CN102307577A - 包含sglt2抑制剂、dpp-iv抑制剂和任选的另一种抗糖尿病药的药物组合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及权利要求1的包含SGLT2抑制剂、DPPIV抑制剂和第三种抗糖尿病药的药物组合物，其适于治疗或预防一种或多种选自I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低和高血糖症的病症。此外，本发明涉及一种预防或治疗代谢障碍及相关病症的方法。

Description

包含SGLT2抑制剂、DPP-IV抑制剂和任选的另一种抗糖尿病药的药物组合物及其用途
技术领域
本发明涉及包含SGLT2抑制剂、DPPIV抑制剂及选自下文所述的G3组的第三种抗糖尿病药的药物组合物，其适于治疗或预防一种或多种尤其选自I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖异常及高血糖症的病症。
此外，本发明涉及在有需要的患者中实现以下目的的方法：
-预防代谢障碍、减缓该代谢障碍进展、延迟或治疗该代谢障碍；
-改善血糖控制和/或降低空腹血浆葡萄糖、餐后血浆葡萄糖和/或糖基化血红蛋白HbAlc；
-预防、减缓、延迟或逆转葡萄糖耐量降低、空腹血糖异常、胰岛素抗性和/或代谢综合征进展成II型糖尿病；
-预防选自糖尿病并发症的病症或障碍、减缓该病症或障碍进展、延迟或治疗该病症或障碍；
-降低体重和/或身体脂肪、或预防体重和/或身体脂肪增加、或促进降低体重和/或身体脂肪；
-预防或治疗胰腺β细胞退化、和/或改善和/或恢复胰腺β细胞的功能、和/或恢复胰岛素分泌功能；
-预防、减缓、延迟或治疗由异位脂肪异常蓄积引起的疾病或病症；
-保持和/或改善胰岛素敏感性和/或治疗或预防高胰岛素血症和/或胰岛素抗性；
-预防移植后新发作的糖尿病(NODAT)和/或移植后的代谢综合征(PTMS)、减缓这些病症进展、延迟或治疗这些病症；
-预防、延迟或减少NODAT和/或PTMS相关并发症，包括微血管及大血管疾病及事件、移植排斥、感染及死亡；
-治疗高尿酸血症及高尿酸血症相关病症；
-治疗或预防肾结石；
-治疗低钠血症；
这些方法的特征在于下文定义的SGLT2抑制剂、DPPIV抑制剂及任选的第三种抗糖尿病药组合或交替给药。
此外，本发明涉及SGLT2抑制剂在制备用于上下文所述方法中的药物中的用途。
此外，本发明涉及DDP IV抑制剂在制备用于上下文所述方法中的药物中的用途。
此外，本发明涉及下文所定义的第三种抗糖尿病药在制备用于上下文所述方法中的药物中的用途。
本发明还涉及本发明的药物组合物在制备用于上下文所述方法中的药物中的用途。
现有技术
II型糖尿病为日益流行的疾病，其因高频率的并发症而导致预期寿命显著缩短。因为糖尿病相关的微血管并发症，II型糖尿病目前为工业世界中成人发作的目盲、肾衰竭及截肢的最常见起因。此外，II型糖尿病的存在与心血管疾病的风险增加2至5倍有关。
在疾病长期持续之后，大多数II型糖尿病患者的口服疗法最终失效，且变成胰岛素依赖性，必须每天注射胰岛素且每日进行多次葡萄糖测量。
英国前瞻性糖尿病研究(United Kingdom Prospective Diabetes Study，UKPDS)证明以二甲双胍、磺酰脲或胰岛素强化治疗仅产生有限的血糖控制改善(HbAlc差异为约0.9％)。此外，即使在强化治疗组的患者中，血糖控制还随时间显著恶化，这归因于β细胞功能退化所致。重要地，强化治疗不与大血管并发症(即心血管事件)的显著减少相关。因此，许多II型糖尿病患者仍不能充分治疗，部分是因为现有抗高血糖疗法的长期功效、耐受性及给药便利性的限制。
疗法(例如一线或二线疗法和/或单一疗法或(初始或追加(add-on))组合疗法)中常用的口服抗糖尿病药物包括(但不限于)二甲双胍、磺酰脲、噻唑烷二酮、列奈(glinides)及α-葡萄糖苷酶抑制剂。
治疗失败的高发生率为II型糖尿病患者中高比率的与长期高血糖症相关的并发症或慢性损伤(包括微血管及大血管并发症，例如糖尿病性肾病、视网膜病变或神经病变、或心血管并发症)的主要原因。
因此，存在对具有与血糖控制相关、与疾病改善特性相关及与降低心血管发病率及死亡率相关的良好功效同时显示改善的安全性状况的方法、药物及药物组合物的未满足的需要。
SGLT2抑制剂代表一类用于治疗或改善II型糖尿病患者的血糖控制所研发的新药物。吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物在现有技术中公开为SGLT2抑制剂，例如公开于WO 01/27128、WO 03/099836、WO 2005/092877、WO2006/034489、WO 2006/064033、WO 2006/117359、WO 2006/117360、WO2007/025943、WO 2007/028814、WO 2007/031548、WO 2007/093610、WO2007/128749、WO 2008/049923、WO 2008/055870、WO 2008/055940中。提出吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物作为泌尿系统糖排泄诱导剂及作为治疗糖尿病的药物。
在其它机理中，葡萄糖的肾脏过滤及再吸收有助于稳态血浆葡萄糖浓度，且因此可用作抗糖尿病靶点。穿过肾上皮细胞再吸收过滤的葡萄糖将经位于小管的刷状缘膜(brush-border membrane)中的钠依赖性葡萄糖共转运载体(SGLT)沿钠梯度进行。存在至少三种表达模式以及物理化学特性不同的SGLT亚型。SGLT2仅表达于肾脏中，而SGLT1还表现于如肠、结肠、骨骼及心肌的其他组织中。已发现SGLT3为肠间质细胞中的葡萄糖感应器而不具有任何转运功能。其它相关但尚未表征的基因还可能进一步促进肾脏葡萄糖再吸收。在血糖浓度正常的情形下，葡萄糖完全由肾脏中的SGLT再吸收，而肾脏的再吸收能力在葡萄糖浓度大于10mM时饱和，从而导致糖尿(“糖尿病”)。此阈浓度可能因SGLT2受抑制而降低。在SGLT抑制剂根皮苷(phlorizin)的实验中已显示，抑制SGLT将部分抑制葡萄糖自肾小球滤液再吸收至血液中，从而导致血糖浓度降低且导致糖尿。
DPP IV抑制剂代表另一类用于治疗或改善II型糖尿病患者的血糖控制所研发的新药物。
例如，DPP IV抑制剂及其用途公开在WO 2002/068420、WO2004/018467、WO 2004/018468、WO 2004/018469、WO 2004/041820、WO2004/046148、WO 2005/051950、WO 2005/082906、WO 2005/063750、WO2005/085246、WO 2006/027204、WO 2006/029769、WO2007/014886、WO2004/050658、WO 2004/111051、WO 2005/058901、WO 2005/097798、WO2006/068163、WO 2007/071738、WO 2008/017670、WO 2007/054201、WO2007/128721或WO 2007/128761中。
发明目的
本发明的目的在于提供预防代谢障碍(尤其II型糖尿病)、减缓该代谢障碍进展、延迟或治疗该代谢障碍的药物组合物及方法。
本发明的另一目的在于提供改善有需要的患者、尤其II型糖尿病患者的血糖控制的药物组合物及方法。
本发明的另一目的在于提供改善尽管已进行抗糖尿病药物(例如二甲双胍)单一疗法或尽管已进行两种抗糖尿病药的组合疗法但血糖控制仍不充分的患者的血糖控制的药物组合物及方法。
本发明的另一目的在于提供预防、减缓或延迟葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(IFG)、胰岛素抗性和/或代谢综合征进展成II型糖尿病的药物组合物及方法。
本发明的另一目的在于提供预防选自糖尿病并发症的病症或障碍、减缓该病症或障碍进展、延迟或治疗该病症或障碍的药物组合物及方法。
本发明的另一目的在于提供在有需要的患者中降低体重或预防体重增加的药物组合物及方法。
本发明的另一目的在于提供具有高效的治疗代谢障碍的新的药物组合物，这些代谢障碍尤其为糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(IFG)和/或高血糖症，该药物组合物具有良好至极佳的药理学和/或药代动力学和/或物理化学特性。
由上下文的描述及实施例，本领域技术人员将明了本发明的其它目的。
发明概述
在本发明范围内，现已令人惊奇地发现包含SGLT2抑制剂及DPP IV抑制剂及选自下文所述的G3组的第三种抗糖尿病药的药物组合物可有利地用于预防患者的代谢障碍、减缓该代谢障碍进展、延迟或治疗该代谢障碍，尤其改善患者的血糖控制。此开辟了治疗及预防II型糖尿病、超重、肥胖症、糖尿病并发症及相近疾病状态的新的治疗可能性。
因此，在第一方面中，本发明提供包含以下的药物组合物：
(a)SGLT2抑制剂，和
(b)DPPIV抑制剂，和
(c)选自以下的G3组的第三种抗糖尿病药：双胍、噻唑烷二酮、磺酰脲、列奈、α-葡萄糖苷酶抑制剂、GLP-1类似物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的另一方面，在有需要的患者中提供预防选自以下的代谢障碍、减缓该代谢障碍进展、延迟或治疗该代谢障碍的方法：I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(IFG)、高血糖症、餐后高血糖症、超重、肥胖症、代谢综合征及妊娠期糖尿病，该方法的特征在于上下文定义的SGLT2抑制剂、DPPIV抑制剂及任选的第三种抗糖尿病药(例如)以组合或交替(alternation)给予患者。
根据本发明的另一方面，在有需要的患者中提供改善血糖控制和/或降低空腹血浆葡萄糖、餐后血浆葡萄糖和/或糖基化血红蛋白HbAlc的方法，该方法的特征在于上下文定义的SGLT2抑制剂、DPPIV抑制剂及任选的第三种抗糖尿病药(例如)以组合或交替给予患者。
本发明的药物组合物对于与葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(IFG)、胰岛素抗性和/或代谢综合征相关的疾病或病症还可具有有价值的疾病改善特性。
根据本发明的另一方面，在有需要的患者中提供预防、减缓、延迟或逆转葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(IFG)、胰岛素抗性和/或代谢综合征进展成II型糖尿病的方法，该方法的特征在于上下文定义的SGLT2抑制剂、DPPIV抑制剂及任选的第三种抗糖尿病药(例如)以组合或交替给予患者。
通过使用本发明的药物组合物，可在有需要的患者中改善血糖控制，还可治疗与血糖水平增加有关或由该增加引起的那些病症和/或疾病。
根据本发明的另一方面，在有需要的患者中提供预防选自以下的病症或障碍、减缓该病症或障碍进展、延迟或治疗该病症或障碍的方法：糖尿病并发症，例如白内障及微血管及大血管疾病，例如肾病、视网膜病变、神经病变、组织缺血、糖尿病足、动脉硬化、心肌梗塞、急性冠状动脉综合征、不稳定型心绞痛、稳定型心绞痛、中风、外周动脉阻塞性疾病、心肌病、心力衰竭、心律失常及血管再狭窄，该方法的特征在于上下文定义的SGLT2抑制剂、DPPIV抑制剂及任选的第三种抗糖尿病药(例如)以组合或交替给予患者。尤其可治疗糖尿病性肾病的一个或多个方面(例如过度灌注、蛋白尿及白蛋白尿)、减缓其进展、或延迟或预防其发作。术语“组织缺血”尤其包含糖尿病性大血管病变、糖尿病性微血管病变、伤口愈合异常及糖尿病性溃疡。术语“微血管及大血管疾病”及“微血管及大血管并发症”在本申请中可互换使用。
通过给药本发明的药物组合物且由于SGLT2抑制剂的活性，过量水平的血糖不会转化成不溶的储存形式(如脂肪)，而是经患者的尿排泄。在使用SGLT2抑制剂的动物模型中，可见脂肪减少占所观察到的体重降低的大部分，而未观察到身体水份或蛋白质含量的显著变化。因此，结果为体重不增加或甚至体重降低。
根据本发明的另一方面，在有需要的患者中提供降低体重和/或身体脂肪、或预防体重和/或身体脂肪增加、或促进降低体重和/或身体脂肪的方法，该方法的特征在于上下文定义的SGLT2抑制剂、DPPIV抑制剂及任选的第三种抗糖尿病药(例如)以组合或交替给予患者。
本发明的药物组合物中的SGLT2抑制剂的药理学效应与胰岛素无关。因此，有可能在不对胰腺β细胞产生额外损伤的情况下改善血糖控制。通过给药本发明的药物组合物，可延迟或预防β细胞退化及β细胞功能降低，例如胰腺β细胞的细胞凋亡或坏死。此外，可改善或恢复胰腺细胞的功能，且增加胰腺β细胞的数量及大小。其显示可通过用本发明的药物组合物处理，使高血糖症扰乱的胰腺β细胞的分化状态及增生正常化。
根据本发明的另一方面，在有需要的患者中提供预防、减缓、延迟或治疗胰腺β细胞退化和/或胰腺β细胞功能降低、和/或改善和/或恢复胰腺β细胞功能、和/或恢复胰岛素分泌功能的方法，该方法的特征在于上下文定义的SGLT2抑制剂、DPPIV抑制剂及任选的第三种抗糖尿病药(例如)以组合或交替给予患者。
通过给药本发明的组合或药物组合物，可降低或抑制异位脂肪(ectopicfat)(尤其肝脏的异位脂肪)的异常蓄积。因此，根据本发明的另一方面，在有需要的患者中提供预防、减缓、延迟或治疗由异位脂肪(尤其肝脏的异位脂肪)的异常蓄积引起的疾病或病症的方法，该方法的特征在于上下文定义的SGLT2抑制剂、DPPIV抑制剂及任选的第三种抗糖尿病药(例如)以组合或交替给予患者。由肝脏脂肪异常蓄积引起的疾病或病症尤其选自：一般脂肪肝(general fatty liver)、非酒精性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪变性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)、营养过度诱发的脂肪肝、糖尿病性脂肪肝、酒精诱发的脂肪肝或中毒性脂肪肝。
由此，本发明的另一方面在有需要的患者中提供保持和/或改善胰岛素敏感性和/或治疗或预防高胰岛素血症和/或胰岛素抗性的方法，该方法的特征在于上下文定义的SGLT2抑制剂、DPPIV抑制剂及任选的第三种抗糖尿病药(例如)以组合或交替给予患者。
根据本发明的另一方面，在有需要的患者中提供预防移植后新发作的糖尿病(NODAT)和/或移植后的代谢综合征(PTMS)、减缓这些病症进展、延迟或治疗这些病症的方法，该方法的特征在于上下文定义的SGLT2抑制剂、DPPIV抑制剂及任选的第三种抗糖尿病药(例如)以组合或交替给予患者。
根据本发明的另一方面，在有需要的患者中提供预防、延迟或减少NODAT和/或PTMS相关并发症(包括微血管及大血管疾病及事件、移植排斥、感染及死亡)的方法，该方法的特征在于上下文定义的SGLT2抑制剂、DPPIV抑制剂及任选的第三种抗糖尿病药(例如)以组合或交替给予患者。
本发明的药物组合物能够促进患者血清总尿酸盐含量的降低。因此，根据本发明的另一方面，在有需要的患者中提供治疗高尿酸血症及高尿酸血症相关病症(例如痛风、高血压及肾衰竭)的方法，该方法的特征在于上下文定义的SGLT2抑制剂、DPPIV抑制剂及任选的第三种抗糖尿病药(例如)以组合或交替给予患者。患者可为糖尿病患者或非糖尿病患者。
给予药物组合物增加葡萄糖的尿排泄。此渗透排泄及水释放的增加及尿酸盐含量的降低对肾结石的治疗或预防是有益的。因此，在本发明的另一方面中，在有需要的患者中提供治疗或预防肾结石的方法，该方法的特征在于上下文定义的SGLT2抑制剂、DPPIV抑制剂及任选的第三种抗糖尿病药(例如)以组合或交替给予患者。
根据本发明的另一方面，在有需要的患者中提供治疗的低钠血症、水潴留(water retention)及水中毒(water intoxication)的方法，该方法的特征在于上下文定义的SGLT2抑制剂、DPPIV抑制剂及任选的第三种抗糖尿病药(例如)以组合或交替给予患者。通过给予本发明的药物组合物，有可能通过对肾脏起作用逆转水潴留及与这些疾病及病症相关的电解质不平衡，来逆转低钠血症、水潴留及水中毒的作用。
根据本发明的另一方面，提供SGLT2抑制剂的用途，其用于制备在有需要的患者中实现以下目的的药物：
-预防选自以下的代谢障碍、减缓该代谢障碍进展、延迟或治疗该代谢障碍：I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(IFG)、高血糖症、餐后高血糖症、超重、肥胖症、代谢综合征及妊娠期糖尿病；或
-改善血糖控制和/或降低空腹血浆葡萄糖、餐后血浆葡萄糖和/或糖基化血红蛋白HbAlc；或
-预防、减缓、延迟或逆转葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(IFG)、胰岛素抗性和/或代谢综合征进展成II型糖尿病；或
-预防选自以下的病症或障碍、减缓该病症或障碍进展、延迟或治疗该病症或障碍：糖尿病并发症，例如白内障及微血管及大血管疾病，例如肾病、视网膜病变、神经病变、组织缺血、动脉硬化、心肌梗塞、中风及外周动脉阻塞性疾病；或
-降低体重和/或身体脂肪、或预防体重和/或身体脂肪增加、或促进降低体重和/或身体脂肪；或
-预防、减缓、延迟或治疗胰腺β细胞退化和/或胰腺β细胞功能降低，和/或改善和/或恢复胰腺β细胞功能和/或恢复胰岛素分泌功能；或
-预防、减缓、延迟或治疗由异位脂肪异常蓄积引起的疾病或病症；或
-保持和/或改善胰岛素敏感性和/或治疗或预防高胰岛素血症和/或胰岛素抗性；
-预防移植后新发作的糖尿病(NODAT)和/或移植后的代谢综合征(PTMS)、减缓其进展、延迟或治疗这些病症；
-预防、延迟或减少NODAT和/或PTMS相关并发症，包括微血管及大血管疾病及事件、移植排斥、感染及死亡；
-治疗高尿酸血症及高尿酸血症相关病症；
-治疗或预防肾结石；
-治疗低钠血症；
该用途的特征在于该SGLT2抑制剂与上下文定义的DPP IV抑制剂及任选的第三种抗糖尿病药(例如)以组合或交替给予。
根据本发明的另一方面，提供上下文定义的DPP IV抑制剂的用途，其用于制备在有需要的患者中实现以下目的的药物：
-预防选自以下的代谢障碍、减缓该代谢障碍进展、延迟或治疗该代谢障碍：I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(IFG)、高血糖症、餐后高血糖症、超重、肥胖症及代谢综合征；或
-改善血糖控制和/或降低空腹血浆葡萄糖、餐后血浆葡萄糖和/或糖基化血红蛋白HbAlc；或
-预防、减缓、延迟或逆转葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(IFG)、胰岛素抗性和/或代谢综合征进展成II型糖尿病；或
-预防选自以下的病症或障碍、减缓该病症或障碍进展、延迟或治疗该病症或障碍：糖尿病并发症，例如白内障及微血管及大血管疾病，例如肾病、视网膜病变、神经病变、组织缺血、动脉硬化、心肌梗塞、中风及外周动脉阻塞性疾病；或
-降低体重和/或身体脂肪、或预防体重和/或身体脂肪增加、或促进降低体重和/或身体脂肪；或
-预防、减缓、延迟或治疗胰腺β细胞退化和/或胰腺β细胞功能降低，和/或改善和/或恢复胰腺β细胞功能和/或恢复胰岛素分泌功能；或
-预防、减缓、延迟或治疗由肝脏脂肪异常蓄积引起的疾病或病症；或
-保持和/或改善胰岛素敏感性和/或治疗或预防高胰岛素血症和/或胰岛素抗性；
该用途的特征在于该DPP IV抑制剂与上下文定义的SGLT2抑制剂及任选的第三种抗糖尿病药(例如)以组合或交替给予。
根据本发明的另一方面，提供上下文定义的第三种抗糖尿病药的用途，其用于制备在有需要的患者中实现以下目的的药物：
-预防以下的代谢障碍、减缓该代谢障碍进展、延迟或治疗该代谢障碍：I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(IFG)、高血糖症、餐后高血糖症、超重、肥胖症及代谢综合征；或
-改善血糖控制和/或降低空腹血浆葡萄糖、餐后血浆葡萄糖和/或糖基化血红蛋白HbAlc；或
-预防、减缓、延迟或逆转葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(IFG)、胰岛素抗性和/或代谢综合征进展成II型糖尿病；或
-预防选自以下的病症或障碍、减缓该病症或障碍进展、延迟或治疗该病症或障碍：糖尿病并发症，例如白内障及微血管及大血管疾病，例如肾病、视网膜病变、神经病变、组织缺血、动脉硬化、心肌梗塞、中风及外周动脉阻塞性疾病；或
-降低体重和/或身体脂肪、或预防体重和/或身体脂肪增加、或促进降低体重和/或身体脂肪；或
-预防、减缓、延迟或治疗胰腺β细胞退化和/或胰腺β细胞功能降低，和/或改善和/或恢复胰腺β细胞功能和/或恢复胰岛素分泌功能；或
-预防、减缓、延迟或治疗由肝脏脂肪异常蓄积引起的疾病或病症；或
-保持和/或改善胰岛素敏感性和/或治疗或预防高胰岛素血症和/或胰岛素抗性；
该用途的特征在于该第三种抗糖尿病药与上下文定义的SGLT2抑制剂及DPPIV抑制剂(例如)以组合或交替给予。
根据本发明的另一方面，提供本发明的药物组合物的用途，其用于制备用于上下文所述的治疗性及预防性方法的药物。
定义
本发明的药物组合物的术语“活性成份”是指本发明的SGLT2抑制剂和/或DPP IV抑制剂。
人类患者的术语“体重指数”或“BMI”定义为以千克计的体重除以以米计的身高的平方，如此BMI的单位为kg/m2。
术语“超重”定义为个体的BMI大于25kg/m2且小于30kg/m2的病症。术语“超重”及“肥胖前期”可互换使用。
术语“肥胖症”定义为个体的BMI等于或大于30kg/m2的病症。根据WHO定义，术语肥胖症可如下分类：术语“I级肥胖症”为BMI等于或大于30kg/m2但小于35kg/m2的病症；术语“II级肥胖症”为BMI等于或大于35kg/m2但小于40kg/m2的病症；术语“III级肥胖症”为BMI等于或大于40kg/m2的病症。
术语“内脏肥胖症”定义为测量到男性腰臀比大于或等于1.0且女性腰臀比大于或等于0.8的病症。其定义胰岛素抗性及前期糖尿病发展的风险。
术语“腹部肥胖症”一般定义为男性腰围＞40英寸或102cm和女性腰围＞35英寸或94cm的病症。就日本种族(Japanese ethnicity)或日本患者而言，腹部肥胖症可定义为男性腰围≥85cm且女性腰围≥90cm(例如参见日本代谢综合征诊断调查委员会(investig a ting committee for the diagnosis of metabolicsyndrome in Japan))。
术语“血糖正常”定义为个体空腹血糖浓度在正常范围，即大于70mg/dL(3.89mmol/L)且小于100mg/dL(5.6mmol/L)的情况。“空腹”一词具有医学术语的一般含义。
术语“高血糖症”定义为个体空腹血糖浓度高于正常范围，即大于100mg/dL(5.6mmol/L)的病症。“空腹”一词具有医学术语的一般含义。
术语“低血糖症”定义为个体血糖浓度低于正常范围，尤其小于70mg/dL(3.89mmol/L)的病症。
术语“餐后高血糖症”定义为个体餐后2小时血糖或血清葡萄糖浓度大于200mg/dL(11.11mmol/L)的病症。
术语“空腹血糖异常”或“IFG”定义为个体空腹血糖浓度或空腹血清葡萄糖浓度在100至125mg/dl(即5.6至6.9mmol/l)范围内，尤其大于110mg/dL且小于126mg/dl(7.00mmol/L)的病症。“正常空腹葡萄糖”个体的空腹葡萄糖浓度小于100mg/dl，即小于5.6mmol/l。
术语“葡萄糖耐量降低”或“IGT”定义为个体餐后2小时血糖或血清葡萄糖浓度大于140mg/dl(7.78mmol/L)且小于200mg/dL(11.11mmol/L)的病症。异常的葡萄糖耐量(即餐后2小时血糖或血清葡萄糖浓度)可以以空腹后摄取75g葡萄糖之后2小时，每分升血浆的葡萄糖毫克数的血糖含量来量度。“正常葡萄糖耐受性”个体的餐后2小时血糖或血清葡萄糖浓度小于140mg/dl(7.78mmol/L)。
术语“高胰岛素血症”定义为具有胰岛素抗性且血糖正常或血糖不正常个体的空腹或餐后血清或血浆胰岛素浓度高于无胰岛素抗性且腰臀比＜1.0(男性)或＜0.8(女性)的正常瘦个体的病症。
术语“胰岛素敏感”、“胰岛素抗性改善”或“胰岛素抗性降低”同义且可互换使用。
术语“胰岛素抗性”定义为其中需要循环胰岛素含量超过对葡萄糖刺激的正常反应以保持正常血糖状态的状态(Ford ES等人，JAMA.(2002)287：356-9)。测定胰岛素抗性的方法为正常血糖-高胰岛素血症性钳夹试验(euglycaemic-hyperinsulinaemic clamp test)。在组合胰岛素-葡萄糖输注技术范围内测定胰岛素与葡萄糖的比率。若葡萄糖吸收低于所研究背景群体的25％，则认为具有胰岛素抗性(WHO定义)。比钳夹试验简易得多的是所谓的迷你模型(minimal model)，其中在静脉内葡萄糖耐量试验期间，在固定时间间隔下测量血液中的胰岛素及葡萄糖浓度，且由此计算胰岛素抗性。以此方法不可能区别肝胰岛素抗性与外周胰岛素抗性。
此外，可通过评定“胰岛素抗性的稳态模型评定(HOMA-IR)”得分(胰岛素抗性的可靠指示)来定量胰岛素抗性(即具胰岛素抗性患者对疗法的反应)、胰岛素敏感性及高胰岛素血症(KatsukIA等人，Diabetes Care 2001；24：362-5)。还参考了测定胰岛素敏感性的HOMA指数的方法(Matthews等人，Diabetologia 1985，28：412-19)、测定完整胰岛素原与胰岛素的比率的方法(Forst等人，Diabetes 2003，52(增刊1)：A459)及正常血糖钳夹研究。此外，可以胰岛素敏感性的可能替代来监测血浆脂连蛋白(adiponectin)含量。用下式计算稳态评定模型(HOMA)-IR得分对胰岛素抗性的估算(Galvin P等人，Diabet Med 1992；9：921-8)：
HOMA-IR＝[空腹血清胰岛素(μU/mL)]×[空腹血浆葡萄糖(mmol/L)/22.5]
通常，在每日临床实践中使用其它参数评定胰岛素抗性。优选地，使用例如患者的甘油三酯浓度，因为甘油三酯含量的增加与胰岛素抗性的存在具显著相关性。
具发展IGT或IFG或II型糖尿病倾向的患者为那些具有高胰岛素血症且定义为胰岛素抵抗的血糖正常者。具有胰岛素抗性的典型患者一般超重或肥胖。若可检测到胰岛素抗性，则此为出现前期糖尿病的强力指示。因此，为了保持葡萄糖稳态，该个体可能需要健康个体2-3倍的胰岛素，否则将导致任何临床症状。
研究胰腺β细胞功能的方法与上文关于胰岛素敏感性、高胰岛素血症或胰岛素抗性的方法类似：可例如通过测定β细胞功能的HOMA指数(Matthews等人，Diabetologia 1985，28：412-19)、完整胰岛素原与胰岛素的比率(Forst等人，Diabetes 2003，52(增刊1)：A459)、口服葡萄糖耐量试验或膳食耐量试验后胰岛素/C-肽分泌，或通过采用高血糖症钳夹研究和/或在频繁取样的静脉内葡萄糖耐量试验后建立迷你模型(Stumvoll等人，Eur J Clin Invest 2001，31：380-81)来测量β细胞功能的改善。
术语“前期糖尿病”为个体倾向于发展II型糖尿病的病症。前期糖尿病扩展了葡萄糖耐量降低的定义，使其包括具有空腹血糖在高正常范围(≥100mg/dL)内(J.B.Meigs等人，Diabetes 2003；52：1475-1484)且具有空腹高胰岛素血症(高血浆胰岛素浓度)的个体。美国糖尿病协会(AmericanDiabetes Association)及美国国立糖尿病和消化与肾病研究所(NationalInstitute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases)在共同发布的题为“The Prevention or Delay of Type 2 Diabetes”的状况报告中阐述鉴别前期糖尿病为严重威胁健康的科学及医学基础(Diabetes Care 2002；25：742-749)。
可能具有胰岛素抗性的个体为具有两种或多种以下特征的个体：1)超重或肥胖、2)高血压、3)高脂血症、4)一个或多个一级亲属诊断患有IGT或IFG或II型糖尿病。可通过计算HOMA-IR得分确定这些个体的胰岛素抗性。出于本发明的目的，胰岛素抗性定义为个体的HOMA-IR得分＞4.0或HOMA-IR得分高于实验室进行葡萄糖及胰岛素分析所定义的正常上限的临床病症。
术语“II型糖尿病”定义为个体空腹血糖或血清葡萄糖浓度大于125mg/dL(6.94mmol/L)的病症。血糖值的测量为常规医学分析中的标准操作。若进行葡萄糖耐量试验，则糖尿病患者的血糖含量将超过空腹时摄取75g葡萄糖后2小时每分升血浆200mg葡萄糖(11.1mmol/l)。在葡萄糖耐量试验中，在空腹10-12小时后向待测患者口服给予75g葡萄糖，且在即将摄取葡萄糖之前及摄取葡萄糖之后1小时及2小时记录血糖含量。在健康个体中，摄取葡萄糖之前的血糖含量将为每分升血浆60mg至110mg，摄取葡萄糖后1小时，将小于200mg/dL，且摄取后2小时，将小于140mg/dL。若摄取后2小时，值为140mg至200mg，则此被视为异常葡萄糖耐量。
术语“晚期II型糖尿病”包括继发性药物失效、具胰岛素疗法适应症且进展成微血管及大血管并发症(例如糖尿病性肾病或冠心病(CHD)的患者。
术语“HbAlc”是指血红蛋白B链非酶促糖基化的产物。本领域技术人员熟知其测定。在监测糖尿病的治疗时，HbAlc值尤其重要。因为HbAlc的产生基本上取决于血糖含量及红细胞的寿命，所以HbAlc在“血糖记忆”意义上反映前4-6周的平均血糖含量。HbAlc值由糖尿病强化治疗始终良好调节(即小于样品的总血红蛋白的6.5％)的糖尿病患者显著更好地受保护而避免糖尿病性微血管病变。例如，二甲双胍本身对糖尿病患者的HbAlc值达到的平均改善为约1.0-1.5％。在所有糖尿病患者中，此HbAlc值降低不足以达到HbAlc＜6.5％且优选＜6％的所需目标范围。
在本发明范围中，术语“不充分的血糖控制”或“不足的血糖控制”是指患者显示HbAlc值高于6.5％、尤其高于7.0％、甚至更高于7.5％、尤其高于8％的情况。
“代谢综合征”，还称为“X综合征”(在代谢障碍情况下使用)，还称为“代谢不良综合征”，其主要特征为胰岛素抗性的综合征(Laaksonen DE等人，Am J Epidemiol 2002；156：1070-7)。根据ATP III/NCEP指导方针(ExecutiveSummary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program(NCEP)Expert Panel on Detection，Evaluation，and Treatment of High BloodCholesterol in Adults(Adult Treatment Panel III)JAMA：Journal of the AmericanMedical Association(2001)285：2486-2497)，当存在三个或多个以下风险因素时，诊断为代谢综合征：
1.腹部肥胖症，其定义为男性腰围＞40英寸或102cm，和女性腰围＞35英寸或94cm；或就日本种族或日本患者而言，定义为男性腰围≥85cm且女性腰围≥90cm；
2.甘油三酯：≥150mg/dL
3.男性HDL-胆固醇＜40mg/dL
4.血压≥130/85mm Hg(SBP≥130或DBP≥85)
5.空腹血糖≥100mg/dL
已验证NCEP定义(Laaksonen DE等人，Am J Epidemiol.(2002)156：1070-7)。还可由医学分析中及例如Thomas L(编)：“Labor und Diagnose”，TH-Books Verlagsgesellschaft mbH，Frankfurt/Main，2000中描述的标准方法测定血液中的甘油三酯及HDL胆固醇。
根据常用定义，若收缩压(SBP)超过140mm Hg且舒张压(DBP)超过90mm Hg，则诊断为高血压。若患者患有显性糖尿病(manifest diabetes)，则目前推荐收缩压降至低于130mm Hg且舒张压降至低于80mm Hg的程度。
NODAT(移植后新发作的糖尿病)及PTMS(移植后的代谢综合征)的定义密切遵循美国糖尿病协会(American Diabetes Association)关于II型糖尿病诊断标准的定义及国际糖尿病联合会(International Diabetes Federation，IDF)及美国心脏协会/美国国家心脏、肺及血液研究所(American HeartAssociation/National Heart，Lung，and Blood Institute)关于代谢综合征的定义。NODAT和/或PTMS与微血管及大血管疾病及事件、移植排斥、感染及死亡的风险增加有关。已鉴别多种与NODAT和/或PTMS相关的潜在风险因子的预测因子，包括移植时较高的年龄、男性性别、移植前体重指数、移植前糖尿病及免疫抑制。
术语“妊娠期糖尿病”(怀孕期糖尿病)表示怀孕期间发展且一般在生产后又立即停止的糖尿病形式。由在怀孕第24周至第28周进行的筛选测试诊断妊娠期糖尿病。其一般为简单测试，其中在给予50g葡萄糖溶液之后1小时，测量血糖含量。若此1小时含量高于140mg/dl，则疑患妊娠期糖尿病。可由标准葡萄糖耐量试验(例如使用75g葡萄糖)最终确认。
术语“高尿酸血症”表示高血清总尿酸盐含量的病症。在人类血液中，美国医学会(American Medical Association)认为3.6mg/dL(约214μmol/L)至8.3mg/dL(约494μmol/L)的尿酸浓度为正常。高血清总尿酸盐含量或高尿酸血症通常与多种疾病有关。例如，高血清总尿酸盐含量可在关节中产生一类称为痛风的关节炎。痛风为由血流中的高浓度总尿酸盐含量引起的在关节的关节软骨、腱及周围组织上形成尿酸单钠或尿酸晶体所产生的病症。在这些组织上形成尿酸盐或尿酸激发这些组织的炎症反应。当尿酸或尿酸盐在肾脏中结晶时，尿液中饱和含量的尿酸可导致形成肾结石。此外，高血清总尿酸盐含量通常与所谓的代谢综合征(包括心血管疾病及高血压)相关。
术语“低钠血症”表示缺乏钠或不缺乏钠的水正平衡的病症，当血浆钠降至135mml/L含量以下时，视为低钠血症。低钠血症为可在过度消耗水的个体中独立出现的病症；然而，低钠血症更通常为导致水排泄减少的药物治疗并发症或其它基础医学病症的并发症。低钠血症可导致因过量水潴留而发生的水中毒，当胞外液体的正常张力(tonicity)降至安全限度以下时发生。水中毒为大脑功能的潜在致命干扰。水中毒的典型症状包括恶心、呕吐、头痛及不适。
本发明范围内的术语“SGLT2抑制剂”是指对钠-葡萄糖转运载体2(SGLT2)，尤其人类SGLT2显示抑制作用的化合物，尤其指吡喃葡萄糖基衍生物，即具有吡喃葡萄糖基部分的化合物。以IC50量度的对hSGLT2的抑制作用优选低于1000nM，甚至更优选低于100nM，最优选低于50nM。SGLT2抑制剂的IC50值一般大于0.01nM，或甚至等于或大于0.1nM。可由文献中已知的方法测定对hSGLT2的抑制作用，尤其如申请WO 2005/092877或WO2007/093610(第23/24页)(将其全文引入本文作为参考)中所述的方法。术语“SGLT2抑制剂”还包含任何其药学上可接受的盐、其水合物及溶剂合物，包括各别结晶形式。
本发明范围内的术语“DPPIV抑制剂”是指对酶二肽基肽酶IV显示抑制活性的化合物。该抑制活性可由IC50值表征。DPPIV抑制剂所显示的IC50值优选低于10000nM，优选低于1000nM。具体DPPIV抑制剂所显示的IC50值低于100nM，或甚至≤50nM。DPPIV抑制剂的IC50值一般大于0.01nM，或甚至大于0.1nM。DPPIV抑制剂可包括生物及非生物化合物，尤其非肽化合物。可由文献中已知的方法测定对DPPIV的抑制作用，尤其如申请WO02/068420或WO 2004/018468(第34页)(将其全文引入本文作为参考)中所述的方法。术语“DPPIV抑制剂”还包含任何其药学上可接受的盐、其水合物及溶剂合物，包括各别结晶形式。
术语“治疗”包含治疗性处理已出现该病症(尤其显性形式)的患者。治疗性处理可为减轻具体适应症的症状的症状治疗，或逆转或部分逆转适应症的状况或停止或减缓疾病进展的病因处理。因此，本发明组合物及方法可用作例如一段时间的治疗性处理以及长期疗法。
术语“预防性处理”及“预防”可互换使用，且包含处理处于发展上文所述病症的风险中的患者，从而降低该风险。
附图说明
图1显示Zucker大鼠的葡萄糖AUC的葡萄糖波动，其中向这些大鼠给予SGLT2抑制剂(A)、DPPIV抑制剂(B)、二甲双胍(Met)及其组合(A+Met、B+Met、A+B、A+B+Met)。
发明详述
本发明的方面，尤其药物组合物、方法及用途，是指上下文定义的SGLT2抑制剂、DPPIV抑制剂及第三种抗糖尿病药。在本发明方法及用途中，任选给予第三种抗糖尿病药，即SGLT2抑制剂及DPPIV抑制剂组合第三种抗糖尿病药给予或不组合第三种抗糖尿病药给予。在本发明方法及用途中，SGLT2抑制剂及DPPIV抑制剂优选组合第三种抗糖尿病药给予。
SGLT2抑制剂优选选自以下的G1组：达格列净(dapagliflozin)、坎格列净(canagliflozin)、阿格列净(atigliflozin)、瑞格列净(remogliflozin)、舍格列净(sergliflozin)及式(I)吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物
Figure BDA0000081995560000171
其中R1表示Cl、甲基或氰基，R2表示H、甲基、甲氧基或羟基且R3表示乙基、环丙基、乙炔基、乙氧基、(R)-四氢呋喃-3-基氧基或(S)-四氢呋喃-3-基氧基；或上述一种SGLT2抑制剂的前药。
式(I)化合物及其合成方法描述于例如以下专利申请中：WO2005/092877、WO 2006/117360、WO 2006/117359、WO 2006/120208、WO2006/064033、WO 2007/031548、WO 2007/093610、WO 2008/020011、WO2008/055870。
在上文式(I)吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物中，优选以下的取代基定义。
R1优选表示氯或氰基，尤其氯。
R2优选表示H。
R3优选表示乙基、环丙基、乙炔基、(R)-四氢呋喃-3-基氧基或(S)-四氢呋喃-3-基氧基。R3甚至更优选表示环丙基、乙炔基、(R)-四氢呋喃-3-基氧基或(S)-四氢呋喃-3-基氧基。R3最优选表示乙炔基、(R)-四氢呋喃-3-基氧基或(S)-四氢呋喃-3-基氧基。
优选的式(I)吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物选自化合物(I.1)至(I.11)：
Figure BDA0000081995560000181
Figure BDA0000081995560000191
Figure BDA0000081995560000201
甚至更优选的式(I)吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物选自化合物(I.6)、(I.7)、(I.8)、(I.9)及(I.11)。
因此，G1组优选由达格列净、瑞格列净、化合物(I.6)、化合物(I.7)、化合物(I.8)、化合物(I.9)及化合物(I.11)组成。
G1组甚至更优选由达格列净及化合物(I.9)组成。
根据本发明，应当理解，上文所列的式(I)吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物的定义还包含其水合物、溶剂合物及其多晶型，及其前药。关于优选化合物(I.7)，有利的结晶形式描述于国际专利申请WO 2007/028814中，将其全文引入本文作为参考。关于优选化合物(I.8)，有利的结晶形式描述于国际专利申请WO 2006/117360中，将其全文引入本文作为参考。关于优选化合物(I.9)，有利的结晶形式描述于国际专利申请WO 2006/117359中，将其全文引入本文作为参考。关于优选化合物(I.11)，有利的结晶形式描述于国际专利申请WO 2008/049923中，将其全文引入本文作为参考。这些结晶形式具有良好的溶解度特性，其赋予SGLT2抑制剂良好的生物利用度。此外，结晶形式为物理化学稳定的，且因此提供药物组合物良好的存放期稳定性。
如本文所用的术语“达格列净”是指达格列净，包括其水合物及溶剂合物，及其结晶形式。化合物及其合成方法描述于例如WO 03/099836中。优选水合物、溶剂合物及结晶形式描述于例如专利申请WO 2008/116179及WO 2008/002824中。
如本文所用的术语“坎格列净”是指坎格列净，包括其水合物及溶剂合物，及其结晶形式，且具有以下结构：
Figure BDA0000081995560000211
化合物及其合成方法描述于例如WO 2005/012326及WO 2009/035969中。优选水合物、溶剂合物及结晶形式描述于例如专利申请WO 2008/069327中。
如本文所用的术语“阿格列净”是指阿格列净，包括其水合物及溶剂合物，及其结晶形式。化合物及其合成方法描述于例如WO 2004/007517中。
如本文所用的术语“瑞格列净”是指瑞格列净及瑞格列净前药(尤其依碳酸瑞格列净(remogliflozin etabonate))，包括其水合物及溶剂合物，及其结晶形式。其合成方法描述于例如专利申请EP 1213296及EP 1354888中。
如本文所用的术语“舍格列净”是指舍格列净及舍格列净前药(尤其依碳酸舍格列净)，包括其水合物及溶剂合物，及其结晶形式。其制备方法描述于例如专利申请EP 1344780及EP 1489089中。
为避免任何疑问，上文引用的与特定SGLT2抑制剂相关的前述各文献的公开内容以其全文引入本文作为参考。
本发明的方面，尤其药物组合物、方法及用途，是指上下文定义的DPPIV抑制剂或其前药，或其药学上可接受的盐。
DPPIV抑制剂优选选自以下的G2组：利拉列汀(linagliptin)、西他列汀(sitagliptin)、维格列汀(vildagliptin)、阿格列汀(alogliptin)、萨格列汀(saxagliptin)、地那列汀(denagliptin)、卡格列汀(carmegliptin)、美格列汀(melogliptin)及度格列汀(dutogliptin)或上述DPPIV抑制剂中任一者的药学上可接受的盐，或其前药。
如本文所用的术语“利拉列汀”是指利拉列汀及其药学上可接受的盐，包括其水合物及溶剂合物，及其结晶形式。结晶形式描述于WO 2007/128721中。制备利拉列汀的方法描述于例如专利申请WO 2004/018468及WO2006/048427中。利拉列汀与结构上相当的DPP IV抑制剂不同，因为当其与本发明的SGLT2抑制剂及第三种抗糖尿病药组合使用时，其合并特殊效能及长效作用与有利的药理学特性、受体选择性及有利的副作用性质或产生出乎意料的治疗优势或改善。
如本文所用的术语“西他列汀”是指西他列汀(或MK-0431)及其药学上可接受的盐，包括其水合物及溶剂合物，及其结晶形式。在一个实施方式中，西他列汀呈其磷酸二氢盐形式，即磷酸西他列汀。在另一实施方式中，磷酸西他列汀呈结晶无水物或单水合物形式。一类此实施方式是指磷酸西他列汀单水合物。西他列汀游离碱及其药学上可接受的盐公开在美国专利6,699,871及WO 03/004498的实施例7中。结晶磷酸西他列汀单水合物公开在WO2005/003135及WO 2007/050485中。因此，关于例如制备或配方此化合物或其盐的方法的详情，参考这些文献。西他列汀的片剂制剂可以商标名
Figure BDA0000081995560000221
购得。
如本文所用的术语“维格列汀”是指维格列汀(或LAF-237)及其药学上可接受的盐，包括其水合物及溶剂合物，及其结晶形式。维格列汀的具体盐公开在WO 2007/019255中。维格列汀的结晶形式以及维格列汀片剂制剂公开在WO 2006/078593中。维格列汀可如WO 00/34241或WO 2005/067976中所述进行配方。改良释放的维格列汀制剂描述于WO 2006/135723中。因此，关于例如制备或配方此化合物或其盐的方法的详情，参考这些文献及US 6,166,063。预期维格列汀的片剂制剂可以商标名购得。
如本文所用的术语“萨格列汀”是指萨格列汀(或BMS-477118)及其药学上可接受的盐，包括其水合物及溶剂合物，及其结晶形式。在一个实施方式中，萨格列汀呈游离碱或盐酸盐(例如单盐酸盐或二盐酸盐，包括其水合物)或单苯甲酸盐形式，如WO 2004/052850及WO 2008/131149中所公开。在另一实施方式中，萨格列汀呈游离碱形式。在另一实施方式中，萨格列汀呈游离碱单水合物形式，如WO 2004/052850中所公开。制备萨格列汀的方法还公开在WO 2005/106011及WO 2005/115982中。萨格列汀可配方成片剂，如WO 2005/117841中所述。因此，关于例如制备、配方或使用此化合物或其盐的方法的详情，参考这些文献及美国专利6,395,767及WO01/68603。
如本文所用的术语“地那列汀”是指地那列汀(或GSK-823093)及其药学上可接受的盐，包括其水合物及溶剂合物，及其结晶形式。在一个实施方式中，地那列汀呈WO 03/002531的实施例2中所公开的盐酸盐形式或WO2005/009956中所公开的甲磺酸盐形式。一类此实施方式是指甲磺酸地那列汀。结晶无水甲磺酸地那列汀公开在WO 2005/009956中。因此，关于制备此化合物或其盐的方法的详情，参考这些文献及美国专利7,132,443。
如本文所用的术语“阿格列汀”是指阿格列汀(或SYR-322)及其药学上可接受的盐，包括其水合物及溶剂合物，及其结晶形式。在一个实施方式中，阿格列汀呈苯甲酸盐、盐酸盐或甲磺酸盐形式，各如WO 2007/035629中所公开。一类此实施方式是指苯甲酸阿格列汀。苯甲酸阿格列汀的多晶型公开在WO 2007/035372中。制备阿格列汀的方法公开在WO 2007/112368中，且尤其公开在WO 2007/035629中。阿格列汀(即其苯甲酸盐)可如WO2007/033266中所述配方成片剂并给药。因此，关于例如制备、配方或使用此化合物或其盐的方法的详情，参考这些文献及US 2005/261271、EP1586571和WO 2005/095381。
如本文所用的术语“卡格列汀”是指卡格列汀及其药学上可接受的盐，包括其水合物及溶剂合物，及其结晶形式。制备此化合物(尤其其二盐酸盐)的方法还公开在WO 2008/031749、WO 2008/031750及WO 2008/055814中。此化合物可如WO 2007/017423中所述配方成药物组合物。因此，关于例如制备、配方或使用此化合物或其盐的方法的详情，参考这些文献及WO2005/000848。
如本文所用的术语“美格列汀”是指美格列汀及其药学上可接受的盐，包括其水合物及溶剂合物，及其结晶形式。其制备方法尤其公开在WO2006/040625及WO2008/001195中。特别要求保护的盐包括甲烷磺酸盐及对甲苯磺酸盐。因此，关于例如制备、配方或使用此化合物或其盐的方法的详情，参考这些文献。
如本文所用的术语“度格列汀”是指度格列汀(或PHX-1149、PHX-1149T)及其药学上可接受的盐，包括其水合物及溶剂合物，及其结晶形式。其制备方法尤其公开在WO 2005/047297中。药学上可接受的盐包括酒石酸盐。因此，关于例如制备、配方或使用此化合物或其盐的方法的详情，参考这些文献。
为避免任何疑问，上文引用的与具体DPP IV抑制剂相关的前述各文献的公开内容以其全文引入本文作为参考。
第三种抗糖尿病药选自以下的G3组：双胍、噻唑烷二酮、磺酰脲、列奈、α-葡萄糖苷酶抑制剂、GLP-1类似物或其药学上可接受的盐。下文中描述关于第三种抗糖尿病药的优选实施方式。
G3组包含双胍。双胍的实例为二甲双胍、苯乙双胍(phenformin)及丁福明(buformin)。优选的双胍为二甲双胍。与双胍(尤其二甲双胍)组合的SGLT2抑制剂及DPPIV抑制剂可提供更有效的血糖控制，且可与双胍协同作用以例如降低体重，此对通常与II型糖尿病相关的代谢综合征产生全面的有益作用。
如本文所用的术语“二甲双胍”是指二甲双胍或其药学上可接受的盐，例如盐酸盐、二甲双胍(2∶1)富马酸盐及二甲双胍(2∶1)琥珀酸盐、氢溴酸盐、对氯苯氧基乙酸盐或双羟萘酸盐(embonate)，及其它已知一元或二元羧酸的二甲双胍盐。本文所用的二甲双胍优选二甲双胍盐酸盐。
G3组包含噻唑烷二酮。噻唑烷二酮(TZD)的实例为吡格列酮(pioglitazone)及罗格列酮(rosiglitazone)。TZD疗法与大幅体重增加及脂肪再分布相关。此外，TZD引起体液潴留且禁用于充血性心力衰竭患者。以TZD长期治疗还与骨折风险增加相关。SGLT2抑制剂及DPPIV抑制剂的有利特性(如降低体重的能力)可使TZD治疗的副作用降至最小。
如本文所用的术语“吡格列酮”是指吡格列酮，包括其对映异构体、其混合物及其外消旋体，或其药学上可接受的盐，例如盐酸盐。
如本文所用的术语“罗格列酮”是指罗格列酮，包括其对映异构体、其混合物及其外消旋体，或其药学上可接受的盐，例如马来酸盐。
G3组包含磺酰脲。磺酰脲的实例为格列本脲(glibenclamide)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)、格列美脲(glimepiride)、格列吡嗪(glipizide)、格列喹酮(gliquidone)、格列波脲(glibornuride)、格列本脲(glyburide)、格列派特(glisoxepide)及格列齐特(gliclazide)。优选的磺酰脲为甲苯磺丁脲、格列喹酮、格列本脲及格列美脲，尤其格列本脲及格列美脲。因为磺酰脲的功效随治疗过程而耗尽，所以SGLT2抑制剂及DPPIV抑制剂与磺酰脲的组合就更佳的血糖控制而言可向患者提供额外的益处。同样，以磺酰脲治疗通常与体重随治疗过程而逐渐增加有关，且SGLT2抑制剂及DPPIV抑制剂降低体重的能力可使磺酰脲的治疗的此副作用降至最小且改善代谢综合征。此组合还可降低磺酰脲剂量，其中磺酰脲可能导致较轻低血糖症，而该较轻低血糖症为磺酰脲的不需要的副作用。
如本文所用的群“格列本脲”、“格列美脲”、“格列喹酮”、“格列波脲”、“格列齐特”、“格列派特”、“甲苯磺丁脲”及“格列吡嗪”的各术语是指各别活性药物或其药学上可接受的盐。
G3组包含列奈。列奈的实例为那格列奈(nateglinide)、瑞格列奈(repaglinide)及米格列奈(mitiglinide)。因为其功效随治疗过程而耗尽，所以SGLT2抑制剂与美格列奈(meglitinide)的组合就更佳的血糖控制而言可向患者提供额外的益处。同样，以美格列奈治疗通常与体重随治疗过程逐渐增加有关，且SGLT2抑制剂降低体重的能力可使美格列奈的治疗的此副作用降至最小且改善代谢综合征。此组合还可降低美格列奈的剂量，其中美格列奈可能导致较轻低血糖症，而该较轻低血糖症为美格列奈的不需要的副作用。
如本文所用的术语“那格列奈”是指那格列奈，包括其对映异构体、其混合物及其外消旋体，或其药学上可接受的盐及酯。
如本文所用的术语“瑞格列奈”是指瑞格列奈，包括其对映异构体、其混合物及其外消旋体，或其药学上可接受的盐及酯。
G3组包含α-葡萄糖苷酶抑制剂。α-葡萄糖苷酶抑制剂的实例为阿卡波糖(acarbose)、伏格列波糖(voglibose)及米格列醇(miglitol)。SGLT2抑制剂、DPPIV抑制剂及α-葡萄糖苷酶抑制剂的组合的额外益处可能与在较低剂量的个别药物下更有效的血糖控制有关，此尤其将降低α-葡萄糖苷酶抑制剂的不需要的肠胃副作用。额外益处为：组合可产生全身GLP-1的全身含量高于各别单一疗法，且组合对胰腺α细胞及β细胞具有预期的长期益处。此外，将抑制肠中的葡萄糖摄取与增加血糖的尿排泄相组合可比各别单一疗法更有效地降低血糖，尤其餐后葡萄糖峰值。α-葡萄糖苷酶抑制剂不被吸收或全身吸收极低，且因此预期不干扰DPPIV及SGLT2抑制剂的清除。
如本文所用的组“阿卡波糖”、“伏格列波糖”及“米格列醇”的各术语是指各别活性药物或其药学上可接受的盐。
G3组包含GLP-1类似物的抑制剂。GLP-1类似物的实例为艾塞那肽(exenatide)及利拉鲁肽(liraglutide)。SGLT2抑制剂、DPPIV抑制剂及GLP-1类似物的组合可在个别药物的较低剂量下实现良好的血糖控制。此外，预期DPPIV抑制剂及SGLT2抑制剂的体重控制潜力可进一步提高GLP-1类似物降低体重的能力。另一方面，当组合DPP IV及SGLT2抑制剂施用低剂量的GLP-1类似物时，可减小副作用(例如恶心、呕吐)。
如本文所用的组“艾塞那肽”及“利拉鲁肽”的各术语是指各别活性药物或其药学上可接受的盐。
在第一实施方式E1中，本发明的药物组合物、方法及用途优选涉及其中SGLT2抑制剂选自式(I)吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物的组合，
Figure BDA0000081995560000261
其中R1、R2及R3如上文所定义。SGLT2抑制剂甚至更优选选自上文所定义的化合物(I.1)至(I.11)。根据第一实施方式，SGLT2抑制剂最优选化合物(I.9)。
根据第一实施例，DPPIV抑制剂及第三种抗糖尿病药优选表1的条目进行选择。
表1
  实施方式   DPPIV抑制剂   第三种抗糖尿病药
  E1.1   选自G2组   选自G3组
  E1.2   选自G2组   二甲双胍
  E1.3   选自G2组   吡格列酮
  E1.4   选自G2组   罗格列酮
  E1.5   选自G2组   格列本脲
  E1.6   选自G2组   格列美脲
  E1.7   选自G2组   格列喹酮
  E1.8   选自G2组   那格列奈
  E1.9   选自G2组   瑞格列奈
  E1.10   利拉列汀   选自G3组
  E1.11   利拉列汀   二甲双胍
  E1.12   利拉列汀   吡格列酮
  E1.13   利拉列汀   罗格列酮
  E1.14   利拉列汀   格列本脲
  E1.15   利拉列汀   格列美脲
  E1.16   利拉列汀   格列喹酮
  E1.17   利拉列汀   那格列奈
  E1.18   利拉列汀   瑞格列奈
  E1.19   西他列汀   选自G3组
  E1.20   西他列汀   二甲双胍
  E1.21   西他列汀   吡格列酮
  E1.22   西他列汀   罗格列酮
  E1.23   西他列汀   格列本脲
  E1.24   西他列汀   格列美脲
  E1.25   西他列汀   格列喹酮
  E1.26   西他列汀   那格列奈
  E1.27   西他列汀   瑞格列奈
  E1.28   维格列汀   选自G3组
  E1.29   维格列汀   二甲双胍
  E1.30   维格列汀   吡格列酮
  E1.31   维格列汀   罗格列酮
  E1.32   维格列汀   格列本脲
  E1.33   维格列汀   格列美脲
  E1.34   维格列汀   格列喹酮
  E1.35   维格列汀   那格列奈
  E1.36   维格列汀   瑞格列奈
  E1.37   阿格列汀   选自G3组
  E1.38   阿格列汀   二甲双胍
  E1.39   阿格列汀   吡格列酮
  E1.40   阿格列汀   罗格列酮
  E1.41   阿格列汀   格列本脲
  E1.42   阿格列汀   格列美脲
  E1.43   阿格列汀   格列喹酮
  E1.44   阿格列汀   那格列奈
  E1.45   阿格列汀   瑞格列奈
  E1.46   萨格列汀   选自G3组
  E1.47   萨格列汀   二甲双胍
  E1.48   萨格列汀   吡格列酮
  E1.49   萨格列汀   罗格列酮
  E1.50   萨格列汀   格列本脲
  E1.51   萨格列汀   格列美脲
  E1.52   萨格列汀   格列喹酮
  E1.53   萨格列汀   那格列奈
  E1.54   萨格列汀   瑞格列奈
  E1.55   卡格列汀   选自G3组
  E1.56   卡格列汀   二甲双胍
  E1.57   卡格列汀   吡格列酮
  E1.58   卡格列汀   罗格列酮
  E1.59   卡格列汀   格列本脲
  E1.60   卡格列汀   格列美脲
  E1.61   卡格列汀   格列喹酮
  E1.62   卡格列汀   那格列奈
  E1.63   卡格列汀   瑞格列奈
  E1.64   美格列汀   选自G3组
  E1.65   美格列汀   二甲双胍
  E1.66   美格列汀   吡格列酮
  E1.67   美格列汀   罗格列酮
  E1.68   美格列汀   格列本脲
  E1.69   美格列汀   格列美脲
  E1.70   美格列汀   格列喹酮
  E1.71   美格列汀   那格列奈
  E1.72   美格列汀   瑞格列奈
  E1.73   度格列汀   选自G3组
  E1.74   度格列汀   二甲双胍
  E1.75   度格列汀   吡格列酮
  E1.76   度格列汀   罗格列酮
  E1.77   度格列汀   格列本脲
  E1.78   度格列汀   格列美脲
  E1.79   度格列汀   格列喹酮
  E1.80   度格列汀   那格列奈
  E1.81   度格列汀   瑞格列奈
在第二实施例E2中，本发明的药物组合物、方法及用途优选涉及DPPIV抑制剂为利拉列汀的组合。根据第二实施例，SGLT2抑制剂及第三种抗糖尿病药优选根据表2的条目选择。
表2
  实施方式   SGLT2抑制剂   第三种抗糖尿病药
  E2.1   选自G1组   选自G3组
  E2.2   选自G1组   二甲双胍
  E2.3   选自G1组   吡格列酮
  E2.4   选自G1组   罗格列酮
  E2.5   选自G1组   格列本脲
  E2.6   选自G1组   格列美脲
  E2.7   选自G1组   格列喹酮
  E2.8   选自G1组   那格列奈
  E2.9   选自G1组   瑞格列奈
  E2.10   化合物(I.9)   选自G3组
  E2.11   化合物(I.9)   二甲双胍
  E2.12   化合物(I.9)   吡格列酮
  E2.13   化合物(I.9)   罗格列酮
  E2.14   化合物(I.9)   格列本脲
  E2.15   化合物(I.9)   格列美脲
  E2.16   化合物(I.9)   格列喹酮
  E2.17   化合物(I.9)   那格列奈
  E2.18   化合物(I.9)   瑞格列奈
  E2.19   达格列净   选自G3组
  E2.20   达格列净   二甲双胍
  E2.21   达格列净   吡格列酮
  E2.22   达格列净   罗格列酮
  E2.23   达格列净   格列本脲
  E2.24   达格列净   格列美脲
  E2.25   达格列净   格列喹酮
  E2.26   达格列净   那格列奈
  E2.27   达格列净   瑞格列奈
  E2.28   坎格列净   选自G3组
  E2.29   坎格列净   二甲双胍
  E2.30   坎格列净   吡格列酮
  E2.31   坎格列净   罗格列酮
  E2.32   坎格列净   格列本脲
  E2.33   坎格列净   格列美脲
  E2.34   坎格列净   格列喹酮
  E2.35   坎格列净   那格列奈
  E2.36   坎格列净   瑞格列奈
  E2.37   阿格列净   选自G3组
  E2.38   阿格列净   二甲双胍
  E2.39   阿格列净   吡格列酮
  E2.40   阿格列净   罗格列酮
  E2.41   阿格列净   格列本脲
  E2.42   阿格列净   格列美脲
  E2.43   阿格列净   格列喹酮
  E2.44   阿格列净   那格列奈
  E2.45   阿格列净   瑞格列奈
  E2.46   瑞格列净   选自G3组
  E2.47   瑞格列净   二甲双胍
  E2.48   瑞格列净   吡格列酮
  E2.49   瑞格列净   罗格列酮
  E2.50   瑞格列净   格列本脲
  E2.51   瑞格列净   格列美脲
  E2.52   瑞格列净   格列喹酮
  E2.53   瑞格列净   那格列奈
  E2.54   瑞格列净   瑞格列奈
  E2.55   舍格列净   选自G3组
  E2.56   舍格列净   二甲双胍
  E2.57   舍格列净   吡格列酮
  E2.58   舍格列净   罗格列酮
  E2.59   舍格列净   格列本脲
  E2.60   舍格列净   格列美脲
  E2.61   舍格列净   格列喹酮
  E2.62   舍格列净   那格列奈
  E2.63   舍格列净   瑞格列奈
在表1及表2中所列的本发明组合中，甚至更优选组合E1.1至E1.18及E2.1至E2.18，尤其E1.10至E1.18及E2.10至E2.18，尤其E1.11至E2.11。
与使用单独SGLT2抑制剂或DPP IV抑制剂或第三种抗糖尿病药的单一疗法(例如二甲双胍单一疗法)相比，本发明的SGLT2抑制剂、DPPIV抑制剂及第三种抗糖尿病药的组合显著改善血糖控制，尤其下文所述患者的血糖控制。此外，与使用SGLT2抑制剂及DPP IV抑制剂，或使用SGLT2抑制剂及第三种抗糖尿病药，或使用DPPIV抑制剂及第三种抗糖尿病药的组合疗法相比，本发明的SGLT2抑制剂、DPPIV抑制剂及第三种抗糖尿病药的组合改善血糖控制，尤其下文所述患者的血糖控制。血糖控制改善定义为血糖降低增加及HbAlc减少增加。对于患者(尤其下文所述的患者)中的单一疗法，通过给予高于特定最高剂量的药物一般不能进一步显著地改善血糖控制。此外，鉴于潜在的副作用，可能不期望长期使用最高剂量治疗。因此，通过使用单独SLGT2抑制剂或DPP IV抑制剂或第三种抗糖尿病药的单一疗法不能在所有患者中达到令人满意的血糖控制。甚至仅使用两种选自SGLT2抑制剂、DPPIV抑制剂及第三种抗糖尿病药的药物的组合疗法还不能在所有患者中产生完全血糖控制和/或长期产生完全血糖控制。在这些患者中，糖尿病可能继续进展且可能出现与糖尿病有关的并发症，例如大血管并发症。与相应单一疗法或仅使用两种组合搭配物的疗法相比，本发明的药物组合物以及本发明方法使更多患者的HbAlc值降低至所需目标范围，例如＜7％且优选＜6.5％，且治疗性处理时间更长。
此外，本发明SGLT2抑制剂、DPP IV抑制剂及第三治疗剂的组合允许降低SGLT2抑制剂、DPP IV抑制剂或第三种抗糖尿病药或甚至两种或三种活性成份的剂量。剂量降低对患者有益，否则其可能遭受使用较高剂量的一种或多种活性成份的疗法的副作用、尤其第三种抗糖尿病药引起的副作用。因此，本发明的药物组合物以及本发明方法显示较少副作用，因此使疗法更耐受且改善患者对治疗的顺应性。
使用DPP IV抑制剂的单一疗法或使用本发明DPPIV抑制剂及第三种抗糖尿病药的组合疗法与患者的胰岛素分泌能力或胰岛素敏感性有关。另一方面，给予本发明SGLT2抑制剂治疗与患者的胰岛素分泌能力或胰岛素敏感性无关。因此，任何患者均可在与高胰岛素含量或胰岛素抗性和/或高胰岛素血症无关的情况下受益于使用本发明SGLT2抑制剂与DPPIV抑制剂及第三种抗糖尿病药的组合的疗法。因为组合或交替给予SGLT2抑制剂，所以这些患者仍可在与高胰岛素含量或胰岛素抗性或高胰岛素血症无关的情况下用DPP IV抑制剂及第三种抗糖尿病药的组合治疗。
经提高活性GLP-1含量，本发明的DPP IV抑制剂能够降低患者的胰高血糖素分泌。因此，此将限制肝葡萄糖产生。此外，DPP IV抑制剂产生的高活性GLP-1含量将对β细胞再生及新生产生有益作用。DPP IV抑制剂的所有这些特征使与SGLT2抑制剂的组合相当适用且在治疗上具重大意义。
当本发明提及需要治疗或预防的患者时，其主要指人的治疗及预防，但药物组合物还可相应用于哺乳动物的兽医学中。在本发明范围中，成人患者优选年龄为18岁或以上的人。同样在本发明范围中，患者为青少年，即年龄为10至17岁、优选年龄为13至17岁的人。认为在青少年群体中，给予本发明的药物组合物，可发现极佳的HbAlc降低及极佳的空腹血浆葡萄糖降低。此外，认为在青少年群体中，尤其在超重和/或肥胖患者中，可观察到显著体重降低。
如上文所述，通过给予本发明的药物组合物，且尤其由于其中SGLT2抑制剂的高SGLT2抑制活性，过量血糖经患者的尿液排出，使得体重可能不增加或甚至体重降低。因此，本发明的治疗或预防有利地适于需要该治疗或预防的患者，这些患者经诊断具有一种或多种选自以下的病症：超重及肥胖症，尤其I级肥胖症、II级肥胖症、III级肥胖症、内脏肥胖症及腹部肥胖症。此外，本发明的治疗或预防有利地适于禁忌体重增加的患者。例如由于给予第三种抗糖尿病药，疗法的任何增加体重的效应可能因此而减弱或甚至消除。
本发明的药物组合物及尤其其中的SGLT2抑制剂显示极佳的血糖控制功效，尤其在降低空腹血浆葡萄糖、餐后血浆葡萄糖和/或糖基化血红蛋白(HbAlc)方面。通过给予本发明的药物组合物，可达到的HbAlc降低等于或大于优选1.0％，更优选等于或大于2.0％，甚至更优选等于或大于3.0％，且降低尤其在1.0％至3.0％的范围内。
此外，本发明的方法和/或用途有利地用于显示一种、两种或多种以下病症的患者：
(a)空腹血糖或血清葡萄糖浓度大于100mg/dL或110mg/dL，尤其大于125mg/dL；
(b)餐后血浆葡萄糖等于或大于140mg/dL；
(c)HbAlc值等于或大于6.5％，尤其等于或大于7.0％，尤其等于或大于7.5％，甚至更尤其等于或大于8.0％。
本发明还公开药物组合物在用于改善患II型糖尿病或显示前期糖尿病的第一病征的患者的血糖控制中的用途。因此，本发明还包括糖尿病预防。因此，若在上述一种前期糖尿病病征出现后即使用本发明的药物组合物改善血糖控制，则可延迟或预防显性II型糖尿病发作。
此外，本发明的药物组合物尤其适于治疗具有胰岛素依赖性的患者，即经胰岛素或胰岛素衍生物或胰岛素替代物或包含胰岛素或其衍生物或替代物的制剂治疗或将经其治疗或需要其治疗的患者。这些患者包括II型糖尿病患者及I型糖尿病患者。
因此，根据本发明的一个优选实施方式，在有需要的患者中提供改善血糖控制和/或降低空腹血浆葡萄糖、餐后血浆葡萄糖和/或糖基化血色素HbAlc的方法，该患者经诊断患有葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(IFG)、胰岛素抗性、代谢综合征和/或II型或I型糖尿病，该方法的特征在于上下文定义的SGLT2抑制剂、DPPIV抑制剂及第三种抗糖尿病药(例如)以组合或交替给予患者。
根据本发明的另一优选实施方式，提供作为饮食及运动的辅助手段的改善II型糖尿病患者、尤其成人患者的血糖控制的方法。
可发现，通过使用本发明的药物组合物，即使在血糖控制不充分的患者中，尤其在尽管经抗糖尿病药治疗、例如尽管经最大推荐或耐受剂量的二甲双胍、SGLT2抑制剂或DPPIV抑制剂口服单一疗法、或二甲双胍与SGLT2抑制剂的组合、或二甲双胍与DPPIV抑制剂的组合、尤其本发明SGLT2抑制剂或本发明DPP IV抑制剂治疗但血糖控制仍不充分的患者中，也可达到血糖控制的改善。二甲双胍的最大推荐或耐受剂量为例如每天2000mg，或每天1500mg(例如在亚洲国家)或每天三次850mg或其任何等效量。本发明SGLT2抑制剂、尤其化合物(I.9)的最大推荐或耐受剂量为例如每天一次100mg或50mg或甚至25mg或10mg或其任何等效量。利拉列汀的最大推荐或耐受剂量为例如每天一次10mg，优选5mg或其任何等效量。西他列汀的最大推荐或耐受剂量为例如每天一次100mg或其任何等效量。
因此，本发明的方法和/或用途有利地用于显示一种、两种或多种以下病症的患者：
(a)使用单独饮食及运动而血糖控制不充分；
(b)尽管已进行二甲双胍的口服单一疗法，尤其尽管已进行最大推荐或耐受剂量的二甲双胍的口服单一疗法，但血糖控制仍不充分；
(c)尽管已进行第三种抗糖尿病药的口服单一疗法，尤其尽管已进行最大推荐或耐受剂量的第三种抗糖尿病药的口服单一疗法，但血糖控制仍不充分；
(d)尽管已进行SGLT2抑制剂的口服单一疗法，尤其尽管已进行最大推荐或耐受剂量的SGLT2抑制剂的口服单一疗法，但血糖控制仍不充分；
(e)尽管已进行DPPIV抑制剂的口服单一疗法，尤其尽管已进行最大推荐或耐受剂量的DPPIV抑制剂的口服单一疗法，但血糖控制仍不充分；
(f)尽管已进行两种选自SGLT2抑制剂、DPPIV抑制剂及第三种抗糖尿病药的组的药物的组合疗法，但血糖控制仍不充分；
(g)尽管已进行SGLT2抑制剂及第三种抗糖尿病药(例如二甲双胍)的口服组合疗法，尤其尽管已进行最大推荐或耐受剂量的至少一种组合药物(combination partner)的口服单一疗法，但血糖控制仍不充分；
(h)尽管已进行DPPIV抑制剂及第三种抗糖尿病药(例如二甲双胍)的口服组合疗法，尤其尽管已进行最大推荐或耐受剂量的至少一种组合搭配物的口服单一疗法，但血糖控制仍不充分。
通过给予本发明SGLT2抑制剂所致的血糖含量降低与胰岛素无关。因此，本发明的药物组合物尤其适于治疗经诊断患有一种或多种以下病症的患者：
-胰岛素抗性，
-高胰岛素血症，
-前期糖尿病，
-II型糖尿病，尤其晚期II型糖尿病，
-I型糖尿病。
此外，本发明的药物组合物尤其适于治疗经诊断患有一种或多种以下病症的患者：
(a)肥胖症(包括I级、II级和/或III级肥胖症)、内脏肥胖症和/或腹部肥胖症，
(b)甘油三酯血液含量≥150mg/dL，
(c)女性患者HDL-胆固醇血液含量＜40mg/dL和男性患者＜50mg/dL，
(d)收缩压≥130mm Hg且舒张压≥85mm Hg，
(e)空腹血糖含量≥100mg/dL。
认为经诊断患有葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(IFG)、胰岛素抗性和/或代谢综合征的患者发展心血管疾病(例如心肌梗塞、冠心病、心脏功能不全、血栓栓塞事件)的风险增加。本发明的血糖控制可使得心血管风险降低。
此外，本发明的药物组合物及方法尤其适于治疗器官移植后的患者，尤其诊断具有一种或多种以下病症的患者：
(a)年龄较高，尤其高于50岁，
(b)男性性别，
(c)超重、肥胖症(包括I级、II级和/或III级肥胖症)、内脏肥胖症和/或腹部肥胖症，
(d)移植前糖尿病，
(e)免疫抑制疗法。
此外，本发明的药物组合物及方法尤其适于治疗经诊断患有一种或多种以下病症的患者：
(a)低钠血症，尤其慢性低钠血症；
(b)水中毒；
(c)水潴留；
(d)血浆钠浓度低于135mmol/L。
患者可为糖尿病哺乳动物或非糖尿病哺乳动物，尤其人。
此外，本发明的药物组合物及方法尤其适于治疗经诊断患有一种或多种以下病症的患者：
(a)高血清尿酸含量，尤其大于6.0mg/dL(357μmol/L)；
(b)痛风关节炎病史，尤其复发性痛风关节炎；
(c)肾结石，尤其复发性肾结石；
(d)形成肾结石的高趋势。
本发明的药物组合物，尤其归因于其中的SGLT2抑制剂及DPPIV抑制剂，显示良好的安全性性质。因此，本发明的治疗或预防对禁忌使用另一抗糖尿病药(例如二甲双胍)的单一疗法和/或对治疗剂量的这些药物不耐受的患者可能有利。本发明的治疗或预防尤其对显示一种或多种以下病症或具有风险增加的一种或多种以下病症的患者可能有利：肾功能不全或肾病、心脏病、心力衰竭、肝病、肺病、乳酸性酸中毒的分解代谢状态(catabolytic state)和/或危险、或怀孕期或哺乳期女性患者。
此外，发现给予本发明的药物组合物无低血糖症风险或低血糖症风险低。因此，本发明的治疗或预防对显示低血糖症或患低血糖症的风险增加的患者还可能有利。
本发明的药物组合物尤其适于在II型糖尿病患者中长期治疗或预防上下文所述的疾病和/或病症，尤其适于其长期血糖控制。
如上下文所用的术语“长期”表示对患者的治疗或向患者给药的时间长于12周，优选长于25周，甚至更优选长于1年。
因此，本发明的一个尤其优选实施方式提供改善(尤其长期改善)II型糖尿病患者、尤其晚期II型糖尿病患者、尤其还经诊断患有超重、肥胖症(包括I级、II级和/或III级肥胖症)、内脏肥胖症和/或腹部肥胖症的患者的血糖控制的治疗方法(优选口服疗法)。
当SGLT2抑制剂、DPP IV抑制剂及第三种抗糖尿病药以组合给予(例如以单个制剂或以两个或三个分别的制剂同时给予)时及当其交替给予(例如以两个或三个分别的制剂依次给予)时，均观察到上述作用。
应当理解，欲向患者给予且在本发明治疗或预防中需要使用的本发明的药物组合物的量将随给药途径、需要治疗或预防的病症的性质及严重程度、患者年龄、体重及身体状况、伴随药物而变化，且最终将由住院医生(attendantphysician)决定。然而，一般而言，药物组合物或剂型中所包括的本发明SGLT2抑制剂、DPP IV抑制剂及第三种抗糖尿病药的量足以在其组合和/或交替给予时改善待治疗患者的血糖控制。
为了治疗高尿酸血症或高尿酸血症相关病症，药物组合物或剂型中所包括的本发明SGLT2抑制剂的量足以治疗高尿酸血症而不干扰患者的血浆葡萄糖稳态，尤其不诱发低血糖症。
为了治疗或预防肾结石，药物组合物或剂型中所包括的本发明SGLT2抑制剂的量足以治疗或预防肾结石而不干扰患者的血浆葡萄糖稳态，尤其不诱发低血糖症。
为了治疗低钠血症及相关病症，药物组合物或剂型中所包括的本发明SGLT2抑制剂的量足以治疗低钠血症或相关病症而不干扰患者的血浆葡萄糖稳态，尤其不诱发低血糖症。
下文中描述本发明的药物组合物及本发明方法及用途中欲采用的SGLT2抑制剂、DPP IV抑制剂及第三种抗糖尿病药的量的优选范围。这些范围是指就成人患者(尤其例如体重为约70kg的人)而言每天给予的量且可根据每天给予2、3、4次或4次以上及其它给药途径及患者年龄相应加以调整。剂量及量的范围针对个别活性部分计算。本发明的组合疗法中所使用的个别SGLT2抑制剂、个别DPP IV抑制剂和/或个别第三种抗糖尿病药的剂量宜低于单一疗法或熟知疗法中所使用的剂量，从而避免那些药物用作单一疗法时引起的可能的毒性及不良副作用。
在本发明范围内，药物组合物优选口服给予。其它给药形式也可能且描述于下文中。一种或多种包含SGLT2抑制剂、DPPIV抑制剂和/或第三种抗糖尿病药的剂型优选为口服剂型或一般熟知的剂型。
一般而言，本发明的药物组合物及方法的SGLT2抑制剂的量优选在一般针对使用该SGLT2抑制剂的单一疗法推荐的量的1/5至1/1范围内。
SGLT2抑制剂的优选剂量范围为每天0.5mg至200mg，甚至更优选每天1至100mg，最优选每天1至50mg。优选口服给药。因此，药物组合物可包含上文所述的量，尤其1至50mg或1至25mg。具体剂量规格(例如每片剂或胶囊)为例如1、2.5、5、7.5、10、12.5、15、20、25或50mg式(I)化合物，尤其化合物(I.9)或达格列净。活性成份的施用可每天进行多达3次，优选每天1或2次。
一般而言，本发明的药物组合物及方法的DPP IV抑制剂的量优选在一般针对使用该DPP IV抑制剂的单一疗法推荐的量的1/5至1/1范围内。
口服给予时，利拉列汀的优选剂量范围为每天0.5mg至10mg，优选每天2.5mg至10mg，最优选每天1mg至5mg。药物组合物中的量的优选范围为0.5至10mg，尤其1至5mg。具体剂量规格的实例为1、2.5、5或10mg。活性成份的施用可每天进行多达3次，优选每天1或2次。适合的利拉列汀制剂可为申请WO 2007/128724中所公开的那些制剂，该申请的公开内容将其全文引入本文作为参考。
口服给予时，西他列汀的优选剂量范围为每天10至200mg，尤其每天25至150mg。西他列汀的推荐剂量以活性部分(游离碱无水物)计算为每天一次100mg或每天两次50mg。药物组合物中的量的优选范围为10至150mg，尤其为25至100mg。实例为25、50、75或100mg。活性成份的施用可每天进行多达3次，优选每天1或2次。可相应计算西他列汀的盐、尤其磷酸盐单水合物的等效量。肾衰竭患者优选使用调整剂量的西他列汀，例如25及50mg。
口服给予时，维格列汀的优选剂量范围为每天10至150mg，尤其每天25至150mg、25至100mg、或25至50mg、或50至100mg。例如，维格列汀的每日给药为50或100mg。药物组合物中的量的优选范围为10至150mg，尤其25至100mg。实例为25、50、75或100mg。活性成份的施用可每天进行多达3次，优选每天1或2次。
口服给予时，阿格列汀的优选剂量范围为每天5至250mg，尤其每天10至150mg。药物组合物中的量的优选范围为5至150mg，尤其10至100mg。实例为10、12.5、20、25、50、75及100mg。活性成份的施用可每天进行多达3次，优选每天1或2次。
口服给予时，萨格列汀的优选剂量范围为每天2.5至100mg，尤其每天2.5至50mg。药物组合物中的量的优选范围为2.5至100mg，尤其2.5至50mg。实例为2.5、5、10、15、20、30、40、50及100mg。活性成份的施用可每天进行多达3次，优选每天1或2次。
口服给予时，度格列汀的优选剂量范围为每天50至400mg，尤其每天100至400mg。药物组合物中的量的优选范围为50至400mg。实例为50、100、200、300及400mg。活性成份的施用可每天进行多达3次，优选每天1或2次。
一般而言，本发明的药物组合物及方法的第三种抗糖尿病药的量优选在一般针对使用该抗糖尿病药的单一疗法推荐的量的1/5至1/1范围内。使用低于单一疗法的剂量的个别第三种抗糖尿病药可避免或最小化当那些药物用作单一疗法时引起的可能毒性及不良副作用。
口服给予时，二甲双胍的优选剂量范围为每天250至3000mg，尤其每天500至2000mg。药物组合物中的量的优选范围相应为250至1000mg，尤其500至1000mg或250至850mg。实例为500、750、850或1000mg。这些量的给予优选为每天一次、每天两次或每天三次。例如，500、750及850mg的量优选需要每天一次、每天两次或每天三次给药，且1000mg的量优选需要每天一次或每天两次给药。某些控释或持续释放制剂允许每天一次给药。二甲双胍可例如呈以商标GLUCOPHAGETM、GLUCOPHAGE-DTM或GLUCOPHAGE-XRTM的销售形式给予。
口服给予时，吡格列酮的优选剂量范围为每天5至50mg。药物组合物中的量的优选范围相应分别为5至50mg、10至45mg及15至45mg。实例为15、30或45mg。这些量的给予优选为每天一次或每天两次，尤其为每天一次。吡格列酮可呈以例如商标ACTOSTM的销售形式给予。
口服给予时，罗格列酮的优选剂量范围为每天1mg至10mg。药物组合物中的量的优选范围为1至10mg、2至8mg、4至8mg及1至4mg。实例为1、2、4或8mg。这些量的给予优选为每天一次或每天两次。剂量优选应每天不超过8mg。罗格列酮可呈以例如商标AVANDIATM的销售形式给予。
口服给予时，噻唑烷二酮(除如上文所述的吡格列酮或罗格列酮以外)的优选剂量范围为每天2至100mg。每天给予一次、两次或三次的药物组合物的量的优选范围分别为2至100mg、1至50mg及1至33mg。
口服给予时，格列本脲的优选剂量范围为每天0.5至15mg，尤其每天1至10mg。药物组合物中的量的优选范围为0.5至5mg，尤其1至4mg。实例为1.0、1.75及3.5mg。这些量的给予优选为每天一次、每天两次或每天三次。格列本脲可呈以例如商标EUGLUCONTM的销售形式给予。
口服给予时，格列美脲的优选剂量范围为每天0.5至10mg，尤其每天1至6mg。药物组合物中的量的优选范围为0.5至10mg，尤其1至6mg。实例为1、2、3、4及6mg。这些量的给予优选为每天一次、每天两次或每天三次，优选每天一次。格列美脲可呈以例如商标AMARYLTM的销售形式给予。
口服给予时，格列喹酮的优选剂量范围为每天5至150mg，尤其每天15至120mg。药物组合物中的量的优选范围为5至120mg，尤其5至30mg。实例为10、20、30mg。这些量的给予优选为每天一次、每天两次、每天三次或每天四次。格列喹酮可呈以例如商标GLURENORMTM的销售形式给予。
口服给予时，格列波脲的优选剂量范围为每天5至75mg。药物组合物中的量的优选范围为5至75mg，尤其10至50mg。这些量的给予优选为每天一次、每天两次或每天三次。
口服给予时，格列齐特的优选剂量范围为每天20至300mg，尤其每天40至240mg。药物组合物中的量的优选范围为20至240mg，尤其20至80mg。实例为20、30、40及50mg。这些量的给予优选为每天一次、每天两次或每天三次。
口服给予时，格列派特的优选剂量范围为每天1至20mg，尤其每天1至16mg。药物组合物中的量的优选范围为1至8mg，尤其1至4mg。这些量的给予优选为每天一次、每天两次、每天三次或每天四次。
口服给予时，甲苯磺丁脲的优选剂量范围为每天100至3000mg，优选每天500至2000mg。药物组合物中的量的优选范围为100至1000mg。这些量的给予优选为每天一次或每天两次。
口服给予时，格列吡嗪的优选剂量范围为每天1至50mg，尤其每天2.5至40mg。每天给予一次、两次或三次的药物组合物的量的优选范围分别为1至50mg、0.5至25mg及0.3至17mg。
口服给予时，那格列奈的优选剂量范围为每天30至500mg，尤其每天60至360mg。药物组合物中的量的优选范围为30至120mg。实例为30、60及120mg。这些量的给予优选为每天一次、每天两次或每天三次。那格列奈可呈以例如商标STARLIXTM的销售形式给予。
口服给予时，瑞格列奈的优选剂量范围为每天0.1至16mg，尤其每天0.5至6mg。药物组合物中的量的优选范围为0.5至4mg。实例为0.5、1、2或4mg。这些量的给予优选为每天一次、每天两次、每天三次或每天四次。瑞格列奈可呈以例如商标NOVONORMTM的销售形式给予。
口服给予时，阿卡波糖的优选剂量范围为每天50至1000mg，尤其每天50至600mg。药物组合物中的量的优选范围为50至150mg。实例为50及100mg。这些量的给予优选为每天一次、每天两次、每天三次或每天四次。阿卡波糖可呈以例如商标GlucobayTM的销售形式给予。
口服给予时，伏格列波糖的优选剂量范围为每天100至1000mg，尤其每天200至600mg。药物组合物中的量的优选范围为50至300mg。实例为50、100、150、200及300mg。这些量的给予优选为每天一次、每天两次、每天三次或每天四次。伏格列波糖可呈以例如商标BasenTM或VoglisanTM的销售形式给予。
口服给予时，米格列醇的优选剂量范围为每天25至500mg，尤其每天25至300mg。药物组合物中的量的优选范围为25至100mg。实例为25、50及100mg。这些量的给予优选为每天一次、每天两次、每天三次或每天四次。米格列醇可呈以例如商标GlysetTM的销售形式给予。
GLP-1类似物(尤其艾塞那肽)的优选剂量范围为每天5至30μg，尤其每天5至20μg。药物组合物中的量的优选范围为5至10μg。实例为5及10μg。这些量的给予优选为每天一次、每天两次、每天三次或每天四次皮下注射。艾塞那肽可呈以例如商标ByettaTM的销售形式给予。长效制剂(优选用于每周一次皮下注射)包含0.1至3.0mg、优选0.5至2.0mg的量的艾塞那肽。实例为0.8mg及2.0mg。艾塞那肽长效制剂的实例为Byetta LARTM。
利拉鲁肽的优选剂量范围为每天0.5至3mg，尤其每天0.5至2mg。药物组合物中的量的优选范围为0.5至2mg。实例为0.6、1.2及1.8mg。这些量的给予优选为每天一次或每天两次皮下注射。
本发明的药物组合物及本发明方法及用途中的SGLT2抑制剂、DPP IV抑制剂及第三治疗剂的量对应于上文提供的各别剂量范围。例如，本发明的药物组合物及本发明方法及用途中的优选剂量范围为1至50mg(尤其1至25mg)的量的式(I)的SGLT2抑制剂，尤其化合物(I.9)；0.5至10mg(尤其1至5mg)的量的利拉列汀及250至1000mg(尤其250至850mg)的量的二甲双胍。优选每天口服给予一次或两次。
本发明的药物组合物或本发明方法或用途中的优选剂量范围的另一实例为1至50mg(尤其1至25mg)的量的式(I)的SGLT2抑制剂，尤其化合物(I.9)；0.5至10mg(尤其1至5mg)的量的利拉列汀及5至50mg(尤其10至45mg)的量的吡格列酮。优选每天口服给予一次。
本发明的药物组合物或本发明方法或用途中的优选剂量范围的另一实例为1至50mg(尤其1至25mg)的量的达格列净；0.5至10mg(尤其1至5mg)的量的利拉列汀及250至1000mg(尤其250至850mg)的量的二甲双胍。优选每天口服给予一次或两次。
本发明的药物组合物或本发明方法或用途中的优选剂量范围的另一实例为1至50mg(尤其1至25mg)的量的式(I)的SGLT2抑制剂，尤其化合物(I.9)；10至150mg(尤其25至100mg)的量的维格列汀及250至1000mg(尤其250至850mg)的量的二甲双胍。优选每天口服给予一次或两次。
本发明的药物组合物或本发明方法或用途中的优选剂量范围的另一实例为1至50mg(尤其1至25mg)的量的式(I)的SGLT2抑制剂，尤其化合物(I.9)；5至150mg(尤其10至100mg)的量的阿格列汀及250至1000mg(尤其250至850mg)的量的二甲双胍。优选每天口服给予一次或两次。
本发明的药物组合物或本发明方法或用途中的优选剂量范围的另一实例为1至50mg(尤其1至25mg)的量的式(I)的SGLT2抑制剂，尤其化合物(I.9)；2.5至100mg(尤其2.5至50mg)的量的萨格列汀及250至1000mg(尤其250至850mg)的量的二甲双胍。优选每天口服给予一次或两次。
在本发明方法及用途中，SGLT2抑制剂及DPP IV抑制剂及第三治疗剂以组合给予或交替给予。术语“组合给予”是指活性成份在同一时间(即同时)或基本上同一时间给予。术语“交替给予”是指首先给予一种或两种活性成份，且一段时间后，给予另外两种或一种活性成份，即依次给予三种活性成份中的至少两种。该一段时间可在30分钟至12小时范围内。组合或交替给予可为每天一次、每天两次、每天三次或每天四次，优选每天一次或两次。
关于SGLT2抑制剂及DPP IV抑制剂及第三种抗糖尿病药的给予，所有三种活性成份可存在于单个剂型中，例如一个片剂或胶囊中，或一或两种活性成份可存在于分别的剂型中，例如两个不同或相同剂型中。
关于交替给予，一或两种活性成份存在于分别的剂型中，例如两个不同或相同剂型中。
因此，本发明的药物组合物可呈包含SGLT2抑制剂、DPPIV抑制剂及第三种抗糖尿病药的单个剂型。或者，本发明的药物组合物可呈两个分别的剂型，其中一个剂型包含SGLT2抑制剂且另一剂型包含DPP IV抑制剂加第三种抗糖尿病药，或一个剂型包含SGLT2抑制剂加第三种抗糖尿病药且另一剂型包含DPP IV抑制剂。或者，本发明的药物组合物可呈三个分别的剂型，其中一个剂型包含SGLT2抑制剂且第二剂型包含DPP IV抑制剂且第三剂型包含第三种抗糖尿病药。
因此，根据一个实施方式，本发明的药物组合物的特征在于SGLT2抑制剂及DPP IV抑制剂存在于单个剂型中且第三种抗糖尿病药存在于分别的剂型中。
根据另一实施方式，本发明的药物组合物的特征在于SGLT2抑制剂及第三种抗糖尿病药存在于单个剂型中且DPP IV抑制剂存在于分别的剂型中。
根据另一实施方式，本发明的药物组合物的特征在于DPPIV抑制剂及第三种抗糖尿病药存在于单个剂型中且SGLT2抑制剂存在于分别的剂型中。
根据另一实施方式，本发明的药物组合物的特征在于SGLT2抑制剂、DPP IV抑制剂及第三种抗糖尿病药存在于单个剂型中。
根据另一实施方式，本发明的药物组合物的特征在于SGLT2抑制剂、DPP IV抑制剂及第三种抗糖尿病药各存在于分别的剂型中。
当一种活性成份必须比另一活性成份(例如需要每天一次给予)较频繁给予(例如每天两次)时可能出现此状况。因此，术语“组合或交替给予”还包括首先组合或交替给予所有活性成份，且一段时间后再仅给予一种活性成份的给药时程，反之亦然。
因此，本发明还包括呈分别的剂型的药物组合物，其中一个剂型包含SGLT2抑制剂、DPP IV抑制剂及第三治疗剂，且另一剂型仅包含第三治疗剂。
呈各别或多个剂型、优选呈试剂盒的药物组合物适用于组合疗法中，以灵活地满足患者的个别治疗需要。
根据第一实施方式，优选的试剂盒包含：
(a)第一容器，其含有包含SGLT2抑制剂及至少一种药学上可接受的载体的剂型，及
(b)第二容器，其含有包含DPP IV抑制剂及至少一种药学上可接受的载体的剂型，及
(c)第三容器，其含有包含第三种抗糖尿病药及至少一种药学上可接受的载体的剂型。
根据第二实施方式，优选的试剂盒包含：
(a)第一容器，其含有包含SGLT2抑制剂及第三种抗糖尿病药及至少一种药学上可接受的载体的剂型，及
(b)第二容器，其含有包含DPP IV抑制剂及至少一种药学上可接受的载体的剂型。
根据第三实施方式，优选的试剂盒包含：
(a)第一容器，其含有包含SGLT2抑制剂及至少一种药学上可接受的载体的剂型，及
(b)第二容器，其含有包含DPP IV抑制剂及第三种抗糖尿病药及至少一种药学上可接受的载体的剂型。
根据第四实施方式，优选的试剂盒包含：
(a)第一容器，其含有包含SGLT2抑制剂及DPPIV抑制剂及至少一种药学上可接受的载体的剂型，及
(b)第二容器，其含有包含第三种抗糖尿病药及至少一种药学上可接受的载体的剂型。
本发明的另一方面为一种制品，其包含本发明的呈分别的剂型的药物组合物及标签或药品说明书，该标签或药品说明书包含分别的剂型以组合或交替给予的说明。
根据第一实施方式，制品包含(a)包含本发明SGLT2抑制剂的药物组合物；及(b)标签或药品说明书，其包含药物可例如与包含本发明DPP IV抑制剂的药物及包含本发明第三种抗糖尿病药的药物或包含本发明DPPIV抑制剂及第三种抗糖尿病药的药物以组合或交替给予或与其组合或交替给予的说明。
根据第二实施方式，制品包含(a)包含本发明DPP IV抑制剂的药物组合物及(b)标签或药品说明书，其包含药物可例如与包含本发明SGLT2抑制剂的药物及包含本发明第三种抗糖尿病药的药物或包含本发明SGLT2抑制剂及第三种抗糖尿病药的药物以组合或交替给予或待与其组合或交替给予的说明。
根据第三实施方式，制品包含(a)包含本发明DPP IV抑制剂及第三种抗糖尿病药的药物组合物及(b)标签或药品说明书，其包含药物可例如与包含本发明SGLT2抑制剂的药物以组合或交替给予或待与其组合或交替给予的说明。
根据第四实施方式，制品包含(a)包含本发明SGLT2抑制剂及第三种抗糖尿病药的药物组合物及(b)标签或药品说明书，其包含药物可例如与包含本发明DPPIV抑制剂的药物以组合或交替给予或待与其组合或交替给予的说明。
本发明的药物组合物的所需剂量方便地以每天一次提供或以适当间隔给予的分次剂量(例如每天两次、三次或三次以上剂量)提供。
药物组合物可经配方以用于呈液体或固体形式或呈适于通过吸入或吹入给予的形式口服、经直肠、经鼻、局部(包括含服及舌下)、经皮、经阴道或肠胃外(包括肌肉内、皮下及静脉内)给予。优选口服给予。若适宜，则制剂宜呈不连续剂量单元，且可由药物领域中熟知的任何方法制备。所有方法均包括以下步骤：使活性成份与一种或多种药学上可接受的载体(如液体载体或细粉状固体载体或两者)结合，且接着在适当时使产品成形为所需制剂。
药物组合物可经配方呈以下形式：片剂、颗粒剂、细颗粒剂、散剂、胶囊、小胶囊、软胶囊、丸剂、口服溶液、糖浆、干糖浆、咀嚼片、糖衣片、泡腾片、滴剂、悬浮液、速溶片、口服快速分散片等。
药物组合物及剂型优选包含一种或多种药学上可接受的载体。优选载体必须“可接受”，意思是指与制剂的其它成份相容且对其接受者无害。药学上可接受的载体的实例为本领域技术人员所知。
适于口服给予的药物组合物宜呈不连续单元形式，例如胶囊，包括各含有预定量的活性成份的软明胶胶囊、扁囊剂或片剂；散剂或颗粒剂；溶液、悬浮液或乳液，例如糖浆、酏剂或自乳化传递系统(SEDDS)。活性成份还可呈大丸剂(bolus)、药糖剂(electuary)或糊剂形式。用于口服给予的片剂及胶囊可含有熟知赋形剂，例如粘合剂、填充剂、润滑剂、崩解剂或润湿剂。可根据此项技术中熟知的方法包衣片剂。口服液体制剂可呈以下形式，例如水性或油性悬浮液、溶液、乳液、糖浆或酏剂；或可呈在使用前以水或其它适合媒剂复原的干燥产品。这些液体制剂可含有熟知添加剂，例如悬浮剂、乳化剂、非水性媒剂(其可包括食用油)或防腐剂。
本发明的药物组合物还可配方用于肠胃外给药(例如通过注射，例如快速静脉注射或连续输注)，且可呈添加防腐剂的安瓿、预填充注射器、小体积输注或多剂量容器中的单位剂型。组合物可采用例如于油性或水性媒剂中的悬浮液、溶液或乳液的形式且可含有例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂的配方剂。或者，活性成份可呈通过无菌分离无菌固体或通过自溶液冻干获得的散剂形式，其在使用前以适合媒剂(例如无菌无热原水)重构。
载体为固体的适于直肠给药的药物组合物最优选呈单位剂量的栓剂形式。适合载体包括可可脂及本领域中通常使用的其它材料，且栓剂宜通过混合活性化合物与软化或熔融载体，随后冷却且在模具中成形形成。
与仅包含三种活性成份中的一种或两种的药物组合物及方法相比，本发明的药物组合物及方法显示治疗及预防上文所述的那些疾病及病症的有利作用。可发现例如关于功效、剂量规格、剂量频率、药效学特性、药代动力学特性、较少不良反应、便利性、顺应性等的有利作用。
本领域技术人员已知制备本发明SGLT2抑制剂及其前药的方法。有利地，本发明化合物使用包括上文引用的专利申请文献中所述的合成方法制备。优选制备方法描述于WO2006/120208及WO 2007/031548中。关于优选化合物(I.9)，有利的结晶形式描述于国际专利申请WO 2006/117359中，将其全文引入本文作为参考。
关于利拉列汀，合成方法为技术人员所知且如文献中所述，尤其如WO2002/068420、WO 2004/018468或WO 2006/048427中所述，将这些文献的公开内容并入本文中。具体DPP IV抑制剂的多晶型晶体变形及制剂分别公开在WO 2007/128721及WO 2007/128724中，将这些文献的公开内容引入本文作为参考。
其它DPP IV抑制剂的合成方法描述于科学文献和/或公开的专利文献中，尤其上文引用的文献中。
活性成份、尤其DPP IV抑制剂和/或第三种抗糖尿病药，可呈药学上可接受的盐形式。药学上可接受的盐包括(但不限于)例如无机酸的盐，该无机酸如盐酸、硫酸及磷酸；有机羧酸的盐，该有机羧酸如草酸、乙酸、柠檬酸、苹果酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸及谷氨酸，及有机磺酸的盐，该有机磺酸如甲烷磺酸及对甲苯磺酸。可通过在溶剂及分解剂中混合适当量及比例的化合物与酸形成盐。其还可通过与其它盐形式进行阳离子或阴离子交换获得。
活性成份或其药学上可接受的盐可呈例如水合物或醇加合物(alcoholadduct)的溶剂合物形式。
可由本领域中已知的动物模型测试本发明范围内的任何上述组合及方法。在下文中，描述适于评估本发明的药物组合物及方法的药理学相关特性的体内实验：
在如db/db小鼠、ob/ob小鼠、Zucker Fatty(fa/fa)大鼠或Zucker DiabeticFatty(ZDF)大鼠的遗传高胰岛素血症性或糖尿病性动物中测试本发明的药物组合物及方法。此外，其可在如经链脲霉素(streptozotocin)预处理的HanWistar或Sprague Dawley大鼠的实验诱发糖尿病的动物中进行测试。
可在单次给予单独及组合的SGLT2抑制剂及DPP IV抑制剂及第三种抗糖尿病药后，在上文所述动物模型中在口服葡萄糖耐量试验中测试本发明组合对血糖控制的作用。在禁食过夜动物中进行口服葡萄糖刺激(glucosechallenge)之后，跟踪调查血糖的时程。如峰值葡萄糖浓度降低或葡萄糖AUC降低所测量，与各单一疗法或使用三种活性成份中仅两种的组合的双重组合疗法相比，本发明组合显著改善葡萄糖波动。此外，在上文所述动物模型中多次给予单独或组合的SGLT2抑制剂及DPP IV抑制剂及第三种抗糖尿病药之后，可通过测量血液中的HbAlc值测定对血糖控制的作用。与各单一疗法或双重组合疗法(即使用三种活性成份中仅两种的组合，例如采用SGLT2抑制剂加第三种抗糖尿病药或DPPIV抑制剂及第三治疗剂)相比，本发明组合显著降低HbAlc。
可由上文所述动物模型中较低剂量的组合及单一疗法或双重组合疗法对血糖控制的作用，测试SGLT2抑制剂、DPPIV抑制剂及第三种抗糖尿病药中的一种或多种的可能的剂量降低。与安慰剂治疗相比，较低剂量的本发明组合显著改善血糖控制，而较低剂量的单一疗法或双重组合疗法则无效。
在上文所述动物模型中在口服葡萄糖耐量试验中单次给药后，可显示本发明的治疗对胰岛素改善的非依赖性。在禁食过夜动物中进行葡萄糖刺激之后，跟踪调查血浆胰岛素的时程。与单独DPP IV抑制剂相比，SGLT2抑制剂组合DPP IV抑制剂及第三种抗糖尿病药将在较低血糖波动下显示较低的胰岛素峰值浓度或胰岛素AUC。
可通过在空腹或餐后状态下测量上文所述动物模型的血浆中的活性GLP-1含量来确定单次或多次给药后本发明的治疗导致的这些含量的增加。同样，可在相同条件下测量血浆中胰高血糖素含量的降低。与单独SGLT2抑制剂相比，SGLT2抑制剂组合DPP IV抑制剂及第三种抗糖尿病药将显示较高的活性GLP-1浓度及较低的胰高血糖素浓度。
可在上文所述动物模型中多次给药后，通过测量胰岛素含量增加、或通过在胰腺部分免疫组织化学染色后通过形态分析测量增加的β细胞质量、或通过测量经分离胰岛中增加的葡萄糖刺激的胰岛素分泌来确定本发明SGLT2抑制剂、DPP IV抑制剂及第三种抗糖尿病药的组合对β细胞再生及新生的优异的作用。
药理学实施例
以下实施例显示本发明组合对血糖控制的有益作用。
实施例1：
根据第一个实施例，在禁食过夜的雄性Zucker大鼠(Crl：ZUC(Orl)Leprfa)或Zucker Diabetic Fatty(ZDF)大鼠(ZDF/Crl-Leprfa/Crl)中进行口服葡萄糖耐量试验。通过尾部取血获得给药前血液样品。以血糖仪测量血糖，且将动物随机分组用于血糖测试(每组n＝5)。随后，各组接受单次口服给予的单独媒剂(含有0.015％Polysorbat 80的0.5％羟乙基纤维素水溶液)，或含有SGLT2抑制剂、或DPPIV抑制剂、或第三种抗糖尿病药、或SGLT2抑制剂加DPPIV抑制剂加第三种抗糖尿病药的组合的媒剂。或者，还可在多次给予分别的药物之后进行测试，以证实需要较长时间才能产生明显的抗糖尿病作用，如同噻唑烷二酮的情况。在给药化合物之后30分钟，动物接受口服葡萄糖负荷(2g/kg)。葡萄糖刺激之后30分钟、60分钟、90分钟及120分钟，测量尾部血液中的血糖。通过计算葡萄糖AUC来定量葡萄糖波动。数据以平均值±SEM表示。使用双侧非配对学生t检验法(Student′s t test)来统计比较对照组与活性组。由学生t检验法进行统计比较。
以下具体实施例显示，与分别的单一疗法及双重组合相比，SGLT2抑制剂(I.9)与DPPIV抑制剂利拉列汀及与作为第三种抗糖尿病药的二甲双胍的组合对血糖控制具有优异的作用。与使用实验室动物有关的所有实验方案均经过联邦伦理委员会(federal Ethics Committee)评议且经政府部门批准。对上文所述的禁食过夜雄性Zucker大鼠进行单次口服给药后，进行口服葡萄糖耐量试验。对照动物仅接受媒剂。化合物A为经吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物(I.9)，剂量为每千克体重0.5mg。化合物B为利拉列汀，剂量为每千克体重0.5mg。Met为二甲双胍，剂量为每千克体重50mg。在该组合中，各化合物以与分别的单一疗法相同的剂量给予。结果显示于图1中。
与对照组比较的P值由条形物上方的符号表示。用于比较经吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物、利拉列汀及二甲双胍的三重组合与分别的双重组合及单一疗法的P值表示于图下方(#，p＜0.1；*，p＜0.05；**，p＜0.01；***，p＜0.001)。认为小于0.05的p值具统计显著性，且认为0.1至0.05的p值显示趋势。
在下表3中给出所有组的比较的一组完整p值。
  A   B   Met   A+Met   B+Met   A+B   A+B+Met
  对照   n.s.   n.s.   n.s.   #   *   *   **
A n.s. n.s.   *   *   **   ***
  B   n.s.   #   #   #   *
  Met   #   #   *   **
A+Met n.s. n.s.   *
B+Met n.s.   *
  A+B   *
本文用作单一疗法的化合物在低剂量下均不对葡萄糖耐受性产生作用。令人惊奇地发现，不仅在与各单一疗法比较时，而且还在与各双重组合比较时，吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物加利拉列汀加二甲双胍的三重组合使葡萄糖波动相对于对照组显著降低了16％，且总葡萄糖AUC的此降低在统计学上具有显著性。
实施例2：
根据第二个实施例，在体重为约200g的禁食过夜雄性Sprague Dawley大鼠(Crl：CD(SD))中进行口服葡萄糖耐量试验。通过尾部取血获得给药前血液样品。以血糖仪测量血糖，且将动物随机分组用于血糖测试(每组n＝5)。随后，各组接受单次口服给予的单独媒剂(含有0.015％Polysorbat 80的0.5％羟乙基纤维素水溶液)或含有SGLT2抑制剂、或DPPIV抑制剂、或第三种抗糖尿病药、或SGLT2抑制剂加DPP IV抑制剂加第三种抗糖尿病药的组合的媒剂。或者，各组接受单次口服给予的单独媒剂或含有SGLT2抑制剂、或DPPIV抑制剂加第三种抗糖尿病药、或第三种抗糖尿病药、或SGLT2抑制剂加DPP IV抑制剂加第三种抗糖尿病药的组合的媒剂。或者，还可在多次给药分别的药物之后进行测试，以解释需要较长时间才能出现与噻唑烷二酮情形中一样明显的抗糖尿病作用。在给药化合物之后30分钟，动物接受口服葡萄糖负荷(2g/kg)。葡萄糖刺激之后30分钟、60分钟、90分钟及120分钟，测量尾部血液中的血糖。通过计算葡萄糖AUC来定量葡萄糖波动。数据以平均值±S.E.M表示。由学生t检验法进行统计比较。
实施例3：治疗前期糖尿病
可使用临床研究测试本发明的药物组合物在治疗以病理性空腹葡萄糖和/或葡萄糖耐量降低为特征的前期糖尿病中的功效。在较短时期(例如2-4周)的研究中，通过在研究的治疗时期结束后测定空腹葡萄糖值和/或餐后或负荷测试(在既定进餐后的口服葡萄糖耐量试验或食物耐受性测试)后的葡萄糖值，且将其与研究开始之前的这些值和/或安慰剂组的这些值比较来检验治疗成功性。此外，可在治疗之前及之后测定果糖胺(fructosamine)值，且与初始值和/或安慰剂值比较。空腹或非空腹葡萄糖含量的显著降低证实治疗功效。在较长时期(12周或12周以上)的研究中，通过测定HbAlc值、与初始值和/或安慰剂组值比较来测试治疗成功性。与初始值和/或安慰剂值相比，HbAlc值的显著改变证明了本发明组合用于治疗前期糖尿病的功效。
实施例4：预防显性II型糖尿病
治疗病理性空腹葡萄糖和/或葡萄糖耐量降低(前期糖尿病)患者还追求预防转变成显性II型糖尿病的目标。可在比较性临床研究中调查治疗功效，其中以本发明的药物组合物或安慰剂或非药物疗法或其它药物经超长时期(例如1-5年)的治疗前期糖尿病患者。在治疗期间及治疗结束时，通过测定空腹葡萄糖和/或负荷测试(例如oGTT)进行检验，以确定多少患者显示显性II型糖尿病，即空腹葡萄糖含量＞125mg/dl和/或根据oGTT的2小时值＞199mg/dl。与一种其它形式的治疗相比，以本发明医药组合治疗时，显示显性II型糖尿病患者数量的显著减少，证明了预防自前期糖尿病转变成显性糖尿病的功效。
实施例5：治疗II型糖尿病
以本发明的药物组合物治疗II型糖尿病患者，除了对葡萄糖代谢状况产生快速改善外，还长期预防代谢状况恶化。可在以本发明的药物组合物治疗较长时期(例如3个月至1年或甚至1至6年)以及与以其它抗糖尿病药物治疗的患者比较的患者中观察到此结果。若观察到空腹葡萄糖和/或HbAlc值未增加或仅略有增加，则证据表明与以其它抗糖尿病药物治疗的患者相比，治疗成功。若与以其它药物治疗的患者相比，显著较小百分比的以本发明的药物组合物治疗的患者的葡萄糖代谢状况恶化(例如HbAlc值增至＞6.5％或＞7％)至指示需要以额外的口服抗糖尿病药物或胰岛素或胰岛素类似物治疗的程度，则进一步获得证据表明治疗成功。
实施例6：治疗胰岛素抗性
在不同时间长度(例如2周至12个月)的临床研究中，使用高胰岛素血症性-正常血糖钳夹研究来检验治疗成功性。与初始值或安慰剂组、或给予不同疗法的组相比，在研究结束时葡萄糖输注速率显著升高，证明了本发明的药物组合物治疗胰岛素抗性的功效。
实施例7：治疗高血糖症
在不同时间长度(例如1天至24个月)的临床研究中，通过测定空腹葡萄糖或非空腹葡萄糖(例如餐后或oGTT负荷测试后或限定进餐后)检验在高血糖症患者中的治疗成功性。与初始值或安慰剂组、或给予不同疗法的组相比，在研究期间或研究结束时这些葡萄糖值显著降低，证明了本发明的药物组合物治疗高血糖症的功效。
实施例8：预防微血管或大血管并发症
以本发明的药物组合物治疗II型糖尿病或前期糖尿病患者，预防或减少了微血管并发症(例如糖尿病性神经病变、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性肾病、糖尿病足、糖尿病性溃疡)或大血管并发症(例如心肌梗塞、急性冠状动脉综合征、不稳定型心绞痛、稳定型心绞痛、中风、外周动脉阻塞性疾病、心肌病、心力衰竭、心律失常、血管再狭窄)或降低了发展这些并发症的风险。以本发明的药物组合物或本发明的活性成份的组合长期(例如1-6年)治疗II型糖尿病或前期糖尿病患者，且与已经以其它抗糖尿病药物或安慰剂治疗的患者比较。与以其它抗糖尿病药物或安慰剂治疗的患者相比，单发性或多发性并发症的数量较少，表明治疗成功。在大血管事件、糖尿病足和/或糖尿病性溃疡的情形中，通过既往病史及多种测试方法计算数量。在糖尿病性视网膜病变的情形中，通过对眼底进行电脑控制的照明及评估或其它眼科方法来确定治疗成功性。在糖尿病性神经病变的情形中，除了既往病史及临床检验之外，还可使用例如校准的音叉测量神经传导速率。关于糖尿病性肾病，可在研究开始之前、研究期间及研究结束时研究以下参数：白蛋白分泌、肌酸酐清除率、血清肌酸酐值、血清肌酸酐值加倍所用的时间、直至必须透析所用的时间。
实施例9：治疗代谢综合征
可在不同时间长度(例如12周至6年)的临床研究中通过测定空腹葡萄糖或非空腹葡萄糖(例如餐后或oGTT负荷测试后或限定进餐后)或HbAlc值来测试本发明的药物组合物的功效。与初始值或安慰剂组、或给予不同疗法的组相比，在研究期间或研究结束时这些葡萄糖值或HbAlc值显著降低，证明了活性成份或活性成份的组合治疗代谢综合征的功效。其实例为与研究开始时的初始值或以安慰剂或不同疗法治疗的患者组相比，收缩压和/或舒张压降低、血浆甘油三酯降低、总胆固醇或LDL胆固醇降低、HDL胆固醇升高或体重降低。
实施例10a：预防NODAT和/或PTMS及NODAT/PTMS相关并发症
以本发明的药物组合物治疗器官移植后的患者，预防了NODAT和/或PTMS及相关并发症的发展。可在比较性临床研究中调查治疗的功效，其中以本发明的药物组合物或安慰剂或非药物疗法或其它药物经超长时间(例如1-5年)治疗移植前患者或刚移植完的患者。在疗法期间及疗法结束时，将评定NODAT、PTMS、微血管及大血管并发症、移植排斥、感染及死亡的发病率。经历这些并发症的患者的数量显著减少，证实预防NODAT、PTMS及相关并发症发展的功效。
实施例10b：NODAT和/或PTMS的治疗预防、延迟或减少相关的并发症
使用本发明的药物组合物治疗NODAT和/或PTMS患者，预防、延迟或减少了NODAT/PTMS相关并发症的发展。可在比较性临床研究中调查治疗的功效，其中以本发明的药物组合物或安慰剂或非药物疗法或其它药物经超长时间(例如1-5年)治疗NODAT和/或PTMS患者。在疗法期间及疗法结束时，将评定微血管及大血管并发症、移植排斥、感染及死亡的发病率。经历这些并发症的患者的数量显著减少，证明了预防、延迟或减少NODAT和/或PTMS相关并发症发展的功效。
实施例11a：治疗妊娠期糖尿病
在较短时间(例如2-4周)的临床研究中，通过在研究的治疗时期结束后测定空腹葡萄糖值和/或餐后或负荷测试(在限定进餐后的口服葡萄糖耐量试验或食物耐量试验)后的葡萄糖值，且将其与研究开始之前的这些值和/或安慰剂组的这些值比较来检验治疗成功性。此外，可在治疗之前及之后测定果糖胺值，且与初始值和/或安慰剂值比较。空腹或非空腹葡萄糖含量的显著降低证明了本发明的药物组合物的功效。
在较长期研究(12周或12周以上)中，通过测定HbAlc值(与初始值及安慰剂组比较)检验治疗成功性。与初始值和/或安慰剂值相比，HbAlc值的显著改变证明了本发明的药物组合物治疗妊娠期糖尿病的功效。
实施例11b：治疗患妊娠期糖尿病的女性
妊娠期糖尿病患者在怀孕后，患显性II型糖尿病的风险显著增加。可以提供目的在于预防转变成显性II型糖尿病的治疗。为此目的，以本发明的药物组合物或安慰剂或非药物疗法或其它药物经超长时间(例如1-4年)治疗具有妊娠期糖尿病病史的女性。在治疗期间及治疗结束时，通过测定空腹葡萄糖和/或由负荷测试(例如oGTT)进行检查，以了解有多少患者已发展显性II型糖尿病(空腹葡萄糖含量＞125mg/dl和/或oGTT后的2小时值＞199mg/dl)。与不同类型的疗法相比，当以本发明的药物组合物治疗时，发展显性II型糖尿病的患者的数量显著减少，这证明了该药物组合物在具有患妊娠期糖尿病病史的女性中预防显性糖尿病的功效。
实施例12：治疗高尿酸血症
尿酸含量升高至正常值以上(大于8.3mg/dL或494μmol/L)的患者或具有痛风或痛风性关节炎病史且尿酸含量大于6.0mg/dL或357μmol/L的患者未来发作痛风或痛风性关节炎的风险高，且患心血管疾病的风险增加。可以提供目的在于降低血清尿酸含量的治疗，作为预防未来发作或突发痛风或痛风性关节炎的方法。此外，降低血清尿酸含量可降低患心血管疾病的风险。为此目的，以本发明的药物组合物或安慰剂或非药物疗法或其它药物经超长时间(例如6个月至4年)治疗具有高尿酸含量的患者或具有痛风或痛风性关节炎病史的患者。在治疗期间及在治疗结束时，通过测定血清尿酸含量及痛风或痛风性关节炎的发作次数进行检查。与不同类型的疗法相比，当以本发明的药物组合物治疗时，尿酸降低至6.0mg/dL以下和/或痛风或痛风性关节炎发作次数减少，证明了该药物组合物具有预防痛风或痛风性关节炎发作或治疗高尿酸血症的功效。
实施例13：治疗低钠血症
低钠血症及水中毒(不论是由水再吸收增加引起还是由水摄入增加引起)患者处于中枢神经系统异常的风险中，且可能死亡。可以提供目的在于增加分泌于肾脏滤液中的游离水的量而不干扰钠平衡，从而达到增加间质液的总钠浓度的治疗。为此目的，以本发明的药物组合物或安慰剂或非药物疗法或其它药物经短期(例如3个月至6个月)治疗具有低钠血症病史的患者，定期评定血清钠含量。与不同类型的疗法相比，在此期间当以本发明的药物组合物治疗时，所报导的钠含量增至正常范围，证明了该药物组合物具有治疗低钠血症的功效。
实施例14：治疗/预防肾结石
具有肾结石(尤其钙、混合钙及尿酸结石)病史的患者通常具有高尿酸血症病史。这些肾结石可能与小尿酸盐晶体在肾脏滤液中形成病灶有关，此后尿酸盐或溶质中的其它结晶物质进一步结晶可诱发肾结石形成。这些结石与一些肾感染引起的肾结石(例如鹿角形结石)无关。可以提供目的在于增加肾脏滤液中的中性溶质(例如葡萄糖)及游离水的含量的治疗，以致尽管肾脏滤液中尿酸盐的绝对量可能增加，但难以形成尿酸盐病灶。这些中性溶质及游离水还将减少除尿酸结石以外的结石形成。为此目的，以本发明的药物组合物或安慰剂或非药物疗法或其它药物经超长时间(例如6个月至4年)治疗具有肾结石(尤其钙、混合钙及尿酸结石)病史的患者。与不同类型的疗法相比，在此期间，当以本发明的药物组合物治疗时，所报导的肾结石(尤其钙、混合钙及尿酸结石)的数量减少，证明了药物组合物具有预防肾结石(尤其钙、混合钙及尿酸结石)的功效。
制剂实施例
可类似于本领域中已知方法获得的以下制剂的实施例用于更详细地说明本发明，而非将本发明局限于这些实施例的内容中。术语“活性成份”表示一种或多种本发明化合物，即表示本发明的SGLT2抑制剂、DPP IV抑制剂或第三抗糖尿病化合物或两种或三种这些活性成份的组合，例如选自如表1或2中所列的组合。DPP IV抑制剂利拉列汀的其它适合制剂可如申请WO2007/128724中所公开的制剂，将该申请的公开内容引入本文作为参考。其它DPP IV抑制剂的其它适合制剂为可市售购得的制剂，或上文“现有技术”段落中引用的专利申请中所述的制剂，或文献中所述的那些制剂，例如现刊
Figure BDA0000081995560000551
(Germany)或“Physician′s Desk Reference”中所公开的制剂。
实施例1：每10ml含有75mg活性成份的干燥安瓿
组成：
活性成份            75.0mg
甘露糖醇            50.0mg
注射用水            补足10.0ml
制备：
将活性成份及甘露糖醇溶解于水中。封装后，将溶液冷冻干燥。为了制得即用型溶液，将产物溶解于注射用水中。
实施例2：每2ml含有35mg活性成份的干燥安瓿
组成：
活性成份            35.0mg
甘露糖醇            100.0mg
注射用水            补足2.0ml
制备：
将活性成份及甘露糖醇溶解于水中。封装后，将溶液冷冻干燥。为了制得即用型溶液，将产物溶解于注射用水中。
实施例3：含有50mg活性成份的片剂
组成：
制备：
将(1)、(2)及(3)与(4)的水溶液混合在一起且制粒。向经干燥制粒材料中添加(5)。由此混合物压制片剂，这些片剂为双平面的、双侧有刻面且在一侧上有分割凹痕。
片剂直径：9mm。
实施例4：含有350mg活性成份的片剂
制剂：
Figure BDA0000081995560000562
将(1)、(2)及(3)与(4)的水溶液混合在一起且制粒。向经干燥制粒材料中添加(5)。由此混合物压制片剂，这些片剂为双平面的、双侧有刻面且在一侧上具有分割凹痕。
片剂直径：12mm。
实施例5：含有850mg活性成份的片剂
制剂：
Figure BDA0000081995560000572
将(1)、(2)及(3)与(4)的水溶液混合在一起且制粒。向经干燥制粒材料中添加(5)。由此混合物压制片剂，这些片剂为双平面的、双侧有刻面且在一侧上具有分割凹痕。
片剂直径：12mm。
实施例6：含有50mg活性成份的胶囊
组成：
Figure BDA0000081995560000573
制备：
以(3)研磨(1)。在剧烈混合下，将此研磨物添加至(2)与(4)的混合物中。在胶囊填充机中将此粉末混合物封装至3号硬明胶胶囊中。
实施例7：含有350mg活性成份的胶囊
组成：
Figure BDA0000081995560000581
制备：
以(3)研磨(1)。在剧烈混合下，将此研磨物添加至(2)与(4)的混合物中。在胶囊填充机中将此粉末混合物封装至0号硬明胶胶囊中。

Claims (22)

1.药物组合物，其包含，
(a)SGLT2抑制剂，和
(b)DPPIV抑制剂，和
(c)选自以下的G3组的第三种抗糖尿病药：双胍、噻唑烷二酮、磺酰脲、列奈、α-葡萄糖苷酶抑制剂、GLP-1类似物或其药学上可接受的盐。
2.权利要求1的药物组合物，其中该SGLT2抑制剂选自以下的G1组：达格列净、坎格列净、阿格列净、瑞格列净、舍格列净及式(I)的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物，或其前药
Figure FDA0000081995550000011
其中R1表示Cl、甲基或氰基，R2表示H、甲基、甲氧基或羟基且R3表示乙基、环丙基、乙炔基、乙氧基、(R)-四氢呋喃-3-基氧基或(S)-四氢呋喃-3-基氧基。
3.权利要求1或2的药物组合物，其中该DPP IV抑制剂选自以下的G2组：利拉列汀、西他列汀、维格列汀、阿格列汀、萨格列汀、地那列汀、卡格列汀、美格列汀和度格列汀，或上述一种DPPIV抑制剂的药学上可接受的盐，或其前药。
4.权利要求1、2或3的药物组合物，其中该第三种抗糖尿病药选自：二甲双胍、吡格列酮、罗格列酮、曲格列酮、环格列酮、格列本脲、甲苯磺丁脲、格列美脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列波脲、格列本脲、格列派特、格列齐特、那格列奈、瑞格列奈、米格列奈、阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇、艾塞那肽及利拉鲁肽，或上述一种治疗剂的药学上可接受的盐。
5.上述权利要求中任一项的药物组合物，其特征在于该组合物适于组合或同时或依次使用该SGLT2抑制剂、该DPP IV抑制剂及该第三种抗糖尿病药。
6.在需要的患者中预防代谢障碍、减缓该代谢障碍的进展、延迟或治疗该代谢障碍的方法，该代谢障碍选自：I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖异常、高血糖症、餐后高血糖症、超重、肥胖症、代谢综合征、妊娠期糖尿病、移植后新发作的糖尿病(NODAT)及与其相关的并发症、及移植后的代谢综合征(PTMS)及与其相关的并发症，其特征在于如权利要求1或2的SGLT2抑制剂、如权利要求1或3的DPP IV抑制剂和任选的如权利要求1或4的第三种抗糖尿病药以组合或交替给予该患者。
7.在有需要的患者中改善血糖控制和/或降低空腹血浆葡萄糖、餐后血浆葡萄糖和/或糖基化血红蛋白HbAlc的方法，其特征在于如权利要求1或2的SGLT2抑制剂、如权利要求1或3的DPP IV抑制剂和任选的如权利要求1或4的第三种抗糖尿病药以组合或交替给予该患者。
8.在有需要的患者中预防、减缓、延迟或逆转葡萄糖耐量降低、空腹血糖异常、胰岛素抗性和/或代谢综合征进展成II型糖尿病的方法，其特征在于如权利要求1或2的SGLT2抑制剂、如权利要求1或3的DPP IV抑制剂和任选的如权利要求1或4的第三种抗糖尿病药以组合或交替给予该患者。
9.在有需要的患者中预防选自以下的病症或障碍、减缓该病症或障碍进展、延迟或治疗该病症或障碍的方法：糖尿病并发症，例如白内障和微血管及大血管疾病，例如肾病、视网膜病变、神经病变、组织缺血、糖尿病足、动脉硬化、心肌梗塞、急性冠状动脉综合征、不稳定型心绞痛、稳定型心绞痛、中风、外周动脉阻塞性疾病、心肌病、心力衰竭、心律失常和血管再狭窄，其特征在于如权利要求1或2的SGLT2抑制剂、如权利要求1或3的DPP IV抑制剂和任选的如权利要求1或4的第三种抗糖尿病药以组合或交替给予该患者。
10.在有需要的患者中降低体重和/或身体脂肪、或预防体重和/或身体脂肪增加、或促进降低体重和/或身体脂肪的方法，其特征在于如权利要求1或2的SGLT2抑制剂、如权利要求1或3的DPP IV抑制剂和任选的如权利要求1或4的第三种抗糖尿病药以组合或交替给予该患者。
11.在有需要的患者中预防、减缓、延迟或治疗胰腺β细胞退化和/或胰腺β细胞功能降低、和/或改善和/或恢复胰腺β细胞功能、和/或恢复胰岛素分泌功能的方法，其特征在于如权利要求1或2的SGLT2抑制剂、如权利要求1或3的DPP IV抑制剂和任选的如权利要求1或4的第三种抗糖尿病药以组合或交替给予该患者。
12.在有需要的患者中预防、减缓、延迟或治疗由异位脂肪异常蓄积引起的疾病或病症的药物，其特征在于如权利要求1或2的SGLT2抑制剂、如权利要求1或3的DPP IV抑制剂和任选的如权利要求1或4的第三种抗糖尿病药以组合或交替给予该患者。
13.在有需要的患者中保持和/或改善胰岛素敏感性和/或治疗或预防高胰岛素血症和/或胰岛素抗性的方法，其特征在于如权利要求1或2的SGLT2抑制剂、如权利要求1或3的DPP IV抑制剂和任选的如权利要求1或4的第三种抗糖尿病药以组合或交替给予该患者。
14.在有需要的患者中治疗及预防高尿酸血症及高尿酸血症相关病症、肾结石及低钠血症的方法，其特征在于如权利要求1或2的SGLT2抑制剂、如权利要求1或3的DPP IV抑制剂和任选的如权利要求1或4的第三种抗糖尿病药以组合或交替给予该患者。
15.权利要求1或2的SGLT2抑制剂在制备用于权利要求6、7、8、9、10、11、12、13或14的方法的药物中的用途。
16.权利要求1或3的DPP IV抑制剂在制备用于权利要求6、7、8、9、10、11、12、13或14的方法的药物中的用途。
17.权利要求1或4的第三种抗糖尿病药在制备用于权利要求6、7、8、9、10、11、12、13或14的方法的药物中的用途。
18.权利要求1至5中任一项的药物组合物在制备用于在有需要的患者中实现以下目的的药物中的用途：
-预防选自以下的代谢障碍、减缓该代谢障碍进展、延迟或治疗该代谢障碍：I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖异常、高血糖症、餐后高血糖症、超重、肥胖症、代谢综合征、妊娠期糖尿病；或
-改善血糖控制和/或降低空腹血浆葡萄糖、餐后血浆葡萄糖和/或糖基化血红蛋白HbAlc；或
-预防、减缓、延迟或逆转葡萄糖耐量降低、胰岛素抗性和/或代谢综合征进展成II型糖尿病；或
-预防选自以下的病症或障碍、减缓该病症或障碍进展、延迟或治疗该病症或障碍：糖尿病并发症，例如白内障及微血管及大血管疾病，例如肾病、视网膜病变、神经病变、组织缺血、糖尿病足、动脉硬化、心肌梗塞、急性冠状动脉综合征、不稳定型心绞痛、稳定型心绞痛、中风、外周动脉阻塞性疾病、心肌病、心力衰竭、心律失常及血管再狭窄；或
-降低体重和/或身体脂肪、或预防体重和/或身体脂肪增加、或促进降低体重和/或身体脂肪；或
-预防、减缓、延迟或治疗胰腺β细胞退化和/或胰腺β细胞功能降低，和/或改善和/或恢复胰腺β细胞的功能和/或恢复胰岛素分泌功能；或
-预防、减缓、延迟或治疗由异位脂肪异常蓄积引起的疾病或病症；或
-保持和/或改善胰岛素敏感性和/或治疗或预防高胰岛素血症和/或胰岛素抗性；
-预防移植后新发作的糖尿病(NODAT)和/或移植后的代谢综合征(PTMS)、减缓这些病症进展、延迟或治疗这些病症；
-预防、延迟或减少NODAT和/或PTMS相关并发症，包括微血管及大血管疾病及事件、移植排斥、感染及死亡；
-治疗高尿酸血症及高尿酸血症相关病症；
-治疗或预防肾结石；
-治疗低钠血症。
19.权利要求6至14中任一项的方法或权利要求15至18中任一项的用途，其中该患者为诊断患有一种或多种选自超重、肥胖症、内脏肥胖症及腹部肥胖症的病症的个体。
20.权利要求6至14中任一项的方法或权利要求15至18中任一项的用途，其中该患者为显示一种、两种或多种以下病症的个体：
(a)空腹血糖或血清葡萄糖浓度大于110mg/dL，尤其大于125mg/dL；
(b)餐后血浆葡萄糖等于或大于140mg/dL；
(c)HbAlc值等于或大于6.5％，尤其等于或大于7.0％。
21.权利要求6至14中任一项的方法或权利要求15至18中任一项的用途，其中该患者为存在一种、两种、三种或多种以下病症的个体：
(a)肥胖症、内脏肥胖症和/或腹部肥胖症，
(b)甘油三酯血液含量≥150mg/dL，
(c)女性患者HDL-胆固醇血液含量＜40mg/dL且男性患者＜50mg/dL，
(d)收缩压≥130mm Hg且舒张压≥85mm Hg，
(e)空腹血糖含量≥100mg/dL。
22.权利要求6至14中任一项的方法或权利要求15至18中任一项的用途，其中该患者尽管已进行饮食及运动治疗或尽管已进行该SGLT2抑制剂、该DPPIV抑制剂或该第三种抗糖尿病药的单一疗法、或尽管已进行两种选自该SGLT2抑制剂、该DPPIV抑制剂及该第三种抗糖尿病药的药物的组合疗法，但血糖控制仍不充分。
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