CN106176718A - 复方卡格列净二甲双胍片 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种复方卡格列净二甲双胍片，包括以下重量份数的各组分：盐酸二甲双胍100份、卡格列净2‑4份、药学上可接受的辅料30‑100份；所述药学上可接受的辅料包括填充剂、崩解剂、粘合剂、碱性剂、润滑剂。本发明将卡格列净与二甲双胍结合制成复方药，通过二者的协同作用，用于治疗II型糖尿病效果更好，且无明显副反应，具有很大的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于化学药品制备技术领域，具体涉及一种复方卡格列净二甲双胍片。
背景技术
卡格列净(canagliflozin)，商品名为Invokana，由强生公司研发的新型SGLT2抑制剂，用于治疗Ⅱ型糖尿病，2013年3月29日，美国FDA批准了强生Invokana片(canagliflozin)用于治疗2型糖尿病成人患者；2013年9月，卡格列净获得了欧洲药品管理局(EMA)批准用于治疗成人2型糖尿病。此外，卡格列净还获得了澳大利亚的批准。卡格列净是强生公司最有前途的药物候选者之一。强生公司旗下杨森部门具有该药在北美、南美、欧洲、中东、非洲、澳大利亚、新西兰及一些亚洲国家的销售权。
卡格列净的化学名称为(1S)-1,5-脱氢-1-C-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇，CAS号为842133-18-0。卡格列净为FDA批准的第一个SGLT2抑制剂，属于选择性钠-葡萄糖共转运体2(SGLT2)抑制剂的一类新药，钠-葡萄糖共转运体是一种葡萄糖转运蛋白有两种亚型，SGLT2为其中一个亚型，在近肾小管表达，参与大部分的管腔中滤过的葡萄糖的重吸收，卡格列净能抑制SGLT2，使肾小管中的葡萄糖不能顺利冲吸收，降低肾葡萄糖阈(RTG)，从而降低血糖浓度。临床用于Ⅱ型糖尿病。卡格列净是上市的第一个SGLT2抑制剂，日服一次，即可达到降血糖效果具有良好的耐受性，药物相互作用低，具有广阔的临床应用前景。目前已在多个国家上市。
二甲双胍(Metformin)，临床上常用其盐酸盐，即盐酸二甲双胍，化学名为1,1-二甲基双胍盐酸盐。二甲双胍是双胍类降血糖药物，是一种用于治疗非胰岛素依赖型(II型)糖尿病的常用药。因其能明显降低糖尿病患者的血糖，并可减少糖尿病相关的血管并发症的危险，减少糖耐量受损患者发展为糖尿病的发生率，且副作用较小，在2005年国际糖尿病联盟最新颁布的全球2型糖尿病治疗指南中，在糖尿病的预防和治疗中，二甲双胍的作用倍受重视。二甲双胍降糖药物作用机制包括：①促进周围组织细胞(肌肉等)对葡萄糖的利用；②抑制肝糖原异生作用，因此降低肝糖输出；⑧抑制肠壁细胞摄取葡萄糖，与胰岛素作用不同，即本品无促使脂肪合成的作用，对正常人无明显降血糖作用，因此，一般不引起低血糖。二甲双胍可用于单纯饮食控制不满意的非胰岛素依赖型糖尿病人，尤其是肥胖者，用本类药物不但有降血糖作用，还可能有减轻体重的作用。二甲双胍在欧洲和美国的销量分别占所有口服降糖药的25％和28％。近10年来，医学界对二甲双胍的药理作用和它在临床治疗糖尿病中的一些优点逐渐有了新的认识，特别是它在改善胰岛素抵抗方面的作用，是磺脲类降糖药所没有的。因为其降糖作用不依赖于胰岛素，它是通过抑制肝脏的糖异生并促使外周胰岛素靶组织对葡萄糖的摄取利用，以改善机体的胰岛素敏感性。盐酸二甲双胍可以降低糖尿病人的高血糖，但当血糖正常时又不会使血糖再降低。因此，单独使用二甲双胍不会有低血糖反应。因此，二甲双胍现已成为轻、中度2型糖尿病患者，特别是肥胖患者的首选治疗药。有研究表明，二甲双胍能增加胰高血糖素样多肽-1(GLP-1)的分泌，GLP-1可促进2型糖尿病患者葡萄糖介导的胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，促进肝糖原合成和降低肝糖输出，改善B细胞功能，缓解高胰岛素血症。
发明内容
为解决现有技术的缺陷，本发明的目的是提供一种复方卡格列净二甲双胍片。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
第一方面，本发明提供了一种复方卡格列净二甲双胍片，包括以下重量份数的各组分：盐酸二甲双胍100份、卡格列净2-4份、药学上可接受的辅料30-100份。
优选地，所述药学上可接受的辅料包括填充剂、崩解剂、粘合剂、碱性剂、润滑剂。
优选地，所述填充剂选自微晶纤维素、优化微晶纤维素、磷酸氢钙中的一种或多种。
优选地，所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮或低取代羟丙基纤维素钠、波拉克林钾的一种或几种。
优选地，所述粘合剂选自羟丙纤维素、聚维酮、羟丙甲纤维素的一种或多种。
优选地，所述碱性剂选自氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、氨、磷酸叔钠、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、L-赖氨酸、氨丁三醇中的一种或多种。
优选地，所述盐酸二甲双胍的粒径为D90≤100μm。
优选地，所述卡格列净的制备方法包括如下步骤：
S1、四氢呋喃存在条件下，化合物1与TMSCI/N-甲基吗啉反应生成化合物CAN-C
S2、化合物CAN-A与化合物CAN-C、MeOH反应生成化合物E
S3、在二氯甲烷存在条件下，化合物E、醋酐、N-甲基吗啉和DMAP混合，反应生成化合物F再加入三乙基硅烷、三氟化硼乙醚、乙腈和水混合，反应生成化合物CAN-G即所述卡格列净原料药。
优选地，步骤S2中，所述化合物CAN-A先与正丁基锂、二丁醚和甲苯混合，然后加入化合物CAN-C和甲苯反应，再加入CH3SO3H和MeOH反应。
第二方面，本发明提供了一种复方卡格列净二甲双胍片的制备方法，包括以下步骤：
将各物料分别粉碎至制药上可接受的粒度；
制备颗粒I：将卡格列净与碱性剂、适量的粘合剂溶解于水中制成溶液，将该溶液喷洒到适量的填充剂中，充分混合均匀，干燥至水分低于5％的颗粒，再将该干燥颗粒研磨成粒度小于80目的细粉，得颗粒I；
制备颗粒II：将盐酸二甲双胍、余量粘合剂、适量填充剂和适量润滑剂混合均匀，用水为润湿剂造粒，干燥，得颗粒II；
终混及制剂成型：将颗粒I、颗粒II、崩解剂、余量润滑剂和余量填充剂充分混合，即得。
现有技术相比，本发明具有如下的有益效果：
1)本发明将卡格列净与二甲双胍结合制成复方药，通过二者的协同作用，用于治疗II型糖尿病效果更好，且无明显副反应；
2)本发明提供的卡格列净原料药的制备方法，具有操作难度低、生产风险低的有点，有利于大规模工业化生产的实现。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
实施例1卡格列净原料药的制备
本实施例提供了一种卡格列净原料药的制备方法，反应方程如下：
包括如下步骤：
S1、四氢呋喃存在条件下，化合物1与TMSCI/N-甲基吗啉反应生成化合物CAN-C
S2、化合物CAN-A与化合物CAN-C、MeOH反应生成化合物E
S3、在二氯甲烷存在条件下，化合物E、醋酐、N-甲基吗啉和DMAP混合，反应生成化合物F再加入三乙基硅烷、三氟化硼乙醚、乙腈和水混合，反应生成化合物CAN-G即所述卡格列净原料药。
步骤S2中，所述化合物CAN-A先与正丁基锂、二丁醚和甲苯混合，然后加入化合物CAN-C和甲苯反应，再加入CH3SO3H和MeOH反应。
本实施例制备的卡格列净原料药的收率为85％。
实施例2复方卡格列净二甲双胍片及其制备
本实施例提供了一种复方卡格列净二甲双胍片，包括以下重量份数的各组分：盐酸二甲双胍100份、卡格列净2-4份、药学上可接受的辅料30-100份。
所述卡格列净由实施例1制备。
所述药学上可接受的辅料包括填充剂、崩解剂、粘合剂、碱性剂、润滑剂。
所述填充剂选自微晶纤维素、优化微晶纤维素、磷酸氢钙中的一种或多种。
所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮或低取代羟丙基纤维素钠、波拉克林钾的一种或几种。
所述粘合剂选自羟丙纤维素、聚维酮、羟丙甲纤维素的一种或多种。
所述碱性剂选自氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、氨、磷酸叔钠、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、L-赖氨酸、氨丁三醇中的一种或多种。
所述盐酸二甲双胍的粒径为D90≤100μm。
所述的复方卡格列净二甲双胍片的制备方法，包括以下步骤：
将各物料分别粉碎至制药上可接受的粒度；
制备颗粒I：将卡格列净与碱性剂、适量的粘合剂溶解于水中制成溶液，将该溶液喷洒到适量的填充剂中，充分混合均匀，干燥至水分低于5％的颗粒，再将该干燥颗粒研磨成粒度小于80目的细粉，得颗粒I；
制备颗粒II：将盐酸二甲双胍、余量粘合剂、适量填充剂和适量润滑剂混合均匀，用水为润湿剂造粒，干燥，得颗粒II；
终混及制剂成型：将颗粒I、颗粒II、崩解剂、余量润滑剂和余量填充剂充分混合，即得。
本发明具体应用途径很多，以上所述仅是本发明的优选实施方式。应当指出，以上实施例仅用于说明本发明，而并不用于限制本发明的保护范围。对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种复方卡格列净二甲双胍片，其特征在于，包括以下重量份数的各组分：盐酸二甲双胍100份、卡格列净2-4份、药学上可接受的辅料30-100份。
2.根据权利要求1所述的复方卡格列净二甲双胍片，其特征在于，所述药学上可接受的辅料包括填充剂、崩解剂、粘合剂、碱性剂、润滑剂。
3.根据权利要求2所述的复方卡格列净二甲双胍片，其特征在于，所述填充剂选自微晶纤维素、优化微晶纤维素、磷酸氢钙中的一种或多种。
4.根据权利要求2所述的复方卡格列净二甲双胍片，其特征在于，所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮或低取代羟丙基纤维素钠、波拉克林钾的一种或几种。
5.根据权利要求2所述的复方卡格列净二甲双胍片，其特征在于，所述粘合剂选自羟丙纤维素、聚维酮、羟丙甲纤维素的一种或多种。
6.根据权利要求2所述的复方卡格列净二甲双胍片，其特征在于，所述碱性剂选自氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、氨、磷酸叔钠、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、L-赖氨酸、氨丁三醇中的一种或多种。
7.根据权利要求2所述的复方卡格列净二甲双胍片，其特征在于，所述盐酸二甲双胍的粒径为D90≤100μm。
8.根据权利要求1所述的复方卡格列净二甲双胍片，其特征在于，所述卡格列净的制备方法包括如下步骤：
S1、四氢呋喃存在条件下，化合物1与TMSCI/N-甲基吗啉反应生成化合物CAN-C
S2、化合物CAN-A与化合物CAN-C、MeOH反应生成化合物E
S3、在二氯甲烷存在条件下，化合物E、醋酐、N-甲基吗啉和DMAP混合，反应生成化合物F再加入三乙基硅烷、三氟化硼乙醚、乙腈和水混合，反应生成化合物CAN-G即所述卡格列净原料药。
9.根据权利要求7所述的复方卡格列净二甲双胍片，其特征在于，步骤S2中，所述化合物CAN-A先与正丁基锂、二丁醚和甲苯混合，然后加入化合物CAN-C和甲苯反应，再加入CH3SO3H和MeOH反应。
10.一种根据权利要求1-9任一项所述的复方卡格列净二甲双胍片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将各物料分别粉碎至制药上可接受的粒度；
制备颗粒I：将卡格列净与碱性剂、适量的粘合剂溶解于水中制成溶液，将该溶液喷洒到适量的填充剂中，充分混合均匀，干燥至水分低于5％的颗粒，再将该干燥颗粒研磨成粒度小于80目的细粉，得颗粒I；
制备颗粒II：将盐酸二甲双胍、余量粘合剂、适量填充剂和适量润滑剂混合均匀，用水为润湿剂造粒，干燥，得颗粒II；
终混及制剂成型：将颗粒I、颗粒II、崩解剂、余量润滑剂和余量填充剂充分混合，即得。
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|---|---|
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112933057A (zh) * | 2021-02-03 | 2021-06-11 | 浙江诺得药业有限公司 | 一种卡格列净复方控释片及其制备方法 |
| WO2021258851A1 (zh) * | 2020-06-22 | 2021-12-30 | 广州市力鑫药业有限公司 | 一种治疗糖尿病的药物组合物及其制备方法 |
Citations (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102307577A (zh) * | 2009-02-13 | 2012-01-04 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 包含sglt2抑制剂、dpp-iv抑制剂和任选的另一种抗糖尿病药的药物组合物及其用途 |
| US20120041069A1 (en) * | 2008-10-17 | 2012-02-16 | Nectid Inc. | Sglt2 inhibitor dosage forms |
| CN102711739A (zh) * | 2009-11-13 | 2012-10-03 | 百时美施贵宝公司 | 双层片剂 |
| CN102740839A (zh) * | 2009-11-13 | 2012-10-17 | 百时美施贵宝公司 | 立即释放片剂 |
| CN103251594A (zh) * | 2013-06-04 | 2013-08-21 | 杭州朱养心药业有限公司 | 瑞格列奈二甲双胍的片剂 |
| CN103251593A (zh) * | 2013-06-04 | 2013-08-21 | 杭州朱养心药业有限公司 | 瑞格列奈二甲双胍组合物 |
| CN104473920A (zh) * | 2014-12-20 | 2015-04-01 | 长沙佰顺生物科技有限公司 | 一种用于治疗2型糖尿病的复方制剂及其制备方法 |
| CN104958290A (zh) * | 2015-06-05 | 2015-10-07 | 安徽联创生物医药股份有限公司 | 托格列净与二甲双胍复方制剂及其制备方法 |
| US20160002275A1 (en) * | 2014-07-03 | 2016-01-07 | Cadila Healthcare Limited | Process for preparation and purification of canagliflozin |
| WO2016030502A1 (en) * | 2014-08-29 | 2016-03-03 | Sandoz Ag | Pharmaceutical compositions comprising canagliflozin |
-
2016
- 2016-08-03 CN CN201610630512.5A patent/CN106176718A/zh active Pending
Patent Citations (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20120041069A1 (en) * | 2008-10-17 | 2012-02-16 | Nectid Inc. | Sglt2 inhibitor dosage forms |
| CN102307577A (zh) * | 2009-02-13 | 2012-01-04 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 包含sglt2抑制剂、dpp-iv抑制剂和任选的另一种抗糖尿病药的药物组合物及其用途 |
| CN102711739A (zh) * | 2009-11-13 | 2012-10-03 | 百时美施贵宝公司 | 双层片剂 |
| CN102740839A (zh) * | 2009-11-13 | 2012-10-17 | 百时美施贵宝公司 | 立即释放片剂 |
| CN103251594A (zh) * | 2013-06-04 | 2013-08-21 | 杭州朱养心药业有限公司 | 瑞格列奈二甲双胍的片剂 |
| CN103251593A (zh) * | 2013-06-04 | 2013-08-21 | 杭州朱养心药业有限公司 | 瑞格列奈二甲双胍组合物 |
| US20160002275A1 (en) * | 2014-07-03 | 2016-01-07 | Cadila Healthcare Limited | Process for preparation and purification of canagliflozin |
| WO2016030502A1 (en) * | 2014-08-29 | 2016-03-03 | Sandoz Ag | Pharmaceutical compositions comprising canagliflozin |
| CN104473920A (zh) * | 2014-12-20 | 2015-04-01 | 长沙佰顺生物科技有限公司 | 一种用于治疗2型糖尿病的复方制剂及其制备方法 |
| CN104958290A (zh) * | 2015-06-05 | 2015-10-07 | 安徽联创生物医药股份有限公司 | 托格列净与二甲双胍复方制剂及其制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 宋波等: "一种坎格列净工艺杂质的制备分离与结构鉴定", 《中国医药工业杂志》 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2021258851A1 (zh) * | 2020-06-22 | 2021-12-30 | 广州市力鑫药业有限公司 | 一种治疗糖尿病的药物组合物及其制备方法 |
| CN112933057A (zh) * | 2021-02-03 | 2021-06-11 | 浙江诺得药业有限公司 | 一种卡格列净复方控释片及其制备方法 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20161207 |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |