JP5337040B2 - Sglt−2インヒビターとの組み合わせ治療及びそれらの医薬組成物 - Google Patents
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Description
市場にあり、又は臨床開発の後期にある殆どの経口利用し得る抗糖尿病薬は、主として下記の作用の様式の一つを標的とする:
・肝臓による内因性グルコース生成の減少:ビグアニド(例えば、メトホルミン)
・残留機能によるβ細胞からのインスリン分泌の促進:スルホニル尿素、メグリチニド
・末梢インスリン耐性の減少:チアゾリジンジオン(TZD)
・腸からのグルコース吸収の遅延:α-グルコシダーゼインヒビター
・グルコース依存性インスリン分泌の促進、上昇グルカゴンレベルの抑制、及び胃の空化の遅延:インクレチンミメチックス(例えば、エキセナチド)、アミリン類似体(例えば、プラムリンチド)、ジペプチジルペプチダーゼIVインヒビター(例えば、シタグリプチン)。
種々の作用の様式を標的とするにもかかわらず、最初の三つの物質クラスは血糖制御に関して効力が著しく似ている(平均基準線が8.0%以上である場合、約1.0-1.5%のHbA1cの絶対的減少)。しかしながら、それらの作用の様式が異なるので、それらは組み合わせ治療に適している。
血糖制御に関するグルコース吸収の特異的インヒビター(腸α-グルコシダーゼインヒビター、プロトタイプアカルボース)の効力は前記作用のその他のメカニズムのそれより小さい。
腎臓濾過及びグルコースの再吸収は、その他のメカニズムの中でも、定常状態血漿グルコース濃度に寄与し、それ故、抗糖尿病標的として利用することができる。腎臓の上皮細胞を横切る濾過されたグルコースの再吸収はナトリウム勾配に沿って近位細管中の刷子縁膜に位置されるナトリウム依存性グルコース共輸送体(SGLT)を介して進行する(1)。それらの発現パターンだけでなく、それらの物理化学的性質を異にする少なくとも3種のSGLTイソ型がある(2)。SGLT2は専ら腎臓中で発現され(3)、一方、SGLT1は更に腸、結腸、骨格筋及び心筋のような組織中で発現される(4;5)。SGLT3は輸送機能なしに腸の間質細胞中でグルコースセンサーであることがわかった(6)。潜在的に、関連するが、未だ特性決定されていないその他の遺伝子が、腎臓のグルコース再吸収に更に寄与し得る(7,8,9)。正常血糖では、グルコースが腎臓中でSGLTにより完全に再吸収され、腎臓の再吸収能が10mMより高いグルコース濃度で飽和され、糖尿(“真性糖尿病”)をもたらす。この閾値濃度はSGLT2抑制により低下し得る。SGLT抑制が糸球体濾液から血液へのグルコースの再吸収を部分的に抑制して血液グルコース濃度の低下及び糖尿をもたらすことがSGLTインヒビターフロリジンによる実験で示されていた(10;11)。
(2)Wright, E.M.ら(2004) Pflugers Arch. 447(5):510-8
(3)You, G.ら(1995) J. Biol. Chem. 270 (49) 29365-29371
(4)Pajor AM, Wright EM (1992) J Biol. Chem. 267(6):3557-3560
(5)Zhou, L.ら(2003) J. Cell. Biochem. 90:339-346
(6)Diez-Sampedro, A.ら(2003) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100(20), 11753-11758
(7)Tabatabai, N.M. (2003) Kidney Int. 64, 1320-1330
(8)Curtis, R.A.J. (2003) 米国特許出願第2003/0054453号
(9)Bruss, M.及びBonisch, H. (2001) 腎臓中の新規ヒト糖輸送体のクローニング及び機能の特性決定(Genbank Acc. No. AJ305237)
(10)Rossetti, L.ら(987) J. Clin. Invest. 79, 1510-1515
(11)Gouvea, W.L. (1989) Kidney Int. 35(4):1041-1048
疾患の長い期間後に、2型糖尿病の殆どの患者は最終的に経口治療に失敗し、毎日の注射及び多くの毎日のグルコース測定並びにそれらのインスリンの用量を調節するためのモニタリングについての必要とともにインスリン依存性になる。
UKPDS(英国将来糖尿病研究)はメトホルミン、スルホニル尿素又はインスリンによる集中治療が血糖制御のごく限られた改善(HbA1cの差約0.9%)をもたらすことを実証した。加えて、集中治療内の患者でさえも、腕血糖制御が経時でかなり劣化し、これはβ細胞機能の低下に起因した。重要なことに、集中治療は大血管合併症、即ち、心血管イベントの有意な減少と関連しなかった。
米国特許第20050209166号(出願番号第11/080,150号)は新規グルコピラノシル置換フェニル誘導体を記載している。そのグルコピラノシル置換フェニル誘導体は代謝性疾患の治療に適している。
グルコピラノシルオキシ置換芳香族グループ及びそれらの調製並びにSGLT-2インヒビターとしてのそれらの可能な活性が公開された国際特許出願WO 98/31697、WO 01/27128、WO 02/083066、WO 03/099836、WO 2004/063209、WO 2004/080990、WO 2004/013118、WO 2004/052902、WO 2004/052903及び米国特許出願US 2003/0114390から知られており、これらの内容が本明細書に含まれる。
それ故、血糖制御、疾患軽減特性並びに心血管罹病率及び死亡率の低下に関して良好な効力を有する方法、薬物及び医薬組成物についての満たされない医療上の要望がある。
更に特別には、本発明はSGLT-2インヒビター化合物が代謝性疾患の治療のための本明細書に記載された活性成分B化合物と組み合わせての本明細書に記載された活性成分A化合物である医薬組成物に関する。
化合物1-17:
(1) 1-クロロ-2-(4-シクロペンチルオキシベンジル)-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼン、
(2) 1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン、
(3) 1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン、
(4) 1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-(テトラヒドロフラン-2-オン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン、
(5) 1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-シクロブチルオキシ-ベンジル)-ベンゼン、
(6) 1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-シクロヘキシルオキシ-ベンジル)-ベンゼン、
(7) 1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン、
(8) 1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン、
(11) 1-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-4-メチル-3-[4-(2-トリメチルシリル-エチル)-ベンジル]-ベンゼン、
(12) 1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-エチニル-ベンジル)-ベンゼン、
(13) 1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン、
(14) 1-フルオロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-エチニル-ベンジル)-ベンゼン、
(15) 1-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-3-(4-エチニル-ベンジル)-ベンゼン、
(16) 1-エチニル-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-エトキシ-ベンジル)-ベンゼン、
(17) 1-メトキシ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-エチニル-ベンジル)-ベンゼン
の群から選ばれたグルコピラノシル置換フェニル誘導体又は
これらのプロドラッグ(そのβ-D-グルコピラノシル基の1個以上のヒドロキシル基が(C1-3-アルキル)カルボニル、(C1-6-アルキル)オキシカルボニル、フェニルカルボニル、フェニル-(C1-3-アルキル)-カルボニル、フェニルオキシカルボニル及びフェニル-(C1-3-アルキル)-オキシカルボニルから選ばれた基でアシル化されている)、又はこれらの医薬上許される塩を含む組成物に関する。
また、本発明は1型真性糖尿病、2型真性糖尿病、グルコーストレランス障害、高血糖、食後高血糖、過体重、肥満(クラスI肥満、クラスII肥満、クラスIII肥満、内臓肥満及び腹部肥満を含む)、並びに代謝性症候群からなる群から選ばれた代謝性疾患の治療方法に関するものであり、前記方法はこれらを要する患者に治療量の活性成分Aと活性成分Bの組み合わせを投与する工程を含む。
“肥満”という用語は個体が30kg/m2以上のBMIを有する症状と定義される。WHO定義によれば、肥満という用語は以下のようにカテゴリー化し得る:“クラスI肥満”という用語はBMIが30kg/m2以上であるが、35kg/m2より低い症状であり、“クラスII肥満”という用語はBMIが35kg/m2以上であるが、40kg/m2より低い症状であり、“クラスIII肥満”という用語はBMIが40kg/m2以上である症状である。
2. 150mg/dL以上のトリグリセリド
3. 男性で40mg/dL未満のHDL-コレステロール
4. 130/85 mm Hg以上の血圧(130以上のSBP又は85以上のDBP)
5. 110mg/dL以上の断食血液グルコース。
活性成分A化合物は典型的にはSGLT-2インヒビター化合物である。好適な活性成分A化合物として、米国特許出願US20050209166(その内容が参考として本明細書にそのまま含まれる)に開示されたものから選ばれた化合物が挙げられる。本発明の医薬組成物は式IのSGLT-2インヒビター化合物であってもよい。
R1はグループAの定義から選ばれ、また、
R3がグループBの定義から選ばれる場合には、R1は更にまた意味:水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1-4-アルキル、C2-4-アルケニル-C1-4-アルキル、C2-4-アルキニル-C1-4-アルキル、C2-4-アルケニル-C1-4-アルコキシ、C2-4-アルキニル-C1-4-アルコキシ、C3-7-シクロアルキル-C1-4-アルキル、C5-7-シクロアルケニル-C1-4-アルキル、1〜3個のフッ素原子により置換されたメチル基、1〜5個のフッ素原子により置換されたエチル基、C1-4-アルコキシ、1〜3個のフッ素原子により置換されたメトキシ基、1〜5個のフッ素原子により置換されたエトキシ基、ヒドロキシ基又はC1-3-アルコキシ基により置換されたC1-4-アルキル基、ヒドロキシ基又はC1-3-アルコキシ基により置換されたC2-4-アルコキシ基、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルコキシ又はヒドロキシから選ばれてもよく、
上記シクロアルキル環及びシクロアルケニル環中で、1個又は2個のメチレン基が互いに独立にO又はCOにより置換されていてもよく、かつ
R2は水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、シアノ又はニトロを表し、そのアルキル基又はアルコキシ基はフッ素により一置換又は多置換されていてもよく、かつ
R3はグループBの定義から選ばれ、また
R1がグループAの定義から選ばれる場合には、R3は更にまた意味:水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1-6-アルキル、C2-4-アルケニル-C1-4-アルキル、C2-4-アルキニル-C1-4-アルキル、C2-4-アルケニル-C1-4-アルコキシ、C2-4-アルキニル-C1-4-アルコキシ、C3-7-シクロアルキル、C5-7-シクロアルケニル、C3-7-シクロアルキル-C1-4-アルキル、C5-7-シクロアルケニル-C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキリデンメチル、ヒドロキシ、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルコキシ、アリール、アリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル、アリールオキシ、アリール-C1-3-アルキル-オキシ、1〜3個のフッ素原子により置換されたメチル基又はメトキシ基、1〜5個のフッ素原子により置換されたC2-4-アルキル基又はC2-4-アルコキシ基、シアノ基により置換されたC1-4-アルキル基、ヒドロキシ基又はC1-3-アルコキシ基により置換されたC1-4-アルキル基、シアノ、カルボキシ、C1-3-アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、(C1-3-アルキルアミノ)カルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)アミノカルボニル、ピロリジン-1-イルカルボニル、ピペリジン-1-イルカルボニル、モルホリン-4-イルカルボニル、ピペラジン-1-イル-カルボニル、4-(C1-3-アルキル)-ピペラジン-1-イルカルボニル、(C1-4-アルキル)カルボニルアミノ、C1-4-アルキルスルホニルアミノ、C1-4-アルキルスルファニル、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、アリールスルホニルアミノ、アリール-C1-3-アルキルスルホニルアミノ又はアリールスルホニルから選ばれてもよく、
AはC2-6-アルキン-1-イル、C2-6-アルケン-1-イル、C3-7-シクロアルキル、C5-7-シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、C1-4-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アミノカルボニル、C1-4-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)アミノカルボニル、ピロリジン-1-イルカルボニル、ピペリジン-1-イルカルボニル、モルホリン-4-イルカルボニル、ピペラジン-1-イルカルボニル、4-(C1-4-アルキル)ピペラジン-1-イルカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、C1-4-アルコキシカルボニル、アリール-C1-3-アルコキシカルボニル、ヘテロアリール-C1-3-アルコキシカルボニル、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ、ピロリジン-1-イル、ピロリジン-2-オン-1-イル、ピペリジン-1-イル、ピペリジン-2-オン-1-イル、モルホリン-4-イル、モルホリン-3-オン-4-イル、ピペラジン-1-イル、4-(C1-3-アルキル)ピペラジン-1-イル、C1-4-アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、C3-7-シクロアルキルオキシ、C5-7-シクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、C3-7-シクロアルキルスルファニル、C3-7-シクロアルキルスルフィニル、C3-7-シクロアルキルスルホニル、C5-7-シクロアルケニルスルファニル、C5-7-シクロアルケニルスルフィニル、C5-7-シクロアルケニルスルホニル、アリールスルファニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルファニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、シアノ又はニトロを表し、
上記アルキニル基及びアルケニル基は同じ又は異なる基L1により一置換又は二置換されていてもよく、かつ
上記シクロアルキル環及びシクロアルケニル環は互いに独立にフッ素及びC1-3-アルキルから選ばれた置換基により一置換又は二置換されていてもよく、かつ
上記シクロアルキル環及びシクロアルケニル環中で、1個以上のメチレン基が互いに独立にO、S、CO、SO、SO2又はNRNにより置換されていてもよく、
Bはトリ-(C1-4-アルキル)シリル-C1-6-アルキル、C2-6-アルキン-1-イル、C2-6-アルケン-1-イル、アミノ、C1-3-アルキルアミノ、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ、ピロリジン-1-イル、ピロリジン-2-オン-1-イル、ピペリジン-1-イル、ピペリジン-2-オン-1-イル、モルホリン-4-イル、モルホリン-3-オン-4-イル、ピペラジン-1-イル、4-(C1-3-アルキル)ピペラジン-1-イル、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ニトロ、C3-10-シクロアルキルオキシ、C5-10-シクロアルケニルオキシ、C3-10-シクロアルキルスルファニル、C3-10-シクロアルキルスルフィニル、C3-10-シクロアルキルスルホニル、C5-10-シクロアルケニルスルファニル、C5-10-シクロアルケニルスルフィニル、C5-10-シクロアルケニルスルホニル、アリールスルファニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルファニル又はヘテロアリールスルフィニルを表し、
上記アルキニル基及びアルケニル基は同じ又は異なる基L1により一置換又は二置換されていてもよく、
上記シクロアルキル環及びシクロアルケニル環は互いに独立にフッ素及びC1-3-アルキルから選ばれた置換基により一置換又は二置換されていてもよく、かつ
上記シクロアルキル環及びシクロアルケニル環中で、1個以上のメチレン基が互いに独立にO、S、CO、SO、SO2又はNRNにより置換されていてもよく、
RNはH、C1-4-アルキル、C1-4-アルキルカルボニル又はC1-4-アルキルスルホニルを表し、
L1は互いに独立にヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C3-7-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1-4-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アミノカルボニル、C1-4-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル、ピロリジン-1-イルカルボニル、ピペリジン-1-イルカルボニル、モルホリン-4-イルカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、C1-4-アルコキシカルボニル、アリール-C1-3-アルコキシカルボニル、ヘテロアリール-C1-3-アルコキシカルボニル、C1-4-アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、C1-4-アルキルスルファニル、アリールスルファニル、ヘテロアリールスルファニル、C1-4-アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、アリールスルホニル及びヘテロアリールスルホニルの中から選ばれ、かつ
L2は互いに独立にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1-3-アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、C1-3-アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びシアノの中から選ばれ、かつ
上記基の定義に挙げられたアリール基はフェニル基又はナフチル基(これらは互いに独立に同じ又は異なる基L2により一置換又は二置換されていてもよい)を意味し、かつ
上記基の定義に挙げられたヘテロアリール基はピロリル基、フラニル基、チエニル基、ピリジル基、インドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、キノリニル基、イソキノリニル基又はテトラゾリル基を意味し、又は
ピロリル基、フラニル基、チエニル基又はピリジル基(これらの中の1個又は2個のメチン基が窒素原子により置換されている)を意味し、又は
インドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、キノリニル基又はイソキノリニル基(これらの中の1〜3個のメチン基が窒素原子により置換されている)を意味し、
上記ヘテロアリール基は互いに独立に同じ又は異なる基L2により一置換又は二置換されていてもよく、
特にことわらない限り、上記アルキル基は直鎖又は分岐であってもよい。
これらの互変異性体、立体異性体、これらの混合物及びこれらの塩が活性成分A化合物に含まれる。
別の実施態様において、活性成分Aは一般式I.2のグルコピラノシル置換フェニルを含む。
更に特別には、活性成分A化合物は下記の化合物からなる群から選ばれる。
(1) 1-クロロ-2-(4-シクロペンチルオキシベンジル)-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼン、
(2) 1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン、
(3) 1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン、
(4) 1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-(テトラヒドロフラン-2-オン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン、
(5) 1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-シクロブチルオキシ-ベンジル)-ベンゼン、
(6) 1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-シクロヘキシルオキシ-ベンジル)-ベンゼン、
(7) 1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン、
(8) 1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン、
(11) 1-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-4-メチル-3-[4-(2-トリメチルシリル-エチル)-ベンジル]-ベンゼン、
(12) 1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-エチニル-ベンジル)-ベンゼン、
(13) 1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン、
(14) 1-フルオロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-エチニル-ベンジル)-ベンゼン、
(15) 1-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-3-(4-エチニル-ベンジル)-ベンゼン、
(16) 1-エチニル-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-エトキシ-ベンジル)-ベンゼン、
(17) 1-メトキシ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-エチニル-ベンジル)-ベンゼン。
別の実施態様において、活性成分Aは1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン(以下、“化合物1.a”と称される)であり、国際特許出願WO 2005/092877に記載され、式1.aの化学構造を有する。
このような組み合わせに適している活性成分B化合物として、例えば、活性成分A化合物の如きSGLT-2インヒビター化合物の治療効果を強化する化合物が挙げられる。このような組み合わせに適している治療薬として、例えば、抗糖尿病薬、例えば、メトホルミン、スルホニル尿素(例えば、グリベンクラミド、トルブタミド、グリメピリド)、メグリチニド(例えば、ナテグリニド、レパグリニド)、PPAR-ガンマ-アゴニスト(例えば、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン)、及びアンタゴニスト(例えば、SR-202)、PPAR-ガンマ/アルファモジュレーター(例えば、KRP297)、アルファ-グルコシダーゼインヒビター(例えば、アカルボース、ボグリボース)が挙げられる。
a) ビグアニド、
b) スルホニル尿素(SU)、
c) チアゾリジンジオン(TZD、PPARガンマアゴニスト)、
d) アルファ-グルコシダーゼブロッカー、
e) インスリン及びインスリン類似体、
f) GLP1及びGLP1類似体、
g) PPARガンマアンタゴニスト及びPPARガンマ部分アゴニストを含むPPARガンマモジュレーター(例えば、メタグリダセン)、
h) PPARガンマ/アルファモジュレーター、
i) グルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチドアゴニスト、
j) ベータ-3アゴニスト、及び
k) グルコキナーゼアクチベーター
からなる活性成分Bの群から選ばれることが好ましい。
(g) PPARガンマモジュレーターの例はメタグリダセンである。SGLT-2インヒビターをPPARガンマモジュレーターと組み合わせると、血糖制御を改善すると予想される。
(i)グルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチドアゴニストの例はプラムリンチド及びアミリンである。SGLT-2インヒビターをこれらの化合物と組み合わせると、血糖制御を改善すると予想される。
(k)グルコキナーゼアクチベーターの例はPSN010(OSIファーマシューティカルズ)である。SGLT-2インヒビターをグルコキナーゼアクチベーターと組み合わせると、血糖制御を改善すると予想される。
本発明はまた一種以上の活性成分A及び活性成分B、又はこれらの医薬上許される誘導体を含む、医薬製剤(必要により通常の賦形剤及び/又は担体と組み合わされてもよい)に関する。
上記SGLT-2及び/又は活性成分A及びBについてのあらゆる言及はこれらの“医薬上許される誘導体”(これは本発明の化合物のあらゆる医薬上許される塩もしくはエステルを表す)、又は患者への投与後に、薬理学上活性な代謝産物もしくはその薬理学上活性な残渣を(直接又は間接に)与えることができるあらゆるその他の化合物を含む。薬理学上活性な代謝産物は酵素により、又は化学的に代謝し得る本発明のあらゆる活性成分A又はBを意味すると理解されるべきである。
治療上の使用のために、本発明の一種以上の活性成分A及び活性成分Bの医薬組み合わせがあらゆる通常の様式であらゆる通常の投薬形態で投与されてもよい。投与の経路として、静脈内、筋肉内、皮下、滑液包内、注入、舌下、経皮、経口、局所又は吸入が挙げられるが、これらに限定されない。投与の好ましい様式は経口、局所又は静脈内である。
別の局面において、本発明は一種以上の塩及び一種以上の化合物(必要によりそれらの溶媒和物又は水和物の形態であってもよい)を含む吸入に適した医薬組成物に関する。活性物質は単一製剤中で合わされてもよく、又は二つの別々の製剤中に含まれてもよい。単一製剤中に活性成分A及びBを含む医薬組成物が本発明によれば好ましい。
本発明の活性成分A及び活性成分Bの活性物質組み合わせにおいて、成分A及びBはそれらの鏡像体、鏡像体の混合物の形態又はラセミ体の形態で存在してもよい。
2種の活性成分AとBが本発明の活性物質組み合わせ中に使用し得る比率は可変である。活性成分AとBはおそらくそれらの溶媒和物又は水和物の形態で存在してもよい。活性成分AとBの選択に応じて、本発明の範囲内で使用し得る重量比は種々の化合物の異なる分子量及びそれらの異なる効力に基づいて変化する。重量比の決定は活性成分AとBの特別な活性成分に依存し、当業者の範囲内である。
以下の実施例は本発明を更に詳しく説明するのに利用できるが、本発明の範囲を例としての下記の実施態様に限定するものではない。
活性成分A、SGLT-2インヒビター
活性成分Aはまた先に記載された化合物1.b、1.c、1.d、1.e、1.f又は1.gのいずれか一つであってもよい。
本発明の別の実施態様において、少なくとも一種の活性成分Bはメトホルミン、グリメピリド、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、ミグリトール及びインスリンからなる群から選ばれる。
本発明の別の実施態様は活性成分B化合物、例えば、尿酸合成インヒビター又は尿酸排泄薬と組み合わせての一種以上の活性成分A化合物を提供し、これが痛風の治療又は予防に適している。
一般に、本発明の組成物中に使用される活性成分Bの量は有益には通常推奨される最低用量の1/5から通常推奨される用量の1/1までである。
メトホルミンの好ましい用量範囲は1日当り100〜3000mg、特に250〜3000mg又は200〜2000mg、好ましくは500〜2000mg、最も好ましくは500〜1000mgである。毎日1回、2回又は3回の投与に好ましい医薬組成物中の量の範囲は夫々100〜3000mg、50〜1500mg及び35〜1000mgである。例は500〜850mg(毎日1回、2回又は3回)、1000mg(毎日1回又は2回)又は2000mg(毎日1回)である。
チアゾリジンジオン(上記ピオグリタゾン又はロシグリタゾン以外)の好ましい用量範囲は1日当り2〜50mgである。毎日1回、2回又は3回の投与に好ましい医薬組成物中の量の範囲は夫々2〜50mg、1〜25mg及び1〜17mgである。
グリベンクラミドの好ましい用量範囲は1日当り1〜20mgである。毎日1回、2回又は3回の投与に好ましい医薬組成物中の量の範囲は夫々1〜20mg、0.5〜10mg及び0.5〜7mgである。
グリメピリドの好ましい用量範囲は1日当り0.5〜10mg、特に1〜6mgである。毎日1回、2回又は3回の投与に好ましい医薬組成物中の量の範囲は夫々0.5〜10mg、0.25〜5mg及び0.2〜3mgである。
グリピジドの好ましい用量範囲は1日当り1〜50mg、特に2.5〜40mgである。毎日1回、2回又は3回の投与に好ましい医薬組成物中の量の範囲は夫々1〜50mg、0.5〜25mg及び0.3〜17mgである。
グリボルヌリドの好ましい用量範囲は1日当り5〜75mgである。毎日1回、2回又は3回の投与に好ましい医薬組成物中の量の範囲は夫々5〜75mg、3〜40mg及び2〜25mgである。
ナテグリニドの好ましい用量範囲は1日当り15〜200mg、特に60〜180mgである。毎日1回、2回又は3回の投与に好ましい医薬組成物中の量の範囲は夫々15〜200mg、7〜100mg及び5〜70mgである。
メタグリダセンの好ましい用量範囲は1日当り40〜600mg、特に200〜600mgである。毎日1回、2回又は3回の投与に好ましい医薬組成物中の量の範囲は夫々40〜600mg、20〜300mg及び15〜200mgである。
アルファグルコシダーゼブロッカーの好ましい用量範囲は1日当り0.1〜100mgである。毎日1回、2回又は3回の投与に好ましい医薬組成物中の量の範囲は夫々0.1〜100mg、0.05〜50mg及び0.03〜35mgである。
インスリンの好ましい用量範囲は1日当り1〜250 IUである。毎日1回、2回又は3回の投与に好ましい医薬組成物中の量の範囲は夫々1〜250 IU、0.5〜125 IU及び0.3〜90 IUである。“IU”という用語はインスリン単位を意味する。
以下の実施例は本発明を説明することを目的とし、それを限定するものではない。
I. 活性成分Aの医薬製剤の実施例
実施例A
活性物質100mgを含む錠剤
組成:
1個の錠剤は下記の成分を含む:
活性成分A(SGLT-2インヒビター) 100.0mg
ラクトース 80.0mg
トウモロコシ澱粉 34.0mg
ポリビニルピロリドン 4.0mg
ステアリン酸マグネシウム 2.0mg
220.0mg
活性物質、ラクトース及び澱粉を一緒に混合し、ポリビニルピロリドンの水溶液で一様に湿らせる。湿った組成物を篩分け(メッシュサイズ2.0mm)、ラック型乾燥機中で50℃で乾燥させた後、それを再度篩分け(メッシュサイズ1.5mm)、滑剤を添加する。完成した混合物を圧縮して錠剤を形成する。
錠剤の重量:220mg
直径: 10mm、2層の(biplanar)、両面で刻まれ、一面でノッチを付けられている。
活性物質150mgを含む錠剤
組成:
1個の錠剤は下記の成分を含む:
活性成分A(SGLT-2インヒビター) 150.0mg
粉末ラクトース 89.0mg
トウモロコシ澱粉 40.0mg
コロイドシリカ 10.0mg
ポリビニルピロリドン 10.0mg
ステアリン酸マグネシウム 1.0mg
300.0mg
ラクトース、トウモロコシ澱粉及びシリカと混合された活性物質を20%のポリビニルピロリドン水溶液で湿らせ、1.5mmのメッシュサイズを有する篩に通す。45℃で乾燥された、顆粒を再度同篩に通し、特定量のステアリン酸マグネシウムと混合する。錠剤をその混合物からプレスする。
錠剤の重量:300mg
ダイ: 10mm、平ら
活性物質150mgを含む硬質ゼラチンカプセル
組成:
1個のカプセルは下記の成分を含む:
活性成分A 150.0mg
トウモロコシ澱粉(乾燥) 約180.0mg
ラクトース(粉末) 約 87.0mg
ステアリン酸マグネシウム 3.0mg
約420.0mg
活性物質を賦形剤と混合し、0.75mmのメッシュサイズを有する篩に通し、好適な装置を使用して均一に混合する。完成した混合物をサイズ1硬質ゼラチンカプセルに詰める。
カプセル充填:約320mg
カプセルシェル:サイズ1硬質ゼラチンカプセル
活性物質150mgを含む座薬
組成:
1個の座薬は下記の成分を含む:
活性成分A 150.0mg
ポリエチレングリコール1500 550.0mg
ポリエチレングリコール6000 460.0mg
ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート 840.0mg
2,000.0mg
座薬塊を融解した後、活性物質をその中に均一に分布させ、融解物を冷却金型に注入する。
活性物質10mgを含むアンプル
組成:
活性成分A 10.0mg
0.01N 塩酸 充分な量
2回蒸留水 2.0ml添加
調製:
活性物質を必要な量の0.01N HClに溶解し、食塩で等張性にし、無菌濾過し、2mlのアンプルに移す。
活性物質50mgを含むアンプル
組成:
活性成分A 50.0mg
0.01N 塩酸 充分な量
2回蒸留水 10.0ml添加
活性物質を必要な量の0.01N HClに溶解し、食塩で等張性にし、無菌濾過し、10mlのアンプルに移す。
III. AとBの医薬組み合わせの特別な実施例
動物モデル:
本発明の治療のインスリンからの改善された独立性が前記動物モデルにおける経口グルコーストレランス試験で単一投薬後に示し得る。血漿インスリンの時間経過が一夜断食された動物におけるグルコース投与後に追跡される。
Claims (3)
- SGLT-2インヒビター化合物を、一種以上の代謝性疾患の治療に適する第二の治療薬と組み合わせて含む2型真性糖尿病治療用医薬組成物であって、
i)SGLT-2インヒビター化合物が、下記グルコピラノシル置換ベンゼン誘導体:
1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン、
であり、かつ
ii) 一種以上の代謝性疾患の治療に適する第二の治療薬がメトホルミンであることを特徴とし、
SGLT-2インヒビター化合物と第二の治療薬が単一投薬形態で存在する、医薬組成物。 - メトホルミンを500〜1000mgの投与量で用いることを特徴とする、請求項1記載の医薬組成物。
- SGLT-2インヒビター化合物を1〜100mgの投与量で用いることを特徴とする、請求項1または2記載の医薬組成物。
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