ES2900843T3 - Método para suprimir la secreción de glucagón de un inhibidor de sglt2 - Google Patents

Método para suprimir la secreción de glucagón de un inhibidor de sglt2 Download PDF

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Abstract

1. Dapagliflozina para su administración concomitante con saxagliptina para su uso en el tratamiento de diabetes, hiperglucemia, hiperinsulinemia, obesidad, hipertrigliceridemia, síndrome X, complicaciones diabéticas o aterosclerosis, en donde la combinación normaliza la secreción de glucagón en un mamífero asociada con la administración de dapagliflozina.

Description

DESCRIPCIÓN
Método para suprimir la secreción de glucagón de un inhibidor de SGLT2
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente memoria descriptiva desvela métodos para evitar un aumento en la secreción de glucagón asociado con la administración de un inhibidor del cotransportador 2 de glucosa y sodio (SGLT2, por sus siglas en inglés) mediante la administración concomitante de un inhibidor de dipeptidil peptidasa IV (DPP IV). La presente memoria descriptiva también desvela métodos para normalizar el aumento en la secreción de glucagón asociado con la administración de un inhibidor del cotransportador 2 de glucosa y sodio (SGLT2) mediante la administración concomitante de un inhibidor de dipeptidil peptidasa IV (DPP IV). Además, la presente memoria descriptiva se refiere a métodos para tratar la diabetes, tanto la diabetes tipo 1 como la diabetes tipo 2, especialmente la diabetes tipo 2, así como la hiperglucemia, hiperinsulinemia, obesidad, hipertrigliceridemia, síndrome X, complicaciones diabéticas, aterosclerosis y enfermedades relacionadas, que comprenden administrar un inhibidor de SGLT2 y un inhibidor de dipeptidil peptidasa IV (DPP IV).
ANTECEDENTES DE LA TÉCNICA
El SGLT2 es un miembro de una familia de proteínas que utiliza un gradiente de sodio electroquímico para transportar glucosa, frente al gradiente de concentración de sodio dentro de las células. Se encuentran diferentes transportadores de Na+/glucosa en diferentes tejidos: El SGLT1 se encuentra principalmente en la mucosa intestinal en el intestino delgado y el segmento S3 del túbulo proximal de la nefrona en el riñón; y el SGLT2 se encuentra principalmente en el segmento S1 del túbulo proximal de la nefrona en el riñón.
La diabetes mellitus es el resultado de un desajuste entre la demanda y el suministro de insulina que da como resultado un aumento de los niveles de glucosa. El tratamiento de la diabetes mellitus con inhibidores de SGLT2 reduce la glucosa plasmática al inhibir la reabsorción de la glucosa en los riñones, lo que conduce a un aumento de la excreción de glucosa en la orina. En artículos de DeFronzo y Ferranini se muestra que el tratamiento con inhibidores de SGLT2 conduce a un aumento de la secreción de glucagón. Se desconoce el mecanismo por el cual el inhibidor de SGLT2 estimula la secreción de glucagón. El glucagón estimula la producción de glucosa hepática que contrarresta el efecto hipoglucemiante de los inhibidores de SGLT2.
La divulgación actual demuestra que el aumento en la secreción de glucagón secundario a la administración del inhibidor de SGLT2, sorprendentemente, puede evitarse, normalizarse e incluso contrarrestarse (sin afectar a la secreción de insulina de las células beta) usando un inhibidor de dipeptidil peptidasa IV (DPP IV), por ejemplo, saxagliptina. Además, dicha evitación, normalización y neutralización se producen sorprendentemente sin ningún aumento del riesgo de hipoglucemia, deterioro para responder a la hipoglucemia y con una reducción del peso corporal. Por lo tanto, se cree que la administración de un inhibidor de SGLT2 con un inhibidor de dipeptidil peptidasa IV (DPP IV), por ejemplo saxagliptina, proporcionará un mejor control glucémico.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
En un aspecto, la presente invención proporciona dapagliflozina para su administración concomitante con saxagliptina para su uso en el tratamiento de diabetes, hiperglucemia, hiperinsulinemia, obesidad, hipertrigliceridemia, síndrome X, complicaciones diabéticas o aterosclerosis, en donde la combinación normaliza la secreción de glucagón en un mamífero asociada con la administración de dapagliflozina.
En otro aspecto, la presente invención proporciona dapagliflozina para su administración concomitante con saxagliptina para su uso en el tratamiento de diabetes, hiperglucemia, hiperinsulinemia, obesidad, hipertrigliceridemia, síndrome X, complicaciones diabéticas o aterosclerosis, en donde la combinación reduce la producción de glucagosa hepática en un mamífero asociada con la administración de dapagliflozina.
Aún en otro aspecto, la presente invención proporciona dapagliflozina para su administración concomitante con saxagliptina para su uso en el tratamiento de diabetes, hiperglucemia, hiperinsulinemia, obesidad, hipertrigliceridemia, síndrome X, complicaciones diabéticas o aterosclerosis, en donde la combinación mejora el control glucémico en un mamífero al evitar un aumento de la secreción de glucagón asociado con la administración de dapagliflozina.
En un aspecto adicional, la presente memoria descriptiva desvela métodos para tratar la diabetes, especialmente la diabetes tipo 2, en un mamífero que comprenden administrar de forma concomitante al mamífero que necesite dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de SGLT2 y un inhibidor de dipeptidil peptidasa IV (DPP IV).
Las realizaciones preferidas específicas de la presente invención resultarán evidentes a partir de la siguiente descripción más detallada de determinadas realizaciones preferidas y las reivindicaciones.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
En el presente documento se describen métodos para evitar un aumento en la secreción de glucagón asociado con la administración de un inhibidor del cotransportador 2 de glucosa y sodio (SGLT2) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un estereoisómero del mismo o un éster de profármaco del mismo, que comprenden administrar el inhibidor de SGLT2 y un inhibidor de dipeptidil peptidasa IV (DPP IV).
En el presente documento también se describen métodos para normalizar la secreción de glucagón asociada con la administración de un inhibidor del cotransportador 2 de glucosa y sodio (SGLT2) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un estereoisómero del mismo o un éster de profármaco del mismo, que comprenden administrar el inhibidor de SGLT2 y un inhibidor de dipeptidil peptidasa IV (DPP IV).
En el presente documento también se describen métodos para reducir la producción de glucosa hepática que comprenden administrar un inhibidor del cotransportador 2 de glucosa y sodio (SGLT2) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un estereoisómero del mismo o un éster de profármaco del mismo, y un inhibidor de dipeptidil peptidasa IV (DPP IV).
En el presente documento también se describen métodos para mejorar el control glucémico en un mamífero al evitar un aumento en la secreción de glucagón que comprenden administrar de forma concomitante al mamífero que necesite dicho control una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor del cotransportador 2 de glucosa y sodio (SGLT2) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un estereoisómero del mismo, o un éster de profármaco del mismo, y un inhibidor de dipeptidil peptidasa IV (DPP IV).
En el presente documento también se describen métodos para tratar la diabetes, preferentemente la diabetes tipo 1 y tipo 2, más preferentemente la diabetes tipo 2, en un mamífero al evitar un aumento en la secreción de glucagón que comprende administrar de forma concomitante al mamífero que necesite dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de a inhibidor del cotransportador 2 de glucosa y sodio (SGLT2) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un estereoisómero del mismo, o un éster de profármaco del mismo, y un inhibidor de dipeptidil peptidasa IV (DPP IV).
En el presente documento también se describen métodos en donde el mamífero es un ser humano.
Los inhibidores de SGLT2 descritos son más preferentemente selectivos para SGLT2 en relación con SGLT1. La alta selectividad por SGLT2, como es el caso de dapagliflozina, es ventajosa porque evita los efectos impredecibles de la inhibición de SGLT1 intestinal.
La selectividad para SGLT2 de un inhibidor dado se puede determinar comparando los valores de CE50 medidos en un ensayo de SGLT1 y SGLT2. Brevemente, las secuencias de ADNc de longitud completa de SGLT1 humano (hSGLT 1) y SGLT2 humano (hSGLT2) se clonan mediante PCR usando ADNc de riñón humano MARATHON READY™ (Clontech, Mountain View, CA), con cebadores diseñados a partir de secuencias publicadas (números de acceso de Genbank NM_003041 y NM_000343). Las secuencias de hSGLT1 y hSGLT2 se clonan en el vector pIRESneo (Clontech, Mountain View, CA) para determinar la expresión en mamíferos y se transfectan de forma estable en células de ovario de hámster chino (CHO). Los clones que expresan SGLT se seleccionan basándose en de la resistencia al antibiótico G418 (GENETICIN®, Invitrogen, Carlsbad, CA) y la actividad en el ensayo de captación de 14C-a-metil-D-glucopiranósido (14C-AMG).
Las células que expresan hSGLT1 o hSGLT2 se mantienen usando técnicas estándar de cultivo celular. Los ensayos para el transporte de glucosa dependiente de sodio en placas de 96 pocillos se inician mediante la adición de 100 |jl/pocillo de tampón de ensayo sin proteínas que contiene sodio (Hepes/Tris pH 7,4, NaCl 137 mM, KCl 5,4 mM, CaCl22,8 mM, MgSO4 1,2 mM), 14C-AMG 10 jM e inhibidor o vehículo de dimetilsulfóxido (DMSO), y las placas se incuban durante 2 h a 37 °C. La captación de 14C-AMG dependiente de sodio se calcula restando los recuentos por minuto (RPM) observados en condiciones de captación sin sodio de los recuentos observados en condiciones que contienen sodio. Los inhibidores se ensayan a diversas concentraciones por triplicado en presencia de sodio, y el porcentaje de inhibición se calcula comparando el RPM en pocillos que contienen inhibidor con el RPM en pocillos que contienen solo vehículo de DMSO. La florizina, un inhibidor de SGLT conocido, se evalúa en paralelo en cada ensayo. Se ajusta una curva de respuesta a la dosis a un modelo empírico de cuatro parámetros usando XL Fit (IDBS, Guilford, Reino Unido) para determinar la concentración de inhibidor a la mitad de la respuesta máxima (CE50). La selectividad de SGLT2 se representa como una relación de CE50 a favor de SGLT2. En la presente invención, es adecuado para su uso un inhibidor de SGLT2 con una relación selectiva de CE50 de al menos 10, y más preferentemente al menos 100, a favor de SGLT2.
Los inhibidores de SGLT2 adecuados para su uso de acuerdo con la descripción comprenden C-arilglucósidos u O-arilglucósidos. Los C-arilglucósidos y O-arilglucósidos son eficaces en el tratamiento de la diabetes. Véase la Patente de EE.UU. N.° 6.774.112, que se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad.
Los ejemplos de inhibidores (también denominados C-glucósidos) de SGLT2 de C-arilglucósidos incluyen, pero sin limitación, los siguientes:
1) C-aril glucósidos como se desvelan en las Patentes de Estados Unidos N° 6.515.117 y 6.414.126; 2) C-aril glucósidos como se describen en la Solicitud de Patente de EE.UU. N.° 11/233617 (Publicación de Solicitud de Patente de EE.UU. N.° 2006/0063722 A1);
3) C-arilglucósidos descritos en la Patente de EE.UU. N.° 6.774.112;
4) derivados de benceno sustituidos por glucopiranosilo como se desvelan en la Publicación de Solicitud de Patente de EE.UU. N.° 2005/0209166; y
5) compuestos de fenilo sustituido por D-piranosilo como se desvelan en la Publicación de Solicitud de Patente de EE.UU. N.° 2006/0074031.
Los ejemplos de inhibidores SGLT2 de O-glucósidos incluyen, pero sin limitación, los descritos a continuación:
1) 5-Tio-p-D-glucopiranósido como se desvelan en la Publicación de Solicitud de Patente de EE.UU. N.° 2006/0194809;
2) derivados de glucopiraniloxibenceno como se desvelan en el documento WO 03/01180;
3) derivados de pirazol como se desvelan en la Patente de EE.UU. N.° 6.908.905; y
4) compuestos de pirazol como se desvelan en la patente de EE.UU. N.° 6.815.428.
Otras divulgaciones y publicaciones que desvelan inhibidores de SGLT2 son las siguientes: K. Tsujihara et al., Chem. Pharm. Bull., 44:1174-1180 (1996); M. Hongu et al., Chem. Pharm. Bull., 46:22-33 (1998); M. Hongu et al., Chem. Pharm. Bull., 46:1545-1555 (1998); A. Oku et al., Diabetes, 48:1794-1800 (1999); y JP 10245391 (Dainippon).
En un aspecto preferido, el inhibidor de SGLT2 es el compuesto I o dapagliflozina, como se desvela en la Patente de EE.UU. N.° 6.515.117
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, todos los estereoisómeros del mismo, o un éster de profármaco del mismo.
En otro aspecto preferido, la invención proporciona formas cristalinas del compuesto I que incluyen las formas cristalinas desveladas en la Publicación de Solicitud de Patente de EE.UU. N.° 2008/0004336. Las formas cristalinas más preferidas para su uso en los métodos de la presente invención son hidrato de dapagliflozina (S) propilenglicol e hidrato de dapagliflozina (R) propilenglicol.
Los inhibidores de SGLT2 adicionales incluyen canagliflozina (Johnson & Johnson/Mitsubishi Tanabe Pharma); etabonato de remogliflozina (Glaxo Smithkline Pic, Kissei Pharmaceuticals Co.); ipragliflozina (Astellas/Kotobuki); empagliflozina (Boehringer Ingelheim); BI-44847 (Boehringer Ingelheim); TS-071 (Taisho Pharmaceutical); tofogliflozina (Roche/Chugai Pharmaceutical); LX-4211 (Lexicon Pharmaceuticals); d S p - 3 2 3 5 (GlaxoSmithKline/Dainippon Sumitomo); ISIS-SGLT2Rx (Isis Pharmaceuticals); e YM543 (Astellas Pharma Inc).
Los ejemplos de inhibidores de DPP-IV incluyen, pero sin limitación, saxaglipitna, sitagliptina (Merck & Co., Inc., Ono Pharmaceuticals Co., Ltd); vildagliptina (Novartis Pharma AG); linagliptina (Boehringer Ingelheim y Eli Lilly)); alogliptina (Takeda Pharmaceutical Company Ltd.), otros inhibidores de DPP-IV conocidos u otros agentes antihiperglucémicos que actúan sobre el canal dependiente de ATP de los linfocitos p, prefiriéndose la saxagliptina.
Se desvelan métodos en donde el inhibidor de DPP-IV es linagliptina y el inhibidor de SGLT2 es empagliflozina.
Los inhibidores de SGLT2 y los inhibidores de DPP IV empleados de acuerdo con la descripción pueden administrarse a diversas especies de mamíferos, tales como perros, gatos, ganado bovino, seres humanos, etc., que necesiten tratamiento. Estos agentes pueden administrarse por vía sistémica, tal como por vía oral o parenteral.
La presente descripción proporciona la administración concomitante de uno o más agentes antidiabéticos adicionales.
Los ejemplos de agentes antidiabéticos adicionales adecuados para su uso en la administración concomitante de la presente descripción incluyen, pero sin limitación, biguanidas (por ejemplo, metformina o fenformina), inhibidores de glucosidasa (por ejemplo, acarbosa o miglitol), insulinas (incluyendo secretagogos de insulina o sensibilizadores de insulina), meglitinidas (por ejemplo, repaglinida), sulfonilureas (por ejemplo, glimepirida, gliburida, gliclazida, clorpropamida y glipizida), combinaciones de biguanida/gliburida (por ejemplo, Glucovance®), tiazolidindionas (por ejemplo, troglitazona, rosiglitazona y pioglitazona), agonistas de PPAR-alfa, agonistas de PPAR-gamma, agonistas duales de PPAR alfa/gamma, inhibidores de glucógeno fosforilasa, inhibidores de proteína de unión a ácidos grasos (aP2), péptido 1 de tipo glucagón (GLP-1) y otros agonistas del receptor GLP-1.
Otras tiazolidindionas adecuadas incluyen, pero sin limitación, MCC-555 (desvelada en la Patente de EE.UU. N.° 5.594.016, Mitsubishi), faraglitazar (GI-262570, Glaxo-Wellcome), englitazona (CP-68722, Pfizer), darglitazona (CP-86325, Pfizer); isaglitazona (MIT/Johnson&Johnson), reglitazar (JTT-501, (JPNT/Pharmacia & Upjohn), rivoglitazona (R-119702, Sankyo/WL), liraglutida (NN-2344, Dr. Reddy/NN), y (Z)-1,4-bis-4-[(3,5-dioxo-1,2,4-oxadiazolidin-2-ilmetil)]fenoxibut-2-eno (YM-440, Yamanouchi).
Los ejemplos de agonistas de PPAR-alfa, agonistas de PPAR-gamma y agonistas duales de PPAR alfa/gamma incluyen, pero sin limitación, muraglitazar, peliglitazar, tesaglitazar AR-HO39242 (AstraZeneca), GW-501516 (Glaxo-Wellcome), KRP297 (Kyorin Merck), así como los desvelados por Murakami et al, "A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation - Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) and PPAR gamma. Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats", Diabetes 47, 1841-1847 (1998); el documento WO 01/21602 y en la Patente de EE.UU. N.° 6.414.002 y la Patente de EE.UU. N.° 6.653.314
Los inhibidores de aP2 adecuados incluyen, pero sin limitación, los desvelados en la Solicitud de EE.UU. N.° de Serie 09/391.053, presentada el 7 de septiembre de 1999, y en la Patente de EE.UU. N.° 6.548.529.
Otras meglitinidas adecuadas incluyen nateglinida (Novartis) o KAD1229 (PF/Kissei).
En el presente documento también se describe la administración concomitante de uno o más agentes antidiabéticos adicionales, en donde el agente antidiabético adicional es metformina.
Los inhibidores de SGLT2, inhibidores de DPP IV y cualquier agente antidiabético adicional utilizado en la presente descripción se administran como composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos formulados junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas pueden formularse especialmente para administración oral en forma sólida o líquida, para inyección parenteral o para administración rectal.
Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar a seres humanos y otros mamíferos por vía oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, bucal o como un aerosol oral o nasal. La expresión "por vía parenteral", como se usa en el presente documento, se refiere a modos de administración que incluyen inyección e infusión intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intraesternal, subcutánea e intraarticular.
Los inhibidores de SGLT2, los inhibidores de DPP IV y cualquier agente antidiabético adicional se incorporan en una forma farmacéutica sistémica convencional, tal como un comprimido, cápsula, elixir o formulación inyectable. Las formas farmacéuticas anteriores también incluirán el material portador, excipiente, lubricante, tampón, antibacteriano, agente de carga (tal como manitol), antioxidantes (ácido ascórbico o bisulfito de sodio) fisiológicamente aceptables necesarios o similares. Se prefieren formas farmacéuticas orales, aunque las formas parenterales también son bastante satisfactorias.
Las composiciones farmacéuticas para inyección parenteral comprenden soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles farmacéuticamente aceptables, así como polvos estériles para reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables estériles justo antes de su uso. Los ejemplos de portadores, diluyentes, disolventes o vehículos acuosos y no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol y similares), aceites vegetales (tales como aceite de oliva), ésteres orgánicos inyectables (tales como oleato de etilo) y mezclas adecuadas de los mismos. Se puede mantener la fluidez adecuada, por ejemplo, mediante el uso de materiales de recubrimiento tales como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones y mediante el uso de tensioactivos.
Estas composiciones también pueden contener adyuvantes tales como conservantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes y agentes dispersantes. La prevención de la acción de microorganismos puede garantizarse mediante la inclusión de diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol, ácido fenolsórbico y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos tales como azúcares, cloruro de sodio y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede producirse mediante la inclusión de agentes que retrasan la absorción tales como monoestearato de aluminio y gelatina.
En algunos casos, para prolongar el efecto del fármaco, es deseable ralentizar la absorción del fármaco por inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede lograr mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con escasa solubilidad en agua. La velocidad de absorción del fármaco depende entonces de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina. Como alternativa, la absorción retardada de una forma de fármaco administrada por vía parenteral se logra disolviendo o suspendiendo el fármaco en un vehículo oleoso.
Las formas de depósito inyectables se preparan formando matrices microencapsuladas del fármaco en polímeros biodegradables tales como polilactida-poliglicólido. Dependiendo de la relación del fármaco con respecto al polímero y la naturaleza del polímero particular empleado, se puede controlar la velocidad de liberación del fármaco. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan atrapando el fármaco en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos corporales.
Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias o incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver o dispersar en agua estéril u otro medio inyectable estéril justo antes de su uso.
Las formas farmacéuticas sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En dichas formas farmacéuticas sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o portador inerte, farmacéuticamente aceptable, tal como citrato de sodio o fosfato de dicalcio y/o a) cargas o extensores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico; b) aglutinantes tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y goma arábiga; c) humectantes tales como glicerol; d) agentes disgregantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, determinados silicatos y carbonato de sodio; e) agentes retardantes de la solución tales como parafina; f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario; g) agentes humectantes tales como alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; h) absorbentes tales como caolín y arcilla bentonita e i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato de sodio y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, la forma farmacéutica también puede comprender agentes tamponantes.
También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras usando excipientes como lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Las formas farmacéuticas sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos se pueden preparar con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos ya conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. Pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y también pueden ser de una composición tal que liberen el principio o principios activos solo, o preferentemente, en una determinada parte del tracto intestinal, opcionalmente, de manera retardada. Los ejemplos de composiciones de incrustación que se pueden usar incluyen sustancias poliméricas y ceras.
Los inhibidores de SGLT2, inhibidores de DPP IV y cualquier agente antidiabético adicional también pueden estar en forma microencapsulada, si es apropiado, con uno o más de los excipientes mencionados anteriormente.
Las formas farmacéuticas líquidas para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas farmacéuticas líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente usados en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán y mezclas de los mismos.
Además de diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, saporíferos y perfumantes.
Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión como, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, ésteres de polioxietilensorbitol y sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar, tragacanto y mezclas de los mismos.
La dosis administrada se ajusta de acuerdo con la edad, el peso y el estado del paciente, así como la vía de administración, la forma farmacéutica y el régimen, y el resultado deseado. En general, las formas farmacéuticas descritas anteriormente se pueden administrar conteniendo cantidades de inhibidor de SGLT2 de aproximadamente 1 a aproximadamente 1000 mg al día, preferentemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 400 mg al día, más preferentemente de 2,5 a aproximadamente 75 mg/día, e incluso más preferentemente de 2,5 a aproximadamente 50 mg/día.
Las formas farmacéuticas se pueden administrar en dosis únicas o divididas de una a cuatro veces al día.
A menos que se indique lo contrario, las dosis y formulaciones para inhibidores de SGLT2, inhibidores de DPP IV y cualquier agente antidiabético adicional usado en los métodos expuestos en el presente documento se desvelan en las diversas patentes y solicitudes analizadas a lo largo de la solicitud, que se incorporan en el presente documento en su totalidad.
Un experto en la técnica reconocerá que la cantidad de fármaco requerida para el efecto terapéutico en la administración variará, por supuesto, con el agente elegido, la naturaleza y gravedad de la afección y el mamífero que se somete al tratamiento, y en última instancia, queda a criterio del médico. Además, la cantidad y el espaciamiento óptimos de las dosis individuales de un fármaco se determinarán por la naturaleza y el alcance de los efectos terapéuticos deseados, la forma, la vía y el lugar de administración, el paciente particular que se trata y dichos óptimos pueden determinarse mediante técnicas convencionales. También se apreciará que el transcurso óptimo de tratamiento, por ejemplo, el número de dosis administradas, puede determinarse por los expertos en la técnica usando pruebas convencionales de determinación del transcurso de tratamiento.
La actividad inhibidora de SGLT2 de los compuestos útiles en la presente descripción se puede determinar mediante el uso de un sistema de ensayo como se expone a continuación.
ENSAYO PARA DETERMINAR LA ACTIVIDAD DE SGLT2
La secuencia de ARNm para el SGLT2 humano se clona mediante transcripción inversa y amplificación a partir de ARNm de riñón humano, usando técnicas estándar de biología molecular. La secuencia de ADNc se transfecta de manera estable en células CHO, y los clones se ensayan para determinar la actividad de SGLT2 esencialmente como se describe en Ryan et al., 1994, "HK-2: an immortalized proximal tubule epithelial cell line from normal adult human kidney", Kidney International 45:48-57. La evaluación de la inhibición de la actividad de SGLT2 en una línea celular seleccionada clonalmente se realiza esencialmente como se describe en Ryan et al., con las siguientes modificaciones. Las células se cultivan en placas de 96 pocillos durante 2-4 días hasta 75.000 o 30.000 células por pocillo en una mezcla de nutrientes F-12 (Ham's F-12; GIBCO, Long Island, NY), suero fetal bovino al 10 %, 300 |jg/ml de geneticina y penicilinaestreptomicina. En la confluencia, las células se lavan dos veces con Hepes/Tris 10 mM, pH 7,4, N-metil-D-glucamina 137 mM, KCl 5,4 mM, CaCh 2,8 mM, MgSO4 1,2 mM. A continuación, las células se incuban con [14C]AMG 10 jM e inhibidor 10 jM (DMSO final = 0,5 %) en Hepes/Tris 10 mM, pH 7,4, NaCl 137 mM, KCl 5,4 mM, CaCh 2,8 mM, MgSO4 1,2 mM a 37 °C durante 1,5 h. Los ensayos de captación se inactivan con 1X PBS enfriado con hielo que contiene florizina 0,5 mM y a continuación las células se lisan con NaOH al 0,1 %. Después de la adición de fluido de centelleo MicroScint, las células se dejan agitar durante 1 hora, y a continuación se cuantifica [14C]AMG en un contador de centelleo TopCount. Los controles se realizan con y sin NaCl. Para la determinación de los valores de CE50, se usan 10 concentraciones de inhibidor en 2 intervalos logarítmicos en el intervalo de respuesta apropiado, y se promedian las placas por triplicado en todas las placas. Ryan et al., Id.
EJEMPLO
Lo siguiente es ilustrativo de la presente invención.
Se asignaron al azar 1:1:1 pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2 (T2DM) y niveles de hemoglobina glucosilada (HbA1c) superiores o iguales al 8 % e inferiores o iguales al 12 % en la selección que estuvieron en terapia estable con metformina durante al menos 8 semanas para recibir una dosis de saxagliptina (5 mg/día) y dapagliflozina (10 mg/día) más metformina XR (1500-2000 mg/día), una dosis de saxagliptina (5 mg/día) y placebo más metformina XR (1500­ 2000 mg/día), o una dosis de dapagliflozina (10 mg/día) y placebo más metformina XR (1500-2000 mg/día) durante 24 semanas.
Al comienzo de un período inicial de 4 semanas, todos los pacientes se cambiaron a la dosis de metformina XR más cercana (1.500-2.000 mg/día) durante el período inicial y durante la duración del periodo de tratamiento de 24 semanas. A continuación, los pacientes se asignaron al azar para recibir 5 mg/día de saxagliptina y 10 mg/día de dapagliflozina más metformina (SAXA DAPA MET), 5 mg/día de saxagliptina y placebo más metformina (SAXA MET) o 10 mg/día de dapagliflozina y placebo más metformina (DAPA MET) durante 24 semanas. Se prohibió a los pacientes recibir otros medicamentos antidiabéticos (excepto los medicamentos de rescate de venta libre) durante los períodos de selección y tratamiento.
La glucosa posprandial (PPG) se evaluó al inicio y en la semana 24 después de la administración de una prueba de tolerancia a las comidas líquidas (MTT, 360-375 kcal; proteína, 14-28,2 g; grasa, 10,5-14 g; carbohidratos 42-45 g; azúcares como componente de carbohidratos, 16,8-22 g, dependiente del sitio de investigación). La MTT se realizó antes de la administración del fármaco al inicio y 1 hora después de la administración del fármaco a las 24 semanas. Se extrajeron muestras de sangre para la determinación de glucagón en los tiempos 0, 30, 60, 120 y 180 minutos. Se calculó el cambio medio desde el inicio en el área bajo la curva de 0 a 180 minutos (AUC0-180 min) para el glucagón obtenido durante la MTT. El glucagón plasmático se midió mediante radioinmunoensayo (LINCO Research, St. Charles, MO).
Se calculó el AUC0-180 min basándose en la regla trapezoidal a partir de estimaciones basadas en modelos de la media en cada punto temporal, incluyendo las observaciones antes del rescate. Los análisis de los cambios medios desde el valor inicial a las 24 semanas en el AUC0-180 min para el glucagón obtenido durante la MTT se realizaron usando un análisis longitudinal de medidas repetidas con términos para el valor inicial, el grupo de tratamiento, el tiempo, la interacción del grupo de tratamiento y el tiempo y la interacción del valor inicial y el tiempo. Se calcularon estimaciones puntuales y los intervalos de confianza (IC) del 95 % para los cambios medios ajustados dentro de cada grupo de tratamiento, así como para las diferencias en los cambios medios ajustados entre los grupos de tratamiento. Para evaluar la correlación de los cambios en la HbAlc frente a los cambios en el AUC0-180 min para el glucagón a las 24 semanas, se realizaron los cambios en la HbAlc frente a los cambios en las concentraciones de glucagón en ayunas y las concentraciones iniciales de glucagón en ayunas o el AUC0-180 min del glucagón con los análisis de regresión iniciales posthoc de HbAlC. El modelo de regresión incluyó efectos fijos del tratamiento y cambios en el AUC0-180 min para el glucagón a las 24 semanas, concentraciones de glucagón en ayunas, concentraciones iniciales de glucagón en ayunas o AUC0-180 min del glucagón. No se aplicó ningún control de multiplicidad. Los datos se exponen en la Tabla 1 a continuación.
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Los datos expuestos en la Tabla 1 demuestran que los niveles de glucagón aumentan en comparación con el control cuando se añadió dapagliflozina y que este efecto se contrarrestó, e inesperadamente se eliminó por completo, mediante la adición de saxagliptina.
En vista de estos hallazgos, se cree que la administración concomitante de un inhibidor de SGLT2 y un inhibidor de DPP IV, y opcionalmente un agente antidiabético adicional, como metformina, será eficaz para controlar los niveles glucémicos y tratar la diabetes, especialmente la diabetes tipo 2, así como la hiperglucemia, hiperinsulinemia, obesidad, hipertrigliceridemia, síndrome X, complicaciones diabéticas, aterosclerosis y enfermedades relacionadas, en mamíferos.

Claims (8)

REIVINDICACIONES
1. Dapagliflozina para su administración concomitante con saxagliptina para su uso en el tratamiento de diabetes, hiperglucemia, hiperinsulinemia, obesidad, hipertrigliceridemia, síndrome X, complicaciones diabéticas o aterosclerosis, en donde la combinación normaliza la secreción de glucagón en un mamífero asociada con la administración de dapagliflozina.
2. Dapagliflozina para su administración concomitante con saxagliptina para su uso en el tratamiento de diabetes, hiperglucemia, hiperinsulinemia, obesidad, hipertrigliceridemia, síndrome X, complicaciones diabéticas o aterosclerosis, en donde la combinación reduce la producción de glucagosa hepática en un mamífero asociada con la administración de dapagliflozina.
3. Dapagliflozina para su administración concomitante con saxagliptina para su uso en el tratamiento de diabetes, hiperglucemia, hiperinsulinemia, obesidad, hipertrigliceridemia, síndrome X, complicaciones diabéticas o aterosclerosis, en donde la combinación mejora el control glucémico en un mamífero al evitar un aumento de la secreción de glucagón asociado con la administración de dapagliflozina.
4. Dapagliflozina para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en donde la diabetes es diabetes tipo 2.
5. Dapagliflozina para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el mamífero es un ser humano.
6. Dapagliflozina para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende además la administración concomitante de uno o más agentes antidiabéticos adicionales.
7. Dapagliflozina para su uso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el uno o más agentes antidiabéticos adicionales se seleccionan del grupo que consiste en una biguanida, un inhibidor de glucosidasa, insulina, una meglitinida, una sulfonilurea, una combinación de biguanida/gliburida, una tiazolidindiona, un agonista de PPAR-alfa, un agonista de PPAR-gamma, un agonista dual de PPAR alfa/gamma, un inhibidor de glucógeno fosforilasa, un inhibidor de la proteína de unión a ácidos grasos (aP2), un péptido 1 de tipo glucagón (GLP-1) y otro agonista del receptor GLP-1.
8. Dapagliflozina para su uso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el uno o más agentes antidiabéticos adicionales son metformina.
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