TW201002691A - Capsule pharmaceutical dosage form comprising a suspension formulation of an indolinone derivative - Google Patents

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201002691 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於含有活性物質3么甲基_六氫吡畊 -1-基）-曱基羰基）-N-曱基-胺基）_苯胺基）小苯基_亞甲基]_6_甲 氧羰基-2-呻哚啉酮-單乙烷磺酸鹽之懸浮液調配物，含有該 懸浮液調配物之膠囊醫藥劑型，製備該懸浮液調配物之方 法，製備包含該懸浮液調配物之膠囊之方法，及供最後完 成膠囊用之包裝材料。 【先前技術】 一些具樂理學活性之物質可具有生物醫藥及/或物理化 學性質，其係使得彼等難以調配成一般投藥形式。此種物 質可合宜地以液體形式投予，在親脂性或親水性載劑系統 中，作為溶液或懸浮液，與單一載劑賦形劑混合，或與由 數種成份所構成之複合載劑媒質混合。此種液體調配物在 軟明膠膠囊中之包膠’係有效地提供投予此種藥理學活性 物質之一種極方便方式。 溶液 為調配溶液為基礎之系統，載劑必須使活性物質溶解。 不良可吸收藥物之經改良胃腸（GI)吸收可藉由增加藥物於 膽汁酸類存在下之溶解速率而達成。在胃腸道内，膽汁鹽 表現得有如生物清潔劑，當與磷脂混合時’其係形成熱7 子上安定混合之微胞。在許多情況中，調配物之選擇係受 限於溶劑容量，而在其他情況中，藥物係不足以溶於任何 脂質調配物中。 139953 201002691 載劑媒質可經設計以自然地在胃中形成乳化液或微乳化 液’藉以幫助具藥理學活性物質之吸收。此等系統一般稱 為自動（微-)乳化藥物傳輸系統（SEDDS或SMEDDS)。其必須被 精確地製成，且即使是在組合物中之稍微偏差亦不能被容 许，否則會不可逆地干擾該系統及破壞其有利性質。例如， 活性物質可能沉澱析出，其係由於膠囊調配物之溶解性質 上改變之結果。此沉澱過程可為不可逆，且導致病患之服 藥不足。膠囊調配物之乳化性質亦可能被改變，且在投藥 時，礼化液可能不會在胃中形成。因此，具藥理學活性之 物貝可能不會正確地或可再現地被吸收。 懸浮液 *芯洋液確實代表熱力學不安定多相系統，故於此等系 統之發展期間’必須將各種特性納人考慮。必須確保懸浮 =配物之物理安定性’自粒子生長之遠景觀之，以及自 〇 一有不同，合角辛度之潛在多曰曰曰形式中再、结曰曰曰作用之遠景觀 或自與/儿降物之成塊作用有關聯之沉降作用之遠景觀 :。此等因素可影響活性物質自劑型之釋出，且因此 =壽命期間改變病患曝露之程度。因，，活性 早—載劑賦形劑中式太丧添丨么μ & 、在

Jt , ^ ^ ^ /在載剑糸、洗中之溶解度係不為關於物 理上女定系統之先決條件。 親脂性載劑系統 化常係被採用作為水份障壁系…保護 或蠟類可被二貝。對此項目的而言，不同類型之脂肪類 敷於固體劑型上’或在其製造中間物上，以 Ϊ39953 201002691 防止周圍水蒸氣或氧之潛移，且改良活性物質之化學安定 性。藥物之熱熔加入至親脂性黏合劑中，亦可防止與水份 接觸。由於固體疏水性系統會不良地崩解，故在此等系統 中之藥物釋出係被延遲，與在低黏稠液體脂質調配物中之 藥物釋出成對比。此經延遲之藥物釋出係藉由經修改藥物 傳輸系統之活性物質之特定血漿分佈形態反映出（Ritschei W.等人，Die Tablette，2〇〇2，第 2 版，ECV，Aulendorf，第挪頁及其 後文）。因此，液體系統之黏度為重要參數，且必須小心地 a周整以確保適當藥物釋出。 實際上，親脂性或"脂質"調配物係為具有廣範圍性質之 多種調配物組群。此等係由於高達五種賦形劑之摻合所造 成°亥賦形劑’函蓋範圍為純三酸甘油酿油類，經過混合之 甘油酯 '親脂性界面活性劑、親水性界面活性劑及水溶性 共 >容劑。 品質之評估 調配物之性能可藉由度量其相對生物利用率而評估，咅 即將其生物利用率與活性物質水溶液之生物利用率作比 較。若該系統顯示可比較之生物利用率，並非針對溶解速 率，而是針對藥物滲透性，則活性物質之系統前或系統新 陳代謝作用將決定系統曝露。因此，（脂質）懸浮液亦可顯 示病患之令人滿意曝露，此係由於活性物質在生理學條件 内之適當溶解度所致。 3-Ζ-[1-(4-(Ν-((4-曱基-六氫吡畊小基）_甲基羰基）甲基，胺 基）-笨胺基）-1-苯基-亞曱基]_6_曱氧羰基·2_吲哚啉_ _單乙尸 139953 201002691 磺酸鹽為新發明之物質，具有有價值之藥理學性質，少1 是關於治療腫瘤學疾病、免疫學疾病或涉及免疫學成‘其 病理學症狀或纖維變性疾病。 之 此物質之化學結構係於下文描繪為式⑴。 式（I)

此^質係在W0 01/27081中被描述為鹼，在wo 2004/013099 中為單乙烧項酸鹽形式，在购纖船帽中為關於其在治 療免疫學疾病或涉及免疫學成份之病理學症狀上用途，: WO 2004/096224 中為 M&甘 + ν 马關於其在治療腫瘤學疾病上之用途，在 WO鳩細65中為關於其在治療纖維變性疾病上之用途， 及在WO 2007/141283中為其他鹽形式。 述藥物獲得一種口服醫藥劑型， 以及關於經調整以適合治療之所 要求條件，及適合此產物之包裝 並未得知自關於此藥物之先前技 本發明之目的係為對上 其係滿足適當化學安定性 要劑量範圍之生物利用率 材料。此種特定醫藥劑型 〇 【發明内容】 本發明之苐~項3沾总达 、目的係為活性物質3-Ζ-[1-(4-(Ν-((4-曱基-六 氫口比p井-1 -基）-甲基羯其、N田廿 X基）-N-甲基_胺基）_苯胺基H苯基_亞甲 139953 201002691 基]-6-甲氧羰基-2-<哚啉酮-單乙烷磺酸鹽之調配物，其包含 該活性物質之懸浮液。 本發明之進一步目的係為上述調配物，其中該活性物質 之懸浮液為3-Ζ-[1-(4-(Ν-((4-甲基-六氫吡畊小基）—甲基羰基）具 甲基-胺基）-苯胺基）小苯基-亞甲基]_6_甲氧羰基_2_旧哚啉酮_ 單乙:^ 4酸鹽之黏稠懸浮液，包含載劑、增稠劑及視情況 選用之助流劑/促溶劑。 枣發明之進一步 乙化單酸甘油酯、玉米油甘油酯、辛酸-癸酸三酸 甘油 甘油酯、"鏈三酸m中等鏈部份甘油醋、辛酸/ 癸酸/亞麻仁油酸三酸甘油酿、辛酸/癸酸/琥轴酸三酸甘油 酯、二辛酸’二癸酸丙二醇酿、油酸乙，、單/二油酸甘油 酿、單亞麻仁油酸甘油酿、癸醯基癸酸聚乙二醇甘油醋、 亞麻，油駄：乙—醇甘油酯、油酸、液體或半固體低/中間 黏稠聚乙二醇（例如聚乙二 _ 子川U聚乙—醇400 '聚乙··臨 6〇〇)、多氧基萬麻油、多氧 K乙一私 m 虱基風化麻油、單辛酸两二醇 酉曰早月认丙二醇酷、精製動物衍生油 精製植物油、單硬脂酸花楸 二大-由' 酸三乙醋或其混合物。 一知駄甘油酿、檸檬 於根據本發明之— 脂性）載劑。 項較佳具體實施例中 載劑為脂質（親 於根據本發明之_ 列脂質（親脂性）載劑 中等鏈三酸甘油酯、 項較佳具體實施例中 :乙醯化單酸甘油酯 中等鏈部份甘油酯、 ’載劑係選自下 、玉米油甘油酯、 辛酸-癸酸三酸甘 139953 201002691 油酯、辛酸/癸酸/亞麻仁油酸三酸甘油酯、辛酸/癸酸/號 珀酸三酸甘油酯、二辛酸/二癸酸丙二醇s旨、油酸乙醋、單 /二油酸甘油酯、單亞麻仁油酸甘油酯、癸酿基癸酸聚乙二 醇甘油酯、亞麻仁油酸聚乙二醇甘油酯、油酸、多氧美莫 麻油、多氧基氫化蓖麻油、單辛酸丙二醇酯、單月桂酸丙 二醇酯、精製動物衍生油、精製大豆油、精製植物油、單 硬脂酸花楸聚糖酯或其混合物。 本發明之進一步目的係為上述調配物，其中增稠劑係選 自半固體高度黏稠或固體聚乙二醇（例如聚乙二醇1〇〇〇至 20000) ’較佳為聚乙二醇10⑻至6〇⑻，較佳為聚乙二醇4〇〇〇 , 或可形成油凝膠之賦形劑，譬如膠態二氧化矽或Bent〇nit， 或高黏度之親脂性或兩親性賦形劑，譬如蜂蠟、單硬脂酸 甘油Sa氫化植物油、部份氫化植物油或硬質脂肪類。 方、根據本^月之—項較佳具體實施例中，增稠劑係選自 :形成油凝膠之賦形劑’譬如膠態二氧化石夕或⑽咖他，或 门站度親知丨生或兩親性賦形劑，譬如蜂蝶、單硬脂酸甘 油酯、虱化植物油、部份氫化植物油或硬質脂肪類。 在進V ^ “具體實施例中，調配物進一步包含助流劑/ 促溶劑。 本潑'明之進一 +曰/、 ν曰的係為上述調配物，其中助流劑/促溶 劑係選自卵碟脂。 本發明之進一击a & " 目的係為上述調配物，其包含3-Ζ-[1-(4- (Ν-((4_甲基-六氫吡咕 开·1-基）-甲基羰基）-Ν-甲基-胺基）-苯胺 基）-1-苯基-亞曱某& 甲氧幾基-2-叫丨嗓p林酮-單乙燒石黃酸鹽在 139953 201002691 中等鏈三酸甘油酯、硬質脂肪及卵磷脂中之黏稠懸浮液。 本發明之進一步目的係為上述調配物，其進—步包含一 或多種聚乙一醇甘油及/或促溶劑，例如月桂酿基聚乙二醇 甘油酯、亞麻仁油醯基聚乙二醇甘油酯、癸醯基癸酸聚乙 一醇甘油酯、亞麻仁油酸聚乙二醇甘油酯、油酿基聚乙二 醇甘油酯、多氧基蓖麻油、多氧基氫化蓖麻油、聚花楸酸 面旨及單月桂酸丙二醇酉旨。 本發明之進一步目的係為上述調配物，其中聚乙二醇甘 油係選自羥基硬脂酸聚乙二醇甘油酯或蓖麻醇酸聚乙二醇 甘油醋。 本發明之進一步目的係為包含膠囊殼與膠囊調配物之膠 囊’其特徵在於膠囊調配物包含上述調配物。 本發明之進一步目的係為上述膠囊，其特徵在於膠囊為 軟明膠膠囊。 本發明之進一步目的係為上述膠囊，其特徵在於膠囊殼 包含甘油作為增塑劑。 本發明之進一步目的係為包含膠囊殼與膠囊調配物之膠 囊，其特徵在於膠囊調配物包含上述調配物，及在於膠囊 為硬明膠或羥丙曱基纖維素（HPMC)膠囊、聚乙烯醇聚合體 膠囊或聚二葡萄糖膠囊，視情況使用經密封或用帶繫缚。 本發明之進一步目的係為上文所定義之調配物或上文所 定義之膠囊，作為藥劑使用。 本發明之進一步目的係為上文所定義之調配物或上文所 定義之膠囊，作為具有抗增生活性之醫藥組合物使用。 139953 201002691 本發明之進一步目的係為上文所定義之調配物或上文所 疋義之膠囊’用於治療疾病或症狀，冑自腫瘤學疾病、免 疫學疾病或涉及免疫學成份之病理學症狀及纖維變性疾 病。 本發明之進一步目的係為上文所定義之調配物或上文所 &義之I囊於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療疾病 或症狀’ $自腫瘤學疾病、免疫學疾病或涉及免疫學成份 之病理學症狀及纖維變性疾病。 本發明之進—步目的係為一種治療及/或預防疾病或症 狀之方法：該疾病或症狀選自腫瘤學疾病、免疫學疾病或 '免疫子成知之病理學症狀及纖維變性疾病，其特徵在 於有效量之上文所定義之調配物或上文所定義之膠囊係經 口投予病患，每日一次或數次。 本發明之進一 定義之膠囊，其 之劑量範圍使用 重。 步目的係為上文所定義之調配物或上文所 係以0·1毫克至20毫克活性物質/公斤體重 ’較佳為0.5毫克至4毫克活性物質/公斤體 本么明之進一步目的係為適合 ,,;Λ ^ 匕衣I囊之玻璃容器或π 执性/硬貝塑膠容器，其含有一或多 一 本發明之、隹止 文所疋義之膠囊 月之進—步目的係為適合包 势，豆人士 /展<銘袋或雙重多 八3有—或多個上文所定義之膠囊。 本毛明之進一步目的係為適合包裝膠囊 PV€、PVDC或Aclar®)氣泡包裝，其含有—或 義之膠囊’視情況使用鋁袋之外包裝。 之塑膠（例如 多個上文所定 139953 •10- 201002691 本發明之進一步目的係為適合包裝膠囊之鋁氣泡包裝， 其含有一或多個上文所定義之膠囊。 發明詳述 已令人驚訝地發現包含液體調配物之軟明膠膠囊，該調 配物包含3-Z-[H4.((4_甲基—六氫峨_ +基）_甲基幾基）-N_甲 基★基）-本胺基）-1-苯基—亞甲基]_6_甲氧羰基冬吲哚啉酮-單 乙貌績酸鹽在中等鏈三酸甘油酉旨、硬質脂肪及印石舞脂中之 黏稠懸浮液，係滿足關於所要劑量範圍之適當生物利用率 要求條件’其係經調整以適合以藥物3—邱令供(⑷甲基-六 虱口比呼-1-基）-甲錢基）_N.甲基_胺基）苯胺基）小苯基-亞甲 基]-6-甲氧幾基诗来输單乙院確酸鹽治療。此液體調配 物係由活性物質之脂質懸浮液所組成。 含有脂質懸浮液之此種軟明膠膠囊之優點，係為水被吸 收至調配物中係不太可能。該劑型係被區分成三個不同區 域，意即⑻親水性膠囊殼，與⑼疏水性載劑系統，⑹活性 物質之稱微吸濕性粉末係被懸浮於其中。由於周圍水份， :水含量可在此等不同區域内改變。其將藉由擴散潛移， 到達成千衡狀態為止。水含量可影響藥物產物之不同性 負，譬如活性物質之化學安定性 査p ^ +丄 茺、、工由水解作用）或膠 ^又之弹性。在本發明系統令之水吸收係主要是在膠囊殼 中。廷可措由水蒸氣吸著實驗（示於圖1中），以及—二旦 牦進與膠囊軟化之關聯性而被証實。 、曰 塑藥妨外與、 …不&進一步影 曰梁物之化子女疋性。其係藉由例如關於 ^ 之1個月在贼下之壓力安定性研究 兔明系統 九及藉由長期（3年）與 139953 201002691

九已註實當儲存於緊密包裝材料

，關於 一般而言 關於根 ^又A言’姑日日咖响氣q__

h文已述及者，本發明係關於活性物質H以—(4_(N_ ((4_曱基-六氫吡畊小基）-曱基羰基）-N-曱基-胺基）_苯胺基H_ 苯基亞曱基]-6-曱氧羰基_2_吲哚啉酮_單乙烷磺酸鹽之脂質 懸浮液調配物。 於根據本發明之一項較佳具體實施例中，活性物質 3-Ζ-[1-(4-(Ν-((4-曱基-六氫吡畊_；[_基）_曱基羰基）_N_曱基_胺基）_ 苯胺基）小苯基-亞甲基]-6-甲氧羰基冬吲哚啉酮-單乙烷磺酸 鹽之脂質懸浮液調配物，係包含3_Z-[l-(4-(N-((4-曱基-六氫吡 畊-1-基）-曱基羰基）-N-甲基-胺基）_笨胺基）小苯基-亞甲基]_6_ 曱氧羰基-2-吲哚啉酮-單乙烷磺酸鹽在脂質載劑、增稠劑及 助流劑/促溶劑中之黏稠懸浮液。 在根據本發明之進一步較佳具體實施例中，3-Ζ-[1-(4-(Ν-((4-曱基-六氫吡畊-1-基）-甲基羰基）-N-甲基-胺基）-笨胺基）-i_ 139953 12 201002691 笨基-亞曱基]-6-曱氧羰基_2-m丨哚4酮-單乙院績酸鹽之量係 佔该脂質懸浮液調配物之1至90重量％之範圍内，較佳係在 10與50%内。 為避免上文所提及之物理安定性問題’譬如再結晶作用 或粒子生長，活性物質必須為完全不可溶或被溶於載劑中。 親脂性、親水性及兩親性賦形劑與混合物之溶解度篩檢係 顯現出關於調配根據本發明脂質懸浮液之各種可能載劑。 關於根據本發明脂質懸浮液之此等脂質載劑之選擇係代表 本發明之進一步目的。 因此’於一項較佳具體實施例中，關於活性物質3_z_K4- (N-((4-甲基-六氫吡畊小基）_甲基羰基）善甲基-胺基）·苯胺 基）-1-笨基-亞甲基]_6-曱氧羰基_2_啕哚啉酮_單乙烷磺酸鹽之 適當載劑或載劑成份為乙醯化單酸甘油酯、玉米油甘油 酉曰油酸乙酯、單/二油酸甘油酯、單亞麻仁油酸甘油酯、 夭I基癸酸聚乙二醇甘油酯、亞麻仁油酸聚乙二醇甘油酯、 中等鏈部份甘油酯、中等鏈三酸甘油酯、辛酸-癸酸三酸甘 油Ss辛酸/癸酸/亞麻仁油酸三酸甘油酯、辛酸/癸酸/玻 珀酸三酸甘油酯、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯、油酸多氧基 奠麻油、多氧基氫化蓖麻油、單辛酸丙二醇酯、單月桂酸 丙二醇酯、精製動物衍生油、精製大豆油、精製植物油、 單硬脂酸花楸聚糖酯、三醋酸甘油酯、檸檬酸三乙酯或其 混合物。 安定性問題，譬如活性物質之水解性降解，亦可因親水 性載劑成份所造成。因此，以親水性聚乙二醇為基礎之載 139953 13- 201002691 劑系統一般係顯示比起較具疏水性載劑（譬如脂質載劑）拙 劣之安定性。 根據本發明，最佳脂質載劑為中等鏈三酸甘油酯。其係 佔脂質懸浮液調配物之1至90重量％之範圍内，較佳係在1〇 與70%内。適當中等鏈三酸甘油酯可為市售產物碰 812®、Miglyol 810®、Miglyol 818®、Miglyol 829® 或 Migiyol 84〇®。 增稠劑係調整懸浮液之黏度。其係使懸浮液系統安定化， 確保最適宜處理，且保証適當膠囊品質，尤其是就内含物 均勻性或溶解行為而言。於一項較佳具體實施例中，欲被 用於本發明中之適當增稠劑為可形成油凝膠之賦形劑，譬 如膠態二氧化矽或Bentonit ’或高黏度之親脂性或兩親性賦 形劑，譬如蜂蠟、單硬脂酸甘油酯、氫化植物油、部份氫 化植物油或硬質脂肪類。 取狂褶裯劑為硬質 ...../入月训六千又Ί王货、10 it匕懸 浮液調配物之1至30重量％之範圍内，最佳係在10與30重量 %内。最適合硬質脂肪類具有坑至批之、熔程，最佳扣 C至贼之溶程。適#市購可得之產物為&㈣⑧删、 W35 <祕san@378。關於硬質脂肪類之最適合炫程 左二疋可·ά圖3中所不進行，其方式是度量硬質脂肪之炫程 隨著時間對活體外溶解行為之作用。 印％月曰為關於載劑_系統在軟明勝膠囊中之常用賦形劑。 其係在包膠期間作為$ # : ... °又浪縮懸浮液之助流劑使用，預防 ' /、泵之阻斷，及確保經包膠調配物之高團塊均勻性。 再者，㈣脂係充作界面活性劑，其可在關於藥物吸收之 139953 -14- 201002691 活體外溶解測試以及活體内期間，改善調配物-液滴之分 佈。又再者，其亦可改善活性物質晶體之潤濕作用。適當 卵石粦脂可為市售產物Topcithin®。 已令人驚f牙地發現’達到某種含量之卵填脂可用以改善 最後完成膠囊之溶解行為。在活體外溶解測試期間，過度 之量不會顯示附加利益，如圖2中所示。 於根據本發明之一項較佳具體實施例中’卵磷脂之量係 佔該脂質懸浮液調配物之〇1至1〇重量之範圍内，最佳係在 〇·25 與 2.5% 内。 在一項替代具體實施例中，本發明係關於活性物質 3·Ζ-[1-(4-(Ν-((4-甲基-六氫吡畊_!_基甲基羰基）善甲基_胺基 苯胺基）-1-苯基-亞甲基]-6-曱氧羰基哚啉酮-單乙烷磺酸 鹽之脂質懸浮液調配物，係包含曱基_六氫吡 p井-1-基）-曱基羰基）-N-曱基-胺基）_笨胺基）小苯基-亞曱基]_6_ 甲氧獄基-2-吲哚啉酮-單乙烷磺酸鹽在中等鏈三酸甘油酯、 硬貝脂肪、卵填脂及一或多種聚乙二醇甘油中之黏稠懸浮 液’例如羥基硬脂酸聚乙二醇甘油酯（例如以名稱Eumulgin® HRE 40 PH銷售）或蓖麻醇酸聚乙二醇甘油酯（亦稱為多氧基 蓖麻油’且例如以名稱Cremophor®EL、Cremophor®RH40或 Eumulgin®R〇 35 PH 銷售）。 於根據本發明之一項較佳具體實施例中，聚乙二醇甘油 之量係佔該脂質懸浮液調配物之〇·1至5〇重量％之範圍内， 最佳係在0.3與10%内。 三種載劑系統（親水性Ρ3、親脂性pi及具有前文中所述界 139953 15 201002691 面活性劑P2半固體懸浮液調配物之親脂性物）係在非辟床 研究中測試關於生物利用率’且其全部係被確認為關於活 性物質3-Ζ-[1-(4-(Ν-((4-甲基-六氫吡畊-1-基甲基羰基）_N甲基_ 胺基）-苯胺基）小苯基-亞甲基]-6-甲氧羰基冬吲哚啉酮_單1 烧磺酸鹽之口服劑型之適當選項。 但是，由於生物利用率之緣故，如由圖4中所示之結果 斤月白故包含3-Ζ-[1-(4-(Ν-((4-甲基-六氫？比p井小基）_甲基幾 基）N-甲基-胺基）_苯胺基H_苯基_亞甲基]各曱氧羰基么吲哚 ㈣-單乙烧績酸鹽在中等鏈三酸甘油_、硬質脂肪及印鱗 脂中之黏稠懸浮液之脂質(親脂性)懸浮液調配物係為較 因此’圖4係顯示關於根據本發明活性物質之水溶液⑸ =不同載_統奶mP3)在大白i中經測鄕小時之 、、’巴對生物利用率（Ba，7本-、 用羊(BA以％表不）之比較結果。實驗係描 於下文。 物下。表顯不經測試載劑系統之組合物(半固體懸浮液調配

Π9953 •16- 201002691 卵磷脂 0.43 0.42 -- 甘油85% ----— — —— 3.17 純水 ------ _ — —- 4.76 聚乙二醇6〇〇 --——. — — 58.10 聚乙二醇4〇〇〇 — — 2.22 針對100百分比之數量之稍微偏差可因使誤差整數化所造成 將半固體懸浮液充填在硬 Υ〇3〇349〇)中。各膠囊含有大約15至20毫克調配物

此等膠囊係以類似灌食法之特殊裝置，施加至大白鼠。 為了比較’係經由灌食法施加含有0.5% Natrosol 250 ΗΧ之水 冷液。關於絕對生物利用率之計算，另一組大白鼠係以靜 脈内方式服用已溶於5%葡萄糖溶液中之化合物（水溶液 ⑸）每組使用5隻雄性Han呢8加大白鼠（品種：： WI)。血液取樣時間為服藥後〇5小時、丨小時、2小時、* J ^ 8小日守、24小時，且血漿係藉由經確認有效之 HPLC/MS/MS方法分析。自血漿含量時間曲線，曲線下方面 貝（C)係藉由線性梯开)規則言十算。將口服調配物之劑量正 規化觀除以靜脈内調配物之劑量正規化厦，以計算絕 ==率。正如可自圖4中所示之實驗結果所見及者， ==質之水溶液(S:11%)及不剩 3 · 10%)，生物利用率係為類 溶液⑸與載劑李έ^ρη ± 1疋對於水 個別間之偏差(生物 ，、（3)時 74旬祕，gs 用旱偏到係較小（2.8與4>1對 ”、，、属不經測試調配物（PI、P2及p3)對始 際上完全相對生物 )對-液⑸之實 手仁1 乂呵偏差在載劑系統（P2)與 139953 201002691 (P3)中。 本發明進一步關於由膠囊殼與膠囊調配物（或膠囊填充 物）所組成之膠囊醫藥劑型，其特徵在於膠囊調配物（或膠 囊填充物）包含如前述之脂質懸浮液調配物。膠囊醫藥劑型 可為軟明膠膠囊、硬明膠膠囊或羥丙曱基纖維素（HPMC)膠 囊或聚乙烯醇聚合體膠囊或聚三葡萄糖膠囊。 在硬明膠膠囊或羥丙曱基纖維素（HPMC)膠囊、聚乙烯醇 聚合體膠囊或聚三葡萄糖膠囊之情況中，於膠囊中之填充 物可進一步經密封或用帶繫缚。 於根據本發明之一項較佳具體實施例中，膠囊為由以下 所組成之軟明膠膠囊，膠囊殼，其包含明膠、一或多種增 塑劑及視情況選用之其他輔助物質，與膠囊調配物（或膠囊 填充物），其特徵在於膠囊調配物（或膠囊填充物）包含如前 述之脂質懸浮液調配物。 根據本發明之膠囊醫藥劑型，且尤其是軟明膠膠囊，可 被儲存於適當玻璃容器或可撓性/堅硬塑膠容器中，較佳為 非PVC材料系，或在塑膠（例如PVC、PVDC或Aclar®)氣泡包 裝中，視情況具有鋁之外包裝（鋁袋），或在鋁氣泡中，包 含例如PA7A1/PVC之底箔及鋁帽蓋箔，後者提供最高水保護。 因此，容器可經設計以提供對膠囊醫藥劑型之特定保護， 且尤其是軟明膠膠囊，例如保護彼等免於光線、氧或水。 可撓性塑膠容器可含有其他保護，例如呈另一種鋁包裝形 式。 根據本發明之膠囊醫藥劑型可藉文獻上已知製造膠囊之 139953 -18- 201002691 習用方法製成。根據本發明之軟明膠膠囊可藉文獻上已知 製造軟明膠膠囊之習用方法製成，例如"旋轉孔模程序’’， 描述於例如Swarbrick, Boylann，醫藥技術百科全書，Marcel

Dekker，1990，第2卷，第269頁及其後文中，或在Lachmarm等 人，”工業製藥學之理論與實務”，第2版，第404-419頁，1976 中，或其他程序，譬如在Jimerson R. F.等人，"軟明膠膠囊更 新 ’’，Drug Dev. Ind. Pharm.，第 12 卷，第 8-9 期，第 1133-44 頁，1986 中所述者。 脂質懸浮液調配物可藉文獻上已知製造調配物之習用方 法製成’意即藉由將諸成份在預定溫度下，以預定順序混 合’以獲得經均化之懸浮液。 或者’脂質懸浮液調配物可根據實例1〇中所述之程序製 成’其亦為本發明之一項目的。 活性物質之脂質懸浮液調配物、含有彼等之最後完成之 軟明膠膠囊及關於包裝根據本發明之最後完成軟明膠膠囊 之包裝材料’係藉由下文實例與圖說明。實例係純粹充作 έ兄明’而非以限制能力作解釋。 【實施方式】 載劑系統（調配物）、軟明膠膠囊、包裝材料及關於製備 生物質之脂質懸浮液調配物之製造方法之實例 在所有實例中之活性物質為3-Ζ-[Η4-(Ν-((4-甲基-六氫吡啡 ―1'基甲基羰基）-Ν-甲基-胺基）-苯胺基）-1-苯基-亞曱基]_6_甲 氧幾基-2-吲哚啉酮_單乙烷磺酸鹽。 實例1 139953 -19- 201002691

成份 活性物質 三酸甘油酯 中等鏈 硬質脂肪 43.48 28.70 27.39 B C [%]* 43.48 43.48 37.83 38.045 18.26 18.26 0.43 0.215 實例2 具有其他性劑之脂質為基礎之载劑系統 成份 —'— [%]* 活性物質 42.19 三酸甘油酯， 中等鏈 41.77 硬質脂肪 12.66 克雷莫弗（Cremophor) RH40 2.95 彝脂 0.42 針對100百分比之數量之稍微偏差可因使誤差整數化所造成 實例3 親水性载劑系統 成份 [%]* 活性物質 31.75 甘油85% 3.17 純水 4.76 聚乙二醇600 58.10 聚乙二醇4000 2.22 斜％ 100百分比之數量之稍微偏差可因使誤差整數化所造成 139953 -20- 201002691 實例4 成份 功能

三酸甘油酯 中等鏈

由態驗之經“當#酸鹽之量（乾 實例5 調配物A 調配物B 調配物C 每膠囊 之毫克數 每膠囊 之毫克數 每膠f 之毫克數 60.20 60.20 60.20 40.95 53.70 54.00 38.25 25.50 25.50 0.60 0.60 0.30 72.25 72.25 72.25 32.24 32.24 32.24 0.20 0.20 0.20 0.32 0.32 0.32 0.32 0.32 0.32 245.33 245.33 245.33 相當於自 含有100毫克活性％粗 ---〜之軟明膠膠囊

調配物A 139953 每膠囊之 毫克數 120.40 81.90 76.50

調配物B

調配物C 每膠囊之 毫克數 120.40 107.40 51.00 每膠囊之 毫克數 120.40 106.8 51.00 -21 - 201002691 潤濕劑/ 助流劑 1.20 1.20 1.80 成膜劑 111.58 111.58 111.58 增塑劑 48.79 48.79 48.79 著色劑 0.36 0.36 0.36 著色劑 — 0.06 0.06 0.06 著色劑 ---- 0.17 0.17 0.17 r^：--- 440.96 440.96 440.96 相當於 明膠 甘油85% 氧化鈦 氧化鐵A 氧化鐵B 總汁膠囊重量 氺 由態鹼之經標識量 實例6 含有125毫克活性物 ----軟明膠膠囊

I等數字 —丨，556:04 I jf^〇4 由態鹼之經標識^ 3酸鹽之量（乾重為基準） 139953 -22- 201002691 調配物c 每膠 毫克數

相當於 {__ ▼，久玉里 ---- 7 此等數----L 626·04 I 626·0 由態鹼之經；^識I續酸鹽之量（乾重為基準 實例8 含有200毫$、丰,, —~欠明膠膠囊

酸甘油酉旨 中等鏈 活性物質

功能 — 調配物A 調配物B 調配物C ------ 每膠囊之 毫克數 每膠囊之 毫克數 每膠囊之 毫克數 LJ 240.80 240.80 240.80 163.30 214.80 216.00 153.50 102.00 102.00 139953 -23- 201002691 卵磷脂 潤濕劑/ 助流劑 2.40 2.40 1.20 明膠 -- 成膜劑 203.19 ---- 203.19 203.19 甘油85% i曾塑劑 102.61 102.61 102.61 __二氧化鈦 著色劑 0.57 0.57 0.57 氧化鐵A 著色劑 0.90 0.90 0.90 ___氧化鐵B --—— 著色劑 0.90 0.90 0.90 總計膠囊重量 Τ'----— 868.17 868.17 868.17 由態鹼之經標識量 實例9 關於包裝上文實例4至8之軟明膠膠囊之包裝材料，可為 破螭容器、可撓性/堅硬塑膠容器或pvc/pVDC氣泡包裝，視 ^况在鋁袋内，或alu/alu氣泡包裝。 實例10 於下文中，係描述關於製備活性物質之脂質懸浮液調配 物之製造方法’及關於包膠之方法。 a:，硬質脂肪’與中等鏈三酸甘油醋之一部份，在處理 早兀中預混合。接著，添加卵磷脂、中等鏈三酸甘油 酯之其餘部份及活性物質。將此懸浮液混合、均化、 脫氣，及最後經篩ϋ，以產生調配物（充填混合物）。 b.將明膠基本物質成份（甘油、水及明膠）混合，及在高溫 下溶解。然後，添加其相應之色料，並混合，產生帶 有顏色之明膠物質。 於調整包膠機器之後，使用旋轉孔模方法，將充填混 合物與帶有顏色之明膠物質處理成軟明膠膠囊。此方 1399¾ 201002691 法係例如描述於Swarbrick, Boylann,醫藥技術百科全書， Marcel Dekker, 1990，第2卷，第269頁及其後文中。 d.最初乾燥係使用旋轉乾燥器進行。關於最後乾燥步 驟’係將膠囊放置在淺盤上。乾燥係在15_26°C與低相對 濕度下進行。 e·在膠囊之100%目視檢查以供分離已變形或滲漏膠囊之 後，膠囊係經大小篩選。 f.最後’使用平版印刷技術或喷墨印刷技術，將膠囊做 印記。或者’膠囊印記可使用帶狀印刷技術製成，其 為一種其中明膠帶係在包膠步驟C之前被做印記之技 術。 【圖式簡單說明】 圖1 -關於軟明膠膠囊（A)與脂質懸浮液調配物（B)在不同 相對濕度條件（r.H.，以％表示）下因水份吸著之質量增進 (Dm ’以％表示）。 圖2 -所採用之卵磷脂量對軟明膠膠囊隨著時間（以分鐘 表示）之活體外溶解行為（以溶解之％表示）之作用：（a)較佳 里之30%卵磷脂，（B)較佳量之75%卵磷脂，較佳量之 卵磷脂，（D)較佳量之卵磷脂（等於1〇〇%)，（E)較佳量之2〇〇% 卵磷脂，（F) 0%印磷脂。 一圖3 -硬質脂肪之熔程對軟明膠膠囊隨著時間（以分鐘表 。不）之活體外溶解行為（以溶解之％表示）之作用：（A)33t： _4〇 °C之熔程，（B) 40°c _44°c之熔程。 圖4 -關於活性物質之水溶液⑸對不同載劑系統(ρι、 139953 201002691 及P3)在大白鼠中經測試24小時之絕對生物利用率（BA， %表示）之比較-誤差棒條係表示標準偏差。 139953 26-

Claims (1)

1. 201002691 七、申請專利範圍： 1. 一種活性物質3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-六氫吡畊、1-基）_甲基羰 基）-N-甲基_胺基）—苯胺基苯基_亞甲基]-6-甲氡羰基_2、丨 p朵啉酮-單乙烷磺酸鹽之調配物，其包含該活性物質之懸 浮液。 2. 如請求項1之調配物’其中該活性物質之懸浮液為Lz—D (N-((4-曱基-六氫吡畊小基）_曱基羰基）養甲基_胺基）_苯胺 基）-1-苯基-亞曱基]-6-甲氧羰基-2-喇哚啉酮-單乙烧石黃酸鹽 之黏稠懸浮液，包含載劑與增稠劑。 3·如請求項2之調配物’其中載劑係選自乙醯化單酸甘油自旨、 玉米油甘油酯、油酸乙酯、單/二油酸甘油酯、單亞麻仁 油酸甘油酯、甘油、癸醯基癸酸聚乙二醇甘油醋、亞麻仁 油酸聚乙二醇甘油自旨、中等鏈部份甘油酯、中等鏈三酸甘

   油酯、辛酉 甘油S旨、 丙二醇酯 多氧基蓖J 月桂酸丙. 物油、單J 酯或其混合物。 半固體高度黏稠 、高黏度之親脂 如請求項2之調配物’其中增稠劑係選自 或固體聚乙二醇、可形成油凝膠之賦形巧 性或兩親性賦形劑及硬質脂肪類。 (親脂性）載劑。 如請求項2之調配物，其中載劑為贿質 1柳53 201002691 6. 如請求項2之調配物，其進一步包含助流劑/促溶劑。 7. 如請求項6之調配物，其中助流劑/促溶劑係選自卵填脂。 8. 如請求項7之調配物’其包含3-Ζ-[1-(4-(Ν-((4-曱基-六氫吡啩 -1-基）-曱基羰基）-N-曱基-胺基）-苯胺基）-1-苯基-亞曱基]-6-甲 氧羰基-2-吲哚啉酮-單乙烷磺酸鹽在中等鏈三酸甘油酯、 硬質脂肪及卵磷脂中之黏稠懸浮液。 9. 如請求項1至8中任一項之調配物，其進一步包含一或多 種聚乙二醇甘油及/或促溶劑。 10. 如請求項9之調配物’其中聚乙二醇甘油係選自羥基硬脂 酸聚乙二醇甘油酯或蓖麻醇酸聚乙二醇甘油醋。 11· 一種包含膠囊殼與膠囊調配物之膠囊，其特徵在於膠囊調 配物包含如請求項丨至10中任一項之調配物。 月求項11之膠囊，其特徵在於膠囊為軟明膠膠囊。 士明求項11之膠囊，其特徵在於膠囊殼包含甘油作為增塑 劑。 如請求項u之膠囊， 纖維素（HPMC)膠囊、 囊，視悟、+ 視情況使用密封或用帶繫縛。

   之醫藥組合物使用。 其特徵在於膠囊為硬明膠或羥丙甲基 聚乙烯醇聚合體膠囊或聚三葡萄糖膠 項之S周配物，其係作為藥劑使用。 項之调配物，其係作為具有抗增生

   139953 項之調配物，其係用於治療疾病或 疾病、免疫學疾病或涉及免疫學成份之 變性疾病。 201002691 18. 如凊求項！至8中任一項之調配物，其係以〇 ι毫克至2〇毫 克活性物質/公斤體重之劑量範圍使用。 19. 如吻求項n至14中任一項之膠囊，其係作為藥劑使用。 2〇·如請求項11至14中任—項之膠囊，其係、作為具有抗增生活 性之醫藥組合物使用。 21.如請求項μ 14中任—項之膠囊，其係用於治療疾病或症

   狀，遠自腫瘤學疾病、免疫學疾病或涉及免疫學成份之病 理學症狀及纖維變性疾病。 及如請求们1至14中任—項之㈣，其細αι毫克至2〇毫克 活性物質/公斤體重之劑量範圍使用。 23. —種如請求項1 — ^ 、 員之调配物或如請求11至 中任—項之膠#於¥劑制、q ^ ^14 疾病… 之用途，該藥劑係用於治療 ,:”正、’遠自腫瘤學疾病、免疫學疾病或涉及免疫學 成份之病理學症狀及纖維變性疾病。 24. —種適合包裝膠嚢 /震破螭-益或可撓性/硬質塑膠容器， 9/、3有—或多個如請求項11至Η中任-項之膠囊。 25. —種適合包裝膠囊之視 裝或紹氣泡包f，直含有^呂外包裝之塑膠氣泡包 項之膠囊。 有—或多個如請求項11至Μ中任一 139953