KR20170020557A - 인돌리논 유도체의 현탁 제형을 포함하는 캡슐 약제학적 투여 형태 - Google Patents

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토마스 복
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베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
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Abstract

본 발명은 활성 물질 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카보닐-2-인돌리논-모노에탄설포네이트를 함유하는 현탁 제형, 상기 현탁 제형을 함유하는 캡슐 약제학적 투여 형태, 상기 현탁 제형의 제조방법, 상기 현탁 제형을 포함하는 상기 캡슐의 제조방법 및 최종 캡슐을 위한 포장 재료에 관한 것이다.

Description

인돌리논 유도체의 현탁 제형을 포함하는 캡슐 약제학적 투여 형태{Capsule pharmaceutical dosage form comprising a suspension formulation of an indolinone derivative}
본 발명은 활성 물질 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카보닐-2-인돌리논-모노에탄설포네이트를 함유하는 현탁 제형, 상기 현탁 제형을 함유하는 캡슐 약제학적 투여 형태(dosage form), 상기 현탁 제형의 제조방법, 상기 현탁 제형을 포함하는 상기 캡슐의 제조방법 및 최종 캡슐(finished capsule)용 포장 재료에 관한 것이다.
일부의 약물학적 활성 물질들은 이들을 통상의 투여 형태로 제형화하는 것을 어렵게 만드는 생물약제학적 및/또는 물리화학적 특성들을 가질 수 있다. 이러한 물질들은 친유성 또는 친수성 담체 시스템 중의 액체 형태로 단독의 담체 부형제와 혼합되거나 수개의 성분들로 구성된 복합 담체 매질과 혼합된 용액 또는 현탁액으로서 편리하게 투여될 수 있다. 이러한 액체 제형을 연질 젤라틴 캡슐로 캡슐화하는 것은 이러한 약물학적 활성 물질의 매우 편리한 투여 방법을 잠재적으로 제공한다.
용액
용액 기반 시스템을 제형화하기 위해서는 담체가 활성 물질에 용해되어야 한다. 흡수가 불량한 약물의 개선된 위장(GI) 흡수율은 담즙산의 존재하에서의 약물의 용해 속도를 증가시켜서 달성할 수 있다. 위장관 내에서 담즙염은 인지질과 혼합될 때 열역학적으로 안정한 혼합 미셀(micelle)을 형성하는 생물학적 세제로서 거동한다. 다수의 경우 제형의 선택은 용매 능력(solvent capacity)에 의해 제한될 것이며, 다른 경우, 약물은 어떠한 지질 제형에도 충분하게 용해되지 않을 것이다.
담체 매질은 위에서 유화액 또는 미세유화액을 자발적으로 형성함으로써 약물학적 활성 물질의 흡수를 촉진시키도록 고안될 수 있다. 이들 시스템들은 통상적으로 자가 (미세)유화성 약물 전달 시스템(SEDDS 또는 SMEDDS)으로 알려져 있다. 이들은 정밀하게 제조되어야 하고, 심지어 약간의 조성 변화도 당해 시스템의 비가역적 전복(upsetting) 및 이의 유익한 특성들의 파괴 없이 허용될 수 없다. 예를 들면, 캡슐 제형의 가용화 특성이 변화된 결과로서 활성 물질이 침출될 수 있다. 이 침출 과정은 비가역적일 수 있고 환자의 불충분한 복용(under-dosing)을 초래한다. 캡슐 제형의 유화 특성도 변할 수 있으며, 투여될 때, 위에서 유화액이 형성되지 않을 수 있다. 그 결과, 약물학적 활성 물질이 정확하게 또는 재생가능하게 흡수될 수 없다.
현탁액
현탁액은 열역학적으로 불안정한 다중상(multiphase) 시스템들을 나타내기 때문에, 이들 시스템들을 개발할 때에는 여러 가지 특성들을 고려해야 한다. 현탁 제형의 물리적 안정성은 입자 성장의 관점, 및 상이한 용해도를 가질 수 있는 잠재적 다형태로의 재결정화의 관점, 또는 침전물의 케이킹(caking)과 관련한 침전의 관점으로부터 보장되어야 한다. 이러한 인자들은 투여 형태로부터의 활성 물질의 방출에 영향을 미칠 수 있고, 따라서 제품의 저장 수명 동안의 환자의 노출 정도를 변화시킬 수 있다. 따라서, 단독의 담체 부형제 또는 담체 시스템에서의 활성 물질의 불용성은 물리적으로 안정한 시스템을 위한 전제 조건일 것이다.
친유성 담체 시스템
친유성 부형제는 화학적으로 불안정한 물질들을 보호하기 위한 수분 배리어 시스템으로서 통상적으로 사용된다. 이 목적을 위해, 상이한 유형의 지방 또는 왁스를 고체 투여 형태 또는 이들의 제조 중간체 위에 도포하여 주변의 수증기 또는 산소의 이동을 막고 활성 물질의 화학적 안정성을 개선시킬 수 있다. 약물을 친유성 바인더(binder) 내로의 약물의 핫 멜트 포접(hot-melt inclusion)도 수분과의 접촉을 막을 수 있다. 고체 소수성 시스템은 잘 붕해되지 않기 때문에, 이들 시스템에서의 약물 방출은 저점성 액체 지질 제형에서의 약물 방출과 달리 지연된다. 이러한 지연된 약물 방출은 개선된 약물 전달 시스템의 활성 물질의 독특한 혈장 프로파일로 나타난다[참조: Ritschel W. et al., Die Tablette, 2002, 2nd ed., ECV, Aulendorf, p. 267f]. 따라서, 액체 시스템의 점도는 중대한 파라미터이며, 적절한 약물 방출을 보장하기 위해서 주의깊게 조절되어야 한다.
실제로 친유성 또는 '지질' 제형들은 광범위한 특성들을 갖는 다양한 제형들의 그룹이다. 이들은 순수한 트리글리세라이드 오일, 완전히 혼합된 글리세라이드, 친유성 계면활성제, 친수성 계면활성제 및 수용성 보조용매의 다섯 가지 부류의 부형제들을 블렌딩하여 수득된다.
품질의 평가
제형의 성능은 이의 상대적 생체이용율을 측정함으로써, 즉 이의 생체이용율을 활성 물질의 수용액의 생체이용율과 비교함으로써 평가할 수 있다. 시스템이 용해 속도에 대해서가 아니라 약물 투과율에 대해 필적할 만한 생체이용율을 나타내는 경우에는 활성 물질의 전-전신(pre-systemic) 또는 전신 대사가 전신 노출을 결정지을 것이다. 따라서, (지질) 현탁액은 또한 생리학적 조건에서의 활성 물질의 적절한 용해성으로 인해 환자의 만족할 만한 노출을 나타낼 수 있다.
3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카보닐-2-인돌리논-모노에탄설포네이트는, 특히 종양학적 질환, 면역학적 질환 또는 면역학적 요소를 포함하는 병리학적 상태, 또는 섬유성 질환에 매우 유익한 약물학적 특성들을 갖는 혁신적 물질이다.
이 물질의 화학적 구조는 하기 화학식 I로 표시된다.
[화학식 I]
Figure pat00001
이 물질은 WO 제01/27081호에 염기로서, WO 제2004/013099호에 모노에탄설포네이트 염으로서, WO 제2004/017948호에 면역학적 질환 또는 면역학적 요소를 포함하는 병리학적 상태의 치료에서의 이의 용도에 대해, WO 제2004/096224호에 종양학적 질환의 치료에서의 이의 용도에 대해, WO 제2006/067165호에 섬유성 질환의 치료에서의 이의 용도에 대해, 및 WO 제2007/141283호에 다른 염 형태로서 기술되어 있다.
본 발명의 목적은 치료에 맞춘 원하는 투여 범위에 대한 적절한 화학적 안정성 및 생체이용율 요건을 만족시키는, 상기 약물 물질을 위한 경구 약제학적 투여 형태, 및 당해 제품에 적합한 포장 재료를 수득하는 것이다. 상기 약물 물질을 위한 이러한 특정 약제학적 투여 형태는 종래 기술로부터 공지되어 있지 않다.
본 발명의 제1 목적은 활성 물질 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카보닐-2-인돌리논-모노에탄설포네이트의 제형으로서, 이는 상기 활성 물질의 현탁액을 포함한다.
본 발명의 추가의 목적은, 상기 제형에서, 상기 활성 물질의 현탁액이 담체, 증점제 및 임의로 활택제/가용화제를 포함하는 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카보닐-2-인돌리논-모노에탄설포네이트의 점성 현탁액인 제형이다.
본 발명의 추가의 목적은, 상기 제형에서, 상기 담체가 글리세롤, 아세틸화 모노글리세라이드, 옥수수오일 글리세라이드, 카프릴산-카프르산 트리글리세라이드, 중쇄 트리글리세라이드, 중쇄 부분 글리세라이드, 카프릴산/카프르산/리놀레산 트리글리세라이드, 카프릴산/카프르산/석신산 트리글리세라이드, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트, 에틸 올레에이트, 글리세롤 모노/디올레에이트, 글리세롤 모노리놀레이트, 마크로골글리세롤 카프릴로카프레이트, 마크로골글리세롤 리놀레에이트, 올레산, 액체 또는 반고체 저/중간 점성 폴리에틸렌 글리콜(예: 폴리에틸렌 글리콜 300, 폴리에틸렌 글리콜 400, 폴리에틸렌 글리콜 600), 폴리옥실 피마자오일, 폴리옥실 수소화 피마자오일, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 정제된 동물 유래 오일, 정제된 대두오일, 정제된 식물성 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 트리아세틴, 트리에틸 시트레이트, 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 제형이다.
본 발명에 따른 바람직한 양태에서, 상기 담체는 지질 (친유성) 담체이다.
본 발명에 따른 바람직한 양태에서, 담체는 다음의 지질 (친유성) 담체들, 즉 아세틸화 모노글리세라이드, 옥수수오일 글리세라이드, 중쇄 트리글리세라이드, 중쇄 부분 글리세라이드, 카프릴산-카프르산 트리글리세라이드, 카프릴산/카프르산/리놀레산 트리글리세라이드, 카프릴산/카프르산/석신산 트리글리세라이드, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트, 에틸 올레에이트, 글리세롤 모노/디올레에이트, 글리세롤 모노리놀레이트, 마크로골글리세롤 카프릴로카프레이트, 마크로골글리세롤 리놀레에이트, 올레산, 폴리옥실 피마자오일, 폴리옥실 수소화 피마자오일, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 정제된 동물 유래 오일, 정제된 대두오일, 정제된 식물성 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 또는 이들의 혼합물로부터 선택된다.
본 발명의 추가의 목적은, 상기 제형에서, 상기 증점제가 반고체 고점성 또는 고체 폴리에틸렌글리콜(예: 폴리에틸렌 1000 내지 20000), 바람직하게는 폴리에틸렌글리콜 1000 내지 6000, 바람직하게는 폴리에틸렌글리콜 4000, 또는 올레오겔(oleogel) 형성 부형제, 예를 들면 콜로이달 실리카(Colloidal Silica) 또는 벤토니트(Bentonit), 또는 고점도 친유성 또는 양친매성 부형제, 예를 들면 밀납, 글리세롤 모노스테아레이트, 수소화 식물성 오일, 부분 수소화 식물성 오일 또는 경질 지방으로부터 선택되는 제형이다.
본 발명에 따른 바람직한 양태에서, 증점제는 올레오겔 형성 부형제, 예를 들면 콜로이달 실리카 또는 벤토니트, 또는 고점도 친유성 또는 양친매성 부형제, 예를 들면 밀납, 글리세롤 모노스테아레이트, 수소화 식물성 오일, 부분 수소화 식물성 오일 또는 경질 지방으로부터 선택된다.
추가의 바람직한 양태에서, 당해 제형은 활택제/가용화제를 추가로 포함한다.
본 발명의 추가의 목적은, 상기 제형에서, 상기 활택제/가용화제가 레시틴으로부터 선택되는 제형이다.
본 발명의 추가의 목적은, 상기 제형에서, 중쇄 트리글리세라이드, 경질 지방 및 레시틴 중의 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카보닐-2-인돌리논-모노에탄설포네이트의 점성 현탁액을 포함하는 제형이다.
본 발명의 추가의 목적은, 상기 제형에서, 하나 이상의 마크로골글리세롤 및/또는 가용화제, 예를 들면 라우로일 마크로골글리세라이드, 리놀레오일 마크로골글리세라이드, 마크로골글리세롤 카프릴로카프레이트, 마크로골글리세롤 리놀레이트, 올레오일 마크로골글리세라이드, 폴리옥실 피마자오일, 폴리옥실 수소화 피마자오일, 폴리소르베이트 및 프로필렌 글리콜 모노라우레이트를 추가로 포함하는 제형이다.
본 발명의 추가의 목적은, 상기 제형에서, 상기 마크로골글리세롤이 마크로골글리세롤 하이드록시스테아레이트 또는 마크로골글리세롤 리시놀레에이트로부터 선택되는 제형이다.
본 발명의 추가의 목적은, 캡슐 쉘(shell) 및 캡슐 제형을 포함하는 캡슐로서, 상기 캡슐 제형이 상기 제형을 포함함을 특징으로 하는 캡슐이다.
본 발명의 추가의 목적은, 상기 캡슐에서, 연질 젤라틴 캡슐임을 특징으로 하는 캡슐이다.
본 발명의 추가의 목적은, 상기 캡슐에서, 상기 캡슐 쉘이 가소제로서 글리세롤을 포함함을 특징으로 하는 캡슐이다.
본 발명의 추가의 목적은, 캡슐 쉘 및 캡슐 제형을 포함하는 캡슐로서, 상기 캡슐 제형이 상기 제형을 포함하고, 상기 캡슐이 실링(sealing) 또는 밴딩(banding)을 임의로 갖는, 경질 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC) 캡슐, 폴리비닐 알코올 중합체 캡슐 또는 풀루란(pullulan) 캡슐임을 특징으로 하는 캡슐이다.
본 발명의 추가의 목적은, 약제로서 사용하기 위한, 상기 정의된 제형 또는 상기 정의된 캡슐이다.
본 발명의 추가의 목적은, 항증식 활성을 갖는 약제학적 조성물로서 사용하기 위한, 상기 정의된 제형 또는 상기 정의된 캡슐이다.
본 발명의 추가의 목적은, 종양학적 질환, 면역학적 질환 또는 면역학적 요소를 포함하는 병리학적 상태, 및 섬유성 질환으로부터 선택된 질환 또는 상태 치료용 약제를 제조하기 위한, 상기 정의된 제형 또는 상기 정의된 캡슐이다.
본 발명의 추가의 목적은, 종양학적 질환, 면역학적 질환 또는 면역학적 요소를 포함하는 병리학적 상태, 및 섬유성 질환으로부터 선택된 질환 또는 상태의 치료를 위한, 상기 정의된 제형 또는 상기 정의된 캡슐의 용도이다.
본 발명의 추가의 목적은, 상기 정의된 제형 또는 상기 정의된 캡슐의 유효량을 환자에게 1일 1회 또는 수회 경구 투여함을 특징으로 하여 종양학적 질환, 면역학적 질환 또는 면역학적 요소를 포함하는 병리학적 상태, 및 섬유성 질환으로부터 선택된 질환 또는 상태의 치료 및/또는 예방 방법이다.
본 발명의 추가의 목적은, 체중 1㎏당 활성 물질 0.1㎎ 내지 20㎎, 바람직하게는 체중 1㎏당 활성 물질 0.5㎎ 내지 4㎎의 투여 범위로 사용하기 위한, 상기 정의된 제형 또는 상기 정의된 캡슐이다.
본 발명의 추가의 목적은, 상기 정의된 캡슐을 하나 이상 함유하는, 캡슐 포장에 적합한 유리 용기 또는 연성/경질 플라스틱 용기이다.
본 발명의 추가의 목적은, 상기 정의된 캡슐을 하나 이상 함유하는, 캡슐 포장에 적합한 알루미늄 파우치 또는 이중 폴리 백(double poly bag)이다.
본 발명의 추가의 목적은, 상기 정의된 캡슐을 하나 이상 함유하는, 알루미늄 파우치의 외부 포장(over-packaging)을 임의로 갖는, 캡슐 포장에 적합한 플라스틱(예: PVC, PVDC 또는 Aclar®) 블리스터(blister)이다.
본 발명의 추가의 목적은, 상기 정의된 캡슐을 하나 이상 함유하는, 캡슐 포장에 적합한 알루미늄 블리스터이다.
도 1 - 연질 젤라틴 캡슐(A) 및 지질 현탁 제형(B)에 대한 상이한 상대 습도 조건(r.H., 단위: %)하에서의 수분 흡수에 의한 질량 증가(Dm, 단위: %).
도 2 - 사용된 레시틴 양이 연질 젤라틴 캡슐의 시간(단위: 분) 경과에 따른 시험관내 용해 거동에 미치는 영향(용해율, 단위: %): (A) 바람직한 양의 30% 레시틴, (B) 바람직한 양의 75% 레시틴, (C) 바람직한 양의 90% 레시틴, (D) 바람직한 양의 레시틴(100%에 상응함), (E) 바람직한 양의 200% 레시틴, (F) 0% 레시틴.
도 3 - 경질 지방의 융점 범위가 연질 젤라틴 캡슐의 시간(단위: 분) 경과에 따른 시험관내 용해 거동에 미치는 영향(용해율, 단위: %): (A) 33℃ - 40℃의 융점 범위, (B) 40℃ - 44℃의 융점 범위.
도 4 - 래트에서 24시간에 걸쳐 시험된 활성 물질의 수용액(S) 및 다양한 담체 시스템들(P1, P2 및 P3)에 대한 절대 생체이용율(BA, 단위: %)의 비교 - 오차 막대는 표준 편차를 나타낸다.
놀랍게도, 중쇄 트리글리세라이드, 경질 지방 및 레시틴 중의 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카보닐-2-인돌리논-모노에탄설포네이트의 점성 현탁액을 포함하는 액체 제형을 포함하는 연질 젤라틴 캡슐은 약물 물질 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카보닐-2-인돌리논-모노에탄설포네이트를 사용하는 치료에 맞춘 원하는 투여 범위에 대한 적절한 생체이용율 요건을 만족시키는 것으로 밝혀졌다. 이 액체 제형은 상기 활성 물질의 지질 현탁액으로 이루어진다.
지질 현탁액을 함유하는 이러한 연질 젤라틴 캡슐의 이점은 제형 안으로 물이 흡수될 가능성이 매우 낮다는 것이다. 이 투여 형태는 3개의 상이한 구획들, 즉 (a) 친수성 캡슐 쉘 및 (b) 소수성 담체 시스템 및 이 안에 현탁된 약간 흡습성인 활성 물질의 분말로 나누어진다. 주위의 수분으로 인해 이들 상이한 구획들 내에서의 물의 함량이 달라질 수 있다. 이것은 평형 상태가 도달될 때까지 확산에 의해 이동할 것이다. 물의 함량은 약물 제품의 다양한 특성들에 영향을 미칠 수 있는데, 예를 들면 활성 물질의 화학적 안정성(주로 가수분해를 통해) 또는 캡슐 쉘의 탄성에 영향을 미칠 수 있다. 본 시스템에서 물 흡수는 주로 캡슐 쉘에서 이루어진다. 이것은 수증기 흡수 실험(도 1에 도시됨) 및 질량 증가와 캡슐 연질화와의 상관관계에 의해 나타낼 수 있다. 물 흡수는 약물 물질의 화학적 안정성에 더 이상 영향을 미치지 않는다. 이것은, 예를 들면, 본 발명에 따른 시스템에 대한 1개월간(70℃)의 응력 안정성 연구, 및 장기간(3년) 및 속성(6개월) 안정성 연구 결과에 의해 확인된다.
또한, 본 발명에 따른 캡슐은 단단한 포장 재료 안에 저장될 때 질량 증가 또는 점착 문제를 일으키지 않는 것으로 연구 결과 밝혀졌다. 따라서, 이러한 캡슐을 위해 권장되는 포장재는, 예를 들면 알루미늄/알루미늄 블리스터 및 HDPE 병이다.
일반적으로, 연질 젤라틴 캡슐은 젤라틴, 하나 이상의 가소제, 특히 글리세롤, 임의의 추가 보조재, 예를 들면 염료, 착색제, 풍미제, 당, 올리고사카라이드 또는 폴리사카라이드로 만들어진 캡슐 쉘, 및 용제, 보조제 및 하나 이상의 약물학적 활성 물질을 함유하는 캡슐 제형(또는 캡슐 충전물)을 갖는다. 본원에서 사용되는 젤라틴이란 용어는 유럽 약전에서와 같은 비개질 젤라틴뿐 아니라 개질 젤라틴, 예를 들면 석신화 젤라틴을 포함한다.
앞서 이미 언급한 바와 같이, 본 발명은 활성 물질 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카보닐-2-인돌리논-모노에탄설포네이트의 지질 현탁 제형에 관한 것이다.
본 발명에 따른 바람직한 양태에서, 활성 물질 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카보닐-2-인돌리논-모노에탄설포네이트의 지질 현탁 제형은 지질 담체, 증점제 및 활택제/가용화제 중의 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카보닐-2-인돌리논-모노에탄설포네이트의 점성 현탁액을 포함한다.
본 발명에 따른 추가의 바람직한 양태에서, 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카보닐-2-인돌리논-모노에탄설포네이트의 양은 지질 현탁 제형의 1 내지 90중량%, 바람직하게는 10 내지 50중량%의 범위로 포함된다.
재결정화 또는 입자 성장과 같은 앞서 언급된 물리적 안정성의 문제들을 피하기 위해서는, 활성 물질이 담체에 완전히 불용성이거나 용해성이어야 한다. 친유성, 친수성 및 양친매성 부형제 및 혼합물들의 용해도 스크리닝(solubility screening)은 본 발명에 따른 지질 현탁액을 제형화하기 위한 각종 잠재적 담체들을 밝혀냈다. 본 발명에 따른 지질 현탁액을 위한 이들 지질 담체들의 선택은 본 발명의 추가의 목적을 나타낸다.
따라서, 바람직한 양태에서, 활성 물질 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카보닐-2-인돌리논-모노에탄설포네이트를 위한 적합한 담체들 또는 담체 성분들은 아세틸화 모노글리세라이드, 옥수수오일 글리세라이드, 에틸 올레에이트, 글리세롤 모노/디올레에이트, 글리세롤 모노리놀레이트, 마크로골글리세롤 카프릴로카프레이트, 마크로골글리세롤 리놀레에이트, 중쇄 부분 글리세라이드, 중쇄 트리글리세라이드, 카프릴산-카프르산 트리글리세라이드, 카프릴산/카프르산/리놀레산 트리글리세라이드, 카프릴산/카프르산/석신산 트리글리세라이드, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트, 올레산 폴리옥실 피마자오일, 폴리옥실 수소화 피마자오일, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 정제된 동물 유래 오일, 정제된 대두오일, 정제된 식물성 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 트리아세틴, 트리에틸 시트레이트, 또는 이들의 혼합물이다.
활성 물질의 가수분해적 변성(hydrolytic degradation)과 같은 안정성 문제는 또한 친수성 담체 성분들에 의해 일어날 수 있다. 따라서, 친수성 폴리에틸렌 글리콜을 기반으로 하는 담체 시스템은 일반적으로는 지질 담체와 같은 보다 소수성인 담체들에 비해 열등한 안정성을 나타낼 것이다.
본 발명에 따르면, 가장 바람직한 지질 담체는 중쇄 트리글리세라이드이다. 이것은 지질 현탁 제형의 1 내지 90중량%, 바람직하게는 10 내지 70중량% 범위로 포함된다. 적합한 중쇄 트리글리세라이드는 시판 제품인 Miglyol 812®, Miglyol 810®, Miglyol 818®, Miglyol 829® 또는 Miglyol 840®일 수 있다.
증점제는 현탁액의 점도를 조절한다. 이것은 현탁액 시스템을 안정화시키고, 최적의 가공성을 보장하며, 특히 함량 균일성 또는 용해 거동에 관하여 적절한 캡슐 품질을 보증한다. 바람직한 양태에서, 본 발명에 사용하기에 적합한 증점제는 올레오겔 형성 부형제, 예를 들면 콜로이달 실리카 또는 벤토니트, 또는 고점도의 친유성 또는 양친매성 부형제, 예를 들면 밀납, 글리세롤 모노스테아레이트, 수소화 식물성 오일, 부분 수소화 식물성 오일 또는 경질 지방이다.
본 발명에 따르면, 가장 바람직한 증점제는 경질 지방이다. 이것은 바람직하게는 현탁액 제형의 1 내지 30중량%, 가장 바람직하게는 10 및 30중량%의 범위로 포함된다. 가장 적합한 경질 지방은 30℃ 내지 44℃의 융점 범위, 가장 바람직하게는 33℃ 내지 40℃의 융점 범위를 갖는다. 적합한 시판 제품은 Gelucire® 33/01, Witepsol® W35 또는 Softisan® 378이다. 경질 지방에 대한 가장 적합한 융점 범위는 도 3에 도시된 바와 같이 경질 지방의 융점 범위가 시간 경과에 따른 시험관내 용해 거동에 미치는 영향을 측정함으로써 결정할 수 있다.
레시틴은 연질 젤라틴 캡슐 중의 담체-시스템을 위한 통상적인 부형제이다. 이것은 고농축 현탁액의 캡슐화 동안 활택제로서 사용되고, 덕트(duct) 및 펌프의 막힘을 막아주며, 캡슐화된 제형의 높은 질량 균일성을 보장한다. 또한, 레시틴은 시험관내 용해 시험 동안 제형-액적들의 분포 및 생체내 약물 재흡수를 개선시킬 수 있는 계면활성제로서 작용한다. 또한, 이것은 활성 물질 결정들의 습윤성도 개선시킬 수 있다. 적합한 레시틴은 시판 제품인 Topcithin®일 수 있다.
놀랍게도, 레시틴은 특정 함량까지는 최종 캡슐의 용해 거동을 개선시키는 데 유용한 것으로 밝혀졌다. 과잉량은 도 2에 도시된 바와 같이 시험관내 용해 시험 동안 추가의 이점을 나타내지 않는다.
본 발명에 따른 바람직한 양태에서, 레시틴의 양은 지질 현탁 제형의 0.1 내지 10중량%, 가장 바람직하게는 0.25 내지 2.5중량%의 범위로 포함된다.
대안적인 양태에서, 본 발명은 중쇄 트리글리세라이드, 경질 지방, 레시틴 및 하나 이상의 마크로골글리세롤, 예를 들면 마크로골글리세롤-하이드록시스테아레이트(예: 상품명 Eumulgin® HRE 40 PH) 또는 마크로골글리세롤-리시놀레에이트(폴리옥실 피마자오일로도 공지됨, 예: 상품명 크레모퍼(Cremophor)® EL, 크레모퍼® RH40 또는 유멀진(Eumulgin)® RO 35 PH) 중의 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카보닐-2-인돌리논-모노에탄설포네이트의 점성 현탁액을 포함하는 활성 물질 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카보닐-2-인돌리논-모노에탄설포네이트의 지질 현탁 제형에 관한 것이다.
본 발명에 따른 바람직한 양태에서, 마크로골글리세롤(들)의 양은 지질 현탁 제형의 0.1 내지 50중량%, 가장 바람직하게는 0.3 내지 10중량%의 범위로 포함된다.
세 가지 담체 시스템(앞서 설명된 친수성 P3, 친유성 P1, 및 계면활성제 함유 친유성 P2 반-고체 현탁 제형)을 비-임상 연구에서 생체이용율에 대해 시험하였고, 이들 모두는 활성 물질 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카보닐-2-인돌리논-모노에탄설포네이트의 경구 투여 형태를 위한 선택에 적합한 것으로 확인되었다.
그러나, 생체이용율의 이유에서, 도 4에 도시된 결과로부터 명백하듯이, 중쇄 트리글리세라이드, 경질 지방 및 레시틴 중의 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카보닐-2-인돌리논-모노에탄설포네이트의 점성 현탁액을 포함하는 지질 (친유성) 현탁 제형이 바람직하다.
따라서, 도 4는 래트에서 24시간에 걸쳐 시험된 본 발명에 따른 활성 물질의 수용액(S) 및 다양한 담체 시스템들(P1, P2 및 P3)에 대한 절대 생체이용율(BA, 단위: %)의 비교 결과를 보여준다. 실험을 아래에 설명한다.
하기 표는 시험된 담체 시스템들(반-고체 현탁 제형들)의 조성을 보여준다.
Figure pat00002
상기 반-고체 현탁액들을 경질 젤라틴 캡슐(Capsugel, Y0303490호)에 충전시킨다. 각각의 캡슐은 약 15 내지 20㎎의 제형을 함유한다. 상기 캡슐들을 위관(gavage)과 유사한 특별한 장치로 래트에 투여한다. 비교를 위해 0.5% Natrosol 250 HX를 함유하는 수용액을 위관을 통해 투여한다. 절대 생체이용율의 산출을 위해 추가의 래트 그룹에 5% 글루코오스 용액에 용해된 화합물(수용액(S))을 정맥내 투여한다. 그룹당 5마리의 수컷 한 위스터(Han Wistar) 래트(품종: CrlGlxBrlHan:WI)를 사용한다. 혈액 시료 채취 시간은 투여 후 0.5시간, 1시간, 2시간, 4시간, 8시간, 24시간 째이고, 혈장은 승인된 HPLC/MS/MS 방법에 의해 분석한다. 혈장 수준 시간 곡선으로부터 곡선하 면적(AUC: areas under the curve)을 선형 사다리꼴 법칙(linear trapezoidal rule)에 의해 산출한다. 경구 제형의 용량 정규화된 AUC를 절대 생체이용율의 산출을 위한 정맥내 제형의 용량 정규화된 AUC로 나눈다. 도 4에 도시된 실험 결과로부터 알 수 있듯이, 생체이용율은 활성 물질의 수용액(S: 11%) 및 상이한 담체 시스템들(P1: 14%, P2: 10% 및 P3: 10%)에 대해 유사하지만, 개체간 변동(생체이용율의 표준 편차)은 수용액(S) 및 담체 시스템(P1)이 담체 시스템(P2) 및 (P3)에 비해 더 작은데(2.8 및 4.1 대 7.4 및 7.1), 이것은 용액(S)에 비해 시험 제형들(P1, P2 및 P3)에 대한 실제적으로 완전한 상대적 생체이용율과, 담체 시스템(P2) 및 (P3)에서의 보다 높은 변동을 나타낸다.
본 발명은 또한 캡슐 쉘 및 캡슐 제형(또는 캡슐 충전물)로 이루어진 캡슐 약제 투여 형태에 관한 것으로서, 상기 캡슐 제형(또는 캡슐 충전물)은 상기한 바와 같은 지질 현탁 제형을 포함함을 특징으로 한다. 상기 캡슐 약제학적 투여 형태는 연질 젤라틴 캡슐, 경질 젤라틴 캡슐, 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC) 캡슐 또는 폴리비닐 알코올 중합체 캡슐 또는 풀루란 캡슐일 수 있다.
경질 젤라틴 캡슐 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC) 캡슐, 폴리비닐 알코올 중합체 캡슐 또는 풀루란 캡슐의 경우, 캡슐 내의 충전물은 추가로 실링 또는 밴딩될 수 있다.
본 발명에 따른 바람직한 양태에서, 캡슐은 젤라틴, 하나 이상의 가소제 및 임의의 추가 보조재를 포함하는 캡슐 쉘, 및 캡슐 제형(또는 캡슐 충전물)으로 이루어진 연질 젤라틴 캡슐로서, 상기 캡슐 제형(또는 캡슐 충전물)은 상기한 바와 같은 지질 현탁 제형을 포함함을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 캡슐 약제학적 투여 형태, 및 특히 연질 젤라틴 캡슐은 적합한 유리 용기 또는 연성/경질 플라스틱 용기(바람직하게는 비-PVC 재료 기반), 또는 알루미늄의 외부 포장(알루미늄 파우치)을 임의로 갖는 플라스틱(예: PVC, PVDC 또는 Aclar®) 블리스터, 또는 예컨대 PA/Al/PVC의 바닥 호일과 알루미늄 덮개 호일로 이루어진 알루미늄 블리스터 내에 저장될 수 있고, 후자가 가장 높은 방수성(water protection)을 제공한다. 따라서, 용기들은 본 발명에 따른 캡슐 약제학적 투여 형태에 특별한 보호성을 제공하도록 고안될 수 있고, 특히 연질 젤라틴 캡슐을 빛, 산소 또는 물로부터 보호하도록 고안될 수 있다. 연성 플라스틱 용기는 추가의 보호재, 예를 들면 추가의 알루미늄 포장재 형태의 보호재를 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 캡슐 약제학적 투여 형태는 문헌에 공지된 통상의 캡슐 제조방법으로 제조할 수 있다. 본 발명에 따른 연질 젤라틴 캡슐은, 예를 들면, 문헌[참조: Swarbrick, Boylann, Encyclopedia of pharmaceutical technology, Marcel Dekker, 1990, Vol. 2, pp 269 ff, Lachmann et al., "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy", 2nd Edition, pages 404-419, 1976]에 기재된 "로타리 다이 공정(rotary die procedure)" 또는 예를 들면, 문헌[참조: Jimerson R. F. et al., "Soft gelatin capsule update", Drug Dev. Ind. Pharm., Vol. 12, No. 8-9, pp. 1133-44, 1986]에 기재된 기타의 공정들과 같은, 문헌에 공지된 통상의 연질 젤라틴 캡슐 제조방법에 의해 제조할 수 있다.
지질 현탁 제형은 문헌에 공지된 통상의 제형 제조방법, 즉 성분들을 소정의 온도에서 소정의 순서로 혼합하여 균일 현탁액을 수득하는 방법으로 제조할 수 있다.
대안적으로, 지질 현탁 제형은 역시 본 발명의 목적인 실시예 10에 설명된 방법에 따라 제조할 수 있다.
활성 물질의 지질 현탁 제형, 이를 함유하는 최종 연질 젤라틴 캡슐 및 본 발명에 따른 최종 연질 젤라틴 캡슐을 포장하기 위한 포장 재료를 하기 실시예와 도면에서 설명한다. 실시예들은 단지 예시로서 제공될 뿐 제한하려는 의도는 없다.
담체 시스템(제형), 연질 젤라틴 캡슐, 포장 재료, 및 활성 물질의 지질 현탁 제형의 제조방법의 실시예
모든 실시예에서 활성 물질은 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카보닐-2-인돌리논-모노에탄설포네이트이다.
실시예 1
지질 기반 담체 시스템
Figure pat00003
실시예 2
추가의 계면활성제를 갖는 지질 기반 담체 시스템
Figure pat00004
실시예 3
친수성 담체 시스템
Figure pat00005
실시예 4
50㎎의 활성 물질을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐
Figure pat00006
실시예 5
100㎎의 활성 물질을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐
Figure pat00007
실시예 6
125㎎의 활성 물질을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐
Figure pat00008
실시예 7
150㎎의 활성 물질을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐
Figure pat00009
실시예 8
200㎎의 활성 물질을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐
Figure pat00010
실시예 9
상기 실시예 4 내지 8의 연질 젤라틴 캡슐의 포장을 위한 포장 재료는 유리 용기, 연성/경질 플라스틱 용기, 또는 알루미늄 파우치를 임의로 갖는 PVC/PVDC 블리스터, 또는 알루미늄/알루미늄 블리스터일 수 있다.
실시예 10
활성 물질의 지질 현탁 제형의 제조방법 및 캡슐의 제조방법을 아래에 설명한다.
a: 경질 지방 및 일부의 중쇄 트리글리세라이드를 가공 장치에서 미리 혼합한다. 이어서, 레시틴, 나머지의 중쇄 트리글리세라이드 및 활성 물질을 첨가한다. 이 현탁액을 혼합하고, 균일화하고, 탈기시키고, 마지막으로 체질하여 제형(충전혼합물(Fillmix))을 제조한다.
b. 젤라틴 기본 질량 성분들(글리세롤, 물 및 젤라틴)을 혼합하고 승온에서 용해시킨다. 그런 다음, 상응하는 착색제를 첨가하고 혼합하여, 착색된 젤라틴 덩어리를 제조한다.
c. 캡슐화 장치를 조정한 후, 충전혼합물 및 착색된 젤라틴 덩어리를 로타리-다이 공정을 이용하여 연질 젤라틴 캡슐로 가공한다. 이 공정은 예컨대 하기 참조 문헌[참조: Swarbrick, Boylann, Encyclopedia of pharmaceutical technology, Marcel Dekker, 1990, Vol. 2, pp 269 ff]에 기술되어 있다.
d. 회전 건조기를 사용하여 초기 건조를 수행한다. 최종 건조 단계를 위하여, 캡슐을 트레이 위에 올려 놓는다. 15 내지 26℃ 및 낮은 상대 습도에서 건조를 수행한다.
e. 변형되거나 누실되는 캡슐을 분리하기 위하여 캡슐을 100% 육안 검사한 후, 캡슐을 크기별로 분류한다.
f. 마지막으로, 오프셋(Offset) 인쇄 기술 또는 잉크-젯 인쇄 기술을 사용하여 캡슐을 각인시킨다(imprinted). 대안으로, 캡슐화 단계 c 전에 젤라틴 밴드(band)를 각인시키는 기술인 리본(Ribbon) 인쇄 기술을 사용하여 캡슐 각인을 수행할 수도 있다.

Claims (22)

  1. 활성 물질 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카보닐-2-인돌리논-모노에탄설포네이트의 제형으로서, 상기 활성 물질의 현탁액을 포함하는, 제형.
  2. 제1항에 있어서, 상기 활성 물질의 현탁액이 담체 및 증점제를 포함하는 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카보닐-2-인돌리논-모노에탄설포네이트의 점성 현탁액인, 제형.
  3. 제2항에 있어서, 상기 담체가 아세틸화 모노글리세라이드, 옥수수유 글리세라이드, 에틸 올레에이트, 글리세롤 모노/디올레에이트, 글리세롤 모노리놀레이트, 글리세롤, 마크로골글리세롤 카프릴로카프레이트, 마크로골글리세롤 리놀레에이트, 중쇄 부분 글리세라이드, 중쇄 트리글리세라이드, 카프릴산-카프르산 트리글리세라이드, 카프릴산/카프르산/리놀레산 트리글리세라이드, 카프릴산/카프르산/석신산 트리글리세라이드, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트, 올레산, 액체 또는 반고체 저/중간 점성 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥실 피마자유, 폴리옥실 수소화 피마자유, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 정제된 동물 유래 오일, 정제된 대두유, 정제된 식물성 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 트리아세틴, 트리에틸 시트레이트, 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는, 제형.
  4. 제2항에 있어서, 상기 증점제가 반고체 고점성 또는 고체 폴리에틸렌글리콜, 올레오겔(oleogel) 형성 부형제, 고점도 친유성 또는 양친매성 부형제, 및 경질 지방으로부터 선택되는, 제형.
  5. 제2항에 있어서, 상기 담체가 지질 (친유성) 담체인, 제형.
  6. 제2항에 있어서, 활택제/가용화제를 추가로 포함하는 제형.
  7. 제6항에 있어서, 상기 활택제/가용화제가 레시틴으로부터 선택되는, 제형.
  8. 제7항에 있어서, 중쇄 트리글리세라이드, 경질 지방 및 레시틴 중의 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카보닐-2-인돌리논-모노에탄설포네이트의 점성 현탁액을 포함하는, 제형.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 마크로골글리세롤 및/또는 가용화제를 추가로 포함하는, 제형.
  10. 제9항에 있어서, 상기 마크로골글리세롤이 마크로골글리세롤 하이드록시스테아레이트 또는 마크로골글리세롤 리시놀레에이트로부터 선택되는, 제형.
  11. 캡슐 쉘(shell) 및 캡슐 제형을 포함하는 캡슐로서, 상기 캡슐 제형이 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 제형을 포함함을 특징으로 하는, 캡슐.
  12. 제11항에 있어서, 연질 젤라틴 캡슐임을 특징으로 하는, 캡슐.
  13. 제11항에 있어서, 상기 캡슐 쉘이 가소제로서 글리세롤을 포함함을 특징으로 하는, 캡슐.
  14. 제11항에 있어서, 실링(sealing) 또는 밴딩(banding)을 임의로 갖는, 경질 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC) 캡슐, 폴리비닐 알코올 중합체 캡슐 또는 풀루란(pullulan) 캡슐임을 특징으로 하는, 캡슐.
  15. 약제로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 제형 또는 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 캡슐.
  16. 항증식 활성을 갖는 약제학적 조성물로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 제형 또는 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 캡슐.
  17. 종양학적 질환, 면역학적 질환 또는 면역학적 요소를 포함하는 병리학적 상태, 및 섬유성 질환으로부터 선택된 질환 또는 상태의 치료를 위한, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 제형 또는 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 캡슐.
  18. 종양학적 질환, 면역학적 질환 또는 면역학적 요소를 포함하는 병리학적 상태, 및 섬유성 질환으로부터 선택된 질환 또는 상태 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 제형 또는 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 캡슐의 용도.
  19. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 제형 또는 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 캡슐의 유효량을 환자에게 1일 1회 또는 수회 경구 투여함을 특징으로 하는, 종양학적 질환, 면역학적 질환 또는 면역학적 요소를 포함하는 병리학적 상태, 및 섬유성 질환으로부터 선택된 질환 또는 상태의 치료 및/또는 예방 방법.
  20. 체중 1㎏당 활성 물질 0.1㎎ 내지 20㎎의 투여 범위로 사용하기 위한, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 제형 또는 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 캡슐.
  21. 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 캡슐을 하나 이상 함유하는, 캡슐 포장에 적합한 유리 용기 또는 연성/경질 플라스틱 용기.
  22. 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 캡슐을 하나 이상 함유하는, 캡슐 포장에 적합한 알루미늄의 외부 포장(over-packaging)을 임의로 갖는 플라스틱 블리스터(blister), 또는 알루미늄 블리스터.
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