CN104523691A

CN104523691A - 一种高溶出度托匹司他药物组合物及其制备方法

Info

Publication number: CN104523691A
Application number: CN201510062976.6A
Authority: CN
Inventors: 不公告发明人
Original assignee: CHANGSHA BAISHUN BIOTECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: CHANGSHA BAISHUN BIOTECHNOLOGY Co Ltd
Priority date: 2015-02-08
Filing date: 2015-02-08
Publication date: 2015-04-22

Abstract

本发明提供了一种高溶出度托匹司他药物组合为及其制备方法。该托匹司他药物组合物是由活性成分托匹司他以及水溶性固体分散载体、崩解剂、润滑剂药用辅料组成。本发明所制得的托匹司他药物组合物对活性成分的粒径无特殊要求，不需要超微粉碎，能耗低，溶出度达到95%以上，生物利用度高，解决了活性成分溶解度差、生物利用度低的缺陷，质量稳定、可靠，极具市场开发前景。

Description

一种高溶出度托匹司他药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种高溶出度托匹司他药物组合物及其制备方法，本发明同时提供了一种质量安全、稳定性好的托匹司他药物组合物。

背景技术

痛风的发生是由于体内产生尿酸过多及肾脏清除能力下降，尿酸体内蓄积，导致尿酸盐结晶在关节及各脏器沉积。随着人们生活水平的不断提高、饮食结构和生活习惯 ( 富含核蛋白的食物增多 )的改变、平均寿命的延长、人类对痛风的认识和诊断水平的提高，无论是在欧美国家还是在亚洲各国，痛风的患病率都有逐年增高的趋势，目前我国高尿酸血症患者人数超过1.5亿，其中痛风患者超过7500万人，而且以每年0.97%年增长率增加，痛风已成为我国同糖尿病一样的第二大代谢类疾病，并严重威胁着人们的生命和健康。

目前临床上常用抗痛风药目前品种不多，临床治疗主要以秋水仙碱、非甾体类抗炎药、激素、促进尿酸排泄药(如丙磺舒、磺吡酮及苯溴马隆)和抑制尿酸合成药(别嘌呤醇)为主。这些药物在治疗上都有缺陷。疗效差、副作用大成为其临床应用的瓶颈。

托匹司他（Topirixostat））由日本株式会社富士药品于2013年6月获日本厚生劳动省批准上市，用于痛风、高尿酸血症。该药通过抑制黄嘌呤氧化还原酶，抑制尿酸产生。

CN1561340B中公开了一种1，2，4-三唑类化合物及其制备方法。CN1826335A中公开了一种1，2，4-三唑化合物制造方法以及其中间体。CN104230891A公开了一种托匹司他的制备方法。CN104042577A公开了一种稳定的托匹司他片及其制备方法，所述托匹司他片由主药、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素、低取代羟丙纤维素以及硬脂酸镁组成，通过主药与辅料分别微粉化处理后总混，采用粉末直接压片制得，缺陷在于对原料药的粒径有特殊要求。

由于托匹司他为难溶于水的药物，药物的吸收主要取决于药物的溶出度，现有的托匹司他制剂存在质量不稳定、溶出度不高、对粒径有要求等缺陷。

发明内容

本发明旨在提供一种溶出度高、质量稳定的托匹司他药物组合物及其制备方法。

本发明制备的托匹司他药物组合物是由活性成分托匹司他以及水溶性固体分散载体、崩解剂、润滑剂等药用辅料组成。

上述活性成分为托匹司他（Topiroxostat）或其药学可接受的盐、溶剂合物。

上述活性成分为托匹司他的药学可接受的盐是其钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锂盐、以及盐酸、氢溴酸、氢碘酸等无机酸盐，琥珀酸、马来酸、富马酸、乳酸、酒石酸、苯磺酸等有机酸盐，天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸盐；所述溶剂合物为半水合物、一水合物、醇合物、乙醇合物。

上述托匹司他药物组合物按重量百分比由以下成分组成：活性成分 30%～70% 、水溶性固体分散载体20%~60%、崩解剂2%~10%、润滑剂0.2%～2.0%。

上述水溶性固体分散载体为聚乙二醇、聚维酮、泊洛沙姆、枸橼酸、甘露醇中的一种或两种以上的混合物，优选聚乙二醇；崩解剂为干淀粉、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或两种以上的混合物，优选交联聚维酮；润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸锌、微粉硅胶、滑石粉中的一种或两种以上的混合物，优选硬脂酸镁。

制备上述托匹司他药物组合物包含以下步骤：

①原辅料处理：将活性成分与水溶性固体分散载体混合均匀，崩解剂用80目以上筛网过筛备用；

②向上述活性成分与水溶性固体分散载体混合物中加入混合物重量15~30倍量的无水乙醇，置60~90℃的水浴加热，搅拌至全溶；

③全溶后，回收无水乙醇，待无水乙醇回收至活性成分与水溶性固体分散载体混合物重量的20%~50%时，加入适量的崩解剂，混合均匀，制成软材；

④制湿粒：取上述软材制粒；

⑤干燥：将湿颗粒干燥；

⑥整粒：将干燥颗粒整粒；

⑦总混：将已整粒颗粒加入处方量的润滑剂以及适量的崩解剂，混匀,取样进行中间体检验；

中间体检验合格后按照20mg、40mg以及60mg等不同规格进行压片或者胶囊充填。

待包品检验合格后包装即得。

上述托匹司他药物组合物制备过程中制粒及整粒所用筛网孔径为16目~40目，优选18目~30目；物料干燥温度控制为40℃~60℃，优选50℃~60℃；颗粒水分控制在1%~4%，优选2%以下；总混时间为15~40分钟，优选20~30分钟。

上述的一种高溶出度托匹司他药物组合物及其制备方法，其特征在于，胃溶型薄膜包衣材料为聚乙烯醇、聚乙二醇、滑石粉、二氧化钛、胃溶型欧巴代中的一种或多种。

本发明具有如下优点：

1、本发明原辅料经过严格配比，辅料选用品种少，药品溶出度高、稳定性好，安全性高；

2、对托匹司他的粒径无特殊要求，不需要超微粉碎，能耗低；

3、生产工艺简单，适合工业化生产；

4、不含表面活性剂，不会给患者带来不必要的风险。

附图说明图1加速试验考察结果。

具体实施方式

下面的实施可更详细地说明本发明，但不以任何形式限制本发明。

实施例1

托匹司他片处方（规格：40mg）：

托匹司他 40.0 g（折干折纯）

聚乙二醇6000 80.0 g

交联聚维酮 8.0 g

硬脂酸镁 1.0 g

共制成 1000片

制备方法：

1、含药片芯的制备

①原辅料处理：将托匹司他与聚乙二醇6000混合均匀，交联聚维酮用80目筛网过筛备用；

②向上述托匹司他与聚乙二醇6000混合物中加入2kg的无水乙醇，置70℃的水浴加热，搅拌至全溶；

③全溶后，升温至90℃回收无水乙醇，待无水乙醇回收至40~50ml时，加入6g交联聚维酮，混合均匀，制成软材；

④制湿粒：取上述软材用24目筛网制粒；

⑤干燥：将上述湿颗粒干燥，控制物料温度为50~52℃；

⑥整粒：将干燥颗粒用24目筛网整粒；

⑦总混：将已整粒颗粒加入处方量的硬脂酸镁以及2.0g交联聚维酮，混匀,取样进行中间体检验；

中间体检验合格后进行压片，包装，即得。

实施例2

托匹司他片片芯处方（规格：20mg）：

托匹司他 20.0 g（折干折纯）

聚乙二醇6000 60.0 g

交联羧甲基纤维素钠 6.0 g

微粉硅胶 1 .0 g

共制成 1000片

包衣液处方：

欧巴代85F42129 7.0 g

75%乙醇 93.0 g

制备方法：

1、含药片芯的制备

①原辅料处理：将托匹司他与聚乙二醇6000混合均匀，交联羧甲基纤维素钠用80目筛网过筛备用；

②向上述托匹司他与聚乙二醇6000混合物中加入1.5kg的无水乙醇，置65℃的水浴加热，搅拌至全溶；

③全溶后，升温至88℃回收无水乙醇，待无水乙醇回收至20~30ml时，加入4.0g交联羧甲基纤维素钠，混合均匀，制成软材；

④制湿粒：取上述软材用20目筛网制粒；

⑤干燥：将上述湿颗粒干燥，控制物料温度为55~60℃；

⑥整粒：将干燥颗粒用20目筛网整粒；

⑦总混：将已整粒颗粒加入处方量的微粉硅胶以及2.0g交联羧甲基纤维素钠，混匀,取样进行中间体检验；

中间体检验合格后进行压片。

2、包衣片的制备：

将处方量欧巴代II 85F42129溶于75%乙醇中配制成约7%的溶液作为薄膜衣液，将含药片芯包衣，包衣过程中控制物料温度为40℃~42℃，该工序完成后片芯增重约3%。

3、待包品检验合格后包装即得。

实施例3

托匹司他片片芯处方（规格：60mg）：

托匹司他 60.0 g

聚维酮K30 150.0 g

低取代羟丙纤维素 18.0 g

硬脂酸镁 2.0 g

共制成 1000片

包衣液处方：

欧巴代85F18422 16.0 g

80%乙醇 184.0 g

制备方法：

1、含药片芯的制备

①原辅料处理：将托匹司他与聚维酮混合均匀，低取代羟丙纤维素用100目筛网过筛备用；

②向上述托匹司他与聚维酮混合物中加入5.0kg的无水乙醇， 75℃加热，搅拌至全溶；

③全溶后，升温至85℃回收无水乙醇，待无水乙醇回收至40~60ml时，加入15g低取代羟丙纤维素，混合均匀，制成软材；

④制湿粒：取上述软材用24目筛网制粒；

⑤干燥：将上述湿颗粒干燥，控制物料温度为50~55℃；

⑥整粒：将干燥颗粒用24目筛网整粒；

⑦总混：将已整粒颗粒加入处方量的硬脂酸镁以及3g低取代羟丙纤维素，混匀,取样进行中间体检验；

中间体检验合格后进行压片。

2、包衣片的制备：

将处方量欧巴代85F18422溶于80%乙醇中配制成约8%的溶液作为薄膜衣液，将含药片芯包衣，包衣过程中控制物料温度为40℃~42℃，该工序完成后片芯增重约3%。

2、待包品检验合格后包装即得。

实施例4

托匹司他胶囊处方（规格：40mg）：

托匹司他 40.0 g

聚乙二醇6000 120.0 g

羧甲淀粉钠 12.0 g

硬脂酸镁 2.0 g

共制成 1000粒

制备方法：

①原辅料处理：将托匹司他与聚乙二醇6000混合均匀，羧甲淀粉钠用80目筛网过筛备用；

②向上述托匹司他与聚乙二醇6000混合物中加入3kg的无水乙醇，72℃加热，搅拌至全溶；

③全溶后，升温至90℃回收无水乙醇，待无水乙醇回收至65~80ml时，加入8.0g羧甲淀粉钠，混合均匀，制成软材；

④制湿粒：取上述软材用30目筛网制粒；

⑤干燥：将上述湿颗粒干燥，控制物料温度为50~52℃；

⑥整粒：将干燥颗粒用30目筛网整粒；

⑦总混：将已整粒颗粒加入处方量的微粉硅胶以及4.0g羧甲淀粉钠，混匀,取样进行中间体检验；

中间体检验合格后进行胶囊充填；

待包品检验合格后包装即得。

试验实施例1

将实施例1、2、3、4的样品置于相对湿度（RH）为75%、温度为40℃培养箱中连续放置6个月，分别于第0、1、2、3、6月时取样检验。结果所有样品均符合规定，表明本发明所得产品稳定性良好，质量可靠，其中含量、有关物质（总杂）、溶出度结果见表1。

表1 加速试验考察结果见图1。

Claims

1.一种高溶出度托匹司他药物组合物及其制备方法，其特征在于，该方法制备的托匹司他药物组合物是由活性成分托匹司他以及水溶性固体分散载体、崩解剂、润滑剂等药用辅料组成。

2.一种高溶出度托匹司他药物组合物及其制备方法，其特征在于，制备所述托匹司他药物组合物通过原辅料处理、制软材、制粒、干燥、整粒、总混、压片或胶囊充填制得。

3.根据权利要求1所述的一种高溶出度托匹司他药物组合物及其制备方法，其特征在于，所述活性成分为托匹司他或其药学可接受的盐、溶剂合物。

4.根据权利要求1所述的一种高溶出度托匹司他药物组合物及其制备方法，其特征在于，所述活性成分为托匹司他的药学可接受的盐是其钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锂盐、以及盐酸、氢溴酸、氢碘酸等无机酸盐，琥珀酸、马来酸、富马酸、乳酸、酒石酸、苯磺酸等有机酸盐，天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸盐；所述溶剂合物为水合物、醇合物、乙醇合物。

5.根据权利要求1所述的一种高溶出度托匹司他药物组合物及其制备方法，其特征在于，所述托匹司他药物组合物按重量百分比由以下成分组成：托匹司他30%～70% 、水溶性固体分散载体20%~60%、崩解剂2%~10%、润滑剂0.2%～3.0%。

6.根据权利要求1所述的一种高溶出度托匹司他药物组合物及其制备方法，其特征在于，所述水溶性固体分散载体为聚乙二醇、聚维酮、泊洛沙姆、枸橼酸、甘露醇中的一种或两种以上的混合物，优选聚乙二醇；崩解剂为干淀粉、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或两种以上的混合物，优选交联聚维酮；润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸锌、微粉硅胶、滑石粉中的一种或两种以上的混合物，优选硬脂酸镁。

7.根据权利要求2所述的一种高溶出度托匹司他药物组合物及其制备方法，其特征在于，所述托匹司他药物组合物制备过程中制粒及整粒所用筛网孔径为16目~40目，优选18目~30目；物料干燥温度控制为40℃~60℃，优选50℃~60℃；颗粒水分控制在1%~4%，优选2%以下；总混时间为15~40分钟，优选20~30分钟。

8.根据权利要求2所述的一种高溶出度托匹司他药物组合物及其制备方法，其特征在于，所述托匹司他药物组合物压片后包衣，包衣材料为胃溶型薄膜包衣液，薄膜衣层增重量为2%~4%。

9.根据权利要求8所述的一种高溶出度托匹司他药物组合物及其制备方法，其特征在于，所述胃溶型薄膜包衣材料为聚乙烯醇、聚乙二醇、滑石粉、二氧化钛、胃溶型欧巴代中的一种或多种。