CN104473920A - 一种用于治疗2型糖尿病的复方制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种用于治疗2型糖尿病的复方制剂及其制备方法。该用于治疗2型糖尿病的药物组合物是由活性成分伊格列净(Ipragliflozin)、盐酸二甲双胍(Metformin hydrochloride)以及填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等药用辅料组成。本发明所制得的用于治疗2型糖尿病的药物组合物对活性成分的粒径无特殊要求,不需要超微粉碎,能耗低,溶出度高,生物利用度高,解决了活性成分溶解度差、生物利用度低的缺陷,极具市场开发前景。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域,涉及一种用于治疗2型糖尿病的复方制剂及其制备方法,本发明同时提供了一种质量安全、稳定性好的用于治疗2型糖尿病的复方制剂。
背景技术
根据国际糖尿病联盟统计,在2000年全球有糖尿病患者1.51亿,而目前全球有糖尿病患者2.85亿,按目前速度增长的话,估计到2030年全球将有近5亿人患糖尿病,其中2型糖尿病患者占90%以上。糖尿病的慢性血管并发症对患者的生命和生活质量威胁极大,给家庭以及患者个人带来沉重的经济负担。
伊格列净(Ipragliflozin)由日本安斯泰来(Astellas)与日本寿制药公司(Kotobuki Pharma)通过共同开发于2014年1月获日本卫生劳动福利部(MHLW)批准,用于2型糖尿病患者的治疗。该药是日本获批用于2型糖尿病治疗的首个SGLT2抑制剂。钠-葡萄糖协同转运蛋白(SGLT)有两种亚型即SGLT1和SGLT2,分别分布于小肠粘膜和肾小管,能够将葡萄糖转运进血液。伊格列净能抑制SLCT2,使肾小管中的葡萄糖不能顺利重吸收进入血液而随尿液排出,从而降低血糖浓度。
盐酸二甲双胍(Metformin hydrochloride) 属双胍类口服降糖药,可增强机体对胰岛素的敏感性, 加强外周组织对葡萄糖的摄取, 抑制肝脏糖异生, 减少肝葡萄糖输出 ,减少肠道葡萄糖吸收。适用于2型糖尿病经单纯控制饮食无效者或磺脲类治疗失败者。
CN103596574A中公开了一种在精神安定剂治疗的患者中治疗代谢障碍的SGLT2抑制剂的组合、组合物、方法以及用途。WO2004/080990、WO2005/012326、WO2007/114475刚开了伊格列净化合物及其合成方法。
由于伊格列净为一难溶于水的药物,药物的吸收主要取决于药物的溶出度,现有的伊格列净制剂存在质量不稳定、溶出度不高、对粒径有要求等缺陷。本发明人通过开发处方生产工艺,经过反复试验论证,从而得出溶出度高、稳定性强的药物制剂,符合现阶段企业规模化生产需求。
发明内容
本发明旨在提供一种溶出度高、质量稳定的用于治疗2型糖尿病的复方制剂及其制备方法。
本发明制备的用于治疗2型糖尿病的复方制剂是由活性成分以及填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等药用辅料组成。
上述用于治疗2型糖尿病的复方制剂通过原辅料处理、制软材、制粒、干燥、整粒、总混、压片或胶囊充填等过程制得。
上述活性成分为伊格列净(Ipragliflozin)或其药学可接受的盐、溶剂合物以及盐酸二甲双胍(Metformin hydrochloride)。
上述活性成分伊格列净(Ipragliflozin)的药学可接受的盐是其钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锂盐、以及盐酸、氢溴酸、氢碘酸等无机酸盐,琥珀酸、马来酸、富马酸、乳酸、酒石酸、苯磺酸等有机酸盐,天冬氨酸、谷氨酸、脯氨酸等酸性氨基酸盐;所述溶剂合物为水合物、醇合物、乙醇合物。
上述复方制剂的规格为:伊格列净25mg、50mg或100mg与盐酸二甲双胍0.25g、0.50g、0.85g或1.0g两者中的任意组合。
上述用于治疗2型糖尿病的复方制剂按重量百分比由以下成分组成:活性成分 30%~80% 、填充剂10%~60%、粘合剂1%~5%、崩解剂3%~10%、润滑剂0.2%~2.0%、薄膜包衣预混剂(胃溶型)适量。
上述填充剂为淀粉、糖粉、糊精、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇、微晶纤维素中的一种或两种以上的混合物,优选甘露醇与微晶纤维素的混合物;粘合剂为羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮的水溶液或乙醇溶液以及淀粉浆等中的一种或两种以上的混合物,崩解剂为干淀粉、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或两种以上的混合物,优选交联聚维酮;润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸锌、微粉硅胶、滑石粉中的一种或两种以上的混合物,优选硬脂酸镁。
制备上述用于治疗2型糖尿病的复方制剂包含以下步骤:
①原辅料处理:原料(活性成分)用80目以上筛网过筛,填充剂、崩解剂用60目以上筛网过筛;
②称取处方量粘合剂加入到适量溶剂中,搅拌至全溶;
③按处方量称取原料、填充剂以及适量的崩解剂的按等量递增法混合均匀,加入粘合剂适量,制成软材;
④制湿粒:取上述软材制粒;
⑤干燥:将湿颗粒干燥;
⑥整粒:将干燥颗粒整粒;
⑦总混:将已整粒颗粒加入处方量的润滑剂以及适量的崩解剂,混匀,取样进行中间体检验;
中间体检验合格后按照不同规格进行压片或者胶囊充填;
待包品检验合格后包装即得。
上述用于治疗2型糖尿病的复方制剂制备过程中制粒及整粒所用筛网孔径为16目~40目,优选18目~30目;物料干燥温度控制为30℃~60℃,优选38℃~45℃;颗粒水分控制在1%~3%,优选2%以下;总混时间为15~40分钟,优选25~35分钟。
上述用于治疗2型糖尿病的复方制剂压片工序完成后必要时可配制欧巴代等胃溶型薄膜包衣液进行包衣,薄膜衣层增重量为2%~4%。
本发明具有如下优点:
1、本发明原辅料经过严格配比,辅料选用品种少,药品溶出度高、稳定性好,安全性高;
2、对伊格列净的粒径无特殊要求,不需要超微粉碎,能耗低;
3、本品溶出度达到90%以上,人体吸收快,药效好,生物利用度高;
4、不含表面活性剂,不会给患者带来不必要的风险;
5、生产工艺简化,适合企业规模化生产;
6、本品为片剂或胶囊剂,存储、携带方便,主药含量高,患者药品顺应性好。
具体实施方式
下面的实施可更详细地说明本发明,但不以任何形式限制本发明。
实施例1
伊格列净二甲双胍片片芯处方:(规格:伊格列净25mg,盐酸二甲双胍0.25g)
伊格列净 25.0 g
盐酸二甲双胍 250.0 g
微晶纤维素 100.0 g
交联聚维酮 20.0 g
硬脂酸镁 2.0 g
4%羟丙纤维素水溶液 适量
共制成 1000片
包衣液处方:
欧巴代II 85F18422 20.0 g
纯化水 180.0 g
制备方法:
1、 含药片芯的制备
原辅料处理:将伊格列净、盐酸二甲双胍过100目标准筛,微晶纤维素、交联聚维酮过60目标准筛备用;
②称取8g羟丙纤维素分次加入到192g纯化水中,搅拌至全溶;
③按处方量称取原料、填充剂以及处方量四分之三的交联聚维酮按等量递增法混合均匀,加入粘合剂,制成软材;
④制湿粒:取上述软材用20目筛网制粒;
⑤干燥:将上述湿颗粒干燥,控制物料温度为40~42℃;
⑥整粒:将干燥颗粒用20目筛网整粒;
⑦总混:将已整粒颗粒加入处方量的硬脂酸镁以及处方量四分之一的交联聚维酮,混匀,取样进行中间体检验;
中间体检验合格后进行压片。
2、 包衣片的制备:
将处方量欧巴代II 85F18422溶于纯化水中配制成约10%的溶液作为薄膜衣液,将含药片芯包衣,包衣过程中控制物料温度为38℃~42℃,该工序完成后片芯增重约3%。
3、待包品检验合格后包装即得。
实施例2
伊格列净二甲双胍片片芯处方:(规格:伊格列净50mg,盐酸二甲双胍0. 5g)
脯氨酸伊格列净 50.0 g(以伊格列净计)
盐酸二甲双胍 500.0 g
甘露醇 200.0 g
交联羧甲基纤维素钠 42.0 g
微粉硅胶 8.0 g
2%羟丙甲纤维素水溶液 适量
共制成 1000片
包衣液处方:
欧巴代II 85F42129 40.0 g
70%乙醇 460.0 g
制备方法:
1、 含药片芯的制备
原辅料处理:将脯氨酸伊格列净、盐酸二甲双胍过100目标准筛,甘露醇、交联羧甲基纤维素钠用80目筛网过筛备用;
②称取8g羟丙甲纤维素E15加入到392g纯化水中,搅拌至全溶;
③按处方量称取原料、填充剂以及处方量一半的交联羧甲基纤维素钠按等量递增法混合均匀,加入适量粘合剂,制成软材;
④制湿粒:取上述软材用24目筛网制粒;
⑤干燥:将上述湿颗粒干燥,控制物料温度为42~45℃;
⑥整粒:将干燥颗粒用24目筛网整粒;
⑦总混:将已整粒颗粒加入处方量的微粉硅胶以及剩余量交联羧甲基纤维素钠,混匀,取样进行中间体检验;
中间体检验合格后进行压片。
2、 包衣片的制备:
将处方量欧巴代II 85F42129溶于纯化水中配制成约8%的溶液作为薄膜衣液,将含药片芯包衣,包衣过程中控制物料温度为40℃~42℃,控制片芯增重约3%。
3、待包品检验合格后包装即得。
实施例3
伊格列净二甲双胍片片芯处方(规格:伊格列净25mg盐酸二甲双胍0.85g):
谷氨酸伊格列净 25.0 g(以伊格列净计)
盐酸二甲双胍 850.0 g
无水乳糖 250.0 g
羧甲淀粉钠 80.0 g
硬脂酸镁 10.0g
8%聚维酮K30水溶液 适量
共制成 1000片
包衣液处方:
欧巴代II 85F18422 60.0 g
75%乙醇 940.0 g
制备方法:
1、 含药片芯的制备
原辅料处理:将谷氨酸伊格列净与盐酸二甲双胍过100目标准筛,无水乳糖、羧甲淀粉钠过60目标准筛备用;
②40g聚维酮K30分次加入到460g纯化水中,搅拌至全溶;
③按处方量称取原料、填充剂以及处方量一半的羧甲淀粉钠按等量递增法混合均匀,加入适量粘合剂,制成软材;
④制湿粒:取上述软材用18目筛网制粒;
⑤干燥:将上述湿颗粒干燥,控制物料温度为38~40℃;
⑥整粒:将干燥颗粒用18目筛网整粒;
⑦总混:将已整粒颗粒加入处方量的硬脂酸镁以及剩余量的羧甲淀粉钠,混匀,取样进行中间体检验;
中间体检验合格后进行压片。
2、 包衣片的制备:
将处方量欧巴代II 85F18422溶于75%乙醇中配制成约6%的溶液作为薄膜衣液,将含药片芯包衣,包衣过程中控制物料温度为40℃~42℃,该工序完成后片芯增重约4%。
3、 待包品检验合格后包装即得。
实施例4
伊格列净二甲双胍胶囊处方(规格:伊格列净25mg盐酸二甲双胍0.5g):
伊格列净 25.0 g
盐酸二甲双胍 500.0 g
微晶纤维素 100.0 g
交联羧甲基纤维素钠 50.0 g
微粉硅胶 7.0 g
5%羟丙纤维素 适量
共制成 1000粒
制备方法:
原辅料处理:将原料药过100目筛,微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠过80目标准筛备用;
②称取20g羟丙纤维素分次加入到380g纯化水中,搅拌至全溶;
③按处方量称取原料、填充剂以及处方量一半的交联羧甲基纤维素钠按等量递增法混合均匀,加入适量粘合剂,制成软材;;
④制湿粒:取上述软材用30目筛网制粒;
⑤干燥:将上述湿颗粒干燥,控制物料温度为40~42℃;
⑥整粒:将干燥颗粒用30目筛网整粒;
⑦总混:将已整粒颗粒加入处方量的微粉硅胶以及剩余量的交联羧甲基纤维素钠,混匀,取样进行中间体检验;
中间体检验合格后进行胶囊充填;
待包品检验合格后包装即得。
Claims (9)
1.一种用于治疗2型糖尿病的复方制剂及其制备方法,其特征在于,该方法制备的用于治疗2型糖尿病的复方制剂是由活性成分以及填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂组成。
2.一种用于治疗2型糖尿病的复方制剂及其制备方法,其特征在于,所述用于治疗2型糖尿病的复方制剂通过原辅料处理、制软材、制粒、干燥、整粒、总混、压片或胶囊充填制得。
3.根据权利要求1所述的一种用于治疗2型糖尿病的复方制剂及其制备方法,其特征在于,所述活性成分为伊格列净或其药学可接受的盐、溶剂合物以及盐酸二甲双胍。
4.根据权利要求1所述的一种用于治疗2型糖尿病的复方制剂及其制备方法,其特征在于,所述活性成分为伊格列净的药学可接受的盐是其钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锂盐、以及盐酸、氢溴酸、氢碘酸等无机酸盐,琥珀酸、马来酸、富马酸、乳酸、酒石酸、苯磺酸等有机酸盐,天冬氨酸、谷氨酸、脯氨酸等酸性氨基酸盐;所述溶剂合物为水合物、醇合物、乙醇合物。
5.根据权利要求1所述的一种用于治疗2型糖尿病的复方制剂及其制备方法,其特征在于,所述复方制剂的规格为:伊格列净25mg、50mg或100mg与盐酸二甲双胍0.25g、0.50g、0.85g或1.0g两者中的任意组合。
6.根据权利要求1所述的一种用于治疗2型糖尿病的复方制剂及其制备方法,其特征在于,所述用于治疗2型糖尿病的复方制剂按重量百分比由以下成分组成:活性成分 30%~80% 、填充剂10%~60%、粘合剂1%~5%、崩解剂3%~10%、润滑剂0.2%~2.0%、薄膜包衣预混剂(胃溶型)适量。
7.根据权利要求1所述的一种用于治疗2型糖尿病的复方制剂及其制备方法,其特征在于,所述填充剂为淀粉、糖粉、糊精、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇、微晶纤维素中的一种或两种以上的混合物,优选甘露醇与微晶纤维素的混合物;粘合剂为羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮的水溶液或乙醇溶液以及淀粉浆等中的一种或两种以上的混合物,崩解剂为干淀粉、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或两种以上的混合物,优选交联聚维酮;润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸锌、微粉硅胶、滑石粉中的一种或两种以上的混合物,优选硬脂酸镁。
8.根据权利要求2所述的一种用于治疗2型糖尿病的复方制剂及其制备方法,其特征在于,所述用于治疗2型糖尿病的复方制剂制备过程中制粒及整粒所用筛网孔径为16目~40目,优选18目~30目;物料干燥温度控制为30℃~60℃,优选38℃~45℃;颗粒水分控制在1%~3%,优选2%以下;总混时间为15~40分钟,优选25~35分钟。
9.根据权利要求2所述的一种用于治疗2型糖尿病的复方制剂及其制备方法,其特征在于,所述用于治疗2型糖尿病的复方片剂压片工序完成后必要时可配制欧巴代胃溶型薄膜包衣液进行包衣,薄膜衣层增重量为2%~4%。
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WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20150401 |
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WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |