 과립(nanosuspension granule)을 제조하는 단계를 포함하는, 방법.
  79. 제78항에 있어서, 상기 나노현탁액 과립을 정제로 압착시키는 단계를 더 포함하는, 방법.
  80. 제78항 또는 제79항에 있어서, 상기 과립은 약 100㎛ 내지 약 170㎛의 입자 크기 D50을 갖는, 방법.
  81. 제78항 또는 제79항에 있어서, 상기 과립은 약 135㎛의 입자 크기 D50을 갖는, 방법.
  82. 제78항 내지 제81항 중 어느 한 항의 방법에 의해서 제조된 고체 경구 투여 형태.
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