CN112386580B - 具有改善的溶出度和稳定性的尼达尼布药物制剂、制备方法及其应用 - Google Patents
具有改善的溶出度和稳定性的尼达尼布药物制剂、制备方法及其应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及以尼达尼布或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物以及制剂，本发明所制备的胶囊制剂稳定性好，可选择的粒径范围大，与现有技术相比，加速条件放置后溶出度稳定，此外，长链脂肪酸甘油酯的加入，可减缓囊皮交联，而抗氧化剂的加入使制剂在脱气不完全的情况下亦可保证产品稳定性，降低工艺苛刻程度。
Description
技术领域
本发明属于药物技术领域，具体涉及一种具有改善的溶出度和稳定性的尼达尼布或其药学上可接受的盐的药物制剂、制备方法及其应用。
背景技术
特发性肺纤维化(IPF)是一种严重的致命性肺部疾病，由于患者肺部组织呈蜂巢状，被形象地称为“蜂窝肺”。IPF被世界卫生组织及欧盟、美国、日本定义为罕见疾病，患病率为(2-29)/10万，多发于50岁以上的老年人。我国IPF的发病率尚未有准确的流行病学数据。IPF的疾病进展具有不可预测性，急性加重会降低患者的存活机会。近一半IPF患者在确诊后的2-3年内死亡，5年生存率低于30％，比大多数癌症的生存率都低。长期以来用于治疗IPF的药物选择极少，患者面临着疾病进展快、死亡风险高的威胁。尼达尼布由勃林格殷格翰公司开发，2014年在美国批准上市。在美国和欧盟等60个国家和地区被批准用于治疗特发性肺纤维化。尼达尼布同时作用于PDGFR、FGFR和VEGFR三个靶点，从而阻断IPF关键发病机制的成纤维细胞的增殖、迁移和转化，减缓IPF的疾病进展。包括尼达尼布在内的抗纤维化药物的问世是IPF治疗的转折点。
尼达尼布在抗纤维化领域被认为具有较好的应用前景。但尼达尼布也存在一些技术问题尚未解决。首先，根据勃林格殷格翰公司公开的FDA资料，尼达尼布在加速条件放样后样品出现溶出度不合格现象，在加速条件放置过程中，溶出度有所降低对于药效的发挥必然产生不利的影响。第二，一般而言，混悬剂中药物颗粒粒径越小越均一，由于活性成分表面积增加等因素，导致其溶出度越好。例如，经测定，目前市场上销售的乙磺酸尼达尼布软胶囊原料药粒度分布的D90值约在34μm±1μm范围内。但是，均一较窄的粒度分布也导致了工艺成本增加，工艺繁琐需要反复粉碎过筛处理，且存在易固定化等问题。第三，针对软胶囊剂型，在其放置过程中，目前已有的尼达尼布胶囊胶皮中的明胶会发生交联，醛基或某些特定物质会加速胶皮交联，胶皮交联对于活性成分也会产生不利影响，胶皮交联后，囊壳内壁出现一层水不溶性膜状物质，使囊壳崩解时间延长或不崩解，进而影响药物体内吸收及生物利用度。
本发明人通过深入和充分的研究，得到本发明具有改善的溶出度和稳定性的尼达尼布或其药学上可接受的盐的胶囊。并且，本发明人惊奇的发现，本发明的尼达尼布或其药学上可接受的盐的药物制剂的粒径范围D90在约20-75μm的较宽范围内，均能达到得到与粒径均一的参比制剂(D90＝34μm±1μm)体外溶出行为相似的结果。此外，对明胶交联情况进行评估，显示本发明尼达尼布药物制剂出人意料的具有延缓胶皮交联的特性，鉴于此前关于尼达尼布的报道，上述效应是完全预料不到的。
发明概述
针对现有技术中的不足，本发明提供了一种尼达尼布或其药学上可接受的盐的药物组合物以及其软胶囊，本发明的胶囊制剂稳定性好，可选择的粒径范围大，与现有技术相比，加速条件放置后溶出度稳定，有效减缓囊皮交联，此外，抗氧化剂的加入使制剂在脱气不完全的情况下亦可保证产品的稳定性，降低工艺苛刻程度。
具体的，本发明涉及一种药物组合物，包括尼达尼布或其药学上可接受的盐和药用辅料。
其中，尼达尼布或其药学上可接受的盐为3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮-单乙磺酸盐，又称为乙磺酸尼达尼布。
药用辅料由长链脂肪酸甘油酯、增稠剂和润湿剂组成。
在一个实施例中，长链脂肪酸甘油酯选自单亚油酸甘油酯、单油酸甘油酯和/或其组合；增稠剂选自蜂蜡、混合脂肪酸甘油酯、氢化植物油和/或其组合；润湿剂选自卵磷脂、油酸聚乙二醇甘油酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油油酸酯和/或其组合。
在一个优选技术方案中，药物组合物中的药用辅料由单亚油酸甘油酯、混合脂肪酸甘油酯和卵磷脂组成。
在一个实施例中，乙磺酸尼达尼布质量百分含量为20-70％，长链脂肪酸甘油酯质量百分含量为10-70％，增稠剂质量百分含量为3-30％，润湿剂质量百分含量为0.2-5％。
在一个优选的实施例中，乙磺酸尼达尼布的质量百分含量为35-55％，单亚油酸甘油酯质量百分含量为30-50％，混合脂肪酸甘油酯质量百分含量为5-30％，卵磷脂质量百分含量为0.2-3％；
更优选的，乙磺酸尼达尼布的质量百分含量为40-45％，单亚油酸甘油酯质量百分含量为30-50％，混合脂肪酸甘油酯质量百分含量为5-30％，卵磷脂质量百分含量为0.2-1.5％；
在另一个优选的实施例中，乙磺酸尼达尼布的质量百分含量为43％，单亚油酸甘油酯质量百分含量为38.36％，混合脂肪酸甘油酯质量百分含量为18.21％，卵磷脂质量百分含量为0.43％。
在另外一个实施例中，药用辅料还包含至少一种抗氧化剂。其中，抗氧化剂为无机抗氧化剂或有机抗氧化剂或其组合物。
在一个优选的实施例中，抗氧化剂为无机抗氧化剂；优选的，无机抗氧化剂选自由亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钾、焦亚硫酸钠、焦亚硫酸钾、亚硫酸钠、硫代硫酸钠或其组合物中的一项或多项；
在另一个优选的实施例中，抗氧化剂为有机抗氧化剂；优选的，有机抗氧化剂选自由维生素E、辅酶Q10、叔丁基对羟基茴香醚、硫代甘油、二丁基羟基甲苯和没食子酸丙酯或其组合物中的一项或多项；
在一个具体的实施例中，抗氧化剂为二丁基羟基甲苯。
在一个具体的实施例中，抗氧化剂质量百分含量为不大于1％。
在一个具体的实施例中，乙磺酸尼达尼布的粒径分布范围为D90在20 75μm之间，或D90为约20μm，或D90为约75μm。
本发明中的药物组合物可以为片剂、颗粒剂、胶囊或干糖浆的形式。
本发明还涉及一种乙磺酸尼达尼布胶囊，包含胶囊壳和胶囊制剂，其中所述胶囊制剂包括本发明中的药物组合物。
本发明公开的胶囊可减缓囊皮交联。
在一个具体的实施例中，胶囊中胶囊制剂的组成中单亚油酸甘油酯质量百分含量为10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％；
在一个具体的实施例中，胶囊中胶囊制剂的组成为乙磺酸尼达尼布的质量百分含量为20-70％，单亚油酸甘油酯质量百分含量为10-70％，混合脂肪酸甘油酯质量百分含量为3-30％，卵磷脂质量百分含量为0.2-5％，二丁基羟基甲苯质量百分含量为0％-0.6‰；
在一个优选地实施方案中，胶囊中胶囊制剂的组成为乙磺酸尼达尼布的质量百分含量为35-55％，单亚油酸甘油酯质量百分含量为30-50％，混合脂肪酸甘油酯质量百分含量为5-30％，卵磷脂质量百分含量为0.2-3％，二丁基羟基甲苯质量百分含量为0.02‰-0.6‰；
更优选的，乙磺酸尼达尼布的质量百分含量为40-45％，单亚油酸甘油酯质量百分含量为30-50％，混合脂肪酸甘油酯质量百分含量为5-30％，卵磷脂质量百分含量为0.2-1.5％，二丁基羟基甲苯质量百分含量为0.02‰-0.6‰；
在另外一个优选地实施方案中，胶囊中胶囊制剂的组成乙磺酸尼达尼布的质量百分含量为42.98％，单亚油酸甘油酯质量百分含量为38.33％％，混合脂肪酸甘油酯质量百分含量为18.20％，卵磷脂质量百分含量为0.43％，二丁基羟基甲苯质量百分含量为0.6‰。。
术语“约”是指包括指定值的±20％、或在某些情况下±10％、或在某些情况下±5％、或在某些情况下±1％、或在某些情况下±0.1％的变化。
本发明的胶囊为软明胶胶囊或硬明胶胶囊、羟丙基甲基纤维素胶囊、聚乙烯醇聚合物胶囊或普鲁兰胶囊。
胶囊壳由胶囊用明胶、增塑剂、着色剂和添加剂组成。优选的，所述的增塑剂为甘油、山梨醇、脱水山梨醇、麦芽糖醇、甘露醇、丙二醇、聚乙二醇中的至少一种。
在一个优选技术方案中，胶囊壳由胶囊用明胶、甘油、红氧化铁、黄氧化铁、二氧化钛组成。
在一个实施例中，胶囊壳中胶囊用明胶质量百分含量为囊壳总重的55-75％，甘油质量百分含量为囊壳总重的20-40％，着色剂质量百分含量为囊壳总重的0.2-2％，添加剂质量百分含量为囊壳总重的0.2-2％。
在一个优选的实施例中，胶囊用明胶质量百分含量为囊壳总重的63.2％，甘油质量百分含量为囊壳总重的35.3％，着色剂质量百分含量为囊壳总重的1.4％，添加剂质量百分含量为囊壳总重的0.2％。
本发明还涉及一种用于制备胶囊的方法，包括以下步骤：乙磺酸尼达尼布或其药学可接受的盐粉碎、内容物制备、胶液配制、将胶囊内容物和胶液压制成型。
在一个实施例中，公开了一种用于制备胶囊的方法，包括以下步骤：乙磺酸尼达尼布或其药学可接受的盐粉碎至适宜粒度；将增稠剂、润湿剂、抗氧化剂溶解于长链脂肪酸甘油酯中，称取处方量乙磺酸尼达尼布或其药学可接受的盐，加入上述溶液中，均匀化，脱气；将明胶、增塑剂、添加剂、着色剂、纯化水配成胶液；将内容物与胶液压制成型。其中，在一个优选的方案中，乙磺酸尼达尼布的粒径分布范围为D90在20 75μm之间；在另外一个具体实施例中，增稠剂为混合脂肪酸甘油酯、润湿剂为卵磷脂、抗氧化剂为二丁基羟基甲苯、长链脂肪酸甘油酯为单亚油酸甘油酯；在其他一个具体实施例中，明胶为胶囊用明胶、增塑剂为甘油、添加剂为二氧化钛、着色剂为红氧化铁和黄氧化铁。
术语“内容物”是指包裹于囊壳内的物质。
本发明所述的药物组合物或胶囊在用于制备具有抗增殖活性的制剂或药物组合物中的应用。
本发明所述的药物组合物或胶囊在用于制备特发性肺纤维化或非小细胞肺癌药物中的用途。
本发明所述的药物组合物或胶囊在用于制备治疗选自肿瘤性疾病、免疫性疾病或涉及免疫成份的病理学病症及纤维变性疾病的疾病或病症制剂或药物组合物中的应用。
本发明所述的药物组合物或胶囊在用于制备具有抗增殖活性的药物，或用于制备治疗选自肿瘤性疾病、免疫性疾病或涉及免疫成份的病理学病症及纤维变性疾病的疾病或病症的药物中的用途。
具体实施方式
在下文详细描述本发明前，应理解本发明不限于本文中描述的特定方法学、方案和试剂，因为这些可以变化。还应理解本文中使用的术语仅为了描述具体实施方案，而并不意图限制本发明的范围。除非另外定义，本文中使用的所有技术和科学术语与本发明所属领域中普通技术人员通常的理解具有相同的含义。下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1
配制实验例1-3和对照例1样品，配方和组成参见表1、表2。参比制剂OFEV为采购勃林格殷格翰所开发的乙磺酸尼达尼布软胶囊，其配方如对照例1所示。将混合脂肪酸甘油酯、卵磷脂溶于载体材料中。加入乙磺酸尼达尼布，均匀化，脱气。将胶囊用明胶、甘油、二氧化钛、红氧化铁、黄氧化铁、纯化水按处方量配成胶液。将内容物与胶液压制成型。对溶出结果进行检测，平均累积溶出度计算公式为：
A样：供试品溶液的峰面积；
A对：对照品溶液的峰面积；
C对：对照品溶液中乙磺酸尼达尼布的浓度(mg/ml)
V：溶出介质的体积(ml)；
L：规格(mg)；
其中：Sn为各时间点测得的溶出度；
V1为每个时间点取样体积(ml)；
V2为溶出介质体积(ml)。
表1内容物配方表
| 组分 | 对照例1 | 实验例1 | 实验例2 | 实验例3 |
| 乙磺酸尼达尼布 | 180.6g(43％) | 180.6g | 180.6g | 180.6g |
| 中链甘油三酯 | 161.1g(38.36％) | - | - | - |
| 单亚油酸甘油酯 | - | 161.1g | - | - |
| 辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯 | - | - | 161.1g | - |
| 辛酸癸酸单双甘油酯 | - | - | - | 161.1g |
| 混合脂肪酸甘油酯 | 76.5g(18.21％) | 76.5g | 76.5g | 76.5g |
| 卵磷脂 | 1.8g(0.43％) | 1.8g | 1.8g | 1.8g |
表2胶皮配方表
| 组分 | 处方量 |
| 胶囊用明胶 | 6.00kg |
| 甘油 | 3.35kg |
| 二氧化钛 | 16.77g |
| 红氧化铁 | 53.32g |
| 黄氧化铁 | 79.98g |
| 纯化水 | 5.67kg |
将实验例1-3和对照例1分别双铝包装后，置于加速条件(40℃，75±5％RH)，分别于0天、1个月取样，考察0.1mol/l盐酸溶液中溶出行为变化情况。溶出度采用高效液相色谱法(HPLC)测定，结果见表3。
表3溶出度比较实验结果
结果表明，在中链甘油三酯(对照例1)、单亚油酸甘油酯(实验例1)、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(实验例2)、辛酸癸酸单双甘油酯(实验例3)的不同载体材料中，,对照例1、实验例2及实验例3在加速条件放置1个月15min溶出度已显著降低至85％以下，而实验例1样品在加速条件放置1个月，溶出度变化较小，优于对照例及其他实施例。结果显示，使用单亚油酸甘油酯作为载体材料显著提高尼达尼布软胶囊在加速条件下溶出度稳定性。
实施例2
配制实验例4-7组样品，配方和组成参见表4、表5。将混合脂肪酸甘油酯、卵磷脂溶于单亚油酸甘油酯中，加入乙磺酸尼达尼布，均匀化，脱气。将胶囊用明胶、甘油、二氧化钛、红氧化铁、黄氧化铁、纯化水按处方量配成胶液。将内容物与胶液压制成型。
表4配方表
| 组分 | 实验例4 | 实验例5 | 实验例6 | 实验例7 |
| 乙磺酸尼达尼布 | 180.6g | 180.6g | 180.6g | 180.6g |
| 单亚油酸甘油酯 | 110g | 126g | 210g | 230g |
| 混合脂肪酸甘油酯 | 127.6g | 111.6g | 27.6g | 6.6g |
| 卵磷脂 | 1.8g | 1.8g | 1.8g | 1.8g |
表5胶皮配方表
| 组分 | 处方量 |
| 胶囊用明胶 | 6.00kg |
| 甘油 | 3.35kg |
| 二氧化钛 | 16.77g |
| 红氧化铁 | 53.32g |
| 黄氧化铁 | 79.98g |
| 纯化水 | 5.67kg |
将实验例4-7分别双铝包装后，同参比制剂OFEV(配方如对照例1所示)一起置于加速条件(40℃，75±5％RH),分别于0天、6个月取样，考察0.1mol/l盐酸溶液中溶出行为变化情况。溶出度采用高效液相色谱法(HPLC)测定，结果见表6。
表6溶出度比较实验结果
结果显示，在单亚油酸甘油酯占比30％-50％时，加速条件放置后溶出行为较稳定，效果较好。
实施例3
配制实验例8和对照例2样品，配方和组成参见表7。将混合脂肪酸甘油酯、卵磷脂溶于中链甘油三酯或单亚油酸甘油酯中。加入乙磺酸尼达尼布，均匀化，脱气。将胶囊用明胶、甘油、二氧化钛、红氧化铁、黄氧化铁、纯化水按处方量配成胶液。将胶液铺成0.8mm厚度胶皮，切成小块，分别浸泡于不同内容物中。
表7内容物配方表
将对照例2、实验例8样品置于40℃放置3个月。取样后投入37℃纯化水中，100rpm搅拌，考察胶皮交联情况。结果如下：
表8胶皮相容性检验结果
| 放置时间 | 对照例2 | 实验例8 |
| 0天 | 未交联 | 未交联 |
| 3个月 | 交联 | 未交联 |
结果显示，当使用单亚油酸甘油酯替代中链甘油三酯作为载体材料时，乙磺酸尼达尼布软胶囊和对照例相比，没有产生胶皮交联。
实施例4
配制实验例9-12和对照例3样品，配方和组成参见表9。将混合脂肪酸甘油酯、卵磷脂、抗氧化剂溶于中链甘油三酯或单亚油酸甘油酯中。加入乙磺酸尼达尼布，均匀化，脱气。将样品分别置于40℃条件下，放置30天，考察有关物质变化情况。有关物质采用高效液相色谱法(HPLC)测定，结果如表10所示。
表9配方表
表10有关物质检验结果
结果表明，对照例3放置后单杂及总杂均有所增加。在含有抗氧化剂和单亚油酸甘油酯的药物组合物中，有关物质未见显著增加，活性成分的稳定性明显提高。具体而言，对于抗氧化剂为二丁基羟基甲苯(实验例9)、亚硫酸氢钠(实验例10)或叔丁基对羟基茴香醚(实验例11)的实验组而言，均可增加原料药稳定性。此外，一般而言，为了防止活性物质被氧化，在药物组合物制备过程中会充入氮气，而将制备过程未充氮的实施例9与制备过程充氮的实验例12进行比较，结果显示，本发明含有二丁基羟基甲苯和单亚油酸甘油酯药物组合物即使在制备过程未充氮的情况下，样品亦较稳定，可以产生与充入氮气类似的稳定效果。
实施例5
表11单位剂量配方表
参比制剂和受试制剂样品，配方、组成和粒径参见表11，其中参比制剂为采购勃林格殷格翰所开发的不同批次的乙磺酸尼达尼布软胶囊(对照例4或对照例5)。在参比制剂中，照粒度和粒度分布测定法(中国药典2015年版四部通则0982第三法)湿法测定，参比制剂内容物原料D90在34μm±1μm范围内，粒度分布较窄，不易控制。将参比制剂和受试试剂置于沉降篮内，分别在0.1M盐酸介质和区分性介质(pH4.5醋酸-醋酸钠缓冲液)中使用欧洲药典8.0版2.9.3第二法，对溶出结果进行检测，结果如表12和表13所示。
表12 0.1M盐酸介质
表13区分性介质
乙磺酸尼达尼布软胶囊剂在盐酸介质和区分性介质中溶出结果分别表明，与参比制剂相比，实验例13和14中，药物粒度D90在20-75μm范围内均可与参比制剂在体外溶出行为相似。本发明所公开的药物组合物，可选择的粒径范围大，克服了粒径范围狭窄所产生的工艺较繁琐需要反复粉碎过筛处理，对仪器设备及参数控制都极为苛刻等生产问题。
上文所述的本发明的实施方案仅为示例性的，任何本领域技术人员都可以认识到或者可以确定无数的特定化合物、材料和操作的等价物，而不需要进行超出常规的试验。所有这些等价物都是在本发明范围之内的，并且被权利要求所包含。
Claims (24)
1.一种药物组合物，其含有作为活性成分的乙磺酸尼达尼布和药用辅料，所述药用辅料由下述成分组成：
长链脂肪酸甘油酯：单亚油酸甘油酯；和
增稠剂：混合脂肪酸甘油酯；和
润湿剂：卵磷脂；
其中，乙磺酸尼达尼布的质量百分含量为35-55％，单亚油酸甘油酯质量百分含量为30-50％，混合脂肪酸甘油酯质量百分含量为5-30％，卵磷脂质量百分含量为0.2-3％。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，乙磺酸尼达尼布的粒径分布范围为D90在20-75μm。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中，乙磺酸尼达尼布的质量百分含量为40-45％，单亚油酸甘油酯质量百分含量为30-50％，混合脂肪酸甘油酯质量百分含量为5-30％，卵磷脂质量百分含量为0.2-1.5％。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中，乙磺酸尼达尼布的质量百分含量为43％，单亚油酸甘油酯质量百分含量为38.36％，混合脂肪酸甘油酯质量百分含量为18.21％，卵磷脂质量百分含量为0.43％。
5.根据权利要求1-4任一项所述的药物组合物，其中，药用辅料还包含至少一种抗氧化剂。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，所述抗氧化剂为无机抗氧化剂或有机抗氧化剂或其组合物。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，所述抗氧化剂为无机抗氧化剂。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中，无机抗氧化剂选自亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钾、焦亚硫酸钠、焦亚硫酸钾、亚硫酸钠、硫代硫酸钠或其组合物中的一项或多项。
9.根据权利要求6所述的药物组合物，所述抗氧化剂为有机抗氧化剂。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中，有机抗氧化剂选自维生素E、辅酶Q10、叔丁基对羟基茴香醚、硫代甘油、二丁基羟基甲苯和没食子酸丙酯或其组合物中的一项或多项。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中，所述抗氧化剂为二丁基羟基甲苯。
12.根据权利要求5-11任一项所述的药物组合物，其中，所述抗氧化剂质量百分含量为不大于1％。
13.根据权利要求1-12任一项所述的药物组合物，其为片剂、颗粒剂、胶囊或干糖浆的形式。
14.一种可减缓囊皮交联的乙磺酸尼达尼布胶囊，其包含胶囊壳和胶囊制剂，其中所述胶囊制剂包括权利要求1-12任一项所述的药物组合物。
15.一种根据权利要求14所述的胶囊，其中，乙磺酸尼达尼布的质量百分含量为35-55％，单亚油酸甘油酯质量百分含量为30-50％，混合脂肪酸甘油酯质量百分含量为5-30％，卵磷脂质量百分含量为0.2-3％，二丁基羟基甲苯质量百分含量为0％-0.6‰。
16.一种根据权利要求14所述的胶囊，其中，乙磺酸尼达尼布的质量百分含量为35-55％，单亚油酸甘油酯质量百分含量为30-50％，混合脂肪酸甘油酯质量百分含量为5-30％，卵磷脂质量百分含量为0.2-3％，二丁基羟基甲苯质量百分含量为0.02‰-0.6‰。
17.一种根据权利要求16所述的胶囊，其中，乙磺酸尼达尼布的质量百分含量为40-45％，单亚油酸甘油酯质量百分含量为30-50％，混合脂肪酸甘油酯质量百分含量为5-30％，卵磷脂质量百分含量为0.2-1.5％，二丁基羟基甲苯质量百分含量为0.02‰-0.6‰。
18.一种根据权利要求17所述的胶囊，其中，乙磺酸尼达尼布的质量百分含量为42.98％，单亚油酸甘油酯质量百分含量为38.33％，混合脂肪酸甘油酯质量百分含量为18.20％，卵磷脂质量百分含量为0.43％，二丁基羟基甲苯质量百分含量为0.6‰。
19.一种用于制备权利要求14所述胶囊的方法，包括以下步骤：
步骤1：将乙磺酸尼达尼布粉碎至适宜粒度；
步骤2：将增稠剂、润湿剂、抗氧化剂溶解于长链脂肪酸甘油酯中，混合后获得溶液1，称取步骤1获得的产物，加入上述溶液1中，均匀化，脱气；
步骤3：将胶囊用明胶、增塑剂、添加剂、着色剂、纯化水配成胶液；
步骤4：将步骤2得到的产物与步骤3得到的胶液压制成型，获得乙磺酸尼达尼布胶囊；
其中，长链脂肪酸甘油酯为单亚油酸甘油酯；增稠剂为混合脂肪酸甘油酯；润湿剂为卵磷脂；抗氧化剂为亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钾、焦亚硫酸钠、焦亚硫酸钾、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、维生素E、辅酶Q10、叔丁基对羟基茴香醚、硫代甘油、二丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯和/或其组合。
20.一种用于制备权利要求15-18任一项所述胶囊的方法，包括以下步骤：
步骤1：将乙磺酸尼达尼布粉碎至适宜粒度；
步骤2：将增稠剂、润湿剂、抗氧化剂溶解于长链脂肪酸甘油酯中，混合后获得溶液1，称取步骤1获得的产物，加入上述溶液1中，均匀化，脱气；
步骤3：将胶囊用明胶、增塑剂、添加剂、着色剂、纯化水配成胶液；
步骤4：将步骤2得到的产物与步骤3得到的胶液压制成型，获得乙磺酸尼达尼布胶囊；
其中，长链脂肪酸甘油酯为单亚油酸甘油酯；增稠剂为混合脂肪酸甘油酯；润湿剂为卵磷脂；抗氧化剂为二丁基羟基甲苯。
21.一种根据权利要求19或20所述的方法，其中，步骤1中，乙磺酸尼达尼布粉碎至适宜粒度的粒径分布范围为D90在20-75μm之间。
22.一种使用权利要求19-21任一项所述方法制备获得的乙磺酸尼达尼布胶囊。
23.根据上述权利要求1-13任一项所述的药物组合物在用于制备特发性肺纤维化或非小细胞肺癌药物中的用途。
24.根据上述权利要求14-18任一项所述的胶囊在用于制备特发性肺纤维化或非小细胞肺癌药物中的用途。
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