BR112012012641A2 - TRATAMENTO DE PACIENTES DIABÉTICOS GENOTIPADOS COM INIBIDORES DE DPP-lVTAL COMO LINAGLIPTINA - Google Patents

TRATAMENTO DE PACIENTES DIABÉTICOS GENOTIPADOS COM INIBIDORES DE DPP-lVTAL COMO LINAGLIPTINA Download PDF

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dpp
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Eva Ulrike Graefe-Mody
Michael Mark
Hans-Juergen Woerle
Heike Zimdahl-Gelling
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Abstract

USO DO INIBIDOR DDP-4, COMPOSIÇÃO OU COMBINAÇÃO FARMACÊUTICA DO MESMO, NO PREPARO DE MEDICAMENTOS PARA O TRATAMENTO DE DIABETES E KIT DE PARTES. A presente invenção se refere a métodos para prevenir ou tratar de distúrbios metabólicos e condições relacionadas, tais como, em certos grupos de paciente.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "USO DO INI- BIDOR DDP-4, COMPOSIÇÃO OU COMBINAÇÃO FARMACÊUTICA DO MESMO, NO PREPARO DE MEDICAMENTOS PARA O TRATAMENTO DE DIABETES E KIT DE PARTES". 5 Campo Técnico da Invenção A presente invenção se refere a inibidores de DPP-4, composi- ções farmacêuticas ou combinações compreendendo um inibidor de DPP-4 como aqui definido e opcionalmente um ou mais outras substâncias ativas, para uso em métodos de tratamento ou prevenção como aqui descrito, tal como por exemplo, de uma ou mais condições selecionadas a partir de dia- betes melito tipo 1, diabetes melito tipo 2, tolerância à glicose prejudicada, glicose sanguínea em jejum prejudicada e hiperglicemia inter alia.
Em uma modalidade particular, os métodos terapêuticos e/ou preventivos desta invenção compreendem, a etapa de identificar um pacien- te que é suscetível ao tratamento e/ou prevenção, a referida identificação compreendendo testar se o paciente tem variação(ões) em um ou mais ge- nes associados com doenças metabólicas (por exemplo se o paciente é de um genótipo de risco de TCF7L2 como aqui descrito) ou se o paciente é do respectivo genótipo tipo selvagem (por exemplo, se o paciente é do genótipo selvagem de TCF7L2 como aqui descrito), e a outra etapa de administrar tal inibidor de DPP-4, combinação ou composição farmacêutica ao paciente determinada como sendo suscetível.
Além disso, em uma modalidade, a utilidade de um inibidor de DPP-4, uma composição farmacêutica, combinação ou medicamento, cada qual como aqui descrito para um método terapêutico e/ou preventivo ou uso de acordo com esta invenção em um paciente que tem variação(ões) em um ou mais genes associados com doenças metabólicas (tal como por exemplo, um genótipo de risco de TCF7L2 paciente como aqui descrito) é considerada.
Os pacientes de genótipo de risco de TCF7L2 de acordo com esta invenção incluem, sem estar limitados, pacientes (particularmente paci- entes com diabetes tipo 2) abrigando variantes de risco genéticas no gene TCF7L2 e sofrendo frequentemente das influências patológicas dos mes-
Relatório Descritivo da Patente de lnvenção para "TRATAMEN- .
TO DE PACIENTES DIABÉTICOS GENOTIPADOS COM INIBIDORES DE DPP-lV TAL COMO LINAGLIPTINA". Campo Técnico da lnvenção 5 A presente invenção refere-se a inibidores de DPP-4, composi- ções farmacêuticas ou combinações compreendendo um inibidor de DPP-4 como aqui definido e opcionalmente um ou mais outras substâncias ativas, para uso em métodos de tratamento ou prevenção como aqui descrito, tal como por exemplo, de uma ou mais condições selecionadas a partir de dia- lO betes melito tipo 1, diabetes melito tipo 2, tolerância à glicose prejudicada, glicose sanguínea em jejum prejudicada e hiperglicemia inter a/ia. Em uma modalidade particular, os métodos terapêuticos e/ou preventivos desta invenção compreendem, a etapa de identificar um pacien- « te que é suscetível ao tratamento e/ou prevenção, a referida identificação . 15 compreendendo testar se o paciente tem variação(ões) em um ou mais ge- nes associados com doenças metabólicas (por exemplo se o paciente é de um genótipo de risco de TCF7L2 como aqui descrito) ou se o paciente é do respectivo genótipo tipo selvagem (por exemplo, se o paciente é do genótipo selvagem de TCF7L2 como aqui descrito), e a outra etapa de administrar tal 20 inibidor de DPPA, combinação ou composição farmacêutica ao paciente determinada como sendo suscetívd- Além disso, em uma modalidade, a utilidade de um inibidor de DPP-4, uma composição farmacêutica, combinação ou medicamento, cada qual como aqui descrito para um método terapêutico e/ou preventivo ou 25 uso de acordo com esta invenção em um paciente que tem variação(ões) em um ou mais genes associados com doenças metabólicas (tal como por e- xemplo, um genótipo de risco de TCF7L2 paciente como aqui descrito) é considerada. Os pacientes de genótipo de risco de TCF7L2 de acordo com 30 esta invenção incluem, sem estar limitados, pacientes (particularmente paci- entes com diabetes tipo 2) abrigando variantes de risco genéticas no gene TCF7L2 e sofrendo frequentemente das influências patológicas dos mes-
R %
,. mos, particularmente associadas com o alelo T de risco de TCF7L2 rs7903146, tal como pacientes que abrigam o genótipo de risco heterozigoto TCF7L2 rs7903146 CT ou pacientes que abrigam o genótipo de alto risco homozigoto TCF7L2 rs7903146 TT. 5 Além disso, em outra modalidade, a utilidade de um inibidor de DPP-4, uma composição farmacêutica, combinação ou medicamento, cada qual como aqui descrito para um método terapêutico e/ou preventivo ou uso de acordo com esta invenção em um paciente, que leva o genótipo selva- gem de TCF7L2, particularmente o genótipo selvagem TCF7L2 rs7903146 10 CC, é considerada.
Além disso, a presente invenção fornece um método diagnóstico para identificar um indivíduo (particularmente um paciente com diabetes tipo 2) estatisticamente mais provável de ter uma resposta favorável (por exem- + plo, na obtenção do controle glicêmico, tal como alteração em HbA1c) para a
. 15 administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de DPP-4, opcionalmente em combinação com uma ou mais outras substâncias ativas (por exemplo, antidiabéticos), o referido método compreendendo de- terminar se o indivíduo é do genótipo de risco de TCF7L2 (particularmente, genótipo de risco TCF7L2 rs7903146 CT ou TT) ou do genótipo selvagem de 20 TCF7L2 (particularmente, genótipo selvagem TCF7L2 rs7903146 CC), em que o indivíduo que é de genótipo selvagem homozigoto TCF7L2 rs7903146 CC (e, a um grau menor, o indivíduo que é de genótipo de risco heterozigoto TCF7L2 rs7903146 CT) tem uma probabilidade aumentada de resposta fa- vorável ao inibidor de DPP-4 administrado relativo a um indivíduo de genóti- 25 po de risco homozigoto TCF7L2 rs7903146 TT.
Além disso, a invenção descreve um método - para prevenir, diminuir a progressão de, retardar ou tratar um distúrbio metabólico; - para melhorar o controle glicêmico e/ou para reduzir glicose de 30 protoplasma em jejum, a glicose plasmática pós-prandial e/ou a hemoglobina glicosilada HbA1c; - para prevenir, diminuir, retardar ou reverter a progressão da to-
B %
. . lerância à glicose prejudicada, glicose sanguínea em jejum prejudicada re- sistência à insulina e/ou da sÍndrome metabólica para o diabetes melito tipo 2; - para prevenir, diminuir a progressão de, retardar ou tratar uma 5 condição ou distúrbio selecionado a partir do grupo que consiste em compli- cações do diabetes melito; - para reduzir o peso corporal e/ou gordura corporal ou prevenir um aumento no peso corporal e/ou gordura corporal ou facilitar uma redução no peso corporal e/ou gordura corporal; 10 - para prevenir ou tratar a degeneração de células beta pancreá- ticas e/ou para melhorar e/ou restabelecer ou proteger a funcionalidade de células beta pancreáticas e/ou restabelecer a funcionalidade de secreção de insulina pancreática; +
- para prevenir, diminuir, retardar ou tratar doenças ou condições
.- 15 atribuídas a um acúmulo anormal de gordura ectópica ou no fígado; ou - para manter e/ou melhorar a sensibilidade à insulina e/ou para tratar ou prevenir hiperinsulinemia e/ou resistência à insulina; - para prevenir, diminuir a progressão de, retardar ou tratar dia- betes de novo início pós-transplante (NODAT) e/ou sÍndrome metabólica 20 pós-transplante (PTMS); - para prevenir, retardar ou reduzir complicações associadas com NODAT e/ou PTMS, inclusive eventos e doenças micro- e macrovascu- lares, rejeição ao enxerto, infecção e morte; - para tratar hiperuricemia e condições associadas com hiperuri- 25 cemia; em pacientes em necessidade do mesmo, por exemplo, naque- les pacientes (particularmente, pacientes com diabetes melito tipo 2) que têm variação(ões) em um ou mais genes associados com doenças metabóli- cas (tal como, por exemplo, em um paciente de genótipo de risco de TCF7L2 30 como aqui descrito) ou naqueles pacientes que são do respectivo genótipo tipo selvagem (tal como, por exemplo, em um genótipo selvagem de TCF7L2 como aqui descrito), em que o referido método compreende testar o paciente, se ele/ela tem variação(ões) em um ou mais genes associados com doenças metabólicas (por exemplo se ele/ela é de um genótipo de risco de TCF7L2 como aqui descrito) ou se o paciente é do respectivo genótipo tipo selvagem (por exemplo, se o paciente é do genótipo 5 selvagem de TCF7L2 como aqui descrito), e administrar um inibidor de DPP-4 como definido em seguida (preferivelmente Iinagliptina), opcionalmente em combinação com uma ou mais outras substâncias ativas. Além disso, a presente invenção descreve o uso de um inibidor 10 de DPP-4 para a fabricação de um medicamento para uso em um método como descrito aqui anteriormente e em seguida. Além disso, a presente invenção descreve um inibidor de DPP-4 para uso em uma terapia de um paciente (particularmente, paciente com g diabetes tipo 2 humano) como descrito aqui anteriormente e em seguida.
,- 15 Além disso, a presente invenção descreve um inibidor de DPP-4 para uso em um tratamento ou prevenção de uma doença (particularmente, metabólica), distúrbio ou condição (particularmente diabetes, especialmente diabetes tipo 2, e condições relacionadas a isto, tal como, por exemplo, complicações diabéticas) como aqui descrito aqui anteriormente e em 20 seguida. A invenção também descreve um uso de uma combinação ou composição farmacêutica de acordo com esta invenção para a fabricação de um medicamento para uso em um método como descrito aqui anteriormente e em seguida. 25 A invenção também se refere aos inibidores de DPP-4 como a- qui definido para uso em um método como descrito aqui anteriormente e em seguida, o referido método compreendendo administrar o inibidor de DPP-4, opcionalmente em combinação com uma ou mais outras substâncias ativas (por exemplo, que podem ser selecionadas a partir daquelas aqui menciona- 30 das), ao paciente. Antecedente da Invenção Diabetes tipo 2 é uma doença crescentemente prevalecente que,
J
B - · 5/128 .h ~ ,% devido a uma alta frequência de complicações, leva a uma redução signifi- cante da expectativa de vida. Por causa de complicações microvasculares associadas ao diabetes, o diabetes tipo 2 é atualmente a causa mais fre- quente de início em adulto de perda de visão, insuficiência renal e amputa- 5 ções no mundo industrializado. Além disso, a presença de diabetes tipo 2 está associada com um aumento de duas a cinco vezes no risco de doença cardiovascular. Depois da Ionga duração de doença, a maioria dos pacientes com diabetes tipo 2, eventualmente não responderá à terapia oral e se torna- lO rá dependente à insulina com a necessidade por injeções diárias e múltiplas medidas de glicose diárias. O UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) de- monstrou que o tratamento intensivo com metformina, sulfonilureias ou insu- a Iina, resultou em apenas uma melhora limitada do controíe glicêmico (dife- i .- 15 rença em HbA1c -0,9%). Além disso, até mesmo em pacientes dentro da subdivisão de tratamento intensivo, o controle glicêmico deteriorou significa- tivamente com o passar do tempo e isto foi atribuído à deterioração da fun- ção de célula B. lmportantemente, o tratamento intensivo não foi associado com uma redução significante em complicações macrovasculares, isto é, 20 eventos cardiovasculares. Portanto, muitos pacientes com diabetes tipo 2 permanecem inadequadamente tratados, em parte por causa de Iimitações na eficácia a longo prazo, tolerabilidade e inconveniência de dosagem de terapias anti-hiperglicêmicas existentes. , Fármacos antidiabéticos orais e não orais convencionalmente 25 usados em terapia (tal como, por exemplo, terapia de primeira ou segunda linha e/ou mono- ou de combinação (inicial ou complementar)) incluem, sem estar restrito a isto, metformina, sulfonilureias, tiazolidinadionas, glinidas, inibidores de a-glicosidas, análogos de GLP-l ou GLP-l, e insulina ou aná- logos de insulina. 30 A alta incidência de insuficiência terapêutica é um contribuinte principal para a alta taxa de complicações associadas à hiperglicemia a lon- go prazo ou danos crônicos (inclusive, complicações micro- e macrovascula-
. . res tal como, por exemplo, nefrofatia, retinopatia ou neuropatia diabética ou complicações cardiovasculares) em pacientes com diabetes tipo 2. Estudos de associação genética identificaram variações genéti- cas em vários genes que estão associados com risco aumentado de diabe- 5 tes melito tipo 2. Por exemplo, variaçãos nos genes TCF7L2, KCNJ11 e PPARG independentemente e interativamente aumenta o risco de progres- são da tolerância à glicose prejudicada e glicose em jejum prejudicada e ao diabetes evidente.
Enquanto a variação em KCNJ11 pode alterar a secreção da insulina e a variação em PPARG pode alterar a ação da insulina, TCF7L2 10 (fator de transcrição 7-sÍmile 2) é o gene de suscetibilidade principal identifi- cado até esta data para diabetes tipo 2 em vários grupos étnicos (por exem- plo, Europeus, pessoas lndianas e Japonesas, Americanos Mexicanos e A- fricanos Ocidentais). Polimorfismos (polimorfismos de nucleotídeo único, 6 desse modo chamado SNPs) em TCF7L2, tal como, por exemplo,
.- 15 rs12255372 e, particularmente, rs7903146, são fortemente associados com diabetes.
O risco de desenvolver diabetes tipo 2 é aumentado por aproxima- damente 45% (Relação de probabilidade de não ocorrência 1,45) entre veí- culos de um alelo T de risco de TCF7L2 rs7903146 (heterozigotos CT), e é pelo menos dobrado (Relação de probabilidade de não ocorrência de 2,41) 20 entre homozigotos TT comparados a genótipos selvagens de homozigotos CC (Grant e outro, Nature Genetics, Vol, 38, 2006, pp. 320-323). Genótipos de risco de TCF7L2 estão associados com a expressão de TCF7L2 aumen- tada em células beta pancreáticas, secreção de insulina prejudicada (estimu- lada por glicose), efeitos da incretina e taxa realçada de produção de glicose 25 hepática bem como predisposição a e predição de diabetes tipo 2 futuro (cf.
Lissenko e outro, The Journal of Clin ical lnvestigation, Vol. 117, No 8, 2007, pp. 2155-2163). Há evidência que as variantes de risco de TCF7L2 rs7903146 estão associadas com efeito de incretina inferior sobre a secre- ção de insulina, que pode estar baseado, pelo menos em parte, em uma 30 sensibilidade prejudicada das células beta a incretinas.
Desse modo, pacientes com diabetes que abrigam variantes de risco de TCF7L2, particularmente veículos do alelo T de risco de TCF7L2
. rs7903146, tal como, pacientes que abrigam o genótipo TCF7L2 rs7903146 CT ou, particularmente, pacientes que abrigam o genótipo TCF7L2 rs7903146 TT, é esperado que seja difícil de tratar em terapia antidiabética.
Portanto, há uma necessidade médica não atendida quanto a 5 métodos, medicamentos e combinações ou composições farmacêuticas com uma boa eficácia com respeito ao controle glicêmico, com respeito a propri- edades de modificação de doença e com respeito à redução de mortalidade e morbidez cardiovascular, enquanto ao mesmo tempo mostrando um perfil de segurança melhorado. 10 lnibidores de DPP-4 representam outra classe nova de agentes que estão sendo desenvolvidos para o tratamento ou melhora no controle glicêmico em pacientes com diabetes tipo 2. Por exemplo, inibidores de DPP-4 e seus usos são descritos no « wo 2002/068420, wo 2004/018467, wo 2004/018468, wo 2004/018469,
.- 15 wo 2004/041820, wo 2004/046148, wo 2005/051950, wo 2005/082906, wo 2005/063750, wo 2005/085246, wo 2006/027204, wo 2006/029769, - wo2007/014886; wo 2004/050658, wo 2004/111051, wo 2005/058901, wo 2005/097798; wo 2006/068163, wo 2007/071738, wo 2008/017670; wo 2007/1 28721, wo 2007/128724, wo 2007/128761 ou wo 20 2009/121945- objetivo da Presente lnvenção o objetivo da presente invenção é fornecer um medicamento e/ou método para prevenir, diminuir a progressão de, retardar ou tratar um distúrbio metabólico, em particular de diabetes melito tipo 2. 25 Um outro objetivo da presente invenção é fornecer um medica- mento e/ou método para melhorar o controle glicêmico em um paciente em necessidade do mesmo, em particular em pacientes com diabetes melito tipo 2, por exemplo, naqueles pacientes que têm variação(ões) em um ou mais genes associados com doenças metabólicas (tal como, por exemplo, um pa- 30 ciente de genótipo de risco de TCF7L2 como aqui descrito) ou naqueles pa- cientes que são do respectivo genótipo tipo selvagem.
Outro objetivo da presente invenção é fornecer um medicamento
.. e/ou método para melhorar o controle glicêmico em um paciente com contro- le glicêmico insuficiente apesar da monoterapia com um fármaco antidiabéti- co, por exemplo, metformina ou apesar da terapia de combinação com dois ou três fármacos antidiabéticos, por exemplo, em um tal paciente que tem 5 variação(ões) em um ou mais genes associados com doenças metabólicas (tal como, por exemplo, um paciente de genótipo de risco de TCF7L2 como aqui descrito) ou em um tal paciente que é do respectivo genótipo tipo sel-
vagem.
Outro objetivo da presente invenção é fornecer um medicamento 10 e/ou método para prevenir, diminuir ou retardar a progressão da tolerância à glicose prejudicada (IGT), glicose sanguínea em jejum prejudicada (IFG) re- sistência à insulina e/ou sÍndrome metabólica para diabetes melito tipo 2. Ainda outro objetivo da presente invenção é fornecer um medi- - camento e/ou método para prevenir, diminuir a progressão de, retardar ou
-- 15 tratar uma condição ou distúrbio do grupo que consiste em complicações do diabetes melito. . Um outro objetivo da presente invenção é fornecer um medica- mento e/ou método para reduzir o peso ou prevenir um aumento do peso em um paciente em necessidade do mesmo, por exemplo, em um tal paciente 20 que tem variação(ões) em um ou mais genes associados com doenças me- tabólicas (tal como, por exemplo, um paciente de genótipo de risco de TCF7L2 como aqui descrito) ou em um tal paciente que é do respectivo ge- nótipo tipo selvagem.
Outro objetivo da presente invenção é fornecer um medicamento 25 com uma eficácia alta para o tratamento de distúrbios metabólicos, em parti- cular de diabetes melito, tolerância à glicose prejudicada (IGT), glicose san- guínea em jejum prejudicada (IFG), e/ou hiperglicemia, que tem proprieda- des farmacológicas e/ou farmacocinéticas e/ou fisicoquímicas boas a muito boas. 30 Outros objetivos da presente invenção ficam aparentes para al- guém versado na técnica pela descrição aqui anteriormente e a seguir, e pelos exemplos.
Sumário da Invenção Dentro da extensão da presente invenção, foi constatado agora que um inibidor de DPP-4, preferivelmente linagliptina, bem como uma combi- nação ou composição farmacêutica que compreende o inibidor de DPP-4 e op- 5 cionalmente uma ou mais outras substâncias ativas (por exemplo, antidiabéti- COS), é terapeuticamente eficaz para melhorar o controle glicêmico e tratar dia- betes melito tipo 2 em pacientes de genótipo de risco TCF7L2 rs7903146 CT ou TT e em pacientes de genótipo selvagem TCF7L2 rs7903146 CC.
Em particular, foi constatado que todos os pacientes de genóti- lO po de TCF7L2 investigados (os pacientes de genótipo de risco TCF7L2 rs7903146 CT ou TT ou com genótipo selvagem TCF7L2 rs7903146 CC) têm uma resposta clinicamente significante ao inibidor de DPP-4 administra- do, preferivelmente Iinagliptina.
Desse modo, dentro do escopo da presente invenção, certos
- 15 subgrupos de pacientes com diabetes receptivo a terapia antidiabética de acordo com esta invenção (compreendendo usar preferivelmente Iinagliptina, opcionalmente em combinação com uma ou mais outras substâncias ativas tal como, por exemplo, outros antidiabéticos como aqui descrito), incluem, por exemplo, sem estar limitado a, aqueles pacientes que abrigam genótipo 20 TCF7L2 rs7903146 CC ou CT ou TT, respectivamente.
Dentro do escopo da presente invenção, também foi constatado que inibidores de DPPA como aqui definido, bem como combinações ou composições farmacêuticas que compreendem um inibidor de DPP 4 como aqui definido e opcionalmente uma ou mais outras substâncias ativas, po- 25 dem ser usadas em um método de prevenir, diminuir a progressão de, retar- dar (por exemplo, retardar o início de) ou tratar um distúrbio metabólico (par- ticularmente diabetes, especialmente diabetes melito tipo 2 e condições re- lacionadas a isto, por exemplo, complicações diabéticas), em particular um método para melhorar o controle glicêmico em um paciente, tal como, em 30 um paciente que tem variação(ões) em um ou mais genes associados com doenças metabólicas (tal como, por exemplo, em pacientes de genótipo de risco de TCF7L2 como aqui descrito).
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r Dentro do escopo da presente invenção, também foi constatado que inibidores de DPPA como aqui definido, bem como combinações ou composições farmacêuticas que compreendem um inibidor de DPPA como ' aqui definido e opcionalmente uma ou mais outras substâncias ativas, podem 5 ser usadas em um método de prevenir, diminuir a progressão de, retardar (por exemplo, retardar o início de) ou tratar um distúrbio metabólico (particularmen- te diabetes, especialmente diabetes melito tipo 2 e condições relacionadas a isto), em particular um método para melhorar o controle glicêmico em um pa- ciente, tal como, em um paciente que é de genótipo selvagem de TCF7L2, 10 particularmente de genótipo selvagem TCF7L2 rs7903146 CC. Em uma modalidade o método compreende a etapa de identifi- car um paciente que é suscetível ao método que é usado, por exemplo, compreendendo testar se o paciente tem variação(ões) em um ou mais ge- . nes associados com doenças metabólicas (por exemplo, se o paciente é de - 15 um genótipo de risco de TCF7L2 como aqui descrito) ou se o paciente é de genótipo selvagem de TCF7L2 como aqui descrito, e a etapa de administrar
W um tal inibidor de DPPA, combinação ou composição farmacêutica ao paci- ente determinado como sendo suscetível. Isto abre novas possibilidades terapêuticas no tratamento e pre- 20 venção de diabetes melito tipo 2, sobrepeso, obesidade, complicações de diabetes melito e de estados de doença adjacente, incluindo tais pacientes que têm variação(ões) em um ou mais genes associados com doenças me- tabólicas (tal como, por exemplo, em pacientes de genótipo de risco de TCF7L2 como aqui descrito) e tais pacientes que são do respectivo genótipo 25 tipo selvagem (tal como, por exemplo, pacientes de genótipo selvagem de TCF7L2 como aqui descrito). Além disso, a presente invenção fornece um método para de- terminação de uma probabilidade da possibilidade de uma resposta favorá- vel (por exemplo, em fornecer o controle glicêmico) ou da magnitude de uma 30 alteração favorável em HbA1c de um indivíduo que é o resultado do trata- mento do indivíduo com um inibidor de DPP-4, preferivelmente linagliptina ou o inibidor de DPP-4 em combinação com uma ou mais outras substâncias
. . ativas (por exemplo, antidiabéticos), o referido método compreendendo de- terminar se o indivíduo é do genótipo de risco de TCF7L2 (particularmente, genótipo de risco TCF7L2 rs7903146 TT) ou do genótipo selvagem de TCF7L2 (particularmente, genótipo selvagem TCF7L2 rs7903146 CC), em 5 que a probabilidade da possibilidade de uma resposta favorável ou da mag- nitude significativamente alta de uma mudança favorável na resposta de HbA1c para administração do inibidor de DPP-4, preferivelmente linagliptina ou do inibidor de DPP-4 em combinação com uma ou mais outras substân- cias ativas (por exemplo, antidiabéticos) é maior em um indivíduo que é de 10 genótipo selvagem homozigoto TCF7L2 rs7903146 CC, e menor em um in- divíduo de genótipo de risco homozigoto TCF7L2 rs7903146 TT (por exem- plo, porém ainda cIinicamente significante ou significativo). Portanto, em um um aspecto é fornecido uma combinação ou - composição farmacêutica que compreende
.- 15 (a) um inibidor de DPP-4, e, opcionalmente, (b) um segundo agente antidiabético selecionado a partir do gru- po G3, consistindo em biguanidas (particularmente metformina), tiazolidindi- onas, sulfonilureias, glinidas, inibidores de alfa-glicosidase, GLP-l ou análo- gos de GLP-l e insulina ou análogos de insulina, e, opcionalmente, 20 (C) um terceiro agente antidiabético que é diferente de (b) sele- cionado a partir do grupo G3, consistindo em biguanidas (particularmente metformina), tiazolidindionas, sulfonilureias, glinidas, inibidores de alfa- glicosidase, GLP-l ou análogos de GLP-l e insulina ou análogos de insulina, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. 25 Em um subaspecto, é fornecida uma combinação ou composi- ção farmacêutica que compreende (a) um inibidor de DPP-4, e, opcionalmente, (b) um segundo agente antidiabético selecionado a partir do gru- po G3, consistindo em biguanidas (particularmente metformina), tiazolidindi- 30 onas, sulfonilureias, glinidas, inibidores de alfa-glicosidase, GLP-I ou análo- gos de GLP-l e insulina ou análogos de insulina, e, opcionalmente, (C) um terceiro agente antidiabético que é diferente de (b) sele-
. . cionado a partir do grupo consistindo em metformina, uma sulfonilureia, pio- glitazona, rosiglitazona, repaglinida, nateglinida, acarbose, voglibose, migli- tol, GLP-l ou um análogo de GLP-l e insulina ou um análogo de insulina, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. 5 Em outro subaspecto, é fornecida uma combinação ou composi- ção farmacêutica que compreende (a) um inibidor de DPP-4, e, opcionalmente, (b) um segundo agente antidiabético selecionado a partir do gru- po consistindo em metformina, uma sulfonilureia, pioglitazona, rosiglitazona, 10 repaglinida, nateglinida, acarbose, voglibose, miglitol, GLP-l ou um análogo de GLP-l e insulina ou um análogo de insulina, e, opcionalmente, (C) um terceiro agente antidiabético que é diferente de (b) sele- cionado a partir do grupo G3, consistindo em biguanidas (particularmente metformina), tiazolidindionas, sulfonilureias, glinidas, inibidores de alfa-
.- 15 glicosidase, GLP-l ou análogos de GLP-l e insulina ou análogos de insulina, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Em um outro subaspecto é fornecido uma combinação ou com- posição farmacêutica que compreende, (a) um inibidor de DPP-4, e, opcionalmente, 20 (b) um segundo agente antidiabético selecionado a partir do gru- po consistindo em metformina, uma sulfonilureia e pioglitazona, e, opcional- mente, (C) um terceiro agente antidiabético que é diferente de (b) sele- cionado a partir do grupo consistindo em metformina, uma sulfonilureia, pio- 25 glitazona, rosiglitazona, repaglinida, nateglinida, acarbose, voglibose, migli- tol, GLP-l ou análogo de GLP-l e insulina ou análogo de insulina, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Em um outro subaspecto, é fornecido uma combinação ou com- posição farmacêutica que compreende, 30 (a) um inibidor de DPP-4, e, opcionalmente, (b) um segundo agente antidiabético selecionado a partir do gru- po consistindo em metformina, uma sulfonilureia, pioglitazona, rosiglitazona,
e . repaglinida, nateglinida, acarbose, voglibose, miglitol, GLP-l ou análogo de GLP-l e insulina ou análogo de insulina, e, opcionalmente, (C) um terceiro agente antidiabético que é diferente de (b) sele- cionado a partir do grupo consistindo em metformina, uma sulfonilureia e 5 pioglitazona, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Em ainda um outro subaspecto, é fornecido uma combinação ou composição farmacêutica que compreende, (a) um inibidor de DPP-4, e, opcionalmente, 10 (b) um segundo agente antidiabético selecionado a partir do gru- po consistindo em metformina e pioglitazona, e, opcionalmente, (C) um terceiro agente antidiabético que é diferente de (b) sele- cionado a partir do grupo consistindo em metformina, uma sulfonilureia e « pioglitazona,
-- 15 ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Em ainda um outro subaspecto, é fornecido uma combinação ou composição farmacêutica que compreende, (a) um inibidor de DPP-4, e, opcionalmente, (b) um segundo agente antidiabético selecionado a partir do gru- 20 po consistindo em metformina, uma sulfonilureia e pioglitazona, e, opcional- mente, (c) um terceiro agente antidiabético que é diferente de (b) sele- cionado a partir do grupo consistindo em metformina e pioglitazona, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. 25 Quando - além do segundo agente antidiabético - um terceiro agente antidiabético é selecionado, o referido terceiro agente antidiabético é preferivelmente selecionado a partir de outra classe diferente do segundo agente antidiabético.
Desse modo, será entendido que o segundo e o tercei- ro agente antidiabético são diferentes, e preferivelmente eles são de classes 30 diferentes (por exemplo, quando o segundo agente antidiabético é selecio- nado a partir da clase de biguanida, o terceiro agente antidiabético é preferi- velmente selecionado a partir de outra classe). Classes de agentes antidia-
.. béticos são mencionadas acima, por exemplo, classe de biguanida, classe de tiazolidindiona, classe de sulfonilureia, classe de glinida, cIasse de inibi- dor de alfa-glicosidase, classe de análogo de GLP-l, classe de insulina, etc. Uma modalidade particular desta invenção refere-se à monote- 5 rapia com um inibidor de DPP-4 como aqui definido e/ou a composições farmacêuticas que compreendem um inibidor de DPP-4 como ingrediente ativo exclusivo. Dentro de combinações e/ou terapia de combinação desta in- venção, uma modalidade particular refere-se a combinações duais e/ou te- lO rapia dupla; outra modalidade refere-se a combinações triplas e/ou terapia tripla. De acordo com outro aspecto, é fornecido um método para pre- venir, diminuir a progressão de, retardar ou tratar um distúrbio metabólico
F selecionado a partir do grupo que consiste em diabetes melito tipo 1, diabe- .- 15 tes melito tipo 2, tolerância à glicose prejudicada (IGT), glicose sanguínea em jejum prejudicada (IFG), hiperglicemia, hiperglicemia pós-prandial, so- brepeso, obesidade e sÍndrome metabólica em um paciente em necessidade do mesmo, caracterizada pelo fato de que um inibidor de DPP-4 e, opcio- nalmente, um segundo e, opcionalmente, um terceiro agente antidiabético 20 como aqui anteriormente definido e em seguida, são administrados, por exemplo, em combinação, ao paciente. De acordo com outro aspecto, é fornecido um método para prevenir, diminuir a progressão de, retardar ou tratar um distúrbio metabó- Iico selecionado a partir do grupo que consiste em resistência à insulina, 25 hiperlipidemia, hipercolesterolemia, d islipidemia, hipertensão, inflamação sistêmica crônica, retinopatia, neuropatia, nefropatia, aterosclerose, disfu n- ção endotelial, doença gordurosa hepática não alcoólica (NAFLD) e osteoporose em um paciente em necessidade do mesmo, caracterizada pelo fato de que um inibidor de DPP-4 e, opcionalmente, um segundo e, 30 opcionalmente, um terceiro agente antidiabético como aqui anteriormente definido e em seguida, são administrados, por exemplo, em combinação, ao paciente.
De acordo com outro aspecto, é fornecido um método para me- ». lhorar o controle glicêmico e/ou para redução de glicose plasmática em je- jum, de glicose pIasmática pós-prandial e/ou de hemoglobina glicosilada HbA1c em um paciente em necessidade do mesmo caracterizada pelo fato 5 de que, um inibidor de DPP-4 e, opcionalmente, um segundo e, opcional- mente, um terceiro agente antidiabético como aqui anteriormente definido e em seguida, são administrados, por exemplo, em combinação, ao paciente.
A composição farmacêutica desta invenção também pode ter va- liosas propriedades de modificação de doença com respeito a doenças ou 10 condições relacionadas à tolerância à glicose prejudicada (IGT), glicose sanguínea em jejum prejudicada (IFG), resistência à insulina e/ou sÍndrome metabólica.
De acordo com outro aspecto, é fornecido um método para pre- venir, diminuir, retardar ou reverter a progressão da tolerância à glicose pre-
-- 15 judicada (IGT), glicose sanguínea em jejum prejudicada (IFG) resistência à insulina e/ou da sÍndrome metabólica para diabetes melito tipo 2 em um pa- ciente em necessidade do mesmo, caracterizado peto fato de que um inibi- dor de DPP-4 e, opcionalmente, um segundo e, opcionalmente, um terceiro agente antidiabético como aqui anteriormente definido e em seguida, são 20 administrados, por exemplo, em combinação, ao paciente.
Quando pelo uso de uma combinação ou composição farmacêu- tica desta invenção, uma melhora do controle glicêmico em pacientes em necessidade do mesmo é obtenível, da mesma forma, aquelas condições e/ou doenças relacionadas ou causadas por um nível de glicose sanguínea 25 aumentado, podem ser tratadas.
De acordo com outro aspecto, é fornecido um método para pre- venir, diminuir a progressão de, retardar ou tratar uma condição ou distúrbio selecionado a partir do grupo que consiste em complicações de diabetes melito tais como, cataratas e doenças micro- e macrovasculares, tais como, 30 nefropatia, retinopatia, neuropatia, comprometimento de memória e aprendi- zagem, distúrbios neurodegenerativos ou cognitivos, doenças cardio- ou ce- rebrovasculares, arteriosclerose, hipertensão, disfunção endotelial, infarto do
. . miocárdio, sÍndrome coronária aguda, angina de peito instável, angina de peito estável, cardiomiopatia, insuficiência cardíaca, distúrbio do ritmo cardí- aco, reestenose vascular, doença oclusiva arterial periférica, acidente vascu- lar cerebral, isquemia de tecido ou úlcera ou pé diabético, em um paciente 5 em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que um inibidor de DPP-4 e, opcionalmente, um segundo e, opcionalmente, um terceiro agente antidiabético como aqui anteriormente definido e em seguida, são adminis- trados, por exemplo, em combinação, ao paciente.
Em particular, um ou mais aspectos de nefropatia diabética tais como, hiperperfusão, proteinuria e 10 albuminuria (inclusive, micro- ou macroalbuminuria) podem ser tratados, sua progressão diminuída ou seu início retardado ou prevenido.
O termo "isque- mia de tecido" particularmente compreende macroangiopatia diabética, mi- croangiopatia diabética, cicatrização de ferimento prejudicada e úlcera dia- . bética.
Os termos "doenças micro- e macrovasculares" e "complicações mi-
- 15 cro- e macrovasculares" são alternadamente usados neste pedido.
Em uma modalidade, pela administração de uma combinação ou composição farmacêutica desta invenção, nenhum ganho no peso ou até mesmo uma redução no peso corporal é o resultado.
De acordo com outro aspecto, é fornecido um método para re- 20 duzir o peso corporal e/ou gordura corporal ou prevenir um aumento no peso corporal e/ou gordura corporal ou facilitar uma redução no peso corporal e/ou gordura corporal em um paciente em necessidade do mesmo, caracte- rizado pelo fato de que um inibidor de DPP-4 e, opcionalmente, um segundo e, opcionalmente, um terceiro agente antidiabético como aqui anteriormente 25 definido e em seguida, são administrados, por exemplo, em combinação, ao paciente.
Em uma modalidade, por uma administração de uma combina- ção ou composição farmacêutica de acordo com esta invenção, uma dege- neração de célula beta e um declínio da funcionalidade de célula beta tal 30 como, por exemplo, apoptose ou necrose de células beta pancreáticas, po- dem ser retardados ou podem ser prevenidos.
Além disso, a funcionalidade de células pancreáticas pode ser melhorada ou restabelecida, e o número e tamanho das células beta pancreáticas aumentaram.
Pode ser mostrado que o estado de diferenciação e hiperplasia de células beta pancreáticas atrapa- Ihadas por hiperglicemia, podem ser normalizados por tratamento com uma combinação ou composição farmacêutica desta invenção. 5 De acordo com outro aspecto, é fornecido um método para pre- venir, diminuir, retardar ou tratar a degeneração de células beta pancreáticas e/ou o declínio da funcionalidade de células beta pancreáticas e/ou para me- lhorar e/ou restabelecer a funcionalidade de células beta pancreáticas e/ou restabelecer a funcionalidade de secreção de insulina pancreática em um 10 paciente em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que um ini- bidor de DPP-4 e, opcionalmente, um segundo e, opcionalmente, um terceiro agente antidiabético como aqui anteriormente definido e em seguida, são administrados, por exemplo, em combinação, ao paciente. . Em uma modalidade, pela administração de uma combinação ou
-- 15 composição farmacêutica da presente invenção, um acúmulo anormal de gordura (ectópica), em particular no fígado, pode ser reduzido ou pode ser inibido.
De acordo com outro aspecto, é fornecido um método para pre- venir, diminuir, retardar ou tratar doenças ou condições atribuídas a um a- 20 cúmulo anormal de gordura ectópica ou no fígado em um paciente em ne- cessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que um inibidor de DPP-4 e, opcionalmente, um segundo e, opcionalmente, um terceiro agente antidia- bético como aqui anteriormente definido e em seguida, são administrados, por exemplo, em combinação, ao paciente.
Doenças ou condições que são 25 atribuídas a um acúmulo anormal de gordura ectópica ou no fígado são par- ticularmente selecionadas a partir do grupo que consiste em esteatose hepá- tica geral, esteatose hepática não alcoólica (NAFL), esteatoepatite não alco- ólica (NASH), esteatose hepática induzida por hiperalimentação, esteatose hepática diabética, esteatose hepática induzida por álcool ou esteatose he- 30 pática tóxica, particularmente, doença gordurosa hepática não alcoólica (NAFLD), incluindo esteatose hepática, esteatoepatite não alcoólica (NASH) e/ou fibrose hepática.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é forne- . cido um método para prevenir, diminuir a progressão, retardar, atenuar, tra- tar ou reverter esteatose hepática, inflamação (hepática) e/ou um acúmulo anormal de gordura no fígado em um paciente em necessidade do mesmo, 5 caracterizado pelo fato de que um inibidor de DPP-4 e, opcionalmente, um segundo e, opcionalmente, um terceiro agente antidiabético como aqui ante- riormente definido e em seguida, são administrados, por exemplo, em com- binação, ao paciente.
De acordo com outro aspecto, é fornecido um método para man- lO ter e/ou melhorar a sensibilidade à insulina e/ou para tratar ou prevenir hipe- rinsulinemia e/ou resistência à insulina em um paciente em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que um inibidor de DPP-4 e, opcional- mente, um segundo e, opcionalmente, um terceiro agente antidiabético como m aqui anteriormente definido e em seguida, são administrados, por exemplo,
- 15 em combinação, ao paciente.
De acordo com outro aspecto da invenção, é fornecido um mé- . todo para prevenir, diminuir a progressão de, retardar ou tratar diabetes de novo início pós-transplante (NODAT) e/ou sÍnd rome metabólica pós- transplante (PTMS) em um paciente em necessidade do mesmo, caracteri- 20 zado pelo fato de que um inibidor de DPP-4 e, opcionalmente, um segundo e, opcionalmente, um terceiro agente antidiabético como aqui anteriormente definido e em seguida, são administrados, por exemplo, em combinação, ao paciente.
De acordo com um outro aspecto da invenção, é fornecido um 25 método para prevenir, retardar ou reduzir complicações associadas com NODAT e/ou PTMS inclusive, eventos e doenças micro- e macrovasculares, rejeição ao enxerto, infecção, e morte em um paciente em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que um inibidor de DPP-4 e, opcional- mente, um segundo e, opcionalmente, um terceiro agente antidiabético como 30 aqui anteriormente definido e em seguida, são administrados, por exemplo, em combinação, ao paciente.
De acordo com outro aspecto da invenção, é fornecido um mé-
todo para tratar hiperuricemia e condições associadas à hiperuricemia, tais como, por exemplo, gota, hipertensão e insuficiência renal, em um paciente em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que um inibidor de DPP-4 e, opcionalmente, um segundo e, opcionalmente, um terceiro agente 5 antidiabético como aqui anteriormente definido e em seguida, são adminis- trados, por exemplo, em combinação, ao paciente. De acordo com outro aspecto, é fornecido o uso de um inibidor de DPP-4 para a fabricação de um medicamento para uso em um método de - prevenir, diminuir a progressão de, retardar ou tratar um distúr- lO bio metabólico selecionado a partir do grupo que consiste em diabetes melito tipo 1, diabetes melito tipo 2, tolerância à glicose prejudicada (IGT), glicose sanguínea em jejum prejudicada (IFG), hiperglicemia, hiperglicemia pós- prandial, sobrepeso, obesidade e sÍndrome metabólica; ou
V - melhorar o controle glicêmico e/ou para redução de glicose - 15 plasmática em jejum, de glicose plasmática pós-prandial e/ou de hemoglobi- na glicosilada HbA1c; ou . - prevenir, diminuir, retardar ou reverter a progressão da tolerân- cia à glicose prejudicada (IGT), glicose sanguínea em jejum prejudicada (IFG) resistência à insulina e/ou da sÍndrome metabólica para diabetes meli- 20 to tipo 2; ou - prevenir, diminuir a progressão de, retardar ou tratar uma con- dição ou distúrbio selecionado a partir do grupo que consiste em complica- ções de diabetes melito tais como, cataratas e doenças micro- e macrovas- culares, tais como, nefropatia, retinopatia, neuropatia, isquemia de tecido, 25 arteriosclerose, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral e doença oclusiva arterial periférica; ou - reduzir o peso corporal e/ou gordura corporal ou prevenir um aumento no peso corporal e/ou gordura corporal ou facilitar uma redução no peso corporal e/ou gordura corporal; ou 30 - prevenir, diminuir, retardar ou tratar a degeneração de células beta pancreáticas e/ou o declínio da funcionalidade de células beta pancreá- ticas e/ou para melhorar e/ou restabelecer ou proteger a funcionalidade de
.- células beta pancreáticas e/ou restabelecer a funcionalidade de secreção de insulina pancreática; ou - prevenir, diminuir, retardar ou tratar doenças ou condições atri- buídas a um acúmulo anormal de gordura ectópica ou no fígado; ou 5 - manter e/ou melhorar a sensibilidade à insulina e/ou para tratar ou prevenir hiperinsulinemia e/ou resistência à insulina; ou - prevenir, diminuir a progressão de, retardar ou tratar diabetes de novo início pós-transplante (NODAT) e/ou sÍndrome metabólica pós- transplante (PTMS); ou 10 - prevenir, retardar ou reduzir complicações associadas com NODAT e/ou PTMS inclusive, eventos e doenças micro- e macrovasculares, rejeição ao enxerto, infecção e morte; ou - tratar hiperuricemia e condições associadas com hiperuricemia; . em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo
.- 15 administrar o inibidor de DPP-4 sozinho ou, opcionalmente, em combinação com um segundo e, opcionalmente, com um terceiro agente antidiabético como aqui anteriormente definido e em seguida ao paciente.
De acordo com outro aspecto, é fornecido o uso de um segundo agente antidiabético como aqui anteriormente definido e em seguida para a 20 fabricação de um medicamento para uso em um método de - prevenir, diminuir a progressão de, retardar ou tratar um distúr- bio metabólico selecionado a partir do grupo que consiste em diabetes melito tipo 1, diabetes melito tipo 2, tolerância à glicose prejudicada (IGT), glicose sanguínea em jejum prejudicada (IFG), hiperglicemia, hiperglicemia pós- 25 prandial, sobrepeso, obesidade e sÍndrome metabólica; ou - melhorar o controle glicêmico e/ou para redução de glicose plasmática em jejum, de glicose plasmática pós-prandial e/ou de hemoglobi- na glicosilada HbA1c; ou - prevenir, diminuir, retardar ou reverter a progressão da tolerân- 30 cia à glicose prejudicada (IGT), glicose sanguínea em jejum prejudicada (IFG) resistência à insulina e/ou da sÍndrome metabólica para diabetes meli- to tipo 2; ou
- prevenir, diminuir a progressão de, retardar ou tratar uma con- . dição ou distúrbio selecionado a partir do grupo que consiste em complica- ções de diabetes melito tais como, cataratas e doenças micro- e macrovas- culares, tais como, nefropatia, retinopatia, neuropatia, isquemia de tecido, 5 arteriosclerose, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral e doença oclusiva arterial periférica; ou - reduzir o peso corporal e/ou gordura corporal ou prevenir um aumento no peso corporal e/ou gordura corporal ou facilitar uma redução no peso corporal e/ou gordura corporal; ou 10 - prevenir, diminuir, retardar ou tratar a degeneração de células beta pancreáticas e/ou o declínio da funcionalidade de células beta pancreá- ticas e/ou para melhorar e/ou restabelecer a funcionalidade de células beta pancreáticas e/ou restabelecer a funcionalidade de secreção de insulina f pancreática; ou
,- 15 - prevenir, diminuir, retardar ou tratar doenças ou condições atri- buídas a um acúmulo anormal de gordura ectópica ou no fígado; ou - manter e/ou melhorar a sensibilidade à insulina e/ou para tratar ou prevenir hiperinsulinemia e/ou resistência à insulina; em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo 20 administrar ao segundo agente antidiabético em combinação com um inibi- dor de DPP-4 e, opcionalmente, com um terceiro agente antidiabético como aqui anteriormente definido e em seguida ao paciente.
De acordo com outro aspecto, é fornecido o uso de uma compo- sição farmacêutica de acordo com a presente invenção para a fabricação de 25 um medicamento para um método terapêutico e preventivo como descrito aqui anteriormente e em seguida.
Pacientes de um genótipo de risco de TCF7L2 (da mesma forma chamado aqui pacientes de genótipo de risco de TCF7L2) dentro do signifi- cado desta invenção refere-se àqueles pacientes que têm um ou mais poli- 30 morfismos de nucleotídeo únicos (SNPS) especialmente no gene que codifi- ca para TCF7L2, um SNP selecionado a partir de rs7903146, rs12255372 e rs10885406, especialmente rs7903146; em mais particular, aqueles pacien-
,. tes que transportam pelo menos pelo menos um alelo T de SNP rs7903146 de TCF7L2, isto é, o genótipo CT ou genótipo TT; especialmente aqueles que transportam dois alelos T de SNP rs7903146 de TCF7L2, isto é, o genó- tipo TT, são de alto risco e é esperado que seja difícil de tratar (por exemplo, 5 para obter controle glicêmico adequado)- A presente invenção fornece um inibidor de DPP-4 (preferivel- mente, linagliptina), composição farmacêutica, combinação ou medicamento de acordo com a presente invenção, para uso em um método terapêutico e/ou preventivo como descrito aqui anteriormente e em seguida (por exem- lO plo, tratar diabetes tipo 2) em uma ou mais dos seguintes grupos de pacien- tes: - pacientes de genótipo de alto risco de TCF7L2 que transportam dois alelos T de SNP rs7903146 de TCF7L2, isto é, Genótipo TT (onde a t resposta clinicamente significante por exemplo, no controle glicêmico é for-
,- 15 necida), - pacientes de genótipo de risco de TCF7L2 que transportam um alelo T de SNP rs7903146 de TCF7L2, isto é, Genótipo CT (onde a resposta clinicamente favorável por exemplo, no controle glicêmico é fornecida), - pacientes de genótipo selvagem de TCF7L2 que transportam 20 dois alelos CC de SNP rs7903146 de TCF7L2, isto é, Genótipo CC (onde resposta cIinicamente mais favorável por exemplo, no controle glicêmico é fornecida). Dentro de um aspecto particular da invenção, a invenção refere- se a um inibidor de DPP-4, uma combinação ou composição farmacêutica da 25 presente invenção para um método terapêutico e/ou preventivo ou uso como descrito aqui anteriormente e em seguida (por exemplo, tratar diabetes tipo 2), o referido método ou uso compreendendo (i) identificar um paciente que é suscetível ao referido método te- rapêutico e/ou preventivo ou uso que compreende testar se o paciente é de 30 qualquer genótipo de risco de TCF7L2, particularmente se o paciente tem um ou mais polimorfismos de nucleotídeo únicos (SNPS) especialmente no gene que codifica para TCF7L2, um SNP selecionado a partir de rs7903146,
- rs12255372 e rs10885406, por exemplo, se o paciente transporta pelo me- nos um alelo T de SNP rs7903146 de TCF7L2, por exemplo, se o paciente é de genótipo CT (isto é, se o paciente transporta um alelo T de SNP rs7903146 de TCF7L2) ou, particularmente, se o paciente é de genótipo TT 5 (isto é, se o paciente transporta dois alelos T de SNP rs7903146 de TCF7L2) ou testar se o paciente é de genótipo selvagem de TCF7L2, particularmente se o paciente transporta dois alelos C de SNP rs7903146 de TCF7L2 (isto é, se o paciente é de genótipo selvagem CC), e (ii) administrar uma quanti- dade eficaz do inibidor de DPP-4, combinação ou composição farmacêutica 10 ao paciente identificado na etapa (i). Dentro de outro aspecto particular da invenção, a invenção refe- re-se a um inibidor de DPP-4, uma composição farmacêutica, combinação ou medicamento da presente invenção para um método terapêutico e/ou è preventivo ou uso como descrito aqui anteriormente e em seguida (por e-
-" 15 xemplo, tratar diabetes tipo 2) em pacientes de genótipo de risco de TCF7L2, por exempfo, naqueles pacientes que têm um ou mais poIimorfis- . mos de nucleotídeo únicos (SNPS) especialmente no gene que codifica para TCF7L2, um SNP selecionado a partir de rs7903146, rs12255372 e rs10885406, especialmente rs7903146; em mais particular, naqueles pacien- 20 tes que transportam pelo menos um alelo T de SNP rs7903146 de TCF7L2, isto é, o genótipo CT ou genótipo TT.
Dentro de outro aspecto particular da invenção, a invenção refe- re-se a um inibidor de DPP-4, uma composição farmacêutica, combinação ou medicamento da presente invenção para um método terapêutico e/ou 25 preventivo ou uso como descrito aqui anteriormente e em seguida (por e- xemplo, tratar diabetes tipo 2) em pacientes de genótipo selvagem de TCF7L2, por exemplo, naqueles pacientes que transportam dois alelos C de SNP rs7903146 de TCF7L2, isto é, o genótipo CC.
Neste contexto, uma subpopulação particular dos pacientes 30 descritos aqui anteriormente e em seguida (por exemplo, dos pacientes em necessidade de um método terapêutico ou preventivo como aqui descrito), refere-se a aqueles pacientes que têm um ou mais polimorfismos de nucleo-
. tídeo únicos (SNPs) no gene que codifica para TCF7L2, especialmente pelo menos um SNP selecionado a partir de rs7903146, rs12255372 e rs10885406, especialmente rs7903146, em more particular, aqueles pacien- tes que transportam pelo menos um alelo T de SNP rs7903146 de TCF7L2, 5 isto é, o genótipo CT ou genótipo TT.
Em mais particular, aqueles pacientes que transportam pelo me- nos um alelo T de SNP rs7903146 de TCF7L2, isto é, o genótipo CT ou ge- nótipo TT, especialmente que transporta dois alelos T de SNP rs7903146 de TCF7L2, isto é, o genótipo TT, é fortemente suscetível a expressão de 10 TCF7L2 aumentada em células beta pancreáticas, secreção de insulina pre- judicada, efeitos da incretina, taxa realçada de produção de glicose hepática e/ou diabetes.
O alelo T de rs7903146 TCF7L2 está associado com a ação insulinotrópica prejudicada de hormônios de incretina, perfis de 24 h reduzi- . dos de insulina plasmática e glucagon, e produção de glicose hepática au-
.- 15 mentada.
Outra subpopulação particular dos pacientes descritos aqui ante- - riormente e em seguida (por exemplo, dos pacientes em necessidade de um método terapêutico ou preventivo como aqui descrito), refere-se àqueles pa- cientes que são de genótipo selvagem de TCF7L2, particularmente aqueles 20 que são do genótipo selvagem TCF7L2 rs7903146 CC.
De acordo com uma modalidade deste aspecto da invenção, é fornecido um inibidor de DPP-4, uma composição farmacêutica, combinação ou medicamento de acordo com a presente invenção para um método tera- pêutico e/ou preventivo ou uso como descrito aqui anteriormente e em se- 25 guida (particularmente para tratar e/ou prevenir diabetes tipo 2 e/ou obesi- dade), em pacientes com secreção de insulina reduzida (estimulada por gli- cose) gliconeogênese hepática aumentada e/ou efeito insulinotrópico reduzi- do ou ação de hormônios de incretina (por exemplo, GLP-I e/ou GlP), por exemplo, sensibilidade à incretina prejudicada, associada com um genótipo 30 de risco de TCF7L2, particularmente com um tal genótipo de risco de TCF7L2 como mencionado acima.
De acordo com outra modalidade deste aspecto da invenção, é
,. fornecido um método de determinar a resposta de tratamento do paciente a um inibidor de DPP-4, uma composição farmacêutica, combinação ou medi- camento de acordo com a presente invenção, o referido método que com- preende a etapa de determinar se o paciente é de genótipo de risco de 5 TCF7L2 como aqui descrito, por exemplo, testar se o paciente pertence a uma particular subpopulação de veículos de genótipo de risco de TCF7L2 ou determinar se o paciente é de genótipo selvagem de TCF7L2, por exemplo, testar se o paciente transporta o alelo CC tipo selvagem a rs7903146 em TCF7L2. 10 De acordo com outra modalidade deste aspecto da invenção, é fornecido um inibidor de DPP-4, uma composição farmacêutica, combinação ou medicamento de acordo com a presente invenção, para uso em um mé- todo terapêutico e/ou preventivo como descrito aqui anteriormente e em se- . guida (particularmente para tratar e/ou prevenir diabetes tipo 2 e/ou obesi-
.- 15 dade) em um paciente em necessidade do mesmo, o referido método que compreende testar se o paciente é de qualquer genótipo de risco de TCF7L2 . como aqui descrito.
De acordo com outra modalidade deste aspecto da invenção, é fornecido um inibidor de DPP-4, uma composição farmacêutica, combinação 20 ou medicamento de acordo com a presente invenção, para uso em um mé- todo terapêutico elou preventivo como descrito aqui anteriormente e em se- guida (particularmente para tratar e/ou prevenir diabetes tipo 2 e/ou obesi- dade) em um paciente em necessidade do mesmo, o referido método que compreende testar se o paciente é de genótipo selvagem de TCF7L2 como 25 aqui descrito.
De acordo com outro aspecto da invenção, o teste para genóti- pos de risco de TCF7L2 pode ser usado para estratificação de paciente, por exemplo, para enriquecer a população de paciente em estudos clínicos para testar a eficácia do inibidor de DPP-4. 30 De acordo com outro aspecto da invenção, o método de deter- minar a suscetibilidade de tratamento de um indivíduo (por exemplo, com- preendendo o teste para genótipos selvagems ou de risco de TCF7L2 como
.. aqui descrito) pode ser usado para determinação se o paciente pode res- ponder a um nível mais baixo ou pode requerer um nível mais alto de inibidor de DPP-4 administrado, opcionalmente em combinação com uma ou mais outras substâncias ativas. 5 De acordo com outro aspecto da invenção, a determinação da suscetibilidade de tratamento de um indivíduo que compreende o teste quan- to aos genótipos selvagens ou de risco de TCF7L2 como aqui descrito, pode ser usada para determinação se o paciente pode ser tratado em monotera- pia ou em terapia de combinação com um ou mais antidiabéticos adicionais 10 de acordo com esta invenção, por exemplo, para fornecer o controle gticêmi- co adequado.
Por exemplo, aqueles pacientes com probabilidade diminuída de resposta favorável podem requerer o tratamento de combinação, por e- xemplo, para obter o controle glicêmico adequado. « Definições
.- 15 O termo "ingrediente ativo" de uma combinação ou composi- ção farmacêutica da presente invenção significa o inibidor de DPP-4 e/ou, se - presente, o segundo agente antidiabético e/ou, se presente, o terceiro agen- te antidiabético da presente invenção.
O termo "Índice de massa corporal" ou "BMI" de um paciente 20 humano, é definido como o peso em quilogramas dividido pelo quadrado da altura em metros, tal que BMI tem unidades de kg/m"- O termo "sobrepeso" é definido como a condição em que o in- divíduo tem um BMI maior do que ou 25 kg/m" e menor do que 30 kg/m". Os termos "sobrepeso" e "pré-obeso" são usados alternadamente. 25 O termo "obesidade" é definido como a condição em que o in- divíduo tem um BMI igual a ou maior do que 30 kg/m". De acordo com uma definição de WHO, o termo obesidade pode ser categorizado como segue: o termo "obesidade classe I" é a condição em que o BMI é igual a ou maior do que 30 kg/m', porém menor do que 35 kg/m'; o termo "obesidade classe ll" é 30 a condição em que o BMI é igual a ou maior do que 35 kg/m", porém menor do que 40 kg/m"; o termo "obesidade classe lll" é a condição em que o BMI é igual a ou maior do que 40 kg/m".
,. O termo "obesidade visceral" é definido como a condição em que uma relação de cintura-para-quadril de maior do que ou igual a 1,0 nos homens e 0,8 nas mulheres é medida.
Isto define o risco para resistência à insulina e o desenvolvimento de pré-diabetes. 5 O termo "obesidade abdominal" é normalmente definido como a condição em que a circunferência da cintura é (" 40 polegadas) ou 102 cm nos homens, e é (" 35 polegadas) ou 94 cm nas mulheres.
Com respeito a uma etnicidade Japonesa ou pacientes Japoneses, a obesidade abdominal pode ser definida como circunferência da cintura z 85 cm nos homens e z 90 10 cm nas mulheres (veja, por exemplo, investigation comm ittee for the diagno- sis of metabolic syndrome in Japan)- O termo "euglicemia" é definido como a condição na qual um indivíduo tem uma concentração de glicose sanguínea em jejum dentro da . faixa normal, maior do que 70 mg/dL (3,89 mmols/L) e menor do que 110
.- 15 mg/dL (6,11 mmoIs/L) ou 100 mg/dL (5,6 mmoIs/L). A palavra "jejum" tem o significado habitual como um termo médico. - O termo "hiperglicemia" é definido como a condição na qual um indivíduo tem uma concentração de glicose sanguínea em jejum acima da faixa normal, maior do que 110 mg/dL (6,11 mmols/L) ou 100 mg/dL (5,6 20 mmols/L). A palavra "jejum" tem o significado habitual como um termo médi- co.
O termo "hipoglicemia" é definido como a condição na qual um indivíduo tem uma concentração de glicose sanguínea abaixo da faixa nor- mal de 60 a 115 mg/dL (3,3 a 6,3 mmoIs/L), em particular abaixo de 70 25 mg/dL (3,89 mmols/L). O termo "hiperglicemia pós-prandial" é definido como a condi- ção na qual um indivíduo tem uma concentração de glicose de soro ou glico- se sanguínea pós-prandial de duas horas maior do que 200 mg/dL (11,11 mmols/L). 30 O termo "glicose sanguínea em jejum prejudicada" ou "IFG" é definido como a condição na qual um indivíduo tem uma concentração de glicose sanguínea em jejum ou concentração de glicose de soro em jejum
.. em uma faixa de 100 a 125 mg/dl (isto é, de 5,6 a 6,9 mmols/l), em particular maior do que 110 mg/dL e menor do que 126 mg/dl (7,00 mmols/L). Um indi- vÍduo com "glicose em jejum normal" tem uma concentração de glicose em jejum menor do que 100 mg/dl, isto é, menor do que 5,6 mmols/l. 5 O termo "tolerância à glicose prejudicada" ou "IGT" é definido como a condição na qual um indivíduo tem uma concentração de glicose de soro ou glicose sanguínea pós-prandial de duas horas maior do que 140 mg/dl (7,78 mmols/L) e menor do que 200 mg/dL (11,11 mmols/L). A tole- rância à glicose anormal, isto é, a concentração de glicose de soro ou glico- lO se sanguínea pós-prandial de duas horas pode ser medida como o nível de açúcar no sangue em mg de glicose por dL de plasma duas horas depois de tomar 75 g de glicose depois de um jejum. Um indivíduo com "tolerância à glicose normal" tem uma concentração de glicose de soro ou glicose sanguí- nea pós-prandial de duas horas menor do que 140 mg/dl (7,78 mmoIs/L).
-" 15 O termo "hiperinsulinemia" é definido como a condição na qual um indivíduo com resistência à insulina, com ou sem euglicemia, tem concen- - tração de insulina plasmática ou de soro pós-prandial ou em jejum elevada acima de normal, indivíduos magros sem resistência à insulina, têm uma rela- ção de cintura-para-quadril < 1,0 (para homens) ou < 0,8 (para mulheres). 20 O termo "de sensibilização de insulina", "de melhora da re- sistência à insulina" ou "de diminuição da resistência à insulina" são sinônimos e usados alternadamente. O termo "resistência à insulina" é definido como um estado no qual níveis de insulina circulantes em excesso da resposta normal a uma 25 carga de glicose são exigidos para manter o estado euglicêmico (Ford ES, e outro. JAMA. (2002) 287:356-9). Um método de determinar resistência à in- sulina é o teste de clampe euglicêmico-hiperinsulinêmico. A relação de insu- lina para glicose é determinada dentro do escopo de uma técnica de infusão de insulina-glicose combinada. Deve ser constatada resistência à insulina, 30 se a absorção de glicose estiver abaixo de 25° percentil da população base investigada (definição de WHO). Um tanto menos laboriosos do que o teste de cIampe, são assim chamados modelos mínimos nos quais, durante um teste de tolerância à glicose intravenoso, as concentrações de glicose e in- 0
. sulina no sangue são medidas em intervalos de tempo fixos, e a partir destes a resistência à insulina é calculada.
Com este método, não é possÍvel distin- guir entre resistência à insulina hepática e periférica. 5 Além disso, resistência à insulina, a resposta de um paciente com resistência à insulina à terapia, sensibilidade à insulina e hiperinsuline- mia, podem ser quantificadas avaliando-se o "escore de avaliação de mode- lo de homeostasia para resistência à insulina (HOMA-IR)", um indicador se- guro de resistência à insulina (Katsuki A, e outro.
Diabetes Care 2001; 24: 10 362-5). Outra referência é feita a métodos para a determinação do índice de HOMA para sensibilidade à insulina (Mattews e outro, Diabetologia 1985, 28: 412-19), da relação de proinsulina intacta para insulina (Forst e outro, Diabe- tes 2003, 52(Supp/. 1): A459) e a um estudo de clampe euglicêmico.
Além . disso, os níveis de adiponectina plasmática podem ser monitorados como
.. 15 um substituto potencial de sensibilidade à insulina.
A estimativa de resistên- cia à insulina pelo modelo de avaliação de homeostasia escore de (HOMA)- IR é calculada com a fórmula (Galvin P, e outro.
Diabet Med 1992;9:921-8): HOMA-IR = [insulina de soro em jejum (µU/mL)] x [glicose pIas- mática em jejum(mmol/L)/22,5] 20 Como uma regra, outros parâmetros são usados na prática clíni- ca cotidiana para avaliar a resistência à insulina.
Preferivelmente, a concen- tração de triglicerídeo do paciente é usada, por exemplo, quando níveis de triglicerídeo aumentados correlacionam significativamente com a presença de resistência à insulina. 25 Pacientes com uma predisposição ao desenvolvimento de IGT ou IFG ou diabetes tipo 2 são aqueles que têm euglicemia com hiperinsuli- nemia e são por definição, resistentes à insulina.
Um paciente típico com resistência à insulina é normalmente sobrepeso ou obeso.
Se a resistência à insuiina pode ser descoberta, esta é uma indicação particularmente forte da 30 presença de pré-diabetes.
Desse modo, pode ser que, para manter a homo- eostasia de glicose, uma pessoa precisa de 2-3 vezes mais insulina quanto uma pessoa saudável, sem isto resultar em qualquer sintoma clínico.
Os métodos para investigar a função das células beta pan- . creáticas são similares aos métodos acima com respeito à sensibilidade à insulina, hiperinsulinemia ou resistência à insulina: Uma melhora da função de célula beta pode ser medida por exemplo, determinando-se um índice 5 de HOMA para função de célula beta (Mattews e outro, Diabeto/ogia 1985, 28: 412-19), a relação da pró-insulina intacta para insulina (Forst e outro, Diabetes 2003, 52(Supp/. 1): A459), a secreção de insulina/peptídeo C de- pois de um teste de tolerância à glicose oral ou um teste de tolerância à refeição, ou empregando-se um estudo de clampe hiperglicêmico e/ou mo- lO delagem mínima depois de um teste de tolerância à glicose intravenoso frequentemente amostrado (Stumvoll e outro, Eur J CIin lnveste 2001, 31: 380-81). O termo "pré-diabetes" é a condição em que um indivíduo é
W pré-disposto ao desenvolvimento de diabetes tipo 2. Pré-d iabetes estende a .- 15 definição de tolerância à glicose prejudicada para incluir os indivíduos com uma glicose sanguínea em jejum dentro da faixa normal alta z 100 mg/dL (J. « B. Meigs, e outro, Diabetes 2003; 52:1475-1484) e hiperinsulinemia em je- jum (concentração de insulina plasmática elevada). A base científica e médi- ca para identificar pré-diabetes como uma séria ameaça de saúde está dis- 20 posta em uma Declaração de Posição intitulada "The Prevention or Delay of Type 2 Diabetes" emitida juntamente pela American Diabetes Association e o National lnstitute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (Diabetes Care 2002; 25:742-749). lndivíduos prováveis de ter resistência à insulina são aqueles 25 que têm dois ou mais dos seguintes atributos: 1) sobrepeso ou obeso, 2) pressão alta, 3) hiperlipidemia, 4) um ou mais 1° grau relativo com um diag- nóstico de IGT ou IFG ou diabetes tipo 2. A resistência à insulina pode ser confirmada nestes indivíduos calculando-se o escore de HOMA-IR. Para o propósito desta invenção, resistência à insulina é definida como a condição 30 clínica na qual um indivíduo tem um escore de HOMA-IR > 4,0 ou um escore de HOMA-IR acima do Iimite superior de normal, como definido para o labo- ratório realizar os ensaios de glicose e insulina.
O termo "diabetes tipo 2" é definido como a condição na qual um indivíduo tem uma concentração de glicose de soro ou glicose sanguínea em jejum maior do que 125 mg/dL (6,94 mmols/L). A medida dos valores de glicose sanguínea é um procedimento padrão na análise médica de rotina. 5 Se um teste de tolerância à glicose é realizado, o nível de açúcar no sangue de um diabético estará mais de 200 mg de glicose por dL (11,1 mmols/l) de plasma duas horas depois de 75 g de glicose ter sido coIocadas em um es- tômago vazio.
Em um teste de tolerância à glicose, 75 g de glicose são ad- ministrados oralmente ao paciente que é testado depois de 10-12 horas em 10 jejum, e o nlvel de açúcar no sangue é registrado imediatamente antes de tomar a glicose e uma e duas horas depois de tomá-la.
Em um indivíduo saudável, o nível de açúcar no sangue antes de tomar a glicose estará entre 60 e 110 mg por dL de plasma, menos que 200 mg por dL, uma hora depois ^ de tomar a glicose e menos que 140 mg por dL, depois de duas horas.
Se
.. 15 depois de duas horas, o valor está entre 140 e 200 mg, isto é considerado como tolerância à glicose anormal.
O termo "diabetes melito tipo 2 em estágio final" inclui paci- entes com diabetes tipo 2 com uma insuficiência de fármaco antidiabético secundária, indicação para terapia de insulina e progressão para complica- 20 ções micro- e macrovasculares por exemplo, nefropatia diabética ou cardio- patia coronária (CHD). O termo "HbA1c" refere-se ao produto de uma glicação não en- zimática da cadeia de hemoglobina B.
Sua determinação é bem conhecida por alguém versado na técnica.
No monitoramento do tratamento de diabe- 25 tes melito, o valor de HbA1 c é de excepcional importância.
Como sua produ- ção depende essencialmente do nível de açúcar no sangue e da vida dos eritrócitos, o HbA1c no sentido de uma "memória de açúcar no sangue" re- flete os níveis de açúcar no sangue médio das 4-6 semanas precedentes.
Pacientes diabéticos cujo valor de HbA1c é constantemente bem ajustado 30 por tratamento de diabetes intensivo (isto é, " 6,5 °/) da hemoglobina total na amostra), são significativamente melhor protegidos contra microangiopa- tia diabética.
Por exemplo, metform ina sozinha alcança uma melhora média
, no valor de HbA1c no diabético da ordem de 1,0 - 1,5%. Esta redução do valor de HbA1C não é suficiente em todos os diabéticos para alcançar a fai- xa alvo desejada de < 6,5 °/) e preferivelmente < 6 °/, de HbA1c. O termo "controle glicêmico insuficiente" ou "controle glicê- 5 mico inadequado" no escopo da presente invenção significa uma condição em que os pacientes mostram valores de HbA1c acima de 6,5%, em particu- lar acima de 7,0%, ainda mais preferivelmente acima de 7,5%, especialmen- te acima de 8%. A "sÍndrome metabófica", da mesma forma chamada "sÍndro- lO me X" (quando usada no contexto de um distúrbio metabólico), da mesma forma chamada a "sÍndrome dismetabólica" é um complexo de sÍndrome com a característica cardeal de ser resistente à insulina (Laaksonen DE, e outro. Am J Epidemiol 2002;156:1070-7). De acordo com as diretrizes de ATP III/NCEP (Executive Summary of the Third Report of the National Cho- .- 15 lesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel lll) jAMA: Journal of the American Medical Associ'ation (2001) 285:2486-2497), o diagnóstico da sÍndrome metabólica é feito quando três ou mais dos se- guintes fatores de risco estão presentes: 20 1. Obesidade abdominal, definido como circunferência de cintura " 40 poIegadas ou 102 cm nos homens, e > 35 poIegadas ou 94 cm nas mu- lheres; ou com respeito a uma etnicidade Japonesa ou pacientes Japoneses definidos como circunferência de cintura z 85 cm nos homens e z 90 cm nas mulheres; 25 2. Triglicerídeos: z 150 mg/dL
3. colesterol HDL < 40 mg/dL nos homens
4. Pressão arterial z 130/85 mm Hg (SBP z 130 ou DBP z 85)
5. Glicose sanguínea em jejum z 110 mg/dL ou z 100 mg/dL As definições de NCEP foram validadas (Laaksonen DE, e outro. 30 Am j Epidemiol. (2002) 156:1070-7). Triglicerídeos e colesterol HDL no san- gue podem ser da mesma forma determinados por métodos padrão em aná- lise médica e são descritos por exemplo, em Thomas L (Editor): "Labor und
Diagnose", TH-BooKS Verlagsgesellschaft mbH, Frankfurt/Main, 2000. . De acordo com uma definição geralmente usada, a hipertensão é diagnosticada se a pressão arterial sistólica (SBP) excede um valor de 140 mm Hg e a pressão arterial diastólica (DBP) excede um valor de 90 mm Hg. 5 Se um paciente está sofrendo de diabetes manifesto, atualmente é reco- mendado que a pressão arterial sistólica seja reduzida a um nível abaixo de 130 mm Hg e a pressão arterial diastólica seja reduzida abaixo de 80 mm Hg.
As definições de NODAT (diabetes de novo início pós- lO transplante) e PTMS (sÍndrome metabólica pós-transplante) seguem rigoro- samente aquelas dos critérios de diagnósticos da American Diabetes Asso- ciation para diabetes tipo 2, e aquelas da lnternational Diabetes Federation (IDF) e da American Heart Association/National Heart, Lung e Blood lnstitu- . te, para a sÍndrome metabólica.
NODAT e/ou PTMS estão associados com
.- 15 um risco aumentado de eventos e doenças micro- e macrovasculares, rejei- ção ao enxerto, infecção e morte.
Vários prognosticadores foram identifica- dos como fatores de risco potenciais relacionados a NODAT e/ou PTMS, inclusive, uma idade mais alta no transplante, gênero masculino, o Índice de massa corporal pré-transplante, diabetes pré-transplante e imunossupres- 20 são.
O termo "hiperuricemia" denota uma condição de altos níveis de urato totais no soro.
No sangue humano, concentrações de ácido úrico entre 3,6 mg/dL (aproximadamente, 214 µmols/L) e 8,3 mg/dL (aproximada- mente, 494 µmols/L) são consideradas normais pela American Medical 25 Association.
Altos níveis de urato totais no soro ou hiperuricemia estão fre- quentemente associados com várias enfermidades.
Por exemplo, altos ní- veis de urato totais no soro podem Ievar a um tipo de artrite nas articulações conhecidas como gota.
A gota é uma condição criada por uma formação de cristais de urato monossódico ou ácido úrico na cartilagem articular das arti- 30 culações, tendões e tecidos circunadjacentes devido a concentrações eleva- das de níveis de urato totais no fluxo sanguíneo.
A formação de urato ou ácido úrico nestes tecidos provoca uma reação inflamatória destes tecidos.
n Os níveis de saturação de ácido úrico na urina podem resultar na formação de cálculo renal quando o ácido úrico ou urato cristaliza no rim.
Adicional- mente, os altos níveis de urato totais no soro estão frequentemente associa- dos com a denominada sÍndrome metabólica, incluindo doença cardiovascu- 5 lar e hipertensão.
O termo "inibidor de DPP-4" no escopo da presente invenção refere-se a um composto que exibe atividade inibidora na enzima dipeptidil peptidase lV (DPP-4). Tal atividade inibidora pode ser caracterizada pelo valor de lC50. Um inibidor de DPP-4 preferivelmente exibe um valor de lC50 10 abaixo de 10000 nM, preferivelmente abaixo de 1000 nM.
Certos inibidores de DPP-4 exibem um valor de lC50 abaixo de 100 nM ou até mesmo s 50 nM.
Valores de lC50 de inibidores de DPP-4 são normalmente acima de 0,01 nM ou até mesmo acima de 0,1 nM. lnibidores de DPP-lV podem incluir . compostos biológicos e não biológicos, em particular não peptídicos.
O efeito
.- 15 inibidor sobre DPP-4 pode ser determinado por métodos conhecidos na lite- ratura, em particular como descrito no pedido WO 02/068420 ou WO - 2004/018468 (página 34), que estão aqui incorporados por referência em sua totalidade.
O termo "inibidor de DPP-4" também compreende quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, hidratos e solvatos dos 20 mesmos, inclusive, as respectivas formas cristalinas.
Os termos "tratamento" e "tratar" ou termos análogos compre- endem particularmente tratamento terapêutico de pacientes que já têm de- senvolvido a referida condição, em particular na forma manifesto.
O trata- mento terapêutico pode ser tratamento sintomático para aliviar os sintomas 25 da indicação específica ou tratamento causal para reverter ou parcialmente reverter as condições da indicação ou interromper ou diminuir a progressão da doença.
Desse modo, as composições e métodos da presente invenção podem ser usados por exemplo, como tratamento terapêutico durante um certo tempo bem como para terapia crônica. 30 Os termos "profilaticamente tratando", "tratamento preventivo" e "prevenir" ou termos análogos, são alternadamente usados e compreen- dem um tratamento de pacientes a risco de desenvolver uma condição men-
n cionada aqui anteriormente, desse modo reduzindo o referido risco.
Descrição Detalhada Os aspectos da presente invenção, em particular os compostos farmacêuticos, composições, combinações, métodos e usos, referem-se a 5 inibidores de DPP-4, segundo e/ou terceiro agentes antidiabéticos como aqui anteriormente definido e em seguida.
Em uma primeira modalidade (modalidade A), um inibidor de DPP-4 no contexto da presente invenção é qualquer inibidor de DPP-4 da fórmula (I)
o ,==" "'-N^yÁ ^ n A~n>""' (')
.- 10 ou fórmula (ll)
O ,=="
"'"à:PR2 "" ou fórmula (lll)
O ~="
':t;j" ""'ou fórmula (IV) ---=--"" o ~=="
""'Jj-r' ('v) cn em que Rl denota ([1,5]naftiridin-2-il)metila, (quinazolin-2- . ii)metila, (quinoxalin-6A)metila, (4-metil-quinazolin-2-il)metila, 2-ciano- benzila, (3-ciano-quinolin-2-il)metila, (3-ciano-piridin-2-il)metila, (4-metil- pirimidin-2-il)metila ou (4,6-dimetil-pirimidin-2-il)metila e R2 denota 3-(R)- 5 amino-piperidin-l-ila, (2-amino-2-metil-propil)-metilamino ou (2-(S)-amino- propil)-metilamino ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
Em uma segunda modalidade (modalidade B), um inibidor de DPP-4 no contexto da presente invenção é um inibidor de DPP-4 seleciona- do a partir do grupo que consiste em sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, 10 alogliptina, gemigliptina, (2S)-1 -{[2-(5-meti|-2-feni|-oxazo|-4-i|)-eti|amino]-aceti|}-pirro|idina- 2-carbonitrila, (2S)-1-{[1 ,1,-dimetil-3-(4-piridin-3-il-imidazol-1-il)-propilamino]- . acetil}-pirrolidina-2-carbonitrila,
- - 15 (S)-1-((2S,3S,11bS)-2-amino-9,1O-dimetóxi-1,3,4,6,7,11b-hexa- idro-2H-pjridol2,1-a]isoquino|in-34|)-4-f|uorometi|-pirrolidin-2-ona, (3,3-Dif|uoropirro|idin-1-i|)-((2S,4S)A-(4-(pirimidin-2-i|)piperazin-1- il)pirrolidin-2-il)metanona, (1((3S,4S)-4-amino-1-(4-(3,3-dinuoropirrolidin-1-j|)-1,3,5-triazin-2- 20 il)pirrolidin-3-ü)-5,5-difluoropiperidin-2-ona, (2S,4S)-1-{2-[(3S,1 R)-3-(1 H-1,2,4-triazo|-1-i|meti|)cic|openti|am j- no]-acetil}-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrila, (R)-2-[6-(3-amino-piperidin-1-i|)-3-meti|-2,4-dioxo-3,4-di-hidro-2H- pirimidin-1-ilmetil]A-fluoro-benzonitrüa, 25 bis-Dimetilamida de ácido 5-{(S)-2-[2-((S)-2-ciano-pirrolidin-1-il)-2- oxo-etilamino]-propil}-5-(1H-tetrazoP5-il)-1 O,11-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ci- clo-hepteno-2,8-d icarboxílico, 3-{(2S,4S)A-[4-(3-metil-1-fenil-1 H-pirazok5-il)piperazin-1-il]pirro- lidin-2-ilcarbonil}tiazolidina, 30 ácido [(2R)-1-{[(3R)-pirrolidin-3-i|amino]aceti|}pirro|idin-2-i|]borônico, (2S,4S)-1-[2-[(4-etoxicarbonilbicic|o[2.2.2]oct-1-il)amino]aceti|]-4- fluoropirrolidina-2-carbonitrila,
2-({6-[(3R)-3-amino-3-metilpiperidin-1-il]-1,3-dimetil-2,4-dioxo- - 1,2,3,4-tetraidro-5H-pirro|o[3,2-d]pirimidin-5-i|}meti|)-4-fluorobenzonitrila, 6-[(3R)-3-amjno-piperidin-1-j|]-5-(2-c|oro-5-f|uoro-benzj])-1 ,3- dimetil-1,5-di-hidro-pirrolo[3,2-d]pirimidina-2,4-diona e 5 {2-[(2-Cianopirro|idin-1-il)-2-oxoetilamino]-2-meti|propi|}amida de ácido (S)-2-metilpirazolo[1,5-a]primidina-6-carboxÍlico, ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
Relativo à primeira modalidade (modalidade A), inibidores de DPP-4 preferidos são qualquer ou todos os seguintes compostos e seus sais 10 farmaceuticamente aceitáveis: " 1-[(4-meti|-quinazo|in-2-i|)meti|]-3-meti|-7-(2-butin-1-il)-8-(3- (R)-amino-piperidin-1-il)-xantina (comparar WO 2004/018468, exemplo 2(142)):
o ~="
'Á)GÚ!/"n: NH2
" 1-[([1,5]naRiridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3- 15 amino-piperidin-1-il)-xantina (comparar WO 2004/018468, exemplo 2(252)):
O ~="
7L7t>:/>N: ) NH,
· 1-[(Quinazo|in-2-i|)meti|]-3-meti|-7-(2-butin-1-j[)-8-((R)-3- amino-piperidin-1-il)-xantina (comparar WO 2004/018468, exemplo 2(80)):
O ,=="
CC=n: ) NH2
" 2-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-3-(but-2-iinil)-5-(4-metü- quinazolin-2-ilmetil)-3,5-di-hidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona (comparar WO 2004/050658, exemplo 136): O ~="
'>:"r2-í:'/>N: ) NH2
. " · 1-[(4-meti|-quinazo|jn-2-i|)meti|]-3-meti|-7-(2-butiin-1-i|)-8-[(2-
. 5 amino-2-metiMpropil)-metilamino]-xantina (comparar WO 2006/029769, e- xemplo 2(1)): O ,=Z2"
cccÚtU" · 1-[(3-Ciano-quino|in-2-i|)meti|]-3-meti|-7-(2-butin-1-iI)-8-((R)- 3-amino-piperidin-1-il)-xantina (comparar WO 2005/085246, exemplo 1(30)): n o ,=="
1Çn ,tí:/'-N: < / nh,
· 1-(2-Ciano-benzil)-3-metil-7-(2-butin-1-iI)-8-((R)-3-amino- . piperidin-1-il)-xantina (comparar WO 2005/085246, exemplo 1(39)):
N O ~=" G ,íX"N: ) NH, · 1-[(4-meti|-quinazo|in-2-i|)meti|]-3-meti|-7-(2-butin-1-i|)-8-[(S)- (2-amino-propil)-metilamino]-xantina (comparar WO 2006/029769, exemplo - 5 2(4)): O ~=" í JU, 'A NH, · 1-[(3-Ciano-piridin-2-i|)meti|]-3-metil-7-(2-butin-1-i|)-8-((R)-3- amino-piperidin-1-il)-xantina (comparar WO 2005/085246, exemplo 1(52)):
N O ~==----=--"" ÇN ,Íj:/'-N: ) NH2 · 1-[(4-meti[-pirimidin-2-i|)meti|]-3-meti|-7-(2-butin-1-i|)-8-((R)-3- amino-piperidin-1-il)-xantina (comparar WO 2005/085246, exemplo 1(81)):
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· 1-[(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-iI)-8- ((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina (comparar WO 2005/085246, exemplo 1(82)):
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" 1-[(Quinoxa|in-6-i|)meti|]-3-metj|-7-(2-butin-1-i|)-8-((R)-3- amino-piperidin-1-il)-xantina (comparar WO 2005/085246, exemplo 1(83)): O ~==-
¢CCÚ:»n: ) NH2
Um inibidor de DPP-4 mais preferido entre os inibidores de DPP- 4 acima mencionados da modalidade A desta invenção é 1-[(4-metil- quinazo|in-2-i|)meti|]-3-meti|-7-(2-butin-1-i|)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-i|)- xantina, particularmente a base livre do mesmo (que é da mesma forma co- lO nhecido como linagliptina ou Bl 1356). Como outros inibidores de DPP-4, os seguintes compostos po- dem ser mencionados: - Sitagliptina (MK-0431) tendo a fórmula estrutural A abaixo é (3R)-3-amjno-1-[3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetraidro-5H-[1,2,4]triazo|oI4,3-a]pi- razin-7-il]-4-(2,4,5-trifluorofenil)butan-1-ona, da mesma forma denominado (2R)A-oxoA-[3-(trif|uorometi|)-5,6-di-hidro[1,2,4]triazo|o[4,3-a]pirazin-7(8H)- il]-1 -(2,4,5-trifluorofen il)butan-2-amina,
FF NH, O '^Á^^'gr":" (A) F-7—F
F Em uma modalidade, sitagliptina está na forma de seu sal de di- hidrogenfosfato, isto é, fosfato de sitagliptina. Em uma outra modalidade, fosfato de sitagliptina está na forma de um monoidrato ou anidrato cristalino. Uma classe desta modalidade refere-se a mono-hidrato de fosfato de sita- 5 gliptina. Base livre de sitagliptina e sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma são descritos na Patente US No. 6.699.871 e no Exemplo 7 do WO 03/004498. Mono-hidrato de fosfato de sitagliptina cristalino é descrito no WO 2005/003135 e no WO 2007/050485. . Para maiores informações, por exemplo, em um processo para .- 10 fabricar, formular ou usar este composto ou um sal do mesmo, desse modo é feito referência a estes documentos. 4 Uma formulação de comprimido para sitagliptina está comerci- almente disponível sob o nome comercial Januvia®. Uma formulação de comprimido para combinação de sitagliptina/metformina está comercialmen- 15 te disponívef sob o nome comercial Janumet®. - Vildagliptina (LAF-237) tendo a fórmula estrutural B abaixo é (2S)-{[(3-hidroxiadamantan-1-i|)amino]aceti|}pirro|idina-2-carbonitri|a, da mesma forma denominado (S)-1-[(3-hidróxi-1-adamantil)amino]acetil-2- ciano-pirrolidina, 20 N\ Of r r r .
77'J )OH (B)
Vildagliptina especificamente é descrita na Patente US No. -.
6.166.063 e no Exemplo 1 de WO 00/34241. Sais específicos de vildagliptina são descritos no WO 2007/019255. Uma forma cristalina de vildagliptina, bem como uma formulação de comprimido de vildagliptina é descrita no WO 5 2006/078593. Vildagliptina pode ser formulada como descrito no WO 00/34241 ou no WO 2005/067976. Uma formulação de vildagliptina de libe- ração modificada é descrita no WO 2006/135723. Para maiores informações, por exemplo, em um processo para fabricar, formular ou usar este composto ou um sal do mesmo, desse modo 10 é feito referência a estes documentos. Uma formulação de comprimido para vildagliptina está comerci- almente disponível sob o nome comercial Galvus®. Uma formulação de comprimido para combinação de vildagliptina/metformina está comercial- mente disponibilizada sob o nome comercial Eucreas®.
- 15 - Saxagliptina (BMS-477118) tendo a fórmula estrutural C abaixo é (1S,3S,5S)-2-{(2S)-2-amino-2-(3-hidroxiadamantan-1-il)acetil}-2- azabjcic|o[3.1.0]hexano-3-carbonitri|a, da mesma forma denominado (S)-3- hidroxiadamanti|g|icina-L-cis-4,5-metanoprojinenitri|a, 'ttj± )i| Ô HÓ
N (C) Saxagliptina especificamente é descrita na Patente US N°. 20 6.395.767 e no Exemplo 60 do WO 01/68603. Em uma modalidade, saxagliptina está na forma de seu sal de HCl ou seu sai de monobenzoato como descrito no WO 2004/052850. Em uma outra modalidade, saxagliptina está na forma da base Iivre. Em ainda uma outra modalidade, saxagliptina está na forma do monoidrato da base 25 Iivre como descrito no WO 2004/052850. Formas cristalinas do sal de HCl e
, da base livre de saxagliptina são descritas no WO 2008/131149. Um proces- so para preparar saxagliptina é da mesma forma descrito nos WO 2005/106011 e WO 2005/115982. Saxagliptina pode ser formulada em um comprimido como descrito no WO 2005/117841. 5 Para maiores informações, por exemplo, em um processo para fabricar, formular ou usar este composto ou um sal do mesmo, desse modo é feito referência a estes documentos. - Alogliptina (SYR-322) tendo a fórmula estrutural E abaixo é 2- ({6-[(3R)-3-aminopiperidin-1-i|]-3-meti|-2,4-dioxo-3,4-di-hidro-2H-pirimidin-1- 10 il}metil)benzonitrila ~-'ZIN :ry-ANH,
O (E) Alogliptina especificamente é descrita na US 2005/261271, EP 1586571 e no WO 2005/095381. Em uma modalidade, alogliptina está na forma de seu sal de benzoato, seu sal de cloridrato ou seu sal de tosilato, cada qual como descri- 15 to no WO 2007/035629. Uma classe desta modalidade refere-se a benzoato de alogliptina. Polimorfos de benzoato de alogliptina são descritos no WO 2007/035372. Um processo para preparar alogliptina é descrito no WO 2007/112368 e, especificamente, no WO 2007/035629. Alogliptina (isto é, seu sal de benzoato) pode ser formulada em um comprimido e pode ser ad- 20 ministrada como descrito no WO 2007/033266. Uma preparação sólida de a|og|iptina/piog|jtazona e sua preparação e uso são descritas no WO 2008/093882. Uma preparação sólida de alogliptina/metformina e sua prepa- ração e uso são descritas no WO 2009/011451.
Para maiores informações, por exemplo, em um processo para . fabricar, formular ou usar este composto ou um sal do mesmo, desse modo é feito referência a estes documentos. - (2S)-1-{[2-(5-meti|-2-feni|-oxazo|-4-i|)-eti|amino]-acetil}-pirro|id j- 5 na-2-carbonitrila ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, prefe- rivelmente o mesilato ou (2S)-1-{[1 ,1,-dimetil-3-(4-pirid in-3-il-imidazol-1-ii)-propilamino]- acetil}-pirrolidina-2-carbonitrila ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos: 10 Estes compostos e métodos para sua preparação são descritos no WO 03/037327. O sal de mesilato do composto anterior, bem como polimorfos cristalinos do mesmo são descritos no WO 2006/100181. O sal de fumarato 0 do composto posterior, bem como polimorfos cristalinos do mesmo são des-
,- 15 critos no WO 2007/071576. Estes compostos podem ser formulados em uma composição farmacêutica como descrito no WO 2007/017423. . Para maiores informações, por exemplo, em um processo para fabricar, formular ou usar estes compostos ou um sal dos mesmos, desse modo é feito referência a estes documentos. 20 - (S)-1-((2S,3S,11bS)-2-amino-9,1O-dimetóxi-1,3,4,6,7,11b-hexa- idro-2H-pirido[2,1-a]isoquino|in-3-jl)-4-f|uorometil-pjrro|idin-2-ona (da mesma forma denominado carmegliptina) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: I—f
Ldyy? "O
Este composto e métodos para sua preparação são descritos no 25 WO 2005/000848. Um processo para preparar este composto (especifica- mente seu sal de dicloridrato) é descrito da mesma forma nos WO
2008/031749, WO 2008/031750 e WO 2008/055814. Este composto pode - ser formulado em uma composição farmacêutica como descrito no WO 2007/017423. Para maiores informações, por exemplo, em um processo para 5 fabricar, formular ou usar este composto ou um sal do mesmo, desse modo é feito referência a estes documentos. - (3,3-Dif|uoropirrolidin-1-iI)-((2S,4S)-4-(4-(pirimidin-2-i|)piperazin- 1-il)pirrolidin-2-il)metanona (da mesma forma denominado gosogliptina) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: 10 Este composto e métodos para sua preparação são descritos no WO 2005/116014 e US 7291618. Para maiores informações, por exemplo, em um processo para fabricar, formular ou usar este composto ou um sal do mesmo, desse modo é feito referência a estes documentos.
_- 15 - (1((3S,4S)A-amino-1-(4-(3,3-difluoropirro|idin-1-il)-1,3,5-triazin- 2-i|)pirro|idin-3-i|)-5,5-dif|uoropiperidin-2-ona ou um sal farmaceuticamente 'q aceitável do mesmo: '4—\ "" ( ';""C'y'yÀj,' o nsn Este composto e métodos para sua preparação são descritos nos WO 2007/148185 e US 20070299076. Para maiores informações, por 20 exemplo, em um processo para fabricar, formular ou usar este composto ou um sal do mesmo, desse modo é feito referência a estes documentos.
- (2S,4S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(1 H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)ciclopentik amino]-aceti|}-4-f|uoropirro[idina-2-carbonitri|a (da mesma forma denominado melogliptina) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
C,:n"""OAÂ, S' .~
F Este composto e métodos para sua preparação são descritos nos WO 2006/040625 e WO 2008/001195. Sais especificamente reivindica- dos incluem o metanossulfonato e p-toluenossulfonato. Para maiores infor- mações, por exemplo, em um processo para fabricar, formular ou usar este 5 composto ou um sal do mesmo, desse modo é feito referência a estes do- cumentos.
- (R)-2-[6-(3-amino-piperidin-1-il)-3-metil-2,4-dioxo-3,4-di-hidro- 2H-pirimidin-1-i|meti|]-4-f|uoro-benzonitri|a ou um sal farmaceuticamente a- ceitável do mesmo: ' JLJ""' oAAnT"""' Este composto e métodos para sua preparação e uso são des- critos nos WO 2005/095381, US 2007060530, WO 2007/033350, WO 2007/035629, WO 2007/074884, WO 2007/112368, WO 2008/033851, WO 2008/114800 e WO 2008/114807. Sais especificamente reivindicados inclu- em o sucinato (WO 2008/067465), benzoato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato, (R)-mandelato e cloridrato. Para maiores informações, por exemplo, em um processo para fabricar, formular ou usar este composto ou um sal do mesmo, desse modo é feito referência a estes documentos. - bis-Dimetilamida de ácido 5-{(S)-2-[2-((S)-2-ciano-pirrolidin-1-il)- 2-oxo-etilamino]-propil}-5-(1 H-tetrazol-5-il)-10,11-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ci- clo-hepteno-2,8-dicarboxÍlico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
O O
"N í; Lj"gi Z:N:NH \\
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Este composto e métodos para sua preparação são descritos no WO 2006/116157 e US 2006/270701. Para maiores informações, por exem- plo, em um processo para fabricar, formular ou usar este composto ou um sal do mesmo, desse modo é feito referência a estes documentos. 5 - 3-{(2S,4S)A-[4-(3-metil-1-fenil-1 H-pirazol-5-il)piperazin-1-il]pir- g ro|idin-2-i|carboni|}tiazo|jdina (da mesma forma denominado teneligliptina) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: . Este composto e métodos para sua preparação são descritos no WO 02/14271. Sais específicos são descritos nos WO 2006/088129 e WO 10 2006/118127 (inclusive, cloridrato, bromidrato, inter a/ia). A terapia de com- binação que usa este composto é descrita no WO 2006/129785. Para maio- res informações, por exemplo, em um processo para fabricar, formular ou usar este composto ou um sal do mesmo, desse modo é feito referência a estes documentos. 15 - Ácido [(2R)-1-{[(3R)-pirrolidin-3-ilamino]acetiI}pirrolidin-2- il]borônico (da mesma forma denominado dutogliptina) ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo: Este composto e métodos para sua preparação são descritos nos WO 2005/047297, WO 2008/109681 e WO 2009/009751. Sais específi- 20 cos são descritos no WO 2008/027273 (inclusive, citrato, tartarato). Uma formulação deste composto é descrita no WO 2008/144730. Uma formula- ção de dutogliptina (como seu sal de tartarato) com metformina é descrita no WO 2009/091663. Para maiores informações, por exemplo, em um processo para fabricar, formular ou usar este composto ou um sal do mesmo, desse 25 modo é feito referência a estes documentos.
- (2S,4S)-1-[2-[(4-etoxicarboni|bicic|o[2.2.2]oct-1-i|)amino]aceti|]- .. 4-fluoropirrolidina-2-carbonitrila ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: Este composto e métodos para sua preparação são descritos 5 nos WO 2005/075421, US 2008/146818 e WO 2008/114857. Para maiores informações, por exemplo, em um processo para fabricar, formular ou usar este composto ou um sal do mesmo, desse modo é feito referência a estes documentos.
- 2-({6-[(3R)-3-amino-3-metilpiperidin-1-il]-1,3-dimetil-2,4-dioxo- 10 1,2,3,4-tetraidro-5H-pirro|o[3,2-d]pirimidin-5-i|}meti|)-4-f|uorobenzonitri|a ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou 6-[(3R)-3-amino-piperidin- 1-i|]-5-(2-c|oro-5-f|uoro-benzil)-1,3-dimetil-1,5-di-hidro-pirro]o[3,2-d]pirimidina- 2,4-diona ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: . Estes compostos e métodos para sua preparação são descritos ,- 15 nos WO 2009/084497 e WO 2006/068163, respectivamente. A terapia de combinação que usa o último destes dois compostos é descrita no WO b 2009/128360. Para maiores informações, por exemplo, em um processo pa- ra fabricar, formular ou usar estes compostos ou um sal dos mesmos, desse modo é feito referência a estes documentos. 20 - {2-[(2-Cianopirro|idin-1-i|)-2-oxoeti|amino]-2-metiIpropi|}amida de ácido (S)-2-metilpirazolo[1,5-a]primidina-6-carboxÍlico (da mesma forma denominado anagliptina) ou um sal farmaceuticamente aceitável: Este composto e métodos para sua preparação são descritos no WO 2004/067509. A terapia de combinação que usa este composto é descri- 25 ta no WO 2009/139362. Para maiores informações, por exemplo, em um processo para fabricar, formular ou usar este composto ou um sal do mes- mo, desse modo é feito referência a estes documentos. Preferivelmente, o inibidor de DPP-4 é selecionado a partir do grupo G2 que consiste em linagliptina, sitagliptina, vildagliptina, alogliptina, 30 saxagliptina, carmegliptina, gosogliptina, teneligliptina, melogliptina e duto- gliptina ou um sal farmaceuticamente aceitável de um dos inibidores de DPP-4 aqui mencionados ou um profármaco dos mesmos.
Mais preferivelmente, o inibidor de DPP-4 é selecionado a partir -. do grupo G2 que consiste em linagliptina, sitagliptina, vildagliptina, aloglipti- na, saxagliptina, teneligliptina e dutogliptina ou um sal farmaceuticamente aceitável de um dos inibidores de DPP-4 aqui mencionados ou um profár- 5 maco dos mesmos.
Um inibidor de DPP-4 particularmente preferido dentro da pre- sente invenção é linagliptina.
O termo "linagliptina" quando aqui empregado, refere-se à linagliptina e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, inclusive, hidratos e solvatos dos mesmos e formas cristalinas dos mesmos. 10 Formas cristalinas são descritas no WO 2007/128721. Métodos para a fabri- cação de Iinagliptina são descritos nos pedidos de patente WO 2004/018468 e WO 2006/048427, por exemplo.
Linagliptina é distinguida dos inibidores de DPP-4 estruturalmente comparáveis, visto que combinam potência excep- cional e um efeito de longa duração com propriedades farmacológicas favo-
.- 15 ráveis, seletividade de receptor e um perfil de efeito coIateral favorável ou traz vantagens terapêuticas quase inesperadas ou melhoras na monoterapia ¢ e/ou quando usada em combinação com um segundo e, opcionalmente, um terceiro agente antidiabético de acordo com esta invenção.
Para evitação de qualquer dúvida, a descrição de cada um dos 20 documentos anteriores citados acima com relação aos inibidores de DPP-4 especificados é especificamente aqui incorporada por referência em sua to- talidade.
Em um aspecto da presente invenção, as composições farmacêuti- cas, métodos e usos de acordo com esta invenção, se referem àquelas compo- 25 sições que compreendem o inibidor de DPP-4 como ingrediente ativo exclusivo (isto é, o segundo e terceiro agente antidiabético estão ambos ausentes) e/ou, respectivamente, à monoterapia que usa o inibidor de DPPA sozinho.
Em outro aspecto da presente invenção, as composições far- macêuticas, combinações, métodos e usos de acordo com esta invenção se 30 referem àquelas composições ou combinações que compreendem o inibidor de DPP-4 e o segundo agente antidiabético como ingredientes ativos exclu- sivos (isto é, o terceiro agente antidiabético está ausente) e/ou, respectiva-
.. mente, à terapia de combinação dupla que usa o inibidor de DPP-4 e o se- gundo agentes antidiabéticos.
Em outro aspecto da presente invenção, as composições farma- cêuticas, combinações, métodos e usos de acordo com esta invenção se 5 referem àquelas composições ou combinações que compreendem o inibidor de DPP-4, o segundo e o terceiro agentes antidiabéticos e/ou, respectiva- mente, à terapia de combinação tripla que usa o inibidor de DPP-4, o segun- do e o terceiro agentes antidiabéticos.
Além disso, um inibidor de DPP-4 de acordo com esta invenção 10 também pode ser caracterizado pelo fato de que o referido inibidor de DPP-4 não prejudica significativamente a função glomerular e/ou tubular de um pa- ciente de diabetes tipo 2 com insuficiência renal crônica (por exemplo, com- prometimento cognitivo brando, moderado ou severo ou doença renal em . estágio final), e/ou o referido inibidor de DPP-4 não requer que a dose seja
.- 15 ajustada em um paciente de diabetes tipo 2 com função renal prejudicada (por exemplo, comprometimento renal brando, moderado ou severo ou do- . ença renal em estágio final). O segundo agente antidiabético e, se presente, o terceiro agente antidiabético são selecionados a partir do grupo G3, consistindo em biguani- 20 das, tiazolidindionas, sulfonilureias, glinidas, inibidores de alfa-glicosidase, GLP-l ou análogos de GLP-l, e insulina ou análogos de insulina ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
As seguintes modalidades prefe- ridas quanto aos segundo e/ou terceiro agente(s) antidiabético(s) são descri- tas. 25 O grupo G3 compreende biguanidas.
Exemplos de biguanidas são metformina, fenformina e buformina.
Uma biguanida preferida é metfor- mina.
Um inibidor de DPP-4 em combinação com uma biguanida, em parti- cular metformina, pode fornecer controle glicêmico mais eficaz e/ou pode agir juntamente com a biguanida, por exemplo, para reduzir o peso, que tem 30 por exemplo, efeitos benéficos totais sobre a sindrome metabólica que está geralmente associada com diabetes melito tipo 2. O termo "metformina" quando aqui empregado, refere-se à met-
formina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma tal como, o sal de cloridrato, o sal de fumarato de metformina (2:1), e o sal de succinato de metformina (2:1), o sal de bromidrato, o p-cIorofenóxi acetato ou o embona- to, e outros sais de metformina conhecidos de ácidos carboxílicos mono e 5 dibásicos.
É preferido que a metformina aqui empregada é o sal de cloridrato de metformina.
O grupo G3 compreende tiazolidindionas- Exemplos de tiazoli- dindionas (TZD) são pioglitazona e rosiglitazona.
Terapia de TZD está asso- ciada com ganho de peso e redistribuição de gordura.
Além disso, TZD cau- lO sa retenção de fluido e não são indicadas em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva.
O tratamento a longo prazo com TZD também está as- sociado com um risco aumentado de fraturas ósseas.
Um inibidor de DPP-4 em combinação com uma tiazolidindiona, em particular pioglitazona, pode . fornecer controle glicêmico mais eficaz e/ou pode minimizar efeitos colate-
.- 15 rais do tratamento com TZD.
O termo "pioglitazona" quando aqui empregado, refere-se à pio- . glitazona, incluindo seus enantiômeros, misturas dos mesmos e seu racema- to ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, tal como, o sal de cloridrato. 20 O termo "rosiglitazona" quando aqui empregado, refere-se à ro- siglitazona, incluindo seus enantiômeros, misturas dos mesmos e seu race- mato ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, tal como, o sal de maleato.
O grupo G3 compreende sulfonilureias.
Exemplos de sulfonilu- 25 reias são glibenclamida, tolbutamida, glimepirida, glipizida, gliquidona, gli- bornurida, gliburida, glisoxepida e gliclazida.
Sulfonilureias preferidas são tolbutamida, gliquidona, glibenclamida e glimepirida, em particular gliben- cIamida e glimepirida.
Visto que a eficácia das sulfonilureias diminui gradu- plamente o curso de tratamento, uma combinação de um inibidor de DPP-4 30 com uma sulfonilureia pode oferecer benefício adicional ao paciente em ter- mos de melhor controle glicêmico.
Da mesma forma, o tratamento com sul- fonilureias nomalmente está associado com ganho de peso gradupla duran-
- te o curso de tratamento e um inibidor de DPP-4 pode minimizar este efeito colateral do tratamento com uma sulfonilureia e/ou melhorar a sÍndrome me- tabólica.
Da mesma forma, um inibidor de DPP-4 em combinação com uma sulfonilureia pode minimizar a hipoglicemia, que é outro efeito colateral inde- 5 sejável das sulfonilureias.
Esta combinação pode da mesma forma permitir uma redução na dose das sulfonilureias, que pode se traduzir da mesma forma em menos hipoglicemia.
Cada termo do grupo "glibenclamida", "glimepirida", "gliquidona", "glibornurida", "gliclazida", "glisoxepida", "tolbutamida" e "glipizida" quando 10 aqui empregado, refere-se ao respectivo fármaco ativo ou um sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo.
O grupo G3 compreende glinidas.
Exemplos de glinidas são na- teglinida, repaglinida e mitiglinida.
Visto que sua eficácia diminui gradupla- . mente o curso de tratamento, uma combinação de um inibidor de DPP-4
.- 15 com um meglitinida pode oferecer benefício adicional ao paciente em termos de melhor controle glicêmico.
Da mesma forma, o tratamento com meglitini- . das normalmente está associado com ganho de peso gradupla durante o curso de tratamento, e um inibidor de DPP-4 pode minimizar este efeito cola- teral do tratamento com uma meglitinida e/ou melhorar a sÍndrome metabóli- 20 ca.
Da mesma forma, um inibidor de DPP-4 em combinação com uma megli- tinida pode minimizar a hipoglicemia, que é outro efeito colateral indesejável das meglitinidas.
Esta combinação pode da mesma forma permitir uma re- dução na dose de meglitinidas, que pode da mesma forma se traduzir em menos hipoglicemia. 25 O termo "nateglinida" quando aqui empregado refere-se à nate- glinida, incluindo seus enantiômeros, misturas dos mesmos e seu racemate, ou sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
O termo "repaglinida" quando aqui empregado refere-se à repa- glinida, incluindo seus enantiômeros, misturas dos mesmos e seu racemato, 30 ou sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
O grupo G3 compreende inibidores de alfa-glucosidase.
Exemplos de inibidores de alfa-glucosidase são acarbose, voglibose e miglitol.
Benefí-
.- cios adicionais da combinação de um inibidor de DPP-4 e um inibidor de alfa- glicosidase podem referir-se a controle glicêmico mais eficaz, por exemplo, em doses inferiores dos fármacos individuais, e/ou redução de efeitos colate- rais gastrointestinais indesejáveis de inibidores de alfa-glicosidase. 5 Cada termo do grupo "acarbose", "voglibose" e "miglitol" quando aqui empregado refere-se ao fármaco ativo respectivo ou um sal farmaceuti- camente aceitável. O grupo G3 compreende inibidores de análogos de GLP-l. E- xemplos de análogos de GLP-l são exenatida, liraglutida, taspoglutida, se- lO maglutida, albiglutida, e Iixisenatida. A combinação de um inibidor de DPP-4 e um análogo de GLP-l pode alcançar um controle glicêmico superior, por exemplo, em doses inferiores dos fármacos individuais. Além disso, por e- xemplo, a capacidade de redução do peso corporal do análogo de GLP-l m pode positivamente agir juntamente com as propriedades do inibidor de .- 15 DPP-4. Por outro lado, uma redução dos efeitos colaterais (por exemplo, náusea, efeitos colaterais gastrointestinais como vômito) pode ser obtida,
K por exemplo, quando uma dose reduzida do análogo de GLP-l é aplicada na combinação com um inibidor de DPP-4. Cada termo do grupo "exenatida", "liraglutida", "taspoglutida", 20 "semaglutida", "albiglutida", e "lixisenatida" quando aqui empregado refere- se ao fármaco ativo respectivo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade (modalidade El), as composições farma- cêuticas, combinações, métodos e usos de acordo com esta invenção refe- 25 rem-se àquelas combinações em que o inibidor de DPP-4 e o segundo agen- te antidiabético são selecionados preferivelmente de acordo com as entra- das na Tabela 1.
Tabela 1 lnibidor de DPP-4 Segundo Agente Antidiabético selecionado da modalidade B selecionado do grupo G3 selecionado da modalidade B Metformina selecionado da modalidade B Pioglitazona selecionado da modalidade B Rosiglitazona selecionado da modalidade B Glibenclamida selecionado da modalidade B Glimepirida selecionado da modalidade B Gliquidona selecionado da modalidade B Nateglinida selecionado da modalidade B Repaglinida selecionado da modalidade B Acarbose selecionado da modalidade B Voglibose selecionado da modalidade B Miglitol selecionado da modalidade B Exenatida selecionado da modalidade B Liraglutida selecionado da modalidade B Taspoglutida selecionado da modalidade B Semaglutida selecionado da modalidade B Albiglutida selecionado da modalidade B Lixisenatida Linagliptina selecionado do grupo G3 Linagliptina Metformina Linagliptina Pioglitazona Linagliptina Rosiglitazona Linagliptina Glibenclamida Linagliptina Glimepirida Linagliptina GIiguidona Linagliptina Nateglinida Linagliptina Repaglinida Linagliptina Acarbose Linaq|iDtina Vodibose lnibidor de DPP-4 Segundo Agente Antidiabético Linagliptina Miglitol Linagliptina Exenatida Linagliptina Liraglutida Linagliptina Taspoglutida Linagliptina Semaglutida Linagliptina Albiglutida Linagliptina Lixisenatida Sitagliptina selecionado do grupo G3 Sitagliptina Metformina Sitagliptina Pioglitazona Sitagliptina Rosiglitazona Sitagliptina Glibenclamida Sitagliptina Glimepirida Sitagliptina Gliguidona Sitagliptina Nateglinida Sitagliptina Repaglinida Sitagliptina Acarbose SitagMna Voglibose Sitagliptina Miglitol Sitagliptina Exenatida Sitagliptina Liraglutida Sitagliptina Taspoglutida Sitagliptina Semaglutida Sitagliptina Albiglutida Sitagliptina Lixisenatida Vildagliptina selecionado do grupo G3 Vildagliptina Metformina Vildagliptina Pioglitazona Vildagliptina Rosiglitazona Vi|daqIiptina GIibenclamida m R
Inibidor de DPP-4 Segundo Agente Antidiabético Vildagliptina Glimepirida Vildagliptina Gliquidona Vildagliptina Nateglinida Vildagliptina Repaglinida Vildagliptina Acarbose Vildagliptina Voglibose Vildagliptina Miglitol Vildagliptina Exenatida Vildagliptina Liraglutida Vildagliptina Taspoglutida Vildagliptina Semaglutida Vildagliptina Albiglutida Vildagliptina Lixisenatida Alogliptina selecionado do grupo G3 Alogliptina Metformina Alogliptina Pioglitazona Alogliptina Rosiglitazona Alogliptina Glibenclamida Alogliptina Glimepirida Alogliptina Gliquidona Alogliptina Nateglinida Alogliptina Repaglinida Alogliptina Acarbose Alogliptina Voglibose Alogliptina Miglitol Alogliptina Exenatida Alogliptina Liraglutida Alogliptina Taspoglutida Alogliptina Semaglutida A|oq|iptina Albidutida lnibidor de DPP-4 Segundo Agente Antidiabético Alogliptina Lixisenatida Saxagliptina selecionado do grupo G3 Saxagliptina Metformina Saxagliptina Pioglitazona Saxagliptina Rosiglitazona Saxagliptina Glibenclamida Saxagliptina Glimepirida Saxagliptina Gliquidona Saxagliptina Nateglinida Saxagliptina Repaglinida Saxagliptina Acarbose Saxagliptina Voglibose Saxagliptina Miglitol Saxagliptina Exenatida Saxagliptina Liraglutida Saxagliptina Taspoglutida Saxagliptina Semaglutida Saxagliptina Albiglutida Saxagliptina Lixisenatida Carmegliptina selecionado do grupo G3 Carmegliptina Metformina Carmegliptina Pioglitazona Carmegliptina Rosiglitazona Carmegliptina GIibenclamida Carmegliptina Glimepirida Carmegliptina Gliquidona Carmegliptina Nateglinida Carmegliptina Repaglinida Carmegliptina Acarbose Carmediotina Voalibose lnibidor de DPP-4 Segundo Agente Antidiabético Carmegliptina Miglitol Carmegliptina Exenatida Carmegliptina Liraglutida Carmegliptina Taspoglutida Carmegliptina Semaglutida Carmegliptina Albiglutida Carmegliptina Lixisenatida Melogliptina selecionado do grupo G3 Melogliptina Metformina Melogliptina Pioglitazona Melogliptina Rosiglitazona Melogliptina GIibenclamida Melogliptina Glimepirida Melogliptina Gliquidona Melogliptina Nateglinida Melogliptina Repaglinida Melogliptina Acarbose Melogliptina Voglibose Melogliptina Miglitol Melogliptina Exenatida Melogliptina Liraglutida Melogliptina Taspoglutida Melogliptina Semaglutida Melogliptina Albiglutida Melogliptina Lixisenatida Dutogliptina selecionado do grupo G3 Dutogliptina Metformina Dutogliptina Pioglitazona Dutogliptina Rosiglitazona Dutocl|iIjtina Glibenclamida lnibidor de DPP-4 Segundo Agente Antidiabético Dutogliptina Glimepirida Dutogliptina Gliquidona Dutogliptina Nateglinida Dutogliptina Repaglinida Dutogliptina Acarbose Dutogliptina Voglibose Dutogliptina Miglitol Dutogliptina Exenatida Dutogliptina Liraglutida Dutogliptina Taspoglutida Dutogliptina Semaglutida Dutogliptina Albiglutida Dutogliptina Lixisenatida Gosogliptina selecionado do grupo G3 Gosogliptina Metformina Gosogliptina Pioglitazona Gosogliptina Rosiglitazona Gosogliptina Glibenclamida Gosogliptina Glimepirida Gosogliptina GIiquidona Gosogliptina Nateglinida Gosogliptina Repaglinida Gosogliptina Acarbose Gosogliptina Voglibose Gosogliptina Miglitol Gosogliptina Exenatida Gosogliptina Liraglutida Gosogliptina Taspoglutida lnibidor de DPP-4 Segundo Agente Antidiabético Gosogliptina Semaglutida
Gosogliptina Albiglutida
Gosogliptina Lixisenatida
Teneligliptina selecionado do grupo G3
Teneligliptina Metformina
Teneligliptina P ioglitazona
Teneligliptina Rosiglitazona
Teneligliptina Glibenclamida
Teneligliptina GIimepirida
Teneligliptina GIiquidona
Teneligliptina Nateglinida
Teneligliptina Repaglinida
Teneligliptina Acarbose
Teneligliptina Voglibose
Teneligliptina Miglitol
Teneligliptina Exenatida
Teneligliptina Liraglutida
Teneligliptina Taspoglutida
Teneligliptina Semaglutida
Teneligliptina Albiglutida
Teneligliptina Lixisenatida
Em uma modalidade particular (modalidade E2), as composições farmacêuticas, combinações, métodos e usos de acordo com esta invenção referem-se àquelas combinações em que o inibidor de DPPA é linagliptina.
De acordo com a modalidade E2, o segundo agente antidiabético é selecio- nado preferivelmente de acordo com as entradas na Tabela 2.
W . Tabela 2 Modalidade Segundo Agente Antidiabético E2.1 selecionado do grupo G3 E2.2 Metformina E2.3 Pioglitazona E2.4 Rosiglitazona E2.5 Glibenclamida E2.6 Glimepirida E2.7 GIiquidona E2.8 Nateglinida E2.9 Repaglinida E2.10 Acarbose E2.11 Voglibose E2.12 Miglitol
W E2.13 Exenatida h E2.14 Liraglutida E2.15 Taspoglutida E2.16 Semaglutida E2.17 Albiglutida E2-18 Lixisenatida E2.19 insulina ou análogo de insulina E2.20 GLP-l ou análogo de GLP-l A combinação de um inibidor de DPP-4 e um segundo e, opcio- nalmente, um terceiro agente antidiabético de acordo com esta invenção pode ser encontrado para melhorar o controle glicêmico, em particular, em 5 pacientes como descrito aqui, em comparação com uma monoterapia usan- do um inibidor de DPP-4 ou o segundo ou terceiro agente antidiabético ape- nas, por exemplo, com uma monoterapia de metformina, ou com uma terapia dupla usando o segundo e terceiro agente antidiabético. Além disso, a com- binação tripla de um inibidor de DPP-4 e um segundo e um terceiro agente 10 antidiabético de acordo com esta invenção pode ser encontrada para me- Ihorar o controle glicêmico, em particular, em pacientes como descrito aqui,
W
N em comparação com uma terapia de combinação usando um inibidor de DPP-4 e o segundo ou terceiro agente antidiabético, ou usando o segundo e o terceiro agente antidiabético. O controle glicêmico melhorado é determina- do como um redução aumentada de glicose no sangue e uma redução au- 5 mentada de HbA1c. Com monoterapia em um paciente, em particular, em pacientes como descrito aqui, o controle glicêmico pode não ser também melhorado significativamente por uma administração do fármaco sobre uma certa dose mais alta. Além disso, um tratamento a Iongo prazo usando uma dose mais alta pode não ser desejado devido a efeitos colaterais potenciais. 10 Portanto, um controle glicêmico satisfatório pode não ser realizável em todos os pacientes por uma monoterapia usando o inibidor de DPP-4 ou o segundo ou o terceiro agente antidiabético apenas. No caso em que a monoterapia não produz controle glicêmico completo, a terapia dupla pode tornar-se ne- cessária. Mesmo com terapia de combinação usando dois agentes selecio- .- 15 nados dos inibidores de DPP-4 e segundo e terceiro agentes antidiabéticos podem não produzir um controle glicêmico completo em todos os pacientes -u e/ou por muito tempo. No caso em que a terapia dupla não produz controle glicêmico completo, a terapia tripla pode tornar-se necessária. Em tais paci- entes com controle glicêmico inadequado, um progresso do diabetes melito 20 pode continuar e complicações associadas com diabetes melito pode ocor- rer, tais como complicações macrovasculares. A composição ou combinação farmacêutica bem como os métodos de acordo com a presente invenção permitem uma redução do valor de HbA1c a uma faixa alvo desejada, por exemplo, < 7 °/) e preferivelmente < 6,5 °/), para um número mais alto de 25 pacientes e durante um tempo mais longo de tratamento terapêutico, por exemplo, no caso de terapia de combinação dupla ou tripla comparada com uma monoterapia usando uma de ou, respectivamente, uma terapia dupla usando dois dos pares de combinação. Além disso, a combinação de um inibidor de DPP-4 e o segundo 30 e, opcionalmente, o terceiro agente terapêutico de acordo com esta invenção pode ser encontrada para permitir uma redução na dose do inibidor de DPP- 4 ou o segundo ou terceiro agente antidiabético ou até mesmo de dois ou três dos ingredientes ativos. Uma redução de dose é benéfica para pacien- ." tes que caso contrário potencialmente sofreriam de efeitos colaterais em uma terapia usando uma dose mais alta de um ou mais dos ingredientes ativos, em particular com respeito a efeito colateral causado pelo segundo 5 e/ou terceiro agente antidiabético. Portanto, a combinação farmacêutica bem como os métodos de acordo com a presente invenção, pode mostrar menos efeitos coIaterais, desse modo tornando a terapia mais tolerável e melhoran- do a complacência de pacientes com o tratamento. Um inibidor de DPP-4 de acordo com a presente invenção é ca- lO paz — por meio de aumentos em níveis de GLP-l ativos — de reduzir uma secreção de glucagon em um paciente. lsto, portanto, limitará a produção de glicose hepática. Além disso, os níveis de GLP-l ativos elevados produzidos pelo inibidor de DPP-4 terão efeitos benéficos na regeneração de célula beta e neogênese. Todas estas características de inibidores de DPP-4 podem .- 15 tornar uma composição ou combinação farmacêutica ou método desta in- venção bastante útil e terapeuticamente pertinente.
X Quando esta invenção refere-se a pacientes que requerem tra- tamento ou prevenção, refere-se principalmente ao tratamento e prevenção em humanos, porém, a composição farmacêutica pode da mesma forma ser 20 usada consequentemente na medicina veterinária em mamíferos. No escopo desta invenção, pacientes adultos são preferivelmente os humanos com ida- de de 18 anos ou mais velhos. Da mesma forma no escopo desta invenção, pacientes são humanos adolescentes, isto é, humanos com idade de 10 a menos de 18 anos, preferivelmente com idade de 13 a menos de 18 anos. 25 Em uma modalidade, pacientes em necessidade de tratamento ou prevenção como descrito aqui podem ser identificados determinando-se se eles têm variação(ões) (por exemplo, polimorfismos) em um ou mais ge- nes associados com doença metabólica e/ou se eles têm variação(ões) (por exemplo, polimorfismos) em um ou mais dos genes selecionados dentre 30 TCF7L2, KCNJ11, PPARG e GLPIR, em particular, se eles são de genótipo de risco de TCF7L2 como descrito aqui. Em outra modalidade, pacientes em necessidade de tratamento
,. ou prevenção como descrito aqui podem ser identificados determinando-se se eles são de genótipo tipo selvagem respectivo, em particular, se eles são de genótipo de TCF7L2 tipo selvagem como descrito aqui.
Uma subpopulação particular dos pacientes em necessidade de 5 tratamento ou prevenção como descrito aqui, refere-se àqueles pacientes que têm um ou mais poIimorfismos de nucleotídeo únicos (SNPS) no gene codificando para TCF7L2, especialmente um SNP selecionado de rs7903146, rs12255372 e rs10885406, especialmente rs7903146, em mais particularmente, aqueles pacientes que transportam pelo menos um alelo T 10 de SNP rs7903146 de TCF7L2, isto é, o genótipo de CT ou genótipo de TT.
Outra subpopulação particular dos pacientes em necessidade de tratamento ou prevenção como descrito aqui, refere-se àqueles pacientes que transportam genótipo selvagem de TCF7L2 rs7903146 CC. " Desse modo, em um aspecto desta invenção, um tratamento ou
,- 15 profilaxia de acordo com esta invenção é adequado nestes pacientes em necessidade de tal tratamento ou profilaxia que são diagnosticados como tendo variação(ões) (por exemplo, polimorfismos) em um ou mais genes as- sociados com doenças e/ou variação(ões) metabólicas (por exemplo, SNPs) em um ou mais dos genes selecionados de TCF7L2, KCNJ11, PPARG e 20 GLPIR, em particular de Genótipo de risco de TCF7L2 como descrito aqui.
Em outro aspecto desta invenção, um tratamento ou profilaxia de acordo com esta invenção é particularmente adequado nestes pacientes em necessidade de tal tratamento ou profilaxia que são diagnosticados como tendo genótipo selvagem de TCF7L2 como descrito aqui. 25 Em um subaspecto desta invenção, um tratamento ou profilaxia de acordo com esta invenção é adequado nestes pacientes em necessidade de tal tratamento ou profilaxia que são diagnosticados como tendo um ou mais polimorfismos de nucleotídeo únicos (SNPS) no gene codificando para TCF7L2, por exemplo, pelo menos um SNP selecionado de rs7903146, 30 rs12255372 e rs10885406, por exemplo, rs7903146, em particular, carre- gando pelo menos um alelo T de rs7903146, (isto é, de genótipo de CT ou TT), entre eles, em mais particular, aqueles que transportam um alelo T de
, b
.. rs7903146 (isto é, de genótipo de risco de CT) ou, em menos particular, a- queles que transportam dois alelos T de rs7903146 (isto é, de genótipo de alto risco de TT). Em outro subaspecto desta invenção, um tratamento ou profila- 5 xia de acordo com esta invenção é particularmente favorável nestes pacien- tes em necessidade de tal tratamento ou profilaxia que são diagnosticadas de carregar dois alelos C tipo selvagem de rs7903146 em TCF7L2 (isto é, de genótipo de CC). Em uma modalidade desta invenção, um tratamento ou profilaxia 10 de acordo com esta invenção é adequado nestes pacientes em necessidade de tal tratamento ou profilaxia que são diagnosticados de uma ou mais das condições selecionadas do grupo consistindo em sobrepeso e obesidade, em particular, obesidade de classe I, obesidade de cIasse II, obesidade de cIasse lll, obesidade visceral e obesidade abdominal.
Além disso, um trata-
.- 15 mento ou profilaxia de acordo com esta invenção são vantajosamente ade- quadas naqueles pacientes nos quais um aumento de peso é contraindica- . do.
Qualquer efeito de aumento de peso na terapia, por exemplo, devido à administração do segundo e/ou do terceiro agente antidiabético, pode se atenuado ou ainda evitado dessa maneira. 20 Em uma modalidade adicional desta invenção, a composição ou combinação farmacêutica desta invenção exibe uma eficácia muito boa com respeito ao controle glicêmico, em particular, devido a uma redução de glico- se de plasma em jejum, glicose de plasma pós-prandial e/ou hemoglobina glicosilada (HbA1c). Administrando-se uma composição ou combinação far- 25 macêutica de acordo com esta invenção, uma redução de HbA1c igual a ou maior que preferivelmente 1,0%, mais preferivelmente igual ou maior que 2,Õ°/o, ainda mais preferivelmente igual a ou maior que 3,0°6 pode ser obtido e a redução está particularmente na faixa de 1,O°/o a 3,0°/o.
Além disso, o método e/ou uso de acordo com esta invenção é 30 aplicávei nestes pacientes que mostram uma, duas ou mais das seguintes condições: (a) uma glicose sanguínea em jejum ou concentração de glicose
W b no soro maior que 110 mg/dL ou maior que 100 mg/dL, em particular maior . que 125 mg/dL; (b) uma glicose de plasma pós-prandial igual a ou maior que 140 mg/dL; 5 (C) um valor de HbA1c igual a ou maior que 6,5%, em particular igual ou maior que 7,0%, especialmente igual ou maior que 7,5%, ainda mais particularmente igual a ou maior que 8,0%. A presente invenção também descreve o uso da composição ou combinação farmacêutica para melhorar o controle glicêmico em pacientes 10 tendo diabetes tipo 2 ou mostrando primeiro sinais de pré-diabetes. Desse modo, a invenção também inclui a prevenção de diabetes. Se, portanto, uma composição ou combinação farmacêutica desta invenção é usada para me- lhorar o controle glicêmico assim que um dos sinais supracitados de pré- diabetes esteja presente, o começo de diabetes melito tipo 2 manifesto pode 0 . 15 ser demorado ou prevenido. Além disso, a composição ou combinação farmacêutica desta invenção é particularmente adequada no tratamento de pacientes com de-
W pendência de insulina, isto é, em pacientes que são tratados ou de outra maneira seriam tratados ou necessitam de tratamento com uma insulina ou 20 um derivado de insulina ou um substituto de insulina ou uma formulação compreendendo uma insulina ou um derivado ou substituto dos mesmos. Estes pacientes incluem os pacientes com diabetes tipo 2 e pacientes com diabetes tipo 1. Portanto, de acordo com uma modalidade da presente invenção, 25 é fornecido um método para melhorar o controle glicêmico e/ou para redução de glicose plasmática em jejum, de glicose plasmática pós-prandial e/ou de hemoglobina glicosilada HbA1c em um paciente em necessidade do mesmo que é diagnosticado com tolerância à glicose prejudicada (IGT), glicose san- guínea em jejum prejudicada (IFG) com resistência à insulina, com síndrome 30 metabólica e/ou com diabetes meiito tipo 2 ou tipo 1 caracterizado pelo fato de que um inibidor de DPP-4 e, opcionalmente, um segundo e, opcionalmen- te, um terceiro agente antidiabético como aqui anteriormente definido e em
O N seguida é administrado, por exemplo, em combinação, ao paciente.
De acordo com outra modalidade da presente invenção, é forne- cido um método para melhorar o controle glicêmico em pacientes, em parti- cular, em pacientes adultos, com diabetes melito tipo 2 como um suplemento 5 para dieta e exercício.
Além disso, em uma modalidade particular desta invenção, um método terapêutico ou preventivo e/ou uso de acordo com esta invenção é adequado nestes pacientes que têm variação(ões) (por exemplo, polimorfis- mos) em um ou mais genes associados com doenças metabólicas e/ou que 10 têm variação(ões) (por exemplo, polimorfismos) em um ou mais dos genes selecionados de TCF7L2, KCNJ11, PPARG e GLPIR.
Neste contexto, uma subpopulação dos pacientes descritos aqui anteriormente e em seguida refere-se a pacientes de genótipo de risco TCF7L2, tal como por exemplo, àqueles pacientes que têm um ou mais po-
.- 15 Iimorfismos de nucleotídeo únicos (SNPS) no gene codificando para TCF7L2, especialmente pelo menos um SNP selecionado de rs7903146, rs12255372 6 e rs10885406, especialmente rs7903146. Mais particularmente, aqueles pa- cientes que transportam pelo menos um alelo T de SNP rs7903146 de TCF7L2, isto é, o genótipo de CT ou genótipo de TT, especialmente que 20 transportam dois alelos T de SNP rs7903146 de TCF7L2, isto é, o genótipo de TT, é fortemente suscetivel à expressão de TCF7L2 aumentada em célu- las beta pancreáticas, secreção de insulina prejudicada, efeitos de incretina, taxa aumentada de produção de glicose hepática e/ou diabetes.
O alelo T de rs7903146 TCF7L2 está associado com ação insulinotrópica prejudicada de 25 hormônios de incretina, perfis de 24 h reduzidos de insulina plasmática e glucagon, e produção de glicose hepática aumentada.
Portanto, a presente invenção também inclui os compostos, composições farmacêuticas ou combinações de acordo com esta invenção para uso no tratamento e/ou prevenção dessas doenças, distúrbios ou con- 30 dições mencionados aqui nestes pacientes que têm um ou mais polimorfis- mos de nucleotídeo únicos (SNPS) no gene codificando para TCF7L2, espe- cialmente pelo menos um SNP selecionado de rs7903146, rs12255372 e rs10885406, especialmente rs7903146; mais particularmente, naqueles pa- cientes que transportam pelo menos um alelo T de SNP rs7903146 de TCF7L2, isto é, o genótipo de CT ou genótipo de TT, particularmente naque- Ies pacientes que transportam um alelo T de SNP rs7903146 de TCF7L2, 5 isto é, o genótipo de CT, ou que transportam dois alelos T de SNP rs7903146 de TCF7L2, isto é, o genótipo de TT.
Pacientes de genótipo de risco de TCF7L2 como descrito aqui incluem, sem estar limitados a, pacientes Caucasianos, Norte Europeus, A- siáticos, lndianos e/ou Afro descendentes. 10 A presente invenção também inclui um método terapêutico e/ou preventivo ou uso de acordo com esta invenção para aplicação em um paci- ente em necessidade do mesmo, o referido método ou uso compreendendo a etapa de determinar se o paciente tem variação(ões) (por exemplo, poli- morfismos) em um ou mais dos genes selecionados de TCF7L2, KCNJ11,
- 15 PPARG e GLPIR, particularmente se o paciente é de um genótipo de risco de TCF7L2 como descrito aqui.
A determinação ou diagnóstico de se o paciente tem varia- ção(ões) (por exemplo, polimorfismos) em um ou mais dos genes seleciona- dos de TCF7L2, KCNJ11, PPARG e GLPIR, particularmente se o paciente é 20 de um genótipo de risco de TCF7L2 como descrito aqui, ou se o paciente é de genótipo selvagem, particularmente, se o paciente é de genótipo selva- gem de TCF7L2 como descrito aqui, pode ser usado para determinar a pro- babilidade (por exemplo, aumentada, diminuída, ou nenhuma probabilidade) de uma resposta favorável terapêutica e/ou preventiva do paciente ao trata- 25 mento com um inibidor de DPP-4 (ou com uma combinação de um inibidor de DPP-4 com o segundo e/ou o terceiro agente antidiabético como definido aqui) em um método terapêutico e/ou preventivo ou uso como aqui acima descrito ou aqui posteriormente (por exemplo, no tratamento de diabetes ou na melhoria do controle glicêmico), e desse modo para identificar um indiví- 30 duo sendo suscetível a tal tratamento.
Desse modo, além disso, em outra modalidade desta invenção, é fornecido um método de determinar a probabilidade de indicação (por e-
D ^ xemplo, aumentada, diminuída, ou nenhuma probabilidade) de uma resposta favorável à administração de uma quantidade farmaceuticamente aceitável de um inibidor de DPP-4 (ou de uma combinação de um inibidor de DPPA com o segundo e/ou terceiro agente antidiabético como descrito aqui) em um 5 indivíduo (particularmente, paciente com diabetes), o referido método com- preendendo a etapa de determinar se o indivíduo tem variação(ões) (por e- xemplo, polimorfismos) em um ou mais dos genes selecionados de TCF7L2, KCNJ11, PPARG e GLPIR, particularmente se o indivíduo é de um genótipo de risco de TCF7L2 como descrito aqui, ou determinando se o indivíduo é de 10 genótipo selvagem de TCF7L2, testando particularmente se o indivíduo é do genótipo selvagem TCF7L2 rs7903146 CC.
De acordo com outra modalidade particular desta invenção, a presente invenção fornece um inibidor de DPP-4, uma composição ou com- . binação farmacêutica de acordo com a presente invenção para uso em um
.- 15 método terapêutico ou preventivo como descrito aqui anteriormente ou em seguida (particularmente, para tratar ou prevenir diabetes tipo 2 e/ou obesi- - dade), o referido método compreendendo (i) identificar um indivíduo sendo suscetível ao método terapêuti- co ou preventivo, a referida identificação compreendendo testar se o indiví- 20 duo tem variação(ões) (por exemplo, polimorfismos) em um ou mais dos ge- nes selecionados de TCF7L2, KCNJ11, PPARG e GLPIR, em particular se o indivíduo é de qualquer genótipo de risco de TCF7L2 como descrito aqui, mais particularmente se ele/ela tem um ou mais polimorfismos de nucleotí- deo únicos (SNPS) no gene cod ificando para TCF7L2, especialmente pelo 25 menos um SNP selecionado de rs7903146, rs12255372 e rs10885406, es- pecialmente rs7903146, por exemplo, se o indivíduo transporta pelo menos um alelo T de SNP rs7903146 de TCF7L2, por exemplo, se o indivíduo é de genótipo de CT (isto é, se o paciente transporta um alelo T de SNP rs7903146 de TCF7L2) ou se o indivlduo é de genótipo de TT (isto é, se o 30 paciente transporta dois alelos T de SNP rs7903146 de TCF7L2), ou testar se o indivíduo é de genótipo selvagem de TCF7L2, em particular se o indiví- duo é do genótipo selvagem de TCF7L2 rs7903146 CC; e desse modo de-
-A
-. terminar a probabilidade de indicação de uma resposta favorável (por exem- plo, mudança favorável em HbA1c) resultando do tratamento terapêutico ou preventivo do indivíduo com o inibidor de DPPA, composição ou combina- ção farmacêutica; 5 e (ii) administrar uma quantidade eficaz do inibidor de DPP-4, composição ou combinação farmacêutica ao indivíduo onde o referido indiví- duo é determinado para ter uma alta probabilidade de indicação de uma res- posta favorável (por exemplo, mudança favorável em HbA1c) resultando do 10 tratamento terapêutico ou preventivo com o inibidor de DPP-4, composição ou combinação farmacêutica.
A presente invenção também fornece um método terapêutico e/ou preventivo ou uso desta invenção para aplicação em um paciente em necessidade do mesmo, o referido método ou uso compreendendo as eta-
-- 15 pas de
% - obter e analisar uma amostra de ácido nucleico de um indivíduo com diabetes melito tipo 2,
- determinar a eficácia e/ou, opcionalmente, a probabilidade da indicação de uma resposta favorável (por exemplo, no fornecimento de 20 controle glicêmico, tal como mudança favorável em HbA1c) a um tratamento com um inibidor de DPP-4, preferivelmente linagliptina, ou o inibidor de DPP- 4 em combinação com uma ou mais outras substâncias ativas (por exemplo, antidiabéticos), compreendendo detectar genótipo de alelo TT ou CT ou CC em rs7903146 de gene TCF7L2 na amostra do paciente, 25 em que a presença do genótipo de TT, CT ou CC é indicativa da eficácia ao tratamento, e/ou, opcionalmente, em que a presença do genótipo de TT é indicativa de uma probabilidade diminuída da resposta favorável e/ou presença do genótipo de CC é indicativa de uma probabilidade aumentada de resposta favorável ao 30 tratamento, e
- administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz do inibidor de DPP-4, preferivelmente linagliptina, ou o inibidor de DPP-4 em
"b
., combinação com uma ou mais outras substâncias ativas (por exemplo, antidiabéticos) ao indivíduo.
Pode ser também constatado que usando-se uma composição ou combinação farmacêutica de acordo com esta invenção, uma melhoria do 5 controle glicêmico pode ser obtida mesmo naqueles pacientes que têm con- trole glicêmico insuficiente, em particular, apesar do tratamento com o se- gundo ou terceiro agente antidiabético ou uma combinação do segundo com o terceiro agente antidiabético, por exemplo, apesar da dose tolerada máxi- ma de monoterapia oral com metformina, uma tiazolidinadiona (por exemplo, 10 pioglitazona) ou uma sulfonilureia, ou uma combinação de metformina com uma tiazolidinadiona (por exemplo, pioglitazona), de metformina com uma sulfonilureia, ou de uma tiazolidinadiona (por exemplo, pioglitazona) com uma sulfonilureia.
Pode da mesma forma ser constatado que usando-se uma com-
-- 15 binação de acordo com esta invenção, uma melhoria do controle glicêmico pode ser obtida mesmo em pacientes que têm controle glicêmico insuficien- te, em particular, apesar do tratamento com um inibidor de DPP-4 ou uma combinação de um inibidor de DPPA com o segundo ou terceiro agente an- tidiabético, por exemplo, apesar da dose máxima tolerada de monoterapia 20 oral com um inibidor de DPPA ou uma combinação dupla de um inibidor de DPP-4 com o segundo ou terceiro agente antidiabético.
Uma dose máxima tolerada com respeito à metformina é, por exempto, 2000 mg por dia, 1500 mg por dia (por exemplo, em países asiáti- cos) ou 850 mg três vezes por dia ou qualquer equivalente das mesmas. 25 Portanto, o método e/ou uso de acordo com esta invenção é a- plicável naqueles pacientes que mostram uma, duas ou mais das seguintes condições: (a) controle glicêmico insuficiente apenas com dieta e exercício; (b) controle glicêmico insuficiente apesar da monoterapia com 30 metformina, uma tiazolidinadiona (por exemplo, pioglitazona), uma sulfonilu- reia, GLP-l ou análogo de GLP-l, ou insulina ou análogo de insulina, em particular, apesar da monoterapia oral em uma dose máxima tolerada de metformina, uma tiazolidinadiona (por exemplo, pioglitazona) ou uma sulfoni- lureia; (C) controle glicêmico insuficiente apesar de terapia de combina- ção com dois agentes selecionados do grupo consistindo em metformina, 5 uma tiazolidinadiona (por exemplo, pioglitazona), uma sulfonilureia, GLP-l ou análogo de GLP-l, e insulina ou análogo de insulina, por exemplo, ape- sar da terapia de combinação com uma combinação dupla selecionada de metformina/pioglitazona, metform ina/sulfonilureia, metformina/insulina, sulfo- nilureia/pioglitazona, sulfonilureia/insulina e pioglitazona/insulina; 10 O método de combinação dupla ou triplo e/ou uso de acordo com esta invenção é também aplicável naqueles pacientes que mostram as seguintes condições (e) ou (f), respectivamente: (d) controle glicêmico insuficiente apesar da monoterapia oral . com o inibidor de DPP-4, em particular, apesar da monoterapia oral em uma
-- 15 dose máxima tolerada do inibidor de DPP-4; (e) controle glicêmico insuficiente apesar da terapia de combi- nação (oral) com o inibidor de DPP-4 e o segundo ou terceiro agente antidi- abético, em particular, apesar da terapia dupla oral em uma dose máxima tolerada de pelo menos um dos pares de combinação. 20 Em uma modalidade desta invenção, uma composição ou com- binação farmacêutica é adequada no tratamento de pacientes que são diag- nosticados como tendo uma ou ma is das seguintes condições - resistência à insulina, - hiperinsulinemia, 25 - pré-diabetes, - diabetes melito tipo 2, particularmente tendo diabetes melito ti- po 2 em estágio final, - diabetes melito tipo 1. Além disso, uma composição ou combinação farmacêutica de 30 acordo com esta invenção é particularmente adequada no tratamento de pacientes que são diagnosticados como tendo uma ou mais das seguintes condições
(a) obesidade (incluindo obesidade de classe I, ll e/ou III), obesi- dade visceral e/ou obesidade abdominal, (b) nível de triglicéride no sangue 2 150 mg/dL, (c) nível no colesterol HDL no sangue < 40 mg/dL em pacientes 5 mulheres e " 50 mg/dL em pacientes homens, (d) uma pressão arterial sistólica .>, 130 mm Hg e uma pressão arterial diastólica > 85 mm Hg, (e) um nível de glicose sanguínea em jejum ,>, 110 mg/dL ou ,>, 100 mg/dL. 10 É assumido que os pacientes diagnosticados com tolerância à glicose prejudicada (IGT), glicose sanguínea em jejum prejudicada (IFG), com resistência à insulina e/ou com sÍndrome metabólica sofrem de um risco aumentado de contrair uma doença cardiovascular, tal como por exemplo, infarto miocárdico, cardiopatia coronária, insuficiência cardíaca, eventos
- 15 tromboembólicos.
Um controle glicêmico de acordo com esta invenção pode resultar em uma redução dos riscos cardiovasculares.
Além disso, a composição farmacêutica e os métodos de acordo com esta invenção são particularmente adequados no tratamento de pacien- tes de transplante de órgão, em particular, aqueles pacientes que são diag- 20 nosticados como tendo uma ou mais das seguintes condições (a) uma idade superior, em particular acima de 50 anos, (b) gênero masculino; (C) sobrepeso, obesidade (incluindo, obesidade de classe I, ll e/ou lll), obesidade visceral e/ou obesidade abdominal, 25 (d) diabetes de pré-transplante, (e) terapia de imunossupressão.
Uma composição ou combinação farmacêutica de acordo com esta invenção, em particular devido ao inibidor de DPP-4 nesta, exibe um bom perfil de segurança.
Portanto, um tratamento ou profilaxia de acordo 30 com esta invenção é possÍvel naqueles pacientes aos quais a mono-terapia com outro fármaco antidiabético, tal como por exemplo, metformina, é con- traindicada e/ou que tem uma intolerância contra tais fármacos nas doses terapêuticas.
Em particular, um tratamento ou profilaxia de acordo com esta invenção pode ser vantajosamente possÍvel naqueles pacientes que mos- tram ou têm um risco aumentado para um ou mais dos seguintes distúrbios: insuficiência ou doença renal, doenças cardíacas, insuficiência cardíaca, 5 doenças hepáticas, doenças pulmonares, estados catabólicos e/ou perigo de acidose de lactato, ou pacientes mulheres que estão grávidas ou durante a lactação.
Além disso, pode ser constatado que a administração de uma composição ou combinação farmacêutica de acordo com esta invenção não 10 resulta em risco ou em um risco baixo de hipoglicemia.
Portanto, um trata- mento ou profilaxia de acordo com esta invenção é da mesma forma vanta- josamente possÍvel nestes pacientes mostrando ou tendo um risco aumen- tado para hipoglicemia.
Uma composição ou combinação farmacêutica de acordo com
- 15 esta invenção é particularmente adequada no tratamento a longo prazo ou - profilaxia das doenças e/ou condições como aqui anteriormente descrito e em seguida, em particular no controle glicêmico a longo prazo em pacientes com diabetes melito tipo 2. O termo "a Iongo prazo" como aqui anteriormente usado e em 20 seguida indica um tratamento de ou administração em um paciente dentro de um período de tempo mais Iongo que 12 semanas, preferivelmente mais longo que 25 semanas, ainda mais preferivelmente mais longo que 1 ano.
Portanto, uma modalidade particular da presente invenção for- nece um método para terapia, preferivelmente terapia oral, para melhoria, 25 especialmente melhoria a longo prazo, de controle glicêmico em pacientes com diabetes melito tipo 2, especialmente em pacientes com diabetes melito tipo 2 em estágio final, em particular em pacientes adicionalmente diagnosti- cados com sobrepeso, obesidade (incluindo obesidade de classe I, cIasse ll e/ou classe lll), obesidade visceral e/ou obesidade abdominal. 30 Os efeitos mencionados acima são observados igualmente, quando o inibidor de DPP-4 e o segundo e, opcionalmente, o terceiro agente antidiabético são administrados juntamente, por exemplo, simultaneamente em uma única ou duas ou três formulações separadas, e/ou quando eles são administrados em alternação, por exemplo, sucessivamente em duas ou três formulações separadas.
Dentro desta invenção deve ser entendido que combinações ou 5 usos combinados considera a administração separada, sequencial, simultâ- nea, concomitante, cronologicamente alternadas ou revezada dos compo- nentes.
Será apreciado que o inibidor de DPP-4 e a(s) outra(s) substância(s) ativa(s) pode ser administrado em uma única forma de dosagem ou cada qual em formas de dosagem separadas. 10 Neste contexto, "combinação" ou "combinada" da mesma forma dentro do significado desta invenção também inclui, sem estar limitado a formas e usos fixos e não fixos.
Será apreciado que a quantidade da composição farmacêutica de acordo com esta invenção a ser administrada ao paciente e requerida
- 15 para uso em tratamento ou profilaxia de acordo com a presente invenção variará com a rotina de administração, a natureza e severidade da condição . a qual o tratamento ou profilaxia é requerido, a idade, peso e condição do paciente, medicamento concomitante e estará finalmente na discrição do médico auxiliar.
Entretanto, em geral, o inibidor de DPP-4 e, opcionalmente, 20 o segundo e/ou o terceiro agente antidiabético de acordo com esta invenção é(SãO) incluído(s) na composição farmacêutica, combinação ou forma de dosagem em uma quantidade suficiente que por sua administração, o con- trole glicêmico no paciente a ser tratado é melhorado.
Nas seguintes faixas preferidas da quantidade do inibidor de 25 DPP-4, o segundo e/ou o terceiro agente antidiabético a ser empregado na composição farmacêutica e os métodos e usos de acordo com esta invenção são descrito.
Estas faixas referem-se às quantidades a ser administradas por dia com respeito a um paciente adulto, em particular, a um ser humano, por exemplo, de cerca de 70 kg de peso corporal, e podem ser adaptadas con- 30 sequentemente com respeito a uma administração de 2, 3, 4 ou mais vezes por dia e com respeito a outras rotinas de administração e com respeito à idade do paciente.
Faixas da dosagem e quantidades são calculadas para a porção ativa inidividupla.
Vantajosamente, a terapia de combinação da pre- sente invenção utiliza dosagens mais baixas do inibidor de DPP-4 individupla e/ou do segundo e/ou terceiro agente antidiabético individupla usado(s) em monoterapia ou usado(s) em terapêuticos convencionais, desse modo evi- 5 tando a possÍvel toxicidade e efeitos colaterais adversos incursos quando estes agentes são usados como monoterapias.
Dentro do escopo da presente invenção, a composição ou com- binação farmacêutica é administrada preferivelmente oralmente.
Outras for- mas de administração são possíveis e descritas em seguida.
Preferivelmen- lO te, a um ou mais formas de dosagem compreendendo o inibidor de DPP-4 e/ou o segundo e/ou o terceiro agente antidiabético é(São) oral(ais) ou nor- malmente bem conhecido(s). Em geral, a quantidade do inibidor de DPP-4 nas combinações, métodos de combinação ou usos combinados desta invenção está preferi-
.- 15 velmente normalmente na faixa de 1/5 a 1/1 da quantidade recomendada por
-d - um monoterapia usando o referido inibidor de DPP-4. Uma faixa de dosagem preferida de linagliptina quando adminis- trada oralmente é 0,5 mg a 10 mg por dia, preferivelmente 2,5 mg a 10 mg, preferivelmente 1 mg a 5 mg por dia.
A faixa preferida de quantidades na 20 composição farmacêutica é 0,5 a 10 mg, em particular 1 a 5 mg.
Exemplos de intensidades de dosagem particulares são 1, 2,5, 5 ou 10 mg.
A aplicação do ingrediente ativo pode ocorrer até três vezes por dia, preferivelmente uma ou duas vezes por dia.
Formulações adequadas para linagliptina podem ser aquelas formulações descritas no pedido WO 2007/128724, a descrição da 25 qual está aqui incorporada em sua totalidade. lntensidades de dosagem típicas da combinação de dose fixa dupla (comprimido) de linagliptina/metformina IR (liberação imediata) são 2,5/500 mg, 2.5/850 mg e 2,5/1000 mg, que podem ser administradas 1-3 vezes por dia, particularmente duas vezes por dia. 30 lntensidades de dosagem típicas da combinação de dose fixa dupla (comprimido) de Iinagliptina/metformina XR (Iiberação prolongada) são 5/500 mg, 5/1000 mg e 5/1500 mg, que podem ser administradas 1-2 vezes por dia, particularmente uma vez, preferivelmente a ser tomada à noite com a refeição, ou 2,5/500 mg, 2,5/750 mg e 2,5/1000 mg, que podem ser admi- nistradas 1-2 vezes por dia, particularmente uma vez por dia dois comprimi- dos, preferivelmente a ser tomados à noite com a refeição. 5 Uma faixa de dosagem preferida de sitagliptina quando adminis- trada oralmente é de 10 a 200 mg, em particular 25 a 150 mg por dia.
Uma dose indicada de sitagliptina é 100 mg calculada para a porção ativa (anidra- to de base Iivre) uma vez por dia ou 50 mg duas vezes por dia.
A faixa prefe- rida de quantidades na composição farmacêutica é 10 a 150 mg, em particu- lO lar 25 a 100 mg.
Exemplos são 25, 50, 75 ou 100 mg.
A aplicação do ingre- diente ativo pode ocorrer até três vezes por dia, preferivelmente uma ou du- as vezes por dia.
Quantidades equivalentes de sais de sitagliptina, em parti- cular, do monoidrato de fosfato podem ser calculadas consequentemente.
Dosagens ajustadas de sitagliptina, por exemplo, 25 e 50 mg, são preferi-
. 15 velmente usadas para pacientes com insuficiência renal.
Uma faixa de dosagem preferida de Vildagliptina quando admi- nistrada oralmente é de 10 a 150 mg por dia, em particular de 25 a 150 mg, 25e1OOmg ou25e50 mg ou 50e 100 mg pordia.
Porexemplo,aadminis- tração diária de Vildagliptina é 50 ou 100 mg.
A faixa preferida de quantida- 20 des na composição farmacêutica é 10 a 150 mg, em particular 25 a 100 mg.
Exemplos são 25, 50, 75 ou 100 mg.
A aplicação do ingrediente ativo pode ocorrer até três vezes por dia, preferivelmente uma ou duas vezes por dia.
Uma faixa de dosagem preferida de alogliptina quando adminis- trada oralmente é de 5 a 250 mg por dia, em particular de 10 a 150 mg por 25 dia.
A faixa preferida de quantidades na composição farmacêutica é 5 a 150 mg, em particular 10 a 100 mg.
Exemplos são 10, 12,5, 20, 25, 50, 75 e 100 mg.
A aplicação do ingrediente ativo pode ocorrer até três vezes por dia, pre- ferivelmente uma ou duas vezes por dia.
Uma faixa de dosagem preferida de Saxagliptina quando admi- 30 nistrada oralmente é 2,5 a 100 mg por dia, em particular de 2,5 a 50 mg por dia.
A faixa preferida de quantidades na composição farmacêutica é de 2,5 a 100 mg, em particular de 2,5 e 50 mg.
Exemplos são 2,5, 5, 10, 15, 20, 30,
40, 50 e 100 mg.
A aplicação do ingrediente ativo pode ocorrer até três ve- zes por dia, preferivelmente uma ou duas vezes por dia.
Uma faixa de dosagem preferida de dutogliptina quando admi- nistrada oralmente é 50 a 400 mg por dia, em particular de 100 a 400 mg por 5 dia.
A faixa preferida de quantidades na composição farmacêutica é de 50 a 400 mg.
Exemplos são 50, 100, 200, 300 e 400 mg.
A aplicação do ingredi- ente ativo pode ocorrer até três vezes por dia, preferivelmente uma ou duas vezes por dia.
Uma modalidade especial dos inibidores de DPP-4 desta inven- lO ção refere-se àqueles inibidores de DPP-4 oralmente administrados que são terapeuticamente eficazes em baixos níveis de dose, por exemplo, em níveis de dose < 100 mg or < 70 mg por paciente por dia, preferivelmente < 50 mg, mais preferivelmente < 30 mg ou < 20 mg, ainda mais preferivelmente de 1 . mg a 10 mg (se requirido, dividido em 1 a 4 doses únicas, particularmente 1
.- 15 ou duas doses únicas, que podem ser do mesmo tamanho), particularmente - de 1 mg a 5 mg (mais particularmente 5 mg), por paciente por dia, preferen- . cialmente, administradas oralmente uma vez por dia, mais preferencialmen- - te, em qualquer hora do dia, administradas com ou sem alimento.
Desse modo, por exemplo, a quantidade oral diária de 5 mg de Bl 1356 pode ser 20 produzida em um regime de dosagem de uma vez por dia (isto é, 5 mg de Bl 1356 uma vez por dia) ou em um regime de dosagem de duas vezes por dia (isto é, 2,5 mg de Bl 1356 duas vezes por dia), a qualquer hora do dia, com ou sem alimento.
Em geral, a quantidade do segundo e/ou terceiro agente antidia- 25 bético nas combinações, métodos de combinação e/ou usos combinados desta invenção está preferivelmente normalmente na faixa de 1/5 a 1/1 da quantidade recomendada por uma monoterapia usando o referido agente antidiabético.
O uso de dosagens mais baixas do segundo e/ou terceiro a- gente antidiabético individupla em comparação com a monoterapia poderia 30 evitar ou minim izar possÍveis toxicidades e efeitos colaterais adversos incur- sos quando estes agentes são usados como monoterapias.
Uma faixa de dosagem preferida de metformina quando adminis-
, trada oralmente é 250 a 3000 mg, em particular 500 a 2000 mg por dia. A faixa preferida de quantidades na composição farmacêutica é 250 a 1000, em particular 500 a 1000 mg ou 250 a 850 mg respectivamente. Exemplos são 500, 750, 850 ou 1000 mg. Preferivelmente, a administração das referi- 5 das quantidades é uma vez, duas vezes ou três vezes por dia. Por exemplo, as quantidades de 500, 750 e 850 mg preferivelmente requerem uma admi- nistração de uma vez por dia, duas vezes por dia ou três vezes por dia e a quantidade de 1000 mg requer a dosagem de uma vez por dia ou duas ve- zes por dia. Certas formulações de liberação controlada ou prolongada per- lO m item uma dosagem de uma vez por dia. Metformina pode ser administrada, por exemplo, na forma como comercializada sob as marcas registradas GLUCOPHAGE", GLUCOPHAGE-D" ou GLUCOPHAGE-XR".
Uma faixa de dosagem preferida de pioglitazona quando admi- . nistrada oralmente é 5 a 50 mg por dia. A faixa preferida de quantidades na -- 15 composição farmacêutica é respectivamente 5 a 50 mg, 10 a 45 mg e 15 a 45 mg. Exemplos são 15, 30 ou 45 mg. Preferivelmente, a administração das referidas quantidades é de uma vez ou duas vezes por dia, em particular, - uma vez por dia. Pioglitazona pode ser administrada na forma como é co- mercializado, por exemplo, sob a marca registrada ACTOS"m. 20 Uma faixa de dosagem preferida de rosiglitazona quando admi- nistrada oralmente é 1 mg a 10 mg por dia. A faixa preferida de quantidades na composição farmacêuticaé 1 a 10 mg, 2 a 8 mg, 4 a 8 mg e 1 a 4 mg. Exemplos são 1, 2, 4 ou 8 mg. Preferivelmente, a administração das referi- das quantidades é de uma vez ou duas vezes por dia. Preferivelmente, a 25 dose não deveria exceder 8 mg por dia. Rosiglitazona pode ser administrada na forma como é comercializada por exemplo, sob a marca registrada A- VANDIA®. Uma faixa de dosagem preferida de uma tiazolidindiona (diferen- te de pioglitazona ou rosiglitazona como descrito acima) quando administra- 30 da oralmente é de 2 a 100 mg por dia. A faixa preferida de quantidades na composição farmacêutica para uma administração de uma vez, duas vezes ou três vezes por dia é de 2 a 100, 1 a 50 e 1 a 33 mg, respectivamente.
Uma faixa de dosagem preferida de glibenclamida quando admi- nistrada oralmente é 0,5 a 15 mg, em particular 1 a 10 mg por dia. A faixa preferida de quantidades na composição farmacêutica é 0,5 a 5 mg, em par- ticular 1 a 4 mg. Exemplos são 1,0, 1,75 e 3,5 mg. Preferivelmente, a admi- 5 nistração das referidas quantidades é uma vez, duas vezes ou três vezes por dia. GIibenclamida pode ser administrada na forma como é comerciali- zada, por exemplo, sob a marca reg istrada EUGLUCON®.
Uma faixa de dosagem preferida de glimepirida quando adminis- trada oralmente é 0,5 a 10 mg, em particular 1 a 6 mg por dia. A faixa prefe- lO rida de quantidades na composição farmacêutica é 0,5 a 10 mg, em particu- lar 1 a 6 mg. Exemplos são 1, 2, 3, 4, e 6 mg. Preferivelmente, a administra- ção das referidas quantidades é uma vez, duas vezes ou três vezes por dia, preferivelmente uma vez por dia. Glimepirida pode ser administrada na for- ma como é comercializada por exemplo, sob a marca registrada AMARYL ®.
-- 15 Uma faixa de dosagem preferida de gliquidona quando adminis- trada oralmente é 5 a 150 mg, em particular 15 a 120 mg por dia. A faixa preferida de quantidades na composição farmacêutica é 5 a 120 mg, em par- ticular 5 a 30 mg. Exemplos são 10, 20, 30 mg. Preferivelmente, a adminis- tração das referidas quantidades é uma vez, duas vezes, três vezes ou qua- 20 tro vezes por dia. Gliquidona pode ser administrada na forma como é comer- cializada, por exemplo, sob a marca registrada GLURENORM®.
Uma faixa de dosagem preferida de glibornurida quando admi- nistrada oralmente é 5 a 75 mg por dia. A faixa preferida de quantidades na composição farmacêutica é 5 a 75 mg, em particular 10 a 50 mg. Preferivel- 25 mente, a administração das referidas quantidades é uma vez, duas vezes ou três vezes por dia. Uma faixa de dosagem preferida de gliclazida quando adminis- trada oralmente é 20 a 300 mg, em particular 40 a 240 mg por dia. A faixa preferida de quantidades na composição farmacêutica é 20 a 240 mg, em 30 particular 20 a 80 mg. Exemplos são 20, 30, 40 e 50 mg. Preferivelmente, a administração das referidas quantidades é uma vez, duas vezes ou três ve- zes por dia.
Uma faixa de dosagem preferida de glisoxepida quando adminis- trada oralmente é 1 a 20 mg, em particular 1 a 16 mg por dia. A faixa preferi- da de quantidades na composição farmacêutica é 1 a 8 mg, em particular 1 a 4 mg. Preferivelmente, a administração das referidas quantidades é uma 5 vez, duas vezes, três vezes ou quatro vezes por dia. Uma faixa de dosagem preferida de tolbutamida quando admi- nistrada oralmente é 100 a 3000 mg, preferivelmente 500 a 2000 mg por dia. A faixa preferida de quantidades na composição farmacêutica é 100 a 1000 mg. Preferivelmente, a administração das referidas quantidades é de uma 10 vez ou duas vezes por dia. Uma faixa de dosagem preferida de glipizida quando administra- da oralmente é 1 a 50 mg, em particular 2,5 a 40 mg por dia. A faixa preferi- da de quantidades na composição farmacêutica para uma administração de . umavez,duasvezesoutrêsvezespordiaé1a50,0,5a25eO,3a17mg - 15 respectivamente. Uma faixa de dosagem preferida de nateglinida quando adminis- trada oralmente é 30 a 500 mg, em particular 60 a 360 mg por dia. A faixa preferida de quantidades na composição farmacêutica é 30 a 120 mg. Exemplos são 30, 60 e 120 mg. Preferivelmente, a administração das referi- 20 das quantidades é uma vez, duas vezes ou três vezes por dia. Nateglinida pode ser administrada na forma como é comercializada, por exemplo, sob a marca registrada STARLIX". Uma faixa de dosagem preferida de repaglinida quando adminis- trada oralmente é 0,1 a 16 mg, em particular 0,5 a 6 mg pordia. 25 A faixa preferida de quantidades na composição farmacêutica é 0,5 a 4 mg. Exemplos são 0,5, 1, 2 ou 4 mg. Preferivelmente, a administra- ção das referidas quantidades é uma vez, duas vezes, três vezes ou quatro vezes por dia. Repaglinida pode ser administrada na forma como é comerci- alizada, por exemplo, sob a marca registrada NOVONORM".
30 Uma faixa de dosagem preferida de acarbose quando adminis- trada oralmente é 50 a 1000 mg, em particular 50 a 600 mg por dia. A faixa preferida de quantidades na composição farmacêutica é 50 a 150 mg. E-
xemplos são 50 e 100 mg. Preferivelmente, a administração das referidas quantidades é uma vez, duas vezes, três vezes ou quatro vezes por dia- A- carbose pode ser administrada na forma como é comercializada, por exem- plo, sob a marca registrada G|ucobay®.
5 Uma faixa de dosagem preferida de voglibose quando adminis- trada oralmente é 100 a 1000 mg, em particular 200 a 600 mg por dia. A fai- xa preferida de quantidades na composição farmacêutica é 50 a 300 mg. Exemplos são 50, 100, 150, 200 e 300 mg. Preferivelmente, a administração das referidas quantidades é uma vez, duas vezes, três vezes ou quatro ve- lO zes por dia. Voglibose pode ser administrada na forma como é comercializa- da, por exemplo, sob a marca registrada Basen® ou Voglisan®.
Uma faixa de dosagem preferida de miglitol quando administrado oralmente é 25 a 500 mg, em particular 25 a 300 mg por dia. A faixa preferi- . da de quantidades na composição farmacêutica é 25 a 100 mg. Exemplos -- 15 são 25, 50 e 100 mg. Preferivelmente, a administração das referidas quanti- dades é uma vez, duas vezes, três vezes ou quatro vezes por dia. Miglitol ~ pode ser administrada na forma como é comercializada, por exemplo, sob a + marca registrada Glyset®. Uma faixa de dosagem preferida de análogos de GLP-l, em par- 20 ticular de exenatida é 5 a 30 µg, em particular 5 a 20 µg por dia. A faixa pre- ferida de quantidades na composição farmacêutica é 5 a 10 µg. Exemplos são 5 e 10 µg. Preferivelmente, a administração das referidas quantidades é uma vez, duas vezes, três vezes ou quatro vezes por dia por injeção subcu- tânea. Exenatida pode ser administrada na forma como é comercializada, 25 por exemplo, sob a marca registrada Byetta"". Uma formulação de Ionga ação, preferivelmente para injeção subcutânea de uma vez por semana, compreende uma quantidade de 0,1 a 3,0 mg, preferivelmente 0,5 a 2,0 mg de exenatida. Exemplos são 0,8 mg e 2,0 mg. Um exemplo de uma formula- ção de longa ação de exenatida é Byetta LAR®.
30 Uma faixa de dosagem preferida de liraglutida é 0,5 a 3 mg, em particular 0,5 a 2 mg por dia. A faixa preferida de quantidades na composi- ção farmacêutica é 0,5 a 2 mg. Exemplos são 0,6, 1,2 e 1,8 mg. Preferivel-
mente, a administração das referidas quantidades é de uma vez ou duas vezes por dia por injeção subcutânea. A quantidade do inibidor de DPPA e o segundo e/ou terceiro a- gente terapêutico na composição farmacêutica e nos métodos e usos desta 5 invenção corresponde as faixas de dosagem respectivas como fornecido aqui anteriormente. Por exemplo, faixas de dosagem preferidas em uma composi- ção farmacêutica, combinação, método e uso de acordo com esta invenção são uma quantidade de 0,5 a 10 mg (em particular, 1 a 5 mg, especialmente 2,5 mg ou 5 mg) de linagliptina e/ou, opcionalmente, uma quantidade de 250 a 10 1000 mg (especialmente 500 mg, 850 mg ou 1000 mg) de metformina. Uma administração oral de uma vez ou duas vezes por dia é preferida. Nos métodos de combinação e usos combinados de acordo com a presente invenção, o inibidor de DPP-4 e o segundo e/ou terceiro agente . terapêutico é/São administrado(s) em combinação incluindo, sem estar limita- .- 15 do(s) os ingredientes ativos que são administrados ao mesmo tempo, isto é, simultaneamente, ou essencialmente ao mesmo tempo, ou os ingredientes ¶
W ativos são administrados em alternação, isto é, que no princípio, um ou dois
W ingredientes ativos são administrados e depois de um período de tempo os outros dois ou um ingrediente ativo são administrados, isto é, pelo menos dois 20 dos três ingredientes ativos são administrados consecutivamente. O período de tempo pode estar na faixa de 30 min a 12 horas. A administração que está em combinação ou em alternação pode ser uma vez, duas vezes, três vezes ou quatro vezes por dia, preferivelmente uma vez ou duas vezes por dia. Com respeito à administração combinada do inibidor de DPP-4 e 25 o segundo e/ou o terceiro agente antidiabético, todos os três ingredientes ativos podem estar presentes em uma única forma de dosagem, por exem- plo, em um comprimido ou cápsula, ou um ou dois dos ingredientes ativos podem estar presentes em uma forma de dosagem separada, por exemplo, em duas formas de dosagem diferentes ou idênticas. 30 Com respeito a sua administração em alternação, um ou dois dos ingredientes ativos estão presentes em uma forma de dosagem separa- da, por exemplo, em duas formas de dosagem diferentes ou idênticas.
Portanto, uma combinação farmacêutica desta invenção pode estar presente como única forma de dosagem que compreende o inibidor de DPP-4 e o segundo e, opcionalmente, o terceiro agente antidiabético. Alter- nativamente, uma combinação farmacêutica desta invenção pode estar pre- 5 sente como duas formas de dosagem separadas em que uma forma de do- sagem compreende o inibidor de DPP-4 e a outra forma de dosagem com- preende o segundo mais, opcionalmente, o terceiro agente antidiabético, ou, no caso de uma combinação tripla, uma forma de dosagem compreende o inibidor de DPP-4 mais o segundo ou o terceiro agente antidiabético e a ou- lO tra forma de dosagem compreende o terceiro ou o segundo agente antidia- bético, respectivamente. Alternativamente, no caso de uma combinação tri- pIa, uma combinação farmacêutica desta invenção pode estar presente co- mo três formas de dosagem separadas em que uma forma de dosagem compreende o inibidor de DPP-4 e uma segunda forma de dosagem com- .- 15 preende o segundo agente antidiabético e a terceira forma de dosagem
W - compreende o terceiro agente antidiabético. Aiternativamente, no caso de uma combinação dupla, uma combinação farmacêutica desta invenção pode
D estar presente como duas formas de dosagem separada em que uma forma de dosagem compreende o inibidor de DPP-4 e a segunda forma de dosa- 20 gem compreende o segundo agente antidiabético. O caso pode surgir em que um ingrediente ativo tem que ser administrado mais frequentemente, por exemplo, duas vezes por dia, do que O(S) outro(s) ingrediente(s) ativo(s), que por exemplo, necessita da adminis- tração de uma vez por dia. Portanto, a "administração em combinação" tam- 25 bém inclui um esquema de administração em que primeiro todos os ingredi- entes ativos são administrados em combinação e depois de um período de tempo é administrado um ingrediente ativo novamente ou vice-versa. Portanto, a presente invenção também inclui combinações far- macêuticas que estão presentes em formas de dosagem separadas em que 30 uma forma de dosagem compreende o inibidor de DPP-4 e o segundo e, opcionalmente, o terceiro agente terapêutico e a outra forma de dosagem compreende apenas o segundo e/ou o terceiro agente terapêutico.
Desse modo, a presente invenção também inclui composições farmacêuticas ou combinações para uso separado, sequencial, simultâneo, concomitante, revezado ou cronologicamente alternado dos ingredientes ativos ou componentes. 5 Uma composição farmacêutica que está presente como uma forma de dosagem separada ou múltipla, preferivelmente como um kit de partes, é útil em terapia de combinação para flexivelmente adaptar as ne- cessidades terapêuticas individuais do paciente. De acordo com uma primeira modalidade, um kit de partes com- lO preende (a) um primeiro compartimento contendo uma forma de dosagem compreendendo o inibidor de DPPA e pelo menos um veículo farmaceuti- camente aceitável, e « (b) um segundo compartimento contendo uma forma de dosa- ." 15 gem compreendendo o segundo agente antidiabético e pelo menos um veí- g - culo farmaceuticamente aceitável, e, opcionalmente, (C) um terceiro compartimento contendo uma forma de dosagem
D compreendendo o terceiro agente antidiabético e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável. 20 De acordo com uma segunda modalidade um kit de partes com- preende (a) um primeiro compartimento contendo uma forma de dosagem compreendendo o inibidor de DPP-4 e o segundo ou terceiro agente antidia- bético e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável, e 25 (b) um segundo compartimento contendo uma forma de dosa- gem compreendendo o terceiro ou segundo agente antidiabético, respecti- vamente, e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável. De acordo com uma terceira modalidade, um kit de partes com- preende 30 (a) um primeiro compartimento contendo uma forma de dosagem compreendendo o inibidor de DPP-4 e pelo menos um veículo farmaceuti- camente aceitável, e
(b) um segundo compartimento contendo uma forma de dosa- gem compreendendo o segundo e terceiro agente antidiabético e pelo me- nos um veículo farmaceuticamente aceitável.
Um outro aspecto da presente invenção é uma fabricação com- 5 preendendo a combinação farmacêutica que está presente como formas de dosagem separadas de acordo com a presente invenção e um rótulo ou su- plemento de pacote que compreendem instruções em que as formas de do- sagem separadas devem ser administradas em combinação.
De acordo com uma primeira modalidade, uma fabricação com- lO preende (a) uma composição farmacêutica compreendendo um inibidor de DPP-4 de acordo com a presente invenção e (b) um rótulo ou suplemento de pacote que compreende instru- ções em que o medicamento pode ou deve ser administrado, por exemplo,
." 15 em combinação, com um medicamento compreendendo um segundo agente antidiabético de acordo com a presente invenção ou com uma combinação ~' fixa ou Iivre (por exemplo, um medicamento) compreendendo um segundo m agente antidiabético e um terceiro agente antidiabético de acordo com a pre- sente invenção- 20 De acordo com uma segunda modalidade, uma fabricação compreende (a) um segundo agente antidiabético de acordo com a presente invenção e (b) um rótulo ou suplemento de pacote que compreende instru- 25 ções em que o medicamento pode ou deve ser administrado, por exemplo, em combinação, com um medicamento compreendendo um inibidor de DPP- 4 de acordo com a presente invenção ou com um um fixo ou de combinação livre (por exemplo, um medicamento) compreendendo um inibidor de DPP-4 e um terceiro agente antidiabético de acordo com a presente invenção. 30 De acordo com uma terceira modalidade, uma fabricação com- preende (a) uma composição farmacêutica compreendendo um inibidor de DPPA e um segundo agente antidiabético de acordo com a presente in- venção e (b) um rótulo ou suplemento de pacote que compreende instru- ções que o medicamento pode ou deve ser administrado, por exemplo, em 5 combinação, com um medicamento compreendendo um terceiro agente an- tidiabético de acordo com a presente invenção- A dose desejada da composição farmacêutica de acordo com esta invenção pode ser apresentada convenientemente em uma vez por dia ou como dose dividida administrada em intervalos apropriados, por exemplo, 10 como duas, três ou mais doses por dia.
A composição farmacêutica pode ser formulada para administração oral, retal, nasal, tópico (incluindo, bucal e sublingual), transdérmica, vaginal ou parenteral (incluindo, intramuscular, subcutânea e intravenosa) em forma líqui- " do ou sólida ou em uma forma adequada para administração por inalação ou
- 15 insuflação.
Administração oral é preferida.
As formulações podem, onde apro- priado, ser apresentadas convenientemente em unidades de dosagem discre- » tas e podem ser preparadas por quaisquer dos métodos bem conhecidos na * técnica de farmácia.
Todos os métodos incluem a etapa de trazer em associa- ção o ingrediente ativo com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis, 20 como veículos Iíquidos ou veículos sólidos finamente divididos ou ambos, e em seguida, se necessário, moldando-se o produto na formulação desejada.
A composição farmacêutica pode ser formulada na forma de comprimidos, grânulos, grânulos finos, pós, cápsulas, capselas, cápsulas macias, pÍlulas, soluções orais, xaropes, xaropes secos, comprimidos masti- 25 gáveis, trociscos, comprimidos efervescentes, gotas, suspensão, comprimi- dos de rápida dissolução, comprimidos de rápida dispersão, etc.. A composição farmacêutica e a forma de dosagem preferivel- mente compreendem um ou mais veículos farmacêuticos aceitáveis.
Veícu- los preferidos devem ser "aceitáveis" no sentido de ser compatíveis com os 30 outros ingredientes da formulação e não danosos ao recipiente dos mesmos.
Exemplos de veículos farmaceuticamente aceitáveis são conhecidos por al- guém versado na técnica.
Composições farmacêuticas adequadas para administração oral podem ser apresentadas convenientemente como unidades discretas tais como cápsulas, incluindo cápsulas de gelatina macias, sinetes ou comprimi- dos cada qual contendo uma quantidade predeterminada do ingrediente ati- 5 vo; como um pó ou grânulos; como uma solução, uma suspensão ou como uma emulsão, por exemplo, como xaropes, elixires ou sistemas de Iiberação autoemulsificantes (SEDDS). Os ingredientes ativos podem ser apresenta- dos da mesma forma como um bolo, eletuário ou pasta.
Comprimidos e cáp- sulas para administração oral podem conter excipientes convencionais tais 10 como agentes de ligação, cargas, lubrificantes, desintegrantes, ou agentes de umectação.
Os comprimidos podem ser revestidos de acordo com méto- dos bem conhecidos na técnica.
Preparações líquidas orais podem ser na forma de, por exemplo, suspensões aquosas ou oleosas, soluções, emul- sões, xaropes ou elixires, ou podem ser apresentadas como um produto se-
" 15 co para constituição com água ou outro veículo adequado antes do uso.
Tais preparações líquidas podem conter aditivos convencionais tais como agen- 4 tes de suspensão, agentes de emulsificação, veículos não aquosos (que po- . dem incluir óleos comestíveis), ou preservativos.
A composição farmacêutica de acordo com a invenção pode ser 20 formulada da mesma forma para administração parenteral (por exemplo, por injeção, por exemplo, injeção de bolo ou infusão contínua) e pode ser apre- sentada em forma de dose unitária em ampolas, seringas pré-carregadas, infusão de volume pequeno ou em recipientes de múltiplas doses com um preservativo adicionado.
As composições podem tomar tal forma como sus- 25 pensões, soluções, ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, e podem conter os agentes formuladores tais como agentes de suspensão, estabiliza- ção e/ou dispersão.
Alternativamente, os ingredientes ativos podem ser em forma de pó, obtido por isolamento asséptico de sóIido estéril ou por Iiofiliza- ção da solução, para constituição com um veículo adequado, por exemplo, 30 água estéril, livre de pirogênio, antes do uso.
Composições farmacêuticas adequadas para administração retal em que o veículo é um sólido são apresentadas preferivelmente como supo-
sitórios de dose unitária.
Os veículos adequados incluem manteiga de cacau e outros materiais geralmente usados na técnica, e os supositórios podem ser formados convenientemente por mistura do(s) composto(s) ativo(s) com O(S) veículo(s) amolecido(s) ou derretido(s) seguido por resfriamento e mol- 5 dagem nos moldes.
Para aplicação farmacêutica em vertebrados homeotérmicos, particularmente os humanos, os compostos desta invenção são normalmen- te usados em dosagens de 0,001 a 100 mg/kg de peso corporal, preferivel- mente a 0,1-15 mg/kg, em cada caso 1 a 4 vezes por dia.
Para este propósi- lO to, os compostos, opcionalmente combinados com outras substâncias ativas, podem ser incorporados juntamente com um ou mais diluentes e/ou veículos convencionais inertes, por exemplo, com amido de milho, Iactose, glicose, celulose microcristalina, estearato de magnésio, polivinilpirrolidona, ácido . cÍtrico, ácido tartárico, água, água/etanol, água/glicerol, água/sorbitol, á-
- 15 gua/polietileno glicol, propileno glicol, álcool cetilestearílico, carboximetilcelu- lose ou substâncias graxas tal como gordura dura ou misturas adequadas da . " mesma em preparações galênicas convencionais tais como comprimidos lisos ou revestidos, cápsulas, pós, suspensões ou supositórios.
As composições farmacêuticas de acordo com esta invenção 20 compreendendo os inibidores de DPPA como definido aqui são preparadas desse modo pela pessoa versada usando excipientes de formulação farmaceuticamente aceitáveis como descrito na técnica.
Exemplos de tais excipientes incluem, sem estar restringidos a diluentes, aglutinantes, veículos, cargas, lubrificantes, promotores de fluxo, retardantes de 25 cristalização, desintegrantes, solubilizantes, corantes, reguladores de pH, surfactantes e emulsificantes.
Exemplos de diluentes adequados para compostos de acordo com a modalidade A incluem pó de celulose, fosfato de hidrogênio de cálcio, eritritol, hidroxipropil celulose de baixa substituição, manitol, amido pré- 30 gelatinizado ou xilitol.
Entre estes diluentes, manitol, hidroxipropil celulose de baixa substituição e amido pré-gelatinizado devem ser enfatizados.
Exemplos de lubrificantes adequados para compostos de acordo com a modalidade A incluem talco, polietilenoglicol, behenato de cálcio, es- tearato de cálcio, óleo de rícino hidrogenado ou estearato de magnésio. En- tre estes Iubrificantes, estearato de magnésio deve ser enfatizado. Exemplos de aglutinantes adequados para compostos de acordo 5 com a modalidade A incluem copovidona (copoIimerizados de vinilpirrolidona com outros derivados de vinila), hidroxipropil metilcelulose (HPMC), hidroxi- propilcelulose (HPC), polivinilpirrolidona (povidona), amido pré-gelatinizado, ou hidroxipropilcelulose de baixa substituição (L-HPC). Entre estes agluti- nantes, copovidona e amido pré-gelatinizado devem ser enfatizados. 10 Exemplos de desintegrantes adequados para compostos de a- cordo com a modalidade A incluem amido de milho ou crospovidona. Entre estes desintegrantes, amido de milho deve ser enfatizado. Métodos adequados de preparar as formulações farmacêuticas . dos inibidores de DPP-4 de acordo com a modalidade A da invenção são - 15 · formação de comprimidos direta da substância ativa em mis-
W - turas de pó com excipientes de formação de comprimidos adequados; · granulação com excipientes adequados e misturação subse- . quente com excipientes adequados e formação de comprimidos subsequen- te bem como revestimento de película; ou 20 · empacotamento de misturas de pó ou grânulos em cápsulas. Métodos de granulação adequados são · granulação úmida no misturador intensivo seguido secagem em Ieito fluidizado; · granulação de um pote; 25 · granulação de leito fluidizado; ou · granulação seca (por exemplo por compactação por rolo) com excipientes adequados e formação de comprimidos subsequente ou acondicionando em cápsulas. Uma composição exemplar de um inibidor de DPP-4 de acordo 30 com a modalidade A da invenção compreende o primeiro diluente manitol, amido pré-gelatinizado como um segundo diluente com propriedades agluti- nantes adicionais, a copovidona de aglutinante, o amido de milho de desin-
tegrante, e estearato de magnésio como lubrificante; em que copovidona e/ou amido de milho pode(m) ser opcional(ais). Para detalhes sobre formas de dosagem, formulações e admi- nistração de inibidores de DPP-4 desta invenção, referência é feita à Iiteratu- 5 ra científica e/ou documentos de patente publicados, particularmente àque- les citados aqui. As composições farmacêuticas (ou formulações) podem ser a- condicionadas em uma variedade de modos. Geralmente, um artigo para distribuição inclui um recipiente que contém a composição farmacêutica em 10 uma forma apropriada. Comprimidos são tipicamente acondicionados em um pacote primário apropriado para manipulação, distribuição e armazenamento fáceis e para garantia de própria estabilidade da composição em contato prolongado com o ambiente durante o armazenamento. Recipientes primá- . rios para comprimidos podem ser frascos ou pacotes bolha.
,- 15 Um frasco adequado, por exemplo, para uma composição ou combinação farmacêutica compreendendo um inibidor de DPP-4 de acordo ~ com a modalidade A da invenção, pode ser feito de vidro ou polímero (prefe- . rivelmente polipropileno (PP) ou poIietileno de alta densidade (HD-PE)) e selado com uma tampa de rosca. A tampa de rosca pode ser fornecida com 20 um fechamento de segurança resistente para criança (por exemplo, fecha- mento de compressão e enroscar) para prevenir ou impedir o acesso aos conteúdos por criança. Se preciso for (por exemplo, em regiões com alta u- mididade), pelo uso adicional de um desseccante (tal como, por exemplo, argila bentonita, peneiras moleculares, ou, preferivelmente, sÍlica-gel) a vida 25 de prateleira da composição acondicionada pode ser prolongada. Um pacote bolha adequado, por exemplo, para uma composição ou combinação farmacêutica compreendendo um inibidor de DPP-4 de acor- do com a modalidade A da invenção, compreende ou é formado de uma fo- lha superior (que é rompível pelos comprimidos) e uma parte da base (que 30 contém bolsas para os comprimidos). A folha superior pode conter uma folha metálica, particularmente uma folha de alumínio ou de Iiga de alumínio (por exemplo, tendo uma espessura de 20µm a 45µm, preferivelmente 20µm a
25µm) que é revestida com uma camada de polímero de selamento por calor em seu lado interno (lado da selagem). A parte da base pode conter uma folha de polímero de múltiplas camadas (tal como por exemplo, cloreto de polivinila (PVC) revestido com cloreto de polivinilideno (PVDC); ou uma folha 5 de PVC laminada com poh(clorotrifluoroetileno) (PCTFE)) ou uma folha de poHmero-metal-pohmero de múltiplas camadas (tal como por exemplo, uma composição de PVC/alumÍnio/poliamida laminada formável fria). O artigo pode também compreender um rótulo ou suplemento de pacote, que refere-se às instruções habitualmente incluídas em pacotes co- lO merciais de produtos terapêuticos que podem conter informação sobre as indicações, uso, dosagem, administração, contraindicações e/ou advertên- cias em relação ao uso de tais produtos terapêuticos. Em uma modalidade, o rótulo ou suplementos de pacote indicam que a composição pode ser usada para quaisquer dos propósitos descritos aqui.
- 15 As composições farmacêuticas e métodos de acordo com esta invenção mostram efeitos vantajosos no tratamento e prevenção dessas do- - enças e condições como aqui anteriormente descritas. As combinações du- . ais mostram efeitos vantajosos comparados com a monoterapia com um in- grediente ativo. As combinações triplas mostram efeitos vantajosos compa- 20 rados com a terapia dupla com um ou dois dos três ingredientes ativos. Efei- tos vantajosos podem ser vistos, por exemplo, com respeito à eficácia, in- tensidade de dosagem, frequência de dosagem, propriedades farmacodinâ- micas, propriedades farmacocinéticas, menos efeitos adversos, conveniên- cia, complacência, etc- 25 Com respeito à Iinagliptina, os métodos de sÍntese são conheci- dos pela pessoa versada e como descrito na Iiteratura, em particular como descrito nos WO 2002/068420, WO 2004/018468, ou WO 2006/048427, as descrições das quais estão aqui incorporadas. Modificações de cristais poli- morfos e formulações de inibidores de DPPA particulares são descritas nos 30 WO 2007/128721 e WO 2007/128724, respectivamente, as descrições das quais estão aqui incorporadas em suas totalidades. Formulações de inibido- res de DPP-4 particulares com metformina ou outros pares de combinação são descritas no WO 2009/121945, a descrição das quais estão aqui incor- poradas em sua totalidade.
Os métodos de sÍntese para outros inibidores de DPP-4 são descritos na literatura científica e/ou em documentos de patente publicados, 5 particularmente naqueles aqui anteriormente citados.
Os ingredientes ativos, em particular, o inibidor de DPP-4 e/ou o segundo e/ou o terceiro agente antidiabético, podem estar presentes na for- ma de um sal farmaceuticamente aceitável.
Sais farmaceuticamente aceitá- veis incluem, sem estar restringidos a estes, tais como sais de ácido inorgâ- lO nico como ácido clorídrico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico; sais de ácido carboxílico orgânicos como ácido oxálico, ácido acético, ácido cÍtrico, ácido málico, ácido benzoico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido succínico e ácido glutâmico e sais de ácido sulfônico orgânico como ácido metanossulfônico e ácido p-toluenossulfônico.
Os sais podem ser formados
_ 15 combinando-se o composto e um ácido na quantidade apropriada e relação em um solvente e decomponente.
Eles podem ser obtidos da mesma forma pela troca de cátion ou ânion da forma de outros sais.
Os ingredientes ativos ou um sal farmaceuticamente aceitável podem estar presentes na forma de um solvato tal como um hidrato ou adu- 20 zido de álcool.
Como distúrbios funcionais metabólicas diferentes frequente- mente ocorrem simultaneamente, é frequentemente indicado inteiramente para combinar vários principios ativos diferentes um com outro.
Desse mo- do, dependendo dos distúrbios funcionais diagnosticados, resultados de tra- 25 tamento melhorados podem ser obtidos se um inibidor de DPP-4 é combina- do com substâncias ativas habituais para os distúrbios respectivos, tal como por exemplo, uma ou mais substâncias ativas selecionadas dentre outras substâncias antidiabéticas, especialmente substâncias ativas que diminuem o nível de açúcar no sangue ou o nível de Iipídeo no sangue, aumentam o 30 nível de HDL no sangue, pressão arterial inferior ou são indicadas no trata- mento de aterosclerose ou obesidade.
Os inibidores de DPPA mencionados acima - além de seu uso em monoterapia — podem da mesma forma ser usados junto com outras substâncias ativas por meio das quais os resultados de tratamento melhora- do podem ser obtidos. Um tal tratamento combinado pode ser produzido como uma combinação livre das substâncias ou na forma de uma combina- 5 ção fixa, por exemplo, em um comprimido ou cápsula. Formulações farma- cêuticas do par de combinação necessárias para isto podem ser obtidas co- mercialmente como composições farmacêuticas ou podem ser formuladas por alguém versads usando métodos convencionais. As substâncias ativas que podem ser obtidas comerciaimente como composições farmacêuticas 10 são descritas em numerosos lugares na técnica anterior, por exemplo, na lista de fármacos que aparecem anualmente, a "Rote Liste®" da associação federal da indústria farmacêutica, ou na compilação anualmente atualizada da informação de fabricantes sobre fármacos de prescrição conhecidos co- mo a "Physicians' Desk Reference".
" 15 Exemplos de pares de combinação antidiabéticos são metformi- na; sulfonilureias tais como glibenclamida, tolbutamida, glimepirida, glipizida, gliquidona, glibornurida e gliclazida; nateglinida; repaglinida; tiazolidinadio- . nas tais como rosiglitazona e pioglitazona; moduladores de PPAR faixa tais como metaglidases; agonistas de PPAR-gama tal como rivoglitazona, mito- 20 glitazona, INT-I 31 ou balaglitazona; os antagonistas de PPAR-gama; modu- ladores de PPAR-gama/alfa tais como tesaglitazar, muraglitazar, aleglitazar, indeglitazar e KRP297; moduladores de PPAR-gama/alfa/delta tal como por exemplo, lobeglitazona; ativadores de AMPK tal como AICAR; inibidores de acetil-CoA carboxilase (ACCl e ACC2); inibidores de diacilglicerol- 25 acetiltransferase (DGAT); agonistas de GCRP de célula beta pancreática tais como agonistas do receptor de SMT3 e GPR119, tais como os agonistas de GPR119 5-etiI-2-{4-[4-(4-tetrazo|-1-i|-fenoximeti|)-tiazo|-2-i|]-piperidin-1-i|}- pirimidina ou 5-[1-(3-isopropi|-[1,2,4]oxadiazol-5-i|)-piperidinA-i|metóxi]-2-(4- metanossulfonikfenil)-piridina; inibidores de 118-HSD; agonistas ou análogos 30 de FGF19; bloqueadores de alfa-glicosidase tais como acarbose, voglibose e miglitol; antagonistas de alfa2; insulina e análogos de insulina tais como in- sulina humana, insulina lispro, insulina glusilina, r-DNA-insu/inaspart, insulina
NPH, insulina detemir, insulina degludec, insulina tregopil, insulina suspen- são de zinco e insulina glargina; Peptídeo inibidor gástrico (GIP); amilina e análogos de amilina (por exemplo, pranlintida ou davalintida); GLP-l e aná- logos de GLP-l tal como Exendin-4, por exemplo, exenatida, exenatida LAR, 5 Iiraglutida, taspoglutida, Iixisenatida (AVE-OO1O), LY-2428757, dulaglutida (LY-2189265), semaglutida ou albiglutida; inibidores de SGLT2 tais como dapagliflozina, sergliflozina (KGT-1251), atigliflozina, canagliflozina, ipragli- flozina ou tofogliflozina; inibidores de proteína tirosina-fosfatase (por exem- plo, trodusquemina); inibidores de glicose-6-fosfatase; moduladores de fruto- lO se-1,6-bisfosfatase; modulatores de glicogênio fosforilase; antagonistas do receptor de glucagon; inibidores de fosfoenolpiruvatocarboxicinase (PEPCK); inibidores de piruvati desidrogenasecinase (PDK); inibidores de tirosina- cinases (50 mg a 600 mg) tal como cinase receptora de PDGF (conforme EP-A-564409, WO 98/35958, US 5093330, WO 2004/005281, e
- , 15 WO 2006/041976) ou de serina/treonina cinases; moduladores de glicocina- se/proteína reguladora incl. ativadores de glicocinase; inibidores de glicogê- nio sintase cinase; inibidores de 5-fosfatase contendo domínio de inositol " SH2 tipo 2 (SHlP2); inibidores de IKK tal como salicilato de alta dose; inibi- dores de jNKI; inibidores de C-teta de proteína cinase; agonistas de beta 3 20 tal como ritobegrona, YM 178, soIabegrona, talibegrona, N-5984, GRC-1087, rafabegrona, FMP825; inibidores de aldoserredutase tal como COMO 3201, zenarestate, fidarestate, epalrestate, ranirestate, NZ-314, CP-744809, e CT- 112; inibidores de SGLT-I ou SGLT-2, tal como por exemplo dapagliflozina, sergliflozina, atigliflozina, canagliflozina ou (1S)-1,5-anidro-1-[3-(1- 25 benzotiofen-2-i|meti|)-4-f|uorofeni|]-D-g|ucito|; inibidores do canal de KV 1.3; moduladores de GPR40 tal como por exemplo, ácido [(3S)-6-({2',6'-dimetilA'- [3-(metiIsu|foni|)propóxi]bifenj|-3-i|}metóxi)-2,3-di-hidro-1-benzofuran-3- il]acético; inibidores de SCD-l; antagonistas de CCR-2; agonistas do recep- tor de dopamina (mesilato de bromocriptina [Cycloset]); ácido 4-(3-(2,6- 30 dimetiIbenzilóxi)fenil)-4-oxobutanoico; estimulantes de sirtuína; e outros ini- bidores de DPP lV.
Metformina é normalmente determinada em doses que variam de cerca de 500 mg a 2000 mg até 2500 mg por dia usando vários regimes de dosagem de cerca de 100 mg a 500 mg ou 200 mg a 850 mg (1-3 vezes por dia), ou cerca de 300 mg a 1000 mg uma ou duas vezes por dia, ou met- formina de Iiberação atrasada em doses de cerca de 100 mg a 1000 mg ou 5 preferivelmente 500 mg a 1000 mg uma ou duas vezes por dia ou cerca de 500 mg a 2000 mg uma vez por dia. lntensidades de dosagem particulares podem ser 250, 500, 625, 750, 850 e 1000 mg de cloridrato de metformina. Para crianças de 10 a 16 anos de idade, a dose de partida re- comendada de metformina é 500 mg dada uma vez por dia. Se esta dose 10 não produz resultados adequados, a dose pode ser aumentada duas vezes por dia em 500 mg. Outros aumentos podem ser feitos em incrementos de 500 mg semanalmente a uma dose diária máxima de 2000 mg, dada em do- ses divididas (por exemplo, 2 ou 3 doses divididas). Metformina pode ser administrada com alimento para diminuir náusea.
. 15 Uma dosagem de pioglitazona é normalmente de cerca de 1- 10 mg, 15 mg, 30 mg, ou 45 mg uma vez por dia. Rosiglitazona é normalmente dada em doses de 4 a 8 mg (ou di- vidida em duas vezes) por dia (intensidades de dosagem típicas são 2, 4 e 8 mg). 20 GIibenclamida (gliburida) é normalmente dada uma vez em do- ses de 2,5 - 5 a 20 mg (ou dividida em duas vezes) por dia (intensidades de dosagem tlpicas são 1,25, 2,5 e 5 mg), ou glibenclamida micronizada em doses de 0,75-3 a 12 mg uma vez (ou dividida em duas vezes) por dia (in- tensidades de dosagem típicas são 1,5, 3, 4,5 e 6 mg)- 25 GIipizida é normalmente dada uma vez em doses de 2,5 a 10-20 mg (ou até 40 mg divididos em duas vezes) por dia (intensidades de dosa- gem típicas são 5 e 10 mg), ou glibenclamida de Iiberação prolongada em doses de 5 a 10 mg (até 20 mg) uma vez por dia (intensidades de dosagem típicassão2,5,5e1Omg). 30 Glimepirida é normalmente dada em doses de 1-2 a 4 mg (até 8 mg) uma vez por dia (intensidades de dosagem típicas são 1, 2 e 4 mg). Uma combinação dupla de glibenclamida/metformina é normal-
mente dada em doses de 1,25/250 a 10/1 000 mg dua vezes por dia (intensi- dades de dosagem típicas são 1,25/250, 2,5/500 e 5/500 mg). Uma combinação dupla de glipizida/metformina é normalmente dada em doses de 2,5/250 a 10/1000 mg duas vezes por dia (intensidades 5 de dosagem típicas são 2,5/250, 2,5/500 e 5/500 mg). Uma combinação dupla de glimepirida/metformina é normalmen- te dada em doses de 1/250 a 4/1000 mg duas vezes por dia.
Uma combinação dupla de rosiglitazona/glimepirida é normal- mente dada em doses de 4/1 uma vez ou duas vezes por dia para 4/2 mg 10 duas vezes por dia (intensidades de dosagem típicas são 4/1, 4/2, 4/4, 8/2 e 8/4 mg). Uma combinação dupla de pioglitazona/glimepirida é normal- mente dada em doses de 30/2 a 30/4 mg uma vez por dia (intensidades de dosagem típicas são 30/4 e 45/4 mg)- 15 Uma combinação dupla de rosiglitazona/metformina é normal- mente dada em doses de duas vezes por dia 1/500 a 4/1000 mg duas vezes
- por dia (intensidades de dosagem típicas são 1/500, 2/500, 4/500, 2/1000 e 4/1 000 mg). Uma combinação dupla de pioglitazona/metformina é normal- 20 mente dada em doses de 15/500 a 15/850 mg três vezes por dia (intensida- des de dosagem típicas são 15/500 e 15/850 mg). O secretagogo de insulina de não sulfonilureia nateglinida é normalmente dado em doses de 60 a 120 mg com refeições (até 360 mg/dia, intensidades de dosagem típicas são 60 e 120 mg); repaglinida é normal- 25 mente dada em doses de 0,5 a 4 mg com refeições (até 16 mg/dia, intensi- dades de dosagem típicas são 0,5, 1 e 2 mg). Uma combinação dupla de repaglinida/metformina está disponível em intensidades de dosagem de 1/500 e 2/850 mg.
Acarbose é normalmente dada em doses de 25 a 100 mg com 30 refeições.
Miglitol é normalmente dado em doses de 25 a 100 mg com refei- ções.
Exemplos de pares de combinação que abaixam o nível de lipí-
dio no sangue são inibidores de HMG-CoA-reductase tais como simvastati- na, atorvastatina, Iovastatina, fluvastatina, pravastatina, pitavastatin e rosu- vastatina; fibratos tais como bezafibrato, fenofibrato, clofibrato, genfibrozil, etofibrato e etofilinclofibrato; ácido nicotínico e os derivados dos mesmos tal 5 como acipimox; agonistas de PPAR-alfa; agonistas de PPAR-delta; inibido- res de acil-coenzima A:colesterolaciltransferase (ACAT; EC 2.3.1.26) tal co- mo avasimiba; inibidores de reabsorção de colesterol tal como ezetimibe; substâncias que ligam-se a ácido biliar, tal como colestiramina, colestipol e colesevelam; inibidores do transporte de ácido biliar; aubstâncias ativas de 10 modulação de HDL tais como D4F, D4F reverso, substâncias ativas de mo- dulação de LXR e substâncias ativas de moduiação de FXR; inibidores de CETP tal como torcetrapibe, JTT-705 (dalcetrapibe) ou composto 12 de WO 2007/005572 (anacetrapibe); moduladores do receptor de LDL; inibidores de MTP (por exemplo, lomitapida); e RNA antissentido de ApoBIOO. 15 Uma dosagem de atorvastatina é normalmente de 1 mg a 40 mg r- Ou 10 mg a 80 mg umavez pordia.
. Exemplos de pares de combinação que diminuem a pressão ar- terial são beta-bloqueadores tais como atenolol, bisoprolol, celiprolol, meto- prolol e carvedilol; diuréticos tais como hidroclorotiazida, cIortalidona, xipa- 20 mida, furosemida, piretanida, torasemida, espironolactona, eplerenona, ami- lorida e triantereno; bloqueadores do canal de cálcio tais como amlodipina, nifedipina, nitrendipina, nisoldipina, nicardipina, felodipina, lacidipina, Ierca- nipidina, manidipina, isradipina, nilvadipina, verapamil, galopamil e diltiazem; inibidores de ACE tais como ramipril, lisinopril, cilazapril, quinapril, captopril, 25 enalapril, benazepril, perindopril, fosinopril e trandolapril; bem como bloque- adores do receptor de angiotensina |] (ARBS) tais como telmisartana, cande- sartana, valsartana, losartana, irbesartana, olmesartana, azilsartana e epro- sartana. Uma dosagem de telmisartana é normalmente de 20 mg a 30 320mg ou40 mg a 160 mg pordia. Exemplos de pares de combinação que aumentam o nível de HDL no sangue é inibidores da Proteína de Transferência de Éster de Coles-
terila (CETP); inibidores de lipase endotelial; reguladores de ABCI; antago- nistas de LXRalfa; agonistas de LXRbeta; agonistas de PPAR-delta; regula- dores de 1-XRalfa/beta, e substâncias que aumentam a expressão e/ou con- centração de plasma de apolipoproteína A-l. 5 Exemplos de pares de combinação para o tratamento de obesi- dade são sibutramina; tetrahidrolipstatina (orlistate); alizima (cetilistate); dex- fenfluramina; axocina; antagonistas do receptor de canabinoide 1 tal como o antagonista de CBl rimonobante; antagonistas do receptor de MCH-I; ago- nistas do receptor de MC4; NPY5 bem como os antagonistas de NPY2 (por 10 exemplo, velneperite); agonistas de beta3-AR tais como SB-418790 e AD- 9677; agonistas do receptor de 5HT2c tais como APD 356 (lorcasserina); inibidores de miostatina; Acrp30 e adiponectina; inibidores de esteroil COA desaturase (SCDl); inibidores de ácido graxo sintase (FAS); agonistas do receptor de CCK; moduladores do receptor de Grelina; Pyy 3-36; antagonis- 15 tas do receptor de orexina; e tesofensina; bem como as combinações duais
P bupropiona/naltrexona, bupropiona/zonisamida, topiramato/fentermina e - pranlintida/metreleptina. Exemplos de pares de combinação para o tratamento de ateros- cIerose são inibidores de fosfolipase A2; inibidores de tirosina-cinases 20 (50 mg a 600 mg) tal como cinase receptora de PDGF (conforme EP-A- 564409, WO 98/35958, US 5093330, WO 2004/005281, e WO 2006/041976); anticorpos de OXLDL e vacinas de oxLDL; apoA-1 Milano; ASA; e inibidores de VCAM-I. A presente invenção não deve ser limitada no escopo pelas 25 modalidades específicas descritas aqui. Várias modificações da invenção, além daquelas descritas aqui podem ficar evidentes por aqueles versados na técnica da presente descrição. Pretende-se que tais modificações sejam incluídas no escopo das reivindicações anexas. Todos os pedidos de patente citados aqui são por este meio 30 incorporados por referência em suas totalidades. Outras modalidades, características e vantagens da presente in- venção podem ficar evidentes a partir dos seguintes exemplos. Os seguintes exemplos servem para ilustrar, por meio de exemplo, os princípios da invenção sem restringí-la.
Exemplos Exemplo 1: Bl 1356, um lnibidor de DPP-4 Potente e Seletivo, é sequro e 5 eficaz em Pacientes com Diabetes Tipo 2 lnadequadamente Controlado a- pesar de Terapia de Metformina Eficácia e segurança de Bl 1356 (1, 5, ou 10 mg qd), um inibidor de dipeptidit peptidase-4 (DPP-4) potente e seletivo, foi examinado em paci- entes diabéticos tipo 2 inadequadamente controlados, tratados com metfor- lO mina (MET, >1 g por dia) (T2DM; HbA1c na linha de referência 7,5-10,0°6). Os efeitos foram comparados para adição de placebo (PBO) ou de glimepiri- da de rótulo aberto (GLIM; 1 a 3 mg qd) em um estudo duplo cego, randomi- zado de 12 semanas.
O medicamento antidiabético diferente de metformina foi lavado durante 6 semanas (34,7°/o dos pacientes). 15 A meta primária foi a mudança da linha de referência em HbA1c, r ajustada para medicamento antidiabético anterior. 333 pacientes (Iinha de re-
" ferência média HbA1c 8,3%; glicose plasmática em jejum [fpg] 185 mg/dL) foram randomizados em Bl 1356, PBO ou GLIM de rótulo aberto.
Depois de 12 semanas, o tratamento com Bl 1356 resultou em reduções médias corrigi- 20 das por placebo significantes em HbA1c (Bl 1356 1 mg, n=65, 0,39°6; 5 mg, n=66, 0,75%; 10 mg, n=66, 0,73%). Pacientes que recebem GLIM demonstra- ram uma redução corrigida por PBO média ligeiramente maior em HbA1c na Semana 12 (n=64, 0,90%). Reduções em FPG da linha de referência para Semana 12 com Bl 1356 foram estatisticamente significantes (1 mg, - 25 19 mg/dL; 5 mg, -35 mg/dL; 10 mg, -30 mg/dL). Consequentemente, uma re- lação de dose-resposta foi demonstrada para HbA1c e FPG, alcançando um patamar de efeito em 5 mg de Bl 1356. Para esta dose, >80% de inibição de DPP-4 na cuba em >80% dos pacientes na semana 12 foram alcançados.
No total, 106 pacientes (43,1%) experimentaram os eventos ad- 30 versos (AES) com incidências semelhantes por todos os tratamentos.
Episó- dios mais frequentemente relatados foram nasofaringite (7,5%), diarreia (3,3%), e náusea (3,0%). Hipoglicemia relacionada ao fármaco não ocorreu com Bl 1356 ou PBO, porém em 3 pacientes que recebem GLIM.
Dez paci- entes (3,7%) experimentaram AES sérios, porém nenhum destes eventos foi considerado relacionado ao fármaco.
A adição de Bl 1356 em MET em pacientes com T2DM inade- 5 quadamente controlada em MET sozinho alcançou reduções clinicamente relevantes e estatisticamente significantes em HbA1c.
O tratamento de com- binação com Bl 1356 1, 5, e 10 mg e MET foi bem tolerado e nenhum caso de hipoglicemia foi relatado.
A incidência de AES foi comparável com Bl 1356 e PBO. 10 Exemplo 2: A utilidade de um inibidor de DPP-4 ou combinação de acordo com esta invenção com a finalidade da presente invenção (por exemplo, o efeito benéfico sobre controle glicêmico) pode ser testada usando experiên- cias clínicas. 15 Por exemplo, em uma experiência em grupo randomizada, dupla r cega, controlada por pIacebo, paralela, a segurança e eficácia de um inibidor de DPP-4 de acordo com a invenção (por exemplo, 5 mg de linagliptina ad- ministrada oralmente uma vez por dia) é testada em pacientes com diabetes tipo 2 com controle glicêmico insuficiente (HbA1c de 7,0% a 10°6 ou de 7,5% 20 a 1O°/o ou de 7,5% a 11%) apesar de terapia com um ou dois agentes anti- hiperglicêmicos convencionais, por exemplo, selecionados dentre metformi- na, tiazolidindionas (por exemplo, pioglitazona), sulfonilureias, glinidas, inibi- dores de alfa-glicosidase, GLP-l or análogos de GLP-l, e insulina ou análo- gos de insulina. 25 No estudo com o fármaco sulfonilureia, a eficácia e segurança de um inibidor de DPP-4 de acordo com esta invenção versus placebo adi- cionado a uma terapia fundamental de uma sulfonilureia são investigadas (2 semanas de fase experimental com placebo; 18 semanas de tratamento du- plo cago seguido por acompanhamento de 1 semana após o término da me- 30 dicação de estudo; terapia fundamental com um fármaco de sulfonilureia é administrada ao longo de toda a duração do ensaio, incluindo fase experi- mental com placebo, em uma dosagem inalterada).
O sucesso do tratamento é testado determinando-se o valor de HbA1c, por comparação com o valor inicial e/ou com o valor do grupo place- bo.
Uma mudança significante no valor de HbA1c em comparação com o valor inicial e/ou o valor de placebo demonstra a eficácia do inibidor de DPP- 5 4 pelo tratamento.
O sucesso do tratamento pode ser testado da mesma forma determinando-se o os valores de glicose plasmática em jejum, em comparação com os valores iniciais e/ou com os valores do grupo placebo.
Uma queda significante nos níveis de glicose em jejum demonstra a eficácia do tratamento.
Da mesma forma, a ocorrência de um tratamento para res- lO posta alvo (isto é, um HbA1c sob tratamento < 7%) demonstra a eficácia do tratamento.
A segurança e tolerabilidade do tratamento são investigados a- valiando-se a condição do paciente e mudanças pertinentes da linha de refe- rência, por exemplo, incidência e intensidade de eventos adversos (tais co- mo, por exemplo, episódios hipoglicêmicos ou similares) ou ganho do peso.
Exemplo 3: Tratamento de pré-diabetes A eficácia de uma composição ou combinação farmacêutica de acordo com a invenção no tratamento de pré-diabetes caracterizado por gli- cose em jejum patológica e/ou tolerância à glicose prejudicada pode(m) ser testado(s) usando estudos clínicos.
Em estudos durante um período mais curto (por exemplo, 2-4 semanas) o sucesso do tratamento é examinado determinando-se os valores de glicose em jejum e/ou os valores de glicose após uma refeição ou após um teste de carregamento (teste de tolerância à glicose oral ou teste de tolerância a alimento após uma referição definida) após o final do período de terapia para o estudo e comparando-o com os valores antes do início do estudo e/ou com aqueles de um grupo placebo.
Além disso, o valor de frutosamina pode ser determinado antes e depois da terapia e em comparação com o valor inicial e/ou o valor de placebo.
Uma queda significante nos níveis de glicose em jejum ou não jejum demonstra a eficácia do tratamento.
Em estudos durante um período mais longo (12 se- manas ou mais), o sucesso do tratamento é testado determinando-se o valor de HbA1c, por comparação com o valor inicial e/ou com o valor do grupo pIacebo.
Uma mudança significante no valor de HbA1c em comparação com o valor inicial e/ou com o valor de placebo demonstra a eficácia dos inibido- res de DPP-4 ou combinações de acordo com a presente invenção por tratar pré-diabetes. 5 Exemplo 4: Prevenção de d iabetes tipo 2 manifesto O tratamento de pacientes com glicose em jejum patológico e/ou tolerância à glicose prejudicada (pré-diabetes) está da mesma forma em busca do objetivo de prevenir a transição à diabetes tipo 2 manifesto.
A efi- cácia de um tratamento pode ser investigada em um estudo clínico compara- lO tivo no qual os pacientes pré-diabéticos são tratados durante um período prolongado (por exemplo, 1-5 anos) com uma composição ou combinação farmacêutica de acordo com esta invenção ou com placebo ou com uma te- rapia sem fármaco ou outros medicamentos.
Durante e ao término da terapi- a, determinando-se a glicose em jejum e/ou um teste de carregamento (por 15 exemplo, OGTT), uma verificação é feita para determinar como muitos paci- entes exibem diabetes tipo 2 manifesto, isto é, um nível de glicose em jejum
- de "125 mg/dl e/ou um valor de 2h de acordo com OGTT de >199 mg/dl.
Uma redução significante no número de pacientes que exibem diabetes tipo 2 manifesto quando tratado com um inibidor de DPP-4 ou combinação de 20 acordo com a presente invenção quando comparada a uma das outras for- mas de tratamento, demonstra a eficácia na prevenção de uma transição de pré-diabetes ao diabetes manifesto.
Exemplo 5: Tratamento de diabetes tipo 2 O tratamento de pacientes com diabetes tipo 2 com a composi- 25 ção ou combinação farmacêutica de acordo com a invenção, além de produ- zir uma melhoria aguda na situação metabólica de glicose, previne uma de- terioração na situação metabólica a longo prazo.
Isto pode ser observado em pacientes que são tratados durante um período mais longo, por exemplo, 3 meses a 1 ano ou ainda 1 a 6 anos, com a composição ou combinação far- 30 macêutica de acordo com a invenção e são comparadas com pacientes que foram tratados com outros medicamentos antidiabéticos.
Há evidência de sucesso terapêutico em comparação com pacientes tratados com outros medicamentos antidiabéticos se nenhum ou apenas um aumento Ieve na glicose em jejum e/ou valor de HbA1c é obseNado.
Outra evidência de su- cesso terapêutico é obtida se uma porcentagem significativamente menor dos pacientes tratados com uma composição ou combinação farmacêutica 5 de acordo com a invenção, em comparação com pacientes que foram trata- dos com outros medicamentos, sofre uma deterioração na posição metabóli- ca de glicose (por exemplo, um aumento no valor de HbA1c para >6,5% ou "7°/0) ao ponto onde o tratamento com um medicamento antidiabético oral adicional ou com insulina ou com um análogo de insulina é indicado.
Exemplo 6: Tratamento de Resistência à lnsulina Em estudos clínicos funcionando por durações de tempo diferen- tes (por exemplo, duas semanas a 12 meses), o sucesso do tratamento é verificado usando um estudo de clampe de glicose euglicêmico hiperinsuli- nêmico.
Uma elevação significante na taxa de infusão de glicose ao término do estudo, comparada com o valor inicial ou comparada com um grupo pla- cebo, ou um grupo dado em uma terapia diferente, comprova a eficácia de um inibidor de DPP-4, composição ou combinação farmacêutica de acordo com a presente invenção de acordo com a invenção no tratamento de resis- tência à insulina.
Exemplo 7: Tratamento de Hiperqlicemia Em estudos clínicos funcionando por diferentes durações de tempo (por exemplo, 1 dia a 24 meses), o sucesso do tratamento em pacien- tes com hiperglicemia é verificado determinando-se a glicose em jejum ou glicose sem jejum (por exemplo, depois de uma refeição ou um teste de car- regamento com OGTT ou uma refeição definida). Uma queda significante nestes valores de glicose durante ou ao término do estudo, comparada com o valor inicial ou comparada com um grupo placebo, ou um grupo dado em uma terapia diferente, comprova a eficácia de um inibidor de DPP-4, compo- sição ou combinação farmacêutica de acordo com a presente invenção de acordo com a invenção no tratamento de hiperglicemia.
Exemplo 8: Prevenção de Complicações Micro ou Macrovasculares O tratamento de diabetes tipo 2 ou pacientes com pré-diabetes com um inibidor de DPP-4, composição ou combinação farmacêutica de a- cordo com a invenção previne ou reduz o risco de desenvolver complica- ções microvasculares (por exemplo, neuropatia diabética, retinopatia diabéti- ca, nefropatia diabética, pé diabético, úlcera diabética) ou complicações ma- 5 crovasculares (por exemplo, infarto miocárdico, sÍndrome coronária aguda, angina de peito instável, angina de peito estável, acidente vascular cerebral, doença ocIusiva arterial periférica, cardiomiopatia, parada cardíaca, distúr- bios do ritmo cardíaco, reestenose vascular). Diabetes tipo 2 ou pacientes com pré-diabetes é tratado a longo prazo, por exemplo, durante 1-6 anos, com uma composição ou combinação farmacêutica de acordo com a inven- ção em em comparação com pacientes que foram tratados com medicamen- tos antidiabéticos ou com placebo.
Evidência do sucesso terapêutico em comparação com pacientes que foram tratados com outros medicamentos antidiabéticos ou com placebo pode ser encontrada no número menor de única ou múltiplas complicações.
No caso de eventos macrovasculares, pé diabético e/ou úlcera diabética, os números são contados por anamnese e vários métodos de teste.
No caso de retinopatia diabética, o sucesso do tra- tamento é determinado por iluminação controlada por computador e avalia- ção da base ao olho ou outros métodos oftálmicos.
No caso de neuropatia diabética, além de anamnese e exame clínico, a taxa de condução de nervo pode ser medida usando um garfo oscilador calibrado, por exemplo.
Com respeito à nefropatia diabética, os parâmetros seguintes podem ser investi- gados antes do começo, durante e ao término do estudo: secreção de albu mina, liberação de cretinina, valores de creatinina de soro, tempo levado pa- ra os valores de cretinina de soro dobrarem, tempo levado até que a diálise torne-se necessária.
Exemplo 9: Tratamento de SÍndrome Metabólica A eficácia de um inibidor de DPP-4, composição ou combinação farmacêutica de acordo com a presente invenção de acordo com a invenção pode ser testada em estudos clínicos com tempos de funcionamento varia- dos (por exemplo, 12 semanas a 6 anos) determinando-se a glicose em je- jum ou glicose sem jejum (por exemplo, depois de uma refeição ou um teste de carregamento com OGTT ou uma refeição definida) ou o valor de HbA1c.
Uma queda significante nestes valores de glicose ou valores de HbA1c du- rante ou ao término do estudo, em comparação com o valor inicial ou em comparação com um grupo placebo, ou um grupo dado em uma terapia dife- 5 rente, comprova a eficácia de uma substância ativa ou combinação de subs- tâncias ativas no tratamento de SÍndrome Metabólica.
Exemplos disto são uma redução na pressão arterial sistólica e/ou diastólica, uma redução de triglicérides de plasma, uma redução no colesterol total ou LDL, um aumento no colesterol HDL ou uma redução no peso, em comparação com o valor de 10 partida no começo do estudo ou em comparação com um grupo de pacien- tes tratados com pIacebo ou uma terapia diferente.
Exemplo 10: Resposta Terapêutica Para o Tratamento de lnibidor de DPP-4 Amostras de DNA genômico de pacientes individuais matricula- dos em uma experiência clínica (por exemplo, um estudo clínico como des- 15 crito aqui) para um inibidor de DPP-4 (por exemplo, Iinagliptina, por exemplo, 4 em uma quantidade oral diária de 5 mg, opcionalmente em combinação com
. um ou mais outros agentes antidiabéticos) são obtidas e genotipadas quanto a(s) variação(ões) (por exemplo, polimorfismos) em um ou mais genes can- didato selecionados de TCF7L2, KCNJ11, PPARG e GLPIR, particularmen- 20 te para um genótipo de risco de TCF7L2 como descrito aqui, e avaliadas em relação a cada resposta de pacientes na experiência clínica (conforme, por exemplo, Exemplo 21)- A associação entre a probabilidade (por exemplo, aumentada, diminuída ou nenhuma probabilidade) de uma resposta à terapia com inibidor de DPPA favorável (por exemplo, mudança favorável nos valo- 25 res de HbA1c) e variações genéticas (por exemplo, genótipos de risco de TCF7L2) ou referências podem ser investigadas aplicando-se análise esta- tística aos resultados de genotipação.
A probabilidade da indicação de uma resposta favorável de um indivíduo resultante do tratamento do referido indivíduo com o inibidor de 30 DPP-4 pode ser determinada desse modo por tal genotipação de uma amos- tra de ácido nucleico do indivíduo, por exemplo, detectando-se um ou mais polimorfismos de nucleotídeo únicos dentro do gene TCF7L2, por exemplo,
um SNP selecionado de rs7903146, rs12255372 e rs10885406, ou detec- tando-se o genótipo tipo selvagem respectivo (conforme, por exemplo, Exemplo 21). Métodos para genotipação, isto é, determinando-se variações ge- 5 néticas (por exemplo, polimorfismos, particularmente aqueles descritos aqui) de amostras de ácido nucleico de pacientes são conhecidos na técnica.
Por exemplo, métodos genéticos moleculares para detectar poIimorfismos de nu- cIeotídeo únicos, por exemplo, dentro do gene TCF7L2, podem ser com base no sequenciamento genético, m icrodisposição ou análise de PCR. 10 Exemplo 11: Monoterapia com Linaçjfiptina Melhora o Controle Glicêmico e Medidas da Função de célula j3 em Diabetes Tipo 2 Em um estudo em grupo de múltiplos centros, de 24 semanas, randomizado, duplo cego, controlado por placebo, paralelo, os efeitos da monoterapia com linagliptina (Ll) (5 mg qd) são comparados com placebo 15 (PBO) em pacientes (pts) previamente tratados ou que não receberam tra- . tamento com fármaco com diabetes melito tipo 2 (T2DM) (linha de referência HbA1c 4,9-10,6%). A randomização para Ll (n=336) ou PBO (n=167) segue uma experimentação de PBO de 2 semanas (pts previamente tratados pas- sam por medicação durante 4 semanas antes disto). Demográficos de refe- 20 rência médios (HbA1c, 8,0% [SD 0,87]; glicose plasmática em jejum (fpg), 166,0 mg/dL [41,1]; Índice de massa corporal (BMI), 29,05 kg/m' [4,81]; ida-
de, 55,7 anos [1 0,2]) são semelhantes em ambos os grupos.
A meta primária é a mudança da linha de referência em HbA1c após 24 semanas de trata- mento.
Ll mostra uma mudança ajustada por PBO em HbA1c de referência 25 de -0,69% (p " 0,0001) com uma redução de HbA1c contínua com o passar do tempo de -0,46% em 6 semanas a -0,69% em 24 semanas (ambos p < 0,0001). Pacientes de Ll são >4 vezes mais prováveis de alcançar uma re- dução em HbA1c de .>.0,5% em 24 semanas do que PBO (47,1% vs 19,0%; p < 0,0001). Para pacientes com HbA1c Z7,0°/j de referência, um número 30 maior significante de pacientes tratados com Li comparados a pacientes tra- tados com PBO alcança uma redução alvo de HbA1c para <7,0% em 24 semanas (25,2°6 vs. 11,6%; relação de probabilidade de não ocorrência de
2,9, p=O,0006). Pacientes com níveis de HbA1c de referência de .>.9,0% mostra a maior redução em HbA1c (-0,86%) de referência.
FPG melhora por -23,3 mg/dL (p " 0,0001) vs.
PBO.
Em um teste de tolerância à refeição, os pacientes de Ll mostram uma maior redução na mudança média ajustada da 5 Iinha de referência na semana 24 durante 2-hr de glicose pós-prandial (PPG) (-58,4 mg/dL; p " 0,0001) vs.
PBO.
Ll meihora a secreção de insulina (p " 0,05), como mostrado por mudanças no Índice HOMA-°/o de B (Ll, 5,02 vs PBO, -17,2 [(mU/L)/(mmol/L)]), relação de pró-insulina/insulina (Ll, -0,015 vs PBO, 0,024) e o Índice de disposição (Ll, 3,05 vs PBO, -0,68). A proporção de pacientes que relatam pelo menos um evento adverso (AE) é semelhante a ambos os grupos (52,4°6 de LI; 58,7% de PBO). Hipoglicemia é rara, acon- tecendo em 1 paciente em cada dos grupos.
AES sérios são relatados em ambos os grupos (Ll, 3,0%; PBO, 4,2°/o), porém não é considerado relacio- nado ao fármaco.
Níveis em cuba de linagliptina em pacientes com compro- metimento renal moderado e suave são comparáveis a pacientes com fun- ção renal normal.
Conclusão: Monoterapia de Iinagliptina mostra uma melhoria significante, clinicamente significante e contínua no controle glicêmico refle- tido em mudanças em FPG e HbA1c, e acompanhada por melhorias da fun- ção celular.
Linagliptina é segura e bem tolerada sem mudanças clinicamen- te significantes no peso corporal ou circunferência de cintura.
Níveis em cu- ba de linagliptina em pacientes com comprometimento renal moderado e suave são comparáveis a pacientes com função renal normal, suportando que nenhum ajuste de dose é requerido em pacientes renalmente prejudica- dos.
Exemplo 12: Eficácia e Seçjurança de Linaqliptina em Diabetes Tipo 2 lna- dequadamente Controlada em Monoterapia com Metformina Um estudo em grupo de múltiplos centros, de 24 semanas, ran- domizado, controlado por placebo, duplo cego, paralelo examina a eficácia e segurança de Iinagliptina (Ll) administrada como terapia complementar para metformina (MET) em pacientes com diabetes melito tipo 2 (T2DM) hipergli- cêmicos com controle glicêmico insuficiente (HbA1c ,>.7 a .<.10,0°/o para paci-
entes previamente tratados apenas com metformina, ou ,>,6,5 a .<.9,0% para pacientes previamente tratados com fármacos antihiperglicêmicos orais adi- cionais). Indivíduos que entram no período de avaliação descontinuaram o medicamento antidiabético anterior diferente de MET ("1500 mg/dia) durante 5 6 semanas (incluindo um período experimental com placebo (PBO) durante as últimas 2 semanas) antes da randomização para Ll (n=524) ou PBO (n=177). Características de referência médias e demográficos (HbA1c, 8,1%; glicose plasmática em jejum [fpg], 168,8 mg/dL; idade, 56,5 anos; BMI, 29,9 kg/m') são semelhante entre grupos.
A meta primária é a mudança de
10 HbA1c de referência depois de 24 semanas de tratamento, avaliada com uma análise de covariância (ANCOVA) ajustada para HbA1c de referência e medicamento antidiabético anterior.
Depois de 24 semanas de tratamento, a diferença de tratamento média ajustada entre Ll + MET e PBO+MET tem - 0,64% (p " 0,0001) a favor de L1+MET para mudança em HbA1c (°/0). Paci- 15 entes com um HbA1c de referência de ,>,7,0% que recebem LI+MET são . mais prováveis de alcançarem um HbA1c <,7,0°6 em relação àqueles que
- recebem placebo+MET (26,2% vs. 9,2%, respectivamente; relação de pro- babilidade de não ocorrência, 4,4; p=O,OOO1). Na semana 24, LI+MET é su- perior a PBO+MET na redução da glicose plasmática em jejum média (FPG) 20 de referência (-21,1 mg/dL; p " 0,0001). No final do estudo, glicose pós- prandial de 2hr (PPG) analisada em testes de tolerância à refeição mostra uma redução média significativamente maior (p " 0,0001) de referência para o grupo tratado com LI+MET (-67,1 mg/dL) versus o PBO+MET.
A proporção de pacientes que relatam pelo menos um evento adverso (AE) é comparável 25 dentro dos grupos LI+MET e PBO+MET (52,8% e 55,4%, respectivamente). Hipoglicemia é rara, ocorrendo em 5 pacientes de PBO+MET (2,8%) e 3 pa- cientes de LI+MET (0,6%), todos os episódios sendo de intensidade mode- rada.
A mudança no peso corporal de referência durante 24 semanas é se- melhante entre os 2 grupos de tratamento (-0,5 kg de PBO+MET; -0,4 kg de 30 L1+MET). Conclusão, 5 mg qd de linagliptina como terapia complementar em pacientes com T2DM controlada inadequadamente em metformina são bem tolerados e produzm melhorias significantes e clinicamente significantes em controle glicêmico (reduções em HbA1c, FPG e 2h PPG sem ganho de peso). Linagliptina como terapia complementar para metformina em pacien- tes com T2DM e controle glicêmico insuficiente é bem tolerada com a inci- 5 dência de eventos adversos comparáveis ao placebo.
Exemplo 13: Linagliptina Melhora o Controle Glicêmico em Pacientes com Diabetes Tipo 2 lnadequadamente Controlado por Metformina e Sulfonilu- reia sem Ganho de Peso ou Hipoqlicemia Um estudo de múltiplos centros, de 24 semanas, randomizado, duplo cego, controlado por placebo, paralelo examina a eficácia e segurança do inibidor de DPP-4 linagliptina (Ll; 5 mg qd) em pacientes (pts) com diabe- tes tipo 2 (T2DM) com controle glicêmico insuficiente (HbA1c 7,0 — 10,0%) na combinação de metformina (MET) mais uma sulfonilureia (SU). Os efeitos de Ll como complemento são comparados com placebo (PBO). Todos os pts têm uma experimentação de PBO de 2 semanas antes de serem randomi- zados para LI+MET+SU (n=793) ou PBO+MET+SU (n=265). Características de referência médias são: HbA1c, 8,14% (SD 0,8); glicose plasmática em jejum (fpg), 160,1 mg/dL (36.6); idade, 58,1 anos (9,8); BMI, 28,3 kg/m' (4,7). A maioria do pts (73,3%) têm T2DM durante >5 anos antes da matrícu- Ia.
A meta primária é a mudança de linha de referência em HbA1c depois de 24 semanas de t,ratamento, ajustada para HbA1c de referência.
Depois de 24 semanas de tratamento, o HbA1c médio para LI+MET+SU é -0,62°6 mais baixo (p " 0,0001) em relação ao PBO+MET+SU- A redução de HbA1c mé- dia máxima com LI+MET+SU é vista na semana 12 (-0,84%). Pacientes com HbA1c de referência .".7,0% é >5 vezes mais provável de obter um HbA1c alvo de < 7,Õ°/o quando tratados com LI+MET+SU (29,2%) em comparação com PBO+MET+SU (8,1%, relações de probabilidade de não ocorrência 5,5, p " 0,0001) em 24 semanas.
Para a mudança em FPG, uma diferença mé- dia ajustada estatisticamente significante (p " 0,0001) de -12,7 mg/dL é ob- servada entre L1+MET+SU e BPBO+MET+SU de referência na semana 24. Medidas em relação à função de célula j3 (insulina plasmática em jejum e HOMA-% de B) juntamente com HOMA-IR são significativamente (p,".0,05)
melhoradas com LI+MET+SU em comparação com PBO+MET+SU.
A pro- porção de pacientes que relataram um evento adverso severo (AE) é baixa para grupos LI+MET+SU e PBO+MET+SU (2,4% vs. 1,5%, respectivamen- te). O AE mais frequente relatado mais geralmente no grupo LI+MET+SU do 5 que no grupo PBO+MET+SU é hipoglicemia (22,7% vs. 14,8%, respectiva- mente). lsto é esperado devido à combinação com SU.
Nenhuma mudança significante no peso é notada para qualquer grupo de tratamento.
Conclusão: Terapia com linagliptina adicionada à combinação de metformina e uma sulfonilureia é eficaz e segura produzindo-se melhorias significantes e clinicamente significantes no controle glicêmico em pacientes com T2DM.
Linagliptina pode fornecer uma opção adicional antes da terapia com insulina em muitos pacientes a quem a glicemia é insuficientemente controlada com metformina mais um agente de sulfonilureia.
Linagliptina mostrou ter um perfil de segurança e tolerabilidade favorável.
Entretanto, quando linagliptina é adicionada em terapia de sulfonilureia pré-existente, hipoglicemia pode ocorrer.
Exemplo 14: Eficácia e Sequrança de Terapia de Combinação lnicial com Linaqliptina e Pioqlitazona em Pacientes com Diabetes Tipo 2 Inadequada- mente Controlado Um estudo em grupo de múltiplos centros, de 24-semanas, ran- domizado, duplo cego, controlado por pIacebo, paralelo investiga a eficácia e segurança de terapia de combinação inicial com o inibidor de DPP-4 linaglip- tina (LI) e pioglitazona (PlO). Pacientes (pts) com diabetes melito tipo 2 (T2DM) e controle glicêmico insuficiente (HbA1c 7,5 — 11,0%) que são rece- beram tratamento com fármaco ou previamente tratados com qualquer fár- maco antihiperglicêmico oral (OAD), são randomizados para receber 5 mg de Ll mais 30 mg qd de PIO (n=259) ou 30 mg de PlO mais placebo (PBO) qd (n=130). Pacientes não tomaram qualquer OAD durante pelo menos 6 semanas antes da randomização.
Características de linha de referência mé- dia (HbA1c 8,6°/o; glicose pIasmática em jejum [fpg] 190 mg/dL; idade 57,5 anos; BMI 29,0 kg/m') é semelhante entre os grupos.
A meta primária é a mudança de linha de referência em HbA1c depois de 24 semanas de trata-
mento, ajustada para HbA1c de referência e medicamento antidiabético an- terior.
Depois de 24 semanas de tratamento, a mudança média ajustada em HbA1c para os pacientes no grupo Ll+PlO (conjunto de análise completa, última observação levada adiante) é -1,06% (erro padrão (SE) ±0,06). A dife- rença no HbA1c médio ajustado para o grupo Ll+PlO em comparação com PBO+PlO é -0,51% (p " 0,0001; 95°/o de inteNa|o de confiança (Cl), -0,71, - 0,30). Reduções em FPG são da mesma forma significativamente maiores para o grupo Ll+PlO em comparação com PBO+PIO com uma diferença de tratamento de -14,2 mg/dL (p " 0,0001; 95% intervalo de confiança (Cl), - 21,1, -7.3) em 24 semanas.
Pacientes no grupo Ll+PlO são mais prováveis de alcançar um HbA1c alvo de < 7°/, vs. aqueles em PBO+PlO (42,9% vs. 30,5%, respectivamente, relações de probabilidade de não ocorrência 2,1; p=O,0051), bem como uma redução em HbA1c de ,>,0,5% (75% vs. 50,8%, respectivamente, relações de probabilidade de não ocorrência 3,8; p " 0,001). A proporção de pacientes que experimentaram pelo menos um even- to adverso (AE) é semelhante para ambos grupos LI+PIO e PBO+PlO (136, 52,5% vs. 53,1°/o, respectivamente). Hipoglicemia é rara, ocorrendo em 3 pacientes (1,2%) no grupo Ll+PlO e nenhum no grupo PBO+PlO.
Todos os eventos hipoglicêmicos são de intensidade moderada.
Conclusão: Terapia de combinação inicial com linagliptina e pio- glitazona mostra melhorias significantes e clinicamente significantes em FPG e níveis de HbA1c comparados apenas com PIO, junto com uma melhoria maior na função de célula beta- Coadministração de linagliptina com pioglita- zona é mostrou ser segura e bem tolerada.
Terapia de combinação com li- nagliptina e pioglitazona pode fornecer uma opção de tratamento inicial si- nergística importante para pacientes com T2DM com controle glicêmico ina- dequado ou aqueles com comprometimento renal a quem metformina é con- traindicada.
Exemplo 15: Monoterapia de Linaqliptina Melhora o Controle Glicêmico em Pacientes Japoneses com Diabetes Melito Tipo 2 Durante 12 Semanas Um estudo em grupo de múltiplos centros, de 12 semanas, ran- domizado, duplo cego, controlado por pIacebo, paralelo investiga a eficácia e segurança do inibidor de DPP-4 Iinagliptina (Ll). Efeitos de monoterapia de Ll (5 mg qd e 10 mg qd) são comparados ao placebo (PBO) em pacientes (pts) que não receberam tratamento com fármaco ou Japoneses previamen- te tratados com diabetes melito tipo 2 (T2DM) (linha de referência HbA1c 7,0 5 — 1O,O°/o, se não receberam tratamento com fármaco; 7,0 — 9,0%, se previa- mente tratados). Antes de ser randomizado em Ll 5 (n=159) ou 10 mg (n=160), ou PBO (n=80), todos os pacientes têm uma experimentação de PBO de 2 semanas (pacientes em um fármaco antihiperglicêmico oral não têm medicamento durante 2 semanas antes da experimentação). Caracterís- lO ticas de referência médias e demográficos (HbA1c, 8,0% [0.68]; glicose plasmática em jejum (fpg), 163,5 mg/dL [32,4]; BMI, 24,97 kg/m' [3,86]; idade, 60,0 anos [9,7]) são semelhantes em todos os grupos.
A meta primá- ria é a mudança de linha de referência em HbA1c depois de 12 semanas.
As diferenças de mudanças médias ajustadas de linha de referência em 15 HbA1c na semana 12 são -0,87°/o para LI 5 mg vs.
PBO (p " 0,0001) e - 0
0,88°/o para LI 10 mg vs.
PBO (p " 0,0001). Proporções de pacientes que obtêm HbA1c " 7,0°6 depois das 12 semanas são 26,4% para Ll 5 mg e 35,7% para LI 10 mg vs. 10,0% para PBO.
Proporções de pacientes cujos níveis de HbA1c inferiores por pelo menos 0,5% são 57,2% com LI 5mg, 20 59,9% com LI 10 mg, e 8,8% com PBO.
Ambos Ll 5mg e 10 mg mostram diferença estatisticamente significante em comparação com PBO (p < 0,0001). FPG é significativamente melhorado com ambos Ll 5 e 10 mg em comparação ao PBO: depois de 12 semanas, as diferenças de mudanças médias ajustadas de linha de referência são -19,7 mg/dL para Ll 5 mg vs. 25 PBO (p " 0,0001) e -20,4 mg/dL para LI 10 mg vs.
PBO (p " 0,0001). Como indicado por mudanças na relação de pró-insulina/insulina (LI 5mg, p=O,0065; LI 10 mg, p=O,0004), Ll da mesma forma melhora significativa- mente a secreção de insulina.
A proporção de pacientes que experimentam pelo menos um evento adverso (AE) é comparável entre os três grupos 30 (56,0% LI 5 mg, 53,1% Ll 10 mg e 56,3% PBO). Desses; 9,4%, 8,8% e 1O,O°/o, respectivamente, são avaliados como estando relacionados ao fár- maco.
Não há nenhum episódio hipoglicêmico definido pelo investigador.
Peso corporal é inalterado com ambos Ll 5 mg e 10 mg, -0,39 e -0,06 kg, respectivamente, que não é sigificantemente diferente vs.
PBO (-0,04 kg)- Conclusão: Linagliptina demonstra uma melhoria significante e clinicamente significante no controle glicêmico, refletida em mudanças em 5 HbA1c e FPG em pacientes japoneses com T2DM.
Ambas doses de 5 e 10 mg de linagliptina têm eficácia semelhante na diminuição de HbA1c e são bem toleradas dentro desta população. 5 mg de linagliptina é a dose tera- pêutica em pacientes Japoneses, que são idênticos à dose terapêutica em Caucasianos. 10 Exemplo 16: Linaçjliptina Fornece Controle Glicêmico Superior Comparado a Voçjlibose como Monoterapia em Pacientes Japoneses com Diabetes Tipo 2 Um estudo em grupo de múltiplos centros, de 26 semanas, ran- domizado, duplo cego, controlado por ativo, paralelo compara a eficácia e segurança do inibidor de DPP-4 Iinagliptina (Ll) vs. o inibidor de a- 15 glicosidase voglibose (VB) em pacientes (pts) Japoneses não tratados com fármaco ou previamente tratados com diabetes melito Tipo 2 (T2DM) (HbA1c de referência 7,0 — 10,0% se não tratados com fármaco, 7,0 - 9,0°/o se previ- . amente tratados com um fármaco de anti-hiperglicêmico oral (OAD)). Seguindo uma experimentação de PBO de 2 semanas, os paci- 20 entes são randomizados para Ll 5 (n=159) ou 10 mg qd (n=160), ou VB (0,2 mg tid; n=162). Qualquer tratamento de OAD anterior é interrompido 2 se- manas antes da experimentação.
Características de linha de referência mé- dias [SD] e demográficos (HbA1c, 8,01% [0,68]; glicose plasmática em jejum (FPG), 163,5 mg/dL [32,4]; BMI, 24,97 kg/m' [3,86]; idade, 60,0 anos [9,7])
25 são semelhantes através dos grupos.
A meta primária é a mudança de Iinha de referência em HbA1c depois de 26 semanas.
As diferenças de mudanças médias ajustadas de linha de referência em HbA1c na semana 26 são - 0,32% para Ll 5 mg vs.
VB (p=O,0003) e -0,39% para Ll 10 mg vs.
VB (p " 0,0001). Proporções de pacientes que obtêm HbA1c < 7,0% depois de 26 30 semanas são 30,2% para Ll 5 mg e 34,4% para Ll 10 mg vs. 22,2% para VB.
Proporções de pacientes cujo nível de HbA1c abaixou por ,>.0,5% são 57,2°6 e 53,5% para Ll 5 e 10 mg, vs. 37,7°6 para VB.
FPG é melhorado significati-
vamente com ambos Ll 5 e 10 mg em comparação a VB: as diferenças de mudanças médias ajustadas de linha de referência são -6,9 mg/dL para Ll 5 mg vs.
VB (p=O,02) e -9,8 mg/dL para Ll 10 mg vs.
VB (p=O,0015). Ambos Ll 5mg e 10 mg mostram uma diminuição significante de HbA1c previamente 5 em pacientes tratados com 1 OAD comparados com VB (p=O,003 e p=O,OO11, respectivamente). A ocorrência de .",1 evento adverso (AE) é comparável entre os grupos (72,3% de Ll 5 mg, 77,5% de Ll 10 mg e 71,6% de VB). Dos AES, 11,3%, 10,6% e 18,5%, respectivamente, são avaliados quando relacionados ao fármaco.
Distúrbios gastrointestinais relacionados 10 ao fármaco são mais comuns nos grupos VB (14,2%) do que LI (8,2% 5 mg; 8,1°/o 10 mg). No grupo VB, 1 episódio hipoglicêmico é relatado vs. nenhum nos grupos Ll.
Conclusão: Monoterapia de linagliptina demonstra maior eficácia do que VB para melhorar o controle glicêmico em pacientes Japoneses com 15 T2DM.
Ambos linagliptina a 5 mg e linagliptina a 10 mg têm eficácia compa- . rável e mostra diminuições estatisticamente significantes em HbA1c e FPG
- de referência em comparação com VB depois de 26 semanas.
Linagliptina é bem tolerada em pacientes Japoneses com T2DM em comparação a VB, com menos AEs gastrointestinais, e pode fornecer uma valiosa adição às 20 terapias disponíveis a esta população. 5 mg de Iinagliptina é a dose terapêu- tica em pacientes Japoneses que são idênticos à dose terapêutica em Cau- casianos.
Exemplo 17: Linaqliptina restabelece a função de célula j3 e sobrevivência em ilhotas isoladas humanas: 25 Estudos em modelos animais diabéticos mostram que inibidores de dipeptidil peptidase-4 (DPP-4) revertem a hiperglicemia e aumentam a massa de célula f3. Aqui, o papel de linagliptina, um inibidor de DPP-4 na função de célula j3 humana é investigado: llhotas isoladas humanas são ex- postas às concentrações de glicose aumentadas (5,5 - 33,3 mM), 0,5 mM de 30 ácido palmítico, a mistura de 2 ng/mL de IL-@ ou 1.000 U/mL de lFN-y du- rante 4 dias ou 50 µM de H2O2 durante 8 horas.
As ilhotas são pré-tratadas com 500 ng/mL de Antagonista do Receptor de lnterleucina-l (IL-I Ra, que foi mostrado para restabelecer a função de célula B), 100 nM de de linaglipti- na ou solvente durante uma hora antes da exposição aos estímulos diabéti- cos e durante o período de tratamento de 4 dias inteiros.
Em condições de controle, ilhotas segregam 3,8 vezes mais insulina em 16,7 mM do que em 5 2,8 mM de glicose.
Em comparação, Índice estimulador é diminuído 1,9 e 2,4 vezes quando as ilhotas são expostas a 11,1 mM e 33,3 mM de glicose (P " 0,05). Exposição das ilhotas ao palmitato, mistura de citocina ou H2O2 resul- ta em uma redução de 2,1, 2,2 e 1,9 vezes de secreção de insulina estimu- lada por glicose (GSlS), respectivamente (P < 0,05). Linagliptina restabelece 10 significativamente a função de célula B em todas as condições (aumento de 1,9,2,5,3,3,1,9e3,7vezesemGSlSem11,1 ou33,3mMdeglicose,ácido palmítico, citocinas ou H2O2, P < 0,05). lL-1Ra é semelhantemente eficaz no restabelecimento da função de célula B em condições de glicose elevada, ácido palmítico e citocinas, porém lL-1Ra fracassa ao restabelecer a função 15 de célula B em condições de estresse oxidativo induzidas por tratamento com H2O2. Visto que a perda da função é mediada por estresse oxidativo, a
- concentração de nitrotirosina é medida em lisados de ilhota.
Níveis de nitroti- rosina são altamente elevados em ilhotas humanas sob todas as condições diabéticas (aumentados em 13, 14, 6, 14 e 8 vezes em 11,1 ou 33,3 mM de 20 glicose, ácido palmítico, citocinas ou H2O2, P < 0,05), enquanto nenhuma produção de nitrotirosina elevada é observada em ilhotas tratadas com lina- gliptina.
Em resumo, é mostrado que o inibidor de DPP-4 linagfiptina tem efeitos protetores comparáveis em glico, lipo e citocinatoxicidade como 25 lL-1Ra e, além disso, poderia melhorar a função de célula B sob condições de estresse oxidativo e bloquear a apoptose (induzida por tratamento com H2O2). O estudo fornece evidência de um efeito protetor direto de linaglipti- na na sobrevivência de célula j3 e secreção de insulina.
Exemplo 18: Doença Renal Crônica não Muda a Farmacocinética de Lina- 30 çjliptina, porém Aumenta a Exposição de Sitaçjliptina e Aloçjliptina em Ratos: O comprometimento renal é uma complicação frequente de T2DM.
O efeito de doença renal crônica nos farmacocinéticos de inibidores de dipeptidil peptidase-4 (linagliptina, sitagliptina, alogliptina) em um modelo de rato de insuficiência renal crônica (5/6 nefrectomia, 5/6N) é investigado: Oito semanas depois da cirurgia, os ratos são tratados oralmente com inibi- dores durante 4 dias. 5/6N causa uma diminuição altamente significativa- 5 mente (P " 0,001) da taxa de filtração glomerular medida por liberação de creatinina (simulação: 2510 ± 210 mlj24 h; 5/6N: 1665 ±104,3 mL/24 h) e aumenta o nível de cistatina C (simulação: 700 ± 35,7 ng/mL; 5/6N: 1434 ± 77,6 ng/mL). Função tubular é significativamente (P " 0,001) prejudicada como comprovado por lipocalina associada a neutrófilo gelatinase de plasma 10 (NGAL), (simulação: 286 ± 23 ng/ml; 5/6N: 680 ± 56,3 ng/ml) e j32 microglo- bulina (simulação: 20,4 ± 2,4 µg/mL; 5/6N: 33,3 ± 1,34 µg/mL). Atividade de DPP-4 é comparável entre os grupos.
A administração de linagliptina (0,5 e 7 µmols/kg) aos ratos 5/6N não mostra mudança significante em AUC(0-oo); simulação: 316 ± 54,7 15 nmols*h/L; 5/6N: 257 ± 21,54 nmols*h/L; P=0,771 e simulação: 1252 ± 372 . nmols*h/L; 5/6N: 748 ± 74,5 nmol*h/L; P=0,284, respectivamente.
Em com- paração, ambas sitagliptina e alogliptina (7 µmols/kg) são significativamente (P=O,OOO1 e P=O,039) mais altas (41°6 e 28%) AUC(Q-cc'); simulação com sitagliptina: 3690 ± 103 nmols * h/L; 5/6N: 6238 ± 423 nmols*h/L e simulação 20 com alogliptina: 1772 ± 225 nmols*h/L; 5/6N: 2445 ± 166 nmols*h/L). Além disso, nenhuma correlação de marcadores de funções tubulares e glomeru- lares com AUC de linagliptina é observada.
Em comparação, sitagliptina cor- relacionam-se significativamente com a liberação de creatinina (r2=0,374, P < 0,05), cistatina C (r2=0,499, P < 0,01), NGAL (r2=0,604, P < 0,01) e j32 25 microglobulina (r2=0,543, P " 0,01). Alogliptina correlaciona-se menos signi- ficativamente com cistatina C (r2=0,376, P < 0,05) e í32 microglobulina (r2=0,391, P < 0,05), porém não com liberação de creatinina e NGAL.
Estes resultados demonstram que o comprometimento renal não afeta os farmacocinéticos de Iinagliptina considerando que aumenta a expo- 30 sição de sitagliptina e alogliptina.
Portanto, em comparação ao sitagliptina e alogliptina, linagliptina podem não ter que ser ajustados por dose em pacien- tes com T2DM e comprometimento renal ou nefropatia diabética.
Além disso, linagliptina significativamente inibe a expressão de mRNA de fatores profibróticos, tais como TGF-$1, T1MP-1 e colágeno (Col3alfa1) no coração de ratos urêmicos, cujos fatores são marcadores de fibrose de tecido de fibrose cardíaca e são aumentados em coração urêmico. 5 Cardiomiopatia característica com expansão intestinal e fibrose desenvolve frequentemente em uremia.
Desse modo, estas propriedades antifibróticas de inibidores de DPP-4 podem ser usadas para o tratamento de dano cardí- aco e renal, coração urêmico, fibrose cardíaca e/ou cardiomiopatia com ex- pansão intestinal e fibrose associada com uremia em pacientes com diabe- lO tes tipo 2. A ação de antifibrótico de Iinagliptina pode ser um benefício adi- cional para pacientes com doenças renais crônicas e/ou cardiopatias que frequentemente acompanham diabetes tipo 2. Exemplo 19: Linagliptina melhora esteatose hepática em modelos de roedo- res: Esteatose hepática é uma marca oficial de pacientes com diabe- tes Tipo 2 e doença gordurosa hepática não alcoólica (NAFLD). Linagliptina é um inibidor excretado seletivo e não renal de dipeptidil peptidase-4 (DPP- 4). Em um modelo de obesidade induzida por dieta (DlO, alimenta- do durante 2 e 3 meses), o efeito da terapia de 4 semanas com linagliptina (3 e 30 mg/kg/dia, n=1O) é investigado.
O teor de lipídio no fígado é detecta- do por espectroscopia de ressonância magnética (MRS) in vivo e por análise de triglicérides de fígado ex vivo.
Linagliptina inibe significativamente a ativi- dade de DPP-4 (P " 0,001) por 67% a 80% e 79% a 89% (3 e 30 mg/kg/dia, respectivamente) em comparação aos controles.
Níveis de glicose no san- gue após um OGTT (AUC) são significativamente (P " 0,01) diminuídos vari- ando de 16% a 20% (3 mg/kg/dia) e 2Õ°/o a 26% (30 mg/kg/dia). Igualmente, o teor de gordura no fígado (detecção por MRS) é significativamente reduzi- do.
Mudanças no teor de gordura no fígado são visíveis já nas duas sema- nas de tratamento.
A correlação entre o teor de lipídio no fígado quando me- dida por MRS e níveis de triglicéride hepático quando medidos ex vivo é r2=0,565 (P < 0,0001).
Além disso, ratos ob/ob são analisados depois de 14 dias de tra- tamento com Iinagliptina (3 mg/kg/dia ou controle) e a contagem histológica cega é realizada (severidade e grau de teor de gordura, marcadores de in- flamação). A atividade de DPP-4 é inibida por 8Ô°/o e a redução de AUC de 5 glicose no sangue é 25% (P " 0,05). A contagem histológica revela menos esteatose hepática e inflamação no grupo de linagliptina (2,2 ± 0,13, n=9, P " 0,01) versus controle (3 ± 0,18, n=1O). Em conclusão, linagliptina reduz significativamente o teor de gordura no fígado e NAFLD histológica em um modelo de dieta hiperlipídica. 10 Linagliptina reverte o teor de triglicéride no fígado e esteatose hepática (com maior impacto terapêutico quando a esteatose hepática é mais pronunciado). A reversão da esteatose hepática suporta o uso de Iinagliptina em pacientes com Diabetes Tipo 2 bem como doenças associadas ao fígado (NAFLD). Exemplo 20: Linaçjliptina Funcionalmente Contraria uma Desrequlação na 15 Expressão de Dpp-4 em Ferimentos Prejudicados por Diabetes: A cicatrização de ferida prejudicada é uma complicação principal
. de diabetes melito.
O inibidor de Iinagliptina dipeptidil peptidase-4 (DPP-4) melhora a cicatrização do ferimento (como mostrado em ratos ob/ob). O im- pacto de linagliptina em marcadores inflamatórios na pele ferida é examina- 20 do e uma razão para a ação benéfica de linagliptina na cicatrização do feri- mento é fornecida: Ferimentos de linagliptina (3 mg/kg/dia) e camundongos ob/ob tratados por simulação para os marcadores inflamatórios COX-2 e MlP por ensaios de proteção de RNase são investigados sem diferenças significan- 25 tes.
Além disso, linagliptina não aumenta o número de macrófagos F4/80- positivos de infiltração apoptótica.
Portanto, a expressão de DPP-4 na pele de animais diabéticos e não diabéticos é avaliada. lmuno-histoquímica (IHC) e imunomanchas revelam uma expressão forte de DPP-4 na pele de camun- dongos (ob/ob) saudáveis e diabéticos e ceratinócitos como a fonte celular 30 principal da enzima.
Em linha, a localização da proteína de DPPA na pele correlaciona-se com precisão com a autorradiografia de corpo inteiro obtida depois do tratamento com Iinagliptina rotulada por [3H]. Analisando-se a ex-
pressão de DPP-4 em camundongos no ferimento excisional de ampla es- pessura, é constatado que em camundongos saudáveis, a expressão de pro- teína de DPP-4 declina durante 3 dias depois da lesão e a enzima permane- ce ausente na fase final de reparo.
De forma interessante, lesão na pele leva 5 a uma forte subregulação da expressão de DPP-4 na proliferação dos cera- tinócitos da margem do ferimento (IHC)- Em comparação, em ferimentos a- gudos de camundongos diabéticos, qualquer expressão de DPP-4 não pode ser observada.
A proteína de DPP-4, entretanto, é expressa na fase final de reparo do ferimento.
O regulamento reverso da proteína de DPP-4 na pele 10 diabética versus não diabética fornece uma base funcional da ação positiva de linagliptina em processos de cicatrização de ferimento.
Desse modo, a melhoria do processo de cicatrização de ferimento mediado por um inibidor de DPP-4 adequado, tai como Iinagliptina, depende da compensação (inibi- çãO) de uma DPP-4 desregulada em ferimentos diabéticos no lugar dos efei- 15 tos antiglicêmicos ou imunomoduladores dos mesmos.
Desse modo, um ini- . bidor de DPP-4 que é adequado para melhorar a cicatrização do ferimento é
- um tal inibidor de DPP-4 que pode ligar-se eficazmente ao DPPA na pele, por exemplo, à DPP-4 desregulada em ferimentos diabéticos, preferivelmen- te em seu nível de dose terapêutica. 20 Além disso, neste contexto, um inibidor de DPP-4 que é ade- quado para melhorar a cicatrização do ferimento, particularmente em um paciente com diabetes tipo 2, é um tal inibidor de DPP-4 que pode ser apli cado topicamente aos ferimentos, por exemplo, compreendido em curativos de ferimentos ou emplastros ou cremes ou unguentos.
Desse modo, a pre- 25 sente invenção também fornece dispositivos tópicos para ferimentos, tal co- mo, por exemplo, curativos de ferimentos ou emplastros, compreendendo linagliptina e, opcionalmente, um ou mais veículos e/ou excipientes farma- ceuticamente aceitáveis.
Exemplo 21: Estudo de Associação (çjenotipação TCF7L2, resposta ao tra- 30 tamento) Os poIimorfismos e variantes do gene TCF7L2 como descrito na Tabela i podem ser analisados como descrito no seguinte procedimento:
Gene nucleotídeo variante número de rs C.382-41435 C>T rs7903146 C.483+9017 G>T, rs12255372 TCF7L2 C.382-22060 A>G rs10885406 C.1102 C>G rs731788 Tabela i: Gene, nucleotídeos variantes e números de rs. Amostras As amostras de DNA de Pacientes (conc.: 50 ng/µl) em placas de 96 cavidades são usados para os métodos analíticos aplicados. 5 Genotipação por Sequenciamento de Sanqer Direto Usando gDNA como um padrão, fragmentos de DNA específicos de local são amplificados por reação em cadeia de polimerase (PCR). PCR é realizada usando um Sistema ABI BioRad® Tetrad PCR.
Qualidade dos produtos de PCR é analisada por eletroforese em gel de aga-
P lO rose. Os produtos de PCR purificados são usados como padrão em reações de sequenciamento. De acordo com a metodologia de terminação de cadeia de Sanger e outro, (1977), a análise de sequência de DNA é com base na terminação de um filamento de DNA em desenvolvimento devido à incorpo- ração de um 2', 3'- Didesoxirribonucleotideotrifosfato (ddNTP) rotulado por 15 tintura pela DNA polimerase. Produtos de sequenciamento purificados são analisados usando um Analisador Genético ABI PRISM®3730. Os dados de sequenciamento são gerados usando o So/bvare ABI original. A baseca//ing de KB subsequente bem como a montagem é rea- Iizada usando o Staden Software Package. Baseca//ing de KB nomeia os valo- 20 res de qualidade a todas as bases chamadas de rastros de sequenciador au- tomatizados usando as probabilidades de erro de K8-baseca//er. Estes valo- res de qualidade são usados durante a montagem das leituras isoladas e são a exigência básica para calcular a precisão da sequência (Applied Biosys- tems, 3730/3730xI/DNA Analyzer Sequencing Analysis Software Training)- 25 Um valor de qualidade (q) de 20 corresponde a uma probabilida- de de erro (ep) de 1/100, um valor de 30 a um ep de 1/1000 e assim por di- ante. Na fase de montagem, estes valores são fixados em comparação um com o outro.
Em geral, o sequenciamento é continuado até que cada base de consenso tenha um valor de qualidade (q) de 50 ou mais.
Isto correspon- de a uma probabilidade de erro (ep) de 1/100000. Devido ao fato que a mai- oria das bases de consensos tem um escore de qualidade até mais alto que 5 o mínimo, a probabilidade de erro cumulativa calculada para a sequência acabado é novamente significativamente mais baixa.
Os dados de sequenciamento são transferidos e analisados u- sando o software seqpatient de sistemas médicos jsi (versão Seq Piloto 3.3.2, JSl medical systems GmbH, Friedhofstr. 5, 77971 Kippenheim, Germany). 10 Apenas traços que cumprem os aspectos de qualidade internos são processados para análises de genótipo adicionais.
A genotipação é realizada pela análise de polimorfismos únicos em vez de análise de gene inteiro.
Portanto, os resultados da genotipação só se referem as posições variantes descritas na Tabela i. 15 Genotipação por TaqMan PCR A tecnologia de TaqMan® compreende a amplificação de um
. fragmento de PCR com detecção simultânea da degradação de uma sonda rotulada.
Sondas são rotulada em ambas extremidades com uma tintura es- pecífica de alelo e um extintor.
Durante a reação de amplificação, a sonda 20 especificamente hibridizada é deslocada pela DNA polimerase.
Este desloca- mento ocorre como degradação pela atividade de 5' exonuclease da polime- rase no caso de um pareamento perfeito com a sonda, ou sem degradação no caso de um desequilíbrio- Na degradação, o extintor e tintura são separados e o sinal de fluorescência aumentado.
Um aumento no sinal de fluorescência é 25 indicativo para a presença do alelo respectivo.
Sinais de fluorescência são registrados com o sistema ABI PRISM 7700 (Applied Biosystems). Em detalhes, uma mistura mestre é preparada contendo todos os componentes para reação PCR e aliquotada no número apropriado de cavidades.
Subsequentemente, o DNA é adicionado a cada cavidade de a- 30 cordo com o layout da placa; com exceção de controle sem padrão (NTC)- ID de ensaio AB (rs7903146) C _ 29347861 _ 10 sequência de contexto de SNP:
TAGAGAGCTAAGCAC I I I I IAGA- TA[cmTATATAATTTAATTgccgTATgAgg A mistura mestre por amostra contém: Água sem nuclease 0,25 µ1 5 2x de PCR MasterMix 2,5 µ1 20x de Mistura de lniciador/Sonda 0,25 µ1 DNA [10 ng/µl] 2 _W No total: 5 µ1 As condições de ciclagem são: 10 95°C 10 min.
95°C 15 seg. } 50 ciclos 60°C 90 seg.
As pré- e pós-leituras de TaqMan® da AD são realizadas no TaqMan" 790OHT Fast Real System. O sofhvare SDS V2,3 calcula as medi- 15 das de fluorescência feitas durante a leitura de placa e plota os valores de
F Rn com base nos sinais de cada cavidade. O uso do so/hvare é determinado - cujos alelos de SNP estão presentes em cada amostra. NTC deveria ser da- do como não determinado.
Análises Estatísticas 20 Para avaliar a homogeneidade do efeito de tratamento sobre a mudança de HbA1c de referência depois de 24 semanas nos subgrupos de genótipo definidos por genótipos de TCF7L2 SNP rs7903146, uma análise do modelo de covariância (ANCOVA) incluindo a interação de tratamento com o genótipo de covariáveis é aplicada para dados agrupados durante quatro es- 25 tudos. O modelo estatístico inclui 'Tratamento', 'Genótipo', 'Estudo', 'Período de Lavagem para fármacos antidiabéticos orais anteriores (sim/não)', 'Raça', bem como o termo de interação 'Tratamento*Genótipo como efeitos fixos e 'linha de referência de HbA1c' como uma covariável linear. O modelo de AN- COVA forence estimativas para a mudança média de referência em HbA1c 30 depois de 24 semanas de terapia para os genótipos diferentes que transpor- tam a informação demográfica e clínica de referência em conta.
Comparações em pares com base em modelo entre indivíduos homozigotos tipo selvagem (genótipo CC) e heterozigotos (genótipo de CT) ou homozigotos raros (genótipo de TT) em linagliptina ou tratamento de combinação (Iinagliptina + pioglitazona, linagliptina + metformina, linagliptina + metformina + uma sulfonilureia) são realizadas. 5 Adicionalmente, os resultados dos modelos de ANCOVA corres- pondentes sem efeitos fixos de 'Genótipo' e 'Tratamento*Genotipo' são da- dos para a população de paciente inteira dos estudos (conjunto de análise completa, FAS) bem como para a subpopulação a qual análises genéticas são realizadas (conjunto de análise completa para análises farmacogenéti- lO cas, FASG) para demonstrar a comparabilidade dos efeitos observados. A avaliação estatística é preparada usando os pacotes de SOR- ware SAS Versão 9.2 (SAS lnstitute lnc., Cary, North Carolina, USA) e S- PL US® 8.0 (Insightful Corp., Seattle, Washington, USA). Figura 1 mostra valores médios e 95°/o de intervalos de confian-
W 15 ça para valores de HbA1c de de referência para a população de paciente inteira dos estudos (conjunto de análise completa, FAS), para a subpopula- ção a qual análises genéticas são realizadas (conjunto de análise completa para análises farmacogenéticas, FASG), bem como para os subgrupos defi- nidos por genótipo (CC, CT, TT) deste subpopulação. Os números de paci- 20 entes para controle de placebo e tratamento com Iinagliptina são determina- dos em suportes. Figura 2 mostra uma associação estatística entre genótipos de TCF7L2 SNP rs7903146 com uma probabilidade de uma resposta favorável em veículos de genótipo CC/CT para a administração de uma quantidade 25 terapeuticamente eficaz de linagliptina ou linagliptina em combinação com outra terapia antidiabética oral. Resultados são mostrados como estimativas de ponto e 95°/o de intervalos de confiança para a mudança média em HbA1c de referência [°/0] depois de 24 semanas como calculado por modelos de ANCOVA. Os resul- 30 tados são determinados para a população de paciente inteira dos estudos (conjunto de análise completa, FAS), para o subpopulação a qual análises genéticas são realizadas (conjunto de análise completa para análises farma-
cogenéticas, FASG), bem como para os subgrupos definidos por genótipo (CC, CT, TT) desta subpopulação. Os números de pacientes para controle de placebo e tratamento com linagliptina são determinados em suportes. Estimativas de ponto e 95% de intervalos de confiança para as 5 diferenças nas mudanças em HbA1c de referência [°/0] para a comparação dentre indivíduos homozigoto tipo selvagem (genótipo CC) e heterozigoto (genótipo de CT) ou homozigoto raro (genótipo de TT) em tratamento com linagliptina ou tratamento de combinação (linagliptina + pioglitazona, linaglip- tina + metformina, linagliptina + metformina + uma sulfonilureia) são mostra- lO dos também. Eles resultam em uma diferença estatisticamente significante entre TT e CC (valor p = 0,0192). (Outras comparações em pares: CT vs. CC: p = 0,4359; CT vs. TT: p = 0,0712). lsto indica uma associação significante entre o genótipo homozi- goto tipo selvagem e HbA1c mais baixo em tratamento. 15 Fiqura 1 Valores de HbA1c de referência para toda a população de paciente
W dos estudos (conjunto de análise completa, FAS), para a subpopulação para a qual as análises qenéticas são realizadas (conjunto de análise completa para análises farmacoqenéticas, FASG), bem como para os subqrupos defi- nidos por SNP rs7903146 em çjenótipos de TCF7L2 (CC, CT, TT) desta sub- 20 população- Exemplos de Formulações Os seguintes exemplos de formulações, que podem ser obtidos analogamente a métodos conhecidos na técnica, sirvem para ilustrar a pre- sente invenção mais completamente sem restringi-la aos teores destes e- 25 xemplos. O termo "substância ativa" denota um ou mais compostos de acor- do com a invenção, isto é, denota um inibidor de DPP-4 ou um segundo ou terceiro composto antidiabético de acordo com esta invenção ou uma com- binação de dois ou três dos referidos ingredientes ativos, por exemplo, sele- cionados das combinações como Iistado na Tabela 1 ou 2. Formulações a- 30 dequadas adicionais para o inibidor de DPP-4 linagliptina podem ser aquelas formulações descritas no pedido WO 2007/128724, a descrição da qual está aqui incorporada em sua totalidade. Formulações adequadas adicionais para os outros inibidores de DPP-4 podem ser aquelas formulações que estão disponíveis no mercado, ou formulações descritas nos pedidos de patente citados acima no parágrafo "antecedente da invenção", ou aqueles descritos na literatura, por exemplo, como discutido em assuntos atuais de "Rote Lis- 5 te®" (Germany) ou da "Physician's Desk Reference". Exemplo 1: Ampola seca contendo 75 mg de substância ativa por 10 ml Composição: Substância ativa 75,0 mg Manitol 50,0 mg água para injeções ad 10,0 ml Preparação: A substância ativa e manitol são dissolvidos em água.
Depois do acondicionamento, a solução é secada por congelamento.
Para produzir a solução pronta para uso, o produto é dissolvido em água para injeções.
Exemplo 2: Ampola seca contendo 35 mg de substância ativa por 2 ml Composição: Substância ativa 35,0 mg Manitol 100,0 mg água para injeções ad 2,0 ml Preparação: A substância ativa e manitol são dissolvidos em água.
Depois do acondicionamento, a soIução é secada por congelamento.
Para produzir a soIução pronta para uso, o produto é dissolvido em água para injeções.
Exemplo 3: Comprimido contendo 50 mg de substância ativa Composição: (1) Substância ativa 50,0 mg (2) Manitol 98,0 mg (3) Amido de milho 50,0 mg (4) Polivinilpirrolidona 15,0 mg (5) Estearato de magnésio 2,0 mq 215,0 mg
Preparação: (1), (2) e (3) são misturados juntamento e granulados com uma solução aquosa de (4). (5) é adicionado ao material granulado seco.
Desta mistura, os comprimidos são prensados, biplanos, facetados em ambos os 5 lados e com um entalhe de divisão em um lado.
Diâmetro dos comprimidos: 9 mm.
Exemplo 4: Comprimido contendo 350 mg de substância ativa Preparação: (1) Substância ativa 350,0 mg (2) Manitol 136,0 mg (3) Amido de milho 80,0 mg (4) Polivinilpirrolidona 30,0 mg (5) Estearato de magnésio 4,0 mçj 600,0 mg (1), (2) e (3) são misturados juntamento e granulados com uma solução aquosa de (4). (5) é adicionado ao material granulado seco.
Desta mistura, os comprimidos são prensados, biplanos, facetados em ambos os lados e com um entalhe de divisão em um lado.
Diâmetro dos comprimidos: 12 mm.
Exemplo 5: Cápsulas contendo 50 mçj de substância ativa Composição: (1) Substância ativa 50,0 mg (2) Amido de milho seco 58,0 mg (3) Manitol 50,0 mg (4) Estearato de magnésio 2,0 mçj 160,0 mg Preparação: (1) é triturado com (3). Esta trituração é adicionada à mistura de (2) e (4) com misturação vigorosa.
Esta mistura de pó é acondicionada em cápsulas de gelatina duras de tamanho 3 em uma máquina de enchimento de cápsula.
Exemplo 6: Cápsulas contendo 350 mq de substância ativa Composição: (1) Substância ativa 350,0 mg (2) Amido de milho seco 46,0 mg (3) Manitol 30,0 mg (4) Estearato de magnésio 4,0 mçj 430,0 mg Preparação: (1) é triturado com (3). Esta trituração é adicionada à mistura de (2) e (4) com misturação vigorosa.
Esta mistura de pó é acondicionada em cápsulas de gelatina duras de tamanho 0 em uma máquina de enchimento de cápsula.

Claims (23)

REIVINDICAÇÕES
1. Uso de um composto, composição ou combinação farmacêu- tica, compreendendo: (a) inibidor de DPP-4, e, opcionalmente, 5 (b) um segundo agente antidiabético selecionado a partir do gru- po G3, consistindo em biguanidas, tiazolidindionas, sulfonilureias, glinidas, inibidores de alfa-glicosidase, GLP-1 ou análogos de GLP-1, e insulina ou análogos de insulina; e, opcionalmente, (c) um terceiro agente antidiabético que é diferente de (b) sele- cionado a partir do grupo G3, consistindo em biguanidas, tiazolidindionas, sulfonilureias, glinidas, inibidores de alfa-glicosidase, GLP-1 ou análogos de GLP-1, e insulina ou análogos de insulina ou um sal farmaceuticamente a- ceitável dos mesmos; o referido uso sendo caracterizado pelo fato de que é para pre- parar um medicamento, particularmente, para uso em um tratamento tera- peutico terapêutico ou preventivo, tal como, por exemplo, no tratamento de diabetes melito tipo 2, sendo que o referido tratamento compreende: testar se o paciente tem variação(ões) em um ou mais genes associados com doenças metabólicas, por exemplo, se o paciente tem uma ou mais variaçãos (por exemplo, polimorfismos) em um ou mais dos genes selecionados a partir de TCF7L2 e GLP1R, em particular se ele/ela tem um ou mais polimorfismos de nucleotídeo únicos (SNPs) no gene que codifica para TCF7L2, tal como, por exemplo, um SNP selecionado a partir de rs7903146, rs12255372 e rs10885406 ou se o paciente é do respectivo ge- nótipo tipo selvagem, por exemplo, se o paciente é de genótipo selvagem de TCF7L2, em particular se ele/ela é de genótipo selvagem de TCF7L2 rs7903146, e administrar o composto, composição ou combinação farmacêuti- ca ao paciente.
2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o segundo e/ou terceiro agente antidiabético, na composição ou combinação farmacêutica, é(são) selecionado(s) independentemente do grupo consistindo em metformina, pioglitazona, rosiglitazona, troglitazona, ciglitazona, glibenclamida, tolbutamida, glimepirida, glipizida, gliquidona, gli- bornurid, gliburida, glisoepida, gliclazida, nateglinida, repaglinida, mitiglinida, acarbose, voglibose, miglitol, exenatide e liraglutide ou um sal farmaceuti- 5 camente aceitável de um dos agentes terapêuticos anteriormente menciona- das.
3. Uso, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o inibidor de DPP-4, na composição ou combinação farmacêuti- ca, é selecionado a partir do grupo G2 consistindo em linagliptina, sitaglipti- na, vildagliptina, alogliptina, saxagliptina, teneligliptina e dutogliptina ou um sal farmaceuticamente aceitável de um dos inibidores de DPP-4 anterior- mente mencionados, ou um profármaco do mesmo.
4. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica compreende adi- cionalmente um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.
5. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que os ingredientes (a) e (b) estão presente, e o ingrediente (c) está ausente na composição ou combinação farmacêutica.
6. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o ingrediente (a) está presente, e os ingredi- entes (b) e (c) estão ausentes na composição farmacêutica.
7. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que a composição ou combinação farmacêutica é adequada para uso simultâneo ou sequencial dos ingredientes ativos.
8. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que os ingredientes ativos estão presentes em uma única forma de dosagem ou cada qual em formas de dosagem separa- das, em uma cominação ou composição farmacêutica.
9. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o inibidor de DPP-4 e o segundo agente anti- diabético estão presente em uma única forma de dosagem e o terceiro agen- te antidiabético está presente em uma forma de dosagem separada, na composição ou combinação farmacêutica.
10. Uso de um inibidor de DDP-4, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que é para o preparo de um medicamento para prevenir, desacelerar a progressão, reduzir ou tratar um distúrbio metabólico 5 selecionado do grupo que consiste em : diabetes melito tipo 1, diabetes meli- to tipo 2, tolerância à glicose prejudicada, glicose sanguínea em jejum preju- dicada, hiperglicemia, hiperglicemia pós-prandial, sobrepeso, obesidade e síndrome metabólica em um paciente em necessidade do mesmo, por e- xemplo, em um paciente que tem uma ou mais variações (por exemplo, SNPs) em um ou mais dos genes selecionados a partir de TCF7L2 e GLP1R ou em um paciente que é do respectivo genótipo tipo selvagem, o referido método compreendendo: testar se o paciente tem uma ou mais variações (por exemplo, polimorfismos) em um ou mais dos genes selecionados a partir de TCF7L2 e GLP1R, em particular se ele/ela tem um ou mais polimorfismos de nucleotí- deo únicos (SNPs) no gene que codifica para TCF7L2, tal como, por exem- plo, um SNP selecionado a partir de rs7903146, rs12255372 e rs10885406 ou se o paciente é de genótipo tipo selvagem respectivo, por exemplo, se o paciente é de genótipo selvagem de TCF7L2, em particular se ele/ela é do genótipo selvagem TCF7L2 rs7903146, e administrar um inibidor de DPP-4 de acordo com a reivindicação 3, e, opcionalmente, um segundo agente antidiabético de acordo com a rei- vindicação 1 ou 2, e, opcionalmente, um terceiro agente antidiabético de a- cordo com a reivindicação 1 ou 2, ao paciente, opcionalmente em combina- ção, incluindo em alternação.
11. Uso de uma composição farmacêutica, de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que é para o preparo de um medicamento para: - prevenir, diminuir a progressão de, retardar ou tratar um distúr- bio metabólico selecionado a partir do grupo que consiste em diabetes melito tipo 1, diabetes melito tipo 2, tolerância à glicose prejudicada, glicose san- guínea em jejum prejudicada, hiperglicemia, hiperglicemia pós-prandial, so-
brepeso, obesidade, síndrome metabólica, resistência à insulina, hiperlipi- demia, hipercolesterolemia, dislipidemia, hipertensão, inflamação sistêmica crônica, retinopatia, neuropatia, nefropatia, aterosclerose, disfunção endote- lial, doença gordurosa hepática não alcoólica (NAFLD) e osteoporose; ou 5 - melhorar o controle glicêmico e/ou para redução de glicose plasmática em jejum, de glicose plasmática pós-prandial e/ou de hemoglobi- na glicosilada HbA1c; ou - prevenir, diminuir, retardar ou reverter a progressão da tolerân- cia à glicose prejudicada, resistência à insulina e/ou da síndrome metabólica para diabetes melito tipo 2; ou - prevenir, diminuir a progressão de, retardar ou tratar uma con- dição ou distúrbio selecionado a partir do grupo consistindo em complica- ções de diabetes melito tais como, cataratas e doenças micro- e macrovas- culares, tais como, nefropatia, retinopatia, neuropatia, isquemia de tecido, pé diabético, arteriosclerose, infarto do miocárdio, síndrome coronária aguda, angina de peito instável, angina de peito estável, acidente vascular cerebral, doença oclusiva arterial periférica, cardiomiopatia, insuficiência cardíaca, distúrbios do ritmo cardíaco e reestenose vascular; ou - reduzir o peso corporal ou prevenir um aumento no peso corpo- ral ou facilitar uma redução no peso corporal; ou - prevenir, diminuir, retardar ou tratar a degeneração de células beta pancreáticas e/ou o declínio da funcionalidade de células beta pancreá- ticas e/ou para melhorar e/ou restabelecer a funcionalidade de células beta pancreáticas e/ou restabelecer a funcionalidade de secreção de insulina pancreática; ou - prevenir, diminuir, retardar ou tratar doenças ou condições atri- buídas a um acúmulo anormal de gordura no fígado; ou - manter e/ou melhorar a sensibilidade à insulina e/ou para tratar ou prevenir hiperinsulinemia e/ou resistência à insulina; em um paciente em necessidade do mesmo, particularmente em um paciente que tem variação(ões) em um ou mais genes associados com doenças metabólicas,
em particular em um paciente que tem uma ou mais variações (por exemplo, polimorfismos) em um ou mais dos genes selecionados a par- tir de TCF7L2 e GLP1R, mais particularmente em um paciente tendo um ou mais polimor- 5 fismos de nucleotídeo únicos (SNPs) no gene que codifica para TCF7L2, tal como, por exemplo, tendo um SNP selecionado a partir de rs7903146, rs12255372 e rs10885406, ou em um paciente que é de genótipo tipo selvagem respectivo, em particular em um paciente que é de genótipo selvagem de TCF7L2, mais particularmente em um paciente que é de genótipo tipo selvagem em rs7903146 de TCF7L2.
12. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que o paciente tem um ou mais polimorfismos de nucleotídeos únicos (SNPs) no gene que codifica para TCF7L2, especial- mente pelo menos um SNP selecionado a partir de rs7903146, rs12255372 e rs10885406, especialmente rs7903146.
13. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que o paciente é diagnosticado para, foi diagnos- ticado com ou carrega pelo menos um alelo T de SNP rs7903146 de TCF7L2, isto é, o genótipo CT ou genótipo TT.
14. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que o paciente é diagnosticado para, foi diagnos- ticado com ou carrega dois alelos T de SNP rs7903146 de TCF7L2, isto é, o genótipo TT.
15. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que o paciente é diagnosticado para, foi diagnos- ticado com ou carrega um alelo T de SNP rs7903146 de TCF7L2, isto é, o genótipo CT.
16. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que o paciente é diagnosticado para, foi diagnos- ticado com ou carrega genótipo selvagem de TCF7L2, especialmente genó- tipo tipo selvagem em TCF7L2 rs7903146.
17. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que o paciente é diagnosticado para, foi diagnos- ticado com ou carrega o genótipo tipo selvagem, especialmente que é diag- nosticado para ou carrega dois alelos C de SNP rs7903146 de TCF7L2, isto 5 é, o genótipo CC.
18. Uso de uma composição farmacêutica, de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que é para o preparo de um medicamento para: - prevenir, diminuir a progressão de, retardar ou tratar um distúr- bio metabólico selecionado a partir do grupo que consiste em diabetes melito tipo 1, diabetes melito tipo 2, tolerância à glicose prejudicada, glicose san- guínea em jejum prejudicada, hiperglicemia, hiperglicemia pós-prandial, so- brepeso, obesidade e síndrome metabólica; ou - melhorar o controle glicêmico e/ou para redução de glicose plasmática em jejum, de glicose plasmática pós-prandial e/ou de hemoglobi- na glicosilada HbA1c; ou - prevenir, diminuir, retardar ou reverter a progressão da tolerân- cia à glicose prejudicada, resistência à insulina e/ou da síndrome metabólica para diabetes melito tipo 2; ou - prevenir, diminuir a progressão de, retardar ou tratar uma con- dição ou distúrbio selecionado a partir do grupo que consiste em complica- ções de diabetes melito tais como, cataratas e doenças micro- e macrovas- culares, tais como, nefropatia, retinopatia, neuropatia, isquemia de tecido, pé diabético, arteriosclerose, infarto do miocárdio, síndrome coronária aguda, angina de peito instável, angina de peito estável, acidente vascular cerebral, doença oclusiva arterial periférica, cardiomiopatia, insuficiência cardíaca, distúrbio do ritmo cardíaco e reestenose vascular; ou - reduzir o peso corporal ou prevenir um aumento no peso corpo- ral ou facilitar uma redução no peso corporal; ou - prevenir, diminuir, retardar ou tratar a degeneração de células beta pancreáticas e/ou o declínio da funcionalidade de células beta pancreá- ticas e/ou para melhorar e/ou restabelecer a funcionalidade de células beta pancreáticas e/ou restabelecer a funcionalidade de secreção de insulina pancreática; ou - para prevenir, diminuir, retardar ou tratar doenças ou condições atribuídas a um acúmulo anormal de gordura no fígado; e/ou 5 - manter e/ou melhorar a sensibilidade à insulina e/ou para tratar ou prevenir hiperinsulinemia e/ou resistência à insulina; em um paciente em necessidade do mesmo, o referido método compreendendo (i) testar se o paciente é de qualquer genótipo de risco de TCF7L2, particularmente se o paciente tem um ou mais polimorfismos de nucleotídeo únicos (SNPs) especialmente pelo menos no gene que codifica para TCF7L2, um SNP selecionado a partir de rs7903146, rs12255372 e rs10885406, por exemplo, se o paciente transporta pelo menos um alelo T de SNP rs7903146 de TCF7L2, por exemplo, se o paciente é de genótipo CT (isto é, se o paciente transporta um alelo T de SNP rs7903146 de TCF7L2) ou se o paciente é de genótipo TT (isto é, se o paciente transporta dois ale- los T de SNP rs7903146 de TCF7L2) ou testar se o paciente é de genótipo selvagem de TCF7L2, par- ticularmente se o paciente é de genótipo selvagem de TCF7L2 rs7903146, por exemplo, se o paciente é de genótipo CC (isto é, se o paciente transpor- ta dois alelos C de SNP rs7903146 de TCF7L2), e, opcionalmente, (ii) administrar ao paciente um inibidor de DPP-4 de acordo com a reivindicação 3, e, opcionalmente, um segundo agente antidiabético de acordo com a reivindicação 1 a 2, e, opcionalmente, um terceiro agente an- tidiabético de acordo com a reivindicação 1 a 2, opcionalmente em combina- ção, que inclui em alternação.
19. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que o inibidor de DPP-4 é linagliptina.
20. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que o DDP-4 inibidor é linagliptina, e o segundo agente antidiabético é metformina ou pioglitazona.
21. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de que o paciente sofre de ou foi diagnosticado com diabetes mellitus do tipo 2.
22. Kit de partes, caracterizado pelo fato de que compreende: 5 (a) um primeiro container contendo uma forma de dosagem compreendendo o inibidor DPP-4, como definido na reivindicação 1, e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável e/ou um segundo e/ou um terceiro agente antidiabético, como definido na reivindicação 1; e (b) um segundo e/ou um terceiro container contendo uma forma de dosagem compreendendo o dito segundo e/ou o dito terceiro agente anti- abético e/ou pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.
23. Invenção, caracterizada por quaisquer de suas concretiza- ções ou categorias de reivindicação englobadas pela matéria inicialmente revelada no pedido de patente ou em seus exemplos aqui apresentados.
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