JP6104989B2 - 遺伝子型が同定された糖尿病患者のリナグリプチン等のdpp−iv阻害薬による治療 - Google Patents
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Description
本発明は、例えば、とりわけ1型糖尿病、2型糖尿病、耐糖能障害、空腹時血糖異常及び高血糖症から選択される1つ以上の状態の、本明細書に記載どおりの治療又は予防方法に用いるためのDPP-4阻害薬、又は本明細書に定義どおりのDPP-4阻害薬と、必要に応じて1種以上の活性物質とを含む医薬組成物若しくは組合せについて記述する。
特定の実施形態では、この発明の治療及び/又は予防方法は、該治療及び/又は予防に感受性が高い患者を同定する工程を含み、前記同定工程は、患者が代謝疾患と関連する1つ以上の遺伝子に変異を有するかどうか(例えば本明細書に記載どおりのTCF7L2リスク遺伝子型のある患者かどうか)又はそれぞれの野生型遺伝子型のある患者かどうか(例えば本明細書に記載どおりのTCF7L2野生遺伝子型のある患者かどうか)を試験する工程を含み、かつ感受性が高いと判定された患者に該DPP-4阻害薬、医薬組成物又は組合せを投与するさらなる工程を含む。
本発明によるTCF7L2リスク遺伝子型患者には、限定するものではないが、遺伝子TCF7L2に遺伝的リスク変異体を持っており、かつ多くの場合、その病理学的影響に苦しんでいる、特にTCF7L2 rs7903146のリスクT-アレルと関連する患者(特に2型糖尿病患者)、例えばTCF7L2 rs7903146 CTヘテロ接合性リスク遺伝子型を持っている患者又はTCF7L2 rs7903146 TTホモ接合性高リスク遺伝子型を持ている患者が含まれる。
さらに、別の実施形態では、TCF7L2野生遺伝子型、特にTCF7L2 rs7903146 CC野生遺伝子型を保有する患者における本発明の治療及び/又は予防方法或いは使用のためのそれぞれ本明細書に記載どおりのDPP-4阻害薬、医薬組成物、組合せ又は薬物の有用性を熟慮する。
さらに、本発明は、治療的に有効な量のDPP-4阻害薬の、必要に応じて1種以上の他の活性物質(抗糖尿病薬)と組み合わせた投与に対して有利な反応を有する可能性が統計的に高い被験者(特に2型糖尿病患者)を同定するための診断方法を提供する。前記方法は、TCF7L2リスク遺伝子型(特にTCF7L2 rs7903146 CT又はTTリスク遺伝子型)のある被験者かどうか又はTCF7L2野生遺伝子型(特にTCF7L2 rs7903146 CC野生遺伝子型)のある被験者かどうかを判定する工程を含み、ここで、TCF7L2 rs7903146 CCホモ接合性野生遺伝子型のある被験者(及び、より少ない程度に、TCF7L2 rs7903146 CTヘテロ接合性リスク遺伝子型のある被験者)は、TCF7L2 rs7903146 TTホモ接合性スク遺伝子型の被験者に比べて、投与されたDPP-4阻害薬に有利な反応を示す可能性が高い。
−代謝障害の予防、進行の減速、遅延、又は治療方法;
−血糖コントロールの改善並びに/或いは空腹時血糖値、食後血糖値及び/又は糖化ヘモグロビンHbA1cの低減方法;
−耐糖能障害、空腹時血糖異常、インスリン抵抗性及び/又は代謝症候群から2型糖尿病への進行の予防、減速、遅延又は逆転方法;
−糖尿病合併症から成る群より選択される状態又は障害の予防、進行の減速、遅延又は予防方法;
−体重及び/又は体脂肪の減少或いは体重及び/又は体脂肪の増加の予防或いは体重及び/又は体脂肪の減少の促進方法;
−膵臓β細胞の変性の予防又は治療並びに/或いは膵臓β細胞の機能性の改善及び/又は修復又は保護並びに/或いは膵臓インスリン分泌の機能性の修復方法;
−肝臓脂肪又は異所性脂肪の異常蓄積に起因する疾患又は状態の予防、減速、遅延又は治療方法;又は
−インスリン感受性の維持及び/又は改善並びに/或いは高インスリン血症及び/又はインスリン抵抗性の治療又は予防方法;
−移植術後の新たな糖尿病の発症(NODAT)及び/又は移植後代謝症候群(PTMS)の予防、進行の減速、遅延、又は治療方法;
−微小血管性及び大血管性の疾患及びイベント、移植片拒絶、感染、及び死亡などNODAT及び/又はPTMS関連合併症の予防、遅延、又は減少方法;
−高尿酸血症及び高尿酸血症関連状態の治療方法
について記述する。前記方法は、患者が代謝疾患と関連する1つ以上の遺伝子に変異を有するかどうか(例えば本明細書に記載どおりのTCF7L2リスク遺伝子型のある患者かどうか)又はそれぞれの野生型遺伝子型のある患者かどうか(例えば本明細書に記載どおりのTCF7L2野生遺伝子型のある患者かどうか)を試験する工程、及び
本明細書で以下に定義するとおりのDPP-4阻害薬(好ましくはリナグリプチン)を、必要に応じて1種以上の他の活性物質と組み合わせて投与する工程を含む。
さらに、本発明は、本明細書で前述及び後述のとおりの患者(特にヒト2型糖尿病患者)の治療に用いるためのDPP-4阻害薬を記述する。
さらに、本発明は、本明細書で前述及び後述のとおりの(特に代謝)疾患、障害又は状態(特に糖尿病、特に2型糖尿病、及びそれに関連する状態、例えば糖尿病合併症など)の治療又は予防に用いるためのDPP-4阻害薬を記述する。
本発明は、本明細書で前述及び後述のとおりの方法に用いるための薬物の製造のための本発明の医薬組成物又は組合せの使用をも記述する。
本発明は、本明細書で前述及び後述のとおりの方法に用いるための本明細書の定義どおりのDPP-4阻害薬にも関し、前記方法は、DPP-4阻害薬を、必要に応じて1種以上の他の活性物質(例えば本明細書で述べる当該活性物質から選択し得る)と組み合わせて患者に投与する工程を含む。
2型糖尿病は、ますます広まっている疾患であり、高頻度の合併症のため平均余命の有意な減少につながる。糖尿病関連微小血管性合併症のため、2型糖尿病は、現在、先進工業国において成人発症性失明、腎不全、及び切断術の最多原因である。さらに、2型糖尿病の存在は、心血管疾患リスクの2〜5倍の上昇と関連している。
長期にわたる疾患後、ほとんどの2型糖尿病患者は最終的に経口療法に失敗し、毎日注射する必要があり、かつ1日に複数回グルコース測定が必要なインスリン依存性になる。
UKPDS(英国糖尿病前向き研究(United Kingdom Prospective Diabetes Study))は、メトホルミン、スルホニル尿素又はインスリンによる集中治療は、血糖コントロールの限られた改善しかもたらさないことを実証した(HbA1cの差異は約0.9%)。さらに、集中治療群内の患者でさえ、経時的に血糖コントロールが有意に低下し、このことがβ細胞機能の低下に起因した。重要なことに、集中治療は大血管性合併症、すなわち心血管イベントの有意な減少と関係がなかった。従って、多くの2型糖尿病患者は、一部は現存する抗高血糖療法の長期効力の限界、耐容性及び投薬の不便さのため、不十分な治療のままである。
療法(例えば一次又は二次、及び/又は単剤若しくは(初期又は付加型)併用療法など)で一般的に使用される経口又は非経口抗糖尿病薬として、限定するものではないが、メトホルミン、スルホニル尿素、チアゾリジンジオン、グリニド系薬剤(glinides)、α-グルコシダーゼ阻害薬、GLP-1又はGLP-1類似体、及びインスリン又はインスリン類似体が挙げられる。
治療の失敗の高い発生率は、2型糖尿病患者における高率の長期高血糖症関連合併症又は慢性障害(微小血管性及び大血管性合併症、例えば糖尿病性腎障害、網膜症若しくは神経障害、又は心血管合併症など)に主に起因する。
従って、血糖コントロール、疾患修飾特性並びに心血管罹患率及び死亡率に関して良い有効性を備えながら、同時に改善された安全プロファイルを示す方法、薬物及び医薬組成物又は組合せの未だ満たされていない医学的必要性がある。
DPP-4阻害薬は、2型糖尿病患者の血糖コントロールの治療又は改善のために開発されている別の新規分類の薬剤を代表する。
例えば、DPP-4阻害薬及びその使用は、WO 2002/068420、WO 2004/018467、WO 2004/018468、WO 2004/018469、WO 2004/041820、WO 2004/046148、WO 2005/051950、WO 2005/082906、WO 2005/063750、WO 2005/085246、WO 2006/027204、WO 2006/029769、WO 2007/014886; WO 2004/050658、WO 2004/111051、WO 2005/058901、WO 2005/097798;WO 2006/068163、WO 2007/071738、WO 2008/017670;WO 2007/128721、WO 2007/128724、WO 2007/128761、又はWO 2009/121945に開示されている。
本発明の目的は、代謝障害、特に2型糖尿病の予防、進行の減速、遅延又は治療のための薬物及び/又は方法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、血糖コントロールが必要な患者、特に2型糖尿病患者、例えば代謝疾患と関連する1つ以上の遺伝子に変異を有する当該患者(例えば本明細書に記載どおりのTCF7L2リスク遺伝子型患者など)又はそれぞれの野生型遺伝子型のある当該患者における血糖コントロールの改善のための薬物及び/又は方法を提供することである。
本発明の別の目的は、抗糖尿病薬、例えばメトホルミンによる単剤療法にもかかわらず、或いは2又は3種の抗糖尿病薬による併用療法にもかかわらず、不十分な血糖コントロールの患者、例えば代謝疾患と関連する1つ以上の遺伝子に変異を有するような患者(例えば、本明細書に記載どおりのTCF7L2リスク遺伝子型患者)又はそれぞれの野生型遺伝子型のあるような患者における血糖コントロールの改善のための薬物及び/又は方法を提供することである。
本発明の別の目的は、耐糖能障害(IGT)、空腹時血糖異常(IFG)、インスリン抵抗性及び/又は代謝症候群から2型糖尿病への進行の予防、減速又は遅延のための薬物及び/又は方法を提供することである。
本発明のさらに別の目的は、糖尿病合併症から成る群より選択される状態又は障害の予防、進行の減速、遅延又は治療のための薬物及び/又は方法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、体重の減少又は体重増加の予防が必要な患者、例えば代謝疾患と関連する1つ以上の遺伝子に変異を有するような患者(例えば本明細書に記載どおりのTCF7L2リスク遺伝子型患者)又はそれぞれの野生型遺伝子型のあるような患者における体重の減少又は体重増加の予防のための薬物及び/又は方法を提供することである。
本発明の別の目的は、良い乃至非常に良い薬理学的及び/又は薬物動態学的及び/又は物理化学的特性特性を有する、代謝障害、特に糖尿病、耐糖能障害(IGT)、空腹時血糖異常(IFG)、及び/又は高血糖の治療のための高い効力の薬物を提供することである。
前述及び後述の説明並びに実施例によって、当業者には本発明のさらなる目的が明らかになるであろう。
本発明の範囲内で、今やDPP-4阻害薬、好ましくはリナグリプチン、並びにDPP-4阻害薬と、必要に応じて1種以上の他の活性物質(例えば抗糖尿病薬)とを含む医薬組成物又は組合せが、TCF7L2 rs7903146 CT又はTTリスク遺伝子型患者及びTCF7L2 rs7903146 CC野生遺伝子型患者における血糖コントロールの改善及び2型糖尿病の治療のために治療的に有効であることが分かった。
特に、調査した全ての患者TCF7L2遺伝子型患者(TCF7L2 rs7903146 CT又はTTリスク遺伝子型又はTCF7L2 rs7903146 CC野生遺伝子型を有する患者)は、投与されたDPP-4阻害薬、好ましくはリナグリプチンに対して臨床的に意味のある反応を有することが分かった。
本発明の範囲内で、本発明の抗糖尿病療法(好ましくはリナグリプチンを、必要に応じて例えば本明細書に記載どおりの他の抗糖尿病薬などの1種以上の活性物質と組み合わせて使用することを含む)を受け入れられる特定下位集団の糖尿病患者には、限定するものではないが、例えばそれぞれTCF7L2 rs7903146 CC又はCT又はTT遺伝子型を持っている当該患者が含まれる。
本発明の範囲内でさらに、本明細書に定義どおりのDPP-4阻害薬並びに本明細書に定義どおりのDPP-4阻害薬と、必要に応じて1種以上の他の活性物質とを含む医薬組成物又は組合せを、代謝障害(特に糖尿病、特に2型糖尿病及びそれに関連する状態、例えば糖尿病合併症)の予防、進行の減速、遅延(例えば発症の遅延)又は治療方法で、特に代謝疾患と関連する1つ以上の遺伝子に変異を有する患者(例えば本明細書に記載どおりのTCF7L2リスク遺伝子型患者など)のような患者における血糖コントロールの改善方法で使用できることが分かった。
本発明の範囲内でさらに、本明細書に定義どおりのDPP-4阻害薬並びに本明細書に定義どおりのDPP-4阻害薬と、必要に応じて1種以上の他の活性物質とを含む医薬組成物又は組合せを、代謝障害(特に糖尿病、特に2型糖尿病及びそれに関連する状態、例えば糖尿病合併症)の予防、進行の減速、遅延(例えば発症の遅延)又は治療方法で、特にTCF7L2野生遺伝子型、特にTCF7L2 rs7903146 CC野生遺伝子型のある患者のような患者における血糖コントロールの改善方法で使用できることが分かった。
このことは、2型糖尿病、過体重、肥満、糖尿病合併症及び疾患に近い状態、例えば代謝疾患と関連する1つ以上の遺伝子に変異を有するような患者(例えば本明細書に記載どおりのTCF7L2リスク遺伝子型におけるような)及びそれぞれの野生型遺伝子型のあるような患者(例えば本明細書に記載どおりのTCF7L2野生遺伝子型患者)などの治療及び予防における新しい治療の可能性を開く。
さらに、本発明は、DPP-4阻害薬、好ましくはリナグリプチン、又は1種以上の他の活性物質(例えば抗糖尿病薬)と組み合わせたDPP-4阻害薬による個体の治療の結果として生じる個体の有利な反応(例えば血糖コントロールをもたらすことにおいて)の可能性の確率又は個体のHbA1cの有利な変化の大きさの決定方法を提供する。前記方法は、TCF7L2リスク遺伝子型(特にTCF7L2 rs7903146 TTリスク遺伝子型)又はTCF7L2野生遺伝子型(特にTCF7L2 rs7903146 CC野生遺伝子型)のある被験者かどうか判定する工程を含み、ここで、DPP-4阻害薬、好ましくはリナグリプチン、又は1種以上の他の活性物質(例えば抗糖尿病薬)と組み合わせたDPP-4阻害薬の投与に対する有利な反応の可能性の確率又はHbA1c反応における有利な変化の有意に高い大きさは、
TCF7L2 rs7903146 CCホモ接合性野生遺伝子型のある個体におけるより大きく、かつ
TCF7L2 rs7903146 TTホモ接合性リスク遺伝子型の個体におけるより低い(しかし、例えばまだ臨床的に有意又は有意義)。
(a)DPP-4阻害薬と、必要に応じて、
(b)ビグアナイド系薬剤(特にメトホルミン)、チアゾリジンジオン、スルホニル尿素、グリニド系薬剤、α-グルコシダーゼ阻害薬、GLP-1又はGLP-1類似体及びインスリン又はインスリン類似体から成る群G3から選択される第2の抗糖尿病薬と、必要に応じて、
(c)ビグアナイド系薬剤(特にメトホルミン)、チアゾリジンジオン、スルホニル尿素、グリニド系薬剤、α-グルコシダーゼ阻害薬、GLP-1又はGLP-1類似体及びインスリン又はインスリン類似体から成る群G3より選択される(b)とは異なる第3の抗糖尿病薬、
又はそれらの医薬的に許容できる塩
を含む医薬組成物又は組合せ
が提供される。
下位態様では、以下
(a)DPP-4阻害薬と、必要に応じて、
(b)ビグアナイド系薬剤(特にメトホルミン)、チアゾリジンジオン、スルホニル尿素、グリニド系薬剤、α-グルコシダーゼ阻害薬、GLP-1又はGLP-1類似体及びインスリン又はインスリン類似体から成る群G3より選択される第2の抗糖尿病薬と、必要に応じて、
(c)メトホルミン、スルホニル尿素、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、レパグリニド、ナタグリニド、アカルボース、ボグリボース、ミグリトール、GLP-1又はGLP-1類似体及びインスリン又はインスリン類似体から成る群より選択される(b)とは異なる第3の抗糖尿病又はそれらの医薬的に許容できる塩
を含む医薬組成物又は組合せ
が提供される。
別の下位態様では、以下
(a)DPP-4阻害薬と、必要に応じて、
(b)メトホルミン、スルホニル尿素、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、レパグリニド、ナタグリニド、アカルボース、ボグリボース、ミグリトール、GLP-1又はGLP-1類似体及びインスリン又はインスリン類似体から成る群より選択される第2の抗糖尿病薬と、必要に応じて、
(c)ビグアナイド系薬剤(特にメトホルミン)、チアゾリジンジオン、スルホニル尿素、グリニド系薬剤、α-グルコシダーゼ阻害薬、GLP-1又はGLP-1類似体及びインスリン又はインスリン類似体から成る群G3より選択される(b)とは異なる第3の抗糖尿病薬、
又はそれらの医薬的に許容できる塩
を含む医薬組成物又は組合せ
が提供される。
さらなる下位態様では、以下
(a)DPP-4阻害薬と、必要に応じて、
(b)メトホルミン、スルホニル尿素及びピオグリタゾンから成る群より選択される第2の抗糖尿病薬と、必要に応じて、
(c)メトホルミン、スルホニル尿素、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、レパグリニド、ナタグリニド、アカルボース、ボグリボース、ミグリトール、GLP-1又はGLP-1類似体及びインスリン又はインスリン類似体から成る群より選択される(b)とは異なる第3の抗糖尿病薬、
又はそれらの医薬的に許容できる塩
を含む医薬組成物又は組合せ
が提供される。
さらなる下位態様では、以下
(a)DPP-4阻害薬と、必要に応じて、
(b)メトホルミン、スルホニル尿素、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、レパグリニド、ナタグリニド、アカルボース、ボグリボース、ミグリトール、GLP-1又はGLP-1類似体及びインスリン又はインスリン類似体から成る群より選択される第2の抗糖尿病薬と、必要に応じて、
(c)メトホルミン、スルホニル尿素及びピオグリタゾンから成る群より選択される(b)とは異なる第3の抗糖尿病薬、
又はそれらの医薬的に許容できる塩
を含む医薬組成物又は組合せ
が提供される。
なおさらなる下位態様では、以下
(a)DPP-4阻害薬と、必要に応じて、
(b)メトホルミン及びピオグリタゾンから成る群より選択される第2の抗糖尿病薬と、必要に応じて、
(c)メトホルミン、スルホニル尿素及びピオグリタゾンから成る群より選択される(b)とは異なる第3の抗糖尿病薬、
又はそれらの医薬的に許容できる塩
を含む医薬組成物又は組合せ
が提供される。
なおさらなる下位態様では、以下
(a)DPP-4阻害薬と、必要に応じて、
(b)メトホルミン、スルホニル尿素及びピオグリタゾンから成る群より選択される第2の抗糖尿病薬と、必要に応じて、
(c)メトホルミン及びピオグリタゾンから成る群より選択される(b)とは異なる第3の抗糖尿病薬、
又はそれらの医薬的に許容できる塩
を含む医薬組成物又は組合せ
が提供される。
本発明の特定の実施形態は、本明細書に定義どおりのDPP-4阻害薬による単剤療法及び/又はDPP-4阻害薬を唯一の活性成分として含む医薬組成物に関する。
本発明の組合せ及び/又は併用療法のうち、特定の実施形態は二剤組合せ及び/又は二剤療法に関係し;別の実施形態は三剤組合せ及び/又は三剤療法に関する。
別の態様により、インスリン抵抗性、高脂血症、高コレステロール血症、脂質異常症、高血圧症、慢性全身性炎症、網膜症、神経障害、腎症、アテローム性動脈硬化症、内皮細胞機能不全、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)及び骨粗しょう症から成る群より選択される代謝障害の予防、進行の減速、遅延又は治療が必要な患者の前記代謝障害の予防、減速、遅延又は治療において、本明細書で前述及び後述のとおりのDPP-4阻害薬と、必要に応じて、第2の抗糖尿病薬と、必要に応じて、第3の抗糖尿病薬とを患者に、例えば併用投与することを特徴とする方法が提供される。
別の態様により、血糖コントロールの改善並びに/或いは空腹時血糖値、食後血糖値及び/又は糖化ヘモグロビンHbA1cの低減が必要な患者における前記改善及び/又は低減方法において、本明細書で前述及び後述のとおりのDPP-4阻害薬と、必要に応じて、第2の抗糖尿病薬と、必要に応じて、第3の抗糖尿病薬とを患者に、例えば併用投与することを特徴とする方法が提供される。
別の態様により、耐糖能障害(IGT)、空腹時血糖異常(IFG)、インスリン抵抗性及び/又は代謝症候群から2型糖尿病への進行の予防、減速、遅延又は逆転が必要な患者の前記予防、減速、遅延又は逆転方法において、本明細書で前述及び後述のとおりのDPP-4阻害薬と、必要に応じて、第2の抗糖尿病薬と、必要に応じて、第3の抗糖尿病薬とを患者に、例えば併用投与することを特徴とする方法が提供される。
本発明の医薬組成物又は組合せの使用によって、血糖コントロールの改善が必要な患者の前記改善が達成されるので、血糖値上昇に関連又は起因する当該状態及び/又は疾患をも治療し得る。
別の態様により、糖尿病合併症、例えば白内障並びに微小血管疾患及び大血管疾患、例えば腎症、網膜症、神経障害、学習障害及び記憶障害、神経変性障害又は認知障害、心血管又は脳血管疾患、動脈硬化症、高血圧症、内皮細胞機能不全、心筋梗塞、急性冠症候群、不安定狭心症、安定狭心症、心筋症、心不全、心拍障害、血管再狭窄、末梢動脈閉塞性疾患、脳卒中、組織虚血又は糖尿病性足病変若しくは潰瘍から成る群より選択される状態又は障害の予防、進行の減速、遅延又は治療が必要な患者の前記予防、減速、遅延又は治療方法において、本明細書で前述及び後述のとおりのDPP-4阻害薬と、必要に応じて、第2の抗糖尿病薬と、必要に応じて、第3の抗糖尿病薬とを患者に、例えば併用投与することを特徴とする方法が提供される。特に糖尿病性腎症、例えば過灌流、タンパク尿及びアルブミン尿(例えば微量アルブミン尿又は顕性アルブミン尿)などの1つ以上の態様を治療することができ、それらの進行を減速し、或いはそれらの発症を遅延又は予防することができる。用語「組織虚血」は、特に糖尿病性大血管障害、糖尿病性微小血管障害、創傷治癒障害及び糖尿病性潰瘍を含む。用語「微小血管疾患及び大血管疾患」及び「微小血管合併症及び大血管合併症」は、この出願では互換的に用いられる。
別の態様により、体重及び/又は体脂肪の減少或いは体重及び/又は体脂肪の増加の予防或いは体重及び/又は体脂肪の減少の促進が必要な患者の前記減少又は予防又は促進方法において、本明細書で前述及び後述のとおりのDPP-4阻害薬と、必要に応じて、第2の抗糖尿病薬と、必要に応じて、第3の抗糖尿病薬とを患者に、例えば併用投与することを特徴とする方法が提供される。
一実施形態では、本発明の医薬組成物又は組合せの投与によって、β細胞の変性及びβ細胞の機能性の低下、例えば膵臓β細胞のアポトーシス又は壊死などを遅延させるか又は予防することができる。さらに、膵臓細胞の機能性を改善又は修復することができ、かつ膵臓β細胞の数と大きさを増やすことができる。本発明の医薬組成物又は組合せによる治療によって、高血糖により妨害された膵臓β細胞の分化状態及び過形成を正常化できることが分かるであろう。
別の態様により、膵臓β細胞の変性及び/又は膵臓β細胞の機能性の低下の予防、減速、遅延又は治療並びに/或いは膵臓β細胞の機能性の改善及び/又は修復並びに/或いは膵臓インスリン分泌の機能性の修復が必要な患者の前記予防、減速、遅延、治療及び/又は改善及び/又は修復方法において、本明細書で前述及び後述のとおりのDPP-4阻害薬と、必要に応じて、第2の抗糖尿病薬と、必要に応じて、第3の抗糖尿病薬とを患者に、例えば併用投与することを特徴とする方法が提供される。
一実施形態では、本発明の医薬組成物又は組合せの投与によって、特に肝臓内における(異所性)脂肪の異常蓄積を減少させるか又は阻止することができる。
別の態様により、肝臓脂肪又は異所性脂肪の異常蓄積に起因する疾患又は状態の予防、減速、遅延又は治療が必要な患者の前記予防、減速、遅延又は治療方法において、本明細書で前述及び後述のとおりのDPP-4阻害薬と、必要に応じて、第2の抗糖尿病薬と、必要に応じて、第3の抗糖尿病薬とを患者に、例えば併用投与することを特徴とする方法が提供される。肝臓脂肪又は異所性脂肪の異常蓄積に起因する疾患又は状態は、特に一般的な脂肪肝、非アルコール性脂肪肝(NAFL)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、過栄養誘発脂肪肝、糖尿病性脂肪肝、アルコール誘発脂肪肝又は毒性脂肪肝、特に非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)(肝臓脂肪症、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)及び/又は肝線維症など)から選択される。
本発明のさらなる態様により、肝臓脂肪症、(肝臓)炎症及び/又は肝臓脂肪の異常蓄積の予防、進行の減速、遅延、減弱、治療又は逆転が必要な患者の前記予防、減速、遅延、減弱、治療又は逆転方法において、本明細書で前述及び後述のとおりのDPP-4阻害薬と、必要に応じて、第2の抗糖尿病薬と、必要に応じて、第3の抗糖尿病薬とを患者に、例えば併用投与することを特徴とする方法が提供される。
本発明の別の態様により、移植術後の新たな糖尿病の発症(NODAT)及び/又は移植後代謝症候群(PTMS)の予防、進行の減速、遅延、又は治療が必要な患者の前記予防、減速、遅延、又は治療方法において、本明細書で前述及び後述のとおりのDPP-4阻害薬と、必要に応じて、第2の抗糖尿病薬と、必要に応じて、第3の抗糖尿病薬とを患者に、例えば併用投与することを特徴とする方法が提供される。
本発明のさらなる態様により、微小血管性及び大血管性の疾患及びイベント、移植片拒絶、感染、及び死亡などのNODAT及び/又はPTMS関連合併症の予防、進行の減速、遅延、又は治療が必要な患者の前記予防、減速、遅延、又は治療方法において、本明細書で前述及び後述のとおりのDPP-4阻害薬と、必要に応じて、第2の抗糖尿病薬と、必要に応じて、第3の抗糖尿病薬とを患者に、例えば併用投与することを特徴とする方法が提供される。
本発明の別の態様により、高尿酸血症及び高尿酸血症関連状態、例えば痛風、高血圧症及び腎不全などの治療が必要な患者の前記治療方法において、本明細書で前述及び後述のとおりのDPP-4阻害薬と、必要に応じて、第2の抗糖尿病薬と、必要に応じて、第3の抗糖尿病薬とを患者に、例えば併用投与することを特徴とする方法が提供される。
−1型糖尿病、2型糖尿病、耐糖能障害(IGT)、空腹時血糖異常(IFG)、高血糖症、食後高血糖症、過体重、肥満及び代謝症候群から成る群より選択される代謝障害の予防、進行の減速、遅延又は治療方法;又は
−血糖コントロールの改善並びに/或いは空腹時血糖値、食後血糖値及び/又は糖化ヘモグロビンHbA1cの低減方法;又は
−耐糖能障害(IGT)、空腹時血糖異常(IFG)、インスリン抵抗性及び/又は代謝症候群から2型糖尿病への進行の予防、減速、遅延又は逆転方法;又は
−糖尿病合併症、例えば白内障並びに微小血管疾患及び大血管疾患、例えば腎症、網膜症、神経障害、組織虚血、動脈硬化症、心筋梗塞、脳卒中及び末梢動脈閉塞性疾患から成る群より選択される状態又は障害の予防、進行の減速、遅延又は治療方法;又は
−体重及び/又は体脂肪の減少或いは体重及び/又は体脂肪の増加の予防或いは体重及び/又は体脂肪の減少の促進方法;又は
−膵臓β細胞の変性及び/又は膵臓β細胞の機能性低下の予防、減速、遅延又は治療並びに/或いは膵臓β細胞の機能性の改善及び/又は修復又は保護並びに/或いは膵臓インスリン分泌の機能性の修復方法;又は
−肝臓脂肪又は異所性脂肪の異常蓄積に起因する疾患又は状態の予防、減速、遅延又は治療方法;又は
−インスリン感受性の維持及び/又は改善並びに/或いは高インスリン血症及び/又はインスリン抵抗性の治療又は予防方法;又は
−移植術後の新たな糖尿病の発症(NODAT)及び/又は移植後代謝症候群(PTMS)の予防、進行の減速、遅延、又は治療方法;又は
−微小血管性及び大血管性の疾患及びイベント、移植片拒絶、感染、及び死亡などのNODAT及び/又はPTMS関連合併症の予防、減速、遅延、又は減少方法;
−高尿酸血症及び高尿酸血症関連状態の治療方法
に用いるための薬物の製造のためのDPP-4阻害薬の使用が提供される。
−1型糖尿病、2型糖尿病、耐糖能障害(IGT)、空腹時血糖異常(IFG)、高血糖症、食後高血糖症、過体重、肥満及び代謝症候群から成る群より選択される代謝障害の予防、進行の減速、遅延又は治療方法;又は
−血糖コントロールの改善並びに/或いは空腹時血糖値、食後血糖値及び/又は糖化ヘモグロビンHbA1cの低減方法;又は
−耐糖能障害(IGT)、空腹時血糖異常(IFG)、インスリン抵抗性及び/又は代謝症候群から2型糖尿病への進行の予防、減速、遅延又は逆転方法;又は
−糖尿病合併症、例えば白内障並びに微小血管疾患及び大血管疾患、例えば腎症、網膜症、神経障害、組織虚血、動脈硬化症、心筋梗塞、脳卒中及び末梢動脈閉塞性疾患から成る群より選択される状態又は障害の予防、進行の減速、遅延又は治療方法;又は
−体重及び/又は体脂肪の減少或いは体重及び/又は体脂肪の増加の予防或いは体重及び/又は体脂肪の減少の促進方法;又は
−膵臓β細胞の変性及び/又は膵臓β細胞の機能性低下の予防、減速、遅延又は治療並びに/或いは膵臓β細胞の機能性の改善及び/又は修復並びに/或いは膵臓インスリン分泌の機能性の修復方法;又は
−肝臓脂肪又は異所性脂肪の異常蓄積に起因する疾患又は状態の予防、減速、遅延又は治療方法;又は
−インスリン感受性の維持及び/又は改善並びに/或いは高インスリン血症及び/又はインスリン抵抗性の治療又は予防方法
に用いるための薬物の製造のための本明細書で前述及び後述のとおりの第2の抗糖尿病薬の使用が提供される。
本発明の意味の範囲内のTCF7L2リスク遺伝子型の患者(本明細書ではTCF7L2リスク遺伝子型患者とも呼ぶ)は、TCF7L2をコードする遺伝子に1つ以上の一塩基多型(SNP)、特にrs7903146、rs12255372及びrs10885406から選択されるSNP、特にrs7903146を有する当該患者;さらに特に、TCF7L2のSNP rs7903146の少なくとも1つのTアレル、すなわちCT遺伝子型又はTT遺伝子型を保有する当該患者;特にTCF7L2のSNP rs7903146の2つのTアレル、すなわちTT遺伝子型を保有する当該患者は、リスクが高く、治療する(例えば十分な血糖コントロールを達成する)のが困難であると予想される。
本発明は、以下の患者群の1以上における本明細書で前述及び後述のとおりの治療及び/又は予防方法(例えば2型糖尿病の治療)に用いるための本発明のDPP-4阻害薬(好ましくはリナグリプチン)、医薬組成物、組合せ又は薬物を提供する:
−TCF7L2のSNP rs7903146の2つのTアレル、すなわちTT遺伝子型を保有するTCF7L2高リスク遺伝子型患者(この場合、例えば血糖コントロールに臨床的に意味のある反応がもたらされる)、
−TCF7L2のSNP rs7903146の1つのTアレル、すなわちCT遺伝子型を保有するTCF7L2リスク遺伝子型患者(この場合、例えば血糖コントロールに臨床的に有利な反応がもたらされる)、
−TCF7L2のSNP rs7903146の2つのCCアレル、すなわちCC遺伝子型を保有するTCF7L2野生遺伝子型患者(この場合、血糖コントロールに臨床的にさらに有利な反応がもたらされる)。
(i)いずれかのTCF7L2リスク遺伝子型のある患者かどうかを試験する工程、特に患者が、TCF7L2をコードする遺伝子に1つ以上の一塩基多型(SNP)、特にrs7903146、rs12255372及びrs10885406から選択されるSNPを有するかどうか、例えば患者がTCF7L2のSNP rs7903146の少なくとも1つのTアレルを保有するかどうか、例えばCT遺伝子型のある患者かどうか(すなわち、患者がTCF7L2のSNP rs7903146の1つのTアレルを有するかどうか)又は、特に、TT遺伝子型のある患者かどうか(すなわち、患者がTCF7L2のSNP rs7903146の2つのTアレルを保有するかどうか)を試験するか、又はTCF7L2野生遺伝子型のある患者かどうか、特に患者がTCF7L2のSNP rs7903146の2つのCアレルを保有するかどうか(すなわち、CC野生遺伝子型のある患者かどうか)を試験する工程を含む、前記治療及び/又は予防方法又は使用に感受性の高い患者を同定する工程、及び
(ii)工程(i)で同定された患者に有効量のDPP-4阻害薬、医薬組成物又は組合せを投与する工程
を含む方法又は使用のための本発明のDPP-4阻害薬、医薬組成物又は組合せに関する。
本発明の別の特定の態様の範囲内で、本発明は、TCF7L2野生遺伝子型患者、例えばTCF7L2のSNP rs7903146の2つのCアレル、すなわちCC遺伝子型を保有する当該患者における本明細書で前述及び後述のとおりの治療及び/又は予防方法又は使用(例えば2型糖尿病の治療)のための本発明のDPP-4阻害薬、医薬組成物、組合せ又は薬物に関する。
この文脈では、本明細書で前述及び後述のとおりの特定の下位集団の患者(例えば本明細書に記載のとおりの治療又は予防方法が必要な患者)は、TCF7L2をコードする遺伝子に1つ以上の一塩基多型(SNP)、特にrs7903146、rs12255372及びrs10885406から選択される少なくとも1つのSNP、特にrs7903146を有する当該患者、さらに特に、TCF7L2のSNP rs7903146の少なくとも1つのTアレル、すなわちCT遺伝子型又はTT遺伝子型を保有する当該患者を表す。
さらに特に、TCF7L2のSNP rs7903146の少なくとも1つのTアレル、すなわちCT遺伝子型又はTT遺伝子型を保有する当該患者、特にTCF7L2のSNP rs7903146の2つのTアレル、すなわちTT遺伝子型を保有する当該患者は膵臓β細胞におけるTCF7L2発現増加、インスリン分泌障害、インクレチン効果、肝糖産生速度亢進及び/又は糖尿病に非常に感受性が高い。rs7903146 TCF7L2のTアレルは、インクレチンホルモンのインスリン分泌促進作用障害、血漿インスリン及びグルカゴンの24時間プロファイルの低減、及び肝糖産生の増加と関連する。
本発明のこの態様の一実施形態により、(グルコース刺激性)インスリン分泌が低下し、肝糖新生が増加し、及び/又はインクレチンホルモン(例えばGLP-1及び/又はGIP)のインスリン分泌促進効果又は作用が低下した、例えばTCF7L2リスク遺伝子型、特に上述したようなTCF7L2リスク遺伝子型と関連するインクレチン感受性障害のある患者における本明細書で前述及び後述のとおりの治療及び/又は予防方法又は使用のため(特に2型糖尿病及び/又は肥満の治療及び/又は予防のため)の本発明のDPP-4阻害薬、医薬組成物、組合せ又は薬物が提供される。
本発明のこの態様の一実施形態により、本発明のDPP-4阻害薬、医薬組成物、組合せ又は薬物に対する患者の治療反応の判定方法であって、本明細書に記載のとおりのTCF7L2リスク遺伝子型のある患者かどうかを判定する工程、例えば患者がTCF7L2リスク遺伝子型キャリアの特定下位集団に属するかどうかを試験するか又はTCF7L2野生遺伝子型のある患者かどうかを判定、例えば患者がTCF7L2のrs7903146に野生型CCアレルを保有するかどうかを試験する工程を含む方法が提供される。
本発明のこの態様の一実施形態により、治療及び/又は予防が必要な患者における本明細書で前述及び後述のとおりの治療及び/又は予防方法(特に2型糖尿病及び/又は肥満の治療及び/又は予防のため)であって、本明細書に記載のとおりのいずれかのTCF7L2リスク遺伝子型のある患者かどうかを試験する工程を含む方法に用いるための本発明のDPP-4阻害薬、医薬組成物、組合せ又は薬物が提供される。
本発明のこの態様の一実施形態により、治療及び/又は予防が必要な患者における本明細書で前述及び後述のとおりの治療及び/又は予防方法(特に2型糖尿病及び/又は肥満の治療及び/又は予防のため)であって、本明細書に記載のとおりのTCF7L2野生遺伝子型のある患者かどうかを試験する工程を含む方法に用いるための本発明のDPP-4阻害薬、医薬組成物、組合せ又は薬物が提供される。
本発明の別の態様によれば、個体の治療感受性の判定方法(例えば本明細書に記載のとおりのTCF7L2リスク又は野生遺伝子型についての試験工程を含む)を、必要に応じて1種以上の他の活性物質と併用投与されるDPP-4阻害薬のより低レベルに患者が反応し得るか又はより高レベルを必要とし得るかの判定に利用することができる。
本発明の別の態様によれば、本明細書に記載のとおりのTCF7L2リスク又は野生遺伝子型についての試験工程を含む個体の治療感受性の判定工程は、例えば十分な血糖コントロールをもたらすために患者を単剤療法で治療し得るか又は本発明の1種以上の追加の抗糖尿病薬との併用療法で治療し得るかの判定に利用可能である。例えば、有利な反応の可能性が低い当該患者は、例えば十分な血糖コントロールを達成するために併用治療を必要とするであろう。
本発明の医薬組成物又は組合せの用語「活性成分」は、本発明のDPP-4阻害薬及び/又は、存在する場合は第2の抗糖尿病薬及び/又は、存在する場合は第3の抗糖尿病薬を意味する。
ヒト患者の用語「肥満度指数」又は「BMI」は、身長(メートル)の二乗で除した体重(キログラム)と定義されるので、BMIはkg/m2の単位を有する。
用語「過体重」は、個体が25kg/m2以上、30kg/m2未満のBMIを有する状態と定義される。用語「過体重」と「前肥満」は互換的に使用される。
用語「肥満」は、個体が30kg/m2以上のBMIを有する状態と定義される。WHO定義に準拠して用語「肥満」を以下のように分類できる:用語「クラスI肥満」は、BMIが30kg/m2以上であるが、35kg/m2未満の状態であり;用語「クラスII肥満」は、BMIが35kg/m2以上であるが、40kg/m2未満の状態であり;用語「クラスIII肥満」は、BMIが40kg/m2以上の状態である。
用語「内臓肥満」は、男性は1.0以上、女性は0.8以上のウエスト・ヒップ比が測定される状態と定義される。それはインスリン抵抗性及び前糖尿病の発症のリスクを定義する。
用語「腹部肥満」は、普通は胴囲が男性で>40インチ又は102cm、女性で>35インチ又は94cmの状態と定義される。日本の民族性又は日本の患者については、腹部肥満を男性で胴囲≧85cm、女性で≧90cmと定義し得る(例えば日本の代謝症候群診断の調査委員会参照)。
用語「正常血糖」は、被験者が、70mg/dL(3.89mmol/L)を超え、110mg/dL(6.11mmoI/L)未満又は100mg/dL(5.6mmoI/L)未満の正常範囲内の空腹時血糖濃度を有する状態と定義される。「空腹時」という言葉は、医学用語として普通の意味を有する。
用語「高血糖」は、被験者が、110mg/dL(6.11mmoI/L)又は100mg/dL(5.6mmoI/L)より高い、正常範囲より高い空腹時血糖濃度を有する状態と定義される。「空腹時」という言葉は、医学用語として普通の意味を有する。
用語「低血糖」は、被験者が、60〜115mg/dL(3.3〜6.3mmoI/L)の正常範囲未満、特に70mg/dL(3.89mmoI/L)未満の血糖濃度を有する状態と定義される。
用語「食後高血糖」は、被験者が200mg/dL(11.11mmol/L)より高い食後2時間の血糖又は血清グルコース濃度を有する状態と定義される。
用語「空腹時血糖異常」又「IFG」は、被験者が、100〜125mg/dl(すなわち、5.6〜6.9mmol/l)の範囲、特に110mg/dLより高く、126mg/dI(7.00mmol/L)未満の空腹時血糖濃度又は空腹時血清グルコース濃度を有する状態と定義される。「正常空腹時グルコース」の被験者は、100mg/dl未満、すなわち5.6mmol/l未満の空腹時グルコース濃度を有する。
用語「耐糖能障害」又は「IGT」は、食後2時間で140mg/dI(7.78mmol/L)より高く、200mg/dL(11.11mmol/L)未満の血糖又は血清グルコース濃度を有する状態と定義される。耐糖能異常、すなわち食後2時間の血糖又は血清グルコース濃度は、絶食後75gのグルコース摂取2時間後に血漿1dL当たりmgのグルコースの血糖値として測定できる。「正常な耐糖能」の被験者は、食後2時間で140mg/dI(7.78mmol/L)未満の血糖又は血清グルコース濃度を有する。
用語「高インスリン血症」は、インスリン抵抗性を有する被験者が、正常血糖の有無にかかわらず、正常値より高い空腹時又は食後の血清若しくは血漿インスリン濃度を有する状態と定義され、インスリン抵抗性のない痩せた個体は、ウエスト・ヒップ比<1.0(男性)又は<0.8(女性)を有する。
用語「インスリン感作」、「インスリン抵抗性改善」又は「インスリン抵抗性低減」は同義であり、互換的に使用される。
用語「インスリン抵抗性」は、正常血糖状態を維持するためにグルコース負荷への正常反応を超える循環インスリンレベルが必要な状態と定義される(Ford ES, et al. JAMA. (2002) 287:356-9)。インスリン抵抗性の判定方法は、正常血糖-高インスリン血症クランプ試験である。インスリン対グルコースの比は、混合インスリン-グルコース注入技法の範囲内で決定される。グルコース吸収が、調査した背景集団の25パーセンタイル未満の場合にインスリン抵抗性であることが分かる(WHO定義)。クランプ試験ほど面倒でないのがいわゆる最小モデルであり、静脈内グルコース負荷試験中に血液中のインスリン及びグルコースの濃度を一定の時間間隔で測定し、これらからインスリン抵抗性を計算する。この方法によっては、肝臓インスリン抵抗性と末梢インスリン抵抗性を区別できない。
さらに、インスリン抵抗性の信頼できる指標である「インスリン抵抗性に対するホメオスタシスモデル評価(homeostasis model assessment to insulin reistance (HOMA-IR))」スコアを評価することによって、インスリン抵抗性、治療に対するインスリン抵抗性患者の反応、インスリン感受性及び高インスリン血症を定量化することができる(Katsuki A, et al. Diabetes Care 2001; 24: 362-5)。さらにインスリン感受性のHOMA-指標(Matthews et al., Diabetologia 1985, 28: 412-19)、インタクトプロインスリンとインスリンの比(Forst et al., Diabetes 2003, 52(Suppl.1): A459)の決定方法及び正常血糖クランプ研究を参照する。加えて、インスリン感受性の可能性のあるサロゲートとして血漿アディポネクチンレベルをモニターすることができる。ホメオスタシスモデル評価(HOMA)-IRスコアによるインスリン抵抗性の推定値は下記式を用いて計算される(Galvin P, et al. Diabet Med 1992;9:921-8)。
HOMA-IR=[空腹時血清インスリン(μU/mL)]×[空腹時血糖値(mmol/L)/22.5]
原則として、日常の診療で他のパラメーターを用いてインスリン抵抗性を評価する。好ましくは、例えば、トリグリセリドレベル上昇はインスリン抵抗性の存在と有意に相関するので、患者のトリグリセリド濃度を利用する。
膵臓β細胞の機能を調査するための方法は、インスリン感受性、高インスリン血症又はインスリン抵抗性に関する上記方法と同様である:例えばβ細胞機能のHOMA-指数(Matthews et al., Diabetologia 1985, 28: 412-19)、インタクトプロインスリンとインスリンの比(Forst et al., Diabetes 2003, 52(Suppl.1): A459)、経口グルコース負荷試験又は食事負荷試験後のインスリン/C-ペプチド分泌を決定することによって、或いは頻回採血静脈内グルコース負荷試験後に高血糖クランプ研究及び/又は最小モデリングを利用することによって(Stumvoll et al., Eur J Clin Invest 2001, 31: 380-81)、β細胞機能の改善を測定することができる。
用語「前糖尿病」は、個体が2型糖尿病発症の素因を持っている状態である。前糖尿病は、耐糖能障害の定義を広げて、空腹時血糖が≧100mg/dLの高い正常範囲内(J. B. Meigs, et al. Diabetes 2003; 52:1475-1484)及び空腹時高インスリン血症(高い血漿インスリン濃度)の個体を含める。前糖尿病を重大な健康の脅威とみなすための科学的及び医学的根拠は、米国糖尿病協会(American Diabetes Association)と国立糖尿病・消化器・腎疾病研究所(National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases)が合同で発行した表題「2型糖尿病の予防又は遅延」の意見表明報告書(Diabetes Care 2002; 25:742-749)の中で説明されている。
インスリン抵抗性を有する可能性がある個体は、以下の性状を2つ以上有する個体である:1)過体重又は肥満、2)高血圧、3)高脂血症、4)1人以上のIGT又はIFG又は2型糖尿病と診断された第一度近親者。HOMA-IRスコアを計算することによってこれらの個体におけるインスリン抵抗性を確認することができる。この発明の目的のため、インスリン抵抗性は、個体が>4.0のHOMA-IRスコアを有するか又はグルコース及びインスリンアッセイを行う検査室が定義した正常の上限を超えるHOMA-IRスコアを有する臨床状態と定義される。
用語「後期2型糖尿病」には、インスリン療法並びに微小血管及び大血管合併症、例えば糖尿病性腎症、又は冠動脈心疾患(CHD)への進行の指標である二次抗糖尿病薬に失敗した2型糖尿病患者が含まれる。
用語「HbA1c」は、ヘモグロビンB鎖の非酵素的糖化の産物である。その定量は当業者に周知である。糖尿病の治療のモニタリングにおいて、HbA1c値は特別重要なものである。その生成は本質的に血糖値と赤血球の寿命によって決まるので、「血糖の記憶」という意味でHbA1cは、先行する4〜6週間の平均血糖値を反映する。集中的な糖尿病治療によって一貫してよくHbA1c値が調整されている糖尿病患者は(すなわちサンプル中の全ヘモグロビンの<6.5%)、糖尿病性微小血管症に対して有意によく保護されている。例えば、メトホルミンはそれだけで糖尿病患者のHbA1c値における1.0〜1.5%のオーダーの平均的改善を達成する。このHbA1C値の低減は、<6.5%、好ましくは<6%のHbA1cという所望の目標範囲を達成するためには全ての糖尿病患者にとって十分なわけではない。
「症候群X」(代謝障害の文脈で用いられる場合)とも呼ばれる「代謝症候群」は、「代謝異常症候群」とも呼ばれ、インスリン抵抗性という基本的特徴を有する複合症候群である(Laaksonen DE, et al. Am J Epidemiol 2002;156:1070-7)。ATP III/NCEP指針(Executive Summary of the Third Report of the National コレステロール Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood コレステロール in Adults (Adult Treatment Panel III) JAMA: Journal of the American Medical Association (2001) 285:2486-2497)によれば、以下のリスク因子の3つ以上が存在する場合に代謝症候群と診断される:
1. 男性で>40インチ又は102cm、女性で>35インチ又は94cmの胴囲として;或いは日本の民族性又は日本の患者については、男性で≧85cm、女性で≧90cmの胴囲として定義される腹部肥満;
2. トリグリセリド:≧150mg/dL
3. HDL-コレステロール<40mg/dL(男性)
4. 血圧≧130/85mmHg(SBP≧130又はDBP≧85)
5. 空腹時血糖≧110mg/dL又は≧100mg/dL。
一般的に用いられる定義によれば、収縮期血圧(SBP)が140mmHgの値を超え、かつ拡張期血圧(DBP)が90mmHgの値を超える場合に高血圧と診断される。患者が顕性糖尿病を患っている場合、現在、収縮期血圧を130mmHg未満のレベルに下げ、かつ拡張期血圧を80mmHg未満に下げることが推奨されている。
NODAT(移植術後の新たな糖尿病の発症)及びPTMS(移植後代謝症候群)の定義は、2型糖尿病についての米国糖尿病協会の基準の定義、並びに代謝症候群については国際糖尿病連合(International Diabetes Federation(IDF))及び米国心臓協会/国立心肺血液研究所(American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute)の定義に密接に従う。NODAT及び/又はPTMSは、微小血管及び大血管の疾患とイベント、移植片拒絶、感染、及び死亡のリスク上昇と関係がある。NODAT及び/又はPTMSに関連する可能性のあるリスク因子として、移植時のより高い年齢、男性という性別、移植前の肥満度指数、移植前の糖尿病、及び免疫抑制などのいくつかの予測因子が確認されている。
用語「高尿酸血症」は、高血清全尿酸レベルの状態を意味する。ヒト血液では、米国医師会によって3.6mg/dL(約214μmol/L)〜8.3mg/dL(約494μmol/L)の尿酸濃度が正常とみなされる。高血清全尿酸レベル、つまり高尿酸血症は、いくつかの病弊を伴うことが多い。例えば、高血清全尿酸レベルは、痛風として知られる関節内のある種の関節炎をもたらすことがある。痛風は、血流中の全尿酸レベルの濃度上昇に起因する関節の関節軟骨、腱及び周囲組織上の尿酸一ナトリウム又は尿酸結晶の蓄積によって生じる状態である。これらの組織上の尿酸塩又は尿酸の蓄積がこれらの組織の炎症反応を誘発する。尿中の飽和レベルの尿酸は、尿酸又は尿酸塩が腎臓内で結晶化するときに腎臓結石形成をもたらし得る。さらに、高血清全尿酸レベルは、心血管疾患及び高血圧などのいわゆる代謝症候群と関連することが多い。
用語「治療」及び「治療する」又は類似用語は、特に顕性形の前記状態を既に発症している患者の治療法を含む。治療法は、特異的徴候の症状を軽減するための対症療法或いは徴候の状態を逆転若しくは部分的に逆転させるため又は疾患の進行を停止若しくは減速させるための原因療法であってよい。従って、本発明の組成物及び方法を例えば、ある期間にわたって治療法として使用するのみならず、慢性療法のために使用しうる。
用語「予防的に治療する」、「予防的治療」及び「予防する」又は類似用語は互換的に使用され、前述した状態を発症するリスクのある患者の治療、ひいては前記リスクの減少を含む。
本発明の態様、特に医薬化合物、組成物、組合せ、方法及び使用は、本明細書で前述及び後述のとおりのDPP-4阻害薬、第2及び/又は第3の抗糖尿病薬に関係する。
第1の実施形態(実施形態A)では、本発明の文脈のDPP-4阻害薬は、下記式(I)
のいずれかのDPP-4阻害薬、
又はその医薬的に許容できる塩である。
シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、アログリプチン、ゲミグリプチン、
(2S)-1-{[2-(5-メチル-2-フェニル-オキサゾール-4-イル)-エチルアミノ]-アセチル}-ピロリジン-2-カルボニトリル、
(2S)-1-{[1,1,-ジメチル-3-(4-ピリジン-3-イル-イミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-アセチル}-ピロリジン-2-カルボニトリル、
(S)-1-((2S,3S,11bS)-2-アミノ-9,10-ジメトキシ-1,3,4,6,7,11b-ヘキサヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-イル)-4-フルオロメチル-ピロリジン-2-オン、
(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-((2S,4S)-4-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-イル)メタノン、
(1((3S,4S)-4-アミノ-1-(4-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)-5,5-ジフルオロピペリジン-2-オン、
(2S,4S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)シクロペンチルアミノ]-アセチル}-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル、
(R)-2-[6-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル]-4-フルオロ-ベンゾニトリル、
5-{(S)-2-[2-((S)-2-シアノ-ピロリジン-1-イル)-2-オキソ-エチルアミノ]-プロピル}-5-(1H-テトラゾール-5-イル)-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-2,8-ジカルボン酸ビス-ジメチルアミド、
3-{(2S,4S)-4-[4-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル]ピロリジン-2-イルカルボニル}チアゾリジン、
[(2R)-1-{[(3R)-ピロリジン-3-イルアミノ]アセチル}ピロリジン-2-イル]ボロン酸、
(2S,4S)-1-[2-[(4-エトキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクタ-1-イル)アミノ]アセチル]-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル、
2-({6-[(3R)-3-アミノ-3-メチルピペリジン-1-イル]-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル}メチル)-4-フルオロベンゾニトリル、
6-[(3R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル]-5-(2-クロロ-5-フルオロ-ベンジル)-1,3-ジメチル-1,5-ジヒドロ-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン、及び
(S)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボン酸{2-[(2-シアノピロリジン-1-イル)-2-オキソエチルアミノ]-2-メチルプロピル}アミド
から成る群より選択されるDPP-4阻害薬、
又はその医薬的に許容できる塩である。
・1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン(WO 2004/018468、実施例2(142)に匹敵):
さらなるDPP-4阻害薬として以下の化合物に言及することができる。
−下記構造式Aを有するシタグリプチン(MK-0431)は、(3R)-3-アミノ-1-[3-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7-イル]-4-(2,4,5-トリフルオロフェニル)ブタン-1-オンであり、(2R)-4-オキソ-4-[3-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-イル]-1-(2,4,5-トリフルオロフェニル)ブタン-2-アミンとも命名される。
従って、この化合物又はその塩を例えば製造、処方又は使用するための方法に関する詳細については、これらの文献を参照されたい。
シタグリプチンの錠剤製剤は商標名Januvia(登録商標)で市販されている。シタグリプチン/メトホルミン組合せの錠剤製剤は商標名Janumet(登録商標)で市販されている。
−下記構造式Bを有するビルダグリプチン(LAF-237)は、(2S)-{[(3-ヒドロキシアダマンタン-1-イル)アミノ]アセチル}ピロリジン-2-カルボニトリルであり、(S)-1-[(3-ヒドロキシ-1-アダマンチル)アミノ]アセチル-2-シアノ-ピロリジンとも命名される。
従って、この化合物又はその塩を例えば製造、処方又は使用するための方法に関する詳細については、これらの文献を参照されたい。
ビルダグリプチンの錠剤製剤は商標名Galvus(登録商標)で市販されている。ビルダグリプチン/メトホルミン組合せの錠剤製剤は商標名Eucreas(登録商標)で市販されている。
−下記構造式Cを有するサクサグリプチン(BMS-477118)は、(1S,3S,5S)-2-{(2S)-2-アミノ-2-(3-ヒドロキシアダマンタン-1-イル)アセチル}-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボニトリルであり、(S)-3-ヒドロキシアダマンチルグリシン-L-cis-4,5-メタノプロリンニトリルとも命名される。
一実施形態では、サクサグリプチンはWO 2004/052850に開示されているようにそのHCl塩又はその一安息香酸塩の形である。さらなる実施形態では、サクサグリプチンは遊離塩基の形である。なおさらなる実施形態では、サクサグリプチンはWO 2004/052850に開示されているように遊離塩基の一水和物の形である。サクサグリプチンのHCl塩及び遊離塩基の結晶形はWO 2008/131149に開示されている。サクサグリプチンの調製方法もWO 2005/106011及びWO 2005/115982に開示されている。WO 2005/117841に記載のとおりにサクサグリプチンを錠剤の形で処方することができる。
従って、この化合物又はその塩を例えば製造、処方又は使用するための方法に関する詳細については、これらの文献を参照されたい。
−下記構造式Eを有するアログリプチン(SYR-322)は、2-({6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-イル]-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル}メチル)ベンゾニトリルである。
一実施形態では、アログリプチンはその安息香酸塩、その塩酸塩又はそのトシラート塩の形であり、それぞれWO 2007/035629に開示されている。この実施形態の分類はアログリプチン安息香酸塩に関係する。アログリプチン安息香酸塩の多形はWO 2007/035372に開示されている。アログリプチンの調製方法はWO 2007/112368、詳細にはWO 2007/035629に開示されている。WO 2007/033266に記載のように、アログリプチン(すなわち、その安息香酸塩)を錠剤の形で処方して投与することができる。アログリプチン/ピオグリタゾンの固形製剤並びにその製法及び使用はWO 2008/093882に記載されている。アログリプチン/メトホルミンの固形製剤並びにその製法及び使用はWO 2009/011451に記載されている。
従って、この化合物又はその塩を例えば製造、処方又は使用するための方法に関する詳細については、これらの文献を参照されたい。
(2S)-1-{[1,1,-ジメチル-3-(4-ピリジン-3-イル-イミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-アセチル}-ピロリジン-2-カルボニトリル若しくはその医薬的に許容できる塩:
これらの化合物及びそれらの調製方法はWO 03/037327に開示されている。
前者の化合物のメシラート塩及びその結晶多形はWO 2006/100181に開示されている。後者の化合物のフマル酸塩及びその結晶多形はWO 2007/071576に開示されている。WO 2007/017423に記載されているように、これらの化合物を医薬組成物の形で処方することができる。
従って、これらの化合物又はその塩を例えば製造、処方又は使用するための方法に関する詳細については、これらの文献を参照されたい。
従って、この化合物又はその塩を例えば製造、処方又は使用するための方法に関する詳細については、これらの文献を参照されたい。
−(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-((2S,4S)-4-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-イル)メタノン(ゴソグリプチンとも命名される)又はその医薬的に許容できる塩:
この化合物及びその調製方法はWO 2005/116014及びUS7291618に記載されている。
従って、この化合物又はその塩を例えば製造、処方又は使用するための方法に関する詳細については、これらの文献を参照されたい。
−(1((3S,4S)-4-アミノ-1-(4-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)-5,5-ジフルオロピペリジン-2-オン又はその医薬的に許容できる塩:
−(2S,4S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)シクロペンチルアミノ]-アセチル}-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル(メログリプチンとも命名される)又はその医薬的に許容できる塩:
−(R)-2-[6-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル]-4-フルオロ-ベンゾニトリル又はその医薬的に許容できる塩:
−5-{(S)-2-[2-((S)-2-シアノ-ピロリジン-1-イル)-2-オキソ-エチルアミノ]-プロピル}-5-(1H-テトラゾール-5-イル)-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-2,8-ジカルボン酸ビス-ジメチルアミド又はその医薬的に許容できる塩:
−3-{(2S,4S)-4-[4-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル]ピロリジン-2-イルカルボニル}チアゾリジン(テネリグリプチンとも命名される)又はその医薬的に許容できる塩:
この化合物及びその調製方法はWO 02/14271に開示されている。特定塩はWO 2006/088129及びWO 2006/118127に開示されている(とりわけ塩酸塩、臭化水素酸塩が挙げられる)。この化合物を用いた併用療法はWO 2006/129785に記載されている。従って、この化合物又はその塩を例えば製造、処方又は使用するための方法に関する詳細については、これらの文献を参照されたい。
−[(2R)-1-{[(3R)-ピロリジン-3-イルアミノ]アセチル}ピロリジン-2-イル]ボロン酸(デュトグリプチンとも命名される)又はその医薬的に許容できる塩:
この化合物及びその調製方法はWO 2005/047297、WO 2008/109681及びWO 2009/009751に記載されている。特定塩はWO 2008/027273に開示されている(塩酸塩、酒石酸塩など)。この化合物の製剤はWO 2008/144730に記載されている。デュトグリプチン(その酒石酸塩として)とメトホルミンの製剤がWO 2009/091663に記載されている。従って、この化合物又はその塩を例えば製造、処方又は使用するための方法に関する詳細については、これらの文献を参照されたい。
−(2S,4S)-1-[2-[(4-エトキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクタ-1-イル)アミノ]アセチル]-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル又はその医薬的に許容できる塩:
この化合物及びその調製方法はWO 2005/075421、US2008/146818及びWO 2008/114857に開示されている。従って、この化合物又はその塩を例えば製造、処方又は使用するための方法に関する詳細については、これらの文献を参照されたい。
−2-({6-[(3R)-3-アミノ-3-メチルピペリジン-1-イル]-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル}メチル)-4-フルオロベンゾニトリル若しくはその医薬的に許容できる塩、又は6-[(3R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル]-5-(2-クロロ-5-フルオロ-ベンジル)-1,3-ジメチル-1,5-ジヒドロ-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン若しくはその医薬的に許容できる塩:
これらの化合物及びその調製方法は、それぞれWO 2009/084497及びWO 2006/068163に開示されている。これら2種の化合物の後者を用いた併用療法がWO 2009/128360に記載されている。従って、これらの化合物又はその塩を例えば製造、処方又は使用するための方法に関する詳細については、これらの文献を参照されたい。
−(S)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボン酸{2-[(2-シアノピロリジン-1-イル)-2-オキソエチルアミノ]-2-メチルプロピル}アミド(アナグリプチンとも命名される)又はその医薬的に許容できる塩:
この化合物及びその調製方法はWO 2004/067509に開示されている。この化合物を用いた併用療法はWO 2009/139362に記載されている。従って、この化合物又はその塩を例えば製造、処方又は使用するための方法に関する詳細についてはこれらの文献を参照されたい。
さらに好ましくはDPP-4阻害薬は、リナグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、サクサグリプチン、テネリグリプチン及びデュトグリプチンから成る群G2、又はここで述べたDPP-4阻害薬の1つの医薬的に許容できる塩、又はそのプロドラッグから選択される。
本発明の範囲内の特に好ましいDPP-4阻害薬はリナグリプチンである。本明細書で使用する場合、用語「リナグリプチン」は、リナグリプチン並びにその水和物及び溶媒和物などの医薬的に許容できる塩、並びにその結晶形を意味する。結晶形はWO 2007/128721に記載されている。リナグリプチンの製造方法は、例えば特許出願WO 2004/018468及びWO 2006/048427に記載されている。リナグリプチンは、非常に優れた効力と、有利な薬理学的特性、受容体感受性及び有利な副作用プロファイルを備えた持続性効果とを併せ持ち、或いはこの発明に従って単剤療法で、及び/又は第2の抗糖尿病薬と、必要に応じて第3の抗糖尿病と併用した場合に予想外の治療上の利点をもたらすので、構造的に匹敵するDPP-4阻害薬と区別される。
如何なる誤解をも避けるため、特定DPP-4阻害薬に関連して上記で引用した前記各文献の開示は、参照によりその全体が本明細書に詳細に援用される。
本発明の別の態様では、この発明の医薬組成物、方法及び使用は、活性成分としてDPP-4阻害薬と第2の抗糖尿病薬を含む(すなわち第3の抗糖尿病薬は非存在)当該組成物、及び/又は、それぞれ、DPP-4阻害薬と第2の抗糖尿病薬を使用する二剤併用療法に関する。
本発明の別の態様では、この発明の医薬組成物、方法及び使用は、活性成分としてDPP-4阻害薬と第2及び第3の抗糖尿病薬とを含む当該組成物、及び/又は、それぞれ、DPP-4阻害薬と、第2及び第3の抗糖尿病薬とを使用する三剤併用療法に関する。
さらに、この発明のDPP-4阻害薬は、さらに
前記DPP-4阻害薬が、慢性腎不全(例えば軽度、中等度若しくは重度の腎機能障害又は末期腎疾患)のある2型糖尿病患者の糸球体及び/又は尿細管機能を有意には損なわず、及び/又は
前記DPP-4阻害薬が、慢性腎不全(例えば軽度、中等度若しくは重度の腎機能障害又は末期腎疾患)のある2型糖尿病患者において用量を調整する必要がいない
ことを特徴とし得る。
群G3はビグアナイド系薬剤を含む。ビグアナイド系薬剤の例はメトホルミン、フェンホルミン及びブホルミンである。好ましいビグアナイドはメトホルミンである。ビグアナイド、特にメトホルミンと組み合わせたDPP-4阻害薬は、より効果的な血糖コントロールをもたらすことができ、及び/又はビグアナイドと一緒に作用して、例えば、減量することができ、これは一般に2型糖尿病と関連する代謝症候群に全体的な有利な効果を及ぼす。 本明細書で使用する場合、用語「メトホルミン」は、メトホルミン又はその医薬的に許容できる塩、例えば塩酸塩、メトホルミン(2:1)フマル酸塩、及びメトホルミン(2:1)コハク酸塩、臭化水素酸塩、p-クロロフェノキシ酢酸塩若しくはエンボン酸塩(embonate)、並びに他の既知の一塩基及び二塩基カルボン酸のメトホルミン塩を意味する。本明細書で使用するメトホルミンがメトホルミン塩酸塩であるのが好ましい。
群G3はチアゾリジンジオンを含む。チアゾリジンジオン(TZD)の例はピオグリタゾン及びロシグリタゾンである。TZD療法は、体重増加及び脂肪再分布と関連する。さらに、TZDは体液貯留を引き起こし、うっ血性心不全の患者では必要とされない。TZDによる長期治療はさらに骨折のリスク上昇と関連する。チアゾリジンジオン、特にピオグリタゾンと組み合わせたDPP-4阻害薬は、より効果的な血糖コントロールをもたらすことができ、及び/又はTZDによる治療の副作用を最小限にすることができる。
本明細書で使用する場合、用語「ピオグリタゾン」は、そのエナンチオマー、その混合物及びそのラセミ体を含めたピオグリタゾン、又はその医薬的に許容できる塩、例えば塩酸塩などを意味する。
本明細書で使用する場合、用語「ロシグリタゾン」は、そのエナンチオマー、その混合物及びそのラセミ体を含めたロシグリタゾン、又はその医薬的に許容できる塩、例えばマレイン酸塩を意味する。
この群の各用語「グリベンクラミド」、「グリメピリド」、「グリキドン」、「グリボルヌリド」、「グリクラジド」、「グリソキセピド」、「トルブタミド」及び「グリピジド」は、本明細書で使用する場合、それぞれの活性薬又はその医薬的に許容できる塩を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「ナタグリニド」は、ナタグリニド、又はその医薬的に許容できる塩及びエステルを意味する。
本明細書で使用する場合、用語「レパグリニド」は、そのエナンチオマー、その混合物及びそのラセミ体を含めたレパグリニド、又はその医薬的に許容できる塩及びエステルを意味する。
本明細書で使用する場合、この群の各用語「アカルボース」、「ボグリボース」及び「ミグリトール」は、それぞれの活性薬又はその医薬的に許容できる塩を意味する。
群G3はGLP-1類似体の阻害薬を含む。GLP-1類似体の例はエクセナチド、リラグルチド、タスポグルチド、セマグルチド、アルビグルチド、及びリキシセナチドである。DPP-4阻害薬とGLP-1類似体の組合せは優れた血糖コントロールを例えばより低い用量の個々の薬物で達成し得る。さらに、例えばGLP-1類似体の体重減少能力は、DPP-4阻害薬の特性とともにプラスに作用し得る。他方で、例えば、DPP-4阻害薬と組み合わせて低減した用量のGLP-1類似体を適用すると、副作用(例えば悪心、嘔吐のような胃腸管の副作用)の減少を達成し得る。
この群の各用語「エクセナチド」、「リラグルチド」、「タスポグルチド」、「セマグルチド」、「アルビグルチド」、及び「リキシセナチド」は、本明細書で使用する場合、それぞれの活性薬又はその医薬的に許容できる塩を意味する。
一実施形態(実施形態E1)では、この発明の医薬組成物、組合せ、方法及び使用は、DPP-4阻害薬及び第2の抗糖尿病薬が好ましくは下表1のエントリーに従って選択される当該組合せに関係する。
本発明のDPP-4阻害薬は、活性GLP-1レベルの増加によって、患者におけるグルカゴン分泌を減らすことができる。その結果これが肝糖産生を制限するであろう。さらに、DPP-4阻害薬によってもたらされた活性GLP-1レベルの上昇は、β細胞の再生及び新生に有利な効果を及ぼすであろう。DPP-4阻害薬の全てのこれらの特徴が、本発明の医薬組成物、組合せ又は方法を大いに有用かつ治療的に適切にする。
一実施形態では、本明細書に記載のとおりの治療又は予防が必要な患者は、彼らが代謝疾患と関連する1つ以上の遺伝子に変異(例えば多型)を有するかどうか及び/又は彼らがTCF7L2、KCNJ11、PPARG及びGLP1Rから選択される1つ以上の遺伝子に変異(例えば多型)を有するかどうか、特に本明細書に記載のとりのTCF7L2リスク遺伝子型のある患者かどうかを判定することによって同定可能である。
別の実施形態では、本明細書に記載のとりの治療又は予防が必要な患者は、それぞれの野生型遺伝子型のある患者かどうか、特に本明細書に記載のとおりのTCF7L2野生遺伝子型のある患者かどうかを判定することによって同定可能である。
本明細書に記載のとおりの治療又は予防が必要な特定の下位集団の患者は、TCF7L2をコードする遺伝子に1つ以上の一塩基多型(SNP)、特にrs7903146、rs12255372及びrs10885406から選択されるSNP、特にrs7903146を有する当該患者、さらに特に、TCF7L2のSNP rs7903146の少なくとも1つのTアレル、すなわちCT遺伝子型又はTT遺伝子型を保有する当該患者を指す。
本明細書に記載のとおりの治療又は予防が必要な別の特定の下位集団の患者は、TCF7L2 rs7903146 CC野生遺伝子型を保有する当該患者を指す。
従って、本発明の一態様では、本発明の治療又は予防は、該治療又は予防が必要な、代謝疾患と関連する1つ以上の遺伝子に変異(例えば多型)及び/又はTCF7L2、KCNJ11、PPARG及びGLP1Rから選択される1つ以上の遺伝子に変異(例えば多型)を有すると診断された患者、特に本明細書に記載のとおりのTCF7L2リスク遺伝子型の当該患者に適している。
本発明の別の態様では、本発明の治療又は予防は、該治療又は予防が必要な、本明細書に記載のとおりのTCF7L2野生遺伝子型を有すると診断された当該患者に特に適している。
本発明の別の下位態様では、本発明の治療又は予防は、該治療又は予防が必要な、TCF7L2のrs7903146の野生型の2つのCアレルを有すると診断された(すなわち、CC遺伝子型の)当該患者に特に好ましい。
本発明の一実施形態では、本発明の治療又は予防は、過体重及び肥満、特にクラスI肥満、クラスII肥満、クラスIII肥満、内臓肥満及び腹部肥満から成る群より選択される1つ以上の状態と診断された該治療又は予防が必要な当該患者に適している。さらに、本発明の治療又は予防は、体重増加が禁忌となっている当該患者で有利に適している。それによって、該療法における例えば第2及び/又は第3の抗糖尿病薬の投与によるいずれの体重増加効果をも減弱又は回避さえされ得る。
本発明のさらなる実施形態では、本発明の医薬組成物又は組合せは、血糖コントロールに関して、特に空腹時血糖値、食後血糖値及び/又は糖化ヘモグロビン(HbA1c)の低減を考慮すると非常に良い有効性を示す。本発明の医薬組成物又は組合せを投与することによって、好ましくは1.0%以上、さらに好ましくは2.0%以上、なおさらに好ましくは3.0%以上のHbA1cの低減を達成することができ、この低減は特に1.0%〜3.0%の範囲である。
(a)空腹時血糖又は血清グルコース濃度が110mg/dLより高いか又は100mg/dLより高い、特に125mg/dLより高い;
(b)食後血糖値が140mg/dL以上;
(c)HbA1c値が6.5%以上、特に7.0%以上、特に7.5%以上、なおさらに特に8.0%以上。
本発明は、2型糖尿病を有するか又は前糖尿病の最初の徴候を示している患者における血糖コントロールを改善するための医薬組成物又は組合せの使用をも開示する。その結果、本発明は、糖尿病の予防をも包含する。従って、前糖尿病の上記徴候の1つが存在していたらすぐに本発明の医薬組成物又は組合せを使用して血糖コントロールを改善すれば、顕性2型糖尿病を遅延させるか又は予防することができる。
さらに、本発明の医薬組成物又は組合せは、インスリン依存性患者、すなわちインスリン又はインスリン誘導体又はインスリン代用物或いはインスリン又はその誘導体若しくは代用物を含む製剤を用いて治療しているか又はさもなければ治療する予定であるか又は治療が必要な患者の治療に特に適している。これらの患者には、2型糖尿病患者及び1型糖尿病患者が含まれる。
本発明の別の実施形態により、患者、特に2型糖尿病の成人患者における食事制限及び運動の補助としての血糖コントロールの改善方法が提供される。
さらに、本発明の特定の実施形態において、本発明の治療又は予防方法は、代謝疾患と関連する1つ以上の遺伝子に変異(例えば多型)を有する、並びに/或いはTCF7L2、KCNJ11、PPARG及びGLP1Rから選択される1つ以上の遺伝子に変異(例えば多型)を有する当該患者に適している。
この文脈で、本明細書で前述及び後述のとおりの下位集団の患者は、TCF7L2リスク遺伝子型患者、例えばTCF7L2をコードする遺伝子に1つ以上の一塩基多型(SNP)、特にrs7903146、rs12255372及びrs10885406から選択される少なくとも1つのSNP、特にrs7903146を有する当該患者を指す。さらに特に、TCF7L2のSNP rs7903146の少なくとも1つのTアレル、すなわちCT遺伝子型又はTT遺伝子型を保有する当該患者、特にTCF7L2のSNP rs7903146の2つのTアレル、すなわちTT遺伝子型を保有する当該患者は、膵臓β細胞におけるTCF7L2発現増加、インスリン分泌障害、インクレチン効果、肝糖産生速度上昇及び/又は糖尿病に非常に感受性である。rs7903146 TCF7L2のTアレルは、インクレチンホルモンのインスリン分泌促進作用障害、血漿インスリン及びグルカゴンの24時間プロファイル減少、及び肝糖産生増加と関係がある。
本明細書に記載のとおりのTCF7L2リスク遺伝子型患者には、限定するものではないが、コーカサス人、北欧人、東アジア人、インド人及び/又はアフリカ系の患者が含まれる。
本発明はさらに、治療及び/又は予防が必要な患者に適用するための本発明の治療及び/又は予防方法又は使用であって、患者がTCF7L2、KCNJ11、PPARG及びGLP1Rから選択される1つ以上の遺伝子に変異(例えば多型)を有するかどうか、特に本明細書に記載のとおりのTCF7L2リスク遺伝子型のある患者かどうかを判定する工程を含む方法又は使用を包含する。
患者がTCF7L2、KCNJ11、PPARG及びGLP1Rから選択される1つ以上の遺伝子に変異(例えば多型)を有するかどうか、又は本明細書に記載のとおりのTCF7L2リスク遺伝子型のある患者かどうか、野生遺伝子型のある患者かどうか、特に本明細書に記載のとおりのTCF7L2野生遺伝子型のある患者かどうかの判定又は診断は、本明細書で前述又は後述のとおりの治療及び/又は予防方法又は使用における(例えば糖尿病の治療又は血糖コントロールの改善における)DPP-4阻害薬による治療(又は本明細書で前述又は後述のとおりのDPP-4阻害薬と第2及び/又は第3の抗糖尿病薬の組合せによる)への患者の有利な治療及び/又は予防反応の可能性(例えば、増加、減少、又は可能性がない)を判定するため、ひいては該治療に感受性である患者を同定するために使用し得る。
従って、もっと先に、本発明の別の実施形態では、被験者(特に糖尿病患者)における医薬的に許容できる量のDPP-4阻害薬(又は本明細書に記載のとおりのDPP-4阻害薬と第2及び/又は第3の抗糖尿病薬の組合せ)の投与への有利な反応の可能性(例えば、増加、減少、又は可能性がない)の確率の判定方法であって、被験者がTCF7L2、KCNJ11、PPARG及びGLP1Rから選択される1つ以上の遺伝子に変異(例えば多型)を有するかどうか、特に本明細書に記載のとおりのTCF7L2リスク遺伝子型のある被験者かどうかを判定するか、又はTCF7L2野生遺伝子型のある被験者かどうかを判定、特にTCF7L2 rs7903146 CC野生遺伝子型のある被験者かどうかを試験する工程を含む方法が提供される。
(i)治療又は予防方法に感受性である被験者を同定する工程であって、被験者が、TCF7L2、KCNJ11、PPARG及びGLP1Rから選択される1つ以上の遺伝子に変異(例えば多型)を有するかどうか、特に本明細書に記載のとおりのいずれかのTCF7L2リスク遺伝子型のある被験者かどうか、さらに特に被験者が、TCF7L2をコードする遺伝子に1つ以上の一塩基多型(SNP)、特にrs7903146、rs12255372及びrs10885406から選択される少なくとも1つのSNP、特にrs7903146を有するかどうか、例えば被験者がTCF7L2のSNP rs7903146の少なくとも1つのTアレルを保有するかどうか、例えばCT遺伝子型のある被験者かどうか(すなわち、患者がTCF7L2のSNP rs7903146の1つのTアレルを保有するかどうか)又はTT遺伝子型のある被験者かどうか(すなわち患者がTCF7L2のSNP rs7903146の2つのTアレルを保有するかどうか)を試験するか、或いはTCF7L2野生遺伝子型のある被験者かどうか、特にTCF7L2 rs7903146 CC野生遺伝子型のある被験者かどうかを試験すること;こうしてDPP-4阻害薬、医薬組成物又は組合せによる被験者の治療又は予防処置の結果として生じる有利な反応(例えばHbA1cの有利な変化)の可能性の確率を判定することを含む工程;
及び
(ii)有効量のDPP-4阻害薬、医薬組成物又は組合せを被験者に投与する工程(ここで、前記被験者は、DPP-4阻害薬、医薬組成物又は組合せにより治療又は予防処置の結果として生じる有利な反応(例えばHbA1cの有利な変化)の可能性の高い確率を有すると判定されている)。
−2型糖尿病の個体から核酸サンプルを得てアッセイする工程、
−DPP-4阻害薬、好ましくはリナグリプチン、又は1種以上の他の活性物質(例えば抗糖尿病薬)と組み合わせたDPP-4阻害薬による治療に対する有効性及び/又は、必要に応じて有利な反応(例えば血糖コントロール、例えばHbA1cの有利な変化)の可能性の確率を判定する工程であって、
患者のサンプル中のTCF7L2遺伝子のrs7903146についてTT又はCT又はCCアレル遺伝子型を検出する工程
(ここで、TT、CT又はCC遺伝子型の存在は、治療に対する有効性を示しており、及び/又は、場合によっては、
TT遺伝子型の存在は、治療に対する有利な反応の可能性が低いことを示し、及び/又はCC遺伝子型の存在は治療に対する有利な反応の可能性が高いことを示している)、及び
−治療的に有効な量のDPP-4阻害薬、好ましくはリナグリプチン、又は1種以上の他の活性物質(例えば抗糖尿病薬)と組み合わせたDPP-4阻害薬を個体に投与する工程。
本発明の組合せを使用することによって、DPP-4阻害薬又はDPP-4阻害薬と第2若しくは第3の抗糖尿病薬による治療にもかかわらず、例えばDPP-4阻害薬による最大耐用量の単剤療法又はDPP-4阻害薬と第2若しくは第3の抗糖尿病薬の二剤組合せにもかかわらず、血糖コントロールが不十分な当該患者においてさえ血糖コントロールの改善を達成できることも分かる。
メトホルミンに関して最大耐用量は、例えば1日2000mg、1日1500mg(例えばアジア諸国で)又は850mgを1日3回又はそれと等価ないずれかの用量である。
(a)食事制限及び運動のみでは不十分な血糖コントロール;
(b)メトホルミン、チアゾリジンジオン(例えばピオグリタゾン)、スルホニル尿素、GLP-1若しくはGLP-1類似体、又はインスリン若しくはインスリン類似体による単剤療法にもかかわらず、特に最大耐用量のメトホルミン、チアゾリジンジオン(例えばピオグリタゾン)又はスルホニル尿素による経口単剤療法にもかかわらず、不十分な血糖コントロール;
(c)メトホルミン、チアゾリジンジオン(例えばピオグリタゾン)、スルホニル尿素、GLP-1又はGLP-1類似体、及びインスリン又はインスリン類似体から成る群より選択される2種の薬剤による併用療法にもかかわらず、例えばメトホルミン/ピオグリタゾン、メトホルミン/スルホニル尿素、メトホルミン/インスリン、スルホニル尿素/ピオグリタゾン、スルホニル尿素/インスリン及びピオグリタゾン/インスリンから選択される二剤組合せによる併用療法にもかかわらず、不十分な血糖コントロール。
本発明の二剤又は三剤組合せの方法及び/又は使用はさらに、それぞれ以下の状態(e)又は(f)を示す当該患者に適用できる。
(d)DPP-4阻害薬による経口単剤療法にもかかわらず、特に最大耐用量のDPP-4阻害薬による経口単剤療法にもかかわらず、不十分な血糖コントロール;
(e)DPP-4阻害薬と第2又は第3の抗糖尿病薬の(経口)併用療法にもかかわらず、特に併用相手の少なくとも1種が最大耐用量の経口二剤療法にもかかわらず、不十分な血糖コントロール。
−インスリン抵抗性、
−高インスリン血症、
−前糖尿病、
−2型糖尿病(特に後期2型糖尿病を有する)、
−1型糖尿病。
さらに、本発明の医薬組成物又は組合せは、以下の状態を1つ以上有すると診断されている患者の治療に特に適している。
(a)肥満(クラスI、II及び/又はIII肥満など)、内臓肥満及び/又は腹部肥満、
(b)トリグリセリド血中レベル≧150mg/dL、
(c)HDL-コレステロール血中レベルが女性患者で<40mg/dL、男性患者で<50mg/dL、
(d)収縮期血圧≧130mmHg及び拡張期血圧≧85mmHg、
(e)空腹時血糖値≧110mg/dL又は≧100mg/dL。
耐糖能障害(IGT)、空腹時血糖異常(IFG)、インスリン抵抗性及び/又は代謝症候群と診断された患者は、心血管疾患、例えば心筋梗塞、冠動脈心疾患、心不全、血栓塞栓性イベントを発症するリスク上昇に苦しんでいると想定される。本発明による血糖コントロールは、心血管リスクの低減をもたらし得る。
さらに、本発明の医薬組成物及び方法は、特に臓器移植術後の患者、特に以下の状態を1つ以上有すると診断されている当該患者の治療に特に適している。
(a)高齢、特に50歳以上、
(b)性別が男性;
(c)過体重、肥満(クラスI、II及び/又はIII肥満など)、内臓肥満及び/又は腹部肥満、
(d)移植前の糖尿病、
(e)免疫抑制療法。
さらに、本発明の医薬組成物又は組合せの投与は低血糖のリスクをなくすか又はリスクを減少させることになることが分かる。従って、本発明の治療又は予防は、低血糖の高いリスクを示しているか又は有する当該患者でも有利に可能である。
本発明の医薬組成物又は組合せは、本明細書で前述及び後述のとおりの疾患及び/又は状態の長期治療又は予防、特に2型糖尿病患者における長期血糖コントロールに特に適している。
本明細書の前記及び後記で使用する場合、用語「長期」は、12週間より長い、好ましくは25週間より長い、さらに好ましくは1年より長い期間の患者の治療又は投与を示す。
従って、本発明の特定の実施形態は、2型糖尿病の患者、特に後期2型糖尿病の患者、特にさらに過体重、肥満(クラスI、クラスII及び/又はクラスIII肥満など)、内臓肥満及び/又は腹部肥満と診断されている患者における血糖コントロールの改善、特に長期改善のための治療、好ましくは経口療法を提供する。
本発明の範囲では、組合せ又は併用は、成分の別々、逐次、同時、同時発生的、経時的又は交互投与を想定すると理解すべきである。当然のことながら、DPP-4阻害薬及び他の活性物質を単一剤形又はそれぞれ別々の剤形で投与することができる。
この文脈において、本発明の意味の範囲内の「組合せ」又は「併用」には、限定するものではないが、固定形態、非固定形態及び使用も含まれる。
当然のことながら、本発明の治療又は予防で患者に投与すべき、また本発明の治療又は予防で用いるのに必要な本発明の医薬組成物の量は、投与経路、治療又は予防が必要な状態の性質及び重症度、患者の年齢、体重及び状態、同時発生的薬物療法によって異なり、最終的には担当医の自由裁量で決まるであろう。しかしながら、一般に、本発明のDPP-4阻害薬と、必要に応じて、第2及び/又は第3の抗糖尿病薬は、治療すべき患者の血糖コントロールがそれらの投与によって改善される十分な量で医薬組成物、組合せ又は剤形に含められる。
以下、本発明の医薬組成物及び方法及び使用で利用すべきDPP-4阻害薬、第2及び/又は第3の抗糖尿病薬の量の好ましい範囲について述べる。これらの範囲は、成人患者、特にヒト、例えば約70kgの体重のヒトに関して1日に投与すべき量を示し、投与に関しては1日2、3、4回以上、また他の投与経路に関して及び患者の年齢に関してそれに合うように適応させ得る。個々の活性成分について投与量及び量の範囲を計算する。有利には、本発明の併用療法は、単剤療法又は通常の治療法で使われる個々のDPP-4阻害薬及び/又は第2及び/又は第3の抗糖尿病薬のより少ない投与量を利用するので、当該薬剤を単剤療法として使用するときに陥る可能性のある毒性及び有害な副作用を回避する。
一般に、本発明の組成物、組合せ方法又は併用におけるDPP-4阻害薬の量は、前記DPP-4阻害薬を用いる単剤療法で通常推奨されている量の好ましくは1/5〜1/1の範囲内である。
経口投与するときのリナグリプチンの好ましい薬用量範囲は、1日0.5mg〜10mg、好ましくは2.5mg〜10mg、最も好ましくは1日1mg〜5mgである。医薬組成物中の量の好ましい範囲は0.5〜10mg、特に1〜5mgである。特定の有効成分含量(dosage strength)の例は1、2.5、5又は10mgである。活性成分の適用は1日3回まで、好ましくは1日1又は2回起こり得る。リナグリプチンに適切な製剤は、参照によってその開示全体を本明細書に援用する出願WO 2007/128724に開示されている当該製剤である。
リナグリプチン/メトホルミンIR(即時放出)の二剤固定用量組合せ(錠剤)の典型的な有効成分含量は2.5/500mg、2.5/850mg及び2.5/1000mgであり、1日1〜3回、特に1日2回投与してよい。
リナグリプチン/メトホルミンXR(持続放出)の二剤固定用量組合せ(錠剤)の典型的な有効成分含量は5/500mg、5/1000mg及び5/1500mgであり、1日1〜2回、特に1日1回、好ましくは夕食とともに摂取して投与してよく、或いは2.5/500mg、2.5/750mg及び2.5/1000mgであり、1日1〜2回、特に1日1回、好ましくは夕食とともに摂取して投与してよい。
経口投与するときのシタグリプチンの好ましい薬用量範囲は、1日10〜200mg、特に25〜150mgである。シタグリプチンの推奨用量は、活性成分(遊離塩基無水物)について計算した場合、1日1回で100mg、又は1日2回で50mgである。医薬組成物中の量の好ましい範囲は、10〜150mg、特に25〜100mgである。例は25、50、75又は100mgである。活性成分の適用は1日3回まで、好ましくは1日1又は2回起こり得る。シタグリプチンの塩、特にリン酸塩一水和物の等価量をそれに合うように計算することができる。腎不全の患者には、薬用量を例えば25及び50mgに調整して使用するのが好ましい。
経口投与するときのビルダグリプチンの好ましい薬用量範囲は、1日10〜150mg、特に1日25〜150mg、25〜100mg又は25〜50mg又は50〜100mgである。例えば、ビルダグリプチンの1日の投与は50又は100mgである。医薬組成物中の量の好ましい範囲は、10〜150mg、特に25〜100mgである。例は25、50、75又は100mgである。活性成分の適用は1日3回まで、好ましくは好ましくは1日1又は2回起こり得る。
経口投与するときのアログリプチンの好ましい薬用量範囲は、1日5〜250mg、特に1日10〜150mgである。医薬組成物中の量の好ましい範囲は、5〜150mg、特に10〜100mgである。例は10、12.5、20、25、50、75及び100mgである。活性成分の適用は1日3回まで、好ましくは好ましくは1日1又は2回起こり得る。
経口投与するときのサクサグリプチンの好ましい薬用量範囲は1日2.5〜100mg、特に2.5〜50mgである。医薬組成物中の量の好ましい範囲は2.5〜100mg、特に2.5〜50mgである。例は2.5、5、10、15、20、30、40、50及び100mgである。活性成分の適用は1日3回まで、好ましくは好ましくは1日1又は2回起こり得る。
経口投与するときのデュトグリプチンの好ましい薬用量範囲は、1日50〜400mg、特に100〜400である。医薬組成物中の量の好ましい範囲は50〜400mgである。例は50、100、200、300及び400mgである。活性成分の適用は1日3回まで、好ましくは好ましくは1日1又は2回起こり得る。
一般に、本発明の組合せ、組合せ方法及び/又は併用における第2及び/又は第3の抗糖尿病薬の量は、前記抗糖尿病薬を用いる単剤療法で通常推奨される量の1/5〜1/1である。単剤療法に比べて低い薬用量の個々の第2及び/又は第3の抗糖尿病薬を使用すると、当該薬剤を単剤療法として使用するときに陥る可能性のある毒性及び有害な副作用を回避又は最小限することができるであろう。
経口投与するときのピオグリタゾンの好ましい薬用量範囲は、1日5〜50mgである。医薬組成物中の量の好ましい範囲はそれぞれ5〜50mg、10〜45mg及び15〜45mgである。例は15、30又は45mgである。好ましくは前記量の投与は1日1回又は2回、特に1日1回である。例えば商標ACTOSTMで市販されている形態でピオグリタゾンを投与することができる。
経口投与するときのロシグリタゾンの好ましい薬用量範囲は、1日1mg〜10mgである。医薬組成物中の量の好ましい範囲は1〜10mg、2〜8mg、4〜8mg及び1〜4mgである。例は1、2、4又は8mgである。好ましくは前記量の投与は1日1回又は2回である。好ましくは投与量は1日8mgを超えるべきでない。例えば商標AVANDIATMで市販されている形態でロシグリタゾンを投与することができる。
経口投与するときのチアゾリジンジオン(上述したピオグリタゾン又はロシグリタゾン以外)の好ましい薬用量範囲は、1日2〜100mgである。医薬組成物中の量の好ましい範囲は、1日1回、2回又は3回の投与でそれぞれ2〜100、1〜50及び1〜33mgである。
経口投与するときのグリベンクラミドの好ましい薬用量範囲は、1日0.5〜15mg、特に1〜10mgである。医薬組成物中の量の好ましい範囲は、0.5〜5mg、特に1〜4mgである。例は1.0、1.75及び3.5mgである。好ましくは前記量の投与は1日1回、2回又は3回である。例えば商標EUGLUCONTMで市販されている形態でグリベンクラミドを投与することができる。
経口投与するときのグリメピリドの好ましい薬用量範囲は、1日0.5〜10mg、特に1〜6mgである。医薬組成物中の量の好ましい範囲は、0.5〜10mg、特に1〜6mgである。例は1、2、3、4、及び6mgである。好ましくは前記量の投与は1日1回、2回又は3回、好ましくは1日1回である。例えば商標AMARYLTMで市販されている形態でグリメピリドを投与することができる。
経口投与するときのグリキドンの好ましい薬用量範囲は、1日5〜150mg、特に15〜120mgである。医薬組成物中の量の好ましい範囲は5〜120mg、特に5〜30mgである。例は10、20、30mgである。好ましくは前記量の投与は、1日1回、2回、3回又は4回である。例えば商標GLURENORMTMで市販されている形態でグリキドンを投与することができる。
経口投与するときのグリボルヌリドの好ましい薬用量範囲は、1日5〜75mgである。医薬組成物中の量の好ましい範囲は、5〜75mg、特に10〜50mgである。好ましくは前記量の投与は、1日1回、2回又は3回である。
経口投与するときのグリクラジドの好ましい薬用量範囲は、1日20〜300mg、特に40〜240mgである。医薬組成物中の量の好ましい範囲は、20〜240mg、特に20〜80mgである。例は20、30、40及び50mgである。好ましくは前記量の投与は、1日1回、2回又は3回である。
経口投与するときのグリソキセピドの好ましい薬用量範囲は、1日1〜20mg、特に1〜16mgである。医薬組成物中の量の好ましい範囲は、1〜8mg、特に1〜4mgである。好ましくは前記量の投与は、1日1回、2回、3回又は4回である。
経口投与するときのトルブタミドの好ましい薬用量範囲は、1日100〜3000mg、好ましくは500〜2000mgである。医薬組成物中の量の好ましい範囲は、100〜1000mgである。好ましくは前記量の投与は、1日1回又は2回である。
経口投与するときのグリピジドの好ましい薬用量範囲は、1日1〜50mg、特に2.5〜40mgである。医薬組成物中の量の好ましい範囲は、1日1回、2回又は3回の投与についてそれぞれ1〜50、0.5〜25及び0.3〜17mgである。
経口投与するときのナタグリニドの好ましい薬用量範囲は、1日30〜500mg、特に60〜360mgである。医薬組成物中の量の好ましい範囲は30〜120mgである。例は30、60及び120mgである。好ましくは前記量の投与は、1日1回、2回又は3回である。例えば商標STARLIXTMで市販されている形態でナタグリニドを投与することができる。
経口投与するときのレパグリニドの好ましい薬用量範囲は1日0.1〜16mg、特に0.5〜6mgである。医薬組成物中の量の好ましい範囲は0.5〜4mgである。例は0.5、1、2又は4mgである。好ましくは前記量の投与は1日1回、2回、3回又は4回である。例えば商標NOVONORMTMで市販されている形態でレパグリニドを投与することができる。
経口投与するときのアカルボースの好ましい薬用量範囲は1日50〜1000mg、特に50〜600mgである。医薬組成物中の量の好ましい範囲は50〜150mgである。例は50及び100mgである。好ましくは前記量の投与は、1日1回、2回、3回又は4回である。例えば商標GlucobayTMで市販されている形態でアカルボースを投与することができる。
経口投与するときのボグリボースの好ましい薬用量範囲は、1日100〜1000mg、特に200〜600mgである。医薬組成物中の量の好ましい範囲は50〜300mgである。例は50、100、150、200及び300mgである。好ましくは前記量の投与は1日1回、2回、3回又は4回である。例えば商標BasenTM又はVoglisanTMで市販されている形態でボグリボースを投与することができる。
経口投与するときのミグリトールの好ましい薬用量範囲は1日25〜500mg、特に25〜300mgである。医薬組成物中の量の好ましい範囲は25〜100mgである。例は25、50及び100mgである。好ましくは前記量の投与は1日1回、2回、3回又は4回である。例えば商標GlysetTMで市販されている形態でミグリトールを投与することができる。
リラグルチドの好ましい薬用量範囲は1日0.5〜3mg、特に0.5〜2mgである。医薬組成物中の量の好ましい範囲は0.5〜2mgである。例は0.6、1.2及び1.8mgである。好ましくは前記量の投与は、皮下注射によって1日1回又は2回である。
本発明の医薬組成物及び方法及び使用におけるDPP-4阻害薬並びに第2及び/又は第3の治療薬の量は、前述したそれぞれの薬用量範囲に対応する。例えば、本発明の医薬組成物、組合せ、方法及び使用で好ましい薬用量範囲は、0.5〜10mg(特に1〜5mg、特に2.5mg又は5mg)の量のリナグリプチン及び/又は、必要に応じて、250〜1000mg(特に500mg、850mg又は1000mg)の量のメトホルミンである。1日1回又は2回の経口投与が好ましい。
DPP-4阻害薬と第2及び/又は第3の抗糖尿病薬との併用投与に関しては、3種全ての活性成分が1つの単一剤形、例えば1つの錠剤又はカプセル剤に存在してよく、或いは1又は2種の活性成分が別々の剤形、例えば2つの異なる又は同一の剤形に存在してもよい。
それらの交互投与に関しては、1又は2種の活性成分が別々の剤形、例えば2つの異なる又は同一の剤形に存在する。
従って、本発明の医薬組成物は、DPP-4阻害薬と第2の抗糖尿病薬と、必要に応じて第3の抗糖尿病薬とを含む単一剤形として存在してよい。或いは本発明の医薬組成物は2つの別々の剤形として存在してよく、このとき一方の剤形がDPP-4阻害薬を含み、他方の剤形が第2の抗糖尿病薬に加え、必要に応じて、第3の抗糖尿病薬を含むか、或いは三剤組合せの場合、一方の剤形がDPP-4阻害薬阻害薬に加えて第2又は第3の抗糖尿病薬を含み、他方の剤形がそれぞれ第3又は第2の抗糖尿病薬を含む。或いは、三剤組合せの場合、本発明の医薬組成物は3つの別々の剤形として存在してよく、このとき1つの剤形がDPP-4阻害薬を含み、第2の剤形が第2の抗糖尿病薬を含み、かつ第3の剤形が第3の抗糖尿病薬を含む。或いは、二剤組合せの場合、本発明の医薬組合せが2つの別々の剤形として存在してよく、このとき第1の剤形がDPP-4阻害薬を含み、第2の剤形が第2の抗糖尿病薬を含む。
ある活性成分を、例えば1日1回の投与が必要な他の活性成分より多く、例えば1日2回投与しなければならない場合も生じ得る。従って、「併用投与」は、最初に全ての活性成分を併用投与し、一定時間後に、ある活性成分を再び投与するか、又は最初に、ある活性成分を投与し、一定時間後に全ての活性成分を組み合わせて投与する投与スキームをも包含する。
このように、本発明は、活性成分又は要素の別々、逐次、同時、同時発生的、交互又は経時的交互の使用のための医薬組成物又は組合せをも包含する。
別々又は複数の剤形として、好ましくはパーツのキットとして存在する医薬組成物は、患者の個々の治療要求を柔軟にに適合させるための併用療法で有用である。
第1の実施形態によれば、パーツのキットは以下を含む。
(a)DPP-4阻害薬と、少なくとも1種の医薬的に許容できる担体とを含む剤形を包含する第1の包(containment)、及び
(b)第2の抗糖尿病薬と、少なくとも1種の医薬的に許容できる担体とを含む剤形を包含する第2の包、及び、必要に応じて、
(c)第3の抗糖尿病薬と、少なくとも1種の医薬的に許容できる担体とを含む剤形を包含する第3の包。
第2の実施形態によれば、パーツのキットは以下を含む。
(a)DPP-4阻害薬と、第2又は第3の抗糖尿病薬と、少なくとも1種の医薬的に許容できる担体とを含む剤形を包含する第1の包、及び
(b)それぞれ第3又は第2の抗糖尿病薬と、少なくとも1種の医薬的に許容できる担体とを含む剤形を包含する第2の包。
第3の実施形態によれば、パーツのキットは以下を含む。
(a)DPP-4阻害薬と、少なくとも1種の医薬的に許容できる担体とを含む剤形を包含する第1の包、及び
(b)第2及び第3の抗糖尿病薬と、少なくとも1種の医薬的に許容できる担体とを含む剤形を包含する第2の包。
第1の態様によれば、製品は、(a)本発明のDPP-4阻害薬を含む医薬組成物と、(b)該薬物を例えば、本発明の第2の抗糖尿病薬を含む薬物、又は本発明の第2の抗糖尿病薬及び第3の抗糖尿病薬を含む固定又は自由の組合せ(例えば薬物)と組み合わせて投与し得るか又は投与すべきである旨の指示を含むラベル又は添付文書とを含む。
第2の態様によれば、製品は、(a)本発明の第2の抗糖尿病薬と、(b)該薬物を例えば、本発明のDPP-4阻害薬を含む薬物、又は本発明のDPP-4阻害薬及び第3の抗糖尿病薬を含む固定又は自由の組合せ(例えば薬物)と組み合わせて投与し得るか又は投与すべきである旨の指示を含むラベル又は添付文書とを含む。
第3の態様によれば、製品は、(a)本発明のDPP-4阻害薬及び第2の抗糖尿病薬を含む医薬組成物と、(b)該薬物を例えば、本発明の第3の抗糖尿病薬を含む薬物と組み合わせて投与し得るか又は投与すべきである旨の指示を含むラベル又は添付文書とを含む。
液体若しくは固体形態又は吸入若しくはガス注入による投与に適した形態で経口、直腸、経鼻、局所(頬側及び舌下など)、経皮、膣又は非経口(筋肉内、皮下及び静脈内など)投与するために医薬組成物を処方することができる。経口投与が好ましい。製剤は、適切な場合には、便宜上、個別投与単位で示され、薬学の分野で周知のいずれの方法によっても調製され得る。全ての方法は、活性成分を、液状担体若しくは微粉化固形担体又はその両方のような1種以上の医薬的に許容できる担体と結び付ける工程、その後、必要ならば、生成物を所望の製剤に形づくる工程を含む。
医薬組成物を錠剤、顆粒剤、微細顆粒剤、散剤、カプセル剤、カプレット剤、軟カプセル剤、丸剤、経口液剤、シロップ剤、ドライシロップ剤、咀嚼錠剤、トローチ剤、発泡性錠剤、ドロップ剤、懸濁剤、速溶性錠剤、経口速分散性錠剤などの形態で処方し得る。
医薬組成物及び剤形は、好ましくは1種以上の医薬的に許容できる担体を含む。好ましい担体は、製剤の他の成分に適合性であり、かつそのレシピエントにとって有害でないという意味で許容できなければならない。医薬的に許容できる担体の例は当業者に周知である。
本発明の医薬組成物を非経口投与(例えば、注射、例えばボーラス注射又は持続注入で)用に処方してもよく、アンプル、充填済み注射器、少量注入容器中の単位用量形態又は保存剤を添加した多用量容器で提供される。組成物が油性若しくは水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、又はエマルションのような形態をとってもよく、製剤化剤(formulatory agent)、例えば懸濁化剤、安定化剤及び/又は分散剤などを含有し得る。或いは、活性成分が無菌固体の無菌分離によって、又は溶液からの凍結乾燥によって得られる、使用前に適切なビヒクル、例えば発熱性物質を含まない無菌水による構成用の散剤形態であってよい。
担体が固体である直腸投与に適した医薬組成物は、最も好ましくは単位用量座剤として提供される。適切な担体には、ココアバター及び当該技術で普通に使用される他の材料があり、座剤は都合よく、活性化合物を軟化又は溶融担体と混合した後、型内で冷却及び成形することによって形成される。
従って、本明細書の定義どおりのDPP-4阻害薬を含む本発明の医薬組成物は、当該技術分野で開示されている医薬的に許容できる製剤化賦形剤を用いて当業者に調製される。該賦形剤の例としては、限定するものではないが、希釈剤、結合剤、担体、充填剤、潤沢剤、流動促進剤、結晶化遅延剤、崩壊剤、可溶化剤、着色剤、pH調節剤、界面活性剤及び乳化剤が挙げられる。
実施形態Aの化合物に適した希釈剤の例としては、セルロース粉末、リン酸水素カルシウム、エリスリトール、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトール、アルファ化デンプン又はキシリトールが挙げられる。当該希釈剤中で、マンニトール、低置換ヒドロキシプロピルセルロース及びアルファ化デンプンを強調すべきである。
実施形態Aの化合物に適した潤沢剤の例としては、タルク、ポリエチレングリコール、ベヘン酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム、硬化ヒマシ油又はステアリン酸マグネシウムが挙げられる。当該潤沢剤の中で、ステアリン酸マグネシウムを強調すべきである。
実施形態Aの化合物に適した結合剤の例としては、コポビドン(ビニルピロリドンと他のビニル誘導体の共重合体)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ポリビニルピロリドン(ポビドン)、アルファ化デンプン、又は低置換ヒドロキシプロピルセルロース(L-HPC)が挙げられる。当該結合剤の中で、コポビド及びアルファ化デンプンを強調すべきである。
実施形態Aの化合物に適した崩壊剤の例としては、トウモロコシデンプン又はクロスポビドンが挙げられる。当該崩壊剤の中で、トウモロコシデンプンを強調すべきである。
・適切な錠剤化賦形剤との粉末混合物で活性物質の直接錠剤化;
・適切な賦形剤との造粒後の適切な賦形剤との混合及び引き続く錠剤化並びにフィルムコーティング;又は
・粉末混合物又は顆粒のカプセルへの充填
である。
適切な造粒方法は、
・強力なミキサー内で湿式造粒後に流動床乾燥;
・ワンポット造粒;
・流動床造粒;又は
・適切な賦形剤との乾式造粒(例えばローラー圧縮)後に錠剤化又はカプセルへの充填
である。
本発明のDPP-4阻害薬の剤形、製剤及び投与に関する詳細については、科学文献及び/又は公開特許文献、特に本明細書で引用した当該文献を参照されたい。
医薬組成物(又は製剤)を種々のやり方で包装してよい。一般的に、流通用物品は、適切な形態で医薬組成物を含有する容器を含む。錠剤は典型的に簡単な取扱い、流通及び貯蔵のため並びに貯蔵中に環境との長期接触で組成物の厳密な安定性の保証のため適切な一次パッケージに詰められる。錠剤用の一次容器はビン又はブリスターパックであってよい。
例えば本発明の実施形態Aに従うDPP-4阻害薬を含む医薬組成物又は組合せに適した適切なビンはガラス又はポリマー(好ましくはポリプロピレン(PP)又は高密度ポリエチレン(HD-PE))製であってよく、ねじ蓋で封着してよい。ねじ蓋には、子供が中身にアクセスするのを防止又は妨害するための子供誤飲防止閉鎖(例えば押してねじる閉鎖)を設けてよい。必要な場合(例えば高湿度の領域内)、さらに乾燥剤(例えばベントナイト粘土、分子ふるい等、好ましくは、シリカゲル)を使用して、包装した組成物の有効期間を延ばすことができる。
例えば本発明の実施形態Aに従うDPP-4阻害薬を含む医薬組成物又は組合せに適した適切なブリスターパックは、上部箔(錠剤で破れる)と下部(錠剤用のポケットを含む)を含むか又はこれらで形成される。上部箔は、金属箔、特にアルミニウム又はアルミニウム合金箔(例えば20μm〜45μm、好ましくは20μm〜25μmの厚さを有する)を含み、その内側(シール側)がヒートシール性ポリマー層で被覆されている。下部は多層ポリマー箔(例えばポリ(塩化ビニリデン)(PVDC)で被覆されたポリ(塩化ビニル)(PVC);又はポリ(クロロトリルフオロエチレン)(PCTFE)と積層されたPVC箔など)又は多層ポリマー-金属-ポリマー箔(例えば冷間加工可能な積層PVC/アルミニウム/ポリアミド組成物など)を含有し得る。
物品はさらに、治療製品の商用パッケージに習慣的に含まれる指示を表すラベル又は添付文書を含んでよく、これは該治療製品の使用に関する適応症、用法、服用量、投与、禁忌及び/又は警告についての情報を含有し得る。一実施形態では、ラベル又は添付文書は、本明細書に記載のいずれの目的にも該組成物を使用できることを示す。
リナグリプチンに関して、合成方法は当業者に周知であり、文献、特にWO 2002/068420、WO 2004/018468、又はWO 2006/048427(その開示を本明細書に援用する)に記載されている。特定のDPP-4阻害薬の多形結晶の修飾及び製剤についてはそれぞれWO 2007/128721及びWO 2007/128724(その開示全体を本明細書に援用する)に開示されている。特定のDPP-4阻害薬とメトホルミン又は他の併用相手との製剤についてはWO 2009/121945(その開示全体を本明細書に援用する)に開示されている。
さらなるDPP-4阻害薬の合成方法は、科学文献及び/又は公開特許文献、特に本明細書で引用した当該文献に記載されている。
活性成分、特にDPP-4阻害薬並びに/或いは第2及び/又は第3の抗糖尿病薬は、医薬的に許容できる塩の形で存在してよい。医薬的に許容できる塩としては、限定するものではないが、例えば塩酸、硫酸及びリン酸のような無機酸の塩;シュウ酸、酢酸、クエン酸、リンゴ酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸及びグルタミン酸のような有機カルボン酸の塩並びにメタンスルホン酸及びp-トルエンスルホン酸のような有機スルホン酸の塩が挙げられる。溶媒及び分解剤中、適切な量及び比で化合物と酸を混ぜ合わせることによって塩を形成することができる。他の塩の形からカチオン又はアニオン交換によって塩を得ることもできる。
活性成分又はその医薬的に許容できる塩は、溶媒和物、例えば水和物又はアルコール付加物などの形で存在してよい。
上記DPP-4阻害薬を、単剤療法におけるそれらの使用に加えて、他の活性物質とともに使用してもよく、それによって改善された治療結果を得ることができる。このような併用治療は、活性物質の自由な組合せとして、或いは固定の組合せの形態、例えば錠剤又はカプセル剤で与えられる。このために必要な組合せ相手の医薬製剤は、医薬組成物として商業的に入手可能であり、或いは通常の方法を利用して当業者が処方し得る。医薬組成物として商業的に入手可能な活性物質は、先行技術の数々の場所で、例えば毎年出版される薬物リスト、連邦製薬産業協会(federal association of the pharmaceutical industry)の「Rote Liste(登録商標)」、又は「米医薬品便覧(Physicians’ Desk Reference)」として知られる、処方薬に関する製造業者の情報の毎年更新される編纂に記載されている。
10〜16歳の子供では、メトホルミンの推奨される開始用量は500mgを1日1回与える。この用量で十分な結果が得られなければ、500mgを1日2回に増やしてよい。さらに2000mgの最大1日用量まで1週間に500mgずつ増やして、分割用量(例えば2又は3回の分割用量)で与えてよい。メトホルミンを食物と一緒に投与すると悪心を減らすことができる。
ピオグリタゾンの薬用量は通常1日1回約1〜10mg、15mg、30mg、又は45mgである。
ロシグリタゾンは通常4〜8mgを1日1回(又は2回に分けて)与えれらる(典型的な有効成分含量は2、4及び8mgである)。
グリベンクラミド(グリブリド)は通常1日1回(又は2回に分けて)2.5〜5乃至20mgの用量で与えられ(典型的な有効成分含量は1.25、2.5及び5mgである)、或いは1日1回(又は2回に分けて)0.75〜3から12mgの用量で微粒子化グリベンクラミドが与えれる(典型的な有効成分含量は1.5、3、4.5及び6mgである)。
グリピジドは通常1日1回2.5乃至10〜20mgの用量で(又は40mgまでの用量を2回に分けて)与えられ(典型的な有効成分含量は5及び10mgである)、或いは持続放出グリベンクラミドは1日1回5〜10mg(20mgまで)の用量で与えられる(典型的な有効成分含量は2.5、5及び10mgである)。
グリメピリドは通常1〜2乃至4mg(8mgまで)の用量で1日1回与えられる(典型的な有効成分含量は1、2及び4mgである)。
グリピジド/メトホルミンの二剤組合せは通常1日2回2.5/250〜10/1000mgの用量で与えられる(典型的な有効成分含量は2.5/250、2.5/500及び5/500mgである)。
グリメピリド/メトホルミンの二剤組合せは通常1日2回1/250〜4/1000mgの用量で与えられる。
ロシグリタゾン/グリメピリドの二剤組合せは通常1日1又は2回4/1〜1日2回4/2mgの用量で与えられる(典型的な有効成分含量は4/1、4/2、4/4、8/2及び8/4mgである)。
ピオグリタゾン/グリメピリドの二剤組合せは通常1日2回30/2〜30/4mgの用量で与えられる(典型的な有効成分含量は30/4及び45/4mgである)。
ロシグリタゾン/メトホルミンの二剤組合せは通常1日2回1/500〜4/1000mgの用量で与えられる(典型的な有効成分含量は1/500、2/500、4/500、2/1000及び4/1000mgである)。
ピオグリタゾン/メトホルミンの二剤組合せは通常1日1又は2回15/500〜1日3回15/850mgの用量で与えられる(典型的な有効成分含量は15/500及び15/850mgである)。
非スルホニル尿素インスリン分泌促進物質ナタグリニドは通常、食事と一緒に60〜120mgの用量で与えられ(360mg/日まで、典型的な有効成分含量は60及び120mgである);レパグリニドは通常、食事と一緒に0.5〜4mgの用量で与えられ(16mg/日まで、典型的な有効成分含量は0.5、1及び2mgである)。レパグリニド/メトホルミンの二剤組合せは、1/500及び2/850mgの有効成分含量で利用可能である。
アカルボースは通常、食事と一緒に25〜100mgの用量で与えられる。ミグリトールは通常、食事と一緒に25〜100mgの用量で与えられる。
アトルバスタチンの薬用量は通常1日1回1mg〜40mg又は10mg〜80mgである。
テルミサルタンの薬用量は通常1日20mg〜320mg又は40mg〜160mgである。
血中のHDLレベルを上げる組合せ相手の例は、コレステリルエステル転送タンパク質(CETP)阻害薬;内皮リパーゼの阻害薬;ABC1の制御因子;LXRα拮抗薬;LXRbeta作動薬;PPAR-δ作動薬;LXRα/β制御因子、及びアポリポタンパク質A-Iの発現及び/又は血漿濃度を増やす物質である。
アテローム性動脈硬化症の治療のための組合せ相手の例は、ホスファターゼA2阻害薬;チロシンキナーゼ、例えばPDGF-受容体-キナーゼの阻害薬(50mg〜600mg)(EP-A-564409、WO 98/35958、US 5093330、WO 2004/005281、及びWO 2006/041976参照);oxLDL抗体及びoxLDLワクチン;アポA-1ミラノ;ASA;及びVCAM-1阻害薬である。
本明細書で引用した全ての特許出願は参照によってその全体が本明細書に援用される。
以下の実施例から本発明のさらなる実施形態、特徴及び利点が明白になるであろう。以下の実施例は、本発明の原理をそれに限定することなく、例として本発明を説明する役目を果たす。
実施例1:強力かつ選択的なDPP-4阻害薬であるBI 1356は、メトホルミン療法にもかかわらずコントロールが不十分な2型糖尿病患者において安全かつ有効である:
強力かつ選択的なジペプチジルペプチダーゼ-4(DPP-4)阻害薬であるBI 1356(1、5、又は10mg qd)の有効性と安全性を、メトホルミン治療した(MET、≧1日1g)コントロールが不十分な2型糖尿病患者(T2DM;ベースライン時のHbA1cが7.5〜10.0%)で調べた。12週間のランダム化二重盲検試験で付加型のプラセボ(PBO)又はオープンラベルグリメピリド(GLIM;1〜3mg qd)と効果を比較した。メトホルミン以外の抗糖尿病薬を6週間で洗い流した(患者の34.7%)。
主要エンドポイントは、前の抗糖尿病薬に対して調整されたHbA1cのベースラインからの変化だった。333人の患者(平均ベースラインHbA1cが8.3%;空腹時血糖値[FPG]が185mg/dL)をBI 1356、PBO又はオープンラベルGLIMにランダム化した。12週間後、BI 1356治療がHbA1cの有意なプラセボ補正平均低減(BI 1356 1mg、n=65、0.39%;5mg、n=66、0.75%;10mg、n=66、0.73%)をもたらした。GLIM受入れ患者は、12週でHbA1cのわずかに高い平均PBO補正低減を示した(n=64、0.90%)。ベースラインから12週へのFPGの低減はBI 1356で統計的に有意だった(1mg、-19mg/dL;5mg、-35mg/dL;10mg、-30mg/dL)。従って、HbA1c及びFPGについて用量反応関係が実証され、5mgのBI 1356で効果のプラトーに達した。この用量では、12週で>80%の患者においてトラフ値で>80%のDPP-4阻害が達成された。
全部で106人の患者(43.1%)が、全ての治療にわたって同様の発生率で有害事象(AE)を経験した。最も頻繁に報告されたエピソードは上咽頭炎(7.5%)、下痢(3.3%)、及び悪心(3.0%)だった。薬物関連低血糖はBI 1356又はPBOでは起こらなかったが、3人のGLIM受入れ患者で起こった。10人の患者(3.7%)が重症のAEを経験したが、これらの事象はいずれも薬物関連とはみなされなかった。
METのみではコントロールが不十分なT2DM患者におけるMETへのBI 1356の付加は臨床的に意義があり、かつ統計的に有意なHbA1cの低減を果たした。1、5、及び10mgのBI 1356とMETの併用治療はよく耐えられ、低血糖の事例も報告されなかった。AEの発生率はBI 1356及びPBOと同程度であった。
臨床試験中に、本発明の目的のための本発明のDPP-4阻害薬又は組合せの有用性(例えば血糖コントロールに及ぼす有利な効果)を試験することができる:
例えば、ランダム化二重盲検プラセボ制御並行群試験では、本発明のDPP-4阻害薬(例えば5mgのリナグリプチンを1日1回経口投与)の安全性と有効性が、例えばメトホルミン、チアゾリジンジオン(例えばピオグリタゾン)、スルホニル尿素、グリニド系薬剤、α-グルコシダーゼ阻害薬、GLP-1又はGLP-1類似体、及びインスリン又はインスリン類似体から成る群より選択される1又は2種の通常の抗糖尿病薬による療法にもかかわらず、血糖コントロールが不十分な(HbA1cが7.0%〜10%又は7.5%〜10%又は7.5%〜11%)2型糖尿病患者で試験される。
スルホニル尿素薬による研究では、スルホニル尿素の背景療法に付加されたプラセボに対する本発明のDPP-4阻害薬の有効性と安全性を調査する(2週間のプラセボ導入(run-in)期;18週間の二重盲検治療後、試験投薬終了後1週間の経過観察;プラセボ導入期を含め、全試験期間を通してスルホニル尿素による背景療法を薬用量を変えずに行う)。
HbA1c値を決定し、初期値及び/又はプラセボ群の値と比較することによって、治療の成功を調べる。初期値及び/又はプラセボ値と比較したHbA1c値の有意な変化が治療に対するDPP-4阻害薬の有効性を実証する。空腹時血糖値を決定し、初期値及び/又はプラセボ群の値と比較することによって、治療の成功を調べることもできる。空腹時血糖値の有意な低下は治療の有効性を実証する。また、目標とする反応(すなわち、治療下のHbA1c<7%)へのトリート(treat)の出現は治療の有効性を実証する。
患者の状態及びベースラインからの関連性のある変化、例えば副作用の発生及び強度(例えば低血糖エピソード等)又は体重増加を評価することによって、治療の安全性及び耐容性を調べる。
臨床研究を利用して、病的な空腹時グルコース及び/又は耐糖能障害を特徴とする前糖尿病の治療における本発明の医薬組成物又は組合せの有効性を試験することができる。短期間の研究(例えば2〜4週間)では、研究のための治療期間の最後に空腹時グルコース値及び/又は食後若しくは負荷試験(経口グルコース負荷試験又は規定食事後の食物負荷試験)後グルコース値を決定し、それらの値を研究開始前の値及び/又はプラセボ群の当該値と比較することによって、治療の成功を調べる。さらに、療法の前後にフルクトサミン値を決定し、初期値及び/又はプラセボ値と比較することができる。空腹時又は非空腹時グルコースレベルの有意な低下は、治療の有効性を実証する。長期間(12週間以上)の研究では、HbA1c値を決定し、初期値及び/又はプラセボ群の値と比較することによって、治療の成功を試験する。初期値及び/又はプラセボ値に比べて有意なHbA1c値の変化は、本発明のDPP-4阻害薬又は組合せの前糖尿病の治療に対する有効性を実証する。
病的な空腹時グルコース及び/又は耐糖能障害(前糖尿病)の患者を治療することは、顕性2型糖尿病への移行を予防するという目標をも追求している。前糖尿病患者を長期間(例えば1〜5年)にわたって本発明の医薬組成物若しくは組合せ又はプラセボ又は非薬物療法若しくは他の薬物で治療する比較臨床研究で治療の有効性を調査することができる。治療中又はその最後に、空腹時グルコースの決定及び/又は負荷試験(例えばoGTT)によって調べて、どれだけの患者が顕性2型糖尿病、すなわち、>125mg/dlの空腹時グルコース及び/又は>199mg/dlのoGTTの2時間値を示すかを決定する。本発明のDPP-4阻害薬又は組合せで治療した場合に他の形態の治療の1つに比べて、2型糖尿病を示す患者の数の有意な減少は、前糖尿病から顕性糖尿病への移行の予防における有効性を実証する。
2型糖尿病患者を本発明の医薬組成物又は組合せで治療すると、グルコースの代謝状況に急性の改善をもたらすことに加えて、長期間の代謝状況の悪化を予防する。このことは、長期間、例えば3カ月〜1年又は1〜6年間でさえにわたって患者を本発明の医薬組成物又は組合せで治療し、かつ他の抗糖尿病薬で治療した患者と比較すれば、観察可能である。空腹時グルコース及び/又はHbA1c値が増加しないか又はわずかしか増加しなければ、他の抗糖尿病薬で治療した患者に比べて治療の成功が証明される。治療の成功のさらなる証拠は、他の薬物で治療した患者に比べて有意に少ないパーセンテージの本発明の医薬組成物又は組合せで治療した患者が、グルコース代謝位置の、追加の経口抗糖尿病薬又はインスリン若しくはインスリン類似体による治療が必要とされる点への悪化(例えばHbA1c値の>6.5%又は>7%への上昇)を受ける場合に得られる。
異なる長さの時間(例えば2週間〜12ヵ月)行う臨床研究では、高インスリン性正常血糖性グルコースクランプ研究を利用して治療の成功を調べる。初期値と比較して或いはプラセボ群又は異なる療法を受けた群と比較して、研究の最後におけるグルコース注入速度の有意な上昇は、インスリン抵抗性の治療における本発明のDPP-4阻害薬、医薬組成物又は組合せの有効性を証明する。
異なる長さの時間(例えば2日〜24ヵ月)行う臨床研究では、空腹時グルコース又は非空腹時(例えば食後又はoGTT若しくは食事による負荷試験後)グルコースを決定することによって、高血糖患者の治療の成功を調べる。初期値と比較して或いはプラセボ群又は異なる療法を受けた群と比較して、研究中又は研究の最後におけるこれらのグルコース値の有意な低下は、高血糖の治療における本発明のDPP-4阻害薬、医薬組成物又は組合せの有効性を証明する。
2型糖尿病又は前糖尿病患者の本発明のDPP-4阻害薬、医薬組成物又は組合せによる治療は、微小血管合併症(例えば糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性足病変、糖尿病性潰瘍)又は大血管合併症(例えば心筋梗塞、急性冠症候群、不安定狭心症、安定狭心症、脳卒中、末梢動脈閉塞性疾患、心筋症、心不全、心拍障害、血管再狭窄)を予防若しくは軽減するか又はその発症するリスクを低減する。2型糖尿病又は前糖尿病患者を長期間、例えば1〜6年間、本発明の医薬組成物又は組合せで治療し、かつ他の抗糖尿病薬又はプラセボで治療した患者と比較する。他の抗糖尿病薬又はプラセボで治療した患者に比べた治療の成功の証拠は、単一又は複合合併症の数が少ないことで分かる。大血管イベント、糖尿病性足病変及び/又は糖尿病性潰瘍の場合、病歴及び種々の試験方法で数を数える。糖尿病性網膜症の場合、治療の成功は、目に対するバックグラウンドのコンピュータ制御された照射及び評価又は他の眼科方法によって判定される。糖尿病性神経障害の場合、病歴及び臨床検査に加えて、例えば較正された音叉を用いて神経伝達速度を測定することができる。糖尿病性腎症に関しては、研究の開始前、研究中及び研究の最後に以下のパラメーターを調査し得る:アルブミンの分泌、クレアチニンクリアランス、血清クレアチニン値、血清クレアチニン値が2倍になるのにかかる時間、透析が必要になるまでの時間。
本発明のDPP-4阻害薬、医薬組成物又は組合せの有効性は、様々な実行時間(例えば12週間〜6年)による臨床研究において、空腹時グルコース又は非空腹時グルコース(例えば食後又はoGTT若しくは規定食による負荷試験後)又はHbA1c値を決定することによって試験し得る。初期値に比し、或いはプラセボ群、又は異なる療法を受けた群に比し、研究中又は研究の最後のこれらのグルコース値又はHbA1c値の有意な低下は、代謝症候群の治療における活性物質又は活性物質の組合せの有効性を証明する。この例は、研究の最初の開始値と比較するか或いはプラセボ又は異なる療法で治療した群と比較した収縮期及び/又は拡張期の血圧の低減、血漿トリグリセリドの減少、総コレステロール又はLDLコレステロールの減少、HDLコレステロールの増加又は体重の減少である。
DPP-4阻害薬(例えばリナグリプチン、例えば1日の経口量が5mg、必要に応じて1種以上の他の抗糖尿病薬と併用)の臨床試験(例えば本明細書に記載のとおりの臨床試験)に登録された個々の患者からゲノムDNAサンプルを得、TCF7L2、KCNJ11、PPARG及びGLP1Rから選択される1つ以上の候補遺伝子の変異(例えば多型)、特に本明細書に記載のとおりのTCF7L2リスク遺伝子型について遺伝子型を同定し、臨床試験における各患者の反応に関して評価する(例えば、実施例21参照)。遺伝子型の同定結果に統計解析を適用することによって、有利なDPP-4阻害薬治療反応(例えばHbA1c値の有利な変化)の可能性(例えば可能性の増加、減少、又は可能性なし)と遺伝子変異(例えばTCF7L2リスク遺伝子型)又はリファレンス(reference)との間の関連性を調べられる。
従って、個体の核酸サンプルの該遺伝子型同定によって、例えばTCF7L2遺伝子内の1つ以上の一塩基多型、例えばrs7903146、rs12255372及びrs10885406から選択される1つのSNPを検出するか、又はそれぞれの野生型遺伝子型を検出することによって、前記個体をDPP-4阻害薬で治療することに起因する個体の有利な反応の可能性の確率を決定することができる(例えば実施例21参照)。
遺伝子型の同定、すなわち患者の核酸サンプルから遺伝子変異(例えば多型、特に本明細書に記載の当該多型)を判定する方法は技術上周知である。例えば、一塩基多型を例えばTCF7L2遺伝子内で検出するための分子遺伝学的方法は、遺伝子配列決定、マイクロアレイ解析又はPCR解析に基づく。
多施設の24週間ランダム化二重盲検プラセボ制御並行群研究において、2型糖尿病(T2DM)を有する薬物未処置患者又は以前に治療された患者(pts)(ベースラインHbA1c 4.9〜10.6%)におけるリナグリプチン(LI)単剤療法(5mg qd)の効果をプラセボ(PBO)と比較する。LI(n=336)又はPBO(n=167)へのランダム化後に2週間のPBO導入が続く(以前に治療されたptsは、この前4週間薬物なしで済ます)。平均ベースライン個体群統計(HbA1c、8.0%[SD 0.87];空腹時血糖値(FPG)、166.0mg/dL[41.1];肥満度指数(BMI)、29.05kg/m2[4.81];年齢、55.7歳[10.2])は両群で同様である。主要エンドポイントは、治療24週間後のHbA1cのベースラインからの変化である。LIは、-0.69%(p<0.0001)のHbA1cのベースラインからのPBO調整変化を示し、6週間で-0.46%から24週間で-0.69%(両方ともp<0.0001)へと経時的に連続してHbA1cが減少する。LI患者は、24週間で≧0.5%のHbA1c低減を達成する可能性がPBOより>4倍高い(47.1%対19.0%;p<0.0001)。ベースラインHbA1c≧7.0%の患者では、PBO治療患者に比し、有意に多数のLI治療患者が24週間でHbA1c<7.0%という目標低減を果たす(25.2%対11.6%;2.9のオッズ比、p=0.0006)。ベースラインHbA1c値≧9.0%の患者はHbA1cのベースラインからの最大の低減(-0.86%)を示す。FPGは、PBOに対して-23.3mg/dLだけ改善する(p<0.0001)。食事負荷試験では、LI患者が、24週間で2時間の食後グルコース(PPG)についてベースラインからの調整平均変化においてPBOに対して、より大きい減少を示す(-58.4mg/dL;p<0.0001)。LIは、HOMA-%B指数(LI、5.02対PBO、-17.2[(mU/L)/(mmol/L)])、プロインスリン/インスリン比(LI、-0.015対PBO、0.024)及びディスポジション指数(disposition index)(LI、3.05対PBO、-0.68)の変化に示されるように、インスリン分泌を改善する(p<0.05)。少なくとも1つの有害事象(AE)を報告している患者の割合は、両群で同様である(52.4% LI;58.7% PBO)。低血糖はまれであり、各群で1人の患者で起こる。重症なAEが両群で報告されているが(LI、3.0%;PBO、4.2%)、薬物関連とは考えられない。軽度及び中等度の腎機能障害の患者におけるリナグリプチントラフ値は、腎機能が正常な患者に匹敵する。
結論:リナグリプチン単剤療法は、FPG及びHbA1cの変化に反映され、かつβ細胞機能の改善を伴う、血糖コントロールの有意な臨床的に意義のある持続的改善を示す。リナグリプチンは安全かつ良好な耐容性を示し、体重又は胴囲に臨床的に有意な変化を示さない。軽度及び中等度の腎機能障害の患者におけるリナグリプチントラフ値は、腎機能が正常な患者に匹敵し、腎機能障害の患者で用量調整が必要ないことを裏付けている。
多施設の24週間ランダム化プラセボ制御二重盲検並行群研究は、血糖コントロールが不十分な2型糖尿病(T2DM)の高血糖患者(メトホルミンのみで以前に治療された患者ではHbA1c≧7〜≦10.0%、又はさらに経口抗高血糖薬で以前に治療された患者ではHbA1c≧6.5〜≦9.0%)におけるメトホルミン(MET)への付加型療法として投与されるリナグリプチン(LI)の有効性と安全性を調べる。スクリーニング期間に入る被験者は、LI(n=524)又はPBO(n=177)へのランダム化前6週間(最後の2週間のプラセボ(PBO)導入期間を含めて)、MET(≧1500mg/日)以外の以前の抗糖尿病薬を中断する。平均ベースライン特性及び個体群統計(HbA1c、8.1%;空腹時血糖値[FPG]、168.8mg/dL;年齢、56.5歳;BMI、29.9kg/m2)は群間で同様である。主要エンドポイントは、24週間の治療後のHbA1cのベースラインからの変化であり、ベースラインHbA1c及び前の抗糖尿病薬について調整された共分散分析(ANCOVA)で評価される。24週間の治療後、LI+METとPBO+METとの間の調整された平均治療差は、HbA1cの変化(%)について-0.64%(p<0.0001)であり、LI+METが有利である。LI+METを受けるベースラインHbA1c≧7.0%の患者は、プラセボ+METを受ける当該患者に比べてHbA1c≦7.0%を達成する可能性が高い(それぞれ26.2%対9.2%;オッズ比、4.4;p=0.0001)。24週間でLI+METは、平均空腹時血糖値(FPG)をベースラインから下げるのにPBO+METより優れている(-21.1mg/dL;p<0.0001)。研究の最後に、食事負荷試験で分析された2時間の食後グルコース(PPG)は、PBO+MET群に対して有意に大きい(p<0.0001)、LI+MET治療のベースラインからの平均減少を示す(-67.1mg/dL)。少なくとも1つの有害事象(AE)を報告している患者の割合は、LI+MET及びPBO+MET群内で同程度である(それぞれ、52.8%及び55.4%)。低血糖はまれであり、5人のPBO+MET患者(2.8%)及び3人のLI+MET患者(0.6%)で起こり、全てのエピソードは軽度である。ベースラインから24週間の体重の変化は2つの治療群間で同様である(-0.5kg PBO+MET;-0.4kg LI+MET)。
結論:メトホルミンによるコントロールが不十分なT2DM患者における付加型療法としてのリナグリプチン5mg qdは耐容性を示し、かつ血糖コントロールの有意な臨床的に意義のある改善をもたらす(HbA1c、FPG及び2時間のPPGの減少、体重増加なし)。T2DMかつ血糖コントロールが不十分な患者におけるメトホルミンへの付加型療法としてのリナグリプチンは良好な耐容性を示し、有害事象の発生率はプラセボと同程度である。
多施設の24週間ランダム化二重盲検プラセボ制御並行群研究は、メトホルミン(MET)とスルホニル尿素(SU)の組合せによって不十分な血糖コントロール(HbA1c 7.0〜10.0%)の2型糖尿病(T2DM)患者(pts)におけるDPP-4阻害薬リナグリプチン(LI;5mg qd)の有効性と安全性を調べる。付加型としてのLIの効果をプラセボ(PBO)と比較する。全てのptsは2週間のPBO導入期間後にLI+MET+SU(n=793)又はPBO+MET+SU n=265)にランダム化される。平均ベースライン特性は以下のとおりである:HbA1c、8.14%(SD 0.8);空腹時血糖値(FPG)、160.1mg/dL(36.6);年齢、58.1歳(9.8);BMI、28.3kg/m2(4.7)。ほとんどのpts(73.3%)は登録前に>5年間T2DMを有する。主要エンドポイントは、24週間の治療後における、ベースラインHbA1cについて調整されたHbA1cのベースラインからの変化である。24週間の治療後、LI+MET+SUの平均HbA1cは、PBO+MET+SUに比べて-0.62%低い(p<0.0001)。LI+MET+SUによる最大平均HbA1c減少は12週間で見られる(-0.84%)。ベースラインHbA1c≧7.0%の患者は、24週間で目標とするHbA1c<7.0%を達成する可能性が、LI+MET+SU(29.2%)で治療すると、PBO+MET+SU(8.1%、オッズ比5.5、p<0.0001)より>5倍高い。FPGの変化については、24週間でLi+MET+SUとBPBO+MET+SUの間でベースラインから-12.7mg/dLという統計的に有意な(p<0.0001)調整平均差が観察される。HOMA-IRとともにβ細胞機能に関する基準(空腹時血漿インスリン及びHOMA-%B)は、PBO+MET+SUに比べてLI+MET+SUで有意に(p≦0.05)改善される。重度の有害事象(AE)を報告した患者の割合はLI+MET+SUとPBO+MET+SUの両群で低い(それぞれ、2.4%対1.5%)。LI+MET+SU群でPBO+MET+SU群より多く報告された最も頻度の高いAEは低血糖である(それぞれ、22.7%対14.8%)。これはSUとの組合せのためと予想される。どちらの群についても体重の有意な変化は注目されない。
結論:メトホルミンとスルホニル尿素の組合せに付加されたリナグリプチンによる療法は、T2DM患者における血糖コントロールの有意かつ臨床的に意義のある改善をもたらすのに有効かつ安全である。リナグリプチンは、メトホルミンとスルホニル尿素薬剤で血糖が不十分にコントロールされている多くの患者において、インスリン療法前の追加の選択肢を提供し得る。リナグリプチンは、有利な安全性及び耐容性プロファイルを有することが分かる。しかしながら、リナグリプチンを既存のスルホニル尿素療法に付加すると、低血糖が起こり得る。
多施設の24週間ランダム化二重盲検プラセボ制御並行群研究は、DPP-4阻害薬リナグリプチン(LI)とピオグリタゾン(PIO)による初期併用療法の有効性と安全性を調査する。薬物未処置又は以前にいずれかの経口抗高血糖薬(OAD)で治療された、2型糖尿病(T2DM)で血糖コントロールが不十分な(HbA1c 7.5〜11.0%)患者(pts)を、5mgのLIプラス30mgのPIO qd(n=259)又は30mgのPIOプラスプラセボ(PBO) qd(n=130)を受けるようにランダム化する。患者は、ランダム化前の少なくとも6週間は如何なるOADをも摂取しない。平均ベースライン特性(HbA1c 8.6%;空腹時血糖値[FPG] 190mg/dL;年齢 57.5歳;BMI 29.0kg/m2)は群間で同様である。主要エンドポイントは、ベースラインHbA1c及び前の抗糖尿病薬について調整された、24週間の治療後のHbA1cのベースラインからの変化である。24週間の治療後、HbA1cの調整平均変化は、LI+PIO群の患者では(完全解析セット、欠測に最直前のデータを補完(last observation carried forward))-1.06%(標準誤差(SE)±0.06)である。調整平均HbA1cの差異は、LI+PIO群ではPBO+PIOに比べて-0.51%(p<0.0001;95%信頼区間(CI)、-0.71、-0.30)である。FPGの減少もLI+PIO群ではPBO+PIOに比べて有意に大きく、24週間で-14.2mg/dLの治療差異である(p<0.0001;95%信頼区間(CI)、-21.1、-7.3)。LI+PIO群の患者は、PBO+PIOによる患者に比し、目標とするHbA1c<7%を達成する可能性(それぞれ、42.9%対30.5%、オッズ比2.1;p=0.0051)のみならず≧0.5%のHbA1cの低減を達成する可能性も高い(それぞれ75%対50.8%、オッズ比3.8;p<0.001)。少なくとも1つの有害事象(AE)を経験した患者の割合はLI+PIO及びPBO+PIOの両群で同様である(136、それぞれ、52.5%対53.1%)。低血糖はまれであり、LI+PIO群の3人の患者(1.2%)で起こり、PBO+PIO群では起こらない。全ての低血糖事象は軽度である。
結論:リナグリプチンとピオグリタゾンによる初期併用療法は、PIOのみに比べてFPG及びHbA1c値の有意かつ臨床的に意義のある改善を示すとともに、β細胞機能を大いに改善する。リナグリプチンとピオグリタゾンの共投与は安全かつ良好な耐容性を示すことが分かる。リナグリプチンとピオグリタゾンの併用療法は、血糖コントロールが不十分なT2DM患者又はメトホルミンが禁忌である腎機能障害のある当該患者にとって重要な相乗的初期治療選択肢を提供し得る。
多施設の12週間ランダム化二重盲検プラセボ制御並行群研究は、DPP-4阻害薬リナグリプチン(LI)の有効性及び安全性を調査する。LI単剤療法(5mg qd及び10mg qd)の効果を、薬物未処置又は以前に治療された2型糖尿病(T2DM)日本人患者(pts)(ベースラインHbA1cが薬物未処置の場合は7.0〜10.0%;以前に治療された場合は7.0〜9.0%)でプラセボ(PBO)と比較する。LI 5mg(n=159)若しくは10mg(n=160)、又はPBO(n=80)にランダム化する前に、全ての患者は2週間のPBO導入期間を有する(経口抗高血糖薬を投与中の患者はPBO導入前2週間薬物を投与しない)。平均[SD]ベースライン特性及び個体群統計(HbA1c、8.0%[0.68];空腹時血糖値(FPG)、163.5mg/dL[32.4];BMI、24.97kg/m2[3.86];年齢、60.0歳[9.7])は全群で同様である。主要エンドポイントは、12週間後のHbA1cのベースラインからの変化である。12週間後のHbA1cのベースラインからの調整平均変化の差は、LI 5mgではPBOに対して-0.87%(p<0.0001)であり、LI 10mgではPBOに対して-0.88%(p<0.0001)である。12週間後にHbA1c<7.0%を達成する患者の割合は、PBOで10.0%に対して、LI 5mgでは26.4%、LI 10mgでは35.7%である。HbA1c値が少なくとも0.5%低減する患者は、LI 5mgでは57.2%、LI 10 mgでは59.9%、PBOでは8.8%である。LI 5mg及びLI 10mgは両方ともPBOと比較して統計的に有意な差異を示す(p<0.0001)。FPGは、LI 5mg及びLI 10mgの両方でPBOに比べて有意に改善され:12週間後、ベースラインからの調整平均変化の差は、PBOに対してLI 5mgでは-19.7mg/dL(p<0.0001)であり、PBOに対してLI 10mgでは-20.4mg/dL(p<0.0001)である。プロインスリン/インスリン比の変化(LI 5mg、p=0.0065;LI 10mg, p=0.0004)によって示されるように、LIはインスリン分泌をも有意に改善する。少なくとも1つの有害事象(AE)を経験する患者の割合は3つの群間で同程度である(56.0% LI 5mg、53.1% LI 10mg及び56.3% PBO)。そのうち、それぞれ9.4%、8.8%及び10.0%が薬物関連であるとみなされる。調査者が定義した低血糖エピソードは存在しない。体重は変化せず、LI 5mg及びLI 10mgでそれ-0.39kg及び-0.06kgであり、PBO(-0.04kg)に対して有意には異ならない。
結論:リナグリプチンは、T2DMの日本人患者のHbA1c及びFPGの変化に反映されたように、血糖コントロールの有意かつ臨床的に意義のある改善を示す。リナグリプチンの5mg及び10mgの両用量はHbA1cの低減において同様の有効性を示し、この集団内では良好な耐容性を示す。5mgのリナグリプチンは日本人患者の治療用量であり、コーカサス人の治療用量と同一である。
多施設の26週間ランダム化二重盲検活性薬制御並行群研究は、2型糖尿病(T2DM)の薬物未処置又は以前に治療された日本人患者(pts)(ベースラインHbA1cが薬物未処置の場合は7.0〜10.0%、経口抗高血糖薬(OAD)で以前に治療された場合は7.0〜9.0%)においてDPP-4阻害薬リナグリプチン(LI)の有効性と安全性をα-グルコシダーゼ阻害薬ボグリボース(VB)に対して比較する。2週間のPBO導入後、患者をLI 5mg(n=159)又はLI 10mg qd(n=160)、又はVB(0.2mg tid;n=162)にランダム化する。いずれの以前のOAD治療も導入2週間前に中止する。平均ベースライン[SD]特性及び個体群統計(HbA1c、8.01%[0.68];空腹時血糖値(FPG)、163.5mg/dL[32.4];BMI、24.97kg/m2[3.86];年齢、60.0歳[9.7])は群にわたって同様である。主要エンドポイントは26週間後のHbA1cのベースラインからの変化である。26週間後のHbA1cのベースラインからの調整平均変化の差は、LI 5mgではVBに対して-0.32%であり(p=0.0003)、LI 10mgではVBに対して-0.39%である(p<0.0001)。26週間後にHbA1c<7.0%を達成する患者の割合は、VBで22.2%に対して、LI 5mgでは30.2%、LI 10mgでは34.4%である。そのHbA1c値が≧0.5%低下した患者の割合は、VBの37.7%に対してLI 5mg及び10mgでは57.2%及び53.5%である。FPGはVBに比し、5mg及び10mgの両LIで有意に改善され:ベースラインからの調整平均変化の差は、LI 5mgではVBに対して-6.9mg/dLであり(p=0.02)、LI 10mgではVBに対して-9.8mg/dLである(p=0.0015)。5mg及び10mgの両LIは、VBに比べて、1種のOADで以前に治療された患者のHbA1cの有意な減少を示す(それぞれ、p=0.003及びp=0.0011)。≧1の有害事象(AE)の発生は群間で同程度である(72.3% LI 5mg、77.5% LI 10mg及び71.6% VB)。AEのうち、それぞれ11.3%、10.6%及び18.5%が薬物関連と評価される。薬物関連胃腸障害は、LI(8.2% 5mg;8.1% 10mg)群よりVB(14.2%)に多くみられる。VB群では、1つの低血糖エピソードが報告されたのに対して、LI群では報告されない。
結論:リナグリプチン単剤療法は、T2DMの日本人患者で血糖コントロールを改善するためにVBより高い効力を示す。両リナグリプチン5mg及びリナグリプチン10mgは匹敵する効力を有し、かつ26週間後にVBに比べてHbA1c及びFPGのベースラインからの統計的に有意な減少を示す。リナグリプチンは、VBに比べてT2DMの日本人患者で良好な耐容性を示し、胃腸のAEが少なく、この集団に利用可能な有益な療法を追加し得る。5mgのリナグリプチンは日本人患者の治療用量であり、コーカサス人の治療用量ど同一である。
糖尿病動物の研究は、ジペプチジルペプチダーゼ-4(DPP-4)阻害薬が高血糖を逆転し、β細胞質量を増やすことを示す。ここではリナグリプチン、DPP-4阻害薬のヒトβ細胞機能に対する役割を調査する:ヒト単離膵島を高グルコース濃度(5.5〜33.3mM)、0.5mMパルミチン酸、2ng/mLのIL-1βと1,000U/mLのIFN-γの混合物に4日間又は50μMのH2O2に8時間さらす。糖尿病刺激にさらす前1時間及び全4日の治療期間中、膵島を500ng/mLのインターロインキン-1受容体拮抗薬(IL-1Ra、β細胞機能を修復することが分かっている)、100nMのリナグリプチン又は溶媒で前処理する。コントロール条件では、膵島は2.8mMのグルコースにおけるより16.7mMで3.8倍多くインスリンを分泌する。対照的に、膵島を11.1mM及び33.3mMのグルコースにさらすと、刺激指標は1.9倍及び2.4倍減少する(P<0.05)。膵島のパルミタート、サイトカイン混合物又はH2O2への曝露は、グルコース刺激インスリン分泌(GSIS)のそれぞれ2.1倍、2.2倍及び1.9倍の減少をもたらす(P<0.05)。リナグリプチンは、全条件でβ細胞機能を修復する(11.1若しくは33.3mMのグルコース、パルミチン酸、サイトカイン又はH2O2でGSISの1.9倍、2.5倍、3.3倍、1.9倍及び3.7倍の増加、P<0.05)。IL-1Raは、高グルコース、パルミチン酸及びサイトカインの条件でβ細胞機能を修復するのに同様に有効であるが、IL-1RaはH2O2処理で誘発された酸化的ストレス条件ではβ細胞機能の修復に役立たない。機能の損失は酸化的ストレスに媒介されるので、膵島ライセート内でニトロチロシン濃度を測定する。ニトロチロシンレベルは、全ての糖尿病条件下のヒト膵島で非常に上昇するが(13倍、14倍、6倍、14倍及び8倍11.1若しくは33.3mMのグルコース、パルミチン酸、サイトカイン又はH2O2、P<0.05)、リナグリプチンで治療した膵島ではニトロチロシン産生の上昇が観察されない。
要約すれば、DPP-4阻害薬リナグリプチンは、糖毒性、脂肪毒性及びサイトカイン毒性に対してIL-1Raと同程度の保護効果を有し、その上、酸化的ストレス下のβ機能を改善し、アポトーシス(H2O2処理で誘発される)を遮断できることが分かる。この研究は、β細胞生存及びインスリン分泌に対するリナグリプチンの直接的な保護効果の証拠を提供する。
腎機能障害はT2DMの高頻度の合併症である。慢性腎不全のラットモデル(5/6腎摘除術、5/6N)におけるジペプチジルペプチダーゼ-4阻害薬(リナグリプチン、シタグリプチン、アログリプチン)の薬物動態に及ぼす慢性腎疾患の効果を調査する:術後8週間にラットを阻害薬で4日間経口治療する。5/6Nは、クレアチニンクリアランスによって測定される糸球体濾過率の減少を非常に有意に(P<0.001)引き起こし(偽:2510±210mL/24時間;5/6N:1665±104.3mL/24時間)、シスタチンCレベルを高める(偽:700±35.7ng/mL;5/6N:1434±77.6ng/mL)。尿細管機能は、血漿好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン(NGAL)(偽:286±23ng/ml;5/6N:680±56.3ng/ml)及びβ2 ミクログロブリン(偽:20.4±2.4μg/mL;5/6N:33.3±1.34μg/mL)によって明らかなように、有意に(P<0.001)損なわれる。DPP-4活性は群間で同程度である。
リナグリプチンの5/6Nラットへの投与(0.5及び7μmol/kg)は、AUC(0-∞)の有意な変化を示さず:それぞれ、偽:316±54.7nmol*h/L;5/6N:257±21.54nmol*h/L;P=0.771及び偽:1252±372nmol*h/L;5/6N:748±74.5nmol*h/L;P=0.284。対照的に、シタグリプチンとアログリプチンは両方とも(7μmol/kg)有意に(P=0.0001及びP=0.039)高い(41%及び28%)AUC(0-∞)を有する:シタグリプチン、偽:3690±103nmol*h/L;5/6N:6238±423nmol*h/L及びアログリプチン、偽:1772±225nmol*h/L;5/6N:2445±166nmol*h/L)。さらに、尿細管及び糸球体機能のマーカーとリナグリプチンAUCの相関関係は観察されない。対照的に、シタグリプチンは有意にクレアチニンクリアランス(r2=0.374、P<0.05)、シスタチンC(r2=0.499、P<0.01)、NGAL(r2=0.604、P<0.01)及びβ2ミクログロブリン(r2=0.543、P<0.01)と相関する。アログリプチンは少し有意にシスタチンC(r2=0.376、P<0.05)及びβ2ミクログロブリン(r2=0.391、P<0.05)と相関するが、クレアチニンクリアランス及びNGALと相関しない。
これらの結果は、腎機能障害はリナグリプチンの薬物動態に影響を与えないが、シタグリプチン及びアログリプチンの被曝を増やす。従って、シタグリプチン及びアログリプチンとは対照的に、リナグリプチンはT2DMかつ腎機能障害又は糖尿病性腎症の患者において用量を調整する必要がない。
さらに、リナグリプチンは、尿毒症ラットの心臓内における前線維性因子(profibrotic factor)、例えばTGF-β1、T1MP-1及びコラーゲン(Col3α1)のmRNA発現を有意に阻害する。これらの因子は心線維症の組織線維症マーカーであり、尿毒症の心臓で増加する。尿毒症では、腸の拡大と線維症を伴う特徴的な心筋症が発生することが多い。従って、DPP-4阻害薬のこれらの抗線維化特性を、2型糖尿病患者における心臓及び腎臓の傷害、尿毒症性心臓、心線維症及び/又は尿毒症と関連する腸の拡大と線維症を伴う心筋症の治療のために利用することができる。リナグリプチンの抗線維化作用は、2型糖尿病に伴って起こることが多い慢性の腎臓及び/又は心臓疾患の患者に付加的な利益と成り得る。
肝臓脂肪症は2型糖尿病及び非アルコール性脂肪肝(NAFLD)の患者の顕著な特徴である。リナグリプチンは、ジペプチジルペプチダーゼ-4(DPP-4)の選択的かつ非腎臓排泄阻害薬である。
食餌誘導肥満(DIO、2及び3ヶ月間飼育した)モデルにおいて、リナグリプチンによる4週間療法(3及び30mg/kg/日、n=10)を調査する。in vivoで磁気共鳴分光法(MRS)によって、またex vivoで肝臓トリグリセリドの分析によって肝臓脂質含量を検出する。リナグリプチンは、コントロールに比べてDPP-4活性を有意に(P<0.001)67%〜80%及び79%〜89%(それぞれ3及び30mg/kg/日)阻害する。OGTT後の血糖値(AUC)は有意に(P<0.01)16%〜20%(3mg/kg/日)及び20%〜26%(30mg/kg/日)の範囲で減少する。同様に、肝臓脂肪含量(MRS検出)が有意に減少する。肝臓脂肪含量の変化は、治療2週間ほどの早期に目に見える。MRSで測定した場合の肝臓脂肪含量とex vivoで測定した場合の肝臓トリグリセリドレベルとの間の相関関係はr2=0.565である(P<0.0001)。
さらに、ob/obマウスを14日のリナグリプチン治療(3mg/kg/日又はコントロール)後に分析し、盲検組織学的スコアリングを行う(脂肪含量の重症度及び等級、炎症のマーカー)。DPP-4活性は80%阻害され、血糖AUC減少は25%である(P<0.05)。組織学的スコアは、コントロール群(3±0.18、n=10)に対してリナグリプチン群(2.2±0.13、n=9、P<0.01)で肝臓脂肪症及び炎症が少ないことを明らかにしている。
結論として、リナグリプチンは、脂肪食餌モデルにおいて有意に肝臓脂肪含量及び組織学的NAFLDを減少させる。リナグリプチンは肝臓トリグリセリド含量及び肝臓脂肪症を逆転させる(肝臓脂肪症が明白なほど治療効果が大きい)。肝臓脂肪症の逆転は、2型糖尿病のみならず肝臓関連疾患(NAFLD)の患者におけるリナグリプチンの使用を支持する。
創傷治癒障害は糖尿病の主な合併症である。ジペプチジルペプチダーゼ-4(DPP-4)阻害薬リナグリプチンは創傷治癒を改善する(ob/obマウスで示されるように)。創傷皮膚内の炎症マーカーに及ぼすリナグリプチンの影響を調べ、創傷治癒に及ぼすリナグリプチンの有益な作用の論理的根拠を提供する:
リナグリプチン治療(3mg/kg/日)及び模擬治療したob/obマウスの創傷をリボヌクレアーゼ保護アッセイで炎症マーカーCOX-2及びMIPについて調査すると有意な差がない。さらに、リナグリプチンはアポトーシス性浸潤性F4/80陽性マクロファージの数を増やさない。そこで、糖尿病及び非糖尿病動物の皮膚におけるDPP-4の発現を評価する。免疫組織化学的検査(IHC)及び免疫ブロットは、健康及び糖尿病(ob/ob)マウス由来の皮膚内のDPP-4及び該酵素の主な細胞源としてのケラチノサイトの強い発現を明らかにする。類似して、皮膚におけるDPP-4タンパク質の局在化は、[3H]標識リナグリプチン治療後に得られた全身のオートラジオグラフィーとよく相関する。全厚切除創傷のあるマウスのDPP-4発現を分析すると、健康なマウスでは、傷害後3日にわたってDPP-4タンパク質発現が低下し、修復の後期では該酵素がなくなることが分かる。興味深いことに、皮膚傷害は、創傷周縁部のケラチノサイト増殖においてDPP-4発現の強力な下方制御をもたらす(IHC)。対照的に、糖尿病マウスの急性創傷では、いずれのDPP-4発現をも観察できない。しかしながら、創傷修復の後期でDPP-4タンパク質が発現される。糖尿病皮膚の非糖尿病皮膚に対してDPP-4タンパク質の逆制御は、創傷治癒プロセスにおけるリナグリプチンの陽性作用の機能的根拠を与える。このように、適切なDPP-4阻害薬、例えばリナグリプチンによって媒介される創傷治癒プロセスの改善は、その抗血糖又は免疫調節作用ではなく、糖尿病創傷における制御不全DPP-4の補償(阻害)に依存する。従って、創傷治癒の改善に適しているDPP-4阻害薬は、皮膚内のDPP-4、例えば糖尿病性創傷における制御不全DPP-4に効率的に、好ましくはその治療用量レベルで結合できるようなDPP-4阻害薬である。
さらに、この文脈では、特に2型糖尿病患者における創傷治癒の改善に適しているDPP-4阻害薬は、創傷に局所適用できる、例えば創傷手当用品又はパッチ又はクリーム又は軟膏に含められるようなDPP-4阻害薬である。従って、本発明は、リナグリプチンと、必要に応じて、1種以上の医薬的に許容できる担体及び/又は賦形剤とを含んでなる創傷用の局所デバイス、例えば創傷手当用品又はパッチをさらに提供する。
下表iに示す遺伝子TCF7L2の多型及び変異は、以下の手順で述べるように分析可能である。
適用される分析方法に合わせて96ウェルプレート内の患者のDNAサンプル(濃度:50ng/μl)を使用する。
(直接サンガー(Sanger)配列決定による遺伝子型同定)
鋳型としてgDNAを用いて、遺伝子座特異性DNA断片をポリメラーゼ連鎖反応(PCR)で増幅する。ABI BioRad(登録商標)Tetrad PCR Systemを用いてPCRを行う。PCR産物の品質をアガロースゲル電気泳動で分析する。Sangerら(1977)の連鎖停止方法論に従う配列決定反応で精製PCR産物を鋳型として使用し、DNA配列の分析は、DNAポリメラーゼで色素標識2',3'-ジデオキシリボヌクレオチド三リン酸(ddNTP)を組み入れることによって、成長するDNA鎖を停止することに基づく。ABI PRISM(登録商標)3730 Genetic Analyzerを用いて精製配列決定産物を分析する。
オリジナルのABIソフトウェアを用いて配列決定データを作成する。その後のKB-塩基呼び出し(basecalling)及び組立てはStadenソフトウェアパッケージを用いて行う。KB-塩基呼出しは、自動配列決定装置トレースの呼び出された全ての塩基に、KB-塩基呼出し装置のエラー確率を利用して品質値を割り当てる。これらの品質値は、単一読込みを組み立てる際に使用され、配列精度を計算するための基本的要件である(Applied Biosystems, 3730/3730xl/DNA Analyzer Sequencing Analysis Software Training)。
20という品質値(q)は、1/100のエラー確率(ep)に相当し、30という値は1/1000のepに相当するなどである。組立て段階では、当該値が互いに設定される。一般に配列決定は50以上の品質値を各コンセンサス塩基が有するまで続けられる。これは1/100000のエラー確率に相当する。ほとんどのコンセンサス塩基が最小のものよりさらに高い品質スコアを有するという事実のため、完成配列について計算された累積エラー確率もさらにかなり低い。
配列決定データをアップロードし、jsi-医療システムのソフトウェアseqpatient(version Seq Pilot 3.3.2, JSI medical systems GmbH, Friedhofstr. 5, 77971 Kippenheim, Germany)を利用して解析する。
内的品質面を満たすトレースのみをさらなる遺伝子型解析のために処理する。
全遺伝子の解析よりはむしろ単一多型の解析を通じて遺伝子型同定を行う。従って、遺伝子型同定結果は、表iに示される変異位置のみを表す。
TaqMan(登録商標)技術は、PCR断片の増幅を含み、同時に標識プローブの分解を検出する。プローブは両末端がアレル特異性色素及びクエンチャーで標識される。増幅反応中、特異的にハイブリダイズしたプローブがDNAポリメラーゼと置き換わる。この置換は、プローブとの完全一致の場合はポリメラーゼの5'エキソヌクレアーゼ活性による分解として、又はミスマッチの場合は分解せずに起こる。分解すると、クエンチャー及び色素が分離して蛍光シグナルが増加する。蛍光シグナルの増加はそれぞれのアレルの存在を示している。ABI PRISM 7700システム(Applied Biosystems)で蛍光シグナルが記録される。
詳細には、PCR反応の全成分を含有するマスターミックスを調製し、適切な数のウェルに分注する。引き続き、鋳型なしコントロール(no-template control)(NTC)を除き、プレートレイアウトに従ってDNAを各ウェルに添加する。
ABアッセイID(rs7903146) C__29347861_10
SNP前後関係配列:
TAGAGAGCTAAGCACTTTTTAGATA[C/T]TATATAATTTAATTGCCGTATGAGG
サンプル毎のマスターミックスは以下を含む:
ヌクレアーゼフリー水 0.25μl
2×PCR MasterMix 2.5μl
20×Primer/Probe Mix 0.25μl
DNA[10ng/μl] 2 μl
合計: 5 μl
サイクリング条件は以下のとおりである。
(統計解析)
TCF7L2 SNP rs7903146遺伝子型によって定義される遺伝子型亜群における24週間後のHbA1cのベースラインからの変化に対する治療効果の均一性を評価するため、共変動遺伝子型との治療相互作用を含めた共分散分析(ANCOVA)モデルを4つの研究にわたってプールされたデータに適用する。この統計モデルは、「治療」、「遺伝子型」、「研究」、「前の経口抗糖尿病薬のウォッシュ・アウト期間(Wash-Out-Period)(はい/いいえ)」、「人種」、並びに相互作用項「治療*遺伝子型」(固定効果として)及び「HbA1c ベースライン」(線形共変数として)を含む。ANCOVAモデルは、ベースラインの臨床的及び個体群統計学的情報を考慮する異なった遺伝子型について24週間の治療後のHbA1cのベースラインからの平均変化の推定値を提供する。
リナグリプチン又は併用治療(リナグリプチン+ピオグリタゾン、リナグリプチン+メトホルミン、リナグリプチン+メトホルミン+スルホニル尿素)について、野生型ホモ接合性(遺伝子型CC)及びヘテロ接合性(遺伝子型CT)又はまれなホモ接合性(遺伝子型TT)個体間のモデルベース対比較を行う。
さらに、研究の全患者集団(完全解析セット(full analysis set)、FAS)についてのみならず、観察された効果の比較性を実証するために遺伝子解析を行う下位集団(遺伝薬理学的解析用の完全解析セット(full analysis set for pharmacogenetic analyses)、FASG)についても、「遺伝子型」及び「治療*遺伝子型」固定効果のない対応ANCOVAモデルの結果が与えられる。
ソフトウェアパッケージSAS Version 9.2(SAS Institute Inc., Cary, North Carolina, USA)及びS-PLUS(登録商標)8.0(Insightful Corp., Seattle, Washington, USA)を利用して統計的評価を整備する。
図2は、TCF7L2 SNP rs7903146遺伝子型と、リナグリプチン又は他の経口抗糖尿病療法と組み合わせたリナグリプチンの治療的に有効な量の投与に対するCC/CT遺伝子型キャリアにおける有利な反応の可能性との間の統計的関連性を示す。
リナグリプチン治療又は併用治療(リナグリプチン+ピオグリタゾン、リナグリプチン+メトホルミン、リナグリプチン+メトホルミン+スルホニル尿素)についての野生型ホモ接合性(遺伝子型CC)及びヘテロ接合性(遺伝子型CT)又はまれなホモ接合性(遺伝子型TT)個体間の比較のための、ベースラインからのHbA1cの変化の差異[%]の点推定値及び95%信頼区間が同様に示される。それらは、TTとCCの間の統計的に有意な差異(p値=0.0192)をもたらす。(他の対比較:CT対CC:p=0.4359;CT対TT:p=0.0712)。
これは、野生型ホモ接合性遺伝子型と治療による低いHbA1cとの間の有意な関連性を示している。
当業者に周知の方法で得られる以下の製剤の実施例は、これらの実施例の内容に本発明を限定することなく、本発明をさらに完全に説明する役目を果たす。用語「活性物質」は、本発明の1種以上の化合物、すなわち本発明のDPP-4阻害薬又は第2若しくは第3の抗糖尿病化合物或いは例えば表1又は2に掲載の組合せから選択される前記活性成分の2又は3種の組合せを表す。DPP-4阻害薬リナグリプチンのさらなる適切な製剤は、その開示全体を本明細書に援用する出願WO 2007/128724で開示されている当該製剤であってよい。DPP-4阻害薬リナグリプチンのさらなる適切な製剤は、市販されている当該製剤、又は上記パラグラフ「発明の背景」で引用した特許出願に記載の製剤、又は例えば「Rote Liste(登録商標)」(Germany)又は「Physician's Desk Reference」の最新号に開示されているように、文献記載の当該製剤であってよい。
組成:
活性物質 75.0mg
マンニトール 50.0mg
注射用水を加えて 10.0mlへ
調製:
活性物質とマンニトールを水に溶かす。包装後、溶液を凍結乾燥する。使える状態の溶液を作るためには製品を注射用水に溶かす。
組成:
活性物質 35.0mg
マンニトール 100.0mg
注射用水を加えて 2.0mlへ
調製:
活性物質とマンニトールを水に溶かす。包装後、溶液を凍結乾燥する。
使える状態の溶液を作るためには製品を注射用水に溶かす。
組成:
(1)活性物質 50.0mg
(2)マンニトール 98.0mg
(3)トウモロコシデンプン 50.0mg
(4)ポリビニルピロリドン 15.0mg
(5)テアリン酸マグネシウム 2.0mg
215.0mg
調製:
(1)、(2)及び(3)を一緒に混合し、(4)の水溶液を用いて顆粒化する。乾燥した顆粒状材料に(5)を加える。この混合物から、二平面で両面にファセットがあり、片面に分割ノッチを有する錠剤をプレス加工する。
錠剤の直径:9mm。
調製:
(1)活性物質 350.0mg
(2)マンニトール 136.0mg
(3)トウモロコシデンプン 80.0mg
(4)ポリビニルピロリドン 30.0mg
(5)ステアリン酸マグネシウム 4.0mg
600.0mg
(1)、(2)及び(3)を一緒に混合し、(4)の水溶液を用いて顆粒化する。乾燥した顆粒状材料に(5)を加える。この混合物から、二平面で両面にファセットがあり、片面に分割ノッチを有する錠剤をプレス加工する。
錠剤の直径:12mm。
組成:
(1)活性物質 50.0mg
(2)乾燥トウモロコシデンプン 58.0mg
(3)マンニトール 50.0mg
(4)ステアリン酸マグネシウム 2.0mg
160.0mg
調製:
(1)を(3)と摩砕する。この摩砕剤を(2)と(4)の混合物に激しく混合しながら加える。この粉末混合物をカプセル充填機で3号サイズの硬ゼラチンカプセルに詰める。
組成:
(1)活性物質 350.0mg
(2)乾燥トウモロコシデンプン 46.0mg
(3)マンニトール 30.0mg
(4)ステアリン酸マグネシウム 4.0mg
430.0mg
調製:
(1)を(3)と摩砕する。この摩砕剤を(2)と(4)の混合物に激しく混合しながら加える。この粉末混合物をカプセル充填機で0号サイズの硬ゼラチンカプセルに詰める。
1.(a)DPP-4阻害薬と、必要に応じて、
(b)ビグアナイド系薬剤、チアゾリジンジオン、スルホニル尿素、グリニド系薬剤、α-グルコシダーゼ阻害薬、GLP-1又はGLP-1類似体、及びインスリン又はインスリン類似体から成る群G3より選択される第2の抗糖尿病薬と、必要に応じて、
(c)ビグアナイド系薬剤、チアゾリジンジオン、スルホニル尿素、グリニド系薬剤、α-グルコシダーゼ阻害薬、GLP-1又はGLP-1類似体、及びインスリン又はインスリン類似体から成る群G3より選択される(b)とは異なる第3の抗糖尿病薬、
又はそれらの医薬的に許容できる塩
を含む医薬化合物、組成物又は組合せであって、
特に、例えば2型糖尿病の治療のような治療又は予防方法であって、以下の工程
患者が、代謝疾患と関連する1つ以上の遺伝子に変異を有するかどうか、例えば、患者が、TCF7L2及びGLP1Rから選択される1つ以上の遺伝子に1つ以上の変異(例えば多型)を有するかどうか、特に患者が、TCF7L2をコードする遺伝子に1つ以上の一塩基多型(SNP)、例えばrs7903146、rs12255372及びrs10885406から選択されるSNPを有するかどうか、又はそれぞれの野生型遺伝子型のある患者かどうか、例えばTCF7L2野生遺伝子型のある患者かどうか、特にTCF7L2 rs7903146野生遺伝子型のある患者かどうかを試験する工程、
及び
前記患者に前記医薬化合物、組成物又は組合せを投与する工程
を含む方法
に用いるための医薬化合物、組成物又は組合せ。
2.(a)DPP-4阻害薬と、必要に応じて、
(b)ビグアナイド系薬剤(特にメトホルミン)、チアゾリジンジオン、スルホニル尿素、グリニド系薬剤、α-グルコシダーゼ阻害薬、GLP-1又はGLP-1類似体、及びインスリン又はインスリン類似体から成る群G3より選択される第2の抗糖尿病薬と、必要に応じて、
(c)メトホルミン、スルホニル尿素、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、レパグリニド、ナタグリニド、アカルボース、ボグリボース、ミグリトール、GLP-1又はGLP-1類似体、及びインスリン又はインスリン類似体から成る群より選択される(b)とは異なる第3の抗糖尿病薬、
又はそれらの医薬的に許容できる塩
を含む、上記1に記載の医薬組成物又は組合せ。
3.(a)DPP-4阻害薬と、必要に応じて、
(b)メトホルミン、スルホニル尿素、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、レパグリニド、ナタグリニド、アカルボース、ボグリボース、ミグリトール及びGLP-1又はGLP-1類似体、及びインスリン又はインスリン類似体から成る群より選択される第2の抗糖尿病薬と、必要に応じて、
(c)ビグアナイド系薬剤(特にメトホルミン)、チアゾリジンジオン、スルホニル尿素、グリニド系薬剤、α-グルコシダーゼ阻害薬、GLP-1又はGLP-1類似体、及びインスリン又はインスリン類似体から成る群G3より選択されるから(b)とは異なる第3の抗糖尿病薬、
又はそれらの医薬的に許容できる塩
を含む、上記1に記載の医薬組成物又は組合せ。
4.(a)DPP-4阻害薬と、必要に応じて、
(b)メトホルミン、スルホニル尿素及びピオグリタゾンから成る群より選択される第2の抗糖尿病薬と、必要に応じて、
(c)メトホルミン、スルホニル尿素、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、レパグリニド、ナタグリニド、アカルボース、ボグリボース、ミグリトール、GLP-1又はGLP-1類似体、及びインスリン又はインスリン類似体から成る群より選択される(b)とは異なる第3の抗糖尿病薬、
又はそれらの医薬的に許容できる塩
を含む、上記1、2又は3に記載の医薬組成物又は組合せ。
5.(a)DPP-4阻害薬と、必要に応じて、
(b)メトホルミン及びピオグリタゾンから成る群より選択される第2の抗糖尿病薬と、必要に応じて、
(c)メトホルミン、スルホニル尿素及びピオグリタゾンから成る群より選択される(b)とは異なる第3の抗糖尿病薬、
又はそれらの医薬的に許容できる塩
を含む、上記1〜4のいずれか1項に記載の医薬組成物又は組合せ。
6. 前記第2及び/又は第3抗糖尿病薬が、メトホルミン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン、シグリタゾン、グリベンクラミド、トルブタミド、グリメピリド、グリピジド、グリキドン、グリボルヌリド、グリブリド、グリソエピド、グリクラジド、ナタグリニド、レパグリニド、ミチグリニド、アカルボース、ボグリボース、ミグリトール、エクセナチド及びリラグルチドから成る群、又は前記治療薬の1種の医薬的に許容できる塩から独立に選択される、上記1、2又は3に記載の医薬組成物又は組合せ。
7. 前記DPP-4阻害薬が、リナグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、サクサグリプチン、テネリグリプチン及びデュトグリプチンから成る群G2、又は前記DPP-4阻害薬の1種の医薬的に許容できる塩から選択される、上記1〜6のいずれか1項に記載の医薬組成物又は組合せ。
8. さらに1種以上の医薬的に許容できる担体を含む、上記1〜7のいずれか1項に記載の医薬組成物。
9. 前記成分(a)及び(b)が存在し、かつ前記成分(c)が存在しないことを特徴とする上記1〜8のいずれか1項に記載の医薬組成物又は組合せ。
10. 前記成分(a)が存在し、かつ前記成分(b)及び(c)が存在しないことを特徴とする上記1〜8のいずれか1項に記載の医薬組成物。
11. 前記活性成分の同時又は逐次使用に適していることを特徴とする上記1〜9のいずれか1項に記載の医薬組成物又は組合せ。
12. 前記活性成分が、単一の剤形内に存在する、または各成分が別個の剤形内に存在することを特徴とする上記1〜9のいずれか1項に記載の医薬組成物又は組合せ。
13. 前記DPP-4阻害薬及び第2の抗糖尿病薬が単一剤形内に存在し、かつ前記第3の抗糖尿病薬が別個の剤形内に存在することを特徴とする上記1〜8のいずれか1項に記載の医薬組成物又は組合せ。
14. それを必要とする患者、例えばTCF7L2及びGLP1Rから選択される1つ以上の遺伝子に1つ以上の変異(例えばSNP)を有する患者における、1型糖尿病、2型糖尿病、耐糖能障害、空腹時血糖異常、高血糖症、食後高血糖症、過体重、肥満及び代謝症候群から成る群より選択される代謝障害の予防、進行の減速、遅延又は治療の方法であって、
以下の工程
前記患者が、TCF7L2及びGLP1Rから選択される1つ以上の遺伝子に1つ以上の変異(例えば多型)を有するかどうか、特に前記患者が、TCF7L2をコードする遺伝子に1つ以上の一塩基多型(SNP)、例えばrs7903146、rs12255372及びrs10885406から選択されるSNPを有するかどうか、又はそれぞれの野生型遺伝子型のある患者かどうか、例えばTCF7L2野生遺伝子型のある患者かどうか、特にTCF7L2 rs7903146野生遺伝子型のある患者かどうかを試験する工程
及び
上記7に記載のDPP-4阻害薬と、必要に応じて、上記1〜6のいずれか1項に記載の第2の抗糖尿病薬と、必要に応じて、上記1〜6のいずれか1項に記載の第3の抗糖尿病薬とを前記患者に、必要に応じて併用(交互投与を含む)で、投与する工程
を含む方法。
15. それを必要とする患者、例えばTCF7L2及びGLP1Rから選択される1つ以上の遺伝子に1つ以上の変異(例えばSNP)を有する患者又はそれぞれの野生型遺伝子型のある患者における、血糖コントロールの改善並びに/或いは空腹時血糖値、食後血糖値及び/又は糖化ヘモグロビンHbA1cの低減のための方法であって、
以下の工程
前記患者が、TCF7L2及びGLP1Rから選択される1つ以上の遺伝子に1つ以上の変異(例えば多型)を有するかどうか、特に前記患者が、TCF7L2をコードする遺伝子に1つ以上の一塩基多型(SNP)、例えばrs7903146、rs12255372及びrs10885406から選択されるSNPを有するかどうか、又はそれぞれの野生型遺伝子型のある患者かどうか、例えばTCF7L2野生遺伝子型のある患者かどうか、特にTCF7L2 rs7903146野生遺伝子型のある患者かどうかを試験する工程
及び
上記7に記載のDPP-4阻害薬と、必要に応じて、上記1〜6のいずれか1項に記載の第2の抗糖尿病薬と、必要に応じて、上記1〜6のいずれか1項に記載の第3の抗糖尿病薬とを前記患者に、必要に応じて併用(交互投与を含む)で、投与する工程
を含む方法。
16. それを必要とする患者、例えばTCF7L2及びGLP1Rから選択される1つ以上の遺伝子に1つ以上の変異(例えばSNP)を有する患者又はそれぞれの野生型遺伝子型のある患者における、耐糖能障害、空腹時血糖異常、インスリン抵抗性及び/又は代謝症候群から2型糖尿病への進行の予防、減速、遅延又は逆転の方法であって、
以下の工程
前記患者が、TCF7L2及びGLP1Rから選択される1つ以上の遺伝子に1つ以上の変異(例えば多型)を有するかどうか、特に前記患者が、TCF7L2をコードする遺伝子に1つ以上の一塩基多型(SNP)、例えばrs7903146、rs12255372及びrs10885406から選択されるSNPを有するかどうか、又はそれぞれの野生型遺伝子型のある患者かどうか、例えばTCF7L2野生遺伝子型のある患者かどうか、特にTCF7L2 rs7903146野生遺伝子型のある患者かどうかを試験する工程を含む方法において、
上記7に記載のDPP-4阻害薬と、必要に応じて、上記1〜6のいずれか1項に記載の第2の抗糖尿病薬と、必要に応じて、上記1〜6のいずれか1項に記載の第3の抗糖尿病薬とを前記患者に、必要に応じて併用(交互投与を含む)で、投与することを特徴とする方法。
17. それを必要とする患者、例えばTCF7L2及びGLP1Rから選択される1つ以上の遺伝子に1つ以上の変異(例えばSNP)を有する患者又はそれぞれの野生型遺伝子型のある患者における、糖尿病合併症、例えば白内障並びに微小血管疾患及び大血管疾患、例えば腎症、網膜症、神経障害、組織虚血、糖尿病性足病変、動脈硬化症、心筋梗塞、急性冠症候群、不安定狭心症、安定狭心症、脳卒中、末梢動脈閉塞性疾患、心筋症、心不全、心拍障害及び血管再狭窄から成る群より選択される状態又は障害の予防、進行の減速、遅延又は予防の方法であって、
以下の工程
前記患者が、TCF7L2及びGLP1Rから選択される1つ以上の遺伝子に1つ以上の変異(例えば多型)を有するかどうか、特に前記患者が、TCF7L2をコードする遺伝子に1つ以上の一塩基多型(SNP)、例えばrs7903146、rs12255372及びrs10885406から選択されるSNPを有するかどうか、又はそれぞれの野生型遺伝子型のある患者かどうか、例えばTCF7L2野生遺伝子型のある患者かどうか、特にTCF7L2 rs7903146野生遺伝子型のある患者かどうかを試験する工程
及び
上記7に記載のDPP-4阻害薬と、必要に応じて、上記1〜6のいずれか1項に記載の第2の抗糖尿病薬と、必要に応じて、上記1〜6のいずれか1項に記載の第3の抗糖尿病薬とを前記患者に、必要に応じて併用(交互投与を含む)で、投与する工程
を含む方法。
18. それを必要とする患者、例えばTCF7L2及びGLP1Rから選択される1つ以上の遺伝子に1つ以上の変異(例えばSNP)を有する患者又はそれぞれの野生型遺伝子型のある患者における、体重の減少又は体重増加の予防又は体重減少の促進の方法であって、
以下の工程
前記患者が、TCF7L2及びGLP1Rから選択される1つ以上の遺伝子に1つ以上の変異(例えば多型)を有するかどうか、特に前記患者が、TCF7L2をコードする遺伝子に1つ以上の一塩基多型(SNP)、例えばrs7903146、rs12255372及びrs10885406から選択されるSNPを有するかどうか、又はそれぞれの野生型遺伝子型のある患者かどうか、例えばTCF7L2野生遺伝子型のある患者かどうか、特にTCF7L2 rs7903146野生遺伝子型のある患者かどうかを試験する工程
及び
上記7に記載のDPP-4阻害薬と、必要に応じて、上記1〜6のいずれか1項に記載の第2の抗糖尿病薬と、必要に応じて、上記1〜6のいずれか1項に記載の第3の抗糖尿病薬とを前記患者に、必要に応じて併用(交互投与を含む)で、投与する工程
を含む方法。
19. それを必要とする患者、例えばTCF7L2及びGLP1Rから選択される1つ以上の遺伝子に1つ以上の変異(例えばSNP)を有する患者又はそれぞれの野生型遺伝子型のある患者における、膵臓β細胞の変性及び/又は膵臓β細胞の機能性の低下の予防、減速、遅延又は治療並びに/或いは膵臓β細胞の機能性の改善及び/又は修復並びに/或いは膵臓インスリン分泌の機能性の修復の方法であって、
以下の工程
前記患者が、TCF7L2及びGLP1Rから選択される1つ以上の遺伝子に1つ以上の変異(例えば多型)を有するかどうか、特に前記患者が、TCF7L2をコードする遺伝子に1つ以上の一塩基多型(SNP)、例えばrs7903146、rs12255372及びrs10885406から選択されるSNPを有するかどうか、又はそれぞれの野生型遺伝子型のある患者かどうか、例えばTCF7L2野生遺伝子型のある患者かどうか、特にTCF7L2 rs7903146野生遺伝子型のある患者かどうかを試験する工程
及び
上記7に記載のDPP-4阻害薬と、必要に応じて、上記1〜6のいずれか1項に記載の第2の抗糖尿病薬と、必要に応じて、上記1〜6のいずれか1項に記載の第3の抗糖尿病薬とを前記患者に、必要に応じて併用(交互投与を含む)で、投与する工程
を含む方法。
20. それを必要とする患者、例えばTCF7L2及びGLP1Rから選択される1つ以上の遺伝子に1つ以上の変異(例えばSNP)を有する患者又はそれぞれの野生型遺伝子型のある患者における、肝臓脂肪の異常蓄積に起因する疾患又は状態の予防、減速、遅延又は治療の方法であって、
以下の工程
前記患者が、TCF7L2及びGLP1Rから選択される1つ以上の遺伝子に1つ以上の変異(例えば多型)を有するかどうか、特に前記患者が、TCF7L2をコードする遺伝子に1つ以上の一塩基多型(SNP)、例えばrs7903146、rs12255372及びrs10885406から選択されるSNPを有するかどうか、又はそれぞれの野生型遺伝子型のある患者かどうか、例えばTCF7L2野生遺伝子型のある患者かどうか、特にTCF7L2 rs7903146野生遺伝子型のある患者かどうかを試験する工程
及び
上記7に記載のDPP-4阻害薬と、必要に応じて、上記1〜6のいずれか1項に記載の第2の抗糖尿病薬と、必要に応じて、上記1〜6のいずれか1項に記載の第3の抗糖尿病薬とを前記患者に、必要に応じて併用(交互投与を含む)で、投与する工程
を含む方法。
21. それを必要とする患者、例えばTCF7L2及びGLP1Rから選択される1つ以上の遺伝子に1つ以上の変異(例えばSNP)を有する患者又はそれぞれの野生型遺伝子型のある患者における、インスリン感受性の維持及び/又は改善並びに/或いは高インスリン血症及び/又はインスリン抵抗性の治療及び/又は予防の方法であって、
以下の工程
前記患者が、TCF7L2及びGLP1Rから選択される1つ以上の遺伝子に1つ以上の変異(例えば多型)を有するかどうか、特に前記患者が、TCF7L2をコードする遺伝子に1つ以上の一塩基多型(SNP)、例えばrs7903146、rs12255372及びrs10885406から選択されるSNPを有するかどうか、又はそれぞれの野生型遺伝子型のある患者かどうか、例えばTCF7L2野生遺伝子型のある患者かどうか、特にTCF7L2 rs7903146野生遺伝子型のある患者かどうかを試験する工程
及び
上記7に記載のDPP-4阻害薬と、必要に応じて、上記1〜6のいずれか1項に記載の第2の抗糖尿病薬と、必要に応じて、上記1〜6のいずれか1項に記載の第3の抗糖尿病薬とを前記患者に、必要に応じて併用(交互投与を含む)で、投与する工程
を含む方法。
22. それを必要とする患者、特に
代謝疾患と関連する1つ以上の遺伝子に変異を有する患者、
特にTCF7L2及びGLP1Rから選択される1つ以上の遺伝子に1つ以上の変異(例えば多型)を有する患者、
さらに特に、TCF7L2をコードする遺伝子に1つ以上の一塩基多型(SNP)を有する患者、例えば、rs7903146、rs12255372及びrs10885406から選択されるSNPを有する患者、
又は
それぞれの野生型遺伝子型のある患者、
特にTCF7L2野生遺伝子型のある患者、
さらに特に、TCF7L2のrs7903146に野生型遺伝子型のある患者における
以下の方法
−1型糖尿病、2型糖尿病、耐糖能障害、空腹時血糖異常、高血糖症、食後高血糖症、過体重、肥満、代謝症候群、インスリン抵抗性、高脂血症、高コレステロール血症、脂質異常症、高血圧症、慢性全身性炎症、網膜症、神経障害、腎症、アテローム性動脈硬化症、内皮細胞機能不全、非アルコール性脂肪肝(NAFLD)及び骨粗しょう症から成る群より選択される代謝障害の予防、進行の減速、遅延又は治療方法;又は
−血糖コントロールの改善並びに/或いは空腹時血糖値、食後血糖値及び/又は糖化ヘモグロビンHbA1cの低減方法;又は
−耐糖能障害、インスリン抵抗性及び/又は代謝症候群から2型糖尿病への進行の予防、減速、遅延又は逆転方法;又は
−糖尿病合併症、例えば白内障並びに微小血管疾患及び大血管疾患、例えば腎症、網膜症、神経障害、組織虚血、糖尿病性足病変、動脈硬化症、心筋梗塞、急性冠症候群、不安定狭心症、安定狭心症、脳卒中、末梢動脈閉塞性疾患、心筋症、心不全、心拍障害及び血管再狭窄から成る群より選択される状態又は障害の予防、進行の減速、遅延又は治療方法;又は
−体重の減少又は体重増加の予防又は体重減少の促進方法;又は
−膵臓β細胞の変性及び/又は膵臓β細胞の機能性の低下の予防、減速、遅延又は治療並びに/或いは膵臓β細胞の機能性の改善及び/又は修復並びに/或いは膵臓インスリン分泌の機能性の修復方法;又は
−肝臓脂肪の異常蓄積に起因する疾患又は状態の予防、減速、遅延又は治療方法;又は
−インスリン感受性の維持及び/又は改善並びに/或いは高インスリン血症及び/又はインスリン抵抗性の治療又は予防方法
に用いるための薬物の製造のための上記1〜13のいずれか1項に記載の医薬組成物の使用。
23. 前記患者が、過体重、肥満、内臓肥満及び腹部肥満から成る群より選択される1つ以上の状態と診断された個体である、上記14〜21のいずれか1項に記載の方法。
24. 前記患者が以下の状態:
(a)110mg/dLより高い、特に125mg/dLより高い空腹時血糖又は血清グルコース濃度;
(b)140mg/dL以上の食後血糖値;
(c)6.5%以上、特に7.0%以上のHbA1c値
の1又は2つ以上を示す個体である、上記14〜21のいずれか1項に記載の方法又は上記22に記載の使用。
25. 前記患者が以下の状態:
(a)肥満、内臓肥満及び/又は腹部肥満、
(b)トリグリセリド血中レベル≧150mg/dL、
(c)HDL-コレステロール血中レベルが女性患者で<40mg/dL、男性患者で<50mg/dL、
(d)収縮期血圧≧130mmHg及び拡張期血圧≧85mmHg、
(e)空腹時血糖値≧110mg/dL
の1、2又は3つ以上が存在する個体である、上記14〜21のいずれか1項に記載の方法又は上記22に記載の使用。
26. 前記患者が、食事制限及び運動にもかかわらず、又は前記第2若しくは第3の抗糖尿病薬による単剤療法にもかかわらず、血糖コントロールが不十分である、上記14〜21のいずれか1項に記載の方法又は上記22に記載の使用。
27. 前記患者が、食事制限及び運動にもかかわらず、又は前記第2及び第3の抗糖尿病薬による二剤療法にもかかわらず、血糖コントロールが不十分である、上記14〜21のいずれか1項に記載の方法又は上記22に記載の使用。
28. 前記患者が、食事制限及び運動にもかかわらず、又は前記DPP-4阻害薬若しくは第2の抗糖尿病薬若しくは第3の抗糖尿病薬のどれかによる単剤療法にもかかわらず、又は前記第2及び第3の抗糖尿病薬による二剤療法にもかかわらず、血糖コントロールが不十分である、上記14〜21のいずれか1項に記載の二剤併用方法又は上記22に記載の二剤併用使用。
29. 前記患者が、食事制限及び運動にもかかわらず、又は前記DPP-4阻害薬若しくは第2の抗糖尿病薬若しくは第3の抗糖尿病薬のどれかによる単剤療法にもかかわらず、又は前記DPP-4阻害薬、前記第2及び第3の抗糖尿病薬の群から選択される2種の薬剤による併用療法にもかかわらず、血糖コントロールが不十分である、上記14〜21のいずれか1項に記載の三剤併用方法又は上記22に記載の三剤併用使用。
30. 前記患者が、TCF7L2をコードする遺伝子に1つ以上の一塩基多型(SNP)、特にrs7903146、rs12255372及びrs10885406から選択される少なくとも1つのSNP、特にrs7903146を有する、上記1〜29のいずれか1項に記載の医薬化合物、組成物、組合せ又は方法又は使用。
31. 前記患者が、TCF7L2のSNP rs7903146の少なくとも1つのTアレル、すなわちCT遺伝子型又はTT遺伝子型について診断され、又はそれがあると診断されたことがあるか又はそれを保有する、上記1〜30のいずれか1項に記載の医薬化合物、組成物、組合せ又は方法又は使用。
32. 前記患者が、TCF7L2のSNP rs7903146の2つのTアレル、すなわちTT遺伝子型について診断され、又はそれがあると診断されたことがあるか又はそれを保有する、上記1〜31のいずれか1項に記載の医薬化合物、組成物、組合せ又は方法又は使用。
33. 前記患者が、TCF7L2のSNP rs7903146の1つのTアレル、すなわちCT遺伝子型について診断され、又はそれがあると診断されたことがあるか又はそれを保有する、上記1〜31のいずれか1項に記載の医薬化合物、組成物、組合せ又は方法又は使用。
34. 前記患者が、TCF7L2野生遺伝子型、特にTCF7L2のrs7903146における野生型遺伝子型について診断され、又はそれがあると診断されたことがあるか又はそれを保有する、上記1〜29のいずれか1項に記載の医薬化合物、組成物、組合せ又は方法又は使用。
35. 前記患者が、野生型遺伝子型について診断され、又はそれがあると診断されたことがあるか又はそれを保有する、特にTCF7L2のSNP rs7903146の2つのCアレル、すなわちCC遺伝子型について診断され、又はそれを保有する、上記1〜29のいずれか1項に記載の医薬化合物、組成物、組合せ又は方法又は使用。
36. それを必要とする患者における以下の方法
−1型糖尿病、2型糖尿病、耐糖能障害、空腹時血糖異常、高血糖症、食後高血糖症、過体重、肥満及び代謝症候群から成る群より選択される代謝障害の予防、進行の減速、遅延又は治療方法;又は
−血糖コントロールの改善並びに/或いは空腹時血糖値、食後血糖値及び/又は糖化ヘモグロビンHbA1cの低減方法;又は
−耐糖能障害、インスリン抵抗性及び/又は代謝症候群から2型糖尿病への進行の予防、減速、遅延又は逆転方法;又は
−糖尿病合併症、例えば白内障並びに微小血管疾患及び大血管疾患、例えば腎症、網膜症、神経障害、組織虚血、糖尿病性足病変、動脈硬化症、心筋梗塞、急性冠症候群、不安定狭心症、安定狭心症、脳卒中、末梢動脈閉塞性疾患、心筋症、心不全、心拍障害及び血管再狭窄から成る群より選択される状態又は障害の予防、進行の減速、遅延又は治療方法;又は
−体重の減少又は体重増加の予防又は体重減少の促進方法;又は
−膵臓β細胞の変性及び/又は膵臓β細胞の機能性の低下の予防、減速、遅延又は治療並びに/或いは膵臓β細胞の機能性の改善及び/又は修復並びに/或いは膵臓インスリン分泌の機能性の修復方法;又は
−肝臓脂肪の異常蓄積に起因する疾患又は状態の予防、減速、遅延又は治療方法;及び/又は
−インスリン感受性の維持及び/又は改善並びに/或いは高インスリン血症及び/又はインスリン抵抗性の治療又は予防方法
であって、以下の工程
(i)前記患者が、いずれかのTCF7L2リスク遺伝子型のある患者かどうか、特に前記患者が、TCF7L2をコードする遺伝子に1つ以上に一塩基多型(SNP)、特にrs7903146、rs12255372及びrs10885406から選択される少なくとも1つのSNPを有するかどうか、例えば前記患者が、TCF7L2のSNP rs7903146の少なくとも1つのTアレルを保有するかどうか、例えばCT遺伝子型のある患者かどうか(すなわち、前記患者がTCF7L2のSNP rs7903146の1つのTアレルを保有するかどうか)又はTT遺伝子型のある患者かどうか(すなわち、前記患者がTCF7L2のSNP rs7903146の2つのTアレルを保有するかどうか)を試験するか、
或いは前記患者が、TCF7L2野生遺伝子型のある患者かどうか、特にTCF7L2 rs7903146野生遺伝子型のある患者かどうか、例えばCC遺伝子型のある患者かどうか(すなわち、前記患者がTCF7L2のSNP rs7903146の2つのCアレルを保有するかどうか)を試験する工程、及び、必要に応じて、
(ii)上記7に記載のDPP-4阻害薬と、必要に応じて、上記1〜6のいずれか1項に記載の第2の抗糖尿病薬と、必要に応じて、上記1〜6のいずれか1項に記載の第3の抗糖尿病薬とを前記患者に、必要に応じて併用(交互投与を含む)で、投与する工程
を含む方法
に用いるための上記1〜13のいずれか1項に記載の医薬組成物。
37. 前記DPP-4阻害薬がリナグリプチンである、上記1〜36のいずれか1項に記載の医薬化合物、組成物、組合せ又は方法又は使用。
38. 前記DPP-4阻害薬がリナグリプチンであり、かつ前記第2の抗糖尿病薬がメトホルミン又はピオグリタゾンである、上記1〜37のいずれか1項に記載の医薬化合物、組成物、組合せ又は方法又は使用。
39. 前記患者が2型糖尿病を患っているか又は2型糖尿病と診断されたことがある、上記1〜38のいずれか1項に記載の医薬化合物、組成物、組合せ又は方法又は使用。
Claims (16)
- (a)リナグリプチン又はその医薬的に許容される塩であるDPP-4阻害薬を含み、
(b)ビグアナイド系薬剤、チアゾリジンジオン、スルホニル尿素、グリニド系薬剤、α−グルコシダーゼ阻害薬、GLP-1又はGLP-1類似体、及びインスリン又はインスリン類似体から成る群G3より選択される第2の抗糖尿病薬を含んでもよく、さらに
(c)ビグアナイド系薬剤、チアゾリジンジオン、スルホニル尿素、グリニド系薬剤、α−グルコシダーゼ阻害薬、GLP-1又はGLP-1類似体、及びインスリン又はインスリン類似体から成る群G3より選択される(b)とは異なる第3の抗糖尿病薬を含んでもよく、
上記は医薬的に許容できる塩の形体にあってもよい、
医薬組成物の投与から利益を受けることができる2型糖尿病を患う患者を特定するための方法であって、
前記患者が、TCF7L2をコードする遺伝子に1つ以上の一塩基多型(SNP)、特にrs7903146、rs12255372及びrs10885406から選択されるSNPを有するかどうかを試験する工程を含む方法。 - 前記医薬組成物がさらに1種以上の医薬的に許容できる担体を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、前記成分(a)及び(b)が存在し、かつ前記成分(c)が存在しないことを特徴とする請求項1〜2のいずれか1項に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、前記成分(a)が存在し、かつ前記成分(b)及び(c)が存在しないことを特徴とする、請求項1〜2のいずれか1項に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、前記活性成分の同時又は逐次使用に適していることを特徴とする請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、前記活性成分が、単一の剤形内に存在する、または各成分が別個の剤形内に存在することを特徴とする請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、前記DPP-4阻害薬及び第2の抗糖尿病薬が単一剤形内に存在し、かつ前記第3の抗糖尿病薬が別個の剤形内に存在することを特徴とする請求項1〜2のいずれか1項に記載の方法。
- 2型糖尿病、耐糖能障害、空腹時血糖異常、高血糖症、食後高血糖症、過体重、肥満及び代謝症候群から成る群より選択される代謝障害の予防、進行の減速、遅延又は治療のための、リナグリプチン又はその医薬的に許容される塩であるDPP-4阻害薬を含み、請求項1に規定する第2の抗糖尿病薬と組み合わさっていてもよく、さらに請求項1に規定する第3の抗糖尿病薬と組み合わさっていてもよい医薬組成物の投与から利益を受けることができる2型糖尿病を患う患者を特定するための方法であって、
前記患者が、TCF7L2をコードする遺伝子に、1つ以上の一塩基多型(SNP)、特にrs7903146、rs12255372及びrs10885406から選択されるSNPを有するかどうかを試験する工程を含む方法。 - 糖尿病合併症、例えば白内障並びに微小血管疾患及び大血管疾患、例えば腎症、網膜症、神経障害、組織虚血、糖尿病性足病変、動脈硬化症、心筋梗塞、急性冠症候群、不安定狭心症、安定狭心症、脳卒中、末梢動脈閉塞性疾患、心筋症、心不全、心拍障害及び血管再狭窄から成る群より選択される状態又は障害の予防、進行の減速、遅延又は予防のための、リナグリプチン又はその医薬的に許容される塩であるDPP-4阻害薬を含み、請求項1に規定する第2の抗糖尿病薬と組み合わさっていてもよく、さらに請求項1に規定する第3の抗糖尿病薬と組み合わさっていてもよい医薬組成物の投与から利益を受けることができる2型糖尿病を患う患者を特定するための方法であって、
前記患者が、TCF7L2をコードする遺伝子に、1つ以上の一塩基多型(SNP)、特にrs7903146、rs12255372及びrs10885406から選択されるSNPを有するかどうかを試験する工程を含む方法。 - 以下の方法
−2型糖尿病から成る群より選択される代謝障害の治療方法;又は
−血糖コントロールの改善並びに/或いは空腹時血糖値、食後血糖値及び/又は糖化ヘモグロビンHbA1cの低減方法;又は
−糖尿病合併症、例えば白内障並びに微小血管疾患及び大血管疾患、例えば腎症、網膜症、神経障害、組織虚血、糖尿病性足病変、動脈硬化症、心筋梗塞、急性冠症候群、不安定狭心症、安定狭心症、脳卒中、末梢動脈閉塞性疾患、心筋症、心不全、心拍障害及び血管再狭窄から成る群より選択される状態又は障害の予防、進行の減速、遅延又は治療方法;における使用のための、請求項1〜7のいずれか1項に規定する医薬組成物の投与から利益を受けることができる2型糖尿病を患う患者を特定するための方法であって、
前記患者が、TCF7L2をコードする遺伝子に、1つ以上の一塩基多型(SNP)、特にrs7903146、rs12255372及びrs10885406から選択されるSNPを有するどうかを試験する工程を含む方法。 - 請求項1〜7のいずれか1項に記載の医薬組成物の投与から利益を受けることができる2型糖尿病を患う患者を特定するための方法であって、前記患者が、TCF7L2をコードする遺伝子に1つ以上の一塩基多型(SNP)、特にrs7903146、rs12255372及びrs10885406から選択されるSNPを有するかどうかを試験する工程を含む、方法。
- 前記患者が、TCF7L2をコードする遺伝子に、1つ以上の一塩基多型(SNP)、特にrs7903146を有する、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者が、TCF7L2のSNP rs7903146の少なくとも1つのTアレル、すなわちCT遺伝子型又はTT遺伝子型について試験され、又はそれがあると試験されたことがあるか又はそれを保有する、請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者が、TCF7L2のSNP rs7903146の2つのTアレル、すなわちTT遺伝子型について試験され、又はそれがあると試験されたことがあるか又はそれを保有する、請求項1〜13のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者が、TCF7L2のSNP rs7903146の1つのTアレル、すなわちCT遺伝子型について試験され、又はそれがあると試験されたことがあるか又はそれを保有する、請求項1〜13のいずれか1項に記載の方法。
- 以下の方法
−2型糖尿病から成る群より選択される代謝障害の治療方法;又は
−血糖コントロールの改善並びに/或いは空腹時血糖値、食後血糖値及び/又は糖化ヘモグロビンHbA1cの低減方法;又は
−糖尿病合併症、例えば白内障並びに微小血管疾患及び大血管疾患、例えば腎症、網膜症、神経障害、組織虚血、糖尿病性足病変、動脈硬化症、心筋梗塞、急性冠症候群、不安定狭心症、安定狭心症、脳卒中、末梢動脈閉塞性疾患、心筋症、心不全、心拍障害及び血管再狭窄から成る群より選択される状態又は障害の予防、進行の減速、遅延又は治療方法;
における使用のための、請求項1に規定する第2の抗糖尿病薬と組み合わさっていてもよく、さらに請求項1に規定する第3の抗糖尿病薬と組み合わさっていてもよい、請求項1〜7のいずれか1項に記載の医薬組成物の投与から利益を受けることができる2型糖尿病を患う患者を特定するための方法であって、
(i)前記患者が、TCF7L2をコードする遺伝子に1つ以上の一塩基多型(SNP)、特にrs7903146、rs12255372及びrs10885406から選択される少なくとも1つのSNPを有するかどうか、特に前記患者が、TCF7L2のSNP rs7903146の少なくとも1つのTアレルを保有するかどうか、特にCT遺伝子型のある患者かどうか(すなわち、前記患者がTCF7L2のSNP rs7903146の1つのTアレルを保有するかどうか)又はTT遺伝子型のある患者かどうか(すなわち、前記患者がTCF7L2のSNP rs7903146の2つのTアレルを保有するかどうか)を試験する工程を含む方法。
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