KR20220109439A - 섬유증 질환의 치료에서 사용하기 위한 아제티딘 lpa1 수용체 길항제와 피르페니돈 및/또는 닌테다닙의 조합 - Google Patents

섬유증 질환의 치료에서 사용하기 위한 아제티딘 lpa1 수용체 길항제와 피르페니돈 및/또는 닌테다닙의 조합 Download PDF

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Abstract

본 발명은 식 (I) 의 화합물:
Figure pct00010

[식 중에서, R1, R2, R3, X 및 Y 는 상세한 설명에서 기재된 바와 같음], 및 섬유증 질환의 예방 및/또는 치료에서의 특히 피르페니돈 및/또는 닌테다닙과 같은 항-섬유화제(들) 로서 작용하는 하나 이상의 치료적 활성 성분과 조합으로의 LPA1 수용체의 길항제로서의 그의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 피르페니돈 또는 닌테다닙과 같은 항-섬유화제(들) 로서 작용하는 하나 이상의 치료적 활성 성분과 조합으로 식 (I) 의 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

Description

섬유증 질환의 치료에서 사용하기 위한 아제티딘 LPA1 수용체 길항제와 피르페니돈 및/또는 닌테다닙의 조합
본 발명은 식 (I) 의 화합물:
Figure pct00001
및 섬유증 질환 (및/또는 섬유증과 관련된 질환 또는 장애) 의 예방 및/또는 치료에서의 특히 피르페니돈과 같은 항-섬유화제(들) 로서 작용하는 하나 이상의 치료적 활성 성분과 조합으로의 LPA1 수용체의 길항제로서의 그의 용도에 관한 것이며; 여기서 이러한 섬유증 질환은 특히 폐 섬유증, 특히 특발성 폐 섬유증 또는 전신 염증성 질환에 2 차적인 폐 섬유증이다. 본 발명은 또한 피르페니돈 또는 닌테다닙, 특히 피르페니돈과 같은 항-섬유화제(들) 로서 작용하는 하나 이상의 치료적 활성 성분과 조합으로 식 (I) 의 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
식 (I) 의 특정 화합물은 WO2019234115 (PCT/EP2019/064690) 및 PCT/EP2020/066767 에서 LPA1 수용체의 길항제로서 개시되며, 섬유증 (및 섬유증과 관련된 질환 또는 장애), 또는 LPA1 수용체 신호전달에 의해 매개되는 다른 장애의 예방 및/또는 치료에 유용할 수 있다. 특히 상기 화합물은 하기의 예방 및/또는 치료에서 잠재적으로 사용될 수 있는 것으로서 개시된다:
ㆍ 특발성 폐 섬유증을 포함하는 섬유화 간질성 폐 질환; 전신 염증성 질환 예컨대 류마티스 관절염, 경피증 (전신 경화증; SSc), 루푸스 (전신 홍반성 루푸스; SLE), 다발성근염 또는 혼합 결합 조직 질환 (MCTD) 에 2 차적인 폐 섬유증; 사르코이드증에 2 차적인 폐 섬유증; 방사선-유도된 섬유증을 포함하는 의원성 폐 섬유증; 규폐증-유도된 폐 섬유증; 석면-유도된 폐 섬유증; 및 흉막 섬유증을 포함하는, 폐 섬유증;
ㆍ CKD, 만성 신부전, 세관사이질 신염, 및/또는 만성 신증 예컨대 (원발성) 사구체신염, 및 루푸스 (SLE) 및 경피증 (SSc) 과 같은 전신 염증성 질환, 당뇨병, 국소 분절성 사구체 경화증, IgA 신증, 고혈압, 신장 동종이식편 및 알포트 증후군에 2 차적인 사구체신염과 관련된 신장 섬유증을 포함하는, 신장 섬유증;
ㆍ 경피증에 2 차적인 장 섬유증, 및 방사선-유도된 장 섬유증을 포함하는, 장 섬유증;
ㆍ 간경변, 알코올-유도된 간 섬유증, 비알코올성 지방간염, 담관 손상, 원발성 담즙 간경변 (원발성 담관염으로도 공지됨), 감염- 또는 바이러스-유도된 간 섬유증 (예를 들어 만성 HCV 감염) 및 자가면역 간염을 포함하는, 간 섬유증;
ㆍ 방사선-유도된 두경부 섬유증을 포함하는 두경부 섬유증;
ㆍ LASIK (레이저 각막절삭 가공성형술 (laser-assisted in situ keratomileusis)), 각막 이식 및 섬유주절제술의 후유증을 포함하는, 각막 반흔;
ㆍ 화상-유도된 또는 수술적 비후성 반흔 및 켈로이드를 포함하는, 비후성 반흔 및 켈로이드;
ㆍ 및 다른 섬유성 질환, 예를 들어 자궁내막증, 척수 섬유증, 골수섬유증, 심장 섬유증, 혈관주위 섬유증; 및 반흔 조직의 형성, 페로니병, 복부 또는 장 유착, 방광 섬유증, 및 비강 섬유증.
섬유증은 병리학적, 과도한 세포외 기질 침착의 과정이며, 이는 상이한 콜라겐 아형의 침착 및 가교결합, 및 왜곡된 조직 구조를 포함한다. 섬유증은 다양한 질환에서 장기 기능장애의 주요 원인이다.
상해의 결과로서, 세포 손상 및/또는 사멸은 통상 복원 과정을 촉발하여, 원래 조직 구조 및 기능의 재확립을 초래한다. 그러나, 만성 손상 및 일부 경우에는 심지어 급성 손상은, 섬유증의 발달, 정상 조직 구조의 손실 및 장기 기능의 손실을 일으킬 수 있다. 섬유증은 특히 폐, 간, 심장, 신장 및 피부의 질환에서 이환율 및 사망률의 주요 원인으로서 인정된다 (Nanthakumar et al., Nat Rev Drug Discov. 2015; 14(10):693-720). 대부분의 섬유증 질환에 대해 현재 효과적인 치료요법이 이용가능하지 않다. 최근 2 가지 약물 (닌테다닙, 티로신 키나아제 억제제; 및 피르페니돈) 이 특발성 폐 섬유증 (IPF) 환자를 치료하는데 승인되었으며, 두 화합물 모두 치유를 제공하지는 않으나 질환 진행 속도를 늦추는 것으로 나타났다. 따라서, IPF, 및 다른 섬유증 질환을 갖는 환자를 치료하기 위한 추가적인 치료 양식이 시급하다.
지난 몇 년 동안, 잠재적인 유전적 위험 인자에 대한 분자적 이해 (Kaur et al., 2014) 및 IPF 진행을 초래하는 메커니즘 (McDonough et al, JCI Insight. 2019; 4(22). doi: 10.1172/jci.insight.131597; Reyfman et al., Am J Respir Crit Care Med. 2019; 199(12):1517-1536) 이 부각되었다. 상피 손상 및 염증 세포의 후속적 침윤은, 증식하고, 세포자멸사에 저항하고 과랑의 세포외 기질 (ECM) 단백질을 분비하는 전염증성 및 전섬유증성 근섬유아세포 표현형으로의 상주 섬유아세포의 분화를 촉발시킨다. 조직 경화는 역학감지 근섬유아세포를 더 자극하여 자가 증폭 전섬유성 상태를 생성한다 (Lv et al., Future Med Chem 2019; 11:2595-2620). 결과적으로, 근섬유아세포는 오늘날 섬유증 반응의 주요 세포 효과기로 간주된다. 상피-중간엽 전이 (Hill et al., J Lung Health Dis. 2019; 3(2):31-35) 및 침윤성 섬유세포 (Chong et al., Int J Biochem Cell Biol. 2019; 116:105595) 는 근섬유아세포 표현형으로 분화될 수 있는 섬유아세포 세포의 풀 (pool) 을 확대시키기 위해 제안되었다. 따라서, 근섬유아세포로 분화되거나 근섬유아세포 활성을 억제하기 쉬운 섬유아세포를 표적화하는 것은 진행성 섬유증 질환을 치료하기 위한 새로운 전략이다.
IPF 에서, 상피 손상은 섬유아세포의 근섬유아세포 표현형으로의 분화에 기여하는 많은 상이한 신호를 촉발시키고, 이는 알파 평활근 액틴 (αSMA) 의 증가된 발현, αSMA 스트레스 섬유의 출현, 증가한 ECM 단백질 분비 활성 및 전염증성 사이토카인의 분비를 특징으로 하며, 섬유증 상태를 더 악화시킨다. 섬유아세포를 근섬유아세포 전이로 촉발시키는 공지된 사이토카인 중에서, TGFβ 및 이의 다운스트림 효과기는 가장 강력하고 가장 두드러진 섬유증 유발인자이지만, 다른 TNFα, PDGFα, IL-1, IL-6 및 리소포스파티드산 (LPA) 을 포함하는 다른 인자도 기여한다 (Alsafadi et al., Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2017; 312(6):L896-L902; Peyser et al. Am J Respir Cell Mol Biol. 2019; 61(1):74-85; Distler et al., Nat Rev Rheumatol. 2019; 15:705-730).
폐 섬유아세포 표현형에 대한 전섬유증 상태 및 결과는 원발성 인간 폐 섬유아세포에 대한 TGFβ, PDGFα 또는 LPA 와 같은 외인성 자극을 사용하여 시험관내에서 모방될 수 있으며, 약리학적 개입은 효능에 대해 시험될 수 있다. 분비 활성 및 유전자 발현 분석을 기반으로 하여, 시험관내-유도된 근섬유아세포 표현형은 생체내 IPF-유래 (근)섬유아세포의 표현형과 양호하게 일치한다 (Weigle et al, J Biol Methods. 2019; 6(2):e115).
LPA1 수용체 길항제 BMS-986020 (CAS Reg. No.: 1257213-50-5; WO2010/141761, WO2012/7078805, 이하, 화합물 D 로도 지칭함) 는 IPF 환자에서 II 상 임상 시험 (NCT01766817) 에서 시험되었다. BMS-986020 b.i.d. 로 치료된 환자는 위약에 비해 강제 폐활량 (FVC) 에서 상당히 더 느린 감소율을 경험하였다. FVC 는 폐활량 측정 동안 측정되는 강제 호기량 시험 동안 배출되는 공기의 총량이며; 폐 기능의 가장 중요한 측정으로 고려될 수 있다. 간 효소에서의 용량 관련 상승은 BMS-986020 처리군 모두에서 관찰되었다. 언블라인딩 (unblinding) 후 BMS-986020 과 관련되는 것으로 결정된 3 건의 담낭염으로 인해 연구는 조기에 종료되었다.
닌테다닙 ((3Z)-2,3-디히드로-3-[[[4-[메틸-[(4-메틸-1-피페라지닐)-아세틸]-아미노]-페닐]-아미노]-페닐메틸렌]-2-옥소-1H-인돌-6-카르복실산 메틸 에스테르 에탄술포네이트 (; 예를 들어 US 6,762,180, US 7,119,093, US 7,989,474, US 9,907,756, US 10,105,323, US 10,154,990 참조) 는 수용체 티로신 키나아제 섬유아세포 성장 인자 수용체 (FGFR), 혈소판-유래 성장 인자 수용체 (PDGFR) 및 혈관 내피 성장 인자 수용체 (VEGFR) 를 표적화하는 삼중 키나아제 억제제이며 이는 또한 섬유증 및 IPF 의 발병기전에도 연루되어 있다. 2 건의 III 상 임상 시험에서, 닌테다닙은 폐 기능 감소를 1 년에 걸쳐 대략 50% 감소시켰다. 닌테다닙 경질 젤라틴 캡슐은 예를 들어 닌테다닙 (150 mg 또는 100 mg), 및 불활성 성분 중간쇄 경질 지방 트리글리세라이드, 및 소야 레시틴 (E322) 을 함유한다. 이는 2014 년에 US FDA 에서, 그리고 2015 년에 유럽에서 승인되었다. US 에서, 이는 특발성 폐 섬유증 (IPF) 의 치료를 나타내며 전신 경화증-관련 간질성 폐 질환 (SSc-ILD) 을 갖는 환자의 폐 기능 감소율을 늦추는 것으로 나타난다. 권장 투약량은 음식과 함께 대략 12 시간 간격으로 1 일 2 회 150 mg (b.i.d.) 이다. 경증 간 손상 환자 (Child Pugh A) 에서의 권장 투약량은 음식과 함께 대략 12 시간 간격으로 100 mg b.i.d. 이다. 100 mg 으로의 일시적 용량 감소, 치료 중단, 또는 부작용 관리를 위한 중단이 고려되어야 하며, 치료 개시 전에, 모든 환자에서의 간 기능 시험 및 가임 여성에서의 임신 시험이 권장된다. 상승된 간 효소 및 약물-유도된 간 손상: ALT, AST 및 빌리루빈 상승은 약물-유도된 간 손상의 경우를 포함하여, 닌테다닙에서 발생하였다. 시판후 기간에, 치명적 결과를 갖는 중증 간 손상을 포함하는 약물-유도된 간 손상의 심각한 사례 및 심각하지 않은 사례가 보고되었다. 닌테다닙의 추가 잠재적 부작용은 설사, 오심 및 구토와 같은 위장 장애; 배아-태야 독성; 동맥 혈전색전성 이벤트; 출혈 이벤트; 및 위장관 천공을 포함하는 것으로 보고된다. EU 에서, 닌테다닙은 특발성 폐 섬유증 (IPF) 의 치료를 위해 표시되며, 제 1 선 화학요법 후 선암종 종양 조직학의 국소 진행성, 전이성또는 국소 재발성 비-소세포 폐암 (NSCLC) 을 갖는 성인 환자의 치료를 위해 도세탁셀과 조합으로 추가 표시되고; 이때 닌테다닙의 권장 용량은 표준 21 일 도세탁셀 치료 사이클의 제 2 일 내지 제 21 일에 대략 12 시간 간격으로 매일 2 회 200 mg 이다.
www.clinicaltrials.gov 에 따르면, 닌테다닙은 피르페니돈과 조합으로 IPF; 및 경피증 관련 폐 섬유증; 진행성 섬유화 간질성 폐 질환 (PF-ILD); 및 조혈 줄기 세포 이식 후 세기관지염 폐색 증후군에 대한 임상 시험에서; 및 예를 들어 갑상선 암; 비-소세포 폐암; 소세포 폐암; 식도위암; 재발하는 악성 흉막 중피종; HER2-음성 전이성 염증성 유방암 (MIBC); 연조직 육종; 진행성 난소암; 재발성 또는 지속성 자궁내막암; 폐암; 전이성 충수암; 자궁내막암, 늑막 악성 중피종; 및 난치성 전이성 결장직장암을 포함하는 암에 대한 여러 연구에서 시험되었다.
피르페니돈 (5-메틸-1-페닐-2-(1H)-피리돈) 은 IPF 의 치료를 위해 표시된다. 피르페니돈 경질 젤라틴 캡슐은 피르페니돈 (267 mg), 및 불활성 성분 미세결정질 셀룰로오스, 크로스카르멜로오스 소듐, 포비돈, 및 마그네슘 스테아레이트를 함유한다. 피르페니돈 필름-코팅된 정제는 피르페니돈 [267 mg (황색) 및 801 mg (갈색)] 및 불활성 성분 미세결정질 셀룰로오스, 콜로이드성 무수 실리카, 포비돈, 크로스카르멜로오스 소듐, 마그네슘 스테아레이트, 폴리비닐 알코올, 티타늄 디옥시드, 마크로골 (폴리에틸렌 글리콜), 탈크 및 철 옥시드를 함유한다.
피르페니돈의 권장 투약량은 1 일 3 회 801 mg (t.i.d) 으로 2403 mg/일에 상응하며; 치료 개시시 또는 치료 중단 후에 267 mg t.i.d. 용량으로부터 시작하여 14 일에 걸친 고적정이 권장된다. 치료 전, 간 기능 시험 (알라닌 트랜스아미나아제 (ALT), 아스파르테이트 트랜스아미나아제 (AST) 및 빌리루빈) 의 수행이 권장된다.
약물-유도된 간 손상 (DILI) 의 사례가 피르페니돈에서 관찰되었다. 시판후 기간에, 치명적 결과를 갖는 중증 간 손상을 포함하는 DILI 의 심각한 사례 및 심각하지 않은 사례가 보고되었다. 3 건의 3 상 시험에서 피르페니돈 2403 mg/일로 치료한 환자는 위약 환자보다 ALT 또는 AST ≥ 3x 정상치상한 (upper limit of normal) (ULN) 에서의 상승 발생이 더 높았다 (각각 3.7% 대 0.8%). ALT 또는 AST 에서 10x ULN 이상의 상승이 피르페니돈 2403 mg/일 군에서의 환자의 0.3% 및 위약 군에서의 환자의 0.2% 에서 발생하였다. ALT 및 AST ≥ 3x ULN 에서의 증가는 용량 변형 또는 치료 중간으로 가역적이었다.
그 결과, 일시적 투약량 감소, 치료 중간, 또는 DILI 와 같은 부작용의 관리를 위한 중단이 권장된다. 또한, 투약량 감소 또는 중단은 광민감성 반응 또는 발진의 일부 경우; 뿐만 아니라 위장 부작용의 일부 경우에도 필요할 수 있다. 임상 연구에서, 오심, 설사, 소화 불량, 구토, 위-식도 역류 질환 및 복통의 위장 이벤트가 위약을 복용한 경우에서보다 피르페니돈 처리군에서의 환자에 의해 더 빈번하게 보고되었다. 위장 이벤트로 인한 투약량 감소 또는 중단은 위약군에서 환자의 5.8% 와 비교하여 2403 mg/일 군에서 환자의 18.5% 에서 요구되었고; 위약군에서 1.0% 와 비교하여, 피르페니돈 2403 mg/일 군에서 환자의 2.2% 는 위장 이벤트로 인해 치료를 중단하였다.
몇몇 특허는 피르페니돈, 이의 용도 뿐만 아니라 상기 언급된 책임을 완화시키는 방법에 관한 것이다 (예를 들어 US 7,566,729, US 7,635,707, US 7,696,236, US 7,767,225, US 7,767,700, US 7,816,383, US 7,910,610, US 7,988,994, US 8,013,002, US 8,084,475, US 8,318,780, US 8,383,150, US 8,420,674, US 8,592,462, US 8,609,701, US 8,648,098, US 8,753,679, US 8,754,109, US 8,778,947 참조). 피르페니돈은 또한 선택된 환자에서의 특정 항-섬유증 치료요법에서 유용한 것으로 청구되었다 (WO2012/162592).
www.clinicaltrials.gov 에 따르면, 피르페니돈은 류마티스 관절염 관련된 간질성 폐 질환 (RA-ILD), 방사선-유도된 폐 손상, 만성 신장 질환 (CKD), 당노병성 신장 질환, 당뇨병성 신증, 임상적 무근육병 피부근육염과 관련된 진행성 간질성 폐 질환, 항-미엘로퍼옥시다아제 (MPO) 항체를 갖는 폐 섬유증 또는 항-MPO 관련 관련 혈관염을 갖는 폐 섬유증, 전신 경화증-관련 간질성 폐 질환 (SSc-ILD), 진행성 섬유증 사르코이드증, 진행성 간 섬유증, 전신 경화증에서의 피부 섬유증, 전신 경화증과 관련된 간질성 폐 질환, 및 암에 대한 방사선요법에 의해 유발된 섬유증에 대한 임상 시험에서 시험되었다. 멕시코에서 경구 투여된 피르페니돈은 폐 섬유증 및 간 섬유증의 치료를 위해, 그리고 반흔, 섬유증 조직 및 피부 궤양의 치료를 위한 겔 형태로 승인되었다.
또한, 섬유증, 특히 폐 섬유증의 발달은 COVID-19, 특히 중등도 또는 중증 COVID-19 의 가능한 후유증 중 하나일 수 있다. 그 결과, 최근 임상 시험에서는 COVID-19, 특히 COVID-19 후 폐 섬유증의 맥락에서 닌테다닙 및 피르페니돈을 연구하는 것이 개시되었다 (예를 들어 NCT04607928, NCT04541680, NCT04338802, NCT04619680 참조).
전임상 모델에서, 피르페니돈의 일반적인 항-섬유증 효과는 폐, 심장, 신장 및 간 섬유증의 동물 모델에서 뿐만 아니라 듀프이트렌 구축 (Dupuytren's contracture) 에서 널리 확립되었다. 피르페니돈은 섬유증 및 섬유화 매개체의 발현을 감소시키는 일관된 능력을 입증하였다.
다양한 조건에서 원발성 인간 폐 (근)섬유아세포를 사용하여 닌테다닙 및 피르페니돈 둘 모두를 그의 시험관내 항-섬유증 활성에 대해 시험하였다 (Atanelishvili et al, Clin Exp Rheumatol. 2019; 37 Suppl 119(4):115-124; Lehtonen et al., Respir Res. 2016; 17:14; Hostettler et al., Respir Res. 2014; 15:157). 두 화합물 모두 섬유아세포에서 근섬유아세포 분화 및/또는 (근)섬유아세포의 전섬유증 활성을 약화시키지만, 통상 완전히 억제하지는 않는다. 이들 결과는 이러한 시험관내 시스템이 항-섬유증 활성에 대한 화합물을 평가하는데 적합하다는 것을 입증하지만, 또한 다중 신호 및 신호전달 경로가 이들 세포에서 전섬유증 표현형이 유도되도록 수렴된다는 것을 확인한다. 또한, 피르페니돈도 닌텐데닙도 높은 농도에서도 최대 효과에 도달할 수 없다는 것을 시사한다.
특히 경구로 801 mg/일 3 회의 높은 용량 (총 2403 mg/일) 에서 인간에게 투여되는 피르페니돈의 경우, 시험관내 유의한 효과를 관찰하기 위해 사용되는 농도 (>0.5 mM) 는 인간에서 높은 화합물 노출에 대한 필요성과 일치한다. 이러한 발견은 현재 이용가능한 백그라운드 치료요법 (즉, 피르페니돈 및/또는 닌테다닙, 및 임의로는 추가의 백그라운드 치료요법) 의 상부에서 사용될 수 있고, 이러한 항-섬유증 치료요법의 효능을 조합으로 증가시킬 수 있는 추가적인 치료에 대한 필요성을 강조한다.
LPA1 수용체 길항제 예컨대 특히 하기 정의되는 바와 같은 식 (I) 의 화합물로서, 섬유증 질환 및 장애 (예컨대 폐 섬유증; 신장 섬유증; 장 섬유증; 간 섬유증; 두경부 섬유증; 각막 반흔; 비후성 반흔 및 켈로이드; 및 자궁내막증, 척수 섬유증, 골수섬유증, 심장 섬유증, 혈관주위 섬유증을 포함하는 본원에서 언급된 다른 섬유증 질환; 반흔 조직의 형성, 페로니병, 복부 또는 장 유착, 방광 섬유증, 비강 섬유증, 및 섬유아세포에 의해 매개된 섬유증) 의 예방 및 치료에서 가능성을 갖는 LPA1 수용체 길항제인 것은, 이러한 섬유증 질환 및 장애의 치료에서 피르페니돈과 조합되는 경우 상보적이고 심지어 상승작용적인 효과를 가질 수 있다는 것이 이제 발견되었다. 따라서 이러한 조합은 폐 섬유증 (특히 IPF) 의 예방 및/또는 치료에서 특히 유용할 수 있다. 또한, LPA1 수용체 길항제 예컨대 식 (I) 의 화합물과 피르페니돈의 조합은 잠재적으로는 단독 투여시 피르페니돈의 확립된 최적으로 효과적인 투약량 미만인 투약량으로 피르페니돈의 용량이 감소되게 할 수 있어, 따라서, 높은 용량 (일반적으로 801 mg t.i.d. 로서 투여되는 2403 mg/일) 의 피르페니돈과 관련되는 특정 안전성 책임 (예를 들어 간 효소, 광민감성, 발진 또는 위장 부작용에 대한 영향) 을 잠재적으로 완화시킨다.
LPA1 수용체 길항제 예컨대 특히 하기 정의되는 바와 같은 식 (I) 의 화합물은 또한 이러한 섬유증 질환 및 장애의 치료에서 닌텐다닙과 조합되는 경우 적어도 상보적 효과를 가질 수 있다. 본 발명의 LPA1 수용체 길항제는 또한 이러한 섬유증 질환의 삼중 조합 예방 및/또는 치료에서 피르페니돈 및 닌테다닙 둘 모두와 조합될 수 있다.
도 1 은 인간 섬유아세포에서 TGFβ-유도된 αSMA 발현에 대한 화합물 A (COMPOUND A), 피르페니돈 및 그의 조합의 효과를 나타낸다.
도 2 는 인간 섬유아세포에서 TGFβ-유도된 αSMA 발현에 대한 화합물 B (COMPOUND B), 피르페니돈 및 그의 조합의 효과를 나타낸다.
도 3 은 인간 섬유아세포에서 TGFβ-유도된 αSMA 발현에 대한 화합물 C (COMPOUND C), 피르페니돈 및 그의 조합의 효과를 나타낸다.
도 4 는 인간 섬유아세포에서 TGFβ-유도된 αSMA 발현에 대한 화합물 D (COMPOUND D), 피르페니돈 및 그의 조합의 효과를 나타낸다.
도 5 는 화합물 A 의 부재 하, 및 10 nM, 100 nM 및 1000 nM 의 화합물 A 의 존재 하 NHLF 에서 TGFβ-유도된 αSMA 발현에 대한 피르페니돈의 용량-반응을 나타낸다.
도 6 은 인간 섬유아세포에서 TGFβ-유도된 αSMA 발현에 대한 화합물 A, 닌테다닙 및 그의 조합의 효과를 나타낸다.
도 7 은 인간 섬유아세포에서 TGFβ-유도된 αSMA 발현에 대한 화합물 B, 닌테다닙 및 그의 조합의 효과를 나타낸다.
도 8 은 인간 섬유아세포에서 TGFβ-유도된 αSMA 발현에 대한 화합물 C, 닌테다닙 및 그의 조합의 효과를 나타낸다.
1) 제 1 구현예는 활성 물질 (active principles) 로서 식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을:
Figure pct00002
[식 중에서,
ㆍ X 는 CH 이고; Y 는 N 이고; R 2 는 메틸, 에틸 또는 이소프로필 (특히 메틸) 이거나; 또는
ㆍ X 는 N 이고; Y 는 CH 이고; R 2 는 메틸, 에틸 또는 이소프로필 (특히 메틸), 또는 디플루오로메틸이고;
R 1 은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 메틸 (특히 클로로 또는 메틸) 이고;
R 3 은
ㆍ -(CH2)2-3-C(CH3)2-COOH (특히 -CH2-CH2-C(CH3)2-COOH);
ㆍ -CO-(CH2)1-2-C(CH3)2-COOH (특히 -CO-CH2-C(CH3)2-COOH); 또는
ㆍ -SO2-NH2
를 나타냄];
항-섬유화제(들) 로서 작용하는 하나 이상의 치료적 활성 성분 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제와 조합으로 포함하는 약학 조성물에 관한 것이며; 여기서 상기 항-섬유화제(들) 는 특히 피르페니돈 및/또는 닌테다닙; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
구현예 1) 에 따른 약학 조성물은 약제로서, 예를 들어 장관 (enteral) 투여 (예컨대, 특히 경구 투여) 또는 비경구 투여 (국소 적용 또는 흡입을 포함함) 용 약학 조성물의 형태로 사용될 수 있다. 이러한 약학 조성물의 제조는 당업자에게 친숙한 방식으로 (예를 들어, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [Lippincott Williams & Wilkins 에 의해 출판됨] 를 참조), 본 발명의 조합 활성 성분을 임의로 기타 치료적으로 가치있는 물질과의 조합으로, 적합한, 비독성, 불활성, 약학적으로 허용가능한 고체 또는 액체 담체 물질, 및 요구되는 경우, 통상의 약학적 아쥬반트와 함께 생약 투여 형태로 제공함으로써 실시될 수 있다. 경구 투여용 약학 조성물은 특히 캡슐 또는 정제의 형태일 수 있다.
2) 추가 구현예는 구현예 1) 에 따른 약학 조성물에 관한 것이며, 여기서 식 (I) 의 화합물에서:
ㆍ X 는 CH 이고; Y 는 N 이고; R 2 는 메틸, 에틸 또는 이소프로필 (특히 메틸) 이거나; 또는
ㆍ X 는 N 이고; Y 는 CH 이고; R 2 는 메틸 또는 디플루오로메틸 (특히 디플루오로메틸) 이다.
3) 추가 구현예는 구현예 1) 에 다른 약학 조성물에 관한 것이며, 여기서 X 는 CH 이고; Y 는 N 이고; R 2 는 메틸, 에틸 또는 이소프로필 (특히 메틸) 이다.
4) 추가 구현예는 구현예 1) 에 따른 약학 조성물에 관한 것이며, 여기서 X 는 N 이고; Y 는 CH 이고; R 2 는 디플루오로메틸이다.
5) 추가 구현예는 구현예 1) 내지 4) 중 어느 하나에 따른 [특히 구현예 3) 에 따른] 약학 조성물에 관한 것이며, 여기서 R 1 은 플루오로, 클로로 또는 브로모 (특히 클로로) 이다.
6) 추가 구현예는 구현예 1) 내지 4) 중 어느 하나에 따른 [특히 구현예 4) 에 따른] 약학 조성물에 관한 것이며, 여기서 R 1 은 메틸이다.
7) 추가 구현예는 구현예 1) 내지 6) 중 어느 하나에 따른 약학 조성물에 관한 것이며, 여기서 R 3 은:
ㆍ -CH2-CH2-C(CH3)2-COOH;
ㆍ -CO-CH2-C(CH3)2-COOH; 또는
ㆍ -SO2-NH2
를 나타낸다.
8) 추가 구현예는 구현예 1) 내지 6) 중 어느 하나에 따른 [특히 구현예 4) 또는 6) 에 따른] 약학 조성물에 관한 것이며, 여기서 R 3 은 -(CH2)2-3-C(CH3)2-COOH (특히 -CH2-CH2-C(CH3)2-COOH) 를 나타낸다.
9) 추가 구현예는 구현예 1) 내지 6) 중 어느 하나에 따른 [특히 구현예 4) 또는 6) 에 따른] 약학 조성물에 관한 것이며, 여기서 R 3 은 -CO-(CH2)1-2-C(CH3)2-COOH (특히 -CO-CH2-C(CH3)2-COOH) 를 나타낸다.
10) 추가 구현예는 구현예 1) 내지 6) 중 어느 하나에 따른 [특히 구현예 3) 또는 5) 에 따른] 약학 조성물에 관한 것이며, 여기서 R 3 은 -SO2-NH2 를 나타낸다.
11) 추가 구현예는 구현예 1) 에 따른 약학 조성물에 관한 것이며, 여기서 식 (I) 의 화합물은 하기의 것이다:
4-(3-((2-(디플루오로메톡시)-6-메틸피리딘-3-일)카르바모일)-3-(2-이소프로필페닐)아제티딘-1-일)-2,2-디메틸부탄산;
5-(3-((2-(디플루오로메톡시)-6-메틸피리딘-3-일)카르바모일)-3-(2-이소프로필페닐)아제티딘-1-일)-2,2-디메틸펜탄산;
4-(3-((2-(디플루오로메톡시)-6-메틸피리딘-3-일)카르바모일)-3-(2-이소프로필페닐)아제티딘-1-일)-2,2-디메틸-4-옥소부탄산;
5-(3-((2-(디플루오로메톡시)-6-메틸피리딘-3-일)카르바모일)-3-(2-이소프로필페닐)아제티딘-1-일)-2,2-디메틸-5-옥소펜탄산;
N-(2-(디플루오로메톡시)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(2-이소프로필페닐)-1-술파모일아제티딘-3-카르복사미드;
3-(2-이소프로필페닐)-N-(2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)-1-술파모일아제티딘-3-카르복사미드;
N-(2-에톡시-6-메틸피리딘-3-일)-3-(2-이소프로필페닐)-1-술파모일아제티딘-3-카르복사미드; 또는
N-(2-이소프로폭시-6-메틸피리딘-3-일)-3-(2-이소프로필페닐)-1-술파모일아제티딘-3-카르복사미드.
12) 추가 구현예는 구현예 1) 에 따른 약학 조성물에 관한 것이며, 여기서 식 (I) 의 화합물은 하기의 것이다:
4-(3-((6-클로로-4-메톡시피리딘-3-일)카르바모일)-3-(2-이소프로필페닐)아제티딘-1-일)-2,2-디메틸부탄산;
4-(3-((6-클로로-4-에톡시피리딘-3-일)카르바모일)-3-(2-이소프로필페닐)아제티딘-1-일)-2,2-디메틸부탄산;
4-(3-((6-클로로-4-이소프로폭시피리딘-3-일)카르바모일)-3-(2-이소프로필페닐)아제티딘-1-일)-2,2-디메틸부탄산;
4-(3-((6-브로모-4-메톡시피리딘-3-일)카르바모일)-3-(2-이소프로필페닐)아제티딘-1-일)-2,2-디메틸부탄산;
5-(3-((6-클로로-4-메톡시피리딘-3-일)카르바모일)-3-(2-이소프로필페닐)아제티딘-1-일)-2,2-디메틸펜탄산;
5-(3-((6-클로로-4-에톡시피리딘-3-일)카르바모일)-3-(2-이소프로필페닐)아제티딘-1-일)-2,2-디메틸펜탄산;
4-(3-((6-클로로-4-메톡시피리딘-3-일)카르바모일)-3-(2-이소프로필페닐)아제티딘-1-일)-2,2-디메틸-4-옥소부탄산;
4-(3-((6-브로모-4-메톡시피리딘-3-일)카르바모일)-3-(2-이소프로필페닐)아제티딘-1-일)-2,2-디메틸-4-옥소부탄산;
4-(3-((6-클로로-4-에톡시피리딘-3-일)카르바모일)-3-(2-이소프로필페닐)아제티딘-1-일)-2,2-디메틸-4-옥소부탄산;
N-(6-플루오로-4-메톡시피리딘-3-일)-3-(2-이소프로필페닐)-1-술파모일아제티딘-3-카르복사미드;
N-(6-클로로-4-메톡시피리딘-3-일)-3-(2-이소프로필페닐)-1-술파모일아제티딘-3-카르복사미드;
N-(6-클로로-4-에톡시피리딘-3-일)-3-(2-이소프로필페닐)-1-술파모일아제티딘-3-카르복사미드;
N-(6-클로로-4-이소프로폭시피리딘-3-일)-3-(2-이소프로필페닐)-1-술파모일아제티딘-3-카르복사미드;
N-(6-브로모-4-메톡시피리딘-3-일)-3-(2-이소프로필페닐)-1-술파모일아제티딘-3-카르복사미드; 또는
3-(2-이소프로필페닐)-N-(4-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)-1-술파모일아제티딘-3-카르복사미드.
13) 추가 구현예는 구현예 1) 에 따른 약학 조성물에 관한 것이며, 여기서 식 (I) 의 화합물은 하기의 것이다:
4-(3-((2-(디플루오로메톡시)-6-메틸피리딘-3-일)카르바모일)-3-(2-이소프로필페닐)아제티딘-1-일)-2,2-디메틸부탄산;
4-(3-((2-(디플루오로메톡시)-6-메틸피리딘-3-일)카르바모일)-3-(2-이소프로필페닐)아제티딘-1-일)-2,2-디메틸-4-옥소부탄산; 또는
N-(6-클로로-4-메톡시피리딘-3-일)-3-(2-이소프로필페닐)-1-술파모일아제티딘-3-카르복사미드.
14) 추가 구현예는 구현예 1) 에 따른 약학 조성물에 관한 것이며, 여기서 식 (I) 의 화합물은 N-(6-클로로-4-메톡시피리딘-3-일)-3-(2-이소프로필페닐)-1-술파모일아제티딘-3-카르복사미드이다.
15) 추가 구현예는 구현예 1) 에 따른 약학 조성물에 관한 것이며, 여기서 식 (I) 의 화합물은 4-(3-((2-(디플루오로메톡시)-6-메틸피리딘-3-일)카르바모일)-3-(2-이소프로필페닐)아제티딘-1-일)-2,2-디메틸-4-옥소부탄산이다.
16) 추가 구현예는 구현예 1) 내지 15) 중 어느 하나에 따른 약학 조성물에 관한 것이며, 여기서 항-섬유화제(들) 로서 작용하는 상기 하나 이상의 치료적 활성 성분은 피르페니돈, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
17) 추가 구현예는 구현예 1) 내지 15) 중 어느 하나에 따른 약학 조성물에 관한 것이며, 여기서 상기 조성물은 식 (I) 의 화합물, 및 추가로, 항-섬유화제로서 작용하는 2 개의 치료적 활성 성분을 포함하고, 상기 항-섬유화제는 닌테다닙, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 조합으로의 피르페니돈, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
18) 추가 구현예는 구현예 1) 내지 17) 중 어느 하나에 따른 약학 조성물에 관한 것이며, 여기서 피르페니돈, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 피르페니돈의 경구 투여에 적합한 약학적 단위 투약량으로 포함되고, 피르페니돈, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 총 1 일 당 약 2403 mg 이하 (예를 들어 총 약 801 mg t.i.d 이하) 의 피르페니돈의 경구 투여에 적합한 약학적 단위 투약량으로 포함된다.
19) 추가 구현예는 구현예 1) 내지 18) 중 어느 하나에 따른 약학 조성물에 관한 것이며, 여기서 피르페니돈, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 단일 치료요법으로서 제공되는 경우 피르페니돈의 허용 유효 용량이거나 허용 유효 용량보다 더 낮은 용량으로 포함된다 (예를 들어 단일 치료요법으로서 제공되는 경우 특정 질환 또는 장애에 대한 피르페니돈에 대한 승인서에서 표시되는 바와 같음).
20) 추가 구현예는 구현예 1) 내지 18) 중 어느 하나에 따른 약학 조성물에 관한 것이며, 여기서 피르페니돈, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 단일 치료요법으로서 제공되는 경우 피르페니돈의 허용 유효 용량보다 더 낮은 용량으로 포함되고 (예를 들어 단일 치료요법으로서 제공되는 경우 특정 질환 또는 장애에 대한 피르페니돈에 대한 승인서에서 표시되는 바와 같음); 이러한 용량은 총 1602 mg/일 이하 (예를 들어 1 일 3 회 534 mg); 특히 총 801 mg/일 (예를 들어 1 일 3 회 267 mg) 일 수 있다.
21) 추가 구현예는 구현예 1) 내지 20) 중 어느 하나에 따른 약학 조성물에 관한 것이며, 여기서 항-섬유화제(들) 로서 작용하는 상기 하나 이상의 치료적 활성 성분은 닌테다닙, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 (예컨대 특히 에탄-술포네이트) 이다.
22) 추가 구현예는 구현예 1) 내지 21) 중 어느 하나에 따른 약학 조성물에 관한 것이며, 여기서 닌테다닙, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 (예컨대 특히 에탄-술포네이트) 은, 존재시, 닌테다닙의 경구 투여에 적합한 약학적 단위 투약량으로 포함되고, 닌테다닙, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 총 1 일 당 약 200 mg 이하 (예를 들어 100 mg b.i.d. 이하), 1 일 당 300 mg 이하 (예를 들어 150 mg b.i.d. 이하), 또는 1 일 당 400 mg 이하 (예를 들어 200 mg b.i.d. 이하) 의 닌테다닙의 경구 투여에 적합한 약학적 단위 투약량으로 포함된다.
23) 추가 구현예는 구현예 1) 내지 22) 중 어느 하나에 따른 약학 조성물에 관한 것이며, 여기서 닌테다닙, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 단일 치료요법으로서 제공되는 경우 닌테다닙의 허용 유효 용량이거나 허용 유효 용량보다 더 낮은 용량으로 포함된다 (예를 들어 단일 치료요법으로서 제공되는 경우 특정 질환 또는 장애에 대한 닌테다닙에 대한 승인서에서 표시되는 바와 같음).
24) 추가 구현예는 구현예 1) 내지 23) 중 어느 하나에 따른 약학 조성물에 관한 것이며, 여기서 닌테다닙, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 단일 치료요법으로서 제공되는 경우 닌테다닙의 허용 유효 용량보다 더 낮은 용량으로 포함되고 (예를 들어 단일 치료요법으로서 제공되는 경우 특정 질환 또는 장애에 대한 닌테다닙에 대한 승인서에서 표시되는 바와 같음); 이러한 용량은 총 1 일 당 200 mg 이하 (예를 들어 100 mg b.i.d.) 의 닌테다닙일 수 있다.
구현예 1) 내지 24) 에 따른 이러한 조합 약학 조성물은 특히 본원에서 정의된 바와 같은 섬유증 질환, 특히 폐 섬유증 (특히 IPF) 의 예방 또는 치료에; 및 본원에서 정의된 바와 같은 섬유증 질환, 특히 폐 섬유증 (특히 IPF) 의 예방 또는 치료를 위한 방법에서 유용하며, 상기 방법은 약학적 유효 용량의 이러한 조합 약학 조성물을 이를 필요로 하는 대상체 (특히 인간) 에게 투여하는 것을 포함한다.
25) 본 발명의 또 다른 양태는 폐 섬유증 (특히 IPF) 의 방지/예방에서 사용하기 위한 구현예 1) 내지 24) 에 따른 약학 조성물에 관한 것이며, 여기서 상기 폐 섬유증 (특히 IPF) 의 방지/예방은 폐렴 또는 간질성 폐 질환 (ILD; 대안적으로 미만성 폐실질 질환 (diffuse parenchymal lung disease) (DPLD) 으로 지칭함) 을 경험한 / 폐렴 또는 ILD 를 경험한 것으로 진단된 환자에서 폐 섬유증 (특히 IPF) 의 발병을 지연시키는 것을 포함하고; 특히 이러한 폐렴 또는 ILD 는 간질성 폐렴, 특히 통상성 간질성 폐렴이다.
26) 또 다른 양태에서, 본 발명은 폐 섬유증의 방지/예방 또는 치료에서 사용하기 위한 구현예 1) 내지 24) 에 다른 약학 조성물에 관한 것이며, 여기서:
ㆍ 상기 폐 섬유증의 방지/예방은 폐 섬유증의 발병을 지연시키는 것을 포함하고,
ㆍ 상기 폐 섬유증의 치료는 폐 기능의 감소율을 늦추는 것을 포함하고;
특히 상기 폐 섬유증의 방지/예방 또는 치료는 전신 염증성 질환 예컨대 류마티스 관절염, 경피증 (전신 경화증), 루푸스 (전신 홍반성 루푸스), 다발성근염 또는 혼합 결합 조직 질환 (MCTD) 을 갖는 (가지고 있는 것으로 진단된) 대상체에서; 사르코이드증을 갖는 (가지고 있는 것으로 진단된) 대상체에서; 방사선을 경험한 / 방사선요법으로 치료받은 대상체에서; 또는 규진 (규폐증) 또는 석면에 대한 노출을 경험한 대상체에서 수행되고; 상기 대상체는 특히 간질성 폐 질환을 갖는다 (가지고 있는 것으로 진단된다).
27) 본 발명의 특정 구현예에서, 구현예 1) 내지 26) 에 따른 상기 조합 약학 조성물은:
ㆍ 세포 및/또는 피브로넥틴 및/또는 콜라겐의 비정상적 축적, 및/또는 폐에서 증가한 섬유아세포 동원의 예방 또는 치료에서, 및/또는
ㆍ 폐에서 구조적 변경의 진행을 예방 또는 치료하기 위해 / 이의 속도를 늦추기 위해
사용하기 위한 것이며;
여기서 특히 치료할 대상체는 본원에서 정의된 바와 같은 폐 섬유증 및/또는 폐렴 또는 간질성 폐 질환을 가지고 있는 것으로 진단된다.
28) 본 발명의 제 2 양태는 본원에서 정의된 바와 같은 섬유증 질환, 특히 폐 섬유증 (특히 IPF) 의 예방/방지 또는 치료에서 사용하기 위한 구현예 1) 내지 15) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이며; 여기서 상기 식 (I) 의 화합물은 항-섬유화제(들) 로서 작용하는 하나 이상의 (특히 1 또는 2 개의) 치료적 활성 성분과 조합으로 투여 (될 것으로 의도) 될 것이고 / 투여되고;
하위 구현예에서, 상기 조합은 바람직하게는
ㆍ 피르페니돈, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 (특히 유리 형태의 피르페니돈) 과의 조합;
ㆍ 닌테다닙, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 (예컨대 특히 에탄-술포네이트) 과의 조합; 또는
ㆍ 피르페니돈, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 (특히 유리 형태의 피르페니돈) 및 닌테다닙, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 (예컨대 특히 에탄-술포네이트) 둘 모두와의 조합이거나;
또는 상기 조합은
ㆍ 피르페니돈 유사체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과의 조합; 또는
ㆍ 피르페니돈 유사체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 닌테다닙, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 (예컨대 특히 에탄-술포네이트) 둘 모두와의 조합
이다.
특히 피르페니돈 및/또는 닌테다닙과 같은 항-섬유화제(들) 로서 작용하는 하나 이상의 치료적 활성 성분과 조합시 구현예 1) 내지 15) 에서 정의된 바와 같은 식 (I) 의 화합물은 본원에서 정의된 바와 같은 섬유증 질환, 특히 폐 섬유증 (특히 IPF) (및 이러한 섬유증 질환과 관련된 질환 또는 장애) 의 예방 및/또는 치료에 유용하고, 또한 LPA1 수용체 신호전달에 의해 매개되는 다른 장애의 예방 및/또는 치료에 잠재적으로 사용될 수 있다.
29) 추가 구현예는 구현예 28) 에 따른 사용을 위한 구현예 1) 내지 15) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이며; 여기서 이러한 사용은 하기의 예방 및/또는 치료를 위한 것이다:
ㆍ 폐 섬유증; 특히 특발성 폐 섬유증; 전신 염증성 질환 예컨대 류마티스 관절염, 경피증 (전신 경화증), 루푸스 (전신 홍반성 루푸스), 다발성근염 또는 혼합 결합 조직 질환 (MCTD) 에 2 차적인 폐 섬유증; 사르코이드증에 2 차적인 폐 섬유증; 방사선-유도된 섬유증을 포함하는 의원성 폐 섬유증; 규폐증-유도된 폐 섬유증; 석면-유도된 폐 섬유증; 및 흉막 섬유증; 및 상기 열거된 것에 추가로, COVID-19 (특히 중증도 또는 중증 COVID-19) 에 관련된 폐 섬유증에서 선택되는 폐 섬유증;
ㆍ 신장 섬유증; 특히 CKD, 만성 신부전, 세관사이질 신염, 및/또는 만성 신증 예컨대 (원발성) 사구체신염, 및 전신 염증성 질환 예컨대 루푸스 (SLE) 또는 경피증 (SSc), 당뇨병, 국소 분절성 사구체 경화증, IgA 신증, 고혈압, 신장 동종이식편 및 알포트 증후군에 2 차적인 사구체신염과 관련된 신장 섬유증에서 선택되는 신장 섬유증; 또는
ㆍ 간 섬유증; 특히 간경변, 알코올-유도된 간 섬유증, 비알코올성 지방간염, 담관 손상, 원발성 담즙 간경변 (원발성 담관염으로도 공지됨), 감염- 또는 바이러스-유도된 간 섬유증 (예를 들어 만성 HCV 감염) 및 자가면역 간염에서 선택되는 간 섬유증.
30) 추가 구현예는 구현예 28) 에 따른 사용을 위한 구현예 1) 내지 15) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이며; 여기서 이러한 사용은 폐 섬유증의 예방 및/또는 치료를 위한 것이고, 특히 상기 폐 섬유증은
ㆍ 특발성 폐 섬유증;
ㆍ 전신 염증성 질환 예컨대 류마티스 관절염, 경피증 (전신 경화증), 루푸스 (전신 홍반성 루푸스), 다발성근염 또는 혼합 결합 조직 질환 (MCTD) 에 2 차적인 폐 섬유증;
ㆍ 사르코이드증에 2 차적인 폐 섬유증;
ㆍ 방사선-유도된 섬유증을 포함하는 의원성 폐 섬유증;
ㆍ 규폐증-유도된 폐 섬유증;
ㆍ 석면-유도된 폐 섬유증; 또는
ㆍ 흉막 섬유증; 또는 상기 열거한 것에 추가로,
ㆍ COVID-19 (특히 중증도 또는 중증 COVID-19) 에 관련된 폐 섬유증
이다.
31) 추가 구현예는 구현예 28) 에 따른 사용을 위한 구현예 1) 내지 15) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이며; 여기서 이러한 사용은 하기의 예방 및/또는 치료를 위한 것이다:
ㆍ 특발성 폐 섬유증;
ㆍ 전신 염증성 질환 예컨대 류마티스 관절염, 경피증 (전신 경화증), 루푸스 (전신 홍반성 루푸스), 다발성근염 또는 혼합 결합 조직 질환 (MCTD) 에 2 차적인 폐 섬유증;
ㆍ 사르코이드증에 2 차적인 폐 섬유증;
ㆍ 방사선-유도된 섬유증;
ㆍ 규폐증-유도된 폐 섬유증; 또는
ㆍ 석면-유도된 폐 섬유증; 또는 상기 열거된 것에 추가로,
ㆍ COVID-19 (특히 중증도 또는 중증 COVID-19) 에 관련된 폐 섬유증.
32) 추가 구현예는 구현예 28) 내지 31) 중 어느 하나에 따른 조합 사용을 위한 구현예 1) 내지 15) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이며; 여기서 구현예 16) 내지 27) 중 어느 하나에서 정의된 특징은 조합 사용을 위한 이러한 화합물에 준용하여 적용된다.
33) 특히 구현예 28) 내지 32) 중 어느 하나에 따른 조합 사용을 위한 이러한 식 (I) 의 화합물은 이러한 용도에 관한 것이며, 여기서 상기 식 (I) 의 화합물은 피르페니돈, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 (특히 유리 형태의 피르페니돈) 인 항-섬유화제로서 작용하는 하나의 치료적 활성 성분과 함께 투여 (될 것으로 의도) 될 것이고 / 투여된다.
34) 구현예 33) 에 따른 조합 사용을 위한 이러한 식 (I) 의 화합물은 특히 이러한 용도에 관한 것이며, 여기서 상기 식 (I) 의 화합물은 피르페니돈과 함께 투여 (될 것으로 의도) 될 것이고 / 투여되고, 피르페니돈, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 총 1 일 당 약 2403 mg 이하 (예를 들어 총 약 801 mg t.i.d 이하) 의 피르페니돈을 경구 투여하기에 적합한 약학적 단위 투약 형태로 투여된다.
35) 구현예 33) 에 따른 조합 사용을 위한 이러한 식 (I) 의 화합물은 또한 이러한 용도에 관한 것이며, 여기서 상기 식 (I) 의 화합물은 피르페니돈과 함께 투여 (될 것으로 의도) 될 것이고 / 투여되고, 피르페니돈, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 단일 치료요법으로서 제공되는 경우 피르페니돈의 허용 유효 용량이거나 허용 유효 용량보다 더 낮은 용량으로 투여된다 (예를 들어 단일 치료요법으로서 제공되는 경우 특정 질환 또는 장애에 대한 피르페니돈에 대한 승인서에서 표시되는 바와 같음).
36) 구현예 33) 에 따른 조합 사용을 위한 이러한 식 (I) 의 화합물은 또한 이러한 용도에 관한 것이며, 여기서 상기 식 (I) 의 화합물은 피르페니돈과 함께 투여 (될 것으로 의도) 될 것이고 / 투여되고, 피르페니돈, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 단일 치료요법으로서 제공되는 경우 피르페니돈의 허용 유효 용량보다 더 낮은 용량으로 투여되고 (예를 들어 단일 치료요법으로서 제공되는 경우 특정 질환 또는 장애에 대한 피르페니돈에 대한 승인서에서 표시되는 바와 같음); 이러한 용량은 총 1602 mg/일 이하 (예를 들어 1 일 3 회 534 mg); 특히 총 801 mg/일 (예를 들어 1 일 3 회 267 mg) 일 수 있다.
37) 구현예 28) 내지 32) 중 어느 하나에 따른 조합 사용을 위한 이러한 식 (I) 의 화합물은 또한 이러한 용도에 관한 것이며, 여기서 상기 식 (I) 의 화합물은 닌테다닙, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 (예컨대 특히 에탄-술포네이트) 인 항-섬유화제로서 작용하는 하나의 치료적 활성 성분과 함께 투여 (될 것으로 의도) 될 것이고 / 투여된다.
38) 구현예 37) 에 따른 조합 사용을 위한 이러한 식 (I) 의 화합물은 특히 이러한 용도에 관한 것이며, 여기서 닌테다닙, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 닌테다닙의 경구 투여에 적합한 약학적 단위 투약량으로 투여되고, 닌테다닙, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 총 1 일 당 약 200 mg 이하 (예를 들어 100 mg b.i.d. 이하), 1 일 당 300 mg 이하 (예를 들어 150 mg b.i.d. 이하), 또는 1 일 당 400 mg 이하 (예를 들어 200 mg b.i.d. 이하) 의 닌테다닙의 경구 투여에 적합한 약학적 단위 투약 형태로 포함된다.
39) 구현예 37) 에 따른 조합 사용을 위한 이러한 식 (I) 의 화합물은 또한 이러한 용도에 관한 것이며, 여기서 닌테다닙, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 단일 치료요법으로서 제공되는 경우 닌테다닙의 허용 유효 용량이거나 허용 유효 용량보다 더 낮은 용량으로 투여된다 (예를 들어 단일 치료요법으로서 제공되는 경우 특정 질환 또는 장애에 대한 닌테다닙에 대한 승인서에서 표시되는 바와 같음).
40) 구현예 37) 에 따른 조합 사용을 위한 이러한 식 (I) 의 화합물은 또한 이러한 용도에 관한 것이며, 여기서 닌테다닙, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 단일 치료요법으로서 제공되는 경우 닌테다닙의 허용 유효 용량보다 더 낮은 용량으로 투여되고 (예를 들어 단일 치료요법으로서 제공되는 경우 특정 질환 또는 장애에 대한 닌테다닙에 대한 승인서에서 표시되는 바와 같음); 이러한 용량은 총 1 일 당 200 mg 이하 (예를 들어 100 mg b.i.d.) 의 닌테다닙일 수 있다.
41) 본 발명의 또 다른 특정 양태는 구현예 28) 내지 40) 에 따른 조합 사용을 위한 이러한 식 (I) 의 화합물에 관한 것이며, 여기서 상기 식 (I) 의 화합물은 폐 섬유증 (특히 IPF) 의 방지/예방에서 사용하기 위한 것이고, 상기 폐 섬유증 (특히 IPF) 의 방지/예방은 폐렴 또는 간질성 폐 질환 (ILD; 대안적으로 미만성 폐실질 질환 (DPLD)) 을 경험한 / 폐렴 또는 ILD 를 경험한 것으로 진단된 대상체에서 폐 섬유증 (특히 IPF) 의 발병을 지연시키는 것을 포함하고; 특히 이러한 폐렴 또는 ILD 는 간질성 폐렴, 특히 통상성 간질성 폐렴이다.
42) 본 발명의 또 다른 특정 양태는 구현예 28) 내지 41) 에 따른 조합 사용을 위한 이러한 식 (I) 의 화합물에 관한 것이며, 여기서 상기 식 (I) 의 화합물은 폐 섬유증의 방지/예방에서 사용하기 위한 것이고,
ㆍ 상기 폐 섬유증의 방지/예방은 폐 섬유증의 발병을 지연시키는 것을 포함하고,
ㆍ 상기 폐 섬유증의 치료는 폐 기능의 감소율을 늦추는 것을 포함하고;
특히 상기 폐 섬유증의 방지/예방 또는 치료는 전신 염증성 질환 예컨대 류마티스 관절염, 경피증 (전신 경화증), 루푸스 (전신 홍반성 루푸스), 다발성근염 또는 혼합 결합 조직 질환 (MCTD) 을 갖는 (가지고 있는 것으로 진단된) 대상체에서; 사르코이드증을 갖는 (가지고 있는 것으로 진단된) 대상체에서; 방사선을 경험한 / 방사선요법으로 치료받은 대상체에서; 또는 규진 (규폐증) 또는 석면에 대한 노출을 경험한 대상체에서 수행되고; 상기 대상체는 특히 간질성 폐 질환을 갖는다 (가지고 있는 것으로 진단된다).
본 발명의 맥락에서, 폐 기능 감소율을 늦추는 것은 예를 들어 표준 관리 치료에 비해, 또는 위약에 비해 특히 강제 폐활량 (FVC) 의 감소율을 늦추는 것으로서 표현될 수 있다는 것이 이해된다.
43) 본 발명의 또 다른 특정 양태는 구현예 28) 내지 41) 에 따른 조합 사용을 위한 이러한 식 (I) 의 화합물에 관한 것이며, 여기서 상기 식 (I) 의 화합물은
ㆍ 세포 및/또는 피브로넥틴 및/또는 콜라겐의 비정상적 축적, 및/또는 폐에서 증가한 섬유아세포 동원을 예방 또는 치료하기 위해, 및/또는
ㆍ 폐에서 구조적 변경의 진행을 예방 또는 치료하기 위해 / 이의 속도를 늦추기 위해
사용되고;
여기서 특히 치료할 대상체는 본원에서 정의된 바와 같은 폐 섬유증 및/또는 폐렴 또는 간질성 폐 질환을 가지고 있는 것으로 진단된다.
따라서, 본 발명에 따른, 구현예 1) 내지 15) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 항-섬유증 활성을 갖는 본원에서 정의된 바와 같은 상기 추가의 약학적 활성 성분과 조합 (또는 공동-치료요법) 으로 사용하기 위한 것이다.
본원에서 제공되는 정의는 다르게 명백히 제시된 정의가 더 넓은 또는 더 좁은 정의를 제공하지 않는 한, 구현예 1) 내지 43) 중 어느 하나에, 그리고 준용하여, 상세한 설명 및 청구범위 전체에 동일하게 적용되는 것으로 의도된다. 용어의 정의 또는 바람직한 정의가 본원에서 정의된 바와 같은 임의의 또는 모든 다른 용어의 임의의 정의 또는 바람직한 정의와 관계없이 (그리고 이와 조합으로) 각각의 용어를 규정하고 대체할 수 있다는 것이 잘 이해된다.
용어 "항-섬유화제(들) 로서 작용하는 치료적 활성 성분" 또는 "항-섬유화제(들)" 는 치료적 용도에 대한 가능성을 나타내고/내거나 (시험관내 및/또는 생체내 모델에서, 특히 임상 시험에서 시험된 바와 같이), 이러한 치료적 용도를 위해 표시되는 임의의 항-섬유화제를 지칭하며; 여기서 치료적 용도는 적어도 하나의 섬유증 질환에 대한 것이다. 예는 특히 피르페니돈, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 닌테다닙, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. 또한, 항-섬유화제의 추가 예는 피르페니돈 유사체 (즉, 피르페니돈과 구조적 유사성이 있으며 피르페니돈과 본질적으로 비슷한 / 동일한 방식에 의해 작용하는 화합물) 이다. 특정 피르페니돈 유사체는 중수소화된 피르페니돈 유사체 예컨대 1-페닐-5-(트리듀테로메틸)피리딘-2(1H)-온 (SD-560); 화합물 1-메틸-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온 (AK-3280, CAS Reg. No. 1799412-33-1, WO2014/055548, WO2019/152863); 및 WO2014/055548 에 개시된 추가 화합물 예컨대 7-(4-플루오로페닐)-3-메틸-5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온, 3-에틸-7-(1H-피라졸-4-일)-5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온, 또는 7-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온; 뿐만 아니라 WO2015/153683 / US10,233,195 에 개시된 화합물 [특히 본원에 개시된 화합물 712-714 및 716-738, 특히 1-(메틸-d3)-7-(1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)-5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온 (화합물 724)] 이다. 피르페니돈 유사체는 또한, 닌테다닙과 조합으로 사용될 수 있는 것으로 이해된다.
따라서 하위 구현예에서, 본 발명은 본원에서 정의된 바와 같은 섬유증 질환, 특히 폐 섬유증 (특히 IPF) 의 예방/방지 또는 치료에서 사용하기 위한 구현예 1) 내지 15) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이며; 여기서 상기 식 (I) 의 화합물은 피르페니돈 유사체, 예컨대 특히 1-페닐-5-(트리듀테로메틸)피리딘-2(1H)-온; 또는 1-메틸-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-온, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 (특히 토실레이트); 임의로는 추가로 닌테다닙, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 (특히 에실레이트) 와 조합으로 투여 (될 것으로 의도) 될 것이고 / 투여된다.
용어 "피르페니돈, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염" 은 특히 유리 형태의 피르페니돈을 지칭한다.
용어 "닌테다닙, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염" 은 특히 유리 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태의 닌테다닙을 지칭하며, 바람직한 약학적으로 허용가능한 염 형태는 닌테다닙 에탄술포네이트 (닌테다닙 에실레이트) 이다.
용어 "섬유증 질환" 또는 대안적으로 "섬유증" 은 심장, 신장, 간, 관절, 폐, 흉막 조직, 복막 조직, 피부, 각막, 망막, 근골격 및 소화관과 같은 개별 장기 또는 조직의 섬유증을 포함하여, 세포 및/또는 피브로넥틴 및/또는 콜라겐의 비정상적 축적 및/또는 장기에서의 증가된 섬유아세포 동원과 관련된 상태를 지칭한다.
용어 섬유증은 특히 하기를 포함하는 것으로 정의될 수 있다:
ㆍ 모든 형태의 섬유화 간질성 폐 질환, 특히 특발성 폐 섬유증 (대안적으로 잠복성 섬유화 폐포염으로 지칭); 전신 염증성 질환 예컨대 류마티스 관절염, 경피증 (전신 경화증), 루푸스 (전신 홍반성 루푸스), 다발성근염 또는 혼합 결합 조직 질환 (MCTD) 에 2 차적인 폐 섬유증; 사르코이드증에 2 차적인 폐 섬유증; 방사선-유도된 섬유증을 포함하는 의원성 폐 섬유증; 규폐증-유도된 폐 섬유증; 석면-유도된 폐 섬유증; 및 흉막 섬유증을 포함하는, 모든 형태의 폐 섬유증;
ㆍ CKD, 만성 신부전, 세관사이질 신염, 및/또는 만성 신증 예컨대 (원발성) 사구체신염, 및 전신 염증성 질환 예컨대 루푸스 (SLE) 또는 경피증 (SSc), 당뇨병, 국소 분절성 사구체 경화증, IgA 신증, 고혈압, 신장 동종이식편 및 알포트 증후군에 2 차적인 사구체신염과 관련된 신장 섬유증을 포함하는, 신장 섬유증;
ㆍ 경피증에 2 차적인 장 섬유증, 및 방사선-유도된 장 섬유증을 포함하는, 장 섬유증;
ㆍ 간경변, 알코올-유도된 간 섬유증, 비알코올성 지방간염, 담관 손상, 원발성 담즙 간경변 (원발성 담관염로도 공지됨), 감염- 또는 바이러스-유도된 간 섬유증 (예를 들어 만성 HCV 감염) 및 자가면역 간염을 포함하는, 모든 형태의 간 섬유증;
ㆍ 방사선-유도된 두경부 섬유증을 포함하는 두경부 섬유증;
ㆍ LASIK (레이저 각막절삭 가공성형술), 각막 이식 및 섬유주절제술의 후유증을 포함하는, 각막 반흔;
ㆍ 화상-유도된 또는 수술적 비후성 반흔 및 켈로이드를 포함하는, 비후성 반흔 및 켈로이드;
ㆍ 및 다른 섬유성 질환, 예를 들어 자궁내막증, 척수 섬유증, 골수섬유증, 심장 섬유증, 혈관주위 섬유증; 및 반흔 조직의 형성, 페로니병, 복부 또는 장 유착, 방광 섬유증, 비강 섬유증 및 섬유아세포에 의해 매개되는 섬유증.
상기 열거된 것에 추가로, 용어 섬유증은 또한 SARS-CoV-2 감염 및/또는 COVID-19 (특히 중증도 또는 중증 COVID-19) 와 관련된 모든 형태의 섬유증 (특히 폐 섬유증, 신장 섬유증 또는 간 섬유증, 특히 폐 섬유증) 을 포함한다. 용어 "~와 관련된" 은 상기 섬유증 (특히 폐 섬유증, 신장 섬유증 또는 간 섬유증, 특히 폐 섬유증) 이 진단된 SARS-CoV-2 감염 및/또는 COVID-19 와 동시에 또는 이후에 발생하는 것으로 이해될 것이며, 여기서 상기 섬유증의 실제 원인은 불명확하거나 진단되지 않을 수 있다. 이러한 SARS-CoV-2 감염 및/또는 COVID-19 (특히 중증도 또는 중증 COVID-19) 와 관련된 이러한 섬유증 (특히 폐 섬유증, 신장 섬유증 또는 간 섬유증, 특히 폐 섬유증) 은 상기 SARS-CoV-2 감염 및/또는 COVID-19 의 후유증일 수 있고/있거나; 상기 SARS-CoV-2 감염 및/또는 COVID-19 에 의해 유도될 수 있는 (또는 이에 의해 유발될 수 있는) 것으로 이해된다.
마찬가지로, 용어 폐 섬유증은, 상기 열거한 섬유화 간질성 폐 질환의 형태에 추가로, 특히 SARS-CoV-2 infection 및/또는 COVID-19 (특히 중증도 또는 중증 COVID-19) 와 관련된 폐 섬유증을 포함한다.
용어 "섬유증의 방지 / 예방" 은 장기 또는 조직의 섬유증 위험성, 특히 폐, 간 또는 신장 섬유증의 위험성을 증가시키는 것으로 알려진 하나 이상의 환경 조건에 노출된 대상체; 또는 장기 또는 조직의 섬유증 발생의 유전적 소인을 갖는 대상체에서의 섬유증의 방지; 뿐만 아니라 수술을 포함하는 손상 후 반흔의 방지 또는 최소화를 포함한다.
용어 "폐 섬유증의 방지 / 예방" (여기서 이러한 폐 섬유증은 특히 IPF 임)은 또한 폐렴 또는 간질성 폐 질환 (ILD; 대안적으로 미만성 폐실질 질환 (DPLD) 으로 지칭) 을 경험한 / 폐렴 또는 ILD 를 경험한 것으로 진단된 환자에서 폐 섬유증 (특히 IPF) 의 발병을 지연시키는 것을 포함하며; 여기서 특히 이러한 폐렴 또는 ILD 는 간질성 폐렴, 특히 통상성 간질성 폐렴이다.
용어 "폐 섬유증의 치료" (여기서 이러한 폐 섬유증은 특히 IPF 임) 는 또한 폐렴 또는 간질성 폐 질환 (ILD; 대안적으로 미만성 폐실질 질환 (DPLD) 으로 지칭) 을 경험한 / 폐렴 또는 ILD 를 경험한 것으로 진단된 환자에서 폐 기능의 감소율을 늦추는 것을 포함하며; 여기서 특히 이러한 폐렴 또는 ILD 는 간질성 폐렴, 특히 통상성 간질성 폐렴이다.
용어 "폐 섬유증의 방지 / 예방" 은 또한 폐 섬유증의 발병을 지연시키는 것을 포함하고, 용어 "폐 섬유증의 치료" 는 또한 폐 기능의 감소율을 늦추는 것을 포함하고; 상기 방지 / 예방 또는 치료는 전신 염증성 질환 예컨대 류마티스 관절염, 경피증 (전신 경화증), 루푸스 (전신 홍반성 루푸스), 다발성근염 또는 혼합 결합 조직 질환 (MCTD) 을 갖는 (가지고 있는 것으로 진단된) 대상체/환자에서; 사르코이드증을 갖는 (가지고 있는 것으로 진단된) 대상체/환자에서; 방사선을 경험한 / 방사선요법으로 치료받은 대상체/환자에서; 또는 규진 (규폐증) 또는 석면에 대한 노출을 경험한 대상체/환자에서 수행되며; 상기 대상체/환자는 특히 간질성 폐 질환을 갖는다 / 가지고 있는 것으로 진단된다.
용어 "전신 염증성 질환" 은 전신 염증성 및/또는 자가면역 질환, 예컨대 특히 류마티스 관절염, 경피증 (전신 경화증), 루푸스 (전신 홍반성 루푸스), 다발성근염 및 혼합 결합 조직 질환 (MCTD) 을 지칭한다.
용어 "폐 섬유증의 방지 / 예방 또는 치료" (여기서 이러한 폐 섬유증은 특히 IPF 임) 는 또한 비정상적 축적 of 세포 및/또는 피브로넥틴 및/또는 콜라겐의 비정상적 축적 및/또는 폐에서 증가한 섬유아세포 동원의 방지 또는 치료, 및/또는 폐에서 구조적 변경의 진행의 방지 또는 치료 / 이의 속도를 늦추는 것을 포함하고; 여기서 특히 치료할 대상체/환자는 폐 섬유증 및/또는 폐렴 또는 간질성 폐 질환을 가지고 있는 것으로 진단된다.
폐에서 구조적 변경은 중격 비후, 벌집모양 음영 (honeycombing), 결정양 패턴, 폐 감쇄 패턴, 간유리 음영 (ground-glass opacity) (GGO) 등과 같은 널리 알려진 조직병리학적 외관과 상관관계가 있으며, 흉곽의 고해상 전산 단층 촬영술 (high-resolution computed tomography) (HRCT) 을 사용하여 일상적으로 검출 및 정량화될 수 있다.
구현예 1) 내지 15) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 식 (I) 의 화합물은, 피르페니돈 및/또는 닌테다닙과 조합되는 경우 LPA1 수용체 신호전달에 의해 매개되는 질환 및 장애의 예방 및/또는 치료에 또한 유용할 수 있으며, 이러한 질환 및 장애는 특히 피부과적 장애, 통증, 악성 및 양성 증식성 질환, 호흡기 질환, 신경계 장애, 심혈관 질환, 및 염증성 장애, 비만 및 인슐린 저항성을 포함한다.
용어 "피부과적 장애" 는 피부 장애를 지칭한다. 이러한 피부과적 장애는 피부의 증식성 또는 염증성 장애 예컨대 전신 경화증, 아토피성 피부염, 수포성 장애, 콜라겐증, 건선, 경피증, 건선성 병변, 피부염, 접촉성 피부염, 습진, 두드러기, 주사비, 상처 치유, 반흔, 비후성 반흔, 켈로이드, 가와사키병, 주사비, 쇼그렌-라소 증후군, 두드러기; 특히 전신 경화증을 포함한다.
용어 "통증" 은 급성 통증, 만성 통증 및 신경병성 통증을 지칭한다. 특정 예는 섬유근육통, 특히 수축성 근육에서 섬유성 반흔 조직의 형성으로부터 유래하는 섬유근육통, 및 암 통증이다.
용어 "악성 및 양성 증식성 질환" 은 특히 암을 지칭하며, 종양 세포의 증식, 암종의 침윤 및/또는 전이의 제어를 지칭한다.
용어 "암" 은 모든 종류의 암, 예컨대 암종; 선암; 백혈병; 육종; 림프종; 골수종; 전이성 암; 뇌 종양; 신경모세포종; 췌장암; 위장암; 폐암; 유방암; 전립선암; 자궁내막암; 피부암; 방광암; 두경부암; 신경내분비 종양; 난소암; 자궁경부암; 구강 종양; 비인두 종양; 흉부암; 및 바이러스-유도된 종양을 지칭한다. 특히 용어는 흉막 중피종, 복막 중피종 및 골 전이 뿐만 아니라 뇌 전이, 악성 교종, 다형성 교모세포종, 수모세포종, 수막종을 포함하는 뇌 종양; 신경모세포종; 췌장 선암종/췌장 관 선암종을 포함하는 췌장암; 결장 암종, 결장직장 선종, 결장직장 선암종, 전이성 결장직장암, 가족성 선종 용종증 (FAP), 위암, 담낭암, 담관암, 간세포 암종을 포함하는 위장 암; 카포시 육종; 급성 골수성 백혈병, 성인 T-세포 백혈병을 포함하는 백혈병; 버킷 림프종, 호지킨 림프종, MALT 림프종 및 원발 안구 내 B-세포 림프종을 포함하는 림프종; 비-소세포 폐암을 포함하는 폐암; 삼중 음성 유방 암종을 포함하는 유방암; 횡문근육종; 거세-저항성 전립선 암을 포함하는 전립선 암; 식도 편평암; (경구) 편평 세포 암종; 자궁내막암; 유두상 갑상선 암종을 포함하는 갑상선 암종; 전이성 암; 폐 전이; 흑색종 및 전이성 흑색종을 포함하는 피부암; 방광암, 요로상피 세포 암종을 포함하는 방광암; 다발성 골수종; 골육종; 두경부암; 및 신장 세포 암종 신장 투명 세포 암종, 전이성 신장 세포 암종, 전이성 신장 투명 세포 암종을 포함하는 신장 암종; 뿐만 아니라 신경내분비 종양; 난소암; 자궁경부암; 구강 종양; 비인두 종양; 흉부 암; 융모암종; 유윙 육종; 및 바이러스-유도된 종양을 지칭한다.
용어 "호흡기 질환" 은 호흡에 관여하는 장기, 예컨대 코, 목, 후두, 유스타키오관, 기도, 기관지, 폐, 관련 근육 (예를 들어 횡경막 및 늑간근), 및 신경에 영향을 주는 질환을 지칭한다. 호흡기 질환은 간질성 폐렴, 성인 호흡 곤란 증후군 및 알레르기성 (외인성) 천식, 비알레르기성 (내인성) 천식, 급성 중증 천식, 만성 천식, 임상 천식, 야간 천식, 알레르겐-유도된 천식, 아스피린-민감성 천식, 운동-유도된 천식, 등탄산 과호흡, 아동-발병 천식, 성인-발병 천식, 기침형 천식, 직업성 천식, 스테로이드-저항성 천식, 계절성 천식을 포함하는 원인이 무엇이던간에 (내인성, 외인성 또는 둘 모두; 알레르기성 또는 비알레르기성) 기도 수축과 관련된 폐 기류에서의 변화를 특징으로 하는 폐의 임의의 장애를 지칭하는 천식; 계절성 알레르기성 비염, 통년성 알레르기성 비염을 포함하는 비염; 만성 기관지염 또는 폐기종을 포함하는 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD); 기도 염증, 사르코이드증, 낭포성 섬유증, 저산소증, 및 급성 폐 손상 및 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS) (박테리아 폐렴-유도, 외상-유도, 바이러스 폐렴-유도, 호흡기-유도, 비-폐 패혈증-유도, 또는 흡인-유도되는 ARDS 포함) 을 포함한다.
용어 "신경계 장애" 는 뇌, 척수 또는 말초 신경계의 구조 또는 기능을 변경시키는 병상을 지칭하며, 알츠하이머병, 뇌 부종, 다발성 경화증, 신경병증, 파킨슨병, 둔기 외상 또는 외과적 외상 (수술후 인지 기능장애 및 척수 또는 뇌 줄기 손상, 및 두부 손상 포함) 에서 기인하는 신경계 장애, 뇌 부종, 편두통 뿐만 아니라 장애의 신경학적 양태 예컨대 퇴행성 디스크 질환 및 좌골 신경통을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "심혈관 질환" 은 부정맥 (심방 또는 심실 또는 둘 모두); 아테롬성동맥경화증 및 그의 후유증; 대뇌 허혈, 뇌졸중, 협심증; 심박 장애; 심근 허혈; 심근경색; 대동맥류를 포함하는 심장 또는 혈관 동맥류; 망막 허혈; 뇌, 심장 또는 다른 장기 또는 조직의 허혈에 따른 재관류 손상; 재협착증; 사지, 장기 또는 조직의 말초 폐색성 동맥증; 내독성, 외과적 또는 외상성 쇼크; 고혈압, 판막성 심장병, 심부전, 비정상적 혈압; 쇼크; 혈관 수축 (편두통과 관련된 것 포함); 혈관 이상, 혈전증, 단일 장기 또는 조직에 제한되는 기능부전을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 심장 또는 혈관 또는 둘 모두에 영향을 주는 질환을 지칭한다.
용어 "염증성 장애" 는 건선, 류마티스 관절염, 혈관염, 염증성 장 질환, 피부염, 골관절염, 염증성 근육 질환, 질염, 간질성 방광염, 경피증, 습진, 동종 또는 이종 이식 (장기, 골수, 줄기 세포 및 다른 세포 및 조직) 이식편 거부, 이식편-대-숙주 질환, 혼합 결합 조직 질환, 홍반성 루프스, I형 당뇨병, 피부근염, 정맥염, 쇼그렌 증후군, 다발혈관염을 갖는 육아종증 (GPA, 베그너 육아종증 (Wegener's granulomatosis)), 갑상선염 (예를 들어, 하시모토 (Hashimoto) 및 자가면역 갑상선염), 중증 근무력증, 자가면역 용혈성 빈혈, 만성 재발성 결막염, 알러지성 결막염, 아토피성 피부염, 축농증, 및 호중구에 의해 매개된 염증을 포함한다.
LPA1 수용체가 역할을 하는 추가 장애는 특히 전립선 및 방광 장애 예컨대 전립선 비대증, 호산구 및/또는 호염기구 및/또는 수지상 세포 및/또는 호중구 및/또는 단핵구 및/또는 T-세포 동원에 연관된 질환, 심근병증, 심근 리모델링, 혈관 리모델링, 혈관 투과성 장애, 신장 질환, 신장 유두 괴사, 신부전, 종양 성장, 대사성 질환, 소양증, 안질환, 황반 변성, 내분비 장애, 갑상성 기능 항진증, 골다공증, 당뇨병-관련 질환 (신증, 망막증) 을 포함한다.
용어 "대상체" 는 포유동물, 특히 인간을 지칭한다.
이러한 조합 치료 (또는 공동-치료요법) 는 동시에 (고정 용량으로 또는 비-고정 용량으로), 별도로, 또는 일정 기간에 걸쳐 (특히 동시에) 수행될 수 있다.
투여 형태에 대해서 나타낸 경우에, “동시에”는 본 출원에서, 관련된 투여 형태가 거의 동시의, 2 개 이상의 활성 성분 및/또는 치료제의 투여에 있다는 것을 의미하고; 동시의 투여는 대상체를 2 개 이상의 활성 성분 및/또는 치료제에 동시에 노출시킬 것이라는 것이 이해된다. 동시에 투여되는 경우에, 상기 2 개 이상의 활성 성분은 고정 용량 조합으로, 또는 비-고정 용량 조합으로 투여될 수 있으며, 여기서 이러한 비-고정 조합은 고정 용량 조합과 동등한 비-고정 용량 조합 (예를 들어, 대략 동일한 시간에 동일한 투여 경로에 의해 투여될 둘 이상의 상이한 약학 조성물을 사용함으로써), 또는 둘 이상의 상이한 투여 경로 또는 투약 양생법을 사용하는 비-고정 용량 조합일 수 있고; 각각의 경우 상기 투여는 조합된 둘 이상의 활성 성분 및/또는 치료제에 대상체가 본질적으로 동시에 노출되게 한다. 대략 동일한 시간에 동일한 투여 경로에 의해 투여될 2 개의 상이한 약학 조성물을 사용하는 바-고정은 용량 조합의 동시 투여의 예는, 구현예 1) 내지 15) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 식 (I) 의 화합물이 b.i.d. 투여되고 각각의 항-섬유화제(들) 가 b.i.d.투여되는 비-고정 용량 조합이다. 2 가지 상이한 투여 경로를 사용하는 비-고정 용량 조합의 동시 투여의 또 다른 예는, 구현예 1) 내지 15) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 식 (I) 의 화합물이 1 일 1 회 또는 b.i.d. 투여되고 각각의 항-섬유화제(들) 가 t.i.d. 투여되는 비-고정 용량 조합이다. 2 가지 상이한 투여 경로를 사용하는 비-고정 용량 조합의 동시 투여의 또 다른 예는, 구현예 1) 내지 15) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 식 (I) 의 화합물이 1 일 1 회 투여되고 각각의 항-섬유화제(들) 가 b.i.d. 투여되는 비-고정 용량 조합이다. 피르페니돈 및/또는 닌테다닙과; 또는 피르페니돈 유사체 및/또는 닌테다닙과 조합으로 사용되는 경우; 구현예 1) 내지 15) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 식 (I) 의 화합물은 특히 "동시에", 특히 비-고정 용량 조합으로 동시에 사용될 수 있다.
투여 유형을 나타내는 경우에, "고정 용량 조합" 은 본 출원에서 관련된 투여 유형이 2 개 이상의 활성 성분을 포함하는 하나의 단일 약학 조성물, 예컨대 특히 구현예 1) 내지 24) 중 어느 하나의 약학 조성물의 투여에 있다는 것을 의미한다.
투여 유형을 나타내는 경우에, "별도로" 는 본 출원에서 관련된 투여 유형이 상이한 시점에서의 2 개 이상의 활성 성분 및/또는 치료제의 투여에 있다는 것을 의미하고; 별도의 투여는 대상체가 2 개 이상의 활성 성분 및/또는 치료제에 동시에 노출되는 치료 단계 (예를 들어 적어도 1 시간, 특히 적어도 6 시간, 특히 적어도 12 시간) 로 이어질 것이지만; 별도의 투여가 또한 특정 기간 동안 (예를 들어 적어도 12 시간, 특히 적어도 1 일) 대상체에 2 개 이상의 활성 성분 및/또는 치료제 중 단 하나에만 노출되는 치료 단계로 이어질 수 있다는 것이 이해된다. 별도의 투여는 특히 활성 성분 및/또는 치료제 중 적어도 하나가 매일 (예컨대 매일 1 회 또는 2 회 또는 3 회) 투여와 실질적으로 상이한 주기성으로 제공되는 상황을 의미한다 (예를 들어, 하나의 활성 성분 및/또는 치료제가 예를 들어 1 일 1 회 또는 2 회 또는 3 회 제공되며, 또 다른 하나는 예를 들어 격일, 또는 1 주에 1 회 또는 훨씬 긴 간격으로 제공된다).
"일정 기간에 걸친" 투여란, 본 출원에서, 상이한 시간에서의 2 개 이상의 활성 성분 및/또는 치료제의 후속적인 투여를 의미한다. 이 용어는 특히 활성 성분들 및/또는 치료제들 중 하나의 전체 투여를 완료한 후에, 다른 것 / 다른 것들의 투여의 시작에 따른 투여 방법을 의미한다. 이러한 방식으로, 활성 성분들 및/또는 치료제들 중 하나를 수 개월 동안 투여한 후, 다른 활성 성분 (들) 및/또는 치료제 (들) 을 투여하는 것이 가능하다.
본원에서 정의된 바와 같은 섬유증 질환의 치료에서 조합 사용을 위한 구현예 1) 내지 15) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 임의의 구현예 (여기서, 상기 식 (I) 의 화합물은 하나 이상의 항-섬유화제(들), 예컨대 피르페니돈 및/또는 닌테다닙, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 조합으로 투여 (될 것으로 의도) 될 것이고 / 투여됨) 는 또한 하기에 관한 것으로 이해된다:
ㆍ 상기 섬유증 질환의 치료에서 사용하기 위한 상기 항-섬유화제, 특히 피르페니돈 및/또는 닌테다닙, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 여기서 상기 항-섬유화제, 특히 피르페니돈 및/또는 닌테다닙은 상기 식 (I) 의 화합물과 조합으로 투여됨 (투여되는 것으로 의도됨);
ㆍ 상기 섬유증 질환의 치료에서 사용하기 위한 상기 식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 항-섬유화제, 특히 피르페니돈 및/또는 닌테다닙, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제 / 약학 조성물의 제조를 위한, 상기 식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도;
ㆍ 상기 섬유증 질환의 치료에서 사용하기 위한, 활성 성분으로서 상기 식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제/약학 조성물의 제조를 위한, 상기 식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도; 여기서 상기 약제/약학 조성물은 상기 항-섬유화제, 특히 피르페니돈 및/또는 닌테다닙, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 조합으로 사용됨 (사용되는 것으로 의도됨);
ㆍ 상기 섬유증 질환의 치료에서 사용하기 위한, 활성 성분으로서 상기 항-섬유화제, 특히 피르페니돈 및/또는 닌테다닙, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제/약학 조성물의 제조를 위한, 상기 항-섬유화제, 특히 피르페니돈 및/또는 닌테다닙, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도; 여기서 상기 약제/약학 조성물은 상기 식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 조합으로 사용됨 (사용되는 것으로 의도됨);
ㆍ 상기 섬유증 질환의 치료를 위한 상기 식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 항-섬유화제, 특히 피르페니돈 및/또는 닌테다닙, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물의 용도;
ㆍ 상기 섬유증 질환의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 약제로서, 상기 약제는 상기 식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것인 약제; 여기서 상기 약제는 상기 항-섬유화제, 특히 피르페니돈 및/또는 닌테다닙, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 조합으로 투여됨 (투여되는 것으로 의도됨);
ㆍ 이를 필요로 하는 대상체 (바람직하게는 인간) 에게 유효량의 상기 식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는 상기 섬유증 질환을 예방 또는 치료하는 방법, 여기서 상기 식 (I) 의 화합물은 유효량의 상기 항-섬유화제, 특히 피르페니돈 및/또는 닌테다닙, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 조합으로 투여되고; 상기 조합된 투여는 고정 용량 조합 또는 비-고정 용량 조합일 수 있는 것으로 이해됨;
ㆍ 이를 필요로 하는 대상체에게 상기 식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 항-섬유화제, 특히 피르페니돈 및/또는 닌테다닙, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 유효량의 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 섬유증 질환을 예방 또는 치료하는 방법; 및
ㆍ 이를 필요로 하는 대상체 (바람직하게는 인간) 에게 유효량의 상기 항-섬유화제, 특히 피르페니돈 및/또는 닌테다닙, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는 상기 섬유증 질환을 예방 또는 치료하는 방법, 여기서 상기 항-섬유화제, 특히 피르페니돈 및/또는 닌테다닙은 유효량의 상기 식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 조합으로 투여되고, 상기 조합 투여는 고정 용량 조합 또는 비-고정 용량 조합일 수 있는 것으로 이해됨.
화합물, 염, 약학 조성물, 질환 등에 대해 복수 형태가 사용되는 경우, 이는 또한 단일 화합물, 염 등을 의미하는 것으로 의도된다.
화합물에 대한 임의의 언급은 또한 적절한 경우 및 편의상, 이러한 화합물의 염 (및 특히 약학적으로 허용가능한 염) 을 지칭하는 것으로 이해된다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염" 은, 대상 화합물의 원하는 생물학적 활성을 보유하며 최소한의 원치 않는 독성학적 효과를 나타내는 염을 지칭한다. 이러한 염은, 대상 화합물에서의 염기성 및/또는 산성 기의 존재에 따라, 무기 또는 유기 산 및/또는 염기 부가 염을 포함한다. 참고로, 예를 들어 "Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use.", P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH, 2008; 및 "Pharmaceutical Salts and Co-crystals", Johan Wouters and Luc Quere (Eds.), RSC Publishing, 2012 를 참조한다.
온도와 관련하여 사용되지 않는 한, 본 출원에서 수치 값 "X" 앞에 위치한 용어 "약" 은 X - X 의 10% 내지 X + X 의 10% 로 확장되는 간격, 바람직하게는 X - X 의 5% 내지 X + X 의 5% 로 확장되는 간격을 지칭한다. 온도의 특별한 경우에, 본 출원에서 온도 "Y" 앞에 위치한 용어 "약" 은 온도 Y - 10℃ 내지 Y + 10℃ 로 확장되는 간격, 바람직하게는 Y - 5℃ 내지 Y + 5℃ 로 확장되는 간격, 특히 Y - 3℃ 내지 Y + 3℃ 로 확장되는 간격을 지칭한다. 실온은 약 25℃ 의 온도를 의미한다. 본 출원에서 n 당량(들) 이라는 용어가 사용되는 경우 (여기서, n 은 숫자임), 이는 본 출원의 범위 내에서, n 이 대략적으로 그 숫자 n 을 나타내고, 바람직하게는 n 이 바로 그 숫자 n 을 나타내는 것을 의미한다.
단어 "사이" 또는 "내지" 가 수치 범위를 기재하는데 사용되는 경우, 나타낸 범위의 종말점이 범위에 명확하게 포함된다고 이해된다. 예를 들어: 온도 범위가 40℃ 와 80℃ 사이 (또는 40℃ 내지 80℃) 인 것으로 기재된다면, 이는 종말점 40℃ 및 80℃ 가 범위에 포함된다는 것을 의미하고; 또는 변수가 1 과 4 사이 (또는 1 내지 4) 의 정수인 것으로서 정의된다면, 이는 변수가 정수 1, 2, 3 또는 4 라는 것을 의미한다.
용어 "본질적으로" 는 본 발명의 맥락에서 특히 각각의 양 / 순도 / 시간 등이 각각의 총량의 적어도 90%, 특히 적어도 95%, 특히 적어도 99% 임을 의미하는 것으로 이해된다. 예를 들어, 용어 "본질적으로 동시에 노출" 에서 사용되는 경우, 특히 각각의 노출이 시간의, 즉 약학적 활성 성분에 대한 만성 / 정상 상태 노출이 고려되는 경우 하루의 적어도 90%, 특히 적어도 95%, 특히 적어도 99% 동안, 모든 조합 활성 성분의 약학적 유효량의 동시 노출을 초래한다는 것을 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명의 특정한 구현예를 하기의 실시예에서 기재하며, 이는 본 발명을 어떠한 식으로도 그의 범주를 제한하지 않으면서 보다 상세히 설명하는 것이다.
실험 부분
모든 온도는 ℃ 로 기재된다. 시판 출발 물질은 추가 정제 없이 입수한 대로 사용하였다. 달리 명시되지 않는 한, 모든 반응은 질소 또는 아르곤 분위기 하에 실행하였다. 화합물은 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (Biotage) 에 의해, prep TLC (Merck 사제의 TLC-플레이트, 실리카 겔 60 F254) 에 의해, 또는 분취용 HPLC 에 의해 정제하였다. 본 발명에 기재된 화합물은 하기 열거된 조건을 사용하여 1H-NMR (400 MHz 또는 500 MHz Bruker; 화학적 이동은 사용한 용매에 대해 ppm 으로 주어진다; 다중도: s = 단일항, d = 이중항, t = 삼중항, q = 사중항, quint = 오중항, hex = 육중항, hept = 칠중항, m = 다중항, br = 브로드, 커플링 상수는 Hz 로 주어짐) 및/또는 LC-MS (체류 시간 tR 은 분으로 주어지고; 질량 스펙트럼에 대해 수득한 분자량은 g/mol 로 주어짐) 에 의해 특징분석된다.
산성 조건을 사용하는 LC-MS
LCMS -1: Waters Acquity Binary, Solvent Manager, MS: Waters SQ 검출기, DAD: Acquity UPLC PDA 검출기, ELSD: Acquity UPLC ELSD. 컬럼: Acquity UPLC CSH C18 1.7 um 2.1x50 mm (Waters), Acquity UPLC Column Manager 에서 60℃ 에서 온도조절됨. 용리액: A: H2O + 0.05% 포름산; B: AcCN + 0.045% FA. 방법: 구배: 2% B 98% B, 2.0 분. 유량: 1.0 mL/분. 검출: UV 214 nm 및 ELSD.
LCMS -2: 질량 분석법 검출 (MS: Finnigan single quadrupole) 을 갖는 Aligent 1100 시리즈. 컬럼: Zorbax RRHD SB-Aq (1.8 um, 3.0 x 50 mm). 조건: MeCN [용리액 A]; 물 + 0.04% TFA [용리액 B]. 구배: 95% B → 5% B, 5 분 (유량: 4.5 mL/분)
산성 조건을 사용하는 분취용 HPLC
Prep- HPLC -1: 컬럼: Waters XBridge C18 (10 um, 75 x 30 mm). 조건: MeCN [용리액 A]; 물 + 0.5% 포름산 [용리액 B]. 구배: 95% B → 5% B, 5 분 (유량: 75 mL/분). 검출: UV/Vis + MS
Prep- HPLC -2: 컬럼: Waters Zorbax SB-Aq (5 um, 75 x 30 mm). 조건: MeCN [용리액 A]; 물 + 0.5% 포름산 [용리액 B]. 구배: 95% B → 5% B, 5 분 (유량: 75 mL/분). 검출: UV/Vis + MS
염기성 조건을 사용하는 분취용 HPLC
Prep- HPLC -3: 컬럼: Waters XBridge C18 (10 um, 75 x 30 mm). 조건: MeCN [용리액 A]; 물 + 0.5% NH4OH [용리액 B]. 구배: 90% B → 5% B, 6.5 분 (유량: 75 mL/분). 검출: UV/Vis + MS
약어 (본원에서 사용되는 바와 같음):
AcOH 아세트산
aq. 수성
b.i.d. (bis in die): 1 일 2 회
Boc tert-부톡시카르보닐
BSA 소 혈청 알부민
Bu 부틸 예컨대 tert.-Bu 로의 것 (= 3 급 부틸)
DCM 디클로로메탄
DIPEA 디이소프로필-에틸아민, 휴니그 염기 (Hunig's base), 에틸-디이소프로필아민
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
EDC N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸-카르보디이미드
Et 에틸 (예컨대 OEt 로의 것: 에톡시)
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
Ex. 실시예(들)
h 시간(들)
HATU 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트
HOBt 1-히드록시벤조트리아졸
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
iPr 이소프로필
LC-MS 액체 크로마토그래피 - 질량 분석법
LPA 리소포스파티드산
LPAR1 리소포스파티드산 수용체 1
Me 메틸 (예컨대 OMe 로의 것: 메톡시)
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
PBS 인산 완충 생리식염수
Pd(OH)2/C 팔라듐 히드록시드/목탄
prep. 분취용
q.d. (quaque die): 1 일 1 회
Ref Ex 참조예
r.t. 실온
sat. 포화
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
t.i.d. (ter in die): 1 일 3 회
TLC 박막 크로마토그래피
T3P 프로필폭스폰산 무수물
tR 체류 시간
중간체의 제조
중간체 1.A: 6-클로로-4-메톡시피리딘-3-아민
EtOH (12 mL) 및 물 (1.2 mL) 중 2-클로로-4-메톡시-5-니트로피리딘 (440 mg, 2.33 mmol), 암모늄 클로라이드 (624 mg, 11.7 mmol) 및 철 분말 (526 mg, 11.7 mmol) 의 혼합물을 80℃ 에서 2 일 동안 가열한다. 반응 혼합물을 냉각하고, Whatmann 유리 필터를 통해 여과하고 증발시킨다. 잔류물을 EtOAc 와 포화 NaHCO3 수용액 사이에 분리시킨다. 상을 분리한다. 수성상을 EtOAc 로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고 증발시켜, 표제 화합물 I- 1.A 를 갈색 고체 (253 mg, 72%) 로서 수득한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO D6) δ: 7.61 (s, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 5.02 (s, 2 H), 3.86 (s, 3 H).
중간체 1.B: 6-클로로-4-이소프로폭시피리딘-3-아민
EtOAc (40 mL) 중 2-클로로-4-이소프로폭시-5-니트로피리딘 (1 g, 4.62 mmol) 의 용액에 활성탄 (50-70% 습윤 분말) 상 백금 1% 및 바나듐 2% (75 mg) 및 활성탄 상 백금 3% (25 mg) 를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 5 일 동안 수소화한 다음, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고 증발시켜, 표제 화합물 I- 1.B 를 황색 오일 (0.87 g, 정량적 수율) 로서 수득한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO D6) δ: 7.61 (s, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 4.92 (s, 2 H), 4.74 (hept, J = 6.0 Hz, 1 H), 1.29 (d, J = 6.0 Hz, 6 H).
중간체 1.C: 4-메톡시-6-메틸피리딘-3-아민
MeOH (10 mL) 중 2-클로로-4-메톡시-6-메틸-3-니트로피리딘 (190 mg, 0.92 mmol) 의 용액에 10% 팔라듐/탄소-50% 습윤물 (30 mg) 을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 수소화하고, 아르곤으로 탈기한 다음, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고 증발시킨다. 미정제 물질을 MeCN 에서 결정화하여, 표제 화합물 I- 1.C 를 황백색 고체 (121 mg, 95% 수율) 로서 수득한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO D6) δ: 7.76 (s, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 5.82 (s, 2 H), 4.03 (s, 3H).
중간체 1.D: 2-메톡시-6-메틸피리딘-3-아민
단계 1. 메탄올 (256 uL, 6.39 mmol) 을 0℃ 에서 무수 THF (10 mL) 중 NaH (오일 중 60% 분산액, 256 mg, 6.39 mmol) 의 교반된 현탁액에 적가하고, 생성 용액을 0.5 시간 동안 교반한다. 이 용액에 무수 THF (5 mL) 중 2-플루오로-6-메틸-3-니트로피리딘 (1.0 g, 6.09 mmol) 의 용액을 적가한다. 첨가 완료 후, 용액을 0℃ 에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 주변 온도로 가온시킨다. 반응을 주변 온도에서 18 시간 동안 교반하고, 물 (30 mL) 로 켄칭하고, 수성층을 EtOAc (3 x 50 mL) 로 추출한다. 조합된 유기 추출물을 염수 (30 mL) 로 세척하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 농축한다. prep-HPLC (Prep-HPLC-3) 에 의해 정제 후 2-메톡시-6-메틸-3-니트로피리딘을 황색 오일 (539 mg, 53% 수율) 로서 수득한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO D6) δ: 8.34 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 4.01 (s, 3 H), 2.51 (s, 3 H).
단계 2. 메탄올 (10 mL) 중 2-메톡시-6-메틸-3-니트로피리딘 (539 mg, 3.21 mmol) 의 탈기 용액에 Pd(OH)2/C (255 mg) 이후 암모늄 포르메이트를 첨가한다. 반응 혼합물을 50℃ 에서 20 시간 동안 교반한 다음, Whatmann-필터를 통해 여과하고 증발시킨다. 잔류물을 EtOAc (30 mL) 에 용해하고, 유기 용액을 포화 NaHCO3 용액 (15 mL) 이후 염수 (15 mL) 로 세척한다. 유기 상을 MgSO4 로 건조시키고 여과하고 증발시켜, 2-메톡시-6-메틸피리딘-3-아민 I- 1.D 를 황색 오일 (199 mg, 45% 수율) 로서 수득한다. LCMS-2: tR = 0.38 분, [M+1]+ 139.13; 1H NMR (400 MHz, DMSO D6) δ: 6.78 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.54 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 4.65 (s, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H).
중간체 1.E : 2- 이소프로폭시 -6- 메틸피리딘 -3-아민
2-이소프로폭시-6-메틸피리딘-3-아민 I- 1.E 를 시판 2-플루오로-6-메틸-3-니트로피리딘 및 이소프로판올로부터 출발하여 I-1.D 에 대해 기재된 방법을 사용하여 합성한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO D6) δ: 6.77 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.49 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 5.22 (m, 1 H), 4.53 (s, 2 H), 2.21 (s, 3 H), 1.27 (d, J = 6.2 Hz, 6 H).
중간체 1.F : 2- 에톡시 -6- 메틸피리딘 -3-아민
2-에톡시-6-메틸피리딘-3-아민 I- 1.F 를 시판 2-플루오로-6-메틸-3-니트로피리딘 및 에탄올로부터 출발하여 I- 1.D 에 대해 기재된 방법을 사용하여 합성한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO D6) δ: 6.78 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.52 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 4.59 (s, 2 H), 4.28 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3 H).
중간체 1.G : 2-( 디플루오로메톡시 )-6- 메틸피리딘 -3-아민
단계 1. MeCN (250 mL) 중 6-메틸-3-니트로피리딘-2-올 (10 g, 61.6 mmol) 및 Na2SO4 (21.89 g, 15.4 mmol) 의 현탁액을 60℃ 까지 가열하고, 2,2-디플루오로-2-(플루오로술포닐)아세트산 (8.8 mL, 80 mmol) 을 10 분에 걸쳐 적가한다. 반응 혼합물을 추가 1 시간 동안 교반한 다음, NaOH 3M (250 mL) 로 켄칭하고 아세토니트릴을 진공 하 제거한다. 잔여 수성 성분을 EtOAc (3 x 200 mL) 로 추출한다. 조합된 유기 추출물을 물 (50 mL), 이후 염수 (100 mL) 로 세척하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 농축한다. 황색 오일을 컬럼 크로마토그래피 (Biotage, 헵탄: EtOAc 1:0 내지 1:1) 에 의해 정제하여, 2-(디플루오로메톡시)-6-메틸-3-니트로피리딘을 정치시 결정화된 황색 오일 (10.9 g, 85% 수율) 로서 수득한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO D6) δ: 8.51 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.82 (t, J = 71.3 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 2.55 (s, 3 H).
단계 2. 탈기된 메탄올 (100 mL) 중 2-(디플루오로메톡시)-6-메틸-3-니트로피리딘 (4.65 g, 22.8 mmol) 에 10% 팔라듐/탄소-50% 습윤물 (350 mg) 을 첨가하고, 반응을 대기압에서 18 시간 동안 수소화한다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과한다. 패드를 THF (3 x 10 mL) 로 헹구고 유기 용액을 진공 하 농축하여, 2-(디플루오로메톡시)-6-메틸피리딘-3-아민 I- 1.G 을 정치시 결정화된 옅은 황색 오일 (4.1 g, 92% 수율) 로서 수득한다. LCMS-2: tR = 0.75 분, 무-질량물; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.52 (t, J = 73.5 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.77 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 2.36 (s, 3 H).
중간체 2: 1 -벤즈히드릴-3-(2-브로모 페닐 ) 아제티딘 -3-카르복실산
단계 1. THF (60 mL) 중 시판 1-브로모-2-플루오로벤젠 (5 g, 28.6 mmol) 의 용액에 1-벤즈히드릴아제티딘-3-카르보니트릴 (10.6 g, 42.9 mmol) 및 KHMDS 95% (10.3 mL, 42.9 mmol) 를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되게 한다. 그런 다음, 반응 혼합물을 진공 하 오일로 농축하고, EtOAc (100 mL) 로 희석하고 물 (2 x 50 mL) 로 세척한다. 유기 상을 MgSO4 로 건조시키고 진공 하 농축한다. 미정제 물질을 prep. HPLC (Prep-HPLC-2 조건) 에 의해 정제하여, 1-벤즈히드릴-3-(2-브로모페닐)아제티딘-3-카르보니트릴을 베이지색 고체 (7.64 g, 66% 수율) 로서 수득한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO D6) δ: 7.70 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.47-7.42 (m, 6 H), 7.36-7.31 (m, 5 H), 7.25-7.21 (m, 2 H), 4.56 (s, 1 H), 3.98 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 3.49-3.42 (m, 2 H).
단계 2. 에탄올 (80 mL) 중 1-벤즈히드릴-3-(2-브로모페닐)아제티딘-3-카르보니트릴 (7.2 g, 17.9 mmol) 의 용액에 NaOH 25% (40 mL) 를 첨가한다. 반응 혼합물을 80℃ 에서 3-4 일 동안 교반한 다음 (반응은 LCMS 에 의해 모니터링함), 0℃ 로 냉각시키고 수성 2M HCl 에 의해 산성화한다. 혼합물을 EtOAc (2 x 200 mL) 로 추출하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고 증발시킨다. 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피 (용리액: DCM/MeOH 9:1) 에 의해 정제하여, 1-벤즈히드릴-3-(2-브로모페닐)아제티딘-3-카르복실산 I-2 를 황색 폼 (6.37 g, 84% 수율) 으로서 수득한다. LCMS-2: tR = 0.83 분, [M+1]+ 423.99; 1H NMR (400 MHz, DMSO D6) δ: 7.54 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.43-7.41 (m, 4 H), 7.37 (d, J = 4.2 Hz, 2 H), 7.29 (t, J = 7.3 Hz, 4 H), 7.21-7.17 (m, 3 H), 4.47 (s, 1 H), 3.88 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 3.36 (d, J = 7.7 Hz, 2 H).
중간체 3: 1 - 벤즈히드릴 -3-(2-브로모페 닐 ) 아제티딘 -3-카르보닐 클로라이드
1-벤즈히드릴-3-(2-브로모페닐)아제티딘-3-카르복실산 I-2 (538 mg, 1.38 mmol) 를 DCM (10 mL) 에 용해한다. 3 점적의 DMF 를 첨가한 후 티오닐 클로라이드 (0.5 mL, 6.9 mmol) 를 첨가하고, 반응을 50℃ 에서 1 시간 동안 교반한다 (LCMS 에 의해 모니터링함). 그런 다음, 반응 혼합물을 증발시켜, 미정제 1-벤즈히드릴-3-(2-브로모페닐)아제티딘-3-카르보닐 클로라이드 I-3 을 그 자체로 사용되는 왁스 (620 mg) 로서 수득한다.
중간체 4: 1 -( tert - 부톡시카르보닐 )-3-(2- 이소프로필페닐 ) 아제티딘 -3-카르복실산
단계 1. MeOH (30 mL) 중 I-2 (5.0 g, 11.8 mmol) 의 용액에 농축 황산 (10 mL) 을 첨가한다. 반응 혼합물을 75℃ 에서 24 시간 동안 교반한 다음 증발시킨다. 잔류물을 EtOAc (100 mL) 에 용해하고 포화 NaHCO3 으로 세척한다. 상을 분리하고 유기 상을 염수 (50 mL) 로 세척하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고 증발시킨다. 미정제 화합물을 크로마토그래피 (CombiFlash Hept /EtOAc 9:1) 에 의해 정제하여, 메틸 1-벤즈히드릴-3-(2-브로모페닐)아제티딘-3-카르복실레이트를 황색 오일 (4.12 g, 80% 수율) 로서 수득한다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.54 (dd, J 1 = 1.1 Hz, J 2 = 8.0 Hz, 1 H), 7.49-7.41 (m, 4 H), 7.38-7.32 (m, 1 H), 7.32-7.26 (m, 5 H), 7.24-7.19 (m, 2 H), 7.17 (td, J 1 = 1.9 Hz, J 2 = 7.9 Hz, 1 H), 4.43 (s, 1 H), 4.08 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 3.51 (d, J = 8.2 Hz, 2 H).
단계 2. 디옥산 (50 mL) 중 메틸 1-벤즈히드릴-3-(2-브로모페닐)아제티딘-3-카르복실레이트 (4.12 g, 9.44 mmol) 의 용액에 이소프로페닐 보론산 피나콜에스테르 (2.5 g, 14.2 mmol), 이후 K2CO3 (6.5 g) 및 물 (25 mL) 을 첨가한다. 이어서, Pd(PPh3)4 (327 mg, 0.28 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃ 에서 15 시간 동안 교반한다. 물을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc 로 추출한다. 유기 추출물을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고 증발시킨다. 미정제 생성물을 크로마토그래피 (Combiflash, Hept /EtOAc 9:1) 에 의해 정제하여, 메틸 1-벤즈히드릴-3-(2-(프로프-1-엔-2-일)페닐)아제티딘-3-카르복실레이트를 황색 오일 (3.64 g, 97% 수율) 을 수득한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO D6) δ: 7.40-7.38 (m, 4 H), 7.30-7.23 (m, 7 H), 7.21-7.17 (m, 2 H), 7.12-7.10 (m, 1 H), 5.06 (s, 1 H), 4.59 (s, 1 H), 4.42 (s, 1 H), 3.82 (d, J = 7.7 Hz, 2 H), 3.66 (s, 3 H), 3.21 (d, J = 7.7 Hz, 2 H), 1.92 (s, 3 H).
단계 3. MeOH/THF 1:1 (20 mL) 중 메틸 1-벤즈히드릴-3-(2-(프로프-1-엔-2-일)페닐)아제티딘-3-카르복실레이트 (3.64 g, 9.16 mmol) 의 용액에 수성 2M LiOH (10 mL) 를 첨가한다. 반응 혼합물을 50℃ 에서 2 일 동안 교반한 다음, 5℃ 로 냉각하고, 2M HCl 을 사용하여 pH 4 로 산성화시킨다. 반응 혼합물을 EtOAc 로 추출한다. 유기 추출물을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 1-벤즈히드릴-3-(2-(프로프-1-엔-2-일)페닐)아제티딘-3-카르복실산을 베이지색 고체 (3.35 g, 95% 수율) 로서 수득한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO D6) δ: 7.39 (d, J = 7.3 Hz, 4 H), 7.28 (t, J = 7.4 Hz, 4 H), 7.23-7.17 (m, 5 H), 7.11-7.09 (m, 1 H), 5.06 (s, 1 H), 4.71 (s, 1 H), 4.39 (s, 1 H), 3.82 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 3.14 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 1.95 (s, 3 H).
단계 4. MeOH (100 mL) 중 1-벤즈히드릴-3-(2-(프로프-1-엔-2-일)페닐)아제티딘-3-카르복실산 (3.35 g, 8.74 mmol), 25% HCl 용액 (18 mL) 및 Pd(OH)2/C 20% (1.6 g) 의 혼합물을 탈기하고, 그런 다음 1 bar 에서 18 시간 동안 수소화한다 (반응은 LCMS 에 의해 모니터링함). 이어서, 반응 혼합물을 아르곤으로 탈기하고, 셀라이트 패드 상에서 여과하고 이를 MeOH 로 헹군다. 휘발물을 증발시키고, 잔류물을 MeCN 에서 결정화하여, 3-(2-이소프로필페닐)아제티딘-3-카르복실산의 히드로클로라이드를 백색 고체 (1.17 g, 61% 수율) 로서 수득한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO D6) δ: 13.55 (s br, 1 H), 9.40 (s br, 1 H), 9.15 (s br, 1 H), 7.39 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 7.34 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.24 (t, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 4.57-4.54 (m, 2 H), 4.39-4.35 (m, 2 H), 1.13 (d, J = 6.7 Hz, 6 H).
단계 5. DCM (25 mL) 중 3-(2-이소프로필페닐)아제티딘-3-카르복실산 히드로클로라이드 (1.17 g, 4.57 mmol) 의 현탁액에 DIPEA (5.9 mL, 34.4 mmol), 이후 Boc2O (1.1 g, 5.02 mmol) 를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반한다. 1N HCl 을 5℃ 에서 첨가하여 pH 를 1 로 조정하고, 반응 혼합물을 DCM 으로 추출한다 (4 회). 조합된 유기 추출물을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고 증발시킨다. 잔류물을 크로마토그래피 (CombiFlash Hept/EtOAc 1.5:1) 에 의해 정제하여, 1-(tert-부톡시카르보닐)-3-(2-이소프로필페닐)아제티딘-3-카르복실산 I-4 를 백색 고체 (0.85 g, 58% 수율) 로서 수득한다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.36-7.31 (m, 2 H), 7.26-7.21 (m, 1 H), 7.18 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 4.64 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 4.37 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 2.61-2.51 (m, 1 H), 1.46 (s, 9 H), 1.19 (d, J = 6.7 Hz, 6 H).
참조예 1: N-(6-플루오로-4- 메톡시피리딘 -3-일)-3-(2- 이소프로필페닐 ) 아제티딘 -3-카르복사미드
단계 1. 피리딘 (3 mL) 중 1-(tert-부톡시카르보닐)-3-(2-이소프로필페닐)아제티딘-3-카르복실산 I-4 (110 mg, 0.34 mmol) 및 DMF (0.3 mL) 의 용액에 POCl3 (47 uL, 0.52 mmol) 을 35 분에 걸쳐 적가한다 (이의 아실 클로라이드로의 완전 전환은 MeOH 켄치를 사용하여 LCMS 에 의해 모니터링함). 다음으로, 피리딘 (1 mL) 중 6-플루오로-4-메톡시피리딘-3-아민 (50.5 mg, 0.34 mmol) 의 용액을 반응 혼합물에 첨가한다. 몇 시간 후, 혼합물을 물, 이후 NaHCO3 으로 켄칭한다. 그런 다음, 수용액을 EtOAc 로 2 회 추출한다. 조합된 유기 추출물을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고 증발시킨다. 미정제 생성물을 prep. HPLC (Prep-HPLC-3 조건) 에 의해 정제하여, tert -부틸 3-((6-플루오로-4-메톡시피리딘-3-일)카르바모일)-3-(2-이소프로필페닐)아제티딘-1-카르복실레이트 (77 mg, 50% 수율) 를 옅은 황색 오일로서 수득한다. LCMS-1: tR = 1.28 분, [M+1]+ 444.20.
단계 2. 디옥산 (2 mL) 중 tert -부틸 3-((6-플루오로-4-메톡시피리딘-3-일)카르바모일)-3-(2-이소프로필페닐)아제티딘-1-카르복실레이트 (76 mg, 0.17 mmol) 에 디옥산 중 HCl 4N (0.5 mL) 을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 휘발물을 증발시켜, 표제 화합물 실시예 1 의 히드로클로라이드를 백색 고체 (70 mg, 정량적 수율) 로서 수득한다. LCMS-1: tR = 0.58 분, [M+1]+ 344.28. 1H NMR (400 MHz, DMSO D6) δ: 8.58 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.49-7.40 (m, 3 H), 7.34 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 4.66 (d, J = 10.4 Hz, 2 H), 4.40 (d, J = 10.4 Hz, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 2.50-2.40 (m, 1 H), 1.12 (d, J = 6.5 Hz, 6 H).
표 1: 참조예 2 ~ 6
참조예 2 ~ 6 을, 시판 또는 합성한 피리딘-3-아민 및 중간체 I-4 를 사용하여 참조예 1 에 대해 기재된 방법과 유사하게 제조한다.
Figure pct00003
참조예 7: 3 -(2- 이소프로필페닐 )-N-(2- 메톡시 -6- 메틸피리딘 -3-일) 아제티딘 -3-카르복사미드
단계 1. THF (10 mL) 중 2-메톡시-6-메틸피리딘-3-아민 I- 1.D (191 mg, 1.38 mmol) 의 용액에 NaH 의 현탁액 (오일 중 60% 분산액, 120 mg, 2.76 mmol) 을 첨가한다. 혼합물을 30 분 동안 교반한 후, THF (10 mL) 중 벤즈히드릴-3-(2-브로모페닐)아제티딘-3-카르보닐 클로라이드 I-3 (608 mg, 1.38 mmol) 의 현탁액을 적가하고, 교반을 2 시간 동안 지속한다 (반응은 LCMS 에 의해 모니터링함). 그런 다음, 반응 혼합물을 DCM (50 mL) 으로 희석하고 물 (20 mL) 로 세척한다. 유기 상을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고 증발시킨다. 미정제 화합물을 MeCN 에서 결정화하여, 1-벤즈히드릴-3-(2-브로모페닐)-N-(2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)아제티딘-3-카르복사미드를 황백색 고체 (278 mg, 37% 수율) 로서 수득한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO D6) δ: 11.10 (s, 1H), 8.42 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.62-7.57 (m, 5 H), 7.40-7.34 (m, 5 H), 7.28-7.18 (m, 4 H), 6.88 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 4.73 (s, 1 H), 4.17 (s, 3 H), 4.01 (d, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.52 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.42 (s, 3 H).
단계 2. 1-벤즈히드릴-N-(2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)-3-(2-(프로프-1-엔-2-일)페닐)아제티딘-3-카르복사미드를 I-4 - 단계 2 에 대해 기재된 방법에 따라 1-벤즈히드릴-3-(2-브로모페닐)-N-(2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)아제티딘-3-카르복사미드로부터 제조한다 (216 mg, 84% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO D6) δ: 11.24 (s, 1 H), 8.44 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.57 (d, J = 7.5 Hz, 4 H), 7.36 (t, J = 7.5 Hz, 4 H), 7.26-7.15 (m, 5 H), 7.00 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 6.88 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 4.98 (s, 1 H), 4.74 (s, 1 H), 4.68 (s, 1 H), 4.16 (s, 3 H), 3.87 (d, J = 7.4 Hz, 2 H), 3.33 (d, J = 7.4 Hz, 2 H), 2.42 (s, 3 H), 1.94 (s, 3 H).
단계 3. MeOH (25 mL) 중 Pd(OH)2/C 20% 중량% (300 mg), 25% HCl 용액 (4.5 mL) 및 1-벤즈히드릴-N-(2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)-3-(2-(프로프-1-엔-2-일)페닐)아제티딘-3-카르복사미드 (216 mg, 0.43 mmol) 의 혼합물을 탈기한 다음, 1 bar 에서 18 시간 동안 수소화한다 (반응은 LCMS 에 의해 모니터링함). 이어서, 반응 혼합물을 아르곤으로 탈기하고 셀라이트 패드 상에서 여과하여 이를 MeOH (10 mL) 로 헹군다. 휘발물을 증발시키고, 잔류물을 EtOAc (60 mL) 에 용해한다. 유기 용액을 NaOH 5N 수용액 (30 mL) 으로 세척하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고 증발시킨다. 미정제 물질을 prep-TLC (용리액: DCM/MeOH 9/1) 에 의해 정제하여, 3-(2-이소프로필페닐)-N-(2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)아제티딘-3-카르복사미드 참조예 7 을 백색 고체 (32 mg, 22% 수율) 로서 수득한다. LCMS-1: tR = 0.68 분, [M+1]+ 340.43; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.34 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.46-7.35 (m, 4 H), 6.78 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 4.31 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 4.17 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 2.49 (m, 1 H), 2.36 (s, 3 H), 1.13 (d, J = 6.7 Hz, 6 H).
참조예 8: N-(2- 이소프로폭시 -6- 메틸피리딘 -3-일)-3-(2- 이소프로필페닐 )아제티딘-3-카르복사미드
N-(2-이소프로폭시-6-메틸피리딘-3-일)-3-(2-이소프로필페닐)아제티딘-3-카르복사미드를 참조예 7 에 대해 기재된 방법에 따라 2-이소프로폭시-6-메틸피리딘-3-아민 I- 1.E (1.8 g) 및 벤즈히드릴-3-(2-브로모페닐)아제티딘-3-카르보닐 클로라이드 I-3 (4.36 g) 으로부터 제조한다 (1.29 g, 백색 고체). LCMS-1: tR = 0.80 분, [M+1]+ 368.34; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.45 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.49-7.47 (m, 2 H), 7.43-7.40 (m, 2 H), 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.51 (s, 1 H), 5.18-5.11 (m, 1 H), 4.38 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 4.21 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 2.37-2.44 (m, 1 H), 2.33 (s, 3 H), 1.13 (d, J = 6.7 Hz, 7 H), 1.02 (d, J = 6.2 Hz, 6 H).
참조예 9: N-(2-( 디플루오로메톡시 )-6- 메틸피리딘 -3-일)-3-(2- 이소프로필페닐 )아제티딘-3-카르복사미드
N-(2-(디플루오로메톡시)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(2-이소프로필페닐)아제티딘-3-카르복사미드를 참조예 7 에 기재된 방법에 따라 2-(디플루오로메톡시)-6-메틸피리딘-3-아민 I- 1.G (229 mg) 및 벤즈히드릴-3-(2-브로모페닐)아제티딘-3-카르보닐 클로라이드 I-3 (608 mg) 으로부터 제조한다 (110 mg, 황색 오일). LCMS-1: tR = 0.71 분, [M+1]+ 376.22; 1H NMR (500 MHz, DMSO D6) δ: 9.90 (s, 1 H), 8.24 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.63 (t, J = 72.6 Hz, 1 H), 7.33 (dd, J 1 = 1.3 Hz, J 2 = 7.8 Hz, 1 H), 7.28 (td, J 1 = 1.2 Hz, J 2 = 7.3 Hz, 1 H), 7.19 (m, J 1 = 1.4 Hz, J 2 = 7.7 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J 1 = 1.1 Hz, J 2 = 7.7 Hz, 1 H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.07 (m, 2 H), 4.01 (m, 2 H), 2.38 (s, 3 H), 1.09 (d, J = 6.7 Hz, 6 H).
참조예 10: N-(6- 클로로 -2- 메톡시피리딘 -3-일)-3-(2- 이소프로필페닐 )아제티딘-3-카르복사미드
단계 1. EtOAc (1 mL) 중 I-4 (40 mg, 0.125 mmol), 시판 6-클로로-2-메톡시피리딘-3-아민 (25 mg, 0.15 mmol) 및 피리딘 (70 uL, 0.07 mmol) 의 용액에 EtOAc 중 T3P 50% 용액 (300 uL, 0.5 mmol) 을 첨가한다. 반응 혼합물을 65℃ 에서 밤새 교반한다. 그런 다음, 물 (5 mL) 을 첨가하고 반응 혼합물을 EtOAc (3 x 10 mL) 로 추출한다. 조합된 유기 추출물을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고 증발시킨다. 잔류물을 prep. HPLC (Prep-HPLC-1 조건) 에 의해 정제하여, tert-부틸 3-((6-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)카르바모일)-3-(2-이소프로필페닐)아제티딘-1-카르복실레이트를 황색 오일 (54 mg, 62% 수율) 로서 수득한다. LCMS-2: tR = 1.22 분, [M+1]+ 460.37. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.58 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.48-7.41 (m, 2 H), 7.39-7.32 (m, 3 H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 4.80-4.54 (m, 2 H), 4.52-4.28 (m, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 2.43 (m, 1 H), 1.48 (s, 9 H), 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 6 H).
단계 2. tert-부틸 3-((6-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)카르바모일)-3-(2-이소프로필페닐)아제티딘-1-카르복실레이트를 표준 Boc 탈보호 조건 처리한다: DCM (20 mL) 중 Boc 보호된 전구체 (1.41 mmol) 의 용액에 TFA (1.1 mL, 14.1 mmol) 를 10℃ 에서 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음 (LCMS 에 의해 모니터링함), 증발시킨다. 잔류물을 prep. HPLC (Prep-HPLC-3 조건) 에 의해 정제하여, 참조예 10 을 무색 오일 (30 mg, 75% 수율) 로서 수득한다. LCMS-1: tR = 0.72 분, [M+1]+ 360.30. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.62 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 7.41-7.36 (m, 2 H), 7.34-7.29 (m, 1 H), 7.17 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 4.27 (s br, 4 H), 3.85 (s, 3 H), 2.51-2.41 (m, 1 H), 1.14 (d, J = 6.7 Hz, 6 H).
참조예 11: N-(2- 에톡시 -6- 메틸피리딘 -3-일)-3-(2- 이소프로필페닐 ) 아제티딘 -3-카르복사미드
N-(2-에톡시-6-메틸피리딘-3-일)-3-(2-이소프로필페닐)아제티딘-3-카르복사미드를 참조예 8 과 유사하게 2-에톡시-6-메틸피리딘-3-아민 I- 1.F 로부터 제조한다.
실시예
표 2: 참조예 및 실시예 2-1 ~ 2-11: 환원성 아민화
건조 MeOH (2 mL) 중 적절한 참조예 1 ~ 11 (0.139 mmol) 및 적절한 알데히드 (0.417 mmol) 의 용액을 불활성 분위기 하에 2 시간 동안 교반한다. 그런 다음, 시아노보로히드라이드 (43 mg, 0.695 mmol) 를 첨가한다. 반응 혼합물을 50℃ 에서 2 시간 동안 교반한 다음 (반응은 LCMS 에 의해 모니터링함), 물 (2 mL) 로 켄칭한다. 혼합물을 MeCN (2 mL) 으로 희석하고 prep. HPLC (Prep-HPLC-2 조건) 에 의해 정제하여, 원하는 생성물을 수득한다.
참조예 및 실시예 2-1 ~ 2-11 을 환원성 아민화에 의해 적절한 참조예 1 ~ 11 로부터 합성한다. 산과 같은 작용기는 적절한 에스테르 보호기로 보호될 수 있다. 예를 들어, 에스테르는 환원성 아민화 단계 후 2N LiOH 에 의해 사포닌화된다.
Figure pct00004
표 3: 실시예 3-1: 알킬화
단계 1. MeCN (1 mL) 중 적절한 아민 전구체 참조예 1 ~ 11, 예를 들어 참조예 3 히드로클로라이드 (50 mg, 0.11 mmol), 적절한 메틸 (브로모알킬)카르복실레이트 (0.17 mmol) 및 Cs2CO3 (150 mg, 0.46 mmol) 의 혼합물을 50℃ 에서 18 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 prep-HPLC (Prep-HPLC-3 조건) 에 의해 정제하여, 원하는 에스테르를 수득한다.
단계 2. 에스테르 (0.06 mmol) 를 MeOH (2 mL) 에 용해하고 2M LiOH (1 mL, 2.0 mmol) 로 처리한다. 용액을 실온에서 밤새 교반한다 (반응 과정은 LCMS 에 의해 모니터링함). 반응 혼합물을 0℃ 로 냉각하고, 2N HCl 의 용액을 사용하여 pH 4 로 천천히 산성화시킨다. 그런 다음, 수용액을 EtOAc 로 2 회 추출한다. 조합된 유기 추출물을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고 증발시켜, 원하는 생성물의 히드로클로라이드 염을 수득한다.
Figure pct00005
표 4: 참조예 및 실시예 4-1 ~ 4-7: 아미드 커플링
DMF (2 mL) 중 적절한 참조예 1 ~ 11, 예를 들어 N-(6-클로로-4-메톡시피리딘-3-일)-3-(2-이소프로필페닐)아제티딘-3-카르복사미드 참조예 2 (30 mg, 0.08 mmol) 및 적절한 산 (0.12 mmol) 의 용액에, EDC (21 mg, 0.11 mmol), HOBt (17 mg, 0.11 mmol) 및 DIPEA (43 uL, 0.25 mmol) 를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 포화 수성 NaHCO3 으로 희석하고 EtOAc 로 2 회 추출한다. 조합된 유기 추출물을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고 농축한다. 미정제 생성물을 prep. HPLC (Prep-HPLC-3 조건) 에 의해 정제하여, 원하는 생성물을 수득한다.
참조예 및 실시예 4-1 ~ 4-7 을 EDC/HOBt, HATU, 또는 T3P 및 유기 염기 (예를 들어, DIPEA, 또는 피리딘) 의 존재 하에 아실클로라이드 또는 카르복실산과의 아미드 커플링에 의해 적절한 참조예 1 ~ 11 로부터 합성한다. 작용기, 예컨대 카르복실산은 적절한 에스테르 보호기로 보호될 수 있다. 예를 들어 에스테르는 환원성 아미드화 단계 후 2N LiOH 에 의해 사포닌화된다.
사포닌화 . 적절한 에스테르 (0.044 mmol) 를 MeOH/THF 1:1 (1 mL) 에 용해하고, 2M LiOH (45 uL, 18.4 mmol) 로 처리한다. 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반한다 (반응 진행은 LCMS 에 의해 모니터링함). 그런 다음, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 5℃ 에서 6N HCl 을 사용하여 pH 1 로 산성화시키고, EtOAc 로 2 회 추출한다. 조합된 유기 추출물을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고 증발시켜, 원하는 생성물을 수득한다.
Figure pct00006
표 5: 실시예 5-1 ~ 5-10:
실시예 5-1: N-(6-플루오로-4- 메톡시피리딘 -3-일)-3-(2- 이소프로필페닐 )-1- 술파모일아제티딘 -3-카르복사미드
디옥산 (1 mL) 중 참조예 1 (35 mg, 0.09 mmol) 및 TEA (39 uL, 0.28 mmol) 의 용액에 술파미드 (18 mg, 0.18 mmol) 를 첨가한다. 반응 혼합물을 100℃ 에서 18 시간 동안 교반한 다음, 증발시킨다. 미정제 화합물을 prep. HPLC (Prep-HPLC-2 조건) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 실시예 5-1 을 백색 고체 (15 mg, 39% 수율) 로서 수득한다. LCMS-1: tR = 0.94 분, [M+1]+ 423.29. 1H NMR (400 MHz, DMSO D6) δ: 8.69 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 7.42-7.32 (m, 3 H), 7.29-7.24 (m, 1 H), 7.05 (s, 2 H), 6.89 (s, 1 H), 4.41 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 4.14 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 2.75-2.64 (m, 1 H), 1.11 (d, J = 6.6 Hz, 6 H).
실시예 5-2 ~ 5-10
실시예 5-2 ~ 5-10 을 실시예 5-1 에 대해 기재된 방법과 유사하게 적절한 참 조예 1 ~ 11 로부터 출발하여 합성한다.
Figure pct00007
생물학적 어세이
인간 LPAR 1 에 대한 IC 50 값을 결정하기 위한 베타-아레스틴 동원 어세이
Invitrogen 으로부터 TangoTM EDG2-bla U2OS 세포를 입수한다. 이들 세포는 TEV 프로테아제 위치에 연결된 인간 LPA1 수용체 cDNA 및 TangoTM GPCR-bla U2OS 모 (parental) 세포주에 통합된 Gal4-VP16 전사 인자를 함유한다. 이러한 모 세포주는 UAS 반응 요소의 제어 하에서 베타-아레스틴 / TEV 프로테아제 융합 단백질 및 베타-락타마아제 (bla) 리포터 유전자를 안정적으로 발현한다. LPA (작용제) 결합시에, LPA1 수용체가 활성화되어, 전사 인자의 단백질분해 방출 및 아레스틴-프로테아제 동원을 야기한다: 전사 인자는 이후 베타-락타마아제 리포터 구축물의 전사를 조절하고, 이는 생세포 기질의 첨가시에 측정된다.
10'000 TangoTM EDG2-bla U2OS 세포를 30 μl Freestyle 293 발현 배지 (Invitrogen) 중 투명 바닥 플레이트를 갖는 384-웰 블랙에 시딩하고, 20 시간 동안 37℃, 5% CO2 에서 인큐베이션한다. 길항제 어세이를 위해, 5 μl 의 시험 화합물 (DMSO / Freestyle 293 발현 배지 / 0.1% 지방산 불포함 BSA (Sigma) 중에서 연속 희석) 또는 완충제 대조군을 웰 당 첨가하고, 30 분 동안 37℃, 5% CO2 에서 인큐베이션한다. 5 μl 의 LPA 18:1 (500 nM 최종) (Freestyle 293 발현 배지 / 0.1% 지방산 불포함 BSA (Sigma) 중 용액) 을 웰 당 첨가하고, 플레이트를 16 시간 동안 37℃, 5% CO2 에서 인큐베이션한다. 그런 다음, 세포를 암환경에서 2 시간 동안 LiveBLAzer-FRETTM B/G 기질 (Invitrogen) 과 함께 로딩하고, 460 nm 및 530 nm 에서의 형광 방사를 SynergyMx 판독기 (BioTek) 를 사용하여 측정한다. 두 채널 모두로부터의 배경 차감 (background subtraction) 이후, 각각의 웰에 대한 460/530 nm 방사 비를 계산한 다음, 플로팅하고 4-매개변수 로지스틱 함수에 피팅하여, IC50 값을 수득한다. IC50 은 최대 반응의 50% 를 억제하는 길항제의 농도이다.
예시된 화합물의 길항 활성 (IC50 값) 을 측정하고, 표 6 에 길항 활성을 나타낸다. 여러 값이 측정된 경우, 기하평균 (geomean) 값이 주어진다.
표 6: IC 50
Figure pct00008
생체내 효능 평가
식 (I) 의 화합물의 생체내 효능을 마우스 LPA-유도된 피부 혈관 누출 모델을 사용하여 측정할 수 있다. 암컷 Balb/c 마우스를 비히클 또는 시험 화합물 (p.o.) 로 적어도 1 시간 동안 처리한 후, 알부민 마커 Evans blue (50 mg/kg, i.v., 0.9% NaCl) 를 투여하고, 이후 LPA (5 μg, i.d.) 로 챌린지한다. 30 분 후, 마우스를 CO2 흡입에 의해 희생시킨다. 주사 위치로부터의 피부의 디스크를 제거하고, 포름아미드 (500 μl, 37℃, 24 시간) 에서 소화시키고, Evans blue 의 함량을 색채계측 어세이 (colorimetric assay) 에 의해 정량화한다. 결과를 피부 디스크 당 분출된 Evans blue (μg/디스크) 로 표현한다.
예를 들면, 본 발명의 선택된 화합물, 실시예 5-2 는 비히클로만 처리한 동물 군과 비교하여 30 mg/kg 을 마우스에 경구 투여한 후 LPA-유도된 혈관 누출을 효과적으로 감소시킬 수 있다. 비히클 군과 비교하여 혈관 누출의 감소는 ≥ 60% 였다.
피르페니돈과 조합된 식 (I) 의 화합물의 항-섬유증 효과의 예
각각의 실시예 화합물 A-C 또는 참조 화합물 D (BMS-986020) 및 피르페니돈 단독 또는 조합으로의 항-섬유증 효과는 TGFβ-유도된 근섬유아세포 분화의 어세이에서 시험관내 측정할 수 있다.
조합 효능 실험: 인간 섬유아세포에서의 전환 성장 인자 베타 ( TGFβ )-유도된 α-평활근 액틴 (αSMA) 발현:
정상 인간 폐 섬유아세포 (NHLF) 를 Lonza 로부터 입수하였다. 10'000 세포를 300 μl 섬유아세포 성장 배지-2 (FGMTM-2, Lonza) 중에서 24-웰 플레이트에서 시딩하고, 20 시간 동안 37℃, 5% CO2 에서 인큐베이션하였다. 배지를 0.1% 지방산 불포함 BSA (Sigma) 가 보충된 300 μl 섬유아세포 기본 배지 (FBMTM, Lonza) 로 바꾸고, 플레이트를 20 시간 동안 37℃, 5% CO2 에서 인큐베이션하였다. 100 μl 의 화합물, 피르페니돈 또는 그의 조합 (FBMTM / 0.1% 지방산 불포함 BSA 중 용액) 을 웰 당 첨가하고, 30 분 동안 인큐베이션한 후, 100 μl 의 TGFβ (5 ng/ml 최종) (FBMTM / 0.1% 지방산 불포함 BSA 중 용액) 를 첨가하고, 48 시간 동안 37℃, 5% CO2 에서 인큐베이션하였다. 세포를 빙랭 PBS 로 세척하고, NaF, Na-오르토바나데이트, 페닐메틸술포닐플루오라이드 (PMSF), 디티오트레이톨 (DTT) 및 벤조나아제가 보충된 RIPA 완충제 (Sigma) 에서 용해하였다. 샘플을 4-12% Novex Bis-Tris 프리캐스트 겔 (Thermo Fischer Scientific) 상에서 SDS-PAGE 에 의해 분석하고, αSMA (Sigma) 및 HRP-커플링된 2 차 항체를 사용하여 웨스턴 블롯에 의해 분석하였다. 멤브레인을 Western Lighting Enhanced Chemiluminescence Substrate (Perkin Elmer) 로 처리하고, 화학발광 신호를 판독기 Fusion FX6 (Viber Lourmat) 에 의해 기록하였다. 신호를 Fusion 소프트웨어에서 농도계 분석을 사용하여 정량화하였다. TGFβ-유도된 αSMA 발현의 억제 % 를 각각의 화합물, 피르페니돈 및 그의 조합에 대해 계산하였다. 화합물 단독 및 피르페니돈 단독에 의한 억제 % 값을 더하여 부가 효과를 계산하고, "예상 콤보 억제" 로 표시하였다. 화합물 및 피르페니돈 조합에 의한 측정된 억제 % 를 "측정 콤보 억제" 로 표시하였다. 피르페니돈 효능을 하기 설정을 사용하여 GraphPad Prism 소프트웨어로 측정하였다: TGFβ 자극이 없는 비히클 대조군에 의해 정의된 최소값, 화합물의 부재 또는 존재 하에 TGFβ 의 반응에 의해 정의된 최대값, 가중치 없음, 및 가변성 기울기.
조합 효능 실험으로부터의 결과를 도 1 ~ 4 및 도 5 에서 나타낸다.
도 1 ~ 4: 10 nM 화합물 A-D 각각, 및 2 mM 피르페니돈은 NHLF 에서 TGFβ-유도된 αSMA 발현을 최소한으로 억제하였다. 화합물 A-D 중 어느 하나가 피르페니돈과 조합된 경우, 조합은 상승작용적 효과를 나타내어, αSMA 발현을 강하게 감소시켰다.
도 5 는 10 nM, 100 nM 및 1000 nM 의 화합물 A 의 부재 또는 존재 하에 NHLF 에서 TGFβ-유도된 αSMA 발현에 대한 피르페니돈의 용량-반응을 나타낸다. 피르페니돈은 그의 IC50 (mM) 감소에 의해 나타낸 바와 같이 화합물 A 와 조합시 효능이 증가한다.
닌테다닙과 조합된 식 (I) 의 화합물의 항-섬유증 효과의 예
각각의 실시예 화합물 A-C 및 닌테다닙 단독 또는 조합으로의 항-섬유증 효과는 TGFβ-유도된 근섬유아세포 분화의 어세이에서 시험관내 측정할 수 있다.
조합 효능 실험: 인간 섬유아세포에서의 TGFβ-유도된 αSMA 발현:
NHLF 를 Lonza 로부터 입수하였다. 10'000 세포를 300 μl FGMTM-2 에서 24-웰 플레이트에서 시딩하고, 20 시간 동안 37℃, 5% CO2 에서 인큐베이션하였다. 배지를 0.1% 지방산 불포함 BSA (Sigma) 가 보충된 300 μl FBMTM 으로 바꾸고, 플레이트를 20 시간 동안 37℃, 5% CO2 에서 인큐베이션하였다. 100 μl 의 각각의 화합물, 닌테다닙 또는 그의 조합 (FBMTM / 0.1% 지방산 불포함 BSA 중 용액) 을 웰 당 첨가하고, 30 분 동안 인큐베이션한 후, 100 μl 의 TGFβ (5 ng/ml 최종) (FBMTM / 0.1% 지방산 불포함 BSA 중 용액) 를 첨가하고, 48 시간 동안 37℃, 5% CO2 에서 인큐베이션하였다. 세포를 빙랭 PBS 로 세척하고, NaF, Na-오르토바나데이트, 페닐메틸술포닐플루오라이드 (PMSF), 디티오트레이톨 (DTT) 이 보충된 RIPA 완충제 (Sigma) 에서 용해하였다. 샘플을 4-12% Novex Bis-Tris 프리캐스트 겔 (Thermo Fischer Scientific) 상에서 SDS-PAGE 에 의해 분석하고, αSMA (Sigma) 및 HRP-커플링된 2 차 항체를 사용하여 웨스턴 블롯에 의해 분석하였다. 멤브레인을 Western Lighting Enhanced Chemiluminescence Substrate (Perkin Elmer) 로 처리하고, 화학발광 신호를 판독기 Fusion FX6 (Viber Lourmat) 에 의해 기록하였다. 신호를 Fusion 소프트웨어에서 농도계 분석을 사용하여 정량화하였다. TGFβ-유도된 αSMA 발현의 억제 % 를 각각의 화합물, 닌테다닙 및 그의 조합에 대해 계산하였다. 화합물 단독 및 닌테다닙 단독에 의한 억제 % 값을 더하여 부가 효과를 계산하고, "예상 콤보 억제" 로 표시하였다. 화합물 및 닌테다닙 조합에 의한 측정된 억제 % 를 "측정 콤보 억제" 로 표시하였다.
조합 효능 실험으로부터의 결과를 도 6 ~ 8 에서 나타낸다.
도 6 ~ 8: 10 nM 화합물 A-C 각각, 및 1 μM 닌테다닙은 NHLF 에서 TGFβ-유도된 αSMA 발현을 최소한으로 억제하였다. 화합물 A-C 중 어느 하나가 닌테다닙과 조합되는 경우, 조합은 적어도 부가 효과를 나타내어, αSMA 발현을 강하게 감소시켰다.

Claims (15)

  1. 섬유증 질환의 예방 또는 치료에서의 조합 사용을 위한 식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00009

    [식 중에서,
    ㆍ X 는 CH 이고; Y 는 N 이고; R 2 는 메틸, 에틸 또는 이소프로필이거나; 또는
    ㆍ X 는 N 이고; Y 는 CH 이고; R 2 는 메틸, 에틸 또는 이소프로필, 또는 디플루오로메틸이고;
    R 1 은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 메틸이고;
    R 3 은
    ㆍ -(CH2)2-3-C(CH3)2-COOH;
    ㆍ -CO-(CH2)1-2-C(CH3)2-COOH; 또는
    ㆍ -SO2-NH2
    를 나타냄];
    여기서, 상기 식 (I) 의 화합물은 항-섬유화제(들) 로서 작용하는 하나 이상의 치료적 활성 성분과 조합으로; 특히
    ㆍ 피르페니돈, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 조합으로;
    ㆍ 닌테다닙, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 조합으로; 또는
    ㆍ 피르페니돈, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 닌테다닙, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 둘 모두와 조합으로 투여됨.
  2. 제 1 항에 있어서, X 가 CH 이고; Y 가 N 이고; R 2 가 메틸, 에틸 또는 이소프로필인, 조합 사용을 위한 식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R 1 이 플루오로, 클로로 또는 브로모인, 조합 사용을 위한 식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 1 항에 있어서, X 가 N 이고; Y 가 CH 이고; R 2 가 디플루오로메틸인, 조합 사용을 위한 식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제 1 항 또는 제 4 항에 있어서, R 1 이 메틸인, 조합 사용을 위한 식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, R 3 이
    ㆍ -CH2-CH2-C(CH3)2-COOH;
    ㆍ -CO-CH2-C(CH3)2-COOH; 또는
    ㆍ -SO2-NH2
    를 나타내는, 조합 사용을 위한 식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R 3 이 -SO2-NH2 를 나타내는, 조합 사용을 위한 식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제 1 항에 있어서, 화합물이 하기의 것인 조합 사용을 위한 식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    4-(3-((2-(디플루오로메톡시)-6-메틸피리딘-3-일)카르바모일)-3-(2-이소프로필페닐)아제티딘-1-일)-2,2-디메틸부탄산;
    5-(3-((2-(디플루오로메톡시)-6-메틸피리딘-3-일)카르바모일)-3-(2-이소프로필페닐)아제티딘-1-일)-2,2-디메틸펜탄산;
    4-(3-((2-(디플루오로메톡시)-6-메틸피리딘-3-일)카르바모일)-3-(2-이소프로필페닐)아제티딘-1-일)-2,2-디메틸-4-옥소부탄산;
    5-(3-((2-(디플루오로메톡시)-6-메틸피리딘-3-일)카르바모일)-3-(2-이소프로필페닐)아제티딘-1-일)-2,2-디메틸-5-옥소펜탄산;
    N-(2-(디플루오로메톡시)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(2-이소프로필페닐)-1-술파모일아제티딘-3-카르복사미드;
    3-(2-이소프로필페닐)-N-(2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)-1-술파모일아제티딘-3-카르복사미드;
    N-(2-에톡시-6-메틸피리딘-3-일)-3-(2-이소프로필페닐)-1-술파모일아제티딘-3-카르복사미드;
    N-(2-이소프로폭시-6-메틸피리딘-3-일)-3-(2-이소프로필페닐)-1-술파모일아제티딘-3-카르복사미드;
    4-(3-((6-클로로-4-메톡시피리딘-3-일)카르바모일)-3-(2-이소프로필페닐)아제티딘-1-일)-2,2-디메틸부탄산;
    4-(3-((6-클로로-4-에톡시피리딘-3-일)카르바모일)-3-(2-이소프로필페닐)아제티딘-1-일)-2,2-디메틸부탄산;
    4-(3-((6-클로로-4-이소프로폭시피리딘-3-일)카르바모일)-3-(2-이소프로필페닐)아제티딘-1-일)-2,2-디메틸부탄산;
    4-(3-((6-브로모-4-메톡시피리딘-3-일)카르바모일)-3-(2-이소프로필페닐)아제티딘-1-일)-2,2-디메틸부탄산;
    5-(3-((6-클로로-4-메톡시피리딘-3-일)카르바모일)-3-(2-이소프로필페닐)아제티딘-1-일)-2,2-디메틸펜탄산;
    5-(3-((6-클로로-4-에톡시피리딘-3-일)카르바모일)-3-(2-이소프로필페닐)아제티딘-1-일)-2,2-디메틸펜탄산;
    4-(3-((6-클로로-4-메톡시피리딘-3-일)카르바모일)-3-(2-이소프로필페닐)아제티딘-1-일)-2,2-디메틸-4-옥소부탄산;
    4-(3-((6-브로모-4-메톡시피리딘-3-일)카르바모일)-3-(2-이소프로필페닐)아제티딘-1-일)-2,2-디메틸-4-옥소부탄산;
    4-(3-((6-클로로-4-에톡시피리딘-3-일)카르바모일)-3-(2-이소프로필페닐)아제티딘-1-일)-2,2-디메틸-4-옥소부탄산;
    N-(6-플루오로-4-메톡시피리딘-3-일)-3-(2-이소프로필페닐)-1-술파모일아제티딘-3-카르복사미드;
    N-(6-클로로-4-메톡시피리딘-3-일)-3-(2-이소프로필페닐)-1-술파모일아제티딘-3-카르복사미드;
    N-(6-클로로-4-에톡시피리딘-3-일)-3-(2-이소프로필페닐)-1-술파모일아제티딘-3-카르복사미드;
    N-(6-클로로-4-이소프로폭시피리딘-3-일)-3-(2-이소프로필페닐)-1-술파모일아제티딘-3-카르복사미드;
    N-(6-브로모-4-메톡시피리딘-3-일)-3-(2-이소프로필페닐)-1-술파모일아제티딘-3-카르복사미드; 또는
    3-(2-이소프로필페닐)-N-(4-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)-1-술파모일아제티딘-3-카르복사미드;
    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제 1 항에 있어서, 화합물이 하기의 것인 조합 사용을 위한 식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    4-(3-((2-(디플루오로메톡시)-6-메틸피리딘-3-일)카르바모일)-3-(2-이소프로필페닐)아제티딘-1-일)-2,2-디메틸부탄산;
    4-(3-((2-(디플루오로메톡시)-6-메틸피리딘-3-일)카르바모일)-3-(2-이소프로필페닐)아제티딘-1-일)-2,2-디메틸-4-옥소부탄산; 또는
    N-(6-클로로-4-메톡시피리딘-3-일)-3-(2-이소프로필페닐)-1-술파모일아제티딘-3-카르복사미드;
    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 (I) 의 화합물이 피르페니돈, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 조합으로 투여되는, 조합 사용을 위한 식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 제 10 항에 있어서, 피르페니돈, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 총 1 일 당 약 2403 mg 이하의 경구 투여에 적합한 약학적 단위 투약 형태로 투여되는, 조합 사용을 위한 식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 조합 사용이 하기의 예방 또는 치료를 위한 것인, 조합 사용을 위한 식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    ㆍ 폐 섬유증; 여기서 특히 상기 폐 섬유증은 특발성 폐 섬유증, 전신 염증성 질환에 2 차적인 폐 섬유증, 사르코이드증에 2 차적인 폐 섬유증, 의원성 폐 섬유증, 규폐증-유도된 폐 섬유증, 석면-유도된 폐 섬유증, 흉막 섬유증, 및 COVID-19 와 관련된 폐 섬유증에서 선택됨;
    ㆍ 신장 섬유증; 여기서 특히 상기 신장 섬유증은 CKD, 만성 신부전, 세관사이질 신염, 및 원발성 사구체신염, 및 전신 염증성 질환, 당뇨병, 국소 분절성 사구체 경화증, IgA 신증, 고혈압, 신장 동종이식편 및 알포트 증후군에 2 차적인 사구체신염에서 선택되는 만성 신증과 관련된 신장 섬유증에서 선택됨; 또는
    ㆍ 간 섬유증; 여기서 특히 상기 간 섬유증은 간경변, 알코올-유도된 간 섬유증, 비알코올성 지방간염, 담관 손상, 원발성 담즙 간경변, 감염- 또는 바이러스-유도된 간 섬유증, 및 자가면역 간염에서 선택됨.
  13. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 조합 사용이 하기의 예방 또는 치료를 위한 것인, 조합 사용을 위한 식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    ㆍ 특발성 폐 섬유증;
    ㆍ 전신 염증성 질환에 2 차적인 폐 섬유증;
    ㆍ 사르코이드증에 2 차적인 폐 섬유증;
    ㆍ 방사선-유도된 섬유증;
    ㆍ 규폐증-유도된 폐 섬유증;
    ㆍ 석면-유도된 폐 섬유증; 또는
    ㆍ COVID-19 와 관련된 폐 섬유증.
  14. 활성 성분으로서, 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 항-섬유화제(들) 로서 작용하는 하나 이상의 치료적 활성 성분 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제와 조합으로 포함하는 약학 조성물로서, 상기 항-섬유화제(들) 가 피르페니돈 및/또는 닌테다닙; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 약학 조성물.
  15. 하기를 예방 또는 치료하는 방법:
    ㆍ 폐 섬유증; 여기서 특히 상기 폐 섬유증은 특발성 폐 섬유증; 전신 염증성 질환에 2 차적인 폐 섬유증; 사르코이드증에 2 차적인 폐 섬유증; 의원성 폐 섬유증; 규폐증-유도된 폐 섬유증; 석면-유도된 폐 섬유증; 흉막 섬유증; 및 COVID-19 와 관련된 폐 섬유증에서 선택됨;
    ㆍ 신장 섬유증; 여기서 특히 상기 신장 섬유증은 CKD, 만성 신부전, 세관사이질 신염, 및 원발성 사구체신염, 및 전신 염증성 질환, 당뇨병, 국소 분절성 사구체 경화증, IgA 신증, 고혈압, 신장 동종이식편 및 알포트 증후군에 2 차적인 사구체신염에서 선택되는 만성 신증과 관련된 신장 섬유증에서 선택됨; 또는
    ㆍ 간 섬유증; 여기서 특히 상기 간 섬유증은 간경변, 알코올-유도된 간 섬유증, 비알코올성 지방간염, 담관 손상, 원발성 담즙 간경변, 감염- 또는 바이러스-유도된 간 섬유증, 및 자가면역 간염에서 선택됨;
    상기 방법은 약학적 유효량의 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 항-섬유화제(들) 로서 작용하는 하나 이상의 치료적 활성 성분과 조합으로 투여하는 것을 포함하고; 상기 항-섬유화제(들) 가 특히 피르페니돈 및/또는 닌테다닙; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 방법.
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