CN104473941A - 一种含有米替福新的药物制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种含有米替福新的药物制剂及其制备方法。该药物制剂是由活性成分米替福新以及稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂等药用辅料组成。本发明所制得的用于治疗丙型肝炎的药物制剂溶出度达到90%以上，生物利用度高，质量稳定、可靠，极具市场开发前景。

Description

一种含有米替福新的药物制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种含有米替福新的药物制剂及其制备方法，本发明同时提供了一种质量安全、稳定性好的含有米替福新的药物制剂。

背景技术

由杜氏利什曼原虫和婴儿利什曼原虫 (在南美洲称恰氏利什曼原虫)寄生人体而引起的内脏利什曼病(黑热病VL)流行于全球50多个国家,年发病人数约有50万之众。我国西部的新疆、甘肃、四川、陕西、山西和内蒙古6省、自治区,目前也有VL的流行或散发,由于当地的VL主要是动物源性疾病,而且媒介白蛉的栖息和孳生大都在野外,防治工作的难度很大。

米替福新(Miltefosine)最初是作为抗肿瘤药物研制的一种烷基磷酸胆碱类药物,具有细胞膜靶向性,在动物试验和临床应用中均显示出显著的选择性抗肿瘤和抗原虫活性。米替福新作为抗肿瘤药物主要用于乳腺癌表皮转移的局部治疗,在抗原虫感染中主要用于皮肤和内脏利什曼病的治疗。在内脏利什曼病的治疗中,口服米替福新与常用的葡萄糖酸锑钠、喷他脒、两性霉素B脂质体注射液药物相比,具有疗效好、毒性低、可口服给药、患者耐受性好等显著优点。米替福新抗原生寄生虫作用机制主要包括对烷基-磷脂的代谢干扰、磷脂生物合成和对细胞膜的作用及诱导类细胞凋亡作用。

本发明人通过开发处方生产工艺，经过反复试验论证，从而得出溶出度高、稳定性强的含有米替福新的药物制剂，符合现阶段企业规模化生产需求。

发明内容

本发明旨在提供一种溶出度高、质量稳定的含有米替福新的药物制剂及其制备方法。

本发明制备的含有米替福新的药物制剂是由活性成分以及稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、增溶剂组成。

上述活性成分为米替福新（Miltefosine）或其药学可接受的盐、溶剂合物。

上述活性成分为米替福新（Miltefosine）的药学可接受的盐是其钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锂盐、以及盐酸、氢溴酸、氢碘酸等无机盐，琥珀酸、马来酸、富马酸、乳酸、酒石酸、苯磺酸等有机酸盐，天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸盐；所述溶剂合物为水合物、醇合物、乙醇合物。

上述含有米替福新的药物制剂按重量百分比由以下成分组成：活性成分 30%～70% 、稀释剂25%～60% 、崩解剂3%~10%、润滑剂0.2%～2.0% 、助流剂0.2%～2.0%、粘合剂适量。

上述稀释剂为淀粉、糖粉、糊精、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇、微晶纤维素中的一种或两种以上的混合物，优选甘露醇与微晶纤维素的混合物；崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或两种以上的混合物，优选交联聚维酮；润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸锌中的一种或两种以上的混合物，优选硬脂酸镁；助流剂为微粉硅胶、硅酸镁、滑石粉中的一种或两种以上的混合物，优选微粉硅胶；粘合剂为纯化水、30%～70%乙醇、淀粉浆、羟丙基纤维素溶液、羟丙甲纤维素溶液、羧甲基纤维素钠溶液、聚乙烯吡咯烷酮溶液中的一种或两种以上的混合物。

制备上述含有米替福新的药物制剂包含以下步骤：

①原辅料处理：原料（活性成分）用80目以上筛网过筛，稀释剂、崩解剂用60目以上筛网过筛；

②按处方量称取增溶剂溶于粘合剂中备用；

③按处方量称取原料、稀释剂以及适量的崩解剂的按等量递增法混合均匀，加入粘合剂适量，制成软材；

④制湿粒：取上述软材制粒；

⑤干燥：将湿颗粒干燥；

⑥整粒：将干燥颗粒整粒；

⑦总混：将已整粒颗粒加入处方量的润滑剂、助流剂以及适量的崩解剂，混匀，取样进行中间体检验；

中间体检验合格后按照25mg、50mg、以及100mg等不同规格进行压片或者胶囊充填。

待包品检验合格后包装即得。

上述含有米替福新的药物制剂制备过程中制粒及整粒所用筛网孔径为16目~40目，优选18目~24目；物料干燥温度控制为30℃~45℃，优选38℃~45℃；颗粒水分控制在1%~3%，优选2%以下；总混时间为15~40分钟，优选30分钟。

上述含有米替福新的药物制剂压片完成结束后必要时可配制欧巴代、欧巴代II等胃溶型薄膜包衣液进行包衣，薄膜衣层增重量为2%~4%。

本发明具有如下优点：

1、本发明原辅料经过严格配比，辅料选用品种少，廉价易得，稳定性好，药品安全性好；

2、本品溶出度达到90%以上，人体吸收快，药效好，生物利用度高；

3、生产工艺简化，适合企业规模化生产；

4、本品为片剂或胶囊剂，存储、携带方便，主药含量高，患者药品顺应性好。

具体实施方式

    下面的实施可更详细地说明本发明，但不以任何形式限制本发明。

实施例1

米替福新片片芯处方（规格：50mg）：

米替福新                       50.0 g（折干折纯）

微晶纤维素                     40.0 g

乳  糖                         45.0 g

交联聚维酮                     8.0 g

  硬脂酸镁                       1.0 g

  微粉硅胶                       1.0 g       

             共制成                         1000片

包衣液处方：

             欧巴代II 85F18422               5.0 g

             纯化水                          28.0 g

制备方法：

1、          含药片芯的制备

①原辅料处理：米替福新用100目筛网过筛，微晶纤维素、乳糖、交联聚维酮用60目筛网过筛备用；

②按处方量称取原料、稀释剂以及处方量四分之三的交联聚维酮的按等量递增法混合均匀，加入适量3%羟丙基纤维素水溶液，制成软材；

③制湿粒：取上述软材通过24目筛网制粒；

④干燥：将湿颗粒干燥，控制物料温度40℃~42℃，使颗粒水分达到2%以下；

⑤整粒：将干燥颗粒用24目筛网整粒；

⑥总混：将已整粒颗粒加入处方量的硬脂酸镁、微粉硅胶以及处方量四分之一的交联聚维酮，混匀，混合时间为32分钟，取样进行中间体检验；

⑦中间体检验合格后压片。

2、          包衣片的制备：

将处方量欧巴代II 85F18422溶于纯化水中配制成约15%的溶液作为薄膜衣液，将含药片芯包衣，包衣过程中控制物料温度为38℃~42℃，该工序完成后片芯增重约3%。

    3、待包品检验合格后包装即得。

实施例2

米替福新片片芯处方（规格：100mg）：

米替福新                       100.0 g（折干折纯）

微晶纤维素                     84.0 g

甘露醇                         90.0 g

交联羧甲基纤维素钠             20.0 g

  硬脂酸镁                       2.0 g

  微粉硅胶                       4.0 g       

             共制成                         1000片

包衣液处方：

             欧巴代II 85F18422               12.0 g

             纯化水                          88.0 g

制备方法：

1、          含药片芯的制备

①原辅料处理：米替福新用100目筛网过筛，微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠用60目筛网过筛备用；

②按处方量称取米替福新、微晶纤维素、以及处方量一半的交联羧甲基纤维素钠按等量递增法混合均匀，加入适量10%淀粉浆，制成软材；

③制湿粒：取上述软材通过20目筛网制粒；

④干燥：将湿颗粒干燥，控制物料温度42℃~45℃，使颗粒水分达到2%以下；

⑤整粒：将干燥颗粒用20目筛网整粒；

⑥总混：将已整粒颗粒加入处方量的硬脂酸镁、微粉硅胶以及处方量一半的交联羧甲基纤维素钠，混匀，混合时间为30分钟，取样进行中间体检验；

⑦中间体检验合格后压片。

2、          包衣片的制备：

将处方量欧巴代II 85F18422溶于纯化水中配制成约12%的溶液作为薄膜衣液，将含药片芯包衣，包衣过程中控制物料温度为38℃~42℃，该工序完成后片芯增重约4%。

3、          待包品检验合格后包装即得。

实施例3

米替福新胶囊处方（规格：50mg）：

米替福新                       50.0 g（折干折纯）

微晶纤维素                     30.0 g

预胶化淀粉                     20.0 g

羧甲基淀粉钠                   15.0 g

  硬脂酸镁                       1.0 g

  微粉硅胶                       2.0 g       

             共制成                         1000粒

制备方法：

1、          含药片芯的制备

①原辅料处理：米替福新用100目筛网过筛，微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠用60目筛网过筛备用；

②按处方量称取米替福新、微晶纤维素、以及处方量四分之三的交联聚维酮的按等量递增法混合均匀，加入适量0.5%羧甲基纤维素钠水溶液，制成软材；

③制湿粒：取上述软材通过30目筛网制粒；

④干燥：将湿颗粒干燥，控制物料温度40℃~42℃，使颗粒水分达到2%以下；

⑤整粒：将干燥颗粒用30目筛网整粒；

⑥总混：将已整粒颗粒加入处方量的硬脂酸镁、微粉硅胶以及处方量四分之一的交联聚维酮，混匀，混合时间为30分钟，取样进行中间体检验；

⑦中间体检验合格后进行胶囊充填；

待包品检验合格后，包装即得。

实施例4

米替福新胶囊处方（规格：100mg）：

米替福新                       100.0 g（折干折纯）

微晶纤维素                     55.0 g

甘露醇                         55.0 g

交联羧甲基纤维素钠             25.0 g

  硬脂酸镁                       1.0 g

  微粉硅胶                       4.0 g       

             共制成                         1000粒

制备方法：

①原辅料处理：米替福新用100目筛网过筛，微晶纤维素、甘露醇、交联聚维酮用80目筛网过筛备用；

②按处方量称取米替福新、微晶纤维素、甘露醇以及交联羧甲基纤维素钠的按等量递增法混合均匀，加入适量40%乙醇作为粘合剂，制成软材；

③制湿粒：取上述软材通过30目筛网制粒；

④干燥：将湿颗粒干燥，控制物料温度40℃~42℃，使颗粒水分达到2%以下；

⑤整粒：将干燥颗粒用30目筛网整粒；

⑥总混：将已整粒颗粒加入处方量的硬脂酸镁、微粉硅胶，混匀，混合时间为25分钟，取样进行中间体检验；

⑦中间体检验合格后进行胶囊充填；

待包品检验合格后包装即得。

试验实施例1

将实施例1、2、3、4的样品置于相对湿度（RH）为75%、温度为40℃培养箱中连续放置6个月，分别于第0、1、2、3、6月时取样检验。结果所有样品均符合规定，表明本发明所得产品稳定性良好，质量可靠，其中含量、有关物质（总杂）、溶出度结果见表1。

表1  加速试验考察结果

Claims (8)

1.一种含有米替福新的药物制剂及其制备方法，其特征在于，该方法制备的药物制剂是由活性成分以及稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂组成。

2.一种药物制剂及其制备方法，其特征在于，制备所述药物制剂通过原辅料处理、粘合剂配制、制软材、制粒、干燥、整粒、总混、压片或胶囊充填过程制得。

3.根据权利要求1所述的一种含有米替福新的药物制剂及其制备方法，其特征在于，所述活性成分为米替福新或其药学可接受的盐、溶剂合物。

4.根据权利要求1所述的一种药物制剂及其制备方法，其特征在于，所述活性成分为米替福新的药学可接受的盐是其钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锂盐、以及盐酸、氢溴酸、氢碘酸等无机盐，琥珀酸、马来酸、富马酸、乳酸、酒石酸、苯磺酸等有机酸盐，天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸盐；所述溶剂合物为水合物、醇合物、乙醇合物。

5.根据权利要求1所述的一种含有米替福新的药物制剂及其制备方法，其特征在于，所述药物制剂按重量百分比由以下成分组成：活性成分 30%～70% 、稀释剂25%～60% 、崩解剂3%~10%、润滑剂0.2%～2.0% 、助流剂0.2%～2.0%、粘合剂适量。

6.根据权利要求1所述的一种含有米替福新的药物制剂及其制备方法，其特征在于，所述稀释剂为淀粉、糖粉、糊精、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇、微晶纤维素中的一种或两种以上的混合物，优选甘露醇与微晶纤维素的混合物；崩解剂为干淀粉、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或两种以上的混合物，优选交联聚维酮；润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸锌中的一种或两种以上的混合物，优选硬脂酸镁；助流剂为微粉硅胶、硅酸镁、滑石粉中的一种或两种以上的混合物，优选微粉硅胶；粘合剂为纯化水、30%～70%乙醇、淀粉浆、羟丙基纤维素溶液、羟丙甲纤维素溶液、羧甲基纤维素钠溶液、聚乙烯吡咯烷酮溶液中的一种或两种以上的混合物。

7.根据权利要求2所述的一种含有米替福新的药物制剂及其制备方法，其特征在于，所述药物制剂制备过程中制粒及整粒所用筛网孔径为16目~40目，优选18目~24目；物料干燥温度控制为30℃~45℃，优选38℃~45℃；颗粒水分控制在1%~3%，优选2%以下；总混时间为15~40分钟，优选30分钟。

8.根据权利要求2所述的一种含有米替福新的药物制剂及其制备方法，其特征在于，所述药物制剂压片完成结束后必要时可配制欧巴代、欧巴代II等胃溶型薄膜包衣液进行包衣，薄膜衣层增重量为2%~4%。