WO2006022428A1

WO2006022428A1 - 糖尿病治療剤

Info

Publication number: WO2006022428A1
Application number: PCT/JP2005/015956
Authority: WO
Inventors: Nobuhiro Suzuki; Yusuke Moritoh; Masanori Watanabe
Original assignee: Takeda Pharmaceutical Company Limited
Priority date: 2004-08-26
Filing date: 2005-08-25
Publication date: 2006-03-02
Also published as: US20070259927A1; EP1782832A4; EP1782832A1; JPWO2006022428A1; JP4854511B2

Abstract

本発明は、糖尿病等の治療に有用な膵インスリン含量増加剤を提供する。１つの実施形態において、本発明は、非インスリン分泌型血糖低下薬とジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬とを組み合わせてなる膵インスリン含量増加剤を提供する。

Description

明細書

糖尿病治療剤技術分野本発明は、糖尿病等の治療に有用な滕インスリン含量増加剤に関する。背景技術 1型のみならず 2型糖尿病（空腹時血糖： FPG > 126 mg/dL) において、膝細胞量が顕著に減少していることが知られており、この滕 β細胞量の減少は、空腹時血糖が正常値を若干上回る I F G (Impaired Fasting Glucose) ( 110 < FPG<125 mg/dL) にも既に認められている。膝 ]3細胞量が組織学的にインスリン陽性の; 8細胞量として定量化されるのに対し、膝ィンスリン含量は、膝 ]3細胞量と、個々の /3細胞が含有するインスリン量を反映すると考えられる。このため糖尿病を根本治療するには、膝細胞量と個々の ]3細胞が含有するインスリン量とを反映した滕ィンスリン含量を積極的に増加させる薬剤が有効であると考えられる。

また、膝 J3細胞量は、 j3細胞の新生と複製およびアポトーシスによる細胞死により調整されており、糖尿病においては、膝細胞が疲弊し、最終的には膝細胞死が亢進している。このため、膝インスリン含量を増加させ、さらに、瞵疲弊ゃ腌 /3細胞死の抑制などの滕保護作用を有する薬剤は、糖尿病の治療に極めて有効であると考えられる。

ジぺプチジルぺプチダーゼ I V (以下、 DPP— IVと略記することがある）阻害薬は、糖尿病治療薬などとして有用であることが知られている（例えば、国際公開第 TO02Z062764号パンフレツトおよび国際公開第 W02004Z 014860号パンフレット参照）。

また、 DPP— IV阻害薬は、抗糖尿病化合物と組合せて用いられることが知られている (例えば、国際公開第 W001/52825号パンフレットおよび米国特許出願公開第 2003/0166578号明細書参照）。

しかしながら、 DPP— IV阻害薬と非ィンスリン分泌型血糖低下薬との組み合わせが膝ィンスリン含量増加剤として有用であることは報告されていなレ、。発明の開示本発明の目的は、糖尿病等の治療に有用であり、かつ副作用のない滕ィンスリン含量増加剤を提供することである。

本発明者らは、 DPP— IV阻害薬と非インスリン分泌型血糖低下薬とを組み合わせることによって、予想外に優れた膝ィンスリン含量増加効果が得られることを初めて見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は ^

1 ) 非ィンスリン分泌型血糖低下薬とジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬とを組み合わせてなる膝ィンスリン含量増加剤；

2 ) 非ィンスリン分泌型血糖低下薬がィンスリン抵抗性改善薬である前記 1 ) 記載の剤；

3 ) インスリン抵抗性改善薬がピオダリタゾンまたはその塩である前記 2 ) 記載の剤；

4 ) 非ィンスリン分泌型血糖低下薬とジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬とを哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における膝ィンスリン含量を増加する方法；

5 ) 脖インスリン含量増加剤を製造するための、非インスリン分泌型血糖低下薬およぴジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬の使用；

6 ) 非インスリン分泌型血糖低下薬を含有する、ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬の滕保護作用増強剤；

7 ) 非インスリン分泌型血糖低下薬がインスリン抵抗性改善薬である前記

6 ) 記載の剤；

8 ) インスリン抵抗性改善薬がピオグリタゾンまたはその塩である前記 7 ) 記載の剤；

9 ) 非インスリン分泌型血糖低下薬を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬の膝保護作用を増強する方法；

1 0 ) ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬の膝保護作用増強剤を.製造するための、非インスリン分泌型血糖低下薬の使用；

1 1 ) ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬を含有する、非ィンスリン分泌型血糖低下薬の膝保護作用増強剤；

1 2 ) 非インスリン分泌型血糖低下薬がインスリン抵抗性改善薬である前記 1 1 ) 記載の剤；

3 .

1 3 ) インスリン抵抗性改善薬がピオグリタゾンまたはその塩である前記 1 2 ) 記載の剤；

1 4 ) ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における非ィンスリン分泌型血糖低下薬の滕保護作用を増強する方法；

1 5 ) 非インスリン分泌型血糖低下薬の腠保護作用増強剤を製造するための、ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬の使用；

1 6 ) 非インスリン分泌型血糖低下薬とジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬とを哺乳動物に投与することを特徴とし、これら薬物の単独投与に比較して相乗的に該哺乳動物の膝臓を保護する方法；

などに関する。本発明の滕ィンスリ.ン含量増加剤は、優れた膝ィンスリン含量増加効果を奏し、糖尿病等の治療に有用である。

本発明の滕インスリン含量増加剤および膝保護作用増強剤は、糖尿病患者に対して優れた血糖低下作用および血中ィンスリン値上昇作用を示し、さらに、糖尿病から糖尿病性合併症（例、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、動脈硬化症）への進展を抑制できる。

また、本発明の膝インスリン含量増加剤および膝保護作用増強剤は、糖尿病による糖毒性、脂肪毒性、酸化ストレスあるいは小胞体ストレスなどに起因する膝疲弊を抑制し、塍 )3細胞の重要な機能である糖依存性ィンスリン分泌能を保持できる。

さらに、本発明の膝インスリン含量増加剤および膝保護作用増強剤は、糖尿病による滕細胞死を抑制でき、膝 ;3細胞の新生あるいは複製を促進できる。

また、本発明の塍インスリン含量増加剤および膝保護作用増強剤は、糖依存的なィンスリン分泌促進を惹起するが、インスリン製剤が有する副作用（例、血管合併症、低血糖）、スルホニルゥレア受容体に作用するインスリン分泌型血糖低下薬が有する副作用（例、膝疲弊、低血糖）を有しない。したがって、本発明の膝インスリン含量増加剤および膝保護作用増強剤は、糖尿病等に罹患している患者に対して、長期にわたって安全に投与することができる。発明を実施するための最良の形態本明細書中、非インスリン分泌型血糖低下薬は、腌 ]3細胞からのインスリン分泌作用以外の作用機序により血糖を低下させる化合物を意味する。該化合物は、ぺプチド性または非ぺプチド性のいずれであってもよいが、非ペプチド性のものが好ましい。

また、非インスリン分泌型血糖低下薬は、非インスリン分泌型血糖低下活性が保持されている限り、その形態が生体内への投与前後で異なっていてもよい。すなわち、非インスリン分泌型血糖低下薬は、生体内での代謝を受けて構造変化体となった後に非ィンスリン分泌型血糖低下活性を有する「活性代謝物」であってもよい。さらに、非インスリン分泌型血糖低下薬は、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により活性体に変化する「プロドラッグ」であってもよい。

非ィンスリン分泌型血糖低下薬の具体例としては、例えばィンスリン抵抗性改善薬、ビグアナイド剤、ソマトスタチン受容体作動薬、 11 —ヒドロキシステロィドデヒドロゲナーゼ阻害薬、 _α—ダルコシダーゼ阻害剤などが挙げられる。これらは 2種以上を適宜の割合で組み合わせて用いてもよい。

インスリン抵抗性改善薬としては、例えばピオダリタゾンまたはその塩 (好ましくは塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくはマレイン酸塩）、レグリキサン（Regl ixane) (JTT- 501)、ネトグリタゾン

(Netogl itazone) (MCC-555)、リボグリタゾン（Rivogl itazone) (CS- 011)、 FK- 614、 TO99Z58510に記載の化合物 (例えば（E) - 4- [4 -（5-メチル -2-フエニル- 4 -ォキサゾリルメトキシ）ベンジルォキシィミノ] - 4-フエ-ル酪酸）、 W001/38325に記載の化合物、テサグリタザール（Tesaglitazar) (AZ— 242) 、ラガグリタザール（Ragagl itazar) (NN- 622)、ムラグリタザール

(Muragl itazar) (BMS- 298585)、ェダグリタゾン（Edagl itazone) (BM - 13- 1258)、ナベグリタザール（Naveglitazar) (LY- 818)、メタグリダセン

(Metagl idasen) (MBX- 102)、 LY- 510929、パラグリタゾン

(Balagl itazone) (NN- 2344)、 T- 131またはその塩、 THR- 0921等が挙げられる。なかでも、チアゾリジンジオン化合物が好ましく、さらにピオダリタゾンまたはその塩（好ましくは塩酸塩）が好ましい。

ビグアナィド剤としては、例えばメトホルミン、フェンホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩（例、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩）等が挙げられる。なかでも、メトホルミンまたはその塩（好ましくは塩酸塩）が好ましい。

ソマトスタチン受容体作動薬としては、例えば W001/25228、 W003/42204 、 TO98/44921、 W098/45285、 W099/22735などに記載された化合物等が挙げられる。なかでも、ソマトスタチンサブタイプ 2受容体作動薬が好ましい。

11 /3—ヒドロキシステロィドデヒドロゲナーゼ阻害薬としては、例えば BVT - 3498等が挙げられる。

α—ダルコシダーゼ阻害剤としては、例えばボグリポース、ァカルポース、ミグリトール、エミダリテート等が挙げられる。非ィンスリン分泌型血糖低下薬は、好ましくはィンスリン抵抗性改善薬およびビグアナィド剤であり、さらに好ましくはィンスリン抵抗性改善薬であり、特に好ましくはピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは塩酸塩 ) である。本明細書中、 DPP-IV阻害薬は、 DPP- IV [生化学国際連合命名委員会（ IUBMB) による分類： EC3. 4. 14. 5] の酵素活性を阻害する化合物を意味する。該化合物は、ペプチド性または非ペプチド性のいずれであってもよいが、非ペプチド性のものが好ましい。

また、 DPP-IV阻害薬は、 DPP- IV阻害活性が保持されている限り、その形態が生体内への投与前後で異なっていてもよい。すなわち、 DPP-IV阻害薬は、生体内での代謝を受けて構造変化体となった後に DPP-IV阻害活性を有する「活性代謝物」であってもよい。さらに、 DPP-IV阻害薬は、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により活性体に変化する「プロドラッグ」であってもよレヽ。

なお、 DPP- IV阻害活性は、例えば「レイモンド（Raymond) らの方法（ダィアビーテイーズ（Diabetes) 、 47巻、 1253— 1258頁、 1998年）」を利用した方法により確認することができる。 DPP-IV阻害薬の具体例としては、以下の化合物（1 ) 〜（6 ) が挙げられる。これらは 2種以上を適宜の割合で組み合わせて用いてもよい。

( 1 ) TO0²//0⁶²⁷⁶4に記載された式：

[式中、 A環は置換されていてもよい 5— 1 0員芳香環を、 R ¹および R ²は同一または異なって、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を、

Xは結合手、一 O—、一 S—、一 S O—、 — S 0 ₂—または— N R ³— ( R ³は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す）を；

Lは 2価の炭化水素基を示す] で表される化合物またはその塩。

式（ I ) で表される化合物の塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、このような塩としては、例えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。

無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアル力リ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアル力リ土類金属塩；アルミニウム塩；アンモ-ゥム塩などが挙げられる。

有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルァミン、トリェチルァミン、ピリジン、ピコリン、エタノールァミン、ジエタノールァミン、トリエタノールアミン、ジシクロへキシルァミン、 N， N—ジベンジルェチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。

無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。

有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、フマル酸、シユウ酸、酒石酸、マレイン酸、クェン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスノレホン酸、ベンゼンスノレホン酸、 p— トノレエンスノレホン酸などとの塩が挙げられる。

塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リシン、オル二チンなどとの塩が挙げられる。

酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、ァスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。

式（ I ) で表される化合物は、無水和物であっても、水和物であってもよく、さらにプロドラッグであってもよレヽ。で表される化合物の好適な例としては、以下の化合物が挙げら

(化合物 I一 a )

A環が、

1 ) シァノ基；

2 ) カルパモイル基またはカルボキシル基でそれぞれ置換されていてもよい C _w。アルキル基（好ましくはェチル）または。アルケニル基（好ましくはェテュル）；

3 ) 置換されていてもよいヒドロキシ基 [好ましくは、力ルバモイル基、カルボキシル基および炭素数 2〜 5のアルコキシカルボニル基（好ましくはメトキシカルボニル）から選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよい炭素数 1〜 1 0のルコキシ基（好まレくはメトキシ、イソプロボキシ）；ヒドロキシ基；炭素数 7〜 1 3のアラル^ルォキシ基（好ましくはベンジルォキシ） ] [さらに好ましくは、力ルバモイルメトキシ] ；

4 ) ァシル基 [好ましくは C i— ₆アルキル一カルボニル（好ましくはァセチル）、力ルバモイル、モノ一またはジー（ハロゲン原子およぴアルコキシ一力ルポ-ルから選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよい C wアルキル）一力ルバモイノレ（好ましくはメチルカルバモイル、ェチルカルバモイル、プロピルカルパモイル、ジメチルカルバモイル、トリフルォロェチルカルバモイル、エトキシカルボ二ルメチルカルバモイル）、 C ₃_₁₀シク口アルキル一力ルバモイル (好ましくはシク口プロピル力ルバモイル) 、 C ₇_₁₃ァラルキル一力ルバモイル（好ましくはべンジルカルバモイル）、ヒドロキシで置換されていてもよい含窒素複素環一カルボニル（好ましくはピロリジニルカルポニル、ピペリジノカルボ-ル）、アルキルスルホ-ル（好ましくはメチルスルホ -ル）、アルキルスルフィニル（好ましくはメチルスルフィニル）、カルボキシル、アルコキシ一力ルポニル（好ましくはメトキシカルボニル）、チォカルパモイル] ；

5 ) 置換されていてもよいアミノ基（好ましくは、カルパモイルァミノ） 6 ) 置換されていてもよいチオール基 [好ましくは、力ルバモイル基で置換されていてもよい炭素数 1〜 1 0のアルキルチオ基（好ましくはメチルチォ） ] ；

7 ) 置換されていてもよい複素環基 [好ましくは、 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C _Mアルキル基（好ましくはメチル、トリフルォロメチル）、カルボキシル基、炭素数 2〜 8のアルコキシカルボ二ル基（好ましくはエトキシカルボニル）、シァノ基、力ルバモイル基、ァミノ基、モノ一またはジー C w。アルカノィルァミノ基（例、ァセチルアミノ、イソペンタノィルァミノ）、アルコキシ一力ルポ-ルァミノ基（例、メトキシカルボニルァミノ）、カルパモイルァミノ基、モノ一またはジ一 C _w。アルキル一力ルバモイルァミノ基（例、メチルカルバモイルアミノ、ジメチルカルバモイルァミノ）、 C ₆_₁₄ァリール一カルボニルァミノ基 (例、ベンゾィルァミノ）、 C ^。シクロアルキル一カルボ-ルァミノ基、 C ₇— ₁₃ァラルキルォキシ一カルボニルァミノ基、モノ一またはジ一。アルキルスルホニルァミノ基（例、メチルスルホニルァミノ、ジメチルスルホ -ルァミノ）、 C ₆_₁₄ァリールスルホ -ルァミノ基および C Hアルコキシ一力ルバモイルアミノ基（例、メトキシカルバモイルァミノ）から選ばれる 1 ないし 2個の置換基をそれぞれ有していてもよい芳香族複素環基（好ましくは、フリル、チェニル、ォキサゾリル、ォキサジァゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピロリル、トリアゾリル）または非芳香族複素環基（好ましくは、ジォキソイソインドール、 5—ォキソォキサジァゾ , ール一 3—ィル、 5—ォキソチアジアゾールー 3—ィル） ] ；

8 ) アミジノ基；

から選ばれる 1ないし 2個の置換基を有していてもよいベンゼン環；

R ¹が炭素数 4ないし 1 0のアルキル基（好ましくはイソブチル、ネオペンチル）または炭素数 4ないし 1 0のシクロアルキルアルキル基（好ましくはシクロプロピルメチル）；

R ²がハロゲン原子（好ましくはフッ素、塩素）およびアルキル（好ましくはメチル）から選ばれる 1ないし 2個の置換基を有していてもよい炭素数 6〜 1 4のァリール基（好ましくはフヱニル）；

Xが結合手；

Lが C H。アルキレン（好ましくは一 CH₂—）；である化合物。

(化合物 I 一 b )

A環が、

1 ) 炭素数 2〜 8のアルコキシカルボニル基（好ましくはエトキシカルボニル）またはカルパモイル基でそれぞれ置換されていてもよい。アルキル基（好ましくはェチル）または。アルケニル基（好ましくはェテニル ) ；

2 ) 置換されていてもよいヒドロキシ基 [好ましくは、力ルバモイル基で置換されていてもよい炭素数 1〜 1 0のアルコキシ基（好ましくはメトキシ）；さらに好ましくは、カルパモイルメトキシ] ；

3 ) ァシル基（好ましくはカルパモイル、チォカルパモイル、カルボキシル）；

4 ) 置換されていてもよい複素環基 [好ましくは、 ₆アルキル基（好ましくはメチル）、カルボキシル基、炭素数 2〜 8のアルコキシカルボニル基（好ましくはエトキシカルボニル）、シァノ基、力ルバモイル基、アミノ基、モノーまたはジ一C ₂_₁₀アルカノィルァミノ基（例、ァセチルァミノ、イソペンタノィルァミノ）、 C H。アルコキシ一カルボニルァミノ基（例、メトキシカルボニルァミノ）、力ルバモイルァミノ基、モノーまたはジ一アルキル一力ルバモイルァミノ基（例、メチルカルパモイルァミノ、ジメチルカルパモイルァミノ）、〇₆_₁₄ァリール一カルボニルァミノ基（例、ベンゾィルァミノ）、 C ^。シクロアルキル一カルボニルァミノ基、 C ₇_₁₃ァラルキルォキシ一カルボニルァミノ基、モノ一またはジ一。アルキルスルホニルァミノ基（例、メチルスルホニルァミノ、ジメチルスルホニルァミノ）、じ₆_₁₄ァリールスルホニルァミノ基および C アルコキシ一力ルバモイルァミノ基（例、メトキシカルバモイルァミノ）から選ばれる 1ないし 2個の置換基を有していてもよい芳香族複素環基（好ましくは、フリル、チェ-ル、ォキサゾリル、ォキサジァゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピロリル、トリァゾリル）または非芳香族複素環基（好ましくは、 5—ォキソォキサジァゾ一ルー 3—ィル） ] ；

Riが炭素数 4ないし 10のアルキル基（好ましくはイソプチル、ネオペンチル）または炭素数 4ないし 1 0のシクロアルキルアルキル基（好ましくはシクロプロピルメチル）；

R²が 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数 1ないし 1 0のアルキル基（好ましくはプチル）；

Xが— o— ；

Lが CH。アルキレン（好ましくは一CH₂—）；である化合物。式（ I ) で表される化合物のなかでも、とりわけ 2— [3— （アミノメチル）一 4 _ブトキシ _ 2—イソプチルー 1—ォキソ一 1， 2—ジヒドロ _ 6—イソキノリル] — 1， 3 _チアゾーノレ一 4—カノレボニトリノレ； 2— [3— (アミノメチル）一 4—ブトキシ一 2—イソブチルー 1ーォキソー 1， 2—ジヒドロ一 6 _イソキノリル] 一 1， 3—チアゾールー 4一カルボン酸；

2— [3— (アミノメチル）一 4一ブトキシ一 2—イソブチル _ 1ーォキソ一 1， 2—ジヒドロ一 6—イソキノリル] — 1， 3—チアゾール一4一カルボキサミド；

2— [3— (アミノメチル）一 4—プトキシー 2—イソプチルー 1—ォキソー 1， 2—ジヒドロ一 6—イソキノリル] _ 1， 3—チアゾールー 4一力ノレボン酸ェチノレ；

(E) _ 3— [3— （アミノメチル）一 4一ブトキシ一 2—イソプチルー 1一ォキソ一 1 , 2—ジヒドロー 6—イソキノリル] — 2—プロペナミド

(E) — 3— [3— （アミノメチル）一 2—イソプチルー 4一フエ二ルー 1—ォキソ一 1， 2—ジヒドロ一 6 _イソキノリル] - 2—プロペナミド

3— （アミノメチル）一 2—イソブチルー 1一ォキソ _ 4一フエ二ルー 1 ， 2—ジヒドロー 6—イソキノリンカルボキサミド；

2— {. [3— （アミノメチル）一 2—イソプチル一 4—フエニル一 1ーォキソ一 1 , 2—ジヒドロ一 6—イソキノリル] ォキシ }ァセタミドなどが好ましい。

(2) 冊⁹⁵/1⁵³0⁹などに記載された式：

[式中、 f は 1または 2を； gは 0 , 1または 2を； Zは一 CH₂—、一 O ―、一 S―、一S O—、一 S O ₂—または一NR⁴— (R⁴は水素原子または — ₆アルキル基を示す）を； Rは水素原子、シァノ基、一 CHO、一 B (0 H)₂、一 P (0) (OR⁴)、一 C C R⁵または _ CH = NR⁶ (R⁵は水素原子、フッ素原子、 _₆アルキル基、シァノ基、ニトロ基、一 OR⁴、 - C O ₂R ⁴または一COR⁴を（R⁴は前記と同意義を示す）； R⁶はフエニル基、水酸基、一 OR⁴、一O C OR⁴またはベンジルォキシ基を（R⁴は前記と同意義を示す）を示す）を； Dは置換されていてもよいアミノ酸残基を示す] で表される化合物またはその塩。

式中、 R⁴で示される _₆アルキル基としては、例えばメチル、ェチル、プロピル、イソプロピノレ、プチル、イソブチノレ、 sec.-ブチノレ、 t. -プチノレ、ペンチノレ、イソペンチノレ、ネオペンチノレ、 1ーェチノレプロピノレ、へキシノレ、イソへキシル、 1, 1—ジメチルプチル、 2， 2—ジメチルブチル、 3， 3—ジメチルブチル、 2—ェチルプチルなどが挙げられる。

Dで示される「置換されていてもよいアミノ酸残基」におけるアミノ酸残基としては、 α -アミノ酸または j3 -アミノ酸から、これらアミノ酸を構成するカルボキシル基の O Hを除去した基が挙げられる。

ここで、 α -アミノ酸としては、例えばァラニン、アルギニン、ァスパラギン、ァスパラギン酸、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチォェン、フエ二/レアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、パリン、シトルリン、オル二チン、ホモシスティン等が挙げられる。

]3 -アミノ酸としては、例えば ]3 -ァラニン、 jS -アミノシクロプロパン酸、 j8 -アミノシクロブタン酸、 j3 -アミノシクロペンタン酸、 β アミノシク口へキサン酸、 j3 -アミノシクロヘプタン酸、 j3 -アミノシクロオクタン酸が挙げられる。該 -アミノ酸は、アミノ酸を構成する炭素鎖中に不飽和結合を有していてもよい。

上記した -アミノ酸および j8 -アミノ酸は、 D体、 L体、 DL体のいずれでもよいが、天然型の L体が好ましい。

上記アミノ酸残基は、アミノ酸を構成するァミノ基またはアミノ酸側鎖上に 1ないし 2個の置換基を有していてもよい。

上記した「ァミノ基上の置換基」としては、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいピペリジニル基などが好ましい。

該「置換されていてもよい炭化水素基」における炭化水素基としては、例えば — ₆アルキル基、 _₁₂シクロアルキル基、 C₂_₆アルケニル基、 _₁₂シクロアルケニル基、 C₂— ₆アルキ-ル基、 C₄— ₁₂シクロアルカジエニル基、 C₆_ ₁₄ァリール基（好ましくはフエ二ル基）、 C₇— ₁₅ァラルキル基（好ましくはべンジル基、フエネチル基）、ァダマンチル基、ビシクロ [2· 2· 1]ヘプチル基、ビシク口 [3. 1. 1]ヘプチル基などが挙げられる。

該炭化水素基は、置換可能な位置に 1ないし 3個の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、例えばハロゲン原子（好ましくはフッ素、塩素）；シァノ基；ァシル基で置換されてもよい水酸基；ヒドロキシメチル基； 1ないし 3個のハロゲン原子（好ましくはフッ素）で置換されていてもよい _₆アルコキシ基；置換されていてもょレ、 C₆_ ₁₄ァリール基または置換されていてもよい複素環基でモノ一またはジー置換されてもよいァミノ基が挙げられる。

ここで「ァシル基で置換されてもよい水酸基」におけるァシル基としては、例えば前記した化合物（ I一 a ) における A環の置換基として例示したァシル基が挙げられる。

「置換されていてもよい C₆_₁₄ァリール基」における C₆_₁₄ァリール基としては、例えばフエニル基、ナフチル基などが挙げられる。

また、「置換されていてもよい複素環基」における複素環基としては、例えばピリジル基、ピリミジル基、ビラジル基、キノリル基、イソキノリル基、キノキサリル基などが挙げられる。

該 C₆_₁₄ァリール基および複素環基は、置換可能な位置に 1ないし 3個の置換基を有していてもよく、このうな置換基としては、例えばハロゲン原子（好ましくはフッ素、塩素、臭素）；シァノ基；ニトロ基； _₆アルキル基； 1ないし 3個のハロゲン原子（好ましくはフッ素）で置換されてもよい — ₆アルコキシ基；カルボキシル基；カルパモイル基； _₆アルキルスルホニル基（好ましくはメタンスルホニル基）； _₆アルキル基でモノーまたはジ一置換されていてもよいァミノスルホニル基（好ましくはジメチルアミノスルホニル基）などが挙げられる。

前記「置換されていてもよい炭化水素基」における置換基は、特に好ましくは、 5 -ニトロ- 2 -ピリジルァミノ基、 5 -シァノ - 2 -ピリジルァミノ基、 2—ピリミジルアミノ基、 2—ビラジルァミノ基等である。

前記「置換されていてもよいピペリジニル基」における置換基としては

、例えば — ₆アルキル基；ヒドロキシメチル基；前記「置換されていてもよい _₁₄ァリール基または置換されていてもよい複素環基でモノ一またはジ一置換されてもよいアミノ基」において例示した「置換されていてもよい C₆_₁₄ァリール基」および「置換されていてもよい複素環基」が挙げられる。置換基の数は、例えば 1ないし 3個である。

上記「アミノ酸側鎖上の置換基」としては、例えば置換されていてもよい炭化水素基、水酸基、 1ないし 3個のハロゲン原子（好ましくはフッ素）で置換されていてもょレ、 ^。アルコキシ基、ァシル基、置換されていてもよいァミノ基などが挙げられる。

ここで、「置換されてもよい炭化水素基」における炭化水素としては、例えば — i。アルキル基、 c₃— ₁₂シクロアルキル基、。アルケニル基、 c₃_₁₂ シクロアルケニル基などが挙げられる。

該炭化水素基は、置換可能な位置に 1ないし 3個の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、例えばアミノ基、 — ₆アルキル一カルボ -ルァミノ基（好ましくはァセチルァミノ基）、ヒドロキシ基、一 ₆アルコキシ基、複素環基（好ましくはピリジル）などが挙げられる。

上記「ァシル基」としては、置換されていてもよい含窒素複素環—カルポニル基が好ましい。該「置換されていてもよい含窒素複素環」としては、例えばハロゲン原子（好ましくはフッ素、塩素、臭素）、シァノ基、二トロ基、 1ないし 3個のハロゲン原子（好ましくはフッ素）で置換されていてもよい一 ₆アルキル基（例、トリフルォロメチル基）、 — 6アルコキシ基、 ₆アルキル基でモノーまたはジ一置換されていてもよいアミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基および C_r_₆アルキル一ォキシカルボ二ル基から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい含窒素複素環（好ましくはピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、イミダゾール、ピラゾーノレ、チアゾーノレ、イソチアゾー^/、ォキサゾーノレ、イソォキサゾーノレ）などが挙げられる。

上記「置換されてもよいアミノ基」における置換基としては、例えば力ルボキシル基、力ルバモイル基、 —₆アルキル一ォキシカルボニル基おょぴ含窒素複素環基（好ましくはピリジル）から選ばれる置換基を 1ないし 3 個有していてもよい _₆アルキル基などが挙げられる。これらの置換基は、アミノ酸側鎖上にある、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アミノ基などと結合していてもよい。

式（II) で表される化合物の塩としては、式（ I ) で表される化合物の塩と同様のものが挙げられる。

式（II) で表される化合物は、無水和物であっても、水和物であってもよく、さらにプロドラッグであってもよい式（Π) で表される化合物の好適な例としては、式

で表される（2S) - 1- { { {2 - [ (5 -シァノピリジン - 2_ィル）アミノ]ェチル }アミノ}ァセチル} - 2-シァノ -ピロリジン（DPP-728) (TO98Z19998に記載）、式

で表される（2S) - 1 - { [ (3 -ヒドロキシ- 1-ァダマンチル）アミノ]ァセチル} - 2- シァノ -ピロリジン（LAF237、ヴィルダグリプチン（Vildagl iptin) ) (W000 Z34241に記載）などの N- (N， -置換グリシル）- 2-シァノ -ピロリジン誘導体

で表される L-threo-ィソロイシルチアゾリジンおよびその 1/2フマル酸塩

(P32/98) 、 L- alio -イソロイシルチアゾリジン、 L- threo-イソロイシルピロリジン、 L- alio-イソロイシルピロリジン、 L-バリルピロリジンなどのチアゾリジンあるいはピロリジン誘導体（W001/72290などに記載）；式

で表される化合物（PT— 100) ； P93/01などが挙げられる,

(3) 式

で表される化合物およびその塩（好ましくはリン酸塩、塩酸塩）（ΜΚ- 431 、シタグリプチンフォスフェート（Sitagliptin phosphate)) 。

(4) W02004Z014860に記載された式：

[式中、 A a環は置換されていてもよい 5— 1 0員芳香環を、

R⁷および R⁸は同一または異なって、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を、

X aおよび Y aは同一または異なって、結合手、一 O—、一S―、一 S O 一、一 S O₂—または一NR⁹— （R⁹は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す）を；

L aは 2価の炭化水素基を示す。 ] で表される化合物またはその塩。

式（III) で表される化合物の塩としては、式（ I ) で表される化合物の塩と同様のものが挙げられる。

式（ΙΠ) で表される化合物は、無水和物であっても、水和物であってもよく、さらにプロドラッグであってもよレ、。式（III) で表される化合物の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。

(化合物 III一 a)

A a環が

1 ) ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）；

2 ) ニトロ基；

3 ) シァノ基；

4 ) 炭素数 1〜 3のアルキレンジォキシ基（例、メチレンジォキシ）；

5 ) ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基、炭素数 2〜8のアルコキシカルボニル基（例、エトキシカルボ-ル）、力ルバモイル基、シァノ基、アミノ基、炭素数 2〜 8のアルキルカルボニルァミノ基（例、ァセチルァミノ、ィソブタノィルァミノ）、炭素数 2〜 8のアルコキシカルボニルァミノ基（例、メトキシカルボ-ルァミノ、エトキシカルボニルアミノ）、炭素数 1〜 8のアルキルスルホニルァミノ基（例、メチルスルホニルァミノ）、炭素数 2〜 8のアルキル力ルバモイルァミノ基（例、メチルカルパモイルァミノ）、カルボキシルーアルキルチオ基（例、カルボキシルメチルチオ）、炭素数 2〜 8のアルコキシカルボ二ルー C wアルキルチオ基（例、エトキシカルボ二ルメチルチオ）およびカルパモイルー ₆アルキルチォ基（例、力ルバモイルメチルチオ）から選ばれる置換基をそれぞれ 1ないし 3個有していてもよい炭素数 1〜 1 0のアルキル基（例、メチル、ェチル、プロピル、プチル、ペンチル）または炭素数 2〜 1 0のアルケニル基（例、ェテニル、 3—プテュル）；

6 ) 置換されていてもよいヒドロキシ基 [例、ハロゲン原子；カルボキシル基および炭素数 2〜 5のアルコキシカルボニル基（例、 tert—ブトキシカルボニル）から選ばれる 1または 2個の置換基で置換されていてもよい炭素数 1〜 3のアルコキシ基（例、メトキシ、カルポキシルメトキシ、 tert—ブトキシカルボニルメトキシ) ；炭素数 2〜 5のアルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボ-ル、エトキシカルボニル）；炭素数 2〜5 のアルキルカルボニル基（例、ピパロィル）；シァノ基； C _w。アルキル基 (例、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル）およびアルキルスルホ -ル基（例、メチルスルホ -ル）から選ばれる 1または 2個の置換基で置換されていてもよいカルパモイル基；ヒドロキシ基；カルボキシル基；ァミノ基；炭素数 2〜 5のアルキルカルボニルァミノ基（例、ァセチルァミノ）；アルキル基（例、メチル、ェチル）および C ₂— ₈アルコキシカルボ-ル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボ-ル）から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、フリル、チェニル、ォキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、テトラゾリル、才キサジァゾリル、チアジアゾリル）；および炭素数 3〜 1 0のシクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロへキシル）から選ばれる 1ないし 3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、

炭素数 1〜 1 0のアルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロボキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペンチルォキシ）、炭素数 3 〜 1 0のシクロアルキルォキシ基（例、シクロペンチルォキシ）または炭素数 7〜 1 3のァラルキルォキシ基（例、ベンジルォキシ）；ヒドロキシ基] ；

7 ) ァシル基 [例、ホルミル、カルボキシル、アルキル一力ルポ-ル (例、ァセチル）、アルコキシ一カルボニル（例、メトキシカルボ二ル）、カルパモイル、アミノカルバモイル、ヒドロキシカルパモイル、モノーまたはジー（ハロゲン原子およびアルコキシ一力ルポニル（例、ェトキシカルボニル）から選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよい〇 ₆アルキル）一力ルバモイル（例、メチルカルバモイル、ェチルカルバモイル、プロピルカルパモイル、ジメチルカルバモイル、トリフルォロェチルカルバモイル、エトキシカルボ二ルメチルカルパモイル）、 C ₃— ₁₀ シクロアルキル一力ルバモイル（例、シクロプロピル力ルバモイル）、 c ₇_ ₁₃ァラルキル一力ルバモイル（例、ベンジルカルバモイル）、ヒドロキシで置換されていてもよい含窒素複素環—カルボ-ル（例、ピロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニル）、 ₆アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル）、アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル）、チォカノレバモイノレ] ；.

8 ) 置換されていてもよいアミノ基 [例、ァミノ、モノ一またはジ一 C ₂— ₁₀ アルキルカルボニルァミノ（例、ァセチルァミノ、プロピオニルァミノ、イソプタノィルァミノ、イソペンタノィルァミノ）、アルコキシ一力ルボニルァミノ（例、メトキシカルボ-ルァミノ）、力ルバモイルァミノ、モノーまたはジ一アルキル一力ルバモイルァミノ（例、メチルカルパモイルァミノ、ジメチルカルパモイルァミノ）、 C ₆_₁₄7リール一カルボニルァミノ（例、ベンゾィルァミノ）、 C w。シクロアルキル一カルボ-ルァミノ（例、シクロペンチルカルボニルァミノ）、じ₇_₁₃ァラルキルォキシ —カルボニルァミノ（例、ベンジルォキシカルボエルァミノ）、モノーまたはジー。アルキルスルホニルァミノ（例、メチルスルホニルァミノ、ジメチルスルホニルァミノ）、 C ₆— ₁₄ァリールスルホ -ルァミノ（例、フエニルスルホニルァミノ）、アルコキシ一力ルバモイルァミノ（例、メトキシカルバモイルァミノ）、カルパモイル一アルキルアミノ（例、カルパモイルメチルァミノ）、 C ₂_₅アルコキシカルボ-ルー〇卜 ₁₀アルキルァミノ（例、メトキシカルボニルメチルァミノ、 tert—ブトキシカルボ二ルメチルァミノ） ] ；

9 ) 置換されていてもよい炭素数 3〜 1 0のシクロアルキル基 [例、 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C — ₆アルキル基（例、メチル、トリフルォロメチル）、カルボキシル基、炭素数 2〜 8のア^/コキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボ-ル）、シァノ基、カルパモイル基、アミノ基、モノ一またはジ一。アルキルカルボニルァミノ基（例、ァセチルァミノ、イソペンタノィルァミノ）、 C _w。アルコキシ一カルボニルァミノ基（例、メトキシカルボニルァミノ）、カルパモイルァミノ基、モノ一またはジ _ 。アルキル一力ルバモイルァミノ基 (例、メチルカルバモイルァミノ、ジメチルカルパモイルァミノ）、 c ₆_₁₄ァリール一カルボニルァミノ基（例、ベンゾィルァミノ）、 c ₃_₁₀シクロアルキル一カルボニルァミノ基、 0 ₇_₁₃ァラルキルォキシ一カルボニルァミノ基、モノーまたはジ一アルキルスルホ- ルァミノ基（例、メチルスルホニルァミノ、ジメチルスルホエルァミノ）、 C ₆_₁₄ァリ一ルスルホニルァミノ基およびアルコキシ一力ルバモイルアミノ基（例、メトキシカルバモイルァミノ）から選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよい炭素数 3〜1 0のシクロアルキル基（例、シクロプロピノレ、シクロプチノレ） ] ;

1 0 ) 炭素数 6〜： 1 4のァリール基（例、フヱニル）；

1 1 ) 置換されていてもよいチオール基 [例、力ルバモイル基で置換されていてもよい炭素数 1〜 1 0のアルキルチオ基（例、メチルチオ） ] ；

1 2 ) 置換されていてもよい複素環基 [例、 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基（例、メチル、トリフルォロメチル）、カルボキシル基、炭素数 2〜 8のアルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、 tert—プトキシカルボニル）、シァノ基、力ルバモイル基、アミノ基、モノ一またはジー。アルキルカルボニルァミノ基（例、ァセチルァミノ、イソペンタノィルァミノ）、。アルコキシ一カルボニルァミノ基（例、メトキシカルボニルァミノ）、カルパモイルァミノ基、モノーまたはジー C _w。アルキル一力ルバモイルァミノ基 (例、メチルカルバモイルァミノ、ジメチルカルパモイルァミノ）、 C ₆— ₁₄ァリール一カルボニルァミノ基（例、ベンゾィルァミノ）、じ₃_₁₀シクロアルキル一カルボニルァミノ基、 C ₇— ₁₃ ァラルキルォキシ一カルボニルァミノ基、モノ一またはジ一。アルキルスルホニルァミノ基（例、メチルスルホニルァミノ、ジメチルスルホニルァミノ）、〇₆_₁₄ァリールスルホニルァミノ基、アルコキシ一カルパモィルァミノ基（例、メトキシカルパモイルァミノ）、炭素数 2〜 5のアルキルカルボ-ル基（例、ァセチル）およびカルパモイル— C -₆アルキル基 (例、カルパモイルメチル）から選ばれる 1または 2個の置換基をそれぞれ有していてもよい芳香族複素環基（好ましくは、フリル、チェニル、ォキサゾリル、ォキサジァゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピロリル、トリァゾリル）または非芳香族複素環基（好ましくは、ジォキソイソインドールー 2—ィル； 5—ォキソォキサジァゾ一ルー 3—ィル； 5ーォキソチアジアゾールー 3—ィル； 3—ォキソピペラジン一 1ーィル； 2 , 3—ジォキソピペラジン一 1 一ィル； 2 , 5—ジォキソピペラジン一 1—ィル） ] ；

1 3 ) アミジノ基；

から選ばれる 1または 2個の置換基を有していてもよいベンゼン環；

R ⁷が炭素数 3〜 1 0のアルキル基（好ましくはイソプチル）または炭素数 4〜 1 0のシク口アルキルアルキル基（好ましくはシク口プロピルメチル）；

R ³がハロゲン原子（例、フッ素、塩素）、ヒドロキシ基、ニトロ基、ァミノ基、ハロゲン化されていてもよい炭素数 1〜 6のアルキル基（例、トリフルォロメチル、メチル）、炭素数 1〜 6のアルコキシ基（例、メトキシ）、芳香族複素環基（例、キノリル、チェニル）および炭素数 3〜1 0 のシクロアルキル基（例、シクロペンチル）から選ばれる 1ないし 3個（好ましくは 1または 2個）の置換基をそれぞれ有していてもよい、炭素数 1〜 1 0のアルキル基（例、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチル、イソプチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、ペンチル）、炭素数 6〜 1 4のァリール基（例、フエニル）または炭素数 7〜 1 3のァラルキノレ基 (例、ベンジル、フエネチノレ、ナフチルメチル) ；

X aが結合手；

Y aが結合手；かつ

L aが。アルキレン；である化合物。式（III) で表される化合物のなかでも、とりわけ（2E) - 3- [3 -（アミノメチル） - 2-ィソブチル- 4- (4-メチルフヱ-ル）キノリン- 6-ィル]ァクリルァミ 5- [ [3 -（ァミノメチル） - 2-ィソブチル- 4- (4-メチルフエニル）キノリン- 6 -ィル]ォキシ]ペンタン酸；

4- [3 -（ァミノメチル） -2-ィソブチル- 4- (4-メチルフエニル）キノリン- 6-ィノレ]ピぺラジン- 2-オン；

1 - [3 -（ァミノメチル） -2 -ィソブチル- 4- (4-メチルフヱニル）キノリン- 6-ィル]ピぺラジン- 2， 5-ジオンなどが好ましい。

( 5 ) W02005Z042488に記載された式

[式中、 R ^{1 Q}および R "は同一または異なって、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよいヒドロキシ基を、

R ^{1 2}は置換されていてもよい芳香族基を、

R ^{1 3}は置換されていてもよいァミノ基を、

L bは 2価の鎖状炭化水素基を、

Qは結合手または 2価の鎖状炭化水素基を、

X bは水素原子、シァノ基、ニトロ基、ァシル基、置換されたヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基、置換されていてもよいアミノ基または置換されていてもよい環状基を示す。

ただし、 X bがエトキシカルポニル基であるとき、 Qは 2価の鎖状炭化水素基を示す] で表される化合物（ただし、

2， 6-ジィソプロピル -3 -メチルァミノメチル- 4- (4 -フルオロフェニル） - 5 -ぺンチルビリジン；

2， 6-ジィソプロピノレ- 3-ァミノメチル- 4- (4-フルォロフエ二ル）- 5 -.ペンチルピリジン；

2， 6 -ジィソプロピル - 3- (ジメチルアミノ）メチル- 4- (4-フルオロフェニル） - 5-ペンチルビリジン；

2, 6 -ジィソプロピル _3 -（ェチルァミノ）メチル- 4- (4-フルオロフェ-ル）-5- ペンチルビリジン；および

3- (tert-ブチルジメチルシリルォキシメチル） -2， 6-ジィソプロピル - 4- (4 - フルオロフヱ-ル） -5-インドリル -5-アミノメチル）ピリジンを除く）またはその塩。

式（IV) で表される化合物の塩としては、式（ I ) で表される化合物の塩と同様のものが挙げられる。

式（IV) で表される化合物は、無水和物であっても、水和物であってもよく、さらにプロドラッグであってもよい。式（IV) で表される化合物の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。 (化合物 IV' )

R¹。および R¹¹が、同一または異なって、（1) C₃__{1 Q}シクロアルキル基 (好ましくはシクロプロピル）、 C!— ₆アルコキシ一カルボニル基、 C卜 ₆ アルコキシ基などから選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい。アルキル基；（2) ハロゲン原子、カルボキシル基、 C^ ₆アルコキシ一カルボニル基、カルパモイル基などから選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C₆_₁₄ァリール基（好ましくはフエ-ル）；または（3) C₇_₁₃ァラルキル基（好ましくはベンジル）；

R¹²が、 1〜 3個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ一カルボニル基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、 1〜 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい Ci— 6アルコキシ基などから選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C ₆_₁₄ァリール基（好ましくはフエニル）；

R¹³が、アルキル基でモノあるいはジ置換されていてもよいアミノ基（好ましくはァミノ基）； Lbが Ci-i。アルキレン（好ましくは一 CH₂—) ；

Qが結合手、。アルキレンまたは。2 ^。ァルケ二レン（好ましくは結合手、一 CH₂—、 - (CH₂) ₂—、 -CH = CH-) ；

Xbが、

(1)水素原子；，-

(2)シァノ基；

(3) (3a)カルボキシル基；（3b)カルパモイル基；（3c)カルボキシル基、カルパモイル基、チォカルバモイル基、アルコキシ一カルボニル基おょぴ〇 ₆アルキル一カルボニルォキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよい C^eアルコキシ一カルボニル基；（3d)カルボキシル基、カルパモイル基、チォカルバモイル基および C i _ ₆アルコキシ一カルボニル基から選ばれる置換基で置換されていてもよい芳香族複素環（好ましくはピリジル、チアゾリル、ォキサゾリル、インドリル）一 C！ - ₆アルコキシ一カルボニル基；（S^C^eアルキル基で置換されていてもよい非芳香族複素環（好ましくはォキソジォキソリル、ォキソ一ジォキソラエル、ォキソ一 2—ベンゾフラエル) 一 Ci_₆アルコキシ一カルボニル基；（3f)カルボキシル基、力ルバモイル基、チォカルバモイル基およびアルコキシ一カルボニル基から選ばれる置換基で置換されていてもよい P₇— ₁₃7ラルキルォキシ一カルボ -ル基；（3g) 1〜 3個のハロゲン原子および Ci-eアルコキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよい〇ぃ₆アルキル基でモノあるいはジ置換されたカルバモイル基；（3h) 1〜 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい Ci— eアルキル基でモノあるいはジ置換されていてもよいカルパモイル一アルキル—力ルバモイル基；（3i) アルキル基で置換されていてもよい〇ぃ₆アルコキシ一カルボニル— C!— eアルキル—力ルバモイル基； (3j) ₆アルキル基で置換されていてもよいモノ一またはジー C₃— ₁₀シク口アルキル一力ルバモイル基；（3k)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、 C^ ₆ァルコキシーカルボニル基おょぴ C i _ ₆アルキル基から選ばれる置換基で置換されていてもよい C₇_₁₃ァラルキル一力ルバモイル基；（31)芳香族複素環 (好ましくはピリジル、チアゾリル、ォキサゾリル、インドリル）一 C — ₆ アルキル一力ルバモイル基；（3m)カルボキシル基、力ルバモイル基および C^eアルコキシ—カルボニル基から選ばれる置換基で置換されていてもよい〇ぃ₆アルキルスルホニル基；（3n)〇卜₆アルキル基、カルボキシル基、カルパモイル基、チォカルバモイル基、 Ci-eアルコキシ一カルボニル基おょぴじ,^アルキルスルホニル基から選ばれる置換基で置換されていてもよい C₆_₁₄ァリ一ルスルホニル基；（3o)ヒドロキシ基および ₆アルコキシ一カルボニル基から選ばれる置換基で置換されていてもよい含窒素複素環

(好ましくはピロリジニル、ピペリジノ、ピペラジ -ル、モルホリノ）一カルボニル基；（3p)ハロゲン原子で置換されていてもよい C₆_₁₄ァリール —含窒素複素環（好ましくはピロリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリノ）一カルボニル基；（3q)ハロゲン原子で置換されていてもよい C₇_₁₃ァラルキル一含窒素複素環（好ましくはピロリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリノ）一カルボニル基；（3r)非芳香族複素環（好ましくはォキソジォキソリル、ォキソージォキソラニル、ォキソ一 2—ベンゾフラ -ル）ォキシ一カルボニル基；または（3s)じアルキル基でモノあるいはジ置換されていてもよいホスホノ基；

(^ C!— eアルキル一カルボ-ルォキシ基；

(5) (5a)カルボキシル基、力ルバモイル基および C ₆アルコキシ一カルボニル基から選ばれる置換基で置換されていてもよいアルキルチオ基； (5b)カルボキシル基、アルコキシ一カルボニル基おょぴ ₆アルキルチオ基から選ばれる置換基で置換されていてもよい C₆_₁₄ァリ一ルチオ基（好ましくはフエ二ルチオ）；または（5c) 0 ₆アルキル基で置換されていてもよい 5員芳香族複素環チォ基（好ましくはチアゾリルチオ、ォキサゾリルチオ、トリアゾリルチオ）；

(6) (6a)アミノ基；（6b) — 6アルコキシ一カルボニル一Ci— i。アルキルァミノ基（好ましくはメトキシカルボニルメチルァミノ、エトキシカルボ二ルメチルァミノ、 tert—プトキシカルボニルメチルァミノ）；（6c)カルボキシー i。アルキルァミノ基；（6d) C₇_₁₃ァラルキルォキシ一力ルポ二ルァミノ基；（6e)力ルバモイルァミノ基；（6f)モノーまたはジ一 Ci_₆アルキル一力ルバモイルアミノ基；（6g) ₆アルキルスルホニルアミノ基； (6h) C — ₆アルキルスルホニル基で置換されていてもよい C ₆— _{1 4}ァリ一ルスルホ -ルァミノ基；（6i) アルキル基およびモノーまたはジ一ァルキル一カルボニルァミノ基から選ばれる置換基で置換されていてもよい芳香族複素環（例、ピリジル、チアゾリル、ォキサゾリル、インドリル） —スルホ -ルァミノ基；または

(7)テ 'トラゾリル、ォキソィミダゾリジニル（好ましくは 2—ォキソィミダゾリジン一 1—ィル）、ジォキソイミダゾリジニル（好ましくは 2 , 4— ジォキソイミダゾリジン一 3—ィル）、ォキソピペラジニル（好ましくは 3—ォキソピペラジン一 1 —ィル）、ジォキソピぺラジュル（好ましくは 2， 3—ジォキソピペラジン _ 1 一ィル、 2 , 5—ジォキソピペラジン一 1—ィル）またはォキソジヒドロォキサジァゾリル（好ましくは 5-ォキソ- 4， 5-ジヒドロ- 1， 2， 4-ォキサジァゾール- 3-ィル）；である化合物。

式（IV) で表される化合物は、自体公知の方法、例えば、以下に詳述する方法、あるいはこれに準ずる方法にしたがって製造することができる。式（IV) 中、 L bが L b a ( C H ₂ ) ( L b aは結合手または 2価の鎖状炭化水素基を示す）であり、 13が 13 & ( X b aは水素厚子、ニトロ基、ァシル基、置換されたヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基、置換されていてもよいアミノ基または置換されていてもよい環状基を示す）であり、 R ^{1 3}がァミノ基である化合物（IV— 1) は、下記 A法あるいはこれに準ずる方法により製造できる。

ここで、 L b aで示される 2価の鎖状炭化水素基としては、前記 L bと同様のものが挙げられる。 L b aは、好ましくは、結合手またはアルキレンである。

また、 X b aで示されるァシル基、置換されたヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基、置換されていてもよいァミノ基および置換されていてもよい環状基としては、それぞれ前記 X bと同様のものが用いられる。 [ A法]

[式中の記号は前記と同意義を示す。ただし、 X b aがエトキシカルボ. ル基であるとき、 Qは 2価の鎖状炭化水素基を示す] 本法では、化合物（IVa) を還元反応に付すことによって化合物（IV— 1 ) を製造する。

還元反応は、常法に従い、還元剤の存在下、反応に悪影響をおよぼさない溶媒中で行われる。

還元剤としては、例えば、水素化ビス（2—メトキシエトキシ）アルミ二ゥムナトリウム、水素化ジィソブチルアルミニウム等の金属水素化合物；水素化ホウ素ナトリウム、シァノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニゥムリチウム、水素化アルミニウムナトリゥム等の金属水素錯化合物；などが挙げられる。

還元剤の使用量は、化合物（IVa) に対して、通常、 0 . 1ないし 2 0モル当量である。

反応に悪影響をおよぼさない溶媒としては、例えば、メタノール、エタノーノレ、プロパノーノレ、 2—プロノくノーノレ、ブタノーノレ、イソブタノーノレ、 tert—ブタノール等のアルコール類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；へキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ジェチノレエーテノレ、ジイソプロピノレエーテノレ、 tert—プチノレメチノレエーテノレ、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン等のエーテル類；酢酸メチル、酢酸ェチル、酢酸 n-プチル、酢酸 tert—ブチル等のエステル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、 N—メチルピロリドン等のアミド類が用いられる。これらの溶媒は、 2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。

反応温度は、通常、 _ 7 0〜 1 5 0 ° (：、好ましくは _ 2 0〜 1 0 0 °Cである。

反応時間は、通常、 0 . 1〜 1 0 0時間、好ましくは 0 . 1〜4 0時間である。

また、還元反応は、パラジウム一炭素、パラジウム黒、塩化パラジウム、酸化白金、白金黒、白金一パラジウム、ラネーニッケル、ラネーコバルトなどの金属触媒および水素源の存在下、反応に悪影響をおよぼさない溶媒中で行うこともできる。

金属触媒の使用量は、化合物（IVa) に対して、通常、 0 . 0 0 1〜 1 0 0 0モル当量、好ましくは 0 . 0 1〜 1 0 0モル当量である。 ―

水素源としては、例えば水素ガス、ギ酸、ギ酸ァミン塩、ホスフィン酸塩、ヒドラジンなどが挙げられる。

反応に悪影響をおよぼさない溶媒としては、前記還元剤を用いる還元反応において例示したものが挙げられる。

反応温度および反応時間は、前記還元剤を用いる還元反応と同様である本反応は、必要によりアンモニア（例、アンモニア水、アンモニア一ェタノール）の存在下に行ってもよい。アンモニアの存在下に反応を行うことにより、副反応が抑制され、化合物（IV— 1) を高収率で製造することができる。

このようにして得られる化合物（IV— 1) は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィ一などにより単離精製することができる。

上記 A法において原料化合物として用いられる化合物（IVa) は、自体公知の方法に従って製造することができる。例えば、式（IVa) 中、 Qおよび L b aが結合手、 X b aがァシル基である化合物（IVa— 1) は、下記 B法により製造することができる。

[ B法]

(IVa-1 ) (IVb)

[式中の記号は前記と同意義を示す。 ] 化合物（IVa— 1) は、自体公知の方法、例えば化合物（IVb) と、希硝酸や硝酸二アンモニゥムセリゥムなどの酸化剤とを、 1, 4-ジォキサンゃァセトンなどの反応に悪影響をおよぼさない溶媒中で反応させることによって製造することができる。

該化合物（IVb) は、自体公知の方法、例えば、丸善出版 1 9 7 3年刊「新実験化学講座第版（日本化学会編）」第 1 4巻有機化合物の合成と反応 2 0 5 7頁に記載の H a n t z c hのピリジン合成法あるいはそれに準ずる方法により、例えば化合物（IVc) と化合物（IVf) とから製造することができる。

化合物（IVc) は、自体公知の方法、例えば、化合物（IVd) と化合物（ IVe) とを公知の K n o e V e n a g e 1法に付すことによって製造することができる。

化合物（IVf) は、自体公知の方法、例えば Synthesis, (1999年）， 11巻， 1951— 1960貞； Journal of Chemical society Perkin Transactions 丄， (2002年:！， 1663-1671頁などに記載の方法、またはそれに準ずる方法に従つて、化合物（IVg) から製造することができる。

前記した化合物（IVd) 、化合物（IVe) および化合物（IVg) は、自体公知の方法にしたがって製造することができる。

式（IV) 中、 R ^{1 3}が。アルキル基でモノあるいはジ置換されたアミノ基である化合物（IV— 2) は、式（IV) 中、 R ^{1 3}がァミノ基である化合物 (IV— 3) をアルキル化反応に付すことにより製造できる。

本反応は、常法にしたがい、（1) 必要により塩基の存在下、アルキル化剤を用いて反応に悪影響をおよぼさない溶媒中で、あるいは（2) 必要により還元剤の存在下、カルボニル化合物を用いて反応に悪影響をおよぼさない溶媒中で行われる。

ここで、アルキル化剤としては、例えば。アルキルハライド、 i。アルキルスルホン酸エステルなどが挙げられる。

カルボ-ル化合物としては、例えばアルデヒド、ケトンなどが挙げられる。

アルキル化剤おょぴカルボニル化合物の使用量は、化合物（IV— 3) に対し、好ましくは約 1〜約 5モル当量である。

塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩；ピリジン、トリェチルァミンなどのアミン類；水素化ナトリウムなどの金属水素化物；ナトリウムメトキシド、カリウム t. -プトキシドなどのアル力リ金属アルコキシドなどが挙げられる。塩基の使用量は、化合物（IV— 3) に対し、好ましくは約 1〜約 5モル当量である。

還元剤としては、例えば、水素化ジイソプチルアルミニウム等の金属水素化合物；シァノ水素化ホウ素ナトリゥム等の金属水素錯化合物；などが挙げられる。

還元剤の使用量は、化合物（IV— 3) に対して、通常、 0 . 1ないし 2 0 モル当量である。

また、前記カルボニル化合物を用いる反応は、還元剤を用いずに、パラジゥム一炭素などの金属触媒および水素源の存在下、反応に悪影響をおよぼさない溶媒中で行うこともできる。

金属触媒の使用量は、化合物（IV— 3) に対して、好ましくは 0 . 0 1〜 1 0 0モル当量である。

水素源としては、例えば水素ガス、ギ酸、ギ酸ァミン塩などが挙げられる。 '

アルキル化反応に用いられる「反応に悪影響をおよぼさない溶媒」としては、例えばトルエンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフランなどのエーテル類；クロ口ホルムなどのハロゲン化炭化水素類； N， N—ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。

アルキル化反応において、反応温度は、好ましくは約一 1 0〜約 1 0 0 °cである。

アルキル化反応において、反応時間は、通常、約 0 . 5〜約 2 0時間でめる。

このようにして得られる化合物（IV— 2) は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。

式（IV) で表される化合物を製造する際、原料化合物が置換基としてァミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基またはカルボ二ル基を有する場合、これらの基にぺプチド化学などで一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。

ァミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、 C i — ₆ アルキル一カルボニル基、 C！ _ ₆ ァノレコキシ一カルボニル基、ベンゾィル基、 C ₇ ―

₁ 3 ァラルキル一カルボニル基、 C ₇ _ ！ 3 ァラルキルォキシ一カルポニル基、トリチル基、フタロイル基、 N， N—ジメチルアミノメチレン基、シリル基（例、トリメチルシリル、トリェチルシリル、ジメチルフヱ-ルシリル、 tert—ブチルジメチルシリル、 tert—プチルジェチルシリル）、 C ₂ — ₆ ァルケエル基などが挙げられる。これらの基は、 1ないし 3個のハロゲン原子、 — ₆ アルコキシ基またはニトロ基などで置換されていてもよい。

カルボキシル基の保護基としては、例えば、 ― 6 アルキル基、 C ₇ ― ₁ 3 ァラルキル基、フエニル基、トリチル基、シリル基（例、トリメチルシリル、トリェチルシリノレ、ジメチルフエ-ルシリル、 tert—プチルジメチルシリル、 tert—ブチルジェチルシリル）、 C ₂ — ₆ アルケニル基などが挙げられる。これらの基は、 1ないし 3個のハロゲン原子、 — ₆ ァルコキシ基または-トロ基などで置換されていてもよい。

ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、 — ₆ アルキル基、フエ二ル基、トリチル基、 C ₇ — i ₃ ァラルキル基、ホルミル基、 — ₆ アルキノレ一カルボニル基、ベンゾィル基、 C ₇ _ J 3 ァラルキル一カルボニル基

、 2—テトラヒドロビラ-ル基、 2—テトラヒドロフラニル基、シリル基

(例、トリメチルシリル、トリェチルシリル、ジメチルフエニルシリル、 tert—プチルジメチノレシリル、 tert—プチルジェチルシリル）、 C ₂ — ₆ アルケニル基（例、 1ーァリル）などが挙げられる。これらの基は、 1ないし 3個のハロゲン原子、 — ₆ アルキル基、じ丄 _ ₆ アルコキシ基または二トロ基などで置換されていてもよい。

カルボ-ル基の保護基としては、例えば、環状ァセタール（例、 1， 3 . 一ジォキサン）、非環状ァセタール（例、ジ一 C， — ₆ アルキルァセタール）などが挙げられる。

また、これらの保護基の導入あるいは除去は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブグループスインオーガニックシンセシス (

Protective Groups in Organic Synthesis) , John Wiley and Sons U ( 1 9 8 0) に記載の方法などに準じて行えばよい。

また、式（IV) で表される化合物の製造において、原料化合物が塩を形成し得る場合、該化合物を塩として用いてもよい。このような塩としては、式（ I ) で表される化合物の塩と同様のものが挙げられる。式（IV) で表される化合物のなかでも、とりわけ

5_ (アミノメチル）-2 -メチル- 4 -（4 -メチルフエ二ル）- 6-ネオペンチル -コチン酸；

5- (アミノメチル） - 6 -ィソブチル- 2-メチル- 4_(4-メチルフエニル）ニコチン酸；

3 - {[5 -(ァミノメチル） -6-ィソプチル- 2 -メチル- 4 -（4 -メチルフエ-ル）ピリジン - 3-ィル]メトキシ} - 1 -メチル- 1H -ピラゾール- 4-カルボン酸メチル； {[2-ィソブチル- 6 -メチル- 4- (4-メチルフエニル） -5- (2-モルホリン- 4-ィル- 2 -ォキソェチル）ピリジン- 3_ィル]メチル }ァミン；

3- ({[5 -（アミノメチル） - 6 -ィソブチル -2-メチル- 4-（4 -メチルフエ-ル）ピリジン - 3-ィル]ァセチル}アミノ）安息香酸メチル；

N-[5 -(ァミノメチル） -6 -ィソプチル -2-メチル- 4 -（4 -メチルフヱ-ル）ピリジン- 3-ィル]ィソォキサゾール- 4 -カルボキサミドなどが好ましい。

(6) 式 :

で表される化合物およぴその塩酸塩 (BMS- 477118、サクサグリプチン (Saxagliptin)) ； TS - 021、 E- 3024、 T-6666(TA- 6666)、 823093、 825964 815541など本発明の膝インスリン含量増加剤（以下、本発明の剤と略記することがある）は、活性成分である非インスリン分泌型血糖低下薬と DPP— IV阻害薬とを組み合わせることにより得られる。これらの活性成分は、別々にあるいは同時に、薬理学的に許容される担体と共に製剤化されていてもよい。ここで、薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壌剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる賦形剤の好適な例としては、乳糖、白糖、 D—マンニトール、 D—ソルビトール、デンプン、 α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケィ酸、合成ケィ酸アルミ- ゥム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが挙げられる。

滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。

結合剤の好適な例としては、 a化デンプン、ショ糖、ゼラチン、ァラビァゴム、メチノレセルロース、カルボキシメチノレセノレロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、 D—マンニトール、トレハロース、デキストリン、プノレラン、ヒドロキシプロピノレセノレロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビュルピロリドンなどが挙げられる。

崩壊剤の好適な例としては、乳糖、白糠、デンプン、カルボキシメチルセノレロース、カノレボキシメチ /レセノレロースカノレシゥム、クロス力ノレメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケィ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。溶剤の好適な例としては、注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコーノレ、プロピレングリコーノレ、ポリエチレングリコーノレ、ゴマ油、トウモロコシ油、ォリーブ油、綿実油などが挙げられる。

溶解補助剤の好適な例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、 D—マンニトール、トレノヽロース、安息香酸ベンジノレ、エタノール、トリスァミノメタン、コレステロール、トリエタノールァミン、炭酸ナトリウム、クェン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなどが挙げられる。

懸濁化剤の好適な例としては、ステアリルトリエタノールァミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニゥム、塩化べンゼトニゥム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；例えばポリビエルアルコール、ポリビュルピロリドン、カルポキシメチノレセノレロースナトリウム、メチノレセノレロース、ヒドロキシメチノレセノレロース、ヒドロキシェチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレセノレ口ースなどの親水性高分子；ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられる。

等張化剤の好適な例としては、塩化ナトリウム、グリセリン、 D—マン二トール、 D—ソルビトール、プドウ糖などが挙げられる。

緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クェン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。

無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコールなどが挙げられる。防腐剤の好適な例と'しては、パラォキシ安息香酸エステル類、クロロブタノ一ノレ、ベンジルアルコール、フエネチノレアノレコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。

抗酸化剤の好適な例としては.、亜硫酸塩、ァスコルビン酸塩などが挙げられる。

着色剤の好適な例としては、水溶性食用タール色素（例、食用赤色 2号および 3号、食用黄色 4号および 5号、食用青色 1号おょぴ 2号などの食用色素）、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニゥム塩）、天然色素（例、 j3—力ロチン、クロロフィル、ベンガラ、黄色三二酸化鉄）などが挙げられる。

甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアなどが挙げられる。本発明の剤の剤形としては、例えば錠剤（舌下錠、口腔内崩壊錠を含む ) 、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤などの経口剤；および注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、外用剤（例、経鼻投与製剤、経皮製剤、軟膏剤）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤）、ペレット、点滴剤、点眼剤、経肺剤（吸入剤）等の非経口剤が挙げられる。また、これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤などの放出制御製剤（例、徐放性マイクロカプセル）であってもよい。これら製剤の中でも、利便性あるいはコンプライアンスに優れる経口剤が好ましい。本発明の剤は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。

本発明の剤中の活性成分（非ィンスリン分泌型血糖低下薬およびノまたは DPP— IV阻害薬）の含量は、活性成分の種類、製剤の大きさなどによって異なるが、例えば 1〜9 0重量％、好ましくは 5〜 8 0重量％である。本発明の剤において、非インスリン分泌型血糖低下薬と DPP— IV阻害薬との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、剤形、薬剤の組み合わせ等により、適宜選択することができる。例えば非インスリン分泌型血糖低下薬 1重量部に対し、 DPP- IV阻害薬を通常 0 . 0 0 5〜2 0 0重量部程度、好ましくは 0 . 0 1〜 1 0 0重量部程度用いればよい。

本発明の剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に非インスリン分泌型血糖低下薬と DPP— IV阻害薬とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、 1 ) 非インスリン分泌型血糖低下薬と DPP— IV 阻害薬とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、 2 ) 非インスリン分泌型血糖低下薬と DPP— IV阻害薬とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の同一投与経路での同時投与、 3) 非インスリン分泌型血糖低下薬と DPP _ IV阻害薬とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、 4) 非インスリン分泌型血糖低下薬と DPP— IV阻害薬とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、 5) 非インスリン分泌型血糖低下薬と DPP— IV阻害薬とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、非インスリン分泌型血糖低下薬、 DPP— IV阻害薬の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。

本発明の剤は、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ゥサギ、ィヌ、ネコ、ゥシ、ゥマ、ブタ、サル）に対し、経口的または非経口的に安全に投与することができる。

本発明の剤の投与量は、活性成分である非ィンスリン分泌型血糖低下薬または DPP— IV阻害薬の投与量に率ずればよく、投与対象、投与ルート、対象疾患、剤形、薬剤の組み合わせ等により、適宜選択することができる。また、非ィンスリン分泌型血糖低下薬および DPP— IV阻害薬の投与量は、臨床上用いられる用量を基準として適宜選択することができる。

非インスリン分泌型血糖低下薬の投与量は、例えば成人患者（体重 60k g) 1人あたり、通常 0.01〜500mgZ日、好ましくは 0. l〜100m g/日である。この量を 1日 2〜3回に分けて投与することもできる。

非ィンスリン分泌型血糖低下薬としてィンスリン抵抗性改善薬を用いる場合、インスリン抵抗性改善薬の投与量は、成人患者（体重 60k g) 1人あたり、通常 0.1〜： LOOmg/日、好ましくは l〜60m _g 日である。

とりわけ、インスリン抵抗性改善薬が塩酸ピオダリタゾンである場合、塩酸ピオグリタゾンの有効量は、成人患者（体重 60k g) 1人あたり、通常 7.5〜60mg/日、好ましくは 15〜45m g Z日である。

また、インスリン抵抗性改善薬がマレイン酸ロシグリタゾンである場合、マレイン酸ロシグリタゾンの有効量は、成人患者（体重 60k g) 1人あたり、通常 l lSnigZ日、好ましくは S SmgZ日である。

非ィンスリン分泌型血糖低下薬としてビグアナィド剤（好ましくは塩酸メトフ.オルミン）を用いる場合、ビグアナィド剤（好ましくは塩酸メトフオルミン）の投与量は、成人患者（体重 60 k g ) 1人あたり、通常 1²⁵〜 2550m g /日、好ましくは 250〜2550m g /日である。

DPP— IV阻害薬の投与量は、例えば成人患者（体重 60 k g ) 1人あたり、通常 0. 01〜； lOOOm gノ日、好ましくは 0. l〜500m g /日である。この量を 1 日 2〜3回に分けて投与することもできる。本発明の剤は、非ィンスリン分泌型血糖低下薬または DPP— IV阻害薬の単独投与に比べて、増強された腌インスリン含量増加作用を有する。本明細書中、「膝インスリン含量」とは、腌臓中のインスリン含量を意味する。

「膝インスリン含量」は、被験動物の膝組織から自体公知の方法にしたがって抽出したィンスリンを、自体公知の方法にしたがって測定することによって求められる。インスリンの測定法は、インスリンが測定できればどのような方法であっても良く、具体的には 1種類の抗ィンス 'リン抗体を用いるラジオィムノアッセィあるいはェンザィムィムノアッセィ；あるいはェピトープの異なる 2種類の抗ィンスリン抗体を用いるェンザィムィムノアッセィなどが用いられる。

また、「膝インスリン含量」は、膝インスリン mRNAや膝 ]3細胞量を指標として評価することもできる。

ここで、膝インスリン mRNAおよぴ膝細胞量は、自体公知の方法を用いて測定できる。例えば、滕 ]3細胞量の測定には、インスリン抗体を用いた組織染色による方法が一般的に用いられるが、インスリン mRNAを検出する in situ hybridizationや、膝 j8細胞に選択的に発現する蛋白質に対して高い特異性を有して結合する内因性あるいは外因性物質を標識し、該標識体を被験動物に投与後、その標識活性を測定する方法などを用いても良い。前記内因性あるいは外因性物質は、例えば放射性同位元素、発光物質（低分子化合物あるいはルシフェラーゼ、 GFPなどの蛋白質）、蛍光物質などによって標識することができる。

さらに、「腠インスリン含量」は、残存膝 '細胞量の推定に用いられる公知の方法によって評価することもできる。該方法としては、例えばダル力ゴン負荷試験を行って、血中の活性型ィンスリンまたは C-ぺプチドを測定する方法などが挙げられる。あるいは、グルカゴン負荷試験の代わりに糖負荷試験を行って、血中の活性型ィンスリンまたは C-ぺプチドを測定することもできる。また、グルカゴン負荷試験を行わずに、血中の活性型ィンスリンまたは C-ぺプチドを測定することもできる。

また、非ィンスリン分泌型血糖低下薬と DPP— IV阻害薬とを組み合わせて用いることにより、各薬剤の単独使用時と比べて、薬剤の使用量を低減することができ、これら薬剤が好ましくない作用（例、体重増加作用）を有する場合、このような作用を低減することができる。

さらに、本発明の剤は、非インスリン分泌型血糖低下薬または DPP— IV阻害薬の単独投与に比べて、それぞれ増強された血糖低下作用、糖化へモグロビン値低下作用、血中インスリン値上昇作用等を有する。

したがって、本発明の剤は、糖尿病 [例、 1型糖尿病、 2型糖尿病、 1 . 5型糖尿病（L A D A (Latent Autoimmune Diabetes in Adults) ) 、妊娠糖尿病、インスリン分泌不全型糖尿病、肥満型糖尿病、耐糖能不全（I G T (Impaired' glucose Tolerance) )、 I F G (Impaired Fasting Glucose)、 I F G (Impaired Fast ing Glycaemia) ] 、糖尿病性合併症 [例、神経障害、腎症、網膜症、白内障、大血管障害、動脈硬化症、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症（例、呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症）、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行障害] などの予防および治療に有用である。さらに、本発明の剤は、糖尿病から糖尿病性合併症（好ましくは、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、動脈硬化症）への進展を抑制できる。

血糖値が通常値よりも高い哺乳動物においては、高血糖自体が原因となつて、脖インスリン含量を低下させるため、本発明の剤は、血糖値が通常値よりも高い哺乳動物に対して、血糖値正常化のために用いることができる。さらに、本発明の剤は、血糖値が通常値よりも高い哺乳動物の中でも、滕（細胞）機能が低下し、インスリン分泌不全状態となった哺乳動物に対して有用である。

また、本発明の剤は、腌インスリン mRNA量を増加できる。また、本発明の剤は、糖尿病による糖毒性、脂肪毒性、糖脂肪毒性、酸化ストレスあるいは小胞体ストレスなどに起因する膝疲弊を抑制し、膝細胞の重要な機能である糖依存性インスリン分泌能を保持できる。さらに、本発明の剤は、糖尿病による膝 |8細胞死を抑制でき、滕 i3細胞の新生あるいは複製を促進できる。さらに、本発明の剤は、膝細胞の巨大化を促進できる。

本発明の剤は、活性成分である非ィンスリン分泌型血糖低下薬おょぴ DPP 一 IV阻害薬に悪影響を及ぼさない限り、他の薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。

ここで、「併用薬剤」としては糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、抗血栓剤などが挙げられる本発明の剤と併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明の剤と併用薬剤とは、それぞれの活性成分を含む 2種類の製剤と.して投与されてもよいし、両方の活性成分を含む単一の製剤として投与されてもよい。

併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の剤と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明の剤の活性成分 1重量部に対し、併用薬剤を 0 . 0 1〜 1 0 0重量部用いればよい。

前記糖尿病治療剤としては、例えばインスリン製剤（例、ゥシ、ブタの膝臓から抽出された動物ィンスリン製剤；大腸菌またはィーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、 I N S 一 1 ) ) 、 GLP— 1受容体ァゴニスト [例、 GLP— 1、 NN- 2211、 AC- 2993 ( exendin- 4) 、 BIM- 51077、 Aib (8, 35) hGLP- 1 (7, 37) NH₂ ] 、アミリンァゴ二スト（例、プラムリンチド）、フォスフォチ口シンフォスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム）、 3ァゴ-スト（例、 AJ- 9677) 、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース一 6— ボスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤）、 S G L T (sodium-glucose cotransporter) 阻害剤（例、 T- 1095) 、アディポネクチンまたはその作動薬、 IKK阻害薬（例、 AS- 2868) 、レブチン抵抗性改善薬、ダルコキナーゼ活性化薬（例、 Ro-28- 1675) 、 JNK阻害薬、 GSK3 阻害薬等が挙げられる。糖尿病性合併症治療剤としては、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタツト、エノノレレスタツト、ゼナレスタツト、ゾポノレレスタツト、ミナルレスタツト、フィダレスタツト、 CT- 112、ラ-レスタツト（A S— 3 2 0 1 ) ) 、神経栄養因子およびその増加薬（例、 N G F、 N T— 3、 B D N F、 W001/14372に記載のニューロトロフィン産生 ·分泌促進剤（例えば 4一（4一クロ口フエニル）一 2— （ 2—メチル _ 1一イミダゾリル） _ 5— [ 3— ( 2—メチルフエノキシ）プロピル] ォキサゾールなど） ) 、神経再生促進薬（例、 Y- 128) 、 P K C阻害剤（例、ルポキシスタウリンメシレート（ruboxistaurin mesylate) ) 、 A G E P且害剤（例、 ALT946、ピマゲジン、 N—フエナシルチアゾリゥムブロマイド（ALT766) 、 EX0-226 ) 、活性酸素消去薬（例、チォクト酸）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン）、アポトーシスシグナ /レレギュレーティングキナーゼ- 1 (ASK-1) 阻害薬が挙げられる。

高脂血症治療剤としては、 HM G— C o A還元酵素阻害剤（例、ブラバスタチン、シンパスタチン、口パスタチン、アトノレパスタチン、フノレパスタチン、イタパスタチン、ロスパスタチン、ピタパスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩、カルシウム塩））、スクアレン合成酵素阻害剤 (例、 W097/10224に記載の化合物、例えば N— [ [ (3R， 5S) - 1- (3-ァセトキシ- 2， 2-ジメチルプロピル）- 7-クロロ- 5- (2， 3-ジメトキシフエ二ル）- 2-ォキソ- 1, 2， 3, 5 -テトラヒドロ- 4， 1 -べンゾォキサゼピン- 3 -ィル] ァセチル] ピペリジン -4-酢酸など）、フィブラート系化合物 (例、ベザフイブラート、クロフイブラート、シムフィブラート、クリノフイブラート）、 A C A T 阻害剤（例、ァパシマイブ（Avasimibe) 、エフルシマイブ（Eflucimibe) ) 、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン）、プロブコール、ニコチン酸系薬斉 Ij (列、ニコモーノレ（nicomol)、ニセリトローノレ（niceritrol) ) 、ィコサペント酸ェチル、植物ステロール（例、ソイステロール（soysterol)、ガンマオリザノール（γ - oryzanol) ) 等が挙げられる。

降圧剤としては、アンジォテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、ェナラプリル、デラプリル）、アンジォテンシン II拮抗剤（例、カンデサノレタン、ンレキセチノレ、口サノレタン、ェプロサノレタン、パノレサノレタン、テノレミサノレタン、ィノレべサノレタン、タソサノレタン、 1- [ [2' - (2， 5-ジヒドロ- 5 - ォキソ - 4H- 1， 2， 4-ォキサジァゾール -3-ィル）ビフエ二ル- 4_ィル]メチル] - 2 -エトキシ- 1H-ベンズイミダゾール- 7-カルボン酸）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、エフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、二カノレジピン）、カリウムチャンネル開口薬（例、レブクロマカリム、 L- 27152、 AL 0671、 NIP - 121) 、クロ二ジン等が挙げられる。

抗肥満剤としては、例えば中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフエプラモン、デキサンフエタミン、マジンドール、フエニルプロパノーノレアミン、ク口べンゾレックス； MCH受容体拮抗薬（例、 SB - 568849 ； SNAP - 7941 ； W001/82925および W001/87834に含まれる化合物）；ニューロペプチド Y拮抗薬（例、 CP-422935) ；カンナビノィド受容体拮抗薬（例、 SR- 141716、 SR- 147778) ；グレリン拮抗薬；膝リパーゼ阻害薬（例、オルリスタツト、 ATL-962) 、 j3 3ァゴュスト（例、 AJ-9677) 、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、 C N T F (毛様体神経栄養因子））、コレシストキニンァゴ二スト（例、リンチトリプト、 FPL- 15849) 等が挙げられる。

利尿剤としては、例えばキサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオプロミン、サリチル酸カルシウムテオプロミン）、チアジド系製剤（例、ェチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロタロロ'チアジド、ヒドロフ^/メチアジド、ベンチノレヒドロクロ口チアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラタトン、トリアムテレン）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、ァセタゾラミド）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド）、ァゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタ-ド、フロセミド等が挙げられる。抗血栓剤としては、例えばへパリン（例、へパリンナトリウム、へパリンカノレシゥム、ダルテノリンナトリウム（dalteparin sodium) ) 、ヮルフアリン（例、ヮルフアリンカリウム）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン（aragatroban) ) 、血栓溶解薬（例、ゥロキナーゼ（urokinase)、チソキナーゼ（tisokinase)、ァノレテプラーゼ（alteplase)、ナテプラーゼ

(nateplase) , モンテプラーゼ（monteplase)、ノヽ⁰ミテプラー

(pamiteplase) ) 、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロビジン（ticlopidine hydrochloride)、シロスタゾール（cilostazol)、ィコサペン卜酸ェチル、ベラプロストナトリウム (beraprost sodium)、塩酸サルポグレラート (,sarpogrelate hydrochloride) ) など力举げられる ₀ 本発明の剤において、 DPP— IV阻害薬を GLP— 1受容体ァゴ-スト [例、 GLP— 1、丽 - 2211、 AC - 2993 (exendin- 4) 、 BIM- 51077、 Aib (8， 35) hGLP— 1 (7, 37) NH₂ ] に置き換えた場合にも、それぞれ増強された腠インスリン含量増加作用、血糖低下作用、糖化ヘモグロビン値下作用、血中インスリン値上昇作用等が得られる。この際、 GLP— 1受容体ァゴニストは、本発明の剤における DPP— IV阻害薬と同様に製剤化し、哺乳動物に投与することができる。 . 本発明は、さらに、「非インスリン分泌型血糖低下薬を含有する、 DPP— IV阻害薬の脖保護作用増強剤」に関する。すなわち、非インスリン分泌型血糖低下薬と DPP— IV阻害薬とを組み合わせて用いることによって、 DPP— IV阻害薬の有する塍保護作用を増強することができる。

ここで、非インスリン分泌型血糖低下薬および DPP— IV阻害薬としては、前記膝ィンスリン含量増加剤において例示したものが挙げられ、これらの投与量も前記膝ィンスリン含量増加剤の場合と同様である。

膝保護作用としては、例えば膝インスリン含量増加作用、脖疲弊予防 - 治療作用、膝（i3細胞）機能改善作用、膝（細胞）再生作用、膝細胞）再生促進作用、糖毒性抑制作用、脂肪毒性抑制作用、糖脂肪毒性抑制作用、酸化ストレス抑制作用、小胞体ストレス抑制作用、滕細胞アポト一シス抑制作用、インスリン分泌力増強作用などが挙げられる。ここで、インスリン分泌力増強作用は、投与対象における血漿インスリン値と血錄グルコース値との比を算出することによって評価でき、「血漿ィンスリン値ノ血漿グルコース値」の上昇はインスリン分泌力の増強を意味する。滕保護作用は、好ましくは睥ィンスリン含量増加作用である。

「非ィンスリン分泌型血糖低下薬を含有する、 DPP— IV阻害薬の滕保護作用増強剤」は、非インスリン分泌型血糖低下薬を用いて、前記塍インスリン含量増加剤と同様に製造し、糖尿病、糖尿病性合併症などの予防および治療に用いることができる。

また、「非インスリン分泌型血糖低下薬を含有する、 DPP— IV阻害薬の脖保護作用増強剤」の投与形態は、前記膝インスリン含量増加剤の場合と同様に、非インスリン分泌型血糖低下薬および DPP— IV阻害薬の同時または時間差をおいての投与のいずれであってもよい。

さらに、「非インスリン分泌型血糖低下薬を含有する、 DPP— IV阻害薬の膝保護作用増強剤」は、前記併用薬剤と組み合わせて用いることもできる本発明は、さらに、「DPP— IV阻害薬を含有する、非インスリン分泌型血糖低下薬の滕保護作用増強剤」に関する。すなわち、 DPP— IV阻害薬と非ィンスリン分泌型血糖低下薬とを組み合わせて用いることによって、非インスリン分泌型血糖低下薬の有する脖保護作用を増強することができる。ここで、 DPP—IV阻害薬、非インスリン分泌型血糖低下薬および鸱保護作用としては、前記と同様のものが挙げられ、 DPP— IV阻害薬および非インスリン分泌型血糖低下薬の投与量も前記膝インスリン含量増加剤の場合と同様である。

「DPP_ IV阻害薬を含有する、非ィンスリン分泌型 ifiL糖低下薬の滕保護作用増強剤」は、 DPP— IV阻害薬を用いて、前記塍インスリン含量増加剤と同様に製造し、糖尿病、糖尿病性合併症などの予防および治療に用いることができる。

また、「DPP— IV阻害薬を含有する、非インスリン分泌型血糖低下薬の腌保護作用増強剤」の投与形態は、前記膝インスリン含量増加剤の場合と同様に、非ィンスリン分泌型血糖低下薬および DPP— IV阻害薬の同時または時間差をおいての投与のいずれであってもよい。

さらに、「DPP— IV阻害薬を含有する、非インスリン分泌型血糖低下薬の膝保護作用増強剤」は、前記併用薬剤と組み合わせて用いることもできる本発明は、さらに、「非インスリン分泌型血糖低下薬と DPP— IV阻害薬とを哺乳動物に投与することを特徴とし、これら薬物の単独投与に比較して相乗的に該哺乳動物の膝臓を保護する方法」に関する。すなわち、非インスリン分泌型血糖低下薬と DPP—IV阻害薬とを組み合わせて用いることによつて、相乗的な膝保護効果が得られる。

ここで、非ィンスリン分泌型血糖低下薬、 DPP— IV阻害薬および哺乳動物としては、前記膝インスリン含量増加剤において例示したものが挙げられ、これらの投与量も前記膝インスリン含量増加剤の場合と同様である。前記「相乗的な睥保護効果」とは、「非ィンスリン分泌型血糖低下薬'の単独投与時に得られる膝保護効果」と「DPP— IV阻害薬の単独投与時に得られる滕保護効果」との和よりも優れた膝保護効果を意味する。また、「腌保護効果」とは、膝インスリン含量増加効果、腌疲弊予防 '治療効果、膝 ( 細胞）機能改善効果、膝（j8細胞）再生効果、膝（;8細胞）再生促進効果、糖毒性抑制効果、脂肪毒性抑制効果、糖脂肪毒性抑制効果、酸化ストレス抑制効果、小胞体ストレス抑制効果、滕 ;8細胞アポトーシス抑制効果、インスリン分泌力増強作用などを意味する。塍保護効果は、好ましくは腌ィンスリン含量増加効果である。また、非ィンスリン分泌型血糖低下薬および DPP— IV阻害薬の投与形態は特に限定されず、同時または時間差をおいての投与のいずれであってもよレ、。

さらに、非インスリン分泌型血糖低下薬おょぴ DPP— IV阻害薬は、前記併用薬剤と組み合わせて用いることもできる。本発明は、以下の参考例、実施例および実験例によって、さらに詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。参考例 1 5- (アミメチル）_6-ィソブチル- 2-メチル -4- (4 -メチルフエ二ル）ニコチン酸メチノレ

1 ) 水素化ナトリウム（60%油性， 8. 0 g， 0. 2 mol)のテトラヒドロフラン (80 mL) 懸濁液を激しく撹拌しながら加熱還流した。得られた懸濁液に、イソ吉草酸メチル（11. 6 g， 0. 1 mol) , ァセトニトリル（10. 5 mL, 0. 2 mol) 、およびテトラヒドロフラン（25 mL)の混合物を 30分間かけて滴下し、 5時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、 2-プロパノール（5 mL)を加えて室温で 30分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残留物を水（100 mL)に溶解して、へキサン次いでへキサンジェチルエーテル混合液で洗浄した。水層を濃塩酸で酸性にした後、ジェチルエーテルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去して 5 - メチル _3 -ォキソへキサン二トリル（12. 6 g, 収率 100%)を淡黄色油状物として得た。得られた淡黄色油状物は、更なる精製をせず次工程で使用した。 . ¹ H-NMR (CDC1₃ ) δ : 0. 96 (6Η, d, J = 6. 6 Hz) , 2, 05—2. 30 (1H, m) , 2. 50 (2H, d， J = 7. 0 Hz) , 3. 43 (2H, s) .

2 ) 5—メチル—3—ォキソへキサン二トリル（5. 0 g， 40 mmol)と、 p—トノレアルデヒド（4. 8 g, 40 mmol) , ピぺリジン（0. 34 g， 4. 0 mmol)、酢酸（0. 48 g, 8.0 mmol)、およびトルェン（200 mL)からなる混合物を Dean-Starkトラップを用いて 12時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をメタノール（50 mL)に溶解し、 3 -ァミノクロトン酸メチル（4.6 g， 40 mmol)を添加して 6時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製して、 5 -シァノ- 6-ィソブチル- 2-メチル- 4 -（4 -メチルフエニル） - 1， 4 -ジヒドロピリジン - 3-カルボン酸メチル（7.45 g，収率 57%)を無色結晶として得た。

¹ H-NMR (CDC1₃) δ : 0.93 (3Η, d， J = 6.6 Hz), 0.98 (3H， d， J = 6.6 Hz), 1.80-2.00 (1H, m)， 2.10-2.35 (2H， m)， 2.30 (3H， s)， 2.36 (3H， s)， 3.58 (3H, s)， 4.57 (1H, s)， 5.68 (1H， brs), 7.00-7.20 (4H, m) .

3) 5 -シァノ -6 -イソプチル- 2-メチル- 4 -（4 -メチルフエニル）-1， 4 -ジヒド口ピリジン- 3-カルボン酸メチル（7.3 g， 22.5 mmol)を 1， 4-ジォキサン（20 mL)に溶解し、 2規定硝酸（100 mL)を加えて 70°Cで 1時間撹拌した。反応液を氷浴中撹拌し、酢酸ェチル（100 mL)と 2規定水酸化ナトリゥム水溶液（100 mL)とを加えた。水層を分離し、酢酸ェチルで抽出した。有機層と抽出液とを合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製し、 5-シァノ -6 -イソブチル -2-メチル- 4- (4-メチルフエ-ル）ニコチン酸メチル（5.94 g，収率 82%)を白色粉末として得た。

¹ H-NMR (CDC1₃) δ : 1.01 (6Η, d， J = 6.6 Hz), 2.20—2.35 (1H, m) , 2.41 (3H， s)， 2.63 (3H， s), 2.95 (2H， d, J = 7.4 Hz), 3.60 (3H, s)， 7.20-7.30 (4H， ra) .

4) 5-シァノ _6 -ィソプチル -2-メチル- 4- (4-メチルフヱニル）ニコチン酸メチル（1.00 g， 3.10 mmol)と、ラネー-ッケル（4 mL)、 25%アンモニア水（6 mL), テトラヒドロフラン（15 mL)およびメタノール（45 mL)からなる混合物を封管中、 0.5 MPaの水素雰囲気下、室温で 6時間撹拌した。反応液をろ過したろ液を減圧下濃縮し、残留物を酢酸ェチルと 10%炭酸カリゥム水溶液とに分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製し、 5 -（アミノメチル）- 6-ィソブチル- 2-メチル -4- (4-メチルフ -ニル）ニコチン酸メチル（0.97 g，収率 95%)を淡黄色結晶として得た。 ¹ H-NMR (CDC1₃) δ ： 0.98 (6Η, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (2H, brs), 2.15-

2.30 (1H, m), 2.39 (3H， s), 2.53 (3H， s)， 2.80 (2H, d, J = 7.2 Hz)， 3.50 (3H， s)， 3.66 (2H， s), 7.11 (2H， d, J = 8.0 Hz)， 7.21 (2H, d， J = 8.0 Hz).

融点 56-57°C 参考例 2 5-{[(tert-ブトキシカルボニル）アミノ]メチル } -6-ィソプチル- 2-メチル- 4- (4 -メチルフエニル）ニコチン酸 1) 5- (アミノメチル） - 6 -イソブチル- 2-メチル -4- (4-メチルフヱニル）ェコチン酸メチル（0.90 g, 2.76 mmol)のテトラヒドロフラン（25 mL)溶液に、二炭酸ジ- -プチル（0.76 mL， 3.31 mmol)を加え、室温で 12時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製して、 5- {[(tert -プトキシカルボ-ル）アミノ]メチル }- 6-ィソブチル- 2 -メチル -4 -（4 -メチルフエ-ル）ニコチン酸メチル（1.16 g，収率 98%)を白色粉末として得た。

¹ H-NMR (CDC1₃) δ : 0.97 (6H， d, J = 6.8 Hz), 1.39 (9H, s)， 2.10- 2.30 (1H, m), 2.39 (3H, s)， 2.54 (3H， s)， 2.78 (2H, d, J = 7.2 Hz),

3.50 (3H， s)， 4.15 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.24 (1H, t， J = 4.9 Hz), 7.06 (2H， d, J = 7.9 Hz), 7.20 (2H, d, J = 7.9 Hz).

2) 5- {[(tert-プトキシカルボニル）アミノ]メチル } - 6-ィソプチル- 2-メチル- 4_(4-メチルフエニル）ニコチン酸メチル（1.0 g, 2.34 mmol)のメタノール（30 mL)溶液に 1規定水酸化ナトリゥム水溶液（10 mL)を加えて、 3日間カロ熱還流した。反応液を室温に戻し、 0.5規定塩酸で酸性にした後、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残留物を水 -メタノールから結晶化させて、 5- {[(tert -ブトキシカルボ-ル）アミノ]メチル }- 6-ィソプチル- 2-メチル- 4- (4-メチルフヱ-ル）ニコチン酸（0.58 g，収率 60%)を白色粉末として得た。

¹ H-NMR (CDC1₃) δ : 0.87 (6Η, d, J = 6.4 Hz), 1.39 (9H， s)， 1.95— 2.10 (1H, m), 2.38 (3H， s), 2.67 (3H, s)， 2.75 (2H, d， J = 7.2 Hz), 4.13 (2H, d, J = 4.7 Hz), 4.30 (1H, t, J = 4.7 Hz), 7.15 (2H， d， J = 7.9 Hz), 7.22 (2H, d, J = 7.9 Hz). 参考例 3 ビス [5 -（ァミノメチル） - 6-ィソプチル- 2 -メチル _4-(4-メチルフェニル）ニコチン酸] フマル酸塩 1) 5 - {[(tert-ブトキシカルボ-ル）ァミノ]メチル }- 6 -イソブチル -2-メチル- 4_(4 -メチルフエニル）ニコチン酸（53.7 g， 130 mmol)と 4規定塩化水素 _1， 4-ジォキサン溶液（400 mL)の混合溶液を室温で 3時間撹拌した。析出した固体をろ取し、ジイソプロピルエーテル（200 ml) で洗浄した。得られた白色個体をジイソプロピルアルコール（500 ml) に溶解し、 5 0°Cで 30 分間撹拌した。得られた混合液を室温まで冷却した後、室温で 1時間撹拌した。析出した固体をろ取し、ジイソプロピルアルコール（50 ml) で洗浄して、 5 -（アミノメチル） -6 -ィソブチル -2 -メチル- 4 -（4-メチルフエ-ル） -コチン酸二塩酸塩のプロパン- 2-オール（1:1)溶媒和物（46.5 g, 収率 80%) を白色固体として得た。

1 H-NMR (DMS0-d₆) δ : 0.97 (6Η, d, J = 6.6 Hz), 1.04 (6H, d， J = 6.0 Hz), 2.16-2.27 (1H, ra) , 2.37 (3H， s) , 2.58 (3H, s)， 2.90 (2H, d， J = 7.0 Hz), 3.73-3.86 (3H， ra), 7.23 (2H， d, J = 8.1 Hz), 7.30 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.26 (3H, brs) . 2) 5- (アミノメチル） - 6-ィソブチル- 2-メチル- 4- (4-メチルフエニル）ニコチン酸二塩酸塩のプロパン- 2-オール（1:1)溶媒和物（35.6 g, 80 mmol) を水（80 ml) に懸濁した後、室温で一規定水酸化ナトリウム水溶液（160 ml, 160 讓 ol) を加えて 1時間撹拌した。析出した固体をろ取し、エタノール（10 ml) で洗浄して 5- (アミノメチル） - 6_イソプチル- 2-メチル- 4-（4 -メチルフエニル）ニコチン酸（13.3 g, 収率 53%) (以下、化合物 Aと略記することがある）を白色固体として得た。

¹ H-NMR (DMS0-d₆) δ : 0.93 (6Η, d, J = 6.8 Hz), 2.14—2.25 (1H， m) , 2.34 (3H， s)， 2.38 (3H, s)， 2.70 (2H， d, J = 7.2 Hz), 3.49 (2H, s)， 7.14-7.20 (4H, m) .

3) 5- (アミノメチル）- 6-ィソブチル- 2-メチル -4- (4-メチルフエニル）ニコチン酸（15.4 g, 49.3 mmol) を水（400 ml) に懸濁させ、加熱還流下 30分間撹拌した。得られた懸濁液にフマル酸（3.43 g， 29.6 mmol) を加えた後、室温で 1時間撹拌した。析出した固体をろ取し、水（50 ml) で洗浄してビス [5- (ァミノメチル） - 6 -ィソブチル- 2-メチル- 4 -（4-メチルフエニル）二コチン酸] フマル酸塩（13.9 g, 収率 76%) (以下、化合物 Aの 1Z2フマル酸塩と略記する）を白色結晶として得た。

¹ H-NMR (DMS0-d₆ ) δ : 0.93 (6Η, d， J = 6.6 Hz), 2.26—2.28 (1H, m)， 2.35 (3H， s), 2.42 (3H, s) , 2.72 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.55 (2H, s) , 6.49 (1H， s)， 7.17 (2H, d， J = 8.3 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.3 Hz).

実施例 1

1 ) 化合物 Aの 1 2フマル酸塩 3 0 g

2) 塩酸ピオダリタゾン 1 6. 5 3 g

3 ) 乳糖 5 3. 4 7 g

4 ) トウモロコシデンプン 1 5 g

5 ) カルボキシメチルセルロー 4 4 g

6 ) ステアリン酸マグネシウム g

0 0 0錠計 1 6 0 g

1 ) 、 2 ) 、 3 ) 、 4 ) の全量おょぴ 3 0 gの 5 ) を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に 1 4 gの 5 ) および l gの 6 ) を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、錠剤 1 0 0 0錠を得る。実験例 1 瞵ィンスリン含量が低下した糖尿病モデルである BKS. Cg- + Lepr^db/+ Lepr^db/Jcl マウス（以下、 db/db マウスと略記する）（6週齢、雄性、日本クレア）および正常モデルである BKS. Cg- m +/+ Lepr^db/Jcl マウス（以下、 db/+m マウスと略記する）（⁶週齢、雄性、日本クレア）を用い、非インスリン分泌型血糖低下薬と DPP— IV阻害薬との組み合わせにより得られる血漿グルコース値低下効果、滕インスリン含量増加効果および血漿ィンスリン /血漿ダルコース値増加効果を検討した。

まず、 db/db マウス（32匹）を A〜D群の 4群（各 8匹）に分け、 A群（対照群）には粉末飼料（商品名： CE- 2、日本クレア、以下同様）を

B群には塩酸ピオグリタゾン（ピオグリタゾンとして 0.01 (w/w) %)を含有する粉末飼料を、

C群には化合物 Aの 1Z2フマル酸塩（ィヒ合物 Aとして 0.03(w/w) )を含有する粉末飼料を、

D群には塩酸ピオグリタゾン（ピオグリタゾンとして 0. 01 (w/w) %)およぴ化合物 Aの 1Z2フマル酸塩（化合物 Aとして 0. 03 (w/w) %)を含有する粉末飼料を、それぞれ 3週間連続して与えた。

また、 db/+m マウスに粉末飼料を 3週間連続して与え、これを E群（正常群）とした。

なお、上記 A〜E群において、マウスの摂餌量に有意な差は認められなかった。

上記 A〜E群において、粉末飼料投与開始 21日目に、マウスから採血し、血漿グルコース値および血漿インスリン値を測定した。また、粉末飼料投与開始 23日目に、マウスの瞵臓を摘出し、膝インスリン含量を測定したなお、血漿グルコース値は、 Lタイプヮコー Glu2 (商品名、和光純薬工業株式会社）を用いて酵素法により測定した。 - また、血漿インスリン値は、ラジオィムノアッセィ（商品名、シォノリァインスリン）にて測定し、血漿インスリン値を血漿グルコース値で除することにより、血漿ィンスリン /血漿グルコース値を求めた。

また、脖インスリン含量は以下のようにして測定した。

まず、マウス膝臓をその 10倍重量の 75%エタノール（0. 15M塩酸含有）中で破碎した。得られる破砕液を、 4°C遮光の条件下一晚静置後、 15000rpmで 5分間遠心した。得られる上淸を 0. 1%BSA (ゥシ血清アルブミン）含有 PBS (- ) (リン酸緩衝生理食塩液）で適当に希釈した後、希釈液中のインスリン含量を上記血漿ィンスリン値と同様にして測定し、瞵組織重量あたりのインスリン含量を算出した。 . 結果をそれぞれ [表 1 ] 〜 [表 4 ] に示す。表中の値は平均値（n = 8) 土標準偏差を示す。 [表 1] 血漿グルコース値（mg/dl) 血漿グルコース镶

A群（対照） 504.6±42.5

B群（ピオダリタゾン） 411.0±54.4 C群（化合物 A) 502.0 + 54.3

D群（ピオダリタゾン +化合物 A) 267.1±89.7 E群（正常群） ― 146.4±20.1

[表 2] 滕インスリン含量 OU/mg tissue) 膝ィンスリン含量

A群（対照） 911.7土 420.3

B群（ピオダリタゾン） 2314.2土 1285.4 C群（化合物 A) 918.4土 328.6

D群（ピオダリタゾン +化合物 A) 4962.7±2441.0 E群（正常群） _ 4823.6土 754.9

[表 3] 血漿インスリン値（μυ/mL) 血漿ィンスリン値

A群（対照） 97.8± 53.8

B群（ピオダリタゾン） 289.2±261.8 C群（化合物 A) 135.5±115.4

D群（ピオダリタゾン +化合物 A) 538.2±363.6 E群（正常群） 55.6土 28.1 [表 4 ] 血漿インスリン/血漿グルコース値（； u U/mg) 血漿ィンスリン /血漿グルコース値

A群（対照) 20. 1土 12. 3

B群（ピオダリタゾン) 72. 9± 64. 5

C群（化合物 A) 29. 0土 28. 4

D群（ピオダリタゾン +化合物 A) 248. 9± 214. 0

E群（正常群) 37. 4士 15. 9

[表 1 ] 〜 [表 4 ] に示されるように、非インスリン分泌型血糖低下薬と DPP— IV阻害薬との組み合わせにより、血漿グルコース値の相乗的な低下効果（交互作用 Ρ = 0· 0036) 、滕インスリン含量の相乗的な増加効果（交互作用 Ρ=0. 0128) 、および血漿インスリン/血漿グルコース値の相乗的な増加効果（交互作用 Ρ=0. 0455) が得られた。実験例 2 db/db マウス（6週齢、雄性、日本クレア）および db/+m マウス（6週齢、雄性、日本クレア）を用い、非インスリン分泌型血糖低下薬と DPP— IV阻害薬との組み合わせにより得られる血漿グルコース値低下効果、腌インスリン含量増加効果および血漿ィンスリン /血漿グルコース値増加効果を検討したまず、 db/db マウス（32匹）を F〜 I群の 4群（各 8匹）に分け、 F群（対照群）には粉末飼料（商品名： CE-2、日本クレア、以下同様）を、

G群には塩酸ピオダリタゾン（ピオダリタゾンとして 0. 01 (w/V) %)を含有する粉末飼料を、

H群にはヴィルダグリプチン（0, 03 (w/w) %)を含有する粉末飼料を、

I群には塩酸ピオダリタゾン（ピオダリタゾンとして 0. 01 (w/w) %)およびヴィルダグリブチン（0.03 (w/_W)%)を含有する粉末飼料を、それぞれ 5週間連続して与えた。

また、 db/+m マウスに粉末飼料を 5週間連続して与え、これを J群（正常群）とした。

なお、上記 F〜 I群において、マウスの摂餌量に有意な差は認められなかった。

上記 F〜 I群において、粉末飼料投与開始 35日目に、マウスから採血し、血漿グルコース値および血漿インスリン値を測定した。また、粉末飼料投与開始 37日目に、マウスの睥臓を摘出し、膝インスリン含量を測定したなお、血漿グルコース値、血漿ィンスリン値、血漿ィンスリン /血漿ダルコース値、およぴ膝インスリン含量は実験例 1 と同様にして測定した。結果をそれぞれ [表 5] 〜 [表 8] に示す。表中の値は平均値（n=8) 土標準偏差を示す。

[表 5] 血漿グルコース値（mg/dl) 血漿グルコース値

F群（対照） 484.1±65.7

G群（ピオダリタゾン） 348.5±97.4

H群（ヴィルダグリブチン) 520, 8±43.5

I群（ピオダリタゾン + グリプチン） 292.3土 78.0

_!群（正常群） 127.6±14.8

[表 6] 膝インスリン含量（/zU/mg tissue) 膝ィンスリン含量

F群（対照） 500.3±127.5

G群（ピオダリタゾン） 834.7±275.3 H群（ヴィルダグリプチン） 559.2±169.2 I群（ピオダリタゾン +ヴィルダグリプチン) 1472.7土 661.0

JL群（正常群） _ ― 3840.8±638.0 [表 7]血漿インスリン値（μυ/mL) 血漿ィンスリン値

F群（対照） 77.2士 34.8

G群（ピオグリタゾン） 200.2± 78.0 H群（ヴィルダグリプチン） 80.2± 44.5 I群（ピオダリタゾン +ヴィルダグリブチン) 573.3±381.3 _!群（正常群） _ 一 22.4± 24.2

[表 8] 血漿インスリン/血漿グルコース値（ zU/mg) 血漿ィンスリン /血漿グルコース値

F群（対照） 16.3土 8.3

G群（ピオダリタゾン） 63.9± 35.9

H群（ヴィルダグリブチン） 15.1土 7.1

I群（ピオダリタゾン +ヴィルダグリプチン) 243.7±206.3

.T群（正常群） 18.1土 21.0

[表 5] 〜 [表 8] に示されるように、非インスリン分泌型血糖低下薬と DPP— IV阻害薬との組み合わせにより、膝インスリン含量の相乗的な増加効果（交互作用 P=0. 0367) および血漿インスリン/血漿グルコース値の相乗的な増加効果（交互作用 P=0. 0212) が得られた。実験例 3 db/db マウス（6週齢、雄性、日本クレア）および db/+ra マウス（6週齢、雄性、日本クレア）を用い、非インスリン分泌型血糖低下薬と DPP— IV阻害薬との組み合わせにより得られる血漿グルコース値低下効果、脖ィンスリン含量増加効果および血漿ィンスリン /血漿クルコース値増加効果を検討した。

まず、 db/db マウス（32匹）を K〜N群の 4群（各 8匹）に分け、 K群（対照群）には粉末飼料（商品名： CE- 2、日本クレア、以下同様）を

L群には塩酸ピオダリタゾン（ピオダリタゾンとして 0. 01 (w/w) %)を含有する粉末飼料を、

M群には塩酸シタグリブチン（シタグリプチンとして 0. 03 (w/V) %)を含有する粉末飼料を、

N群には塩酸ピオダリタゾン（ピオダリタゾンとして 0. 01 (w/w) %)および塩酸シタグリブチン（シタグリブチンとして 0. 03 (w/_W) %)を含有する粉末飼料を、それぞれ 4週間連続して与えた。

また、 db/+m マウスに粉末飼料を 4週間連続して与え、これを O群（正常群）とした。

なお、上記 K〜N群において、マウスの摂餌量に有意な差は認められなかった。

上記 K〜N群において、粉末飼料投与開始 28日目に、マウスから採血し、血漿グルコース値および血漿インスリン値を測定した。また、粉末飼料投与開始 29日目に、マウスの塍臓を摘出し、膝インスリン含量を測定したなお、血漿グルコース値、血漿ィンスリン値、血漿ィンスリン /血漿グルコース値、およぴ膝インスリン含量は実験例 1 と同様にして測定した。結果をそれぞれ [表 9] 〜 [表 1 2] に示す。表中の値は平均値（n=8 ) 土標準偏差を示す。 [表 9] 血漿グルコース値（mg/dl) 血漿グルコース値

K群（対照） 533.8土 82.8

L群（ピオダリタゾン） 341.0±100.6

M群（シタグリプチン） 492.3土 38.3

N群（ピオグリタゾン +シタグリブチン) 146.6± 64.9

O群（正常群） _ 178.5土 13.4

[表 1 0] 滕インスリン含量（μυ/mg tissue) 膝インスリン食量

K群（対照） 387.4+ 105.0

L群（ピオダリタゾン） 1117.2士 479.7

M群（シタグリブチン） 331.1土 79.6

N群（ピオグリタゾン +シタグリプチン) 4100.5±1957.6

O群（正常群） 2898.3土 219.8

[表 1 1 ]血漿ィンスリン値（ uU/mL) 血漿ィンスリン値 κ群（対照） 146.6士 55.9

L群（ピオグリタゾン） 739.5±472.8

M群（シタグリプチン） 103.1土 47.2

N群（ピオグリタゾン +シタグリブチン) 694.5土 316.0

O群（正常群） _ 75.8土 64.1

[表 1 2] 血漿インスリン/血漿グルコース値（ U/mg) 血漿ィンスリン /血漿グルコース値

K群（対照） 28.9土 13.7

L群（ピオダリタゾン） 261.7±217.9

M群（シタグリブチン） 21.6土 11.3

N群（ピオグリタゾン +シタグリプチン) 564.1±328.7

O群（正常群） 40.5士 31.2

[表 9] 〜 [表 1 2] に示されるように、非インスリン分泌型血糖低下薬と DPP— IV阻害薬との組み合わせにより、血漿グルコース値の相乗的な低下効果（交互作用 Ρ = 0·0077) 、腠インスリン含量の相乗的な増加効果（交互作用 Ρ=0.0002) および血漿ィンスリン /血漿グルコース値の相乗的な増加効果（交互作用 Ρ=0.0348) が得られた。産業上の利用可能性本発明の膝ィンスリン含量増加剤は、優れた膝ィンスリン含量増加効果を奏し、糖尿病等の治療に有用である。本出願は、日本特許出願、特願 2 0 0 4— 2 4 6 6 2 0を基礎としており、その内容は全て本明細書に包含される。

Claims

請求の範囲

1 . 非ィンスリン分泌型血糖低下薬とジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬とを組み合わせてなる滕インスリン含量増加剤。

2 . 非ィンスリン分泌型血糖低下薬がィンスリン抵抗性改善薬である請求項 1記載の剤。

3 . インスリン抵抗性改善薬がピオグリタゾンまたはその塩である請求項 2記載の剤。

4 . 非ィンスリン分泌型血糖低下薬とジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬とを哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における滕ィンスリン含量を増加する方法。

5 . 脖インスリン含量増加剤を製造するための、非インスリン分泌型血糖低下薬およびジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬の使用。

6 . 非インスリン分泌型血糖低下薬を含有する、ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬の朦保護作用増強剤。

7 . 非ィンスリン分泌型血糖低下薬がィンスリン抵抗性改善薬である請求項 6記載の剤。

8 . インスリン抵抗性改善薬がピオグリタゾンまたはその塩である請求項 7記載の剤。

9 . 非ィンスリン分泌型血糖低下薬を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬の脖保護作用を増強する方法

1 0 . ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬の腌保護作用増強剤を製造するための、非インスリン分泌型血糠低下薬の使用。

1 1 . ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬を含有する、非ィンスリン分泌型血糖低下薬の滕保護作用増強剤。

1 2 . 非インスリン分泌型血糖低下薬がインスリン抵抗性改善薬である請求項 1 1記載の剤。

1 3 . インスリン抵抗性改善薬がピオグリタゾンまたはその塩である請求項 1 2記載の剤。

1 4 . ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における非ィンスリン分泌型血糖低下薬の膝保護作用を増強する方法。

1 5 . 非インスリン分泌型血糖低下薬の膝保護作用増強剤を製造するための、ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬の使用。

1 6 . 非インスリン分泌型血糖低下薬とジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬とを哺乳動物に投与することを特徴とし、これら薬物の単独投与に比較して相乗的に該哺乳動物の膝臓を保護する方法。