TW201607540A - 用於抑制ｓｇｌｔ２抑制劑之升糖素分泌的方法 - Google Patents

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Abstract

本發明提供經由共同投與二肽基肽酶IV(DPP IV)抑制劑來避免與投與葡萄糖鈉共輸送體2(SGLT2)抑制劑相關之升糖素分泌增加之方法。另外，提供經由共同投與二肽基肽酶IV(DPP IV)抑制劑使與投與葡萄糖鈉共輸送體2(SGLT2)抑制劑相關之該升糖素分泌正常化之方法。本發明亦關於治療糖尿病，尤其2型糖尿病，以及高血糖症、高胰島素血症、肥胖症、高三酸甘油酯血症、症候群X、糖尿病併發症、動脈粥樣硬化及相關疾病之方法，其包含投與SGLT2抑制劑及二肽基肽酶IV(DPP IV)抑制劑。

Description

用於抑制SGLT2抑制劑之升糖素分泌的方法
本申請案主張分別於2014年5月16日及2014年6月12日申請的美國臨時申請案第61/994,222號及第62/011,084號之權益，該等臨時申請案以全文引用的方式併入本文中。
本發明係關於經由共同投與二肽基肽酶IV(DPP IV)抑制劑避免與投與葡萄糖鈉共輸送體2(SGLT2)抑制劑相關之升糖素分泌增加之方法。本發明亦關於經由共同投與二肽基肽酶IV(DPP IV)抑制劑使與投與葡萄糖鈉共輸送體2(SGLT2)抑制劑相關之升糖素分泌正常化之方法。此外，本發明係關於治療糖尿病，1型與2型糖尿病，尤其2型糖尿病，以及高血糖症、高胰島素血症、肥胖症、高三酸甘油酯血症、症候群X、糖尿病併發症、動脈粥樣硬化及相關疾病之方法，其包含投與SGLT2抑制劑及二肽基肽酶IV(DPP IV)抑制劑。
SGLT2為蛋白族之一員，其利用電化學鈉梯度相對於細胞內之鈉濃度梯度來輸送葡萄糖。在不同組織中發現不同Na+/葡萄糖輸送體：SGLT1主要發現於小腸之腸黏膜及腎中之腎元近端小管之S3片段中；且SGLT2主要發現於腎中之腎元近端小管之S1片段中。
糖尿病由胰島素之需求與供應之間的不匹配導致葡萄糖含量增 加而造成。使用SGLT2抑制劑治療糖尿病藉由抑制腎中葡萄糖之再吸收，因此導致尿中葡萄糖排泄增加來降低血漿葡萄糖。在來自DeFronzo及Ferranini之論文中，展示用SGLT2抑制劑治療導致升糖素分泌增加。升糖素分泌之SGLT2抑制劑刺激之機制不為已知的。升糖素刺激肝葡萄糖產生，抵消SGLT2抑制劑之葡萄糖降低效果。
本發明表明繼發於SGLT2抑制劑投藥之升糖素分泌的增加出人意料地可使用二肽基肽酶IV(DPP IV)抑制劑(例如沙格列汀(saxagliptin))避免、正常化且甚至抵消(而不影響來自β細胞之胰島素分泌)。另外，該避免、正常化及抵消出人意料地在無任何增加的低血糖風險、對響應低血糖之損害及有體重降低之情況下發生。因此，咸信投與SGLT2抑制劑與二肽基肽酶IV(DPP IV)抑制劑(例如沙格列汀)將提供增強的血糖控制。
在一個態樣中，本發明提供藉由共同投與二肽基肽酶IV(DPP IV)抑制劑避免與投與SGLT2抑制劑相關之升糖素分泌增加之方法。
在另一態樣中，本發明提供藉由共同投與二肽基肽酶IV(DPP IV)抑制劑使與投與SGLT2抑制劑相關之升糖素分泌正常化之方法。
在另一態樣中，本發明提供經由共同投與SGLT2抑制劑及二肽基肽酶IV(DPP IV)抑制劑來減少肝葡萄糖產生之方法。
在又一態樣中，本發明提供改進哺乳動物中之血糖控制之方法，其包含向需要此控制之哺乳動物共同投與治療有效量之SGLT2抑制劑及二肽基肽酶IV(DPP IV)抑制劑。
在另一態樣中，本發明提供治療哺乳動物中之糖尿病，尤其2型糖尿病之方法，其包含向需要此治療之哺乳動物共同投與治療有效量之SGLT2抑制劑及二肽基肽酶IV(DPP IV)抑制劑。
本發明之特定較佳實施例將自以下某些較佳實施例及申請專利 範圍之更詳細描述變得顯而易見。
本發明提供避免與投與葡萄糖鈉共輸送體2(SGLT2)抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽、其立體異構體或其前藥酯相關之升糖素分泌增加之方法，其包含投與SGLT2抑制劑及二肽基肽酶IV(DPP IV)抑制劑。
在另一實施例中，本發明提供使與投與葡萄糖鈉共輸送體2(SGLT2)抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽、其立體異構體或其前藥酯相關之升糖素分泌正常化之方法，其包含投與SGLT2抑制劑及二肽基肽酶IV(DPP IV)抑制劑。
在另一實施例中，本發明提供減少肝葡萄糖產生之方法，其包含投與葡萄糖鈉共輸送體2(SGLT2)抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽、其立體異構體或其前藥酯及二肽基肽酶IV(DPP IV)抑制劑。
在又一實施例中，本發明提供經由避免升糖素分泌增加來改進哺乳動物中之血糖控制之方法，其包含向需要此控制之哺乳動物共同投與治療有效量之葡萄糖鈉共輸送體2(SGLT2)抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽、其立體異構體或其前藥酯及二肽基肽酶IV(DPP IV)抑制劑。
在仍又一實施例中，本發明提供經由避免升糖素分泌增加來治療哺乳動物中之糖尿病、較佳1型及2型糖尿病，更佳2型糖尿病之方法，其包含向需要此治療之哺乳動物共同投與治療有效量之葡萄糖鈉共輸送體2(SGLT2)抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽、其立體異構體或其前藥酯及二肽基肽酶IV(DPP IV)抑制劑。
在一個實施例中，本發明提供其中哺乳動物為人類之方法。
本發明中所用之SGLT2抑制劑相對於SGLT1最佳選擇為SGLT2。對SGLT2之高選擇性，正如同達格列淨(dapagliflozin)之情況，有利於用於本發明中，因為其避免腸SGLT1抑制之不可預測的效果。
對給定抑制劑之SGLT2的選擇性可藉由比較SGLT1及SGLT2分析中所量測之EC50值確定。簡言之，使用MARATHON READYTM人類腎cDNA(Clontech,Mountain View,CA)藉由PCR選殖人類SGLT1(hSGLT1)及人類SGLT2(hSGLT2)全長cDNA序列，其中引子根據所公佈之序列設計(基因庫(Genbank)寄存號NM_003041及NM_000343)。將hSGLT1及hSGLT2序列選殖至pIRESneo載體(Clontech,Mountain View,CA)中用於哺乳動物表現且穩定轉染至中國倉鼠卵巢(CHO)細胞中。基於對G418抗生素(GENETICIN®，Invitrogen,Carlsbad,CA)之抗性及在14C-α-甲基-D-葡萄哌喃糖苷(14C-AMG)攝取分析中之活性選擇SGLT表現純系。
使用標準細胞培養技術維持表現hSGLT1或hSGLT2之細胞。藉由添加100微升/孔含有鈉之無蛋白分析緩衝液(Hepes/Tris pH 7.4、137mM NaCl、5.4mM KCl、2.8mM CaCl2、1.2mM MgSO4)、10μM 14C-AMG及抑制劑或二甲亞碸(DMSO)媒劑來起始96孔培養盤中之鈉依賴性葡萄糖輸送分析，且在37℃下培養盤中培育2h。藉由在含鈉條件下觀測到的計數減去在不含鈉攝取條件下觀測到的每分鐘計數(CPM)來計算鈉依賴性14C-AMG攝取。在鈉存在下在不同濃度下三次分析抑制劑，且藉由比較含抑制劑孔中之CPM與僅含DMSO媒劑的孔中之CPM來計算抑制百分比。已知的SGLT抑制劑根皮苷(Phlorizin)在每一分析中平行地進行評估。使用XLFit(IDBS,Guilford,UK)將劑量-反應曲線擬合為經驗四參數模型以確定半最大反應下之抑制劑濃度(EC50)。SGLT2選擇性表示為有利於SGLT2之EC50比率。有利於SGLT2之EC50選擇性比率為至少10且更佳至少100之SGLT2抑制劑適 合用於本發明。
適合根據本發明使用之SGLT2抑制劑包含C-芳基葡糖苷或O-芳基葡糖苷。C-芳基葡糖苷及O-芳基葡糖苷在治療糖尿病中為有效的。參見美國專利第6,774,112號，其以全文引用的方式併入本文中。
可用於本發明之方法中的C-芳基葡糖苷(亦稱為C-葡糖苷)SGLT2抑制劑之實例包括(但不限於)以下：1)如美國專利第6,515,117號及第6,414,126號中所揭示之C-芳基葡糖苷，該等專利之揭示內容出於任何目的以全文引用的方式併入本文中；2)如美國專利申請案第11/233617號(美國專利申請公開案第2006/0063722 A1號)中所描述之C-芳基葡糖苷，該申請案之揭示內容以全文引用的方式併入本文中；3)美國專利第6,774,112號中所描述之C-芳基葡糖苷，該專利之揭示內容以全文引用的方式併入本文中；4)如美國專利申請公開案第2005/0209166號中所揭示之經葡萄哌喃糖基取代之苯衍生物，該公開案之揭示內容以全文引用的方式併入本文中；及5)如美國專利申請公開案第S 2006/0074031號中所揭示之經D-哌喃糖基取代之苯基化合物，該公開案之揭示內容以全文引用的方式併入本文中。
可用於本發明之方法中的O-葡糖苷SGLT2抑制劑之實例包括(但不限於)以下中所描述之彼等O-葡糖苷SGLT2抑制劑：1)如美國專利申請公開案第2006/0194809號中所揭示之5-硫代-β-D-葡萄哌喃糖苷，該公開案之揭示內容出於任何目的以全文引用的方式併入本文中；2)如WO 03/01180中所揭示之葡萄哌喃基氧基苯衍生物，WO 03/01180之揭示內容出於任何目的以全文引用的方式併入本文中；3)如美國專利第6,908,905號中所揭示之吡唑衍生物，該專利之揭示內容出於任何目的以引用的方式併入本文中；及4)如美國專利第6,815,428號中所揭示之吡唑化合物，該專利之揭示內容出於任何目的以引用的方式併入本文中。
揭示可用於本發明之方法中的SGLT2抑制劑之其他揭示內容及出版物為如下：K.Tsujihara等人，Chem.Pharm.Bull.,44：1174-1180(1996)；M.Hongu等人，Chem.Pharm.Bull.,46：22-33(1998)；M.Hongu等人，Chem.Pharm.Bull.,46：1545-1555(1998)；A.Oku等人，Diabetes,48：1794-1800(1999)；及JP 10245391(Dainippon)。
在一較佳態樣中，本發明提供美國專利第6,414,126號及第6,515,117號中所揭示之適用於本發明之方法的SGLT2抑制劑，SGLT2抑制劑更佳為化合物I或達格列淨 或其醫藥學上可接受之鹽、其所有立體異構體或其前藥酯。
在另一較佳態樣中，本發明提供包括美國專利申請公開案第2008/0004336號中所揭示之結晶形式的化合物I結晶形式，該公開案之揭示內容出於任何目的以全文引用的方式併入本文中。用於本發明之方法的最佳結晶形式為達格列淨(S)丙二醇水合物及達格列淨(R)丙二醇水合物。
可用於本發明中之額外SGLT2抑制劑包括卡格列淨(canagliflozin)(Johnson & Johnson/Mitsubishi Tanabe Pharma)；依碳酸瑞格列淨 (remogliflozin etabonate)(Glaxo Smithkline Plc、Kissei Pharmaceuticals Co.)；伊格列淨(ipragliflozin)(Astellas/Kotobuki)；依帕列淨(empagliflozin)(Boehringer Ingelheim)；BI-44847(Boehringer Ingelheim)；TS-071(Taisho Pharmaceutical)；托格列淨(tofogliflozin)(Roche/Chugai Pharmaceutical)；LX-4211(Lexicon Pharmaceuticals)；DSP-3235(GlaxoSmithKline/Dainippon Sumitomo)；ISIS-SGLT2Rx(Isis Pharmaceuticals)；及YM543(Astellas Pharma Inc)。
可用於本發明之方法中的DPP-IV抑制劑之實例包括(但不限於)沙格列汀(saxagliptin)、西他列汀(sitagliptin)(Merck & Co.,Inc.、Ono Pharmaceuticals Co.,Ltd)；維格列汀(vildagliptin)(Novartis Pharma AG)；利拉利汀(linagliptin)(Boehringer Ingelheim及Eli Lilly)；阿格列汀(alogliptin)(Takeda Pharmaceutical Ltd.)，作用於β細胞之ATP依賴性通道之其他已知的DPP-IV抑制劑或其他抗高血糖藥劑，其中沙格列汀、西他列汀、利拉利汀及維格列汀為較佳，其中沙格列汀為最佳。
在一個實施例中，本發明提供其中DPP-IV抑制劑為利拉利汀且SGLT2抑制劑為依帕列淨之方法。
根據本發明所用之SGLT2抑制劑及DPP IV抑制劑可投與給需要治療之各種哺乳動物種類，諸如狗、貓、牛、人類等。此等試劑可全身性投與，諸如經口或非經腸。
在另一實施例中，本發明提供一或多種額外抗糖尿病劑之共同投藥法。
適用於本發明之共同投藥法之合適額外抗糖尿病劑之實例包括(但不限於)雙胍(例如，二甲雙胍或苯乙雙胍)；葡糖苷酶抑制劑(例如，阿卡波糖(acarbose)或米格列醇(miglitol))；胰島素(包括胰島素促分泌素或胰島素致敏劑)；美格替耐(meglitinide)(例如，瑞格列奈 (repaglinide))；磺醯脲(例如，格列美脲(glimepiride)、格列本脲(glyburide)、格列齊特(gliclazide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)及格列吡嗪(glipizide))；雙胍/格列本脲組合(例如，Glucovance®)；噻唑啶二酮(例如，曲格列酮(troglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)及吡格列酮(pioglitazone))；PPAR-α促效劑；PPAR-γ促效劑；PPAR α/γ雙重促效劑；肝糖磷酸化酶抑制劑；脂肪酸結合蛋白(aP2)抑制劑；升糖素樣肽-1(GLP-1)抑制劑及其他GLP-1受體促效劑。
其他適合噻唑啶二酮包括(但不限於)MCC-555(揭示於美國專利第5,594,016號中，Mitsubishi)、法格列紮(faraglitazar)(GI-262570，Glaxo-Wellcome)、恩格列酮(englitazone)(CP-68722，Pfizer)、達格列酮(darglitazone)(CP-86325，Pfizer)；伊薩列酮(isaglitazone)(MIT/Johnson& Johnson)、瑞格列紮(reglitazar)(JTT-501，(JPNT/Pharmacia & Upjohn)、來格列酮(rivoglitazone)(R-119702，Sankyo/WL)、利拉魯肽(liraglutide)(NN-2344，Dr.Reddy/NN)及(Z)-1,4-雙-4-[(3,5-二氧-1,2,4-噁二唑啶-2-基-甲基)]苯氧基丁-2-烯(YM-440，Yamanouchi)。
PPAR-α促效劑、PPAR-γ促效劑及PPAR α/γ雙重促效劑之實例包括(但不限於)莫格他唑(muraglitazar)、培格列紮(peliglitazar)、替格列紮(tesaglitazar)AR-HO39242(AstraZeneca)、GW-501516(Glaxo-Wellcome)、KRP297(Kyorin Merck)以及由Murakami等人「A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation-Activated Receptor Alpha(PPAR alpha)and PPAR gamma.Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats」,Diabetes 47,1841-1847(1998)；WO 01/21602及美國專利第6,414,002號及美國專利第6,653,314號(其揭示內容以全文引用的方式併入本文中)中所揭示之彼等促效劑，採用如其中所陳述 之劑量。在一個實施例中，所引用之參考文獻中指定為較佳之化合物較佳用於本文中。
適合aP2抑制劑包括(但不限於)1999年9月7日申請的美國申請案第09/391,053號及美國專利第6,548,529號(其揭示內容以全文引用的方式併入本文中)中所揭示之彼等aP2抑制劑，採用如其中所陳述之劑量。
其他適合的美格替耐包括那格列奈(nateglinide)(Novartis)或KAD1229(PF/Kissei)。
在另一實施例中，本發明進一步提供一或多種額外抗糖尿病劑之共同投藥法，其中該額外抗糖尿病劑為二甲雙胍。
本發明中使用之SGLT2抑制劑、DPP IV抑制劑及任何額外抗糖尿病劑以醫藥組合物形式投與，該等醫藥組合物包含與一或多種醫藥學上可接受之載劑一起調配之化合物。該等醫藥組合物可經特殊調配用於以固態或液態形式口服投藥、用於非經腸注射或直腸投藥。
醫藥組合物可經口、經直腸、非經腸、腦池內、陰道內、腹膜內、經頰或以口服或鼻噴霧形式投與給人類及其他哺乳動物。如本文所用之術語「非經腸」係指投藥模式，其包括靜脈內、肌肉內、腹膜內、胸骨內、皮下及關節內注射及輸注。
SGLT2抑制劑、DPP IV抑制劑及任何額外抗糖尿病劑以習知的全身劑型，諸如錠劑、膠囊、酏劑或可注射調配物併入。以上劑型將亦包括必要的生理學上可接受之載劑物質、賦形劑、潤滑劑、緩衝劑、抗菌劑、膨化劑(諸如甘露糖醇)、抗氧化劑(抗壞血酸或亞硫酸氫鈉)或其類似物。口服劑型為較佳，但非經腸形式同樣為非常令人滿意的。
用於非經腸注射之醫藥組合物包含醫藥學上可接受之無菌水溶液或非水溶液、分散液、懸浮液或乳液以及用於在使用之前即刻復原 成無菌可注射溶液或分散液之無菌粉劑。適合的水性及非水性載劑、稀釋劑、溶劑或媒劑之實例包括水；乙醇；多元醇(諸如甘油、丙二醇、聚乙二醇及其類似物)；植物油(諸如橄欖油)；可注射有機酯(諸如油酸乙酯)；及其適合混合物。可例如藉由使用包衣物質(諸如卵磷脂)，在分散液之情況下藉由維持所需粒度且藉由使用界面活性劑來維持適當流動性。
此等組合物亦可含有佐劑，諸如防腐劑、濕潤劑、乳化劑及分散劑。可藉由包括各種抗菌劑及抗真菌劑，例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸及其類似物來確保防止微生物作用。亦可需要包括等張劑，諸如糖、氯化鈉及其類似物。可藉由包括諸如單硬脂酸鋁及明膠之延遲吸收的試劑來實現可注射醫藥形式之延長吸收。
在一些情況下，為延長藥物作用，需要減緩自皮下或肌肉內注射之藥物吸收。此可藉由使用水溶性較差之結晶或非晶形物質之液體懸浮液來實現。藥物之吸收速率則視其溶解速率而定，溶解速率又可視晶體大小及結晶形式而定。或者，藉由在油媒劑中溶解或懸浮藥物來實現非經腸投與之藥物形式的延遲吸收。
藉由在可生物降解聚合物(諸如聚丙交酯-聚乙交酯)中形成藥物之微膠囊基質來製得可注射積存形式。視藥物與聚合物之比率及所用特定聚合物之性質而定，可控制藥物釋放速率。其他可生物降解聚合物之實例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。亦藉由將藥物覆埋於與身體組織相容之脂質體或微乳液中來製備積存可注射調配物。
可例如藉由經由細菌截留過濾器過濾或藉由併入呈無菌固體組合物形式之滅菌劑來將可注射調配物滅菌，該等無菌固體組合物可在臨使用前溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中。
用於口服投藥之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、粉劑及粒劑。在該等固體劑型中，活性化合物與以下各物混合：至少一種醫藥 學上可接受之惰性賦形劑或載劑，諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣及/或a)填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及矽酸；b)黏合劑，諸如羧甲基纖維素、褐藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠；c)保濕劑，諸如甘油；d)崩解劑，諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、褐藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；e)溶液遲延劑，諸如石蠟；f)吸收促進劑，諸如四級銨化合物；g)濕潤劑，諸如十六醇及單硬脂酸甘油酯；h)吸附劑，諸如高嶺土及膨潤土及i)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。在膠囊、錠劑及九劑之情況下，劑型亦可包含緩衝劑。
亦可使用相似類型之固體組合物作為軟填充及硬填充的明膠膠囊中之填充劑，該等膠囊使用賦形劑，諸如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及其類似物。
錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及粒劑之固體劑型可製備有包衣及外殼，諸如腸溶包衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣。其可視情況含有乳濁劑且亦可具有使得其僅或優先在腸道之某一部分視情況以延遲方式釋放活性成分之組合物。可使用之包埋組合物之實例包括聚合物質及蠟。
SGLT2抑制劑、DPP IV抑制劑及任何額外抗糖尿病劑亦可(若適宜)與一或多種上文所提及之賦形劑呈微囊封形式。
用於口服投藥之液體劑型包括醫藥學上可接受之乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物之外，液體劑型可含有此項技術中常用之惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑、助溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油類(特定言之，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇之脂肪酸酯及其混合物。
除惰性稀釋劑之外，口服組合物亦可包括佐劑，諸如濕潤劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑及芳香劑。
除活性化合物之外，懸浮液可含有懸浮劑，例如乙氧基化異硬脂醇、聚氧化乙烯山梨糖醇及脫水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂、黃蓍及其混合物。
所投與之劑量根據患者之年齡、重量及病狀以及投藥途徑、劑型及療法及所需結果來調整。一般而言，上文所描述之劑型可投與的SGLT2抑制劑之含有量為每天約1mg至約1000mg，較佳每天約2mg至約400mg，更佳2.5毫克/天至約75毫克/天，且甚至更佳2.5毫克/天至約50毫克/天。
該等劑型可以每天單次劑量或一次至四次之分次劑量投與。
除非另外指明，否則本文所闡述之方法中所用的SGLT2抑制劑、DPP IV抑制劑及任何額外抗糖尿病劑之劑量及調配物揭示於本申請案通篇所論述之各種專利及申請案中，該等文獻以全文引用的方式併入本文中。
熟習此項技術者將認識到，投藥之治療效果所需之藥物的量將當然隨所選試劑、病狀之性質及嚴重程度及經受治療之哺乳動物而變化，且最終由醫師酌情處理。此外，藥物之最佳數量及個別劑量的間隔將藉由所需治療效果之性質及程度、投藥形式、投藥途徑及投藥部位、經治療之特定患者來確定且該等最佳值可藉由習知技術測定。亦應瞭解，最佳治療過程，例如給定的劑量數目可由熟習此項技術者使用習知的治療測定測試過程來確定。
適用於本發明之化合物之SGLT2抑制劑活性可藉由使用如以下所陳述之分析系統來確定。
SGLT2活性分析
藉由使用標準分子生物學技術自人類腎mRNA反轉錄及擴增來選 殖人類SGLT2之mRNA序列。將cDNA序列穩定轉染至CHO細胞中，且基本上如Ryan等人，1994,「HK-2：an immortalized proximal tubule epithelial cell line from normal adult human kidney,」Kidney International 45：48-57中所描述分析純系之SGLT2活性。純系選定細胞株中之SGLT2活性抑制之評估基本上如Ryan等人中所描述來進行，具有以下修改。在F-12營養混合物(漢姆氏(Ham's)F-12；GIBCO,Long Island,NY)、10%胎牛血清、300μg/ml遺傳黴素及青黴素-鏈黴素中，使細胞在96孔培養盤中生長2-4天達到75,000細胞/孔或30,000細胞/孔。在匯合時，用10mM Hepes/Tris(pH 7.4)、137mM N-甲基-D-葡糖胺、5.4mM KCl、2.8mM CaCl2、1.2mM MgSO4洗滌細胞兩次。隨後用10μM[14C]AMG及10μM抑制劑(最終DMSO=0.5%)在10mM Hepes/Tris(pH 7.4)、137mM NaCl、5.4mM KCl、2.8mM CaCl2、1.2mM MgSO4中在37℃下培育細胞1.5hr。用含有0.5mM根皮苷之冰冷1X PBS結束攝取分析，且隨後用0.1% NaOH溶解細胞。在添加MicroScint閃爍流體之後，使細胞振盪1小時，且隨後在TopCount閃爍計數器上定量[14C]AMG。在有及無NaCl之情況下進行對照。為測定EC50值，在適當反應範圍內在2個對數間隔內使用10種抑制劑濃度，且在整個培養盤上針對三個培養盤求平均值。Ryan等人，同上。
實例
以下為本發明之說明。
使在篩檢時已進行至少8週穩定二甲雙胍療法之患有2型糖尿病(T2DM)且糖化血色素(HbA1c)含量大於或等於8%且小於或等於12%之成人患者以1：1：1隨機接受沙格列汀(5毫克/天)及達格列淨(10毫克/天)加二甲雙胍XR(1500-2000毫克/天)劑量，沙格列汀(5毫克/天)及安慰劑加二甲雙胍XR(1500-2000毫克/天)劑量，或達格列淨(10毫克/天)及安慰劑加二甲雙胍XR(1500-2000毫克/天)劑量持續24週。
在4週引入期初期，將所有患者在引入期及24週治療期間切換成最接近的二甲雙胍XR劑量(1,500-2,000毫克/天)。隨後使患者隨機接受沙格列汀5毫克/天及達格列淨10毫克/天加二甲雙胍(SAXA+DAPA+MET)，沙格列汀5毫克/天及安慰劑加二甲雙胍(SAXA+MET)，或達格列淨10毫克/天及安慰劑加二甲雙胍(DAPA+MET)持續24週。在篩檢及治療週期期間禁止患者接受其他抗糖尿病藥物(除了開放標記急救藥物以外)。
在施以液體膳食耐受性測試(MTT，360-375kcal；蛋白質，14-28.2g；脂肪，10.5-14g；碳水化合物42-45g；作為碳水化合物之組分的糖，16.8-22g，隨研究部位變化)之基線及之後第24週評估餐後葡萄糖(PPG)。在基線處在藥物投藥之前及在24週在藥物投藥之後1小時進行MTT。抽取血液樣品以測定在0分鐘、30分鐘、60分鐘、120分鐘及180分鐘時間處之升糖素。計算在MTT期間獲得之升糖素自0分鐘至180分鐘之曲線下面積(AUC0-180min)自基線的平均變化。藉由放射免疫分析(LINCO Research,St.Charles,MO)量測血漿升糖素。
依據梯形規則，自每個時間點的基於模型之平均值估計(包括急救之前的觀測結果)計算AUC0-180min。使用縱向重複量測分析，針對基線值、治療組、時間、治療組與時間之相互作用、及基線值與時間之相互作用分析在MTT期間所獲得升糖素之AUC0-180min在24週自基線之平均變化。計算各治療組內經調整的平均變化以及治療組之間經調整的平均變化差異之點估計值及95%信賴區間(CI)。為分析HbA1c變化與在24週升糖素之AUC0-180min變化之相關性、HbA1c變化與空腹升糖素濃度變化之相關性，及基線空腹升糖素濃度或升糖素AUC0-180min與基線HbA1C之相關性，進行事後回歸分析。回歸模型包括固定的治療效果及24週升糖素之AUC0-180min變化、空腹升糖素濃度、基線空腹升糖素濃度或升糖素AUC0-180min。未施加多重性控制。資料列舉於下表1中。
表1中所列舉之資料表明在添加達格列淨時升糖素含量與對照組相比增加且此效果藉由添加沙格列汀而抵消且出乎意料地完全消除。
鑒於此等發現，咸信共同投與SGLT2抑制劑及DPP IV抑制劑及視情況額外抗糖尿病劑(如二甲雙胍)將有效地控制哺乳動物中之血糖含量且治療糖尿病(尤其2型糖尿病)以及高血糖症、高胰島素血症、肥胖症、高三酸甘油酯血症、症候群X、糖尿病併發症、動脈粥樣硬化及相關疾病。

Claims (15)

  1. 一種在哺乳動物中避免與投與葡萄糖鈉共輸送體2(SGLT2)抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽、其立體異構體或其前藥酯相關之升糖素分泌增加之方法，其包含投與該SGLT2抑制劑及二肽基肽酶IV(DPP IV)抑制劑。
  2. 一種使哺乳動物中與投與葡萄糖鈉共輸送體2(SGLT2)抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽、其立體異構體或其前藥酯相關之升糖素分泌正常化之方法，其包含投與該SGLT2抑制劑及二肽基肽酶IV(DPP IV)抑制劑。
  3. 一種減少哺乳動物中之肝葡萄糖產生之方法，其包含投與葡萄糖鈉共輸送體2(SGLT2)抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽、其立體異構體或其前藥酯及二肽基肽酶IV(DPP IV)抑制劑。
  4. 一種經由避免升糖素分泌增加來改進哺乳動物中之血糖控制之方法，其包含向需要此控制之該哺乳動物共同投與治療有效量之葡萄糖鈉共輸送體2(SGLT2)抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽、其立體異構體或其前藥酯及二肽基肽酶IV(DPP IV)抑制劑。
  5. 一種經由避免升糖素分泌增加來治療哺乳動物中之糖尿病之方法，其包含向需要此治療之該哺乳動物共同投與治療有效量之葡萄糖鈉共輸送體2(SGLT2)抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽、其立體異構體或其前藥酯及二肽基肽酶IV(DPP IV)抑制劑。
  6. 如請求項5之方法，其中該糖尿病為2型糖尿病。
  7. 如請求項1至6之方法，其中該哺乳動物為人類。
  8. 如請求項1至7之方法，其中該SGLT2抑制劑選自由以下組成之群：達格列淨(dapagliflozin)、卡格列淨(canagliflozin)、依碳酸 瑞格列淨(remogliflozin etabonate)、伊格列淨(ipragliflozin)、依帕列淨(empagliflozin)、BI-44847、TS-071、托格列淨(tofogliflozin)、LX-4211、ISIS-SGLT2Rx及YM543。
  9. 如請求項1至8之方法，其中該SGLT2抑制劑為達格列淨。
  10. 如請求項1至9之方法，其中該DPP-IV抑制劑選自由以下組成之群：沙格列汀(saxagliptin)、西他列汀(sitagliptin)、維格列汀(vildagliptin)、利拉利汀(linagliptin)及阿格列汀(alogliptin)。
  11. 如請求項1至9之方法，其中該DPP IV抑制劑選自由以下組成之群：沙格列汀、利拉利汀、西他列汀及維格列汀。
  12. 如請求項1至9之方法，其中該DPP IV抑制劑為沙格列汀。
  13. 如請求項1至12之方法，其進一步包含共同投與一或多種額外抗糖尿病劑。
  14. 如請求項13之方法，其中該一或多種額外抗糖尿病劑選自由以下組成之群：雙胍、葡糖苷酶抑制劑、胰島素、美格替耐(meglitinide)、磺醯脲、雙胍/格列本脲(glyburide)組合、噻唑啶二酮、PPAR-α促效劑、PPAR-γ促效劑、PPAR α/γ雙重促效劑、肝糖磷酸化酶抑制劑、脂肪酸結合蛋白(aP2)抑制劑、升糖素樣肽-1(GLP-1)抑制劑及GLP-1受體之另一種促效劑。
  15. 如請求項13之方法，其中該一或多種額外抗糖尿病劑為二甲雙胍。
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