SK10802003A3 - Kondenzovaná heterocyklická zlúčenina, jej použitie a jej farmaceutický prípravok - Google Patents

Kondenzovaná heterocyklická zlúčenina, jej použitie a jej farmaceutický prípravok Download PDF

Info

Publication number
SK10802003A3
SK10802003A3 SK1080-2003A SK10802003A SK10802003A3 SK 10802003 A3 SK10802003 A3 SK 10802003A3 SK 10802003 A SK10802003 A SK 10802003A SK 10802003 A3 SK10802003 A3 SK 10802003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
optionally substituted
group
compound
hydrocarbon group
salt
Prior art date
Application number
SK1080-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
Satoru Oi
Koji Ikedou
Koji Takeuchi
Masaki Ogino
Yoshihiro Banno
Hiroyuki Tawada
Taihei Yamane
Original Assignee
Takeda Chemical Industries, Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries, Ltd. filed Critical Takeda Chemical Industries, Ltd.
Publication of SK10802003A3 publication Critical patent/SK10802003A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Description

Kondenzovaná heterocyklická zlúčenina, jej použitie a jej farmaceutický prípravok
Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa vzťahuje na novú kondenzovanú heterocyklickú zlúčeninu, ktorá má inhibičnú aktivitu voči peptidáze (výhodne voči dipeptidyldipeptidázu IV) a ktorá je užitočná ako profylaktické alebo terapeutické činidlo diabetu a podobne.
Doterajší stav techniky
O peptidázach sa vie, že súvisia s mnohými ochoreniami. Dipeptidyldipeptidáza IV (v ďalšom texte je niekedy skracovaná ako DPP-IV), ktorá je jedným druhom peptidáz, je serínová proteáza, ktorá sa špecificky viaže na peptid obsahujúci prolín (alebo alanín) ako druhú aminokyselinu od N-konca a štiepi tento peptid na C-koncovej strane prolínu (alebo alanínu) za vzniku dipeptidu. Bolo ukázané, že DPP-IV je rovnaká molekula ako CD26. Je popísané, že je tiež súčasťou imunitného systému. Aj keď úloha DPP-IV u cicavcov nebola ešte úplne objasnená, predpokladá sa, že hrá dôležitú úlohu v metabolizme neuropeptidov, aktivácii T buniek, adhézii rakovinových buniek na endoteliálne bunky, invázii HIV do buniek a podobne. Predovšetkým z hľadiska metabolizmu sacharidov sa DPP-IV zúčastňuje v inaktivácii GLP-1 (peptidu 1 podobného glukagónu; zangl. “glucagon-like peptide-1”) aGIP (žalúdočný inhibičný peptid/inzulinotropný peptid závislý od glukózy; zangl. “gastric inhibitory peptide/glucose-dependent inzulinotropic peptide”), čo sú inkretíny. Okrem toho, pokiaľ ide o GLP-1, jeho polčas v plazme je krátky, 1 až 2 minúty, a o GLP-1 sa vie, že je degradovaný pôsobením DPP-IV a výrazne stráca svoju fyziologickú aktivitu, pretože amid GLP-1 (9-36), čo je degradačný produkt vznikajúci pôsobením DPP-IV, pôsobí na receptor GLP-1 ako antagonista. Vie sa tiež, že potlačenie degradácie GLP-1 inhibíciou aktivity DPP-IV vedie k zosilneniu fyziologickej aktivity, ktorú vykazuje GLP-1, akými sú inzulinotropný účinok závislý od koncentrácie glukózy a podobne. Na základe týchto skutočností sa očakáva, že zlúčenina s inhibičnou aktivitou voči DPP-IV bude vykazovať účinok pri porušenej glukózovej tolerancii, postprandiálnej hyperglykémii a hyperglykémii nalačno pozorovaných pri diabete typu I a typu II a podobne, obezity alebo diabetických komplikácií s nimi súvisiacich a podobne.
Ako v súčasnosti používané terapeutické činidlá diabetu sú známe sulfonylmočoviny, biguanidy, inhibítory α-glukozidázy a podobné činidlá. Aj keď sulfonylmočoviny dávajú silný hypoglykemický účinok, niekedy spôsobujú vážnu hypoglykémiu a vyžadujú pozornosť počas používania. Biguanidy ľahko spôsobujú laktátovú acidózu, ktorá predstavuje relatívne vážny vedľajší účinok. Inhibítory α-glukozidázy oneskorujú štiepenie a absorpciu glukózy v gastrointestinálnom trakte a potláčajú zvýšenie hladiny glukózy v krvi po jedle, ale vedľajšie účinky pocitu distenzie, hnačky a podobne sú 3 problematické (JOSLIN’S DIABETES MELLITUS, 13. vydanie, strany 521-522).
Izochinolónové zlúčeniny sú opísané v nasledujúcich publikáciách:
1) Japonský patent JP-A-7-76573 opisuje zlúčeninu so vzorcom
Q
v ktorom kruh A a kruh B znamenajú prípadne substituované benzénové kruhy, Q znamená atóm kyslíka alebo atóm síry, R znamená atóm vodíka, prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu a podobne, W znamená skupinu -CH2OH, -CH2NHR1, -CH2CH2NHR1 (R1 znamená atóm vodíka alebo prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu) a podobne, ako počiatočnú zlúčeninu, ktorá má antagonistický účinok voči vápniku a podobne, pričom špecifickými príkladmi sú
2) Archív der Pharmazie, zv. 324, str. 809-814 (1991) opisuje zlúčeninu so vzorcom
ako počiatočnú zlúčeninu pre zlúčeninu s protikŕčovými účinkami.
3) Japonský patent JP-A-7-10844 opisuje zlúčeninu so vzorcom
D'-NHR5 v ktorom kruh A je prípadne substituovaný, kruh B znamená prípadne substituovaný benzénový kruh, jedna zo skupín X a Y znamená skupinu -NR1- (R1 znamená atóm vodíka, prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu a podobne), -O- alebo -S-, druhá skupina znamená skupinu -CO-, -CS- a podobne, v ~ v znamená jednoduchú alebo dvojitú väzbu, Z znamená atóm uhlíka a podobne, D’ znamená (Ci-3-alkyl)-énovú skupinu a R5 znamená atóm vodíka alebo prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu, ako počiatočnú zlúčeninu pre zlúčeninu, ktorá má inhibičný účinok voči acyl-CoA: cholesterolacyltransferáze (ACAT) a podobne.
Neexistuje však žiaden odkaz, ktorý by ukazoval, že tieto zlúčeniny majú inhibičnú aktivitu voči peptidázam (výhodne voči DPP-IV).
Existuje teda potreba vyvinúť takú zlúčeninu, ktorá by mala inhibičnú aktivitu voči peptidázam (výhodne voči DPP-IV), ktorá by bola užitočná ako profylaktické alebo terapeutické liečivo diabetu a podobne, a ktorá by mala lepšie vlastnosti pokiaľ ide o účinnosť, dobu trvania účinku, špecificitu, nízku toxicitu a podobne.
Podstata vynálezu
Autori predkladaného vynálezu ako prví zistili, že zlúčenina so vzorcom (I)
v ktorom kruh A znamená prípadne substituovaný 5-až 10-členný aromatický kruh,
R1 a R2 znamenajú rovnakú alebo rôznu skupinu a každá z nich znamená prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu alebo prípadne substituovanú heterocyklickú skupinu, o o
X znamená väzbu, skupinu -0-, -S-, -S0-, -SO2- alebo -NR - (R znamená atóm vodíka alebo prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu) a
L znamená dvojväzbovú uhľovodíkovú skupinu, a j ej soľ, ktoré sa vyznačujú takou chemickou štruktúrou, v ktorej amínová skupina je naviazaná na kondenzovaný heterocyklus dvojväzbovou uhľovodíkovou skupinou, majú lepšiu inhibičnú aktivitu voči peptidázam (výhodne voči DPP-IV) a sú užitočné ako profylaktické alebo terapeutické činidlá diabetu a podobne. Na základe tohto zistenia autori predkladaného vynálezu podnikli intenzívne skúmanie a zavŕšili predkladaný vynález.
Predkladaný vynález sa teda vzťahuje na:
1) zlúčeniny so vzorcom (I) alebo ich soli okrem 3-(aminometyl)-4-fenyl-2,6,7-trimetyll(2//)-izochinolinónu, 3-(aminometyl)-4-fenyl-2-metyl-l(2//)-izochinolinónu,
3- (aminometyl)-4-fenyl-6-chlór-2-metyl-l (277)-izochinolinónu a 3-(aminometyl)4- fenyl-2-izopropyl-1 (2//)-izochinolinónu,
2) zlúčeniny podľa odstavca 1), v ktorých 5- až 10-členný aromatický kruh A znamená benzénový kruh,
3) zlúčeniny podľa odstavca 1), v ktorých kruh A znamená 5- až 10-členný aromatický kruh, prípadne nesúci 1 až 3 substituenty vybrané spomedzi:
a) atómu halogénu,
b) nitroskupiny,
c) kyanoskupiny,
d) (Ci-3-alkyl)-éndioxyskupiny,
e) (Ci-io-alkyl)-ovej skupiny alebo (C2-io-alkenyl)-ovej skupiny, z ktorých každá prípadne nesie 1 až 3 substituenty vybrané spomedzi atómu halogénu, hydroxylovej skupiny, karboxylovej skupiny, alkoxykarbonylovej skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka, karbamoylovej skupiny, kyanoskupiny, amínovej skupiny, alkanoylamínovej skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka, alkoxykarbonylamínovej skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka, alkylsulfonylamínovej skupiny s 1 až 8 atómami uhlíka,
í) prípadne substituovanej hydroxylovej skupiny,
g) acylovej skupiny,
h) prípadne substituovanej amínovej skupiny,
i) arylovej skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka,
j) prípadne substituovanej tiolovej skupiny a
k) prípadne substituovanú heterocyklickú skupinu,
4) zlúčeniny podľa odstavca 1), v ktorých R1 znamená alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka,
5) zlúčeniny podľa odstavca 1), v ktorých R1 znamená alkylovú skupinu so 4 až 10 atómami uhlíka,
6) zlúčeniny podľa odstavca 1), v ktorých X znamená väzbu alebo skupinu -0-,
7) zlúčeniny podľa odstavca 1), v ktorých dvoj väzbová uhľovodíková skupina L znamená alkylénovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka,
8) zlúčeniny podľa odstavca 1), v ktorých R2 znamená prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu,
9) zlúčeniny podľa odstavca 1), v ktorých R znamená alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka alebo arylovú skupinu so 7 až 13 atómami uhlíka, z ktorých každá má prípadne 1 až 3 substituenty vybrané spomedzi atómu halogénu, hydroxylovej skupiny, nitroskupiny, amínovej skupiny, prípadne halogénovanej alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, aromatickej heterocyklickej skupiny a cykloalkylovej skupiny s 3 až 10 atómami uhlíka,
10) zlúčeniny podľa odstavca 1), ktorými sú:
2- [3-(aminometyl)-4-butoxy-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-izochinolyl] -1,3 -tiazol4-karbonitril, kyselina 2-[3-(aminometyl)-4-butoxy-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-izochinolyl]1.3- tiazol-4-karboxylová,
2-[3-(aminometyl)-4-butoxy-2-izobutyl-l -oxo-1,2-dihydro-6-izochinolyl]-l ,3-tiazol4-karboxamid, etylester kyseliny 2-[3-(aminometyl)-4-butoxy-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-6-izochinolyl]-l,3-tiazol-4-karboxylovej, (£)-3 -[3 -(aminometyl)-4-butoxy-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-izochinolyl] 2-propénamid, (£)-3-[3-(aminometyl)-4-fenyl 2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-izochinolylj2- propénamid,
3- (aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-l -oxo-1,2-dihydro-6-izochinolínkarboxamid,
2- {[3-(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-l -oxo-l,2-dihydro-6-izochinolyl]oxy} acetamid alebo ich soli,
11) kryštál 2-[3-(aminometyl)-4-butoxy-2-izobutyl-l-oxo-1,2-dihydro-6-izochinolyl]1.3- tiazol-4-karbonitrilu alebo jeho soli,
12) kryštál 2- [3 -(aminometyl)-4-butoxy-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-izochinolyl] 1.3- tiazol-4-karboxamidu alebo jeho soli,
13) kryštál 2-[3-(aminometyl)-4-butoxy-2-izobutyl-l-oxo-1,2-dihydro-6-izochinolyl]l,3-tiazol-4-karboxamidu alebo jeho soli,
14) kryštál etylesteru kyseliny 2-[3-(aminometyl)-4-butoxy-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro6-izochinolyl]-l,3-tiazol-4-karboxylovej alebo jeho soli,
15) kryštál (£)-3-[3-(aminometyl)-4-butoxy-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-6-izochinolyl]2-propénamidu alebo jeho soli,
16) kryštál (£)-3-[3-(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-6-izochinolyl]2-propénamidu alebo jeho soli,
17) kryštál 3-(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-izochinolínkarboxamidu alebo jeho soli,
18) kryštál 2- {[3-(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-izochinolyl]oxy}acetamidu alebo jeho soli,
19) farmaceutické činidlo obsahujúce zlúčeninu so vzorcom (I) alebo jej soľ,
20) farmaceutické činidlo obsahujúce farmaceutické činidlo podľa odstavca 19) vyššie v kombinácii s aspoň jedným členom vybraným spomedzi inzulínového prípravku, inzulínového senzitizátora, inhibítora oc-glukozidázy, biguanidu a látky podporujúcej vylučovanie inzulínu,
21) činidlo na profylaxiu alebo liečenie diabetu, ktoré obsahuje zlúčeninu so vzorcom (I), jej soľ alebo jej proliečivo,
22) činidlo na profylaxiu alebo liečenie diabetických komplikácií, ktoré obsahuje zlúčeninu so vzorcom (I), jej soľ alebo jej proliečivo,
23) činidlo na profylaxiu alebo liečenie porušenej glukózovej tolerancie, ktoré obsahuje zlúčeninu so vzorcom (I), jej soľ alebo jej proliečivo,
24) činidlo na profylaxiu alebo liečenie obezity, ktoré obsahuje zlúčeninu so vzorcom (I), jej soľ alebo jej proliečivo,
25) inhibítor peptidázy obsahujúci zlúčeninu so vzorcom (I), jej soľ alebo jej proliečivo,
26) inhibítor podľa vyššie uvedeného odstavca 25), v ktorom peptidáza znamená dipeptidyldipeptidázu IV,
27) spôsob profylaxie alebo liečenia diabetu u cicavca, ktorý sa vyznačuje tým, že sa cicavcovi podáva zlúčenina so vzorcom (I), jej soľ alebo jej proliečivo,
28) spôsob profylaxie alebo liečenia diabetických komplikácií u cicavca, ktorý sa vyznačuje tým, že sa cicavcovi podáva zlúčenina so vzorcom (I), jej soľ alebo jej proliečivo,
29) spôsob profylaxie alebo liečenia porušenej glukózovej tolerancie u cicavca, ktorý sa vyznačuje tým, že sa cicavcovi podáva zlúčenina so vzorcom (I), jej soľ alebo jej proliečivo,
30) spôsob profylaxie alebo liečenia obezity u cicavca, ktorý sa vyznačuje tým, že sa cicavcovi podáva zlúčenina so vzorcom (I), jej soľ alebo jej proliečivo,
31) metódu inhibovania peptidázy u cicavca, ktorý sa vyznačuje tým, že sa cicavcovi podáva zlúčenina so vzorcom (I), jej soľ alebo jej proliečivo,
32) použitie zlúčeniny so vzorcom (I), jej soli alebo jej proliečiva na výrobu činidla na profylaxiu alebo liečenie diabetu,
33) použitie zlúčeniny so vzorcom (I), jej soli alebo jej proliečiva na výrobu činidla na profylaxiu alebo liečenie diabetických komplikácií,
34) použitie zlúčeniny so vzorcom (I), jej soli alebo jej proliečiva na výrobu činidla na profylaxiu alebo liečenie porušenej glukózovej tolerancie,
35) použitie zlúčeniny so vzorcom (I), jej soli alebo jej proliečiva na výrobu činidla na profylaxiu alebo liečenie obezity,
36) použitie zlúčeniny so vzorcom (I), jej soli alebo jej proliečiva na výrobu inhibítora peptidázy,
37) postup výroby zlúčeniny so vzorcom
v ktorom kruh A znamená 5- až 10-členný aromatický kruh,
R1 a R2 majú rovnaký alebo rôzny význam, pričom každý znamená prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu alebo prípadne substituovanú heterocyklickú skupinu, a
X znamená väzbu, skupinu -0-, -S-, -SO-, -SO2- alebo -NR3- (R3 znamená atóm vodíka alebo prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu), alebo jej soli, pričom tento postup sa vyznačuje tým, že hydrolýze sa podrobí zlúčenina so vzorcom
v ktorom symboly majú taký význam, aký bol uvedený vyššie, alebo jej soľ,
38) zlúčenina so vzorcom
v ktorom kruh A znamená 5- až 10-členný aromatický kruh,
R1 a R2 majú rovnaký alebo rôzny význam, pričom každý z nich znamená prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu alebo prípadne substituovanú heterocyklickú skupinu,
X znamená väzbu, skupinu -0-, -S-, -S0-, -SO2- alebo -NR3- (R3 znamená atóm vodíka alebo prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu) a
Y znamená atóm halogénu, alebo j ej soli,
v ktorom kruh A znamená 5-až 10-členný aromatický kruh,
2
R a R majú rovnaký alebo rôzny význam, pričom každý z nich znamená prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu alebo prípadne substituovanú heterocyklickú skupinu,
X znamená väzbu, skupinu -0-, -S-, -SO-, -SO2- alebo -NR3- (R3 znamená atóm vodíka alebo prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu) a
Y znamená atóm halogénu, alebo jej soľ, a podobne.
Podrobný popis vynálezu
Každý symbol vo vzorci (I) je ďalej podrobne popísaný.
Výraz “5- až 10-členný aromatický kruh” v slovnom spojení “prípadne substituovaný 5- až 10-členný aromatický kruh” znamená pre kruh A napríklad 5- až 10-členný aromatický uhľovodíkový kruh alebo 5- až 10-členný aromatický heterocyklus.
Medzi výhodné príklady 5-až 10-členného aromatického uhľovodíkového kruhu patrí benzén, naftalén a podobne.
Medzi výhodné príklady 5- až 10-člennného aromatického heterocyklu patria 5- až
10-členné aromatické heterocykly obsahujúce okrem atómov uhlíka 1 až 4 heteroatómy vybrané spomedzi atómu kyslíka, atómu síry a atómu dusíka ako atómov tvoriacich kruh, akými sú furán, tiofén, pyrol, oxazol, izoxazol, tiazol, izotiazol, imidazol, pyrazol,
1,2,3-oxadiazol, furazán, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,3-triazol, pyridín, pyridazín, pyrimidín, triazín, benzofurán, izobenzofurán, benzo[Z>]tiofén, indol, izoindol, 177-indazol, benzimidazol, benzoxazol, 1,2-benzizoxazol, benztiazol, 1,2-benzizotiazol, 1/7-benztriazol, chinolín, izochinolín a podobne.
Výraz “5- až 10-členný aromatický kruh” znamená výhodne benzénový kruh, naftalénový kruh, tiofénový kruh, pyridínový kruh a podobne. Z nich je výhodný benzénový kruh.
“5- až 10-členný aromatický kruh” má vo vhodnej polohe (vo vhodných polohách) prípadne 1 až 3 substituenty. Medzi príklady týchto substituentov patria “atóm halogénu”, “nitroskupina”, “kyanoskupina”, “(Ci-3-alkyl)-éndioxyskupina”, “prípadne substituovaná alkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka”, “prípadne substituovaná alkenylová skupina s 2 až 10 atómami uhlíka”, “prípadne substituovaná alkinylová skupina s 2 až 10 atómami uhlíka”, “prípadne substituovaná cykloalkylová skupina s 3 až 10 atómami uhlíka”, “prípadne substituovaná cykloalkenylová skupina s 3 až 10 atómami uhlíka”, “prípadne substituovaná cykloalkadienylová skupina so 4 až 10 atómami uhlíka”, “prípadne substituovaná arylová skupina so 6 až 14 atómami uhlíka”, “prípadne substituovaná heterocyklická skupina”, “acylová skupina”, “prípadne substituovaná amínová skupina”, “prípadne substituovaná hydroxylová skupina”, “prípadne substituovaná tiolová skupina”, “amidínová skupina” a podobne.
Ako “atóm halogénu” sa môžu použiť napríklad atóm fluóru, chlóru, brómu, jódu a podobne. Výhodné sú atóm fluóru, chlóru a brómu.
Medzi príklady “(Ci_3-alkyl)-éndioxyskupiny” patria metyléndioxyskupina, etyléndioxyskupina a podobné skupiny.
Ako “alkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka” v slovnom spojení “prípadne substituovaná alkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka” sa môžu použiť napríklad metylová, etylová, propylová, izopropylová, butylová, izobutylová, seŕ-butylová, fórc-butylová, pentylová, izopentylová, neopentylová, 1-etylpropylová, hexylová, izohexylová, 1,1-dimetylbutylová, 2,2-dimetylbutylová, 3,3 -dimetyl butylová, 2-etylbutylová, heptylová, oktylová, nonylová, decylová a podobné skupiny.
Ako “alkenylová skupina s 2 až 10 atómami uhlíka” v slovnom spojení “prípadne substituovaná alkenylová skupina s 2 až 10 atómami uhlíka” sa môže použiť napríklad etenylová, 1-propenylová, 2-propenylová, 2-metyl-1-propenylová, 1-butenylová,
2- butenylová, 3-butenylová, 3-metyl-2-butenylová, 1-pentenylová, 2-pentenylová,
3- pentenylová, 4-pentenylová, 4-metyl-3-pentenylová, 1-hexenylová, 3-hexenylová, 5-hexenylová, 1-heptenylová, 1-oktenylová a podobné skupiny.
Ako “alkinylová skupina s 2 až 10 atómami uhlíka” v slovnom spojení “prípadne substituovaná alkinylová skupina s 2 až 10 atómami uhlíka” sa môže použiť napríklad etinylová, 1-propinylová, 2-propinylová, 1-butinylová, 2-butinylová, 3-butynilová,
1-pentinylová, 2-pentinylová, 3-pentinylová, 4-pentinylová, 1-hexinylová, 2-hexinylová, 3-hexinylová, 4-hexinylová, 5-hexinylová, 1-heptinylová, 1-oktinylová a podobné skupiny.
Vyššie uvedená výrazy “alkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka”, “alkenylová skupina s 2 až 10 atómami uhlíka” a “alkinylová skupina s 2 až 10 atómami uhlíka” znamenajú skupiny, ktoré prípadne majú v substituovateľných polohách 1 až 3 substituenty.
Ako tieto substituenty sa môžu použiť napríklad cykloalkylová skupina s 3 až 10 atómami Uhlíka, arylová skupina so 6 až 14 atómami uhlíka (napr. fenylová, naftylová a podobná skupina), aromatická heterocyklická skupina (napr. tienylová, furylová, pyridylová, oxazolylová, tiazolylová, chinolylová a podobná skupina), nearomatická heterocyklická skupina (napr. tetrahydrofurylová, morfolínová, tiomorfolínová, piperidínová, pyrolizinylová, piperazinylová a podobná skupina), arylalkylová skupina so 7 až 13 atómami uhlíka, amínová skupina prípadne mono- alebo disubstituovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo acylovou skupinou s 2 až 8 atómami uhlíka (napr. alkanoylová skupina, alkoxykarbonylová skupina a podobná skupina), alkylsulfonylamínová skupina s 1 až 8 atómami uhlíka, amidínová skupina, acylová skupina s 2 až 8 atómami uhlíka (napr. alkanoylová skupina, alkoxykarbonylová skupina a podobná skupina), alkylsulfonylová skupina s 1 až 8 atómami uhlíka, karbamoylová skupina prípadne mono- alebo disubstituovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, sulfamoylová skupina prípadne mono- alebo disubstituovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, karboxylová skupina, hydroxylová skupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovaná 1 až 3 atómami halogénu (napr. atómom fluóru, chlóru, brómu, jódu a podobne), alkenyloxyskupina s 2 až 5 atómami uhlíka prípadne substituovaná 1 až 3 atómami halogénu (napr. atómom fluóru, chlóru, brómu, jódu a podobne), cykloalkyloxyskupina s 3 až 7 atómami uhlíka, aryloxyskupina so 7 až 13 atómami uhlíka, aryloxyskupina so 6 až 14 atómami uhlíka (napr. fenyloxyskupina, naftyloxyskupina a podobné skupiny), tiolová skupina, alkyltioskupina s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovaná 1 až 3 atómami halogénu (napr. atómom fluóru, chlóru, brómu, jódu a podobne), arylalkyltioskupina so 7 až 13 atómami uhlíka, aryltioskupina so 6 až 14 atómami uhlíka (napr. fenyltioskupina, nafityltioskupina a podobné skupiny), sulfoskupina, kyanoskupina, azidová skupina, nitroskupinaj nitrózoskupina, atóm halogénu (napr. atóm fluóru, chlóru, brómu a jódu) a podobne.
Výraz “cykloalkylová skupina s 3 až 10 atómami uhlíka” v slovnom spojení “prípadne substituovaná cykloalkylová skupina s 3 až 10 atómami uhlíka” znamená napríklad cyklopropylovú, cyklobutylovú, cyklopentylovú, cyklohexylovú, cykloheptylovú, cyklooktylovú, bicyklo [2,2, ljheptylóvú, bicyklo[2,2,2]oktylovú, bicyklo[3,2,l]oktylovú, bicyklo[3,2,2]nonylovú, bicyklo[3,3,l]nonylovú, bicyklo[4,2,l]nonylovú, bicyklo[4,3,1 jdecylovú a podobnú skupinu.
Výraz “cykloalkenylová skupina s 3 až 10 atómy uhlíka” v slovnom spojení “prípadne substituovaná cykloalkenylová skupina s 3 až 10 atómami uhlíka” znamená napríklad 2-cyklopentén-l-ylovú, 3-cyklopentén-l-ylovú, 2-cyklohexén-l-ylovú, 3-cyklohexén-l-ylovú a podobnú skupinu.
Výraz “prípadne substituovaná cykloalkadienylová skupina so 4 až 10 atómami uhlíka” v slovnom spojení “prípadne substituovaná cykloalkadienylová skupina so 4 až atómami uhlíka” znamená napríklad 2,4-cyklopentadién-l-ylovú, 2,4-cyklohexadién1-ylovú, 2,5-cyklohexadién-l-ylovú a podobnú skupinu.
Výraz “arylová skupina so 6 až 14 atómami uhlíka” v slovnom spojení “prípadne substituovaná arylová skupina so 6 až 14 atómami uhlíka” znamená napríklad fenylovú, naftylovú, antrylovú, fenantrylovú, acenaftylenylovú, bifenylylovú a podobnú skupinu. Z nich sú výhodné fenylová, 1-naftylová, 2-naftylová a podobné skupiny.
Príkladmi výrazu “heterocyklická skupina” v slovnom spojení “prípadne substituovaná heterocyklická skupina” sú nearomatická heterocyklická skupina a aromatická heterocyklická skupina.
Nearomatická heterocyklická skupina znamená napríklad 5- až 7-člennú monocyklickú nearomatickú heterocyklickú skupinu alebo kondenzovanú nearomatickú heterocyklickú skupinu obsahujúcu okrem atómov uhlíka 1 až 4 heteroatómy vybrané spomedzi atómu kyslíka, atómu síry a atómu dusíka ako atómov tvoriacich kruh. Táto nearomatická kondenzovaná heterocyklická skupina znamená napríklad skupinu, v ktorej tieto 5- až 7-členné monocyklické nearomatické heterocyklické skupiny sú kondenzované so 6-členným kruhom obsahujúcim 1 alebo 2 atómy dusíka, benzénovým kruhom alebo 5-členným kruhom obsahujúcim jeden atóm síry a podobne.
Medzi výhodné príklady nearomatickej heterocyklickej skupiny patria
1- pyrolizinylová, piperidínová, morfolínová, tiomorfolínová, 1-piperazinylová, hexametylénimín-l-ylová, oxazolidín-3-ylová, tiazoIidín-3-ylová, imidazolidín-3-ylová,
2- oxoimidazolidín-l-ylová, 2,4-dioxoimidazolidín-3-ylová, 2,4-dioxooxazolidín-3-ylová, 2,4-dioxotiazolidín-3-ylová, l,3-dioxoizoindol-2-ylová, 5-oxooxadiazol-3-ylová, 5-oxotiadiazol-3-ylová a podobná skupina.
Aromatická heterocyklická skupina znamená napríklad 5- až 7-člennú monocyklickú aromatickú heterocyklickú skupinu alebo kondenzovanú aromatickú heterocyklickú skupinu obsahujúcu okrem atómov uhlíka 1 až 4 heteroatómy vybrané spomedzi atómu kyslíka, atómu síry a atómu dusíka ako atómov tvoriacich kruh. Kondenzovaná aromatická heterocyklická skupina znamená napríklad skupinu, v ktorej sú tieto 5- až 7-členné monocyklické aromatické heterocyklické skupiny kondenzované so 6-členným kruhom obsahujúcom 1 alebo 2 atómy dusíka, benzénovým kruhom alebo 5-členným kruhom obsahujúcom jeden atóm síry a podobne.
Medzi výhodné príklady aromatickej heterocyklickej skupiny patria 2-furylová,
3-furylová, 2-tienylová, 3-tienylová, 2-pyridylová, 3-pyridylová, 4-pyridylová,
2- pyrimidinylová, 4-pyrimidinylová, 5-pyrimidinylová, 6-pyrimidinylová,
3- pyridazinylová, 4-pyridazinylová, 2-pyrazinylová, 1-pyrolylová, 2-pyrolylová,
3- pyrolylová, 1-imidazolylová, 2-imidazolylová, 4-imidazolylová, 5-imidazolylová,
1- pyrazolylová, 3-pyrazolylová, 4-pyrazolylová, izoxazolylová, izotiazolylová,
2- tiazolylová, 4-tiazolylová, 5-tiazolylová, 2-oxazolylová, 4-oxazolylová, 5-oxazolylová, l,2,4-oxadiazol-5-ylová, l,3,4-oxadiazol-2-ylová, l,3,4-tiadiazol-2-ylová, 1,2,4-triazol1- ylová, l,2,4-triazol-3-ylová, l,2,3-triazol-l-ylová, l,2,3-triazol-2-ylová, 1,2,3-triazol4- ylová, tetrazol-4-ylová, tetrazol-5-ylová, 2-chinolylová, 3-chinolylová, 4-chinolylová,
2- chinazolylová, 4-chinazolylová, 2-chinoxalylová, 2-benzofurylová, 3-benzofurylová,
2-benzotienylová, 3-benzotienylová, 2-benzoxazolylová, 2-benztiazolylová, benzimidazol1-ylová, benzimidazol-2-ylová, indol-1-ylová, indol-3-ylová, l/T-indazol-3-ylová, l//-pyrolo[2,3-ô]pyrazín-2-ylová, 17/-pyrolo[2,3-Z>]pyridín-6-ylová,
H-imidazo [4,5-b]pyridín-2-ylová, 1 77-imidazo[4,5-c]pyridín-2-ylová, l#-imidazo[4,5-b]pyrazín-2-ylová a podobné skupiny.
Substituentom vyššie uvedených “prípadne substituovanej cykloalkylovej skupiny s 3 až 10 atómami uhlíka”, “prípadne substituovanej cykloalkenylovej skupiny s 3 až 10 atómami uhlíka”, “prípadne substituovanej cykloalkadienylovej skupiny so 4 až 10 atómami uhlíka”, “prípadne substituovanej arylovej skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka” a “prípadne substituovanej heterocyklickej skupiny” sú napríklad alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaná 1 až 3 atómami halogénu (napr. atómom fluóru, chlóru, brómu, jódu a podobne), alkenylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaná 1 až 3 atómami halogénu (napr. atómom fluóru, chlóru, brómu, jódu a podobne), cykloalkylová skupina s 3 až 10 atómami uhlíka, aryiová skupina so 6 až 14 atómami uhlíka (napr. fenylová, naftylová a podobná skupina), aromatická heterocyklická skupina (napr. tienylová, furylová, pyridylová, oxazolylová, tiazolylová a podobná skupina), nearomatická heterocyklická skupina (napr. tetrahydrofurylová, morfolínová, tiomorfolínová, piperidínová, pyrolizinylová, piperazinylová a podobná skupina), arylalkylová skupina so 7 až 13 atómami uhlíka, amínová skupina, prípadne mono- alebo disubstituovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo acylovou skupinou s 1 až 15 atómami uhlíka (výhodne s 2 až 8 atómami uhlíka) (napr. alkanoylová skupina a podobne), akými sú amínová, mono- alebo di-(C2-jo-alkanoyl)-amínová, (Cj.jo-alkoxy)karbonylamínová, karbamoylamínová, mono- alebo di-(Ci_io-alkyl)-karbamoylamínová, (C6-i4-aryl)-karbonylamínová, (C3.10-cykloaikyl)-karbonylamínová, (C7-i3-arylalkyl)-oxykarbonylamínová, mono- alebo di-[(Ci_io-alkyl)sulfonyl]aminová, (C6-i4-aryl)-sulfonylamínová, (Ci.6-alkoxy)-karbamoylamínová a podobná skupina, amidínová skupina, acylová skupina s 2 až 8 atómami uhlíka (napr. alkanoylová skupina a podobná skupina), karbamoylová skupina prípadne mono- alebo disubstituovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, sulfamoylová skupina prípadne mono- alebo disubstituovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina s 2 až 8 atómami uhlíka, hydroxylová skupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaná 1 až 3 atómami halogénu (napr. atómom fluóru, chlóru, brómu, jódu a podobne), alkenyloxyskupina s 2 až 5 atómami uhlíka, prípadne substituovaná 1 až 3 atómami halogénu (napr. atómom fluóru, chlóru, brómu, jódu a podobne), cykloalkyloxyskupina s 3 až 7 atómami uhlíka, arylalkyloxyskupina so 7 až 13 atómami uhlíka, aryloxyskupina so 6 až 14 atómami uhlíka (napr. fenyloxyskupina, naftyloxyskupina a podobná skupina), tiolová skupina, alkyltioskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaná 1 až 3 atómami halogénu (napr. atómom fluóru, chlóru, brómu, jódu a podobne), arylalkyltioskupina so 7 až 13 atómami uhlíka, aryltioskupina so 6 až 14 atómami uhlíka (napr. fenyltioskupina, naftyltioskupina a podobná skupina), sulfoskupina, kyanoskupina, azidová skupina, nitroskupina, nitrózoskupina, atóm halogénu (napr. atóm fluóru, chlóru, brómu, jódu) a podobne. Počet substituentov je napríklad 1 až 3.
Výraz “acylová skupina” znamená napríklad skupinu so vzorcom -COR4, -CO-OR4, -SO2R4, -SOR4, -PO3R4R5, -CO-NR4aR5a alebo -CS-NR4aR5a, v ktoiých R4 a R5 znamenajú rovnakú alebo rôznu skupinu a každý z nich znamená atóm vodíka, prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu alebo prípadne substituovanú heterocyklickú skupinu. R4a a RSa znamenajú rovnakú alebo rôznu skupinu a každý z nich znamená atóm vodíka, prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu alebo prípadne substituovanú heterocyklickú skupinu, pričom R4a a R5a môžu spolu so susedným atómom dusíka tvoriť prípadne substituovaný heterocyklus obsahujúci atóm dusíka, a podobne.
Výraz “prípadne substituovaná uhľovodíková skupina” pre R4, R5, R4a aR5a znamená napríklad “prípadne substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka”, “prípadne substituovanú alkenylovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka”, “prípadne substituovanú alkinylovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka”, “prípadne substituovanú cykloalkylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka”, “prípadne substituovanú cykloalkenylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka”, “prípadne substituovanú cykloalkadienylovú skupinu so 4 až 10 atómami uhlíka”, “prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka”, “prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 7 až 13 atómami uhlíka”, “prípadne substituovanú arylalkenylovú skupinu s 8 až 13 atómami uhlíka” a podobné skupiny, ktoré sú uvedené ako substituenty kruhu A.
Výraz “arylalkylová skupina so 7 až 13 atómami uhlíka” v slovnom spojení “prípadne substituovaná arylalkylová skupina so 7 až 13 atómami uhlíka” znamená napríklad benzylovú, fenetylovú, naftylmetylovú a podobnú skupinu.
Výraz “arylalkenylová skupina s 8 až 13 atómami uhlíka” v slovnom spojení “prípadne substituovaná arylalkenylová skupina s 8 až 13 atómami uhlíka” znamená napríklad styrylovú a podobnú skupinu.
Príkladmi substituentov “prípadne substituovanej arylalkylovej skupiny so 7 až 13 atómami uhlíka” a “prípadne substituovanej arylalkenylovej skupiny s 8 až 13 atómami uhlíka” sú tie, ktoré sú uvedené vyššie ako substituenty “prípadne substituovanej cykloalkylovej skupiny s 3 až 10 atómami uhlíka” a podobné. Počet substituentov je napríklad 1 až 3.
Príkladmi “prípadne substituovanej heterocyklickej skupiny” R4, R5, R4a alebo R5a sú tie, ktoré sú uvedené vyššie ako substituent kruhu A.
Výraz “ heterocyklus obsahujúci atóm dusíka” v slovnom spojení “prípadne substituovaný heterocyklus obsahujúci atóm dusíka”, tvorený R4a aR5a spoločne so susedným atómom dusíka, znamená napríklad 5- až 7-členný heterocyklus obsahujúci atóm dusíka, ktorý obsahuje okrem atómov uhlíka aspoň jeden atóm dusíka a zároveň 1 alebo 2 heteroatómy vybrané spomedzi atómu kyslíka, atómu síiy a atómu dusíka ako atómov tvoriacich kruh. Medzi výhodné príklady heterocyklu obsahujúceho atóm dusíka patria pyrolidín, imidazolidín, pyrazolidín, piperidín, piperazín, morfolín, tiomorfolín a podobné heterocykly.
Heterocyklus obsahujúci atóm dusíka má v substituovateľných polohách prípadne 1 alebo 2 substituenty. Medzi príklady substituentov patria hydroxylová skupina, (Ci.6-alkyl)-ová skupina, prípadne substituovaná 1 až 3 atómami halogénu (napr. atómom fluóru, chlóru, brómu, jódu a podobne), (C7.i3-arylalkyl)-ová skupina (napr. benzylová, difenylmetylová a podobná skupina) a podobne.
Medzi výhodné príklady “acylovej skupiny” patria formylová, karboxylová, karbamoylová, (C].6-alkyl)-karbonylová skupina (napr. acetylová, izobutanoylová, izopentanoylová a podobná skupina), (Cj.6-alkoxy)-karbonylová skupina (napr. metoxykarbonylová, etoxykarbonylová, propoxykarbonylová, Zero-butoxykarbonylová a podobná skupina), (C6-i4-aryl)-karbonylová skupina (napr. benzoylová, 1-naftoylová, 2-naftoylová a podobná skupina), (Cô-M-arylj-oxykarbonylová skupina (napr. fenyloxykarbonylová, naftyloxykarbonylová a podobná skupina), (C7.i3-arylalkyl)-oxykarbonylová skupina (napr. benzyloxykarbonylová, fenetyloxykarbonylová a podobná skupina), mono- alebo di-[(Ci_6-alkyl)-ová skupina, prípadne s 1 až 3 substituentmi vybranými spomedzi atómu halogénu, a (Ci_6-alkoxy)-karbonylovej skupinyj-karbamoylová skupina (napr. metylkarbamoylová, etylkarbamoylová, dimetylkarbamoylová, diéty lkarbamoylová, etylmetylkarbamoylová, propylkarbamoylová, trifluóretylkarbamoylová a podobná skupina), (C6-i4-aryl)-karbamoylová skupina (napr. fenylkarbamoylová a podobná skupina), (C3-io-cykloalkyl)-karbamoylová skupina (napr. cyklopropylkarbamoylová a podobná skupina), (C7-i3-arylalkyl)-karbamoylová skupina (napr. benzylkarbamoylová a podobná skupina), (Ci_6-alkyl)-sulfonylová skupina (napr. metylsulfonylová a podobná skupina), (C6-i4~aryl)-sulfonylová skupina (napr. fenylsulfonylová a podobná skupina), karbonylová skupina naviazaná na heterocyklus obsahujúci atóm dusíka a prípadne substituovaný hydroxylovou skupinou (napr. pyrolidinylkarbonylová, piperidínkarbonylová a podobná skupina), (Ci_6-alkyl)-sulfinylová skupina (napr. metylsulfinylová a podobná skupina), (C].6-alkoxy)-karbamoylová skupina (napr. metoxykarbamoylová skupina), aminokarbamoylová skupina, hydroxykarbamoylová skupina, tiokarbamoylová skupina a podobná skupina.
Výraz “prípadne substituovaná amínová skupina” znamená napríklad amínovú skupinu, prípadne substituovanú 1 alebo 2 substituentmi vybranými spomedzi alkylovej skupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, alkenylovej skupiny s 2 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylovej skupiny s 3 až 10 atómami uhlíka, cykloalkenylovej skupiny s 3 až 10 atómami uhlíka, arylovej skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka a acylovej skupiny.
Príkladmi “alkylovej skupiny s 1 až 10 atómami uhlíka”, “alkenylovej skupiny s 2 až 10 atómami uhlíka”, “cykloalkylovej skupiny s 3 až 10 atómami uhlíka”, “cykloalkenylovej skupiny s 3 až 10 atómami uhlíka”, “arylovej skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka” a “acylovej skupiny” sú tie, ktoré sú uvedené ako substituenty kruhu A.
Medzi výhodné príklady substituovanej amínovej skupiny patria mono- alebo di-(Ci-io-alkyl)-amínová skupina (napr. metylamínová, dimetylamínová, etylamínová, dietylamínová, propylamínová, dibutylamínová skupina), mono- alebo di-(C2-io-alkenyl)amínová skupina (napr. dialylamínová skupina), mono- alebo di-(C3_io-cykloalkyl)amínová skupina (napr. cyklohexylamínová skupina), mono- alebo di-(C2-io-alkanoyl)amínová skupina (napr. acetylamínová, propionylamínová, butanoylamínová, izobutanoylamínová a izopentanoylamínová skupina), (C6-i4-aiyl)-karbonylamínová skupina (napr. benzoylamínová skupina), (C6-i4-aryl)-amínová skupina (napr. fenylamíno vá skupina), karbamoylamínová skupina, mono- alebo di-(Ci-io-alkyl)-karbamoylamínová skupina (napr. metylkarbamoylamínová a dimetylkarbamoylamínová skupina), (Cj.io-alkoxy)karbonylamínová skupina (napr. metoxykarbonylamínová skupina), (C7-i3-arylalkyl)-oxykarbonylamínová skupina (napr. benzyloxykarbonylamínová skupina), ((ľh-io-cykloalkyl)karbonylamínová skupina (napr. cyklopentylkarbonylamínová a cyklohexylkarbonylamínová skupina), mono- alebo di-[(Ci-io-alkyl)-sulfonyl]amínová skupina (napr. metylsulfonylamínová a di(metylsulfonyl)amínová skupina), (C6_i4-aryl)-sulfonylamínová skupina (napr. fenylsulfonylamínová skupina), (Ci-g-alkoxyj-karbamoylamínová skupina (napr. metoxykarbamoylamínová skupina) a podobné skupiny.
“Prípadne substituovaná hydroxylová skupina znamená napríklad hydroxylovú skupinu prípadne substituovanú “alkylovou skupinou sl až 10 atómami uhlíka, “alkenylovou skupinou s 2 až 10 atómami uhlíka”, “alkinylovou skupinu s 2 až atómami uhlíka”, “cykloalkylovou skupinou s 3 až 10 atómami uhlíka”, “cykloalkenylovou skupinou s 3 až 10 atómami uhlíka”, “arylovou skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka” alebo “arylalkylovou skupinou so 7 až 13 atómami uhlíka”, z ktorých každá je prípadne substituovaná.
Príklady “alkylovej skupiny s 1 až 10 atómami uhlíka”, “alkenylovej skupiny s 2 až 10 atómami uhlíka”, “alkinylovej skupiny s 2 až 10 atómami uhlíka”, “cykloalkylovej skupiny s 3 až 10 atómami uhlíka”, “cykloalkenylovej skupiny s 3 až 10 atómami uhlíka”, “arylovej skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka” a “arylalkylovej skupiny so 7 až 13 atómami uhlíka” sú tie, ktoré sú uvedené vyššie ako R4, a podobné.
Každá táto “alkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka”, “alkenylová skupina s 2 až 10 atómami uhlíka”, “alkinylová skupina s 2 až 10 atómy uhlíka”, “cykloalkylová skupina s 3 až 10 atómami uhlíka”, “cykloalkenylová skupina s 3 až 10 atómami uhlíka”, “arylová skupina so 6 až 14 atómami uhlíka” a “arylalkylová skupina so 7 až 13 atómami uhlíka” má v substituovateľných polohách prípadne 1 až 3 substituenty. Týmito substituentmi sú napríklad atóm halogénu (napr. atóm fluóru, chlóru, brómu, jódu a podobne), alkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka, alkoxykarbonylová skupina s 2 až 5 atómami uhlíka, alkanoylová skupina s 2 až 5 atómami uhlíka, kyanoskupina, karbamoylová skupina, hydroxylová skupina, cykloalkylová skupina s 3 až 10 atómami uhlíka, karboxylová skupina, amínová skupina, alkanoylamínová skupina s 2 až 5 atómami uhlíka a podobne.
Substituovaná hydroxylová skupina znamená výhodne “alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka”, “alkenyloxyskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka”, “alkinyloxyskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka”, “cykloalkyloxyskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka”, “cykloalkenyloxyskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka”, “aryloxyskupinu so 6 až 14 atómami uhlíka”, “arylalkyloxyskupinu so 7 až 13 atómami uhlíka” a podobnú skupinu, každú prípadne s 1 až 3 substituentmi vybranými spomedzi atómu halogénu (napr. atómu fluóru, chlóru, brómu, jódu a podobne), alkoxyskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovej skupiny s 2 až 5 atómami uhlíka, alkanoylovej skupiny s 2 až 5 atómami uhlíka, kyanoskupiny, karbamoylovej skupiny, hydroxylovej skupiny, karboxylovej skupiny, amínovej skupiny, alkanoylamínovej skupiny s 2 až 5 atómami uhlíka a cykloalkylovej skupiny s 3 až 10 atómami uhlíka.
Výraz “alkoxyskupina s 1 až 10 atómami uhlíka” znamená napríklad metoxyskupinu, etoxyskupinu, propoxyskupinu, izopropoxyskupinu, butoxyskupinu, izobutoxyskupinu, seÄ:-butoxyskupinu, íerc-butoxyskupinu, pentyloxyskupinu, izopentyloxyskupinu, neopentyloxyskupinu, hexyloxyskupinu, heptyloxyskupinu, nonyloxyskupinu a podobné skupiny.
Výraz “alkenyloxyskupina s 2 až 10 atómami uhlíka” znamená napríklad alyloxyskupinu, krotyloxyskupinu, 2-pentenyloxyskupinu, 3-hexenyloxyskupinu a podobnú skupinu.
Výraz “alkinyloxyskupina s 2 až 10 atómami uhlíka” znamená napríklad etinyloxyskupinu, propinyloxyskupinu, pentinyloxyskupinu a podobnú skupinu.
Výraz “cykloalkyloxyskupina s 3 až 10 atómami uhlíka” znamená napríklad cyklobutoxyskupinu, cyklopentyloxyskupinu, cyklohexyloxyskupinu a podobnú skupinu.
Výraz “cykloalkenyloxyskupina s 3 až 10 atómami uhlíka” znamená napríklad 2-cyklopentenyloxyskupinu, 2-cyklohexenyloxyskupinu a podobnú skupinu.
Výraz “aryloxyskupina so 6 až 14 atómami uhlíka” znamená napríklad fenoxyskupinu, naftyloxyskupinu a podobnú skupinu.
Výraz “arylalkyloxyskupina so 7 až 13 atómami uhlíka” znamená napríklad benzyloxyskupinu, fenetyloxyskupinu, naftylmetyloxyskupinu a podobnú skupinu.
Substituovaná hydroxylová skupina výhodnejšie znamená “alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka”, “cykloalkyloxyskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka” alebo “arylalkyloxyskupinu so 7 až 13 atómami uhlíka”, každú prípadne s 1 až 3 substituentmi vybranými spomedzi halogénu (napr. atómu fluóru, chlóru, brómu, jódu a podobne), alkoxyskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovej skupiny s 2 až 5 atómami uhlíka, alkanoylovej skupiny s 2 až 5 atómami uhlíka, kyanoskupiny, karbamoylovej skupiny, hydroxylovej skupiny, karboxylovej skupiny, amínovej skupiny, alkanoylamínovej skupiny s 2 až 5 atómami uhlíka a cykloalkylovej skupiny s 3 až 10 atómami uhlíka.
Výraz “prípadne substituovaná tiolová skupina” znamená napríklad tiolovú skupinu prípadne substituovanú “alkylovou skupinou s 1 až 10 atómami uhlíka”, “alkenylovou skupinou s 2 až 10 atómami uhlíka”, “alkinylovou skupinou s 2 až 10 atómami uhlíka”, “cykloalkylovou skupinou s 3 až 10 atómami uhlíka”, “cykloalkenylovou skupinou s 3 až 10 atómami uhlíka”, “arylovou skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka” alebo “arylalkylovou skupinou so 7 až 13 atómami uhlíka”, pričom každá z nich je prípadne substituovaná.
Príkladmi tejto “alkylovej skupiny s 1 až 10 atómami uhlíka”, “alkenylovej skupiny s 2 až 10 atómami uhlíka”, “alkinylovej skupiny s 2 až 10 atómami uhlíka”, “cykloalkylovej skupiny s 3 až 10 atómami uhlíka”, “cykloalkenylovej skupiny s 3 až 10 atómami uhlíka”, “arylovej skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka” a “arylalkylovej skupiny so 7 až 13 atómami uhlíka” sú tie, ktoré sú uvedené vyššie ako R4, a podobne.
Každá táto “alkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka”, “alkenylová skupina s 2 až 10 atómami uhlíka”, “alkinylová skupina s 2 až 10 atómami uhlíka”, “cykloalkylová skupina s 3 až 10 atómami uhlíka”, “cykloalkenylová skupina s 3 až 10 atómami uhlíka”, “arylová skupina so 6 až 14 atómami uhlíka” a “arylalkylová skupina so 7 až 13 atómami uhlíka” má v substituovateľných polohách prípadne 1 až 3 substituenty. Týmito substituentmi sú napríklad atóm halogénu (napr. atóm fluóru, chlóru, brómu, jódu a podobne), alkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka, alkoxykarbonylová skupina s 2 až 5 atómami uhlíka, alkanoylová skupina s 2 až 5 atómami uhlíka, kyanoskupina, karbamoylová skupina, hydroxylová skupina, cykloalkylová skupina s 3 až 10 atómami uhlíka, karboxylová skupina, amínová skupina, alkanoylamínová skupina s 2 až 5 atómami uhlíka a podobná skupina.
Substituovaná tiolová skupina znamená výhodne “alkyltioskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka”, “alkenyltioskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka”, “alkinyltioskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka”, cykloalkyltioskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka”, “cykloalkenyltioskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka”, “aryltioskupinu so 6 až 14 atómami uhlíka”, “aryl23 alkyltioskupinu so 7 až 13 atómami uhlíka” a podobnú skupinu, každú prípadne s 1 až 3 substituentmi vybranými spomedzi atómu halogénu (napr. atómu fluóru, chlóru, brómu, jódu a podobne), alkoxyskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovej skupiny s 2 až 5 atómami uhlíka, alkanoylovej skupiny s 2 až 5 atómami uhlíka, kyanoskupiny, karbamoylovej skupiny, hydroxylovej skupiny, karboxylovej skupiny, amínovej skupiny, alkanoylamínovej skupiny s 2 až 5 atómami uhlíka a cykloalkylovej skupiny s 3 až 10 atómami uhlíka.
Výraz “alkyltioskupina s 1 až 10 atómami uhlíka” znamená napríklad metyltioskupinu, etyltioskupinu, propyltioskupinu, izopropyltioskupinu, butyltioskupinu, izobutyltioskupinu, .ye£-butyltioskupinu, fórobutyltioskupinu, pentyltioskupinu, izopentyltioskupinu, neopentyltioskupinu, hexyltioskupinu, heptyltioskupinu, nonyltioskupinu a podobnú skupinu.
Výraz “alkenyltioskupina s 2 až 10 atómami uhlíka” znamená napríklad alyltioskupinu, krotyltioskupinu, 2-pentenyltioskupinu, 3-hexenyltioskupinu a podobnú skupinu.
Výraz “alkinyltioskupina s 2 až 10 atómami uhlíka” znamená napríklad etinyltioskupinu, propinyltioskupinu, pentinyltioskupinu a podobnú skupinu.
Výraz “cykloalkyltioskupina s 3 až 10 atómami uhlíka” znamená napríklad cyklobutyltioskupinu, cyklopentyltioskupinu, cyklohexyltioskupinu a podobnú skupinu.
Výraz “cykloalkenyltioskupina s 3 až 10 atómami uhlíka” znamená napríklad 2-cyklopentenyltioskupinu, 2-cyklohexenyltioskupinu a podobnú skupinu.
Výraz “aryltioskupina so 6 až 14 atómami uhlíka” znamená napríklad fenyltioskupinu, naftyltioskupinu a podobnú skupinu.
Výraz “arylalkyltioskupina so 7 až 13 atómami uhlíka” znamená napríklad benzyltioskupinu, fenetyltioskupinu, naftylmetyltioskupinu a podobnú skupinu.
Substituovaná tiolová skupina výhodnejšie znamená alkyltioskupinu s 1 až atómami uhlíka, prípadne substituovanú karbamoylovou skupinou.
Výhodnými príkladmi “substituenta” “5- až 10-členného aromatického kruhu” pre kruh A sú:
1) atóm halogénu (napr. atóm fluóru, chlóru, brómu, jódu a podobne),
2) nitroskupina,
3) kyanoskupina,
4) (Ci.3-alkyl)-éndioxyskupina (napr. metyléndioxyskupina),
5) (Ci-io-alkyl)-ová skupina (napr. metylová a etylová skupina) alebo (C2-jo-alkenyl)-ová skupina (napr. etenylová skupina), každá prípadne s 1 až 3 substituentmi vybranými spomedzi atómu halogénu, hydroxylovej skupiny, karboxylovej skupiny, alkoxykarbonylovej skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka (napr. etoxykarbonylovej skupiny), karbamoylovej skupiny, kyanoskupiny, amínovej skupiny, alkanoylamínovej skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka (napr. acetylamínovej a izobutanoylamínovej skupiny), alkoxykarbonylamínovej skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka (napr. etoxykarbonylamínovej skupiny) a alkylsulfonylamínovej skupiny s 1 až 8 atómami uhlíka (napr. metylsulfonylamínovej skupiny),
6) prípadne substituovaná hydroxylové skupina [napr. alkoxyskupina s 1 až 10 atómami uhlíka (napr. metoxyskupina, etoxyskupina, propoxyskupina, izopropoxyskupina, butoxyskupina a izobutoxyskupina), cykloalkyloxyskupina s 3 až 10 atómami uhlíka (napr. cyklopentyloxyskupina) alebo arylalkyloxyskupina so 7 až 13 atómami uhlíka (napr. benzyloxyskupina), každá prípadne s 1 až 3 substituentmi vybranými spomedzi atómu halogénu, alkoxyskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka (napr. metoxyskupiny), alkoxykarbonylovej skupiny s 2 až 5 atómami uhlíka (napr. metoxykarbonylovej a etoxykarbonylovej skupiny), alkanoylovej skupiny s 2 až 5 atómami uhlíka (napr. pivaloylovej skupiny), kyanoskupiny, karbamoylovej skupiny, hydroxylovej skupiny, karboxylovej skupiny, amínovej skupiny, alkanoylamínovej skupiny s 2 až 5 atómami uhlíka (napr. acetylamínovej skupiny) a cykloalkylovej skupiny s 3 až 10 atómami uhlíka (napr. cyklopropylovej a cyklohexylovej skupiny), hydroxylovej skupiny],
7) acylová skupina [napr. formylová, karboxylová, (Ci.6-alkyl)-karbonylová (napr. acetylová), (Ci_6-alkoxy)-karbonylová (napr. metoxykarbonylová), karbamoylová, aminokarbamoylová, hydroxykarbamoylová, mono- alebo di-[(Ci_6-alkyl)-ová skupina, prípadne s 1 až 3 substituentmi vybranými spomedzi atómu halogénu a (Ci-6-alkoxy)karbonylovej skupiny (napr. etoxykarbonylovej skupiny)]-karbamoylová (napr. metylkarbamoylová, etylkarbamoylová, propylkarbamoylová, dimetylkarbamoylová, trifluóretylkarbamoylová, etoxykarbonylmetylkarbamoylová a podobné skupiny), (C3-io-cykloalkyl)-karbamoylová (napr. cyklopropylkarbamoylová skupina), (C7.i3-aiylalkyl)-karbamoylová skupina (napr. benzylkarbamoylová skupina), heterocyklo-karbonylová skupina obsahujúca atóm dusíka, prípadne substituovaná hydroxylovou skupinou (napr. pyrolidínkarbonylová a piperidínkarbonylová skupina), (Ci.6-alkyl)-sulfonylová skupina (napr. metylsulfonylová skupina), (Ci-6-alkyl)sulfmylová skupina (napr. metylsulfmylová skupina) a tiokarbamoylová skupina],
8) prípadne substituovaná aminoskupina [napr. amínová, mono- alebo di-(C2-io-alkanoyl)-amínová (napr. acetylamínová, propionylamínová, izobutanoylamínová a izopentanoylamínová skupina), (Ci-io-alkoxy)-karbonylamínová skupina (napr. metoxykarbonylamínová), karbamoylamínová, mono- alebo di-(Ci-io-alkyl)karbamoylamínová skupina (napr. metylkarbamoylamínová a dimetylkarbamoylamínová skupina), (C6-i4-aryl)-karbonylamínová skupina (napr. benzoylamínová skupina), (C3_io-cykloalkyl)-karbonylamínová skupina (napr. cyklopentylkarbonylamínová skupina), (C7_i3-arylalkyl)-oxykarbonylamínová skupina (napr. benzyloxykarbonylamínová skupina), mono- alebo di-[(Ci-io-alkyl)-sulfonyl]amínová skupina (napr. metylsulfonylamínová a di(metylsulfonyl)amínová skupina), (Cô-u-aryl)sulfonylamínová skupina (napr. fenylsulfonylamínová skupina) a (Ci-6-alkoxy)karbamoylamínová skupina (napr. metoxykarbamoylamínová skupina)],
9) arylová skupina so 6 až 14 atómami uhlíka (napr. fenylová skupina),
10) prípadne substituovaná tiolová skupina [napr. alkyltioskupina s 1 až 10 atómami uhlíka, prípadne substituovaná karbamoylovou skupinou (napr. metyltioskupina)],
11) prípadne substituovaná heterocyklická skupina [napr. aromatická heterocyklická skupina (výhodne furylová, tienylová, oxazolylová, oxadiazolylová, tiazolylová, tetrazolylová, pyridylová, pyrolylová a triazolylová skupina) alebo nearomatická heterocyklická skupina (výhodne dioxoizoindolová, 5-oxooxadiazol-3-ylová a 5-oxotiadiazol-3-ylová skupina), každá prípadne s 1 alebo 2 substituentmi, ktoré sú vybrané spomedzi (Ci.6-alkyl)-ovej skupiny, prípadne substituovanej 1 až 3 atómami halogénu (napr. metylovej a trifluórmetylovej skupiny), karboxylovej skupiny, alkoxy26 karbonylovej skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka (výhodne etoxykarbonylovej skupiny), kyanoskupiny, karbamoylovej skupiny, amínovej skupiny, mono- alebo di-(C2-io-alkanoyl)-amínovej skupiny (napr. acetylamínovej a izopentanoylamínovej skupiny), (Ci-io-alkoxy)-karbonylamínovej skupiny (napr. metoxykarbonylamínovej skupiny), karbamoylamínovej skupiny, mono- alebo di-(Ci-io-alkyl)-karbamoylamínovej skupiny (napr. metylkarbamoylamínovej a dimetylkarbamoylamínovej skupiny), (Cô.H-arylj-karbonylamínovej skupiny (napr. benzoylamínovej skupiny), (C3-io-cykloalkyl)-karbonylamínovej skupiny, (C7-i3-aryIalkyI)-oxykarbonyIamínovej skupiny, mono- alebo di-[(Ci-io-alkyl)-sulfonyl]amínovej skupiny (napr. metylsulfonylamínovej a di(metylsulfonyl)amínovej skupiny), (C6-i4-aiyl)-sulfonylamínovej skupiny a (Ci-G-alkoxy)-karbamoylamínovej skupiny (napr. metoxykarbamoylamínovej skupiny)],
12) amidínová skupina a podobne.
Počet substituentov je výhodne 1 až 3, výhodnejšie 1 alebo 2.
“Substituentom” “5- až 10-členného aromatického kruhu pre kruh A sú výhodne:
1) atóm halogénu (napr. atóm fluóru, chlóru, brómu, jódu a podobne),
2) nitroskupina,
3) kyanoskupina,
4) (Ci_3-alkyl)-éndioxyskupina (napr. metyléndioxyskupina),
5) (Ci-io-alkyl)-ová skupina alebo (C2-io-alkenyl)-ová skupina, každá prípadne s 1 až 3 substituentmi vybranými spomedzi atómu halogénu, hydroxylovej skupiny, karboxylovej skupiny, alkoxy_karbonylovej skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka, karbamoylovej skupiny, kyanoskupiny, amínovej skupiny, alkanoylamínovej skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka, alkoxykarbonylamínovej skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka a alkylsulfonylamínovej skupiny s 1 až 8 atómami uhlíka,
6) prípadne substituovaná hydroxylová skupina (napr. alkoxyskupina s 1 až 10 atómami uhlíka, cykloalkyloxyskupina s 3 až 10 atómami uhlíka alebo arylalkyloxyskupina so 7 až 13 atómami uhlíka, každá prípadne s 1 až 3 substituentmi vybranými spomedzi atómu halogénu, alkoxyskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovej skupiny s 2 až 5 atómami uhlíka, alkanoylovej skupiny s 2 až 5 atómami uhlíka, kyanoskupiny, karbamoylovej skupiny, hydroxylovej skupiny, karboxylovej skupiny a cykloalkylovej skupiny s 3 až 10 atómami uhlíka, a hydroxylová skupina),
7) acylová skupina (napr. karboxylová, (Ci_6-alkoxy)-karbonylová, karbamoylová, monoalebo di-[(Ci-6-alkyl)-ová skupina, prípadne s 1 až 3 substituentmi vybranými spomedzi atómu halogénu a (Ci_6-alkoxy)-karbonylovej skupiny]-karbamoylová, (C3-io-cykloalkyl)-karbamoylová, (C7.i3-arylalkyl)-karbamoylová, heterocyklokarbonylová skupina obsahujúca atóm dusíka a prípadne substituovaná hydroxylovou skupinou, (Ci-6-alkyl)-karbonylová, tiokarbamoylová, (Ci-6-alkyl)-sulfonylová a (Ci-6-alkyl)-sulfínylová skupina),
8) prípadne substituovaná aminová skupina (napr. aminová, mono- alebo di-(C2-io-alkanoyl)-amínová, (Ci.io-alkoxy)-karbonylamínová, mono- alebo di-(C i .i o-alkyl)-karbamoylamínová, (C6-i4-aryl)-karbonylamínová, (C3.1 o-cykloalkyl)karbonylamínová, (C7-i3-arylalkyl)-oxykarbonylamínová, mono- alebo di-[(Ci-io-alkyl)-sulfonyl]amínová, (C6-i4-aryl)-sulfonylamínová a karbamoylamínová skupina) alebo
9) prípadne substituovaná heterocyklická skupina [napr. aromatická heterocyklická skupina (výhodne furylová, tienylová, oxazolylová, oxadiazolylová, tiazolylová, tetrazolylová, pyridylová, pyrolylová a triazolylová skupina) alebo nearomatická heterocyklická skupina (výhodne dioxoizoindolová, 5-oxooxadiazol-3-ylová a 5-oxotiadiazol-3-ylová skupina)], každá prípadne s 1 alebo 2 substituentmi vybranými spomedzi (Ci-6-alkyl)-ovej skupiny, prípadne substituovanej 1 až 3 atómami halogénu, karboxylovej skupiny, alkoxykarbonylovej skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka, kyanoskupiny, karbamoylovej skupiny, amínovej skupiny, mono- alebo di-(C2-io-alkanoyl)amínovej skupiny, (Ci-io-alkoxy)-karbonylamínovej skupiny, karbamoylamínovej skupiny, mono- alebo di-(Ci_io-alkyl)-karbamoylamínovej skupiny, (Cé-u-aryl)karbonylamínovej skupiny, (C3-io-cykloalkyl)-karbonylamínovej skupiny, (C7-i3-arylalkyl)-oxykarbonylamínovej skupiny, mono- alebo di-[(Ci_io-alkyl)sulfonyl]amínovej skupiny, (C6-i4-aryl)-sulfonylamínovej skupiny a (Ci_6-alkoxy)karbamoylamínovej skupiny.
Počet substituentov je výhodne 1 až 3, výhodnejšie 1 alebo 2.
“Substituentom” “5- až 10-členného aromatického kruhu” v prípade kruhu A je výhodnejšie:
1) atóm halogénu (napr. atóm fluóru, chlóru, brómu, jódu a podobne),
2) nitroskupina,
3) kyanoskupina,
4) (Ci-3-alkyI)-éndioxyskupina (napr. metyléndioxyskupina),
5) prípadne substituovaná hydroxylová skupina (výhodne metoxyskupina, karbamoylmetoxyskupina a podobne),
6) acylová skupina (výhodne karbamoylová, metoxykarbonylová a podobná skupina),
7) prípadne substituovaná amínová skupina (výhodne acetylamínová a podobná skupina),
8) (Ci.io-alkyl)-ová skupina (výhodne etylová skupina) alebo (C2-io-alkenyl)-ová skupina (výhodne etenylová skupina), každá prípadne substituovaná karbamoylovou skupinou,
9) prípadne substituovaná heterocyklická skupina [napr. aromatická heterocyklická skupina (výhodne furylová, tienylová, oxazolylová, oxadiazolylová, tiazolylová, tetrazolylová, pyrídylová, pyrolylová a triazolylová skupina) alebo nearomatická heterocyklická skupina (výhodne dioxoizoindolová, 5-oxooxadiazol-3-ylová a 5-oxotiadiazol-3-ylová skupina), každá z nich prípadne s 1 alebo 2 substituentmi, ktoré sú vybrané spomedzi (Ci-6-alkyl)-ovej skupiny, prípadne substituovanej 1 až 3 atómami halogénu, karboxylovej skupiny, alkoxykarbonylovej skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka, kyanoskupiny, karbamoylovej skupiny, amínovej skupiny, mono- alebo di-(C2-io-alkanoyl)-amínovej skupiny, (Ci-io-alkoxy)-karbonylamínovej skupiny, karbamoylamínovej skupiny, mono- alebo di-(Cjjo-alkyl)-karbamoylamínovej skupiny, (C6-i4-aryl)-karbonylamínovej skupiny, (C3-io-cykloalkyl)-karbonylamínovej skupiny, (C7-i3-arylalkyl)-oxykarbonylamínovej skupiny, mono- alebo di-[(Ci-io-alkyl)-sulfonyl]amínovej skupiny, (C6_i4-aryl)-sulfonylamínovej skupiny a (Ci-6-alkoxy)-karbamoylamínovej skupiny]. Počet substituentov je výhodne 1 alebo 2.
Počet substituentov je výhodne 1 alebo 2.
Kruh A znamená výhodne benzénový kruh prípadne s 1 alebo 2 substituentmi vybranými spomedzi:
1) kyanoskupiny,
2) (Ci.io-alkyl)-ovej skupiny (výhodne etylovej skupiny) alebo (C2-io-alkenyl)-ovej skupiny (výhodne etenylovej skupiny), každá prípadne s 1 až 3 substituentmi vybranými spomedzi karbamoylovej skupiny, karboxylovej skupiny a alkoxykarbonylovej skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka (výhodne metoxykarbonylovej skupiny),
3) prípadne substituovanej hydroxylovej skupiny [výhodne alkoxyskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka (výhodne metoxyskupiny a izopropoxyskupiny), prípadne s 1 až 3 substituentmi vybranými spomedzi karbamoylovej skupiny, karboxylovej skupiny a alkoxykarbonylovej skupiny s 2 až 5 atómami uhlíka (výhodne metoxykarbonylovej skupiny), hydroxylovej skupiny a arylalkyloxyskupiny so 7 až 13 atómami uhlíka (výhodne benzyloxyskupiny)] (výhodnejšie karbamoylmetoxyskupiny),
4) acylovej skupiny [výhodne (Ci-6-alkyl)-karbonylovej skupiny (výhodne acetylovej skupiny), karbamoylovej skupiny, mono- alebo di-[(Ci-6-alkyl)-ovej skupiny, prípadne s 1 až 3 substituentmi vybranými spomedzi atómu halogénu a (Ci.g-alkoxy)karbonylovej skupiny]-karbamoylovej skupiny (výhodne metylkarbamoylovej skupiny, etylkarbamoylovej skupiny, propylkarbamoylovej skupiny, dimetylkarbamoylovej skupiny, trifluóretylkarbamoylovej skupiny, etoxykarbonylmetylkarbamoylovej skupiny a podobnej skupiny), (C3„io-cykloalkyl)-karbamoylovej skupiny (výhodne cyklopropylkarbamoylovej skupiny), (C7_i3-arylalkyl)-karbamoylovej skupiny (výhodne benzylkarbamoylovej skupiny), heterocyklo-karbonylovej skupiny obsahujúcej atóm dusíka a prípadne substituovanej hydroxylovou skupinou (výhodne pyrolidínkarbonylovej skupiny a piperidínkarbonylovej skupiny), (Ci_6-alkyl)sulfonylovej skupiny (výhodne metylsulfonylovej skupiny), (Ci-6-alkyl)-sulfinylovej skupiny (výhodne metylsulfinylovej skupiny), karboxylovej skupiny, (Ci-6-alkoxy)karbonylovej skupiny (výhodne metoxykarbonylovej skupiny) a tiokarbamoylovej skupiny],
5) prípadne substituovanej amínovej skupiny (výhodne karbamoylamínovej skupiny),
6) prípadne substituovanej tiolovej skupiny [výhodne alkyltioskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, prípadne substituovanej karbamoylovou skupinou (výhodne metyltioskupiny)],
7) prípadne substituovanej heterocyklickej skupiny [výhodne aromatickej heterocyklickej skupiny (výhodne íurylovej, tienylovej, oxazolylovej, oxadiazolylovej, tiazolylovej, tetrazolylovej, pyridylovej, pyrolylovej a triazolylovej skupiny) alebo nearomatickej heterocyklickej skupiny (výhodne dioxoizoindolovej, 5-oxooxadiazol-3-ylovej a 5-oxotiadiazol-3-ylovej skupiny), každá prípadne s 1 alebo 2 substituentmi vybranými spomedzi (C]-6-alkyl)-ovej skupiny, prípadne substituovanej 1 až 3 atómami halogénu (výhodne metylovej a trifluórmetylovej skupiny), karboxylovej skupiny, alkoxykarbonylovej skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka (výhodne etoxykarbonylovej skupiny), kyanoskupiny, karbamoylovej skupiny, amínovej skupiny, mono- alebo di-(C2-io-alkanoyl)-amínovej skupiny (napr. acetylamínovej a izopentanoylamínovej skupiny), (CMo-alkoxy)-karbonylamínovej skupiny (napr. metoxykarbonylamínovej skupiny), karbamoylamínovej skupiny, mono- alebo di-(Ci-io-alkyl)-karbamoylamínovej skupiny (napr. metylkarbamoylamínovej a dimetylkarbamoylamínovej skupiny), (C6_i4-aryl)-karbonylamínovej skupiny (napr. benzoylamínovej skupiny), (C3.io-cykloalkyl)-karbonylamínovej skupiny, (C7-i3-arylalkyl)-oxykarbonylamínovej skupiny, mono- alebo di-[(Ci_io-alkyl)sulfonyl] amínovej skupiny (napr. metylsulfonylamínovej a di(metylsulfonyl)amínovej skupiny), (Có-i4-aryl)-sulfonylamínovej skupiny a (Ci.6-alkoxy)-karbamoylamínovej skupiny (napr. metoxykarbamoylamínovej skupiny)] a
8) amidínovej skupiny.
Kruh A výhodnejšie znamená benzénový kruh s 1 alebo 2 substituentmi vybranými spomedzi:
1) (Ci.io-alkyl)-ovej skupiny (výhodne etylovej skupiny) alebo (C2-io-alkenyl)-ovej skupiny (výhodne etenylovej skupiny), každá s 1 až 3 substituentmi vybranými spomedzi karbamoylovej skupiny, karboxylovej skupiny a alkoxykarbonylovej skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka (výhodne metoxykarbonylovej skupiny),
2) prípadne substituovanej hydroxylovej skupiny [výhodne alkoxyskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka (výhodne metoxyskupiny a izopropoxyskupiny), prípadne s 1 až 3 substituentmi vybranými spomedzi karbamoylovej skupiny, karboxylovej skupiny a alkoxykarbonylovej skupiny s 2 až 5 atómami uhlíka (výhodne metoxykarbonylovej skupiny), hydroxylovej skupiny, arylalkyloxyskupiny so 7 až 13 atómami uhlíka (výhodne benzyloxyskupiny)] [výhodnejšie karbamoylmetoxyskupiny],
3) acylovej skupiny [výhodne (C].6-alkyl)-karbonylovej skupiny (výhodne acetylovej skupiny), karbamoylovej, mono- alebo di-[(Ci_6-alkyl)-ovej skupiny, prípadne s 1 až 3 substituentmi vybranými spomedzi atómu halogénu a (Ci_6-alkoxy)-karbonylovej skupiny]-karbamoylovej skupiny (výhodne metylkarbamoylovej, etylkarbamoylovej, propylkarbamoylovej, dimetylkarbamoylovej, trifluóretylkarbamoylovej a etoxykarbonylmetylkarbamoylovej skupiny a podobne), (C3-io-cykloalkyl)-karbamoylovej skupiny (výhodne cyklopropylkarbamoylovej skupiny), (C7-i3-arylalkyl)karbamoylovej skupiny (výhodne benzylkarbamoylovej skupiny), heterocyklokarbonylovej skupiny obsahujúcej atóm dusíka a prípadne substituovanej hydroxylovou skupinou (výhodne pyrolidínkarbonylovej a piperidínkarbonylovej skupiny), (Ci.6-alkyl)-sulfonylovej skupiny (výhodne metylsulfonylovej skupiny), (Ci.6-alkyl)-sulfinylovej skupiny (výhodne metylsulfinylovej skupiny), karboxylovej skupiny, (Ci_6-alkoxy)-karbonylovej skupiny (výhodne metoxykarbonylovej skupiny) a tiokarbamoylovej skupiny] a
4) prípadne substituovanej heterocyklickej skupiny [výhodne aromatickej heterocyklickej skupiny (výhodne íurylovej, tienylovej, oxazolylovej, oxadiazolylovej, tiazolylovej, tetrazolylovej, pyridylovej, pyrolylovej a triazolylovej skupiny) alebo nearomatickej heterocyklickej skupiny (výhodne dioxoizoindolovej, 5-oxooxadiazol-3-ylovej a 5-oxotiadiazol-3-ylovej skupiny), každej prípadne s 1 alebo 2 substituentmi vybranými spomedzi (C]„6-alkyl)-ovej skupiny, prípadne substituovanej 1 až 3 atómami halogénu (výhodne metylovej alebo trifluórmetylovej skupiny), karboxylovej skupiny, alkoxykarbonylovej skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka (výhodne etoxykarbonylovej skupiny), kyanoskupiny, karbamoylovej skupiny, amínovej skupiny, mono- alebo di-(C2-io-alkanoyl)-amínovej skupiny (napr. acetylamínovej a izopentanoylamínovej skupiny), (Ci.io-alkoxy)-karbonylamínovej skupiny (napr. metoxykarbonylamínovej skupiny), karbamoylamínovej skupiny, mono- alebo di-(Ci-io-alkyl)-karbamoylamínovej skupiny (napr. metylkarbamoylamínovej a dimetylkarbamoylamínovej skupiny), (C6-i4-aryl)-karbonylamínovej skupiny (napr. benzoylamínovej skupiny), (C3.io-cykloalkyl)-karbonylamínovej skupiny, (C743-arylalkyl)-oxykarbonylamínovej skupiny, mono- alebo di-[(Ci-io-alkyl)sulfonyl] amínovej skupiny (napr. metylsulfonylamínovej a di(metylsulfonyl)amínovej skupiny), (C6-i4-aryl)-sulfonylamínovej skupiny a (Ci_6-alkoxy)-karbamoylamínovej skupiny (napr. metoxykarbamoylamínovej skupiny)].
Príkladmi “prípadne substituovanej uhľovodíkovej skupiny” R a R sú tie skupiny, ktoré sú uvedené vyššie pre R4, a podobné skupiny.
Príkladmi “prípadne substituovanej heterocyklickej skupiny” R1 a R2 sú tie skupiny, ktoré sú uvedené vyššie ako substituenty kruhu A.
R1 znamená výhodne prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu a výhodnejšie alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná cykloalkylovou skupinou s 3 až 10 atómami uhlíka (napr. cyklopropylovou a podobnou skupinou). R1 mimoriadne výhodne znamená alkylovú skupinu so 4 až 10 atómami uhlíka alebo cykloalkyl-alkylovú skupinu so 4 až 10 atómami uhlíka (výhodne cyklopropylmetylovú skupinu). Z týchto skupín sú výhodnými alkylové skupiny so 4 alebo 5 atómami uhlíka (napr. butylová, izobutylová, .s-eA-butylová, /erc-bu tylová, pentylová, izopentylová, neopentylová, 1-etylpropylová a podobné skupiny).
R2 výhodne znamená prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu. Výhodnejšie R2 znamená alkylovú skupinu s 1 až 10 substituentmi (napr. metylovú, etylovú, propylovú, izopropylovú, butylovú, izobutylovú, ó-e/r-butylovú, Ze/'c-butylovú, pentylovú a podobnú skupinu), arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka (napr. fenylovú a podobnú skupinu) alebo arylalkylovú skupinu so 7 až 13 atómami uhlíka (napr. benzylovú, fenetylovú, naftylmetylovú a podobnú skupinu), každú prípadne s 1 až 3 (výhodne s 1 alebo 2) substituentmi vybranými spomedzi atómu halogénu (napr. atómu fluóru, chlóru a podobne), hydroxylovej skupiny, nitroskupiny, amínovej skupiny, prípadne halogénovanej alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka (napr. trifluórmetylovej, metylovej a podobnej skupiny), alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka (napr. metoxyskupiny a podobnej skupiny), aromatickej heterocyklickej skupiny (napr. chinólylovej, tienylovej a podobnej skupiny) a cykloalkylovej skupiny s 3 až 10 atómami uhlíka (napr. cyklopentyl ovej a podobnej skupiny).
X znamená väzbu, skupinu -O-, -S-, -SO-, -SO2- alebo -NR3- (R3 znamená atóm vodíka alebo prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu).
O ,
Príkladmi “prípadne substituovanej uhľovodíkovej skupiny” R sú tie skupiny, ktoré sú uvedené vyššie pre R4, a podobné skupiny. Výraz “prípadne substituovaná uhľovodíková skupina” znamená výhodne alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka (napr. metylovú, etylovú a podobnú skupinu) a podobne.
Keď vo všeobecnom vzorci (I) X znamená väzbu, R2 znamená výhodne arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka (napr. fenylovú a podobnú skupinu), prípadne s 1 alebo 2 substituentmi vybranými spomedzi atómu halogénu (napr. atómu fluóru, chlóru a podobne), hydroxylovej skupiny, nitroskupiny, amínovej skupiny, prípadne halogénovanej alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka (napr. trifluórmetylovej, metylovej a podobnej skupiny), alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka (napr. metoxyskupiny a podobnej skupiny), aromatickej heterocyklickej skupiny (napr. chinolylovej, tienyl ovej a podobnej skupiny) a cykloalkylovej skupiny s 3 až 10 atómami uhlíka (napr. cyklopentylovej a podobnej skupiny).
Keď vo všeobecnom vzorci (I) X znamená skupinu -0-, -S-, -SO-, -SO2- alebo -NR3-, R2 znamená výhodne alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka (napr. metylovú, etylovú, propylovú, izopropylovú, butylovú, izobutylovú, seA+butylovú, terc-butylovú, pentylovú a podobnú skupinu) alebo arylalkylovú skupinu so 7 až 13 atómami uhlíka (napr. benzylovú a podobnú skupinu), každú prípadne s 1 až 3 (výhodne s 1 alebo 2) substituentmi vybranými spomedzi atómu halogénu (napr. atómu fluóru a podobne), hydroxylovej skupiny, nitroskupiny, prípadne halogénovanej alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka (napr. trifluórmetylovej a podobnej skupiny), alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka (napr. metoxyskupiny a podobnej skupiny), aromatickej heterocyklickej skupiny (napr. chinolylovej, tienylovej a podobnej skupiny) a cykloalkylovej skupiny s 3 až 10 substituentmi (napr. cyklopentylovej a podobnej skupiny).
X znamená výhodne väzbu alebo skupinu -O-.
Výraz dvojväzbová uhľovodíková skupina” pre substituent L znamená napríklad
1) (Ci-10 -alkyl)-énovú skupinu (napr. skupinu -CH2-, -(CH2)2-, -(Cth^-, -(CH2)4-,
-(CH2)5-, -(CH2)6-, -CHCH3-, -C(CH3)2-, -(CH(CH3))2-, -(CH2)2C(CH3)2-,
-(CH2)3C(CH3)2- a podobne),
2) (C2 .io-alkenyl)-énovú skupinu (napr. skupinu -CH=CH-, -CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -CH=CH-CH2-CH2-, -C(CH3)2-CH=CH-, -CH2-CH-CH-CH2-, -CH2-CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH2-CH2-CH2- a podobne) alebo
3) (C2-io-alkinyl)-énovú skupinu (napr. skupinu -C^C-, -CH2-C=C-,
-CH2-OC-CH2-CH2- a podobne) a podobne.
Výraz “dvojväzbová uhľovodíková skupina” znamená výhodne (Ci-io-alkyl)-énovú skupinu, výhodnejšie skupinu -CH2-, -(CH2)2- a podobne. Mimoriadne výhodná je skupina
-CH2-.
Medzi výhodné príklady zlúčeniny so vzorcom (I) patria nasledujúce zlúčeniny:
[Zlúčenina A]
Zlúčenina, v ktorej kruh A znamená benzénový kruh, naftalénový kruh alebo tiofénový kruh, každý prípadne s 1 alebo 2 substituentmi vybranými spomedzi:
1) atómu halogénu,
2) nitroskupiny,
3) kyanoskupiny,
4) (C].3-alkyl)-éndioxyskupiny,
5) prípadne substituovanej hydroxylovej skupiny (výhodne metoxyskupiny, karbamoylmetoxyskupiny a podobnej skupiny),
6) acylovej skupiny (výhodne karbamoylovej, metoxykarbonylovej a podobnej skupiny) a
7) prípadne substituovanej amínovej skupiny (výhodne acetylamínovej a podobnej skupiny),
R1 znamená alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka (výhodne alkylovú skupinu so 4 až 10 atómami uhlíka,
R2 znamená alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka alebo arylalkylovú skupinu so 7 až 13 atómami uhlíka, každú prípadne s 1 alebo 2 substituentmi vybranými spomedzi atómu halogénu, hydroxylovej skupiny, nitroskupiny, prípadne halogénovanej alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, aromatickej heterocyklickej skupiny (napr. chinolylovej a podobnej skupiny) a cykloalkylovej skupiny s 3 až 10 atómami uhlíka,
X znamená väzbu alebo skupinu -O- a
L znamená (Ci.io-alkyl)-énovú skupinu.
[Zlúčenina B]
Zlúčenina, v ktorej kruh A znamená benzénový kruh, prípadne s 1 alebo substituentmi vybranými spomedzi:
1) kyanoskupiny,
2) (Ci-io-alkyl)-ovej skupiny (výhodne etylovej skupiny) alebo (C2-io-aIkenyl)-ovej skupiny (výhodne etenylovej skupiny), každej prípadne substituovanej karbamoylovou skupinou alebo karboxylovou skupinou,
3) prípadne substituovanej hydroxylovej skupiny [výhodne alkoxyskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka (výhodne metoxy skupiny a izopropoxyskupiny), prípadne s 1 až 3 substituentmi vybranými spomedzi karbamoylovej skupiny, karboxylovej skupiny a alkoxykarbonylovej skupiny s 2 až 5 atómami uhlíka (výhodne metoxykarbonylovej skupiny), hydroxylovej skupiny a arylalkyloxyskupiny so 7 až 13 atómami uhlíka (výhodne benzyloxyskupiny)] (výhodnejšie karbamoylmetoxyskupiny),
4) acylovej skupiny [výhodne (Ci-6-alkyl)-karbonylovej (výhodne acetylovej), karbamoylovej, mono- alebo di-[(C].6-alkyl)-ovej skupiny, prípadne s 1 až 3 substituentmi vybranými spomedzi atómu halogénu a (Ci-6-alkoxy)-karbonylovej skupiny]-karbamoylovej skupiny (výhodne metylkarbamoylovej, etylkarbamoylovej, propylkarbamoylovej, dimetylkarbamoylovej, trifluóretylkarbamoylovej, etoxykarbonylmetylkarbamoylovej a podobnej skupiny), (C3-io-cykloalkyl)-karbamoylovej skupiny (výhodne cyklopropylkarbamoylovej skupiny), (C7-i3-arylalkyl)karbamoylovej skupiny (výhodne benzylkarbamoylovej skupiny), heterocyklokarbonylovej skupiny obsahujúcej atóm dusíka a prípadne substituovanej hydroxylovou skupinou (výhodne pyrolidínkarbonylovej a piperidínkarbonylovej skupiny), (Ci.6-alkyl)-sulfonylovej skupiny (výhodne metylsulfonylovej skupiny), (Ci_6-alkyl)-sulfinylovej skupiny (výhodne metylsulfinylovej skupiny), karboxylovej skupiny, (Ci-6-alkoxy)-karbonylovej skupiny (výhodne metoxykarbonylovej skupiny) a tiokarbamoylovej skupiny],
5) prípadne substituovanej amínovej skupiny (výhodne karbamoylamínovej skupiny),
6) prípadne substituovanej tiolovej skupiny [výhodne alkyltioskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, prípadne substituovanej karbamoylovou skupinou (výhodne metyltioskupiny)],
7) prípadne substituovanej heterocyklickej skupiny [výhodne aromatickej heterocyklickej skupiny (výhodne furylovej, tienylovej, oxazolylovej, oxadiazolylovej, tiazolylovej, tetrazolylovej, pyridylovej, pyrolylovej a triazolylovej skupiny) alebo nearomatickej heterocyklickej skupiny (výhodne dioxoizoindolovej, 5-oxooxadiazol-3-ylovej a 5-oxotiadiazol-3-ylovej skupiny), každej prípadne s 1 alebo 2 substituentmi vybranými spomedzi (Ci_6-alkyl)-ovej skupiny, prípadne substituovanej 1 až 3 atómami halogénu (výhodne metylovej, a trifluórmetylovej skupiny), karboxylovej skupiny, alkoxykarbonylovej skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka (výhodne etoxykarbonylovej skupiny), kyanoskupiny, karbamoylovej skupiny, amínovej skupiny, mono- alebo di-(C2-w-alkanoyl)-amínovej skupiny (napr. acetylamínovej a izopentanoylamínovej skupiny), (Ci.io-alkoxy)-karbonylamínovej skupiny (napr. metoxykarbonylamínovej skupiny), karbamoylamínovej skupiny, mono- alebo di-(Ci_io-alkyd)-karbamoylamínovej skupiny (napr. metylkarbamoylamínovej a dimetylkarbamoylamínovej skupiny), (C6-i4-aryl)-karbonylamínovej skupiny (napr. benzoylamínovej skupiny), (C3-io-cykloalkyl)-karbonylamínovej skupiny, (C7-i3-arylalkyl)-oxykarbonylamínovej skupiny, mono- alebo di-[(Ci_io-alkyl)sulfonyljamínovej skupiny (napr. metylsulfonylamínovej a di(metylsulfonyl)amínovej skupiny), (C6-i4-aryl)-sulfonylamínovej skupiny a (Ci-6-alkoxy)-karbamoylamínovej skupiny (napr. metoxykarbamoylamínovej skupiny)] a
8) amidínovej skupiny,
R1 znamená alkylovú skupinu so 4 až 10 atómami uhlíka (výhodne izobutylovú a neopentylovú skupinu) alebo cykloalkyl-alkylovú skupinu so 4 až 10 atómami uhlíka (výhodne cyklopropylmetylovú skupinu),
R2 znamená arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka (výhodne fenylovú skupinu), prípadne s 1 alebo 2 substituentmi vybranými spomedzi atómu halogénu (výhodne atómu fluóru a chlóru) a (Ci-6-alkyl)-ovej skupiny (výhodne metylovej skupiny),
X znamená väzbu a
L znamená (Ci-io-alkyl)-énovou skupinu (výhodne skupinu -CH2-).
[Zlúčenina C]
Zlúčenina, v ktorej kruh A znamená benzénový kruh, prípadne s 1 alebo substituentmi, vybranými spomedzi:
1) (Ci.io-alkyl)-ovej skupiny (výhodne etylovej skupiny) alebo (C2-io-alkenyl)-ovej skupiny (výhodne etenylovej skupiny), každej prípadne substituovanej alkoxykarbonylovou skupinou s 2 až 8 atómami uhlíka (výhodne etoxykarbonylovou skupinou) alebo karbamoylovou skupinou,
2) prípadne substituovanej hydroxylovej skupiny [výhodne alkoxyskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka (výhodne metoxyskupiny), prípadne substituovanej karbamoylovej skupiny, výhodnejšie karbamoylmetoxyskupiny],
3) acylovej skupiny (výhodne karbamoylovej, tiokarbamoylovej a karboxylovej skupiny),
4) prípadne substituovanej heterocyklickej skupiny [výhodne aromatickej heterocyklickej skupiny (výhodne furylovej, tienylovej, oxazolylovej, oxadiazolylovej, tiazolylovej, tetrazolylovej, pyridylovej, pyrolylovej a triazolylovej skupiny) alebo nearomatickej heterocyklickej skupiny (výhodne 5-oxooxadiazol-3-ylovej skupiny), každej prípadne s 1 alebo 2 substituentmi vybranými spomedzi (Cj.6-alkyl)-ovej skupiny (výhodne metylovej skupiny), karboxylovej skupiny, alkoxykarbonylovej skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka (výhodne etoxykarbonylovej skupiny), kyanoskupiny, karbamoylovej skupiny, amínovej skupiny, mono- alebo di-(C2-io-alkanoyl)-amínovej skupiny (napr. acetylamínovej a izopentanoylamínovej skupiny), (Cj.io-alkoxy)karbonylamínovej skupiny (napr. metoxykarbonylamínovej skupiny), karbamoylamínovej skupiny, mono- alebo di-(Ci.io-alkyl)-karbamoylamínovej skupiny (napr. metylkarbamoylamínovej a dimetylkarbamoylamínovej skupiny), (Cô-u-aryl)karbonylamínovej skupiny (napr. benzoylamínovej skupiny), (C3_io-cykloalkyl)karbonylamínovej skupiny, (C7-i3-arylalkyl)-oxykarbonylamínovej skupiny, monoalebo di-[(Ci.io-alkyl)-sulfonyl]amínovej skupiny (napr. metylsulfonylamínovej a di(metylsulfonyl)amínovej skupiny), (C6-i4-aryl)-sulfonylamínovej skupiny a (Ci-6-alkoxy)-karbamoylamínovej skupiny (napr. metoxykarbamoylamínovej skupiny)],
R1 znamená alkylovú skupinu so 4 až 10 atómami uhlíka (výhodne izobutylovú a neopentylovú skupinu) alebo cykloalkyl-alkylovú skupinu so 4 až 10 atómami uhlíka (výhodne cyklopropylmetylovú skupinu),
R2 znamená alkylovú skupinu sl až 10 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná 1 až 3 atómami halogénu (výhodne butylovú skupinu),
X znamená skupinu -O- a
L znamená (Ci-io-alkyl)-énovú skupinu (výhodne skupinu -CH2-).
Medzi výhodné príklady zlúčeniny so vzorcom (I) patria zlúčeniny s nasledujúcim vzorcom:
Tabuľka 1
Č. X R1 R2 R6 R7 R8 F-
1 0 neo-Pent Bu H EtO- H H
2 0 neo-Pent Bu H H F H
3 0 neo-Pent Bu H F H H
4 0 Me Me H Cl H H
5 0 Me Me H H Cl H
6 0 Me i-Pr H Cl H H
7 0 Me Bu H Cl H H
8 0 Me PhCH2- H Cl H H
9 0 Me a) H Cl H H
10 0 Me PhCH2CH2- H Cl H H
11 0 Me b) H Cl H H
12 - Me Ph H H Cl H
13 0 Me Pr H Cl H H
14 0 Me c) H Cl H H
15 0 Me 4-NO2Ph H Cl H H
16 - Me 4-MeOPh H Cl H H
17 - Me 3-MeOPh H Cl H H
18 - Me 4-HOPh H Cl H H
19 - Me 3-HOPh H Cl H H
20 - Me 4-FPh H Cl H H
21 - Me 4-F3CPh H Cl H H
22 - Me Ph H Cl Cl H
23 - Me 3-NO2Ph H Cl H H
24 - Me 3-NH2Ph H Cl H H
25 0 Pr Bu H Cl H H
Tabuľka 2
Č. X R1 R2 R6 R7 R8 R9
26 0 i-Bu Bu H Cl Cl H
27 0 neo-Pent Bu H Cl Cl H
28 0 PhCH2- Bu H Cl Cl H
29 0 i-Bu Pent H Cl Cl H
30 0 i-Pr Bu H Cl Cl H
31 0 c-Pr Bu H Cl CI H
32 0 c-PrCH2- Bu H Cl Cl H
33 0 i-Pent Bu H Cl Cl H
34 0 neo-Pent i-Bu H Cl Cl H
35 0 d) Bu H Cl Cl H
36 0 Me Bu H Cl Cl H
41 0 e) Bu H Cl Cl H
42 0 f) Bu H Cl Cl H
43 0 g) Bu H Cl Cl H
44 0 h) Bu H Cl Cl H
45 0 i) Bu H Cl Cl H
46 0 neo-Pent Bu H H H H
47 0 j) Bu H Cl Cl H
48 0 MeOCH2CH2- Bu H Cl Cl H
49 0 neo-Pent MeOCH2CH2- H H H H
50 0 neo-Pent Bu H H Me H
Tabuľka 3
Č. X R1 R2 R6 R7 R8 R9
51 0 neo-Pent Bu H Me H H
52 0 neo-Pent Bu H H cf3 H
53 0 neo-Pent Bu H cf3 H H
54 0 k) Bu H Cl Cl H
55 0 I) Bu H Cl Cl H
57 0 neo-Pent Bu H MeO- H H
58 0 neo-Pent Bu H PhCH2O- H H
59 0 neo-Pent Bu H HO- H H
60 0 neo-Pent Bu H PrO- H H
61 0 neo-Pent Bu H BuO- H H
62 0 neo-Pent Bu H MeOCH2CH2O- H H
63 0 neo-Pent Bu H H PhCH2O- H
64 0 neo-Pent Bu H H HO- H
65 0 neo-Pent Bu H H MeO- H
66 0 neo-Pent Bu H H EtO- H
67 0 neo-Pent Bu H H PrO- H
68 0 neo-Pent Bu H H BuO- H
69 0 neo-Pent Bu MeO- MeO- H H
70 0 neo-Pent Bu H MeO- MeO- H
74 0 i-Bu Bu H Br H H
75 0 i-Bu Bu H MeOCO- H H
Tabuľka 4
Č. X R1 R2 R6 R7 R8 R0
76 0 i-Bu Bu H HOCO- H H
77 0 i-Bu Bu H H2NCO- H H
78 0 i-Bu Bu H NC- H H
79 0 i-Bu Bu H hoch2- H H
80 0 i-Bu Bu H MeNHCONH- H H
81 0 i-Bu Bu H MeOCONH- H H
82 0 i-Bu Bu H nh2- H H
83 0 neo-Pent Bu H Br H H
84 0 neo-Pent Bu H MeOCO- H H
85 0 neo-Pent Bu H HOCO- H H
86 0 neo-Pent Bu H H2NCO- H H
87 0 neo-Pent Bu H NC- H H
88 O i-Bu Bu H AcNH- H H
89 0 i-Bu Bu H EtCONH- H H
90 0 i-Bu Bu H m) H H
91 0 i-Bu Bu H n) H H
92 O i-Bu Bu H o) H H
93 0 i-Bu Bu H MsNH- H H
94 0 i-Bu Bu H PhSO2NH- H H
95 0 neo-Pent Bu H P) H H
96 0 neo-Pent Bu H i-PrO- H H
97 O neo-Pent Bu H CF3CH2O- H H
98 0 neo-Pent Bu H q) H H
99 0 neo-Pent Bu H r) H H
100 0 neo-Pent Bu H i-BuO- H H
Tabuľka 5
Č. X R1 R2 R6 R7 R8 R^
101 0 neo-Pent Bu H s) H H
102 0 neo-Pent Bu H t) H H
103 0 neo-Pent Bu H u) H H /
104 0 neo-Pent Bu H EtOCOCHzO- H H
105 0 neo-Pent Bu H v) H H
106 - i-Bu Ph H Br H H
107 - i-Bu Ph H MeOCO- H H
108 - i-Bu Ph H HOCO- H H
109 - i-Bu Ph H H2NCO- H H
110 - i-Bu Ph H CbzNH- H H
111 - i-Bu Ph H nh2- H H
112 - i-Bu Ph H AcNH- H H
113 - Et Ph H Cl H H
114 - Pr Ph H Cl H H
115 - Bu Ph H Cl H H
116 - Me Ph H Br H H
117 - Pent Ph H Cl H H
118 - i-Bu Ph H Cl H H
119 - c-HexCH2- Ph H Cl H H
120 - i-Bu 4-FPh H Cl Cl H
121 - i-Bu Ph H Cl Cl H
122 - neo-Pent Ph H Cl H H
123 - i-Bu Ph H H H H
124 - i-Bu 4-ClPh H H H H
125 - i-Bu 4-MePh H H H H
Tabuľka 6
Č. X R1 R2 R6 R7 R8 R9
126 - i-Bu Ph H F H H
127 - i-Bu Ph H MeO- H H
128 - i-Bu Ph H EtO- H H
129 - i-Bu Ph H PrO- H H
130 - i-Bu Ph H MeO- MeO- H
131 - i-Bu 4-FPh H MeOCO- H H
132 - i-Bu 4-FPh H HOCO- H H
133 - i-Bu 4-FPh H H2NCO- H H
134 - i-Bu 4-FPh H AcNH- H H
135 - i-Bu 4-FPh H EtO- H H
136 - i-Bu 4-FPh H P) H H
137 - i-Bu 2-FPh H MeOCO- H H
138 - i-Bu 2-FPh H HOCO- H H
139 - i-Bu 2-FPh H H2NCO- H H
140 - i-Bu 2-FPh H AcNH- H H
141 - i-Bu 2-FPh H P) H H
142 - i-Bu 3-FPh H MeOCO- H H
143 - i-Bu 3-FPh H HOCO- H H
144 - i-Bu 3-FPh H H2NCO- H H
145 - i-Bu 3-FPh H AcNH- H H
146 - i-Bu 3-FPh H EtO- H H
147 - i-Bu Ph H MeNHCONH- H H
148 - i-Bu Ph H Me2NCONH- H H
149 - i-Bu Ph H H2NCONH- H H
150 0 i-Bu CF3CH2CH2CH2- H P) H H
Tabuľka 7
Č. X R1 R2 R6 R7 R8 R9
151 0 c-PrCH2- Bu H H2NCO- H H
152 0 c-PrCH2- Bu H P) H H
153 0 c-PrCH2- Bu H w) H H
154 0 i-Bu Bu H P) H H
155 0 i-Bu Bu H w) H H
156 - i-Bu Ph H NC- H H
157 - i-Bu Ph H MeNHCO- H H
158 - i-Bu Ph H P) H H
159 - i-Bu Ph H w) H H
160 0 neo-Pent Bu H w) H H
161 0 c-PrCH2- Bu H x) H H
162 0 i-Bu Bu H x) H H
163 - i-Bu Ph H x) H H
164 0 i-Bu Bu H y) H H
165 - i-Bu Ph H y) H H
166 0 i-Bu Bu H z) H H
167 - i-Bu Ph H z) H H
168 0 i-Bu Bu H aa) H H
169 - i-Bu Ph H aa) H H
170 0 i-Bu Bu H ab) H H
171 - i-Bu Ph H ab) H H
172 - i-Bu 4-MePh H P) H H
173’ - i-Bu 4-ClPh H P) H H
174 - i-Bu 4-MePh H z) H H
175 - i-Bu 4-ClPh H z) H H
176 i-Bu 4-MePh H ac) H H
Symboly v tabuľkách majú nasledovné významy:
a)OX b>có c) Qty 0 cocA'' Me 0 e) “•Ύ'
7 H e)’Cr— QV. h) ' conh2 7 CN j) Y
O k) 7 H 0 1) 0 V' »)CÁ 0)<Ϋ«'
P) h2Ä^· ň \-
u) MexVck 7 Me Me 0 ' Me W) x) Y y) “Vr
aa)Ay , x NCr-N ab) Q ac)
Me: metyl,
Et: etyl,
CF3: trifluórmetyl, neo-Pent: neopentyl,
Bu: butyl, i-Bu: izobutyl, i-Pr: izopropyl,
Ph: fenyl,
Pr: propyl,
4-NO2Ph: 4-nitrofenyl, 4-MeOPh: 4-metoxyfenyl, 4-MePh: 4-metylfenyl, 4-HOPh: 4-hydroxyfenyl, 3-MeOPh: 3-metoxyfenyl,
3- HOPh: 3-hydroxyfenyl,
4- FPh: 4-fluórfenyl,
4-CF3Ph: 4-trifluórmetylfenyl, 3-NC>2Ph: 3-nitrofenyl, 3-NH2Ph: 3-aminofenyl,
Pent: pentyl, i-Pent: izopentyl, c-Pr: cyklopropyl, c-Hex: eyklohexyl,
4-ClPh: 4-chlórfenyl,
2- FPh: 2-fluórfenyl,
3- FPh: 3-fluórfenyl,
Cbz: benzyloxykarbonyl,
Ac: aeetyl,
Ms: metánsulfonyl.
Medzi výhodnejšie príklady zlúčeniny so vzorcom (I) patria:
2- [3 -(aminometyl)-4-butoxy-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-izochinolyl] -1,3 -tiazol4-karbonitril, kyselina 2-[3-(aminometyl)-4-butoxy-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-izochinolylJ1,3-tiazol-4-karboxylová,
- [3 -(aminometyl)-4-butoxy-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-izochinolyl] -1,3-tiazol4-karboxamid, etylester kyseliny 2-[3-(aminometyl)-4-butoxy-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-izochinolylj-1,3 -tiazol-4-karboxylovej, (£)-3-[3-(aminometyl)-4-butoxy-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-6-izochinolyl]-2-propénamid, (£)-3-[3-(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-6-izochinolyl]-2-propénamid,
3- (aminometyI)-4-fenyl-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-6-izochinolínkarboxamid,
2-{[3-(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-l- oxo- l,2-dihydro-6-izochinolyl]oxy} acetamid a podobné.
Ako soľ zlúčeniny so vzorcom (I) (v ďalšom texte niekedy skracovanej ako zlúčenina (I)) je výhodná farmakologicky prijateľná soľ. Medzi príklady takejto solí patria soli s anorganickými zásadami, soli s organickými zásadami, soli s anorganickými kyselinami, soli s organickými kyselinami, soli so zásaditými alebo kyslými aminokyselinami a podobne.
Medzi výhodné príklady soli s anorganickými zásadami patria soli alkalických kovov, akými sú sodná soľ. draselná soľ a podobne, soli kovov alkalických zemín, akými sú vápenatá soľ, horečnatá soľ a podobne, hlinité soli, amónne soli a podobne.
Medzi výhodné príklady soli s organickými zásadami patria soli s trimetylamínom, trietylamínom, pyridínom, pikolínom, etanolamínom, dietanolamínom, trietanolamínom, dicyklohexylamínom, Ν,Ν-dibenzyletyléndiamínom alebo podobné.
Medzi výhodné príklady soli s anorganickými kyselinami patria soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou brómovodíkovou, kyselinou dusičnou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou alebo podobnými kyselinami.
Medzi výhodné príklady soli s organickými kyselinami patria soli s kyselinou mravčou, s kyselinou octovou, s kyselinou trifluóroctovou, s kyselinou fumarovou, s kyselinou šťaveľovou, s kyselinou vínnou, s kyselinou maleínovou, s kyselinou citrónovou, s kyselinou jantárovou, s kyselinou jablčnou, s kyselinou metánsulfónovou, s kyselinou benzénsulfónovou, s kyselinou p-toluénsulfónovou alebo s podobnými kyselinami.
Medzi výhodné príklady soli so zásaditými aminokyselinami patria soli s arginínom, lyzínom, omitínom alebo podobnými aminokyselinami.
Medzi výhodné príklady soli s kyslými aminokyselinami patria soli s kyselinou asparágovou, s kyselinou glutámovou alebo podobnými kyselinami.
Z vyššie uvedených solí sú výhodné sodná soľ, draselná soľ, hydrogénchlorid a podobné.
Proliečivo zlúčeniny (I) je taká zlúčenina, ktorá sa za fyziologických podmienok v tele prevedie na zlúčeninu so vzorcom (I) reakciou katalyzovanou enzýmom, žalúdkovou kyselinou a podobne. To znamená taká zlúčenina, ktorá sa prevedie na zlúčeninu so vzorcom (I) enzýmovou oxidáciou, redukciou, hydrolýzou a podobne, a taká zlúčenina, ktorá sa prevedie na zlúčeninu so vzorcom (I) hydrolýzou a podobne žalúdočnou kyselinou a podobne. Príkladom proliečiva zlúčeniny so vzorcom (I) je zlúčenina, v ktorej amínová skupina zlúčeniny so vzorcom (I) je acylovaná, alkylovaná alebo fosforylovaná (napr. zlúčenina, v ktorej je amínová skupina zlúčeniny so vzorcom (I) eikozanoylovaná, alanylovaná, pentylaminokarbonylovaná, (5-metyl-2-oxo-l ,3-dioxolén-4-yl)metoxykarbonylovaná, tetrahydrofuranylovaná, pyrolidylmetylovaná, pivaloyloxymetylovaná, Zerc-butylovaná a podobne), zlúčenina, v ktorej hydroxylová skupina zlúčeniny so vzorcom (I) je acylovaná, alkylovaná, fosforylovaná, bórovaná (napr. zlúčenina, v ktorej je hydroxylová skupina zlúčeniny so vzorcom (I) acetylovaná, palmitoylovaná, propanoylovaná, pivaloylovaná, sukcinylovaná, fumaroylovaná, alanylovaná, dimetylaminometylkarbonylovaná a podobne), zlúčenina, v ktorej karboxylová skupina zlúčeniny so vzorcom (I) je esterifikovaná alebo amidovaná (napr. zlúčenina, v ktorej je karboxylová skupina zlúčeniny so vzorcom (I) etylesterifikovaná, fenylesterifíkovaná, karboxymetylesterifikovaná, dimetylaminometylesterifikovaná, pivaloyloxymetylesterifikovaná, etoxykarbonyloxyetylesterifikovaná, ftalidylesterifikovaná, (5-metyl-2-oxo-l ,3-dioxolén4-yl)metylesterifikovaná, cyklohexyloxykarbonyletylesterifikovaná, metylamidovaná a podobne) a podobne. Tieto zlúčeniny sa môžu vyrábať zo zlúčeniny so vzorcom (I) postupom známym per se.
Proliečivo zlúčeniny (I) môže znamenať takú zlúčeninu, ktorá sa na zlúčeninu so vzorcom (I) prevádza za fyziologických podmienok tak, ako je opísané v Development of Pharmaceutical Products, zv. 7, Molecule Design, str. 163-198, Hirokawa Shoten (1990).
Zlúčenina (I) sa môže označiť izotopom (napr. 3H, 14C, 35S, 125I a podobne) a podobne.
Zlúčenina (I) môže znamenať anhydrid alebo hydrát.
Zlúčenina (I), jej soľ a jej proliečivo (v ďalšom texte sú niekedy označované jednoducho ako zlúčeniny predkladaného vynálezu) vykazujú nízku toxicitu a môžu sa u cicavcov (napr. ľudí, myší, potkanov, králikov, psov, mačiek, dobytka, koní, prasiat, opíc a podobne) používať ako činidlo na profylaxiu alebo liečenie rôznych ochorení, ktoré sú uvedené neskôr, a to zmiešaním s farmakologicky prijateľným nosičom a podobnými zložkami, takže sa získa farmaceutický prípravok.
Ako materiály pre farmaceutické prípravky sa môžu používať rôzne organické alebo anorganické nosiče, ktoré sa obvykle používajú ako farmakologicky prijateľné nosiče. Tie sa pridávajú ako excipienty, mazadlá, spojivá a dezintegračné činidlá pre pevné prípravky a pre kvapalné prípravky ako rozpúšťadlá, činidlá napomáhajúce rozpúšťaniu, suspendačné činidlá, izotonizujúce činidlá, tlmivé roztoky, upokojujúce činidlá a podobne. Ak je to nevyhnutné, môžu sa použiť rôzne prísady pre farmaceutické prípravky, akými sú ochranné činidlá, antioxidačné činidlá, farbiace činidlá, sladiace činidlá a podobne.
Medzi výhodné príklady excipientov patria laktóza, sacharóza, D-manitol, D-sorbitol, predželatinizovaný škrob, dextrín, kryštalická celulóza, nízko substituovaná hydroxypropylcelulóza, sodná soľ karboxymetylcelulóza, arabská guma, pululán, ľahký anhydrid kyseliny kremičitej, syntetický kremičitan hlinitý, hlinitan-metakremičitan horečnatý a podobne.
Medzi výhodné príklady mazadiel patria stearan horečnatý, stearan vápenatý, mastenec, koloidný oxid kremičitý a podobne.
Medzi výhodné príklady spojív patria predželatinizovaný škrob, želatína, arabská guma, metylcelulóza, karboxymetylcelulóza, sodná soľ karboxymetylcelulózy, kryštalická celulóza, sacharóza, D-manitol, trehalóza, dextrín, pululán, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmetyl celulóza, polyvinylpyrolidón a podobne.
Medzi výhodné príklady dezintegračného činidla patria laktóza, sacharóza, škrob, karboxymetylcelulóza, vápenatá soľ karboxymetylcelulózy, sodná soľ kroskarmelózy, sodná soľ karboxymetylškrobu, ľahký anhydrid kyseliny kremičitej, nízko substituovaná hydroxypropylcelulóza a podobne.
Medzi výhodné príklady rozpúšťadiel patria voda na injekciu, fyziologický roztok chloridu sodného, Ringerov roztok, alkohol, propylénglykol, polyetylénglykol, sézamový olej, kukuričný olej, olivový olej, olej zo semien bavlníka a podobne.
Medzi výhodné príklady činidiel napomáhajúcich rozpúšťaniu patria polyetylénglykol, propylénglykol, D-manitol, trehalóza, benzylester kyseliny benzoovej, etanol, Tris [tris(hydroxymetyl)aminometán], cholesterol, trietanolamín, uhličitan sodný, citrónan sodný, salicylan sodný, octan sodný a podobne.
Medzi výhodné príklady suspendačných činidiel patria povrchovo aktívne látky, akými sú stearyltrietanolamín, dodecylsíran sodný, dodecylaminopropionát, lecitín, benzalkóniumchlorid, benzetóniumchlorid, monoester glycerolu s kyselinou stearovou a podobne, hydrofilné polyméry, akými sú polyvinylalkohol, polyvinylpyrolidón, sodná soľ karboxymetylcelulózy, metylcelulóza, hydroxymetylcelulóza, hydroxyetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza a podobne, polysorbáty, polyoxyetylénovaný hydrogenovaný ricínový olej a podobne.
Medzi výhodné príklady izotonizujúceho činidla patria chlorid sodný, glycerol, D-manitol, D-sorbitol, glukóza a podobne.
Medzi výhodné príklady tlmivého roztoku patria fosforečnanový tlmivý roztok, octanový tlmivý roztok, uhličitanový tlmivý roztok, citrónanový tlmivý roztok a podobne.
Medzi výhodné príklady upokojujúcich činidiel patria benzylalkohol a podobne.
Medzi výhodné príklady ochranných činidiel patria estery kyseliny 77-oxybenzoovej, chlórbutanol, benzylalkohol, fenetylalkohol, kyselina dehydrooctová, kyselina sorbová a podobne.
Medzi výhodné príklady antioxidačných činidiel patria siričitany, askorbany a podobne.
Medzi výhodné príklady farbiaceho činidla patria vo vode rozpustné jedlé dechtové farbivá (napr. potravinárske farbidlá, akými sú potravinárska červená č. 2 a 3, potravinárska žltá č. 4 a 5, potravinárska modrá č. 1 a 2 a podobne, vo vode nerozpustné prírodné farbivá (napr. hlinitá soľ vyššie uvedených vo vode rozpustných jedlých dechtových farbív a podobne), prírodné farbivá (napr. β-karotén, chlorofyl, červený oxid železa atď.) a podobné.
Medzi výhodné príklady sladiaceho činidla patria sodná soľ sacharínu, didraselná soľ glycyrrizinátu, aspartám, stevia a podobné činidlá.
Dávkovou formou vyššie uvedeného farmaceutického prípravku môžu byť napríklad orálne činidlá, akými sú tablety (vrátane sublinguálnych tabliet a tabliet dezintegrovateľných orálne), tobolky (vrátane mäkkých toboliek a mikrotoboliek), granuly, prášky, sáčky, sirupy, emulzie, suspenzie a podobne, alebo parenterálne činidlá, akými sú injekcie (napr. subkutánne injekcie, intravenózne injekcie, intramuskuláme injekcie, intraperitoneálne injekcie, kvapkacie infúzie a podobne), vonkajšie činidlá (napr. transdermálne prípravky, masti a podobne), čapíky (napr. rektálne čapíky, vaginálne a podobne), pilulky, nosové prípravky, pulmonálne prípravky (inhalačné prípravky), očné prípravky a podobne. Tieto prípravky sa môžu bezpečne podávať orálne alebo parenterálne. Tieto činidlá môžu predstavovať prípravky s riadeným uvoľňovaním, akými sú prípravky s rýchlym uvoľňovaním, a prípravky s trvalým uvoľňovaním (napr. mikrokapsuly s trvalým uvoľňovaním).
Farmaceutický prípravok sa môže vyrábať postupom bežne používaným v oblasti farmaceutických prípravkov, akým je postup opísaný v Japan Farmacopoeia a podobne. Špecifické postupy výroby farmaceutického prípravku sú podrobne opísané v ďalšom texte.
Aj keď obsah zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu vo farmaceutickom prípravku je rôzny a závisí od dávkovej formy, od dávky zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu a podobne, je napríklad zhruba 0,1 -100 hmotn. %.
Napríklad orálne činidlo sa \yrába tak, že sa k účinnej zložke pridajú excipient (napr. pridaním laktózy, sacharózy, škrobu, D-manitolu a podobne), dezintegračné činidlo (napr. vápenatá soľ karboxymetylcelulózy a podobne), spojivo (napr. predželatinizovaný škrob, arabská guma, karboxymetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, polyvinylpyrolidón a podobne), mazadlo (napr. mastenec, stearan horečnatý, polyetylénglykol 6000 a podobne) a podobne, zmes sa tlakovo vytvaruje, a ak je to nutné, tá istá zmes sa obalí použitím obaľovacieho základu na maskovanie chuti, enterických vlastností alebo na zabezpečenie trvalého uvoľňovania podľa postupu známeho per se.
Medzi príklady obaľovacieho základu patria cukomý obaľovací základ, obaľovací základ na báze filmu rozpustného vo vode, obaľovací základ na báze enterického filmu, obaľovací základ na báze filmu s trvalým uvoľňovaním a podobne.
Ako cukomý obaľovací základ sa môže použiť sacharóza spolu s jednou alebo viacerými zložkami vybranými spomedzi mastenca, zrážaného uhličitanu vápenatého, želatíny, arabskej gumy, pululánu, kamaubového vosku a podobne.
Ako obaľovací základ na báze filmu rozpustného vo vode sa používajú napríklad celulózové polyméry, akými sú hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, hydroxyetylcelulóza, metylhydroxyetylcelulóza a podobne, syntetické polyméry, akými sú polyvinylacetál dietylaminoacetátu, aminoalkyl-metakrylátový kopolymér E [EudragitE, obchodná značka, Rohm Pharma], polyvinylpyrolidón a podobne, polysacharidy, akými sú pululán a podobne, a podobné látky.
Ako obaľovací základ na báze enterického filmu sa používajú napríklad celulózové polyméry, akými sú ftalan hydroxypropylmetylcelulózy, jantáran-octan hydroxypropylmetylcelulózy, karboxymetyletylcelulóza, ftalan-octan celulózy a podobné, polyméry kyseliny akrylovej, akými sú kopolymér L kyseliny metakrylovej [EudragitL, obchodná značka, Rohm Pharma], kopolymér LD kyseliny metakrylovej [Eudragit L-30D55, obchodná značka, Rohm Pharma], kopolymér S kyseliny metakrylovej [Eudragit S, obchodná značka, Rohm Pharma] a podobné, prirodzene sa vyskytujúce zlúčeniny, akými sú Šelak a podobne, a podobne.
Ako obaľovací základ na báze filmu s trvalým uvoľňovaním sa používajú napríklad celulózové polyméry, akými sú etylcelulóza a podobne, polyméry kyseliny akrylovej, akými sú aminoalkyl-metakrylátový kopolymér RS [Eudragit RS, obchodná značka, Rohm
Pharma], suspenzia kopolyméru etylakrylátu s metylmetakrylátom [Eudragit NE, obchodná značka, Rohm Pharma] a podobne, a podobne.
Na použitie sa môžu zmiešať v príslušnom pomere dva alebo viacero druhov vyššie uvedených obaľovacích základov. Počas obaľovania sa okrem toho môže pridať ľahké zakaľovacie činidlo, akým je oxid titaničitý, oxid železitý alebo oxid železnatý a podobne.
Injekcia sa vyrobí rozpustením, suspendovaním alebo emulgovaním účinnej zložky vo vodnom rozpúšťadle (napr. v destilovanej vode, fyziologickom roztoku soli, Ringerovom roztoku a podobne) alebo v olejovítom rozpúšťadle (napr. v rastlinnom oleji, akými sú olivový olej, sézamový olej, olej zo semien bavlníka, kukuričný olej a podobne, v propylénglykole a podobne) a podobne, spolu s dispergačným činidlom (napr. s polysorbátom 80, polyoxyetylénovaným hydrogenovaným ricínovým olejom 60 a podobne), polyetylénglykolom, karboxymetylcelulózou, alginátom sodným a podobne), ochranným činidlom (napr. metylparabénom, propylparabénom, benzylalkoholom, chlórbutanolom, fenolom a podobne), izotonizujúcim činidlom (napr. chloridom sodným, glycerolom, D-manitolom, D-sorbitolom, glukózou a podobne) a podobne. V tomto stupni sa môžu podľa potreby používať činidlá napomáhajúce rozpúšťaniu (napr. salicylan sodný, octan sodný a podobné), stabilizačné činidlá (napr. ľudský sérový albumín a podobne), upokojujúce činidlá (napr. benzylalkohol a podobne) a podobné.
Zlúčenina podľa predkladaného vynálezu a farmaceutické činidlo podľa predkladaného vynálezu vykazujú nízku toxicitu, spôsobujú málo vedľajších účinkov a môžu sa u cicavcov (napr. u človeka, dobytka, koní, psov, mačiek, opíc, myší, potkanov a najmä u človeka) používať ako činidlo na profylaxiu alebo liečenie alebo diagnostikovanie rôznych ochorení, ktoré sú uvedené nižšie.
Zlúčenina podľa predkladaného vynálezu a farmaceutické činidlo podľa predkladaného vynálezu majú lepšiu inhibičnú aktivitu voči peptidáze a môžu potláčať peptidázou spôsobenú degradáciu fyziologicky účinných látok, akými sú peptidové hormóny, cytokíny, neurotransmitery a podobne.
Medzi príklady peptidových hormónov patria peptid-1 podobný glukagónu (GLP-1; zangl. “glucagon-Iike peptide-1”), peptid-Il podobný glukagónu (GLP-11), GIP, hormón uvoľňujúci rastový hormón (GHRH; z angl. “growth hormone release hormone”) a podobné.
Medzi príklady cytokínov patria chemokíny, akými sú RANTES a podobne.
Medzi príklady neurotransmiterov patria neuropeptid Y a podobne.
Medzi príklady peptidázy patria EC 3.4.11.1 (leucylová aminopeptidáza), EC 3.4.11.2 (membránová alanínaminopeptidáza), EC 3.4.11.3 (cystinylová aminopeptidáza), EC 3.4.11.4 (tripeptidová aminopeptidáza), EC 3.4.11.5 (prolylová aminopeptidáza), EC 3.4.11.6 (aminopeptidáza B), EC 3.4.11.7 (glutamylová aminopeptidáza), EC 3.4.11.9 (Xaa-Pro-aminopeptidáza), EC 3.4.11.10 (bakteriálna leucylová aminopeptidáza), EC 3.4.11.13 (klostrídiová aminopeptidáza), EC 3.4.11.14 (cytozólová alanylová aminopeptidáza), EC 3.4.11.15 (lyzylová aminopeptidáza), EC 3.4.11.16 (Xaa-Trp-aminopeptidáza), EC 3.4.11.17 (tryptofanylová aminopeptidáza), EC 3.4.11.18 (metionylová aminopeptidáza), EC 3.4.11.19 (D-stereošpecifícká aminopeptidáza), EC 3.4.11.20 (aminopeptidáza Ey), EC 3.4.11.21 (aspartyíová aminopeptidáza), EC 3.4.11.22 (aminopeptidáza I), EC 3.4.13.3 (Xaa-His-dipeptidáza), EC 3.4.13.4 (Xaa-Arg-dipeptidáza), EC 3.4.13.5 (Xaa-metyl-His-dipeptidáza), EC 3.4.13.7 (Glu-Glu-dipeptidáza), EC 3.4.13.9 (Xaa-Pro-dipeptidáza), EC 3.4.13.12 (Met-Xaa-dipeptidáza), EC 3.4.13.17 (nestereošpecifická dipeptidáza), EC 3.4.13.18 (cytozólová nešpecifická dipeptidáza), EC 3.4.13.19 (membránová dipeptidáza), EC 3.4.13.20 (β-Ala-His-dipeptidáza), EC 3.4.14.1 (dipeptidylpeptidáza I), EC 3.4.14.2 (dipeptidylpeptidáza II), EC 3.4.14.4 (dipeptidylpeptidáza III), EC 3.4.14.5 (dipeptidylpeptidáza IV), EC 3.4.14.6 (dipeptidyldipeptidáza), EC 3.4.14.9 (tripeptidylpeptidázaI), EC 3.4.14.10 (tripeptidylpeptidáza II) a EC 3.4.14.11 (Xaa-Pro-dipeptidylpeptidáza), ako sú klasifikované podľa Medzinárodnej únie pre biochémiu a molekulovú biológiu IUBMB (z angl. “International Union of Biochemistry and Molecular Biology), a podobne.
Z nich sú výhodné EC 3.4.14.1, EC 3.4.14.2, EC 3.4.14.4, EC 3.4.14.5, EC 3.4.14.6, EC 3.4.14.9, EC 3.4.14.10 a EC 3.4.14.11. Mimoriadne výhodná je EC 3.4.14.5.
Zlúčenina podľa predkladaného vynálezu a farmaceutické činidlo podľa predkladaného vynálezu sú užitočné ako profylaktické a terapeutické činidlo diabetu (napr.
diabetu typu 1, diabetu typu 2, tehotenského diabetu a podobne), ako profylaktické a terapeutické činidlo pri hyperlipidémii (napr. hypertriglyceridémii, hypercholesterolémii, nízkej lipémii HDL (lipoproteínov s vysokou hustotou; z angl. “high-density lipoproteins”), postprandiálnej lipémii a podobne), ako profylaktické a terapeutické činidlo artériosklerózy, ako profylaktické a terapeutické činidlo porušenej glukózovej tolerancie [IGT; z angl. “impaired glucose tolerance”], ako látka podporujúca vylučovanie inzulínu a ako činidlo na potláčanie progresie porušenej glukózovej tolerancie pri diabete.
Pokiaľ ide o diagnostické kritéria diabetu, Japonská diabetická spoločnosť v roku 1999 zverejnila nové diagnostické kritéria.
Podľa týchto kritérií je diabetes stav, pri ktorom hladina glukózy v krvi na lacno (koncentrácia glukózy v intravenóznej plazme) nie je nižšia ako 126mg/dl, hodnota orálneho glukózového tolerančného testu (OGTT; z angl. “oral glucose tolerance test”) po dvoch hodinách po orálnom podaní 75 g glukózy (75 g OGTT) (koncentrácia glukózy v intravenóznej plazme) nie je nižšia ako 200 mg/dl alebo hladina glukózy v krvi nie na lačno (koncentrácia glukózy v intravenóznej plazme) nie je nižšia ako 200 mg/dl. Stav, ktofy nevyhovuje vyššie uvedenej definícii diabetu alebo “stav, pri ktorom hladina glukózy v krvi na lačno (koncentrácia glukózy v intravenóznej plazme) je nižšia ako 110 mg/dl alebo hodnota orálneho glukózového tolerančného testu po dvoch hodinách po orálnom podaní 75 g glukózy (75 g OGTT) (koncentrácia glukózy v intravenóznej plazme) je nižšia ako 140 mg/dl” (normálny typ), sa nazýva “hraničný typ”.
Okrem toho, Americká diabetická asociácia (ADA; z angl. “American Diabetic Association”) zverejnila nové diagnostické kritériá diabetu v roku 1997 a Svetová zdravotnícka organizácia (WHO; z angl. “World Health Organisation”) v roku 1998.
Podľa týchto kritérií je diabetes stav, pri ktorom hladina glukózy v krvi na lačno (koncentrácia glukózy v intravenóznej plazme) nie je nižšia ako 126 mg/dl a hodnota orálneho glukózového tolerančného testu po dvoch hodinách po orálnom podaní 75 g glukózy (koncentrácia glukózy v intravenóznej plazme) nie je nižšia ako 200 mg/dl.
Podľa vyššie uvedených kritérií je porušená glukózová tolerancia stav, pri ktorom hladina glukózy v krvi na lačno (koncentrácia glukózy v intravenóznej plazme) je nižšia ako 126 mg/dl a hodnota orálneho glukózového tolerančného testu po dvoch hodinách po orálnom podaní 75 g glukózy (koncentrácia glukózy v intravenóznej plazme) nie je nižšia ako 140 mg/dl, ale nižšia ako 200 mg/dl. Podľa kritérií ADA je stav, pri ktorom hladina glukózy v krvi na lačno (koncentrácia glukózy v intravenóznej plazme) nie je nižšia ako 110 mg/dl, ale nižšia ako 126 mg/dl, sa nazýva porušená glukóza na lačno (IFG; zangl. “impaired fasting glucose”). Podľa kritérií WHO, je v rámci IFG (porušená glukóza na lačno) aj stav, pri ktorom hodnota orálneho glukózového tolerančného testu po dvoch hodinách po orálnom podaní 75 g glukózy (koncentrácia glukózy v intravenóznej plazme) je nižšia ako 140 mg/dl, a ten sa nazýva porušená glykémia na lačno (IFG; zangl. “impaired fasting glycemia”).
Zlúčenina podľa predkladaného vynálezu a farmaceutické činidlo podľa predkladaného vynálezu sa môžu používať ako činidlo na predchádzanie alebo liečenie diabetu, diabetu hraničného typu, porušenej glukózovej tolerancie, IFG (porušenej glukózy na lačno) a IFG (porušenej glykémie na lačno), ako sú definované vyššie podľa nových diagnostických kritérií. Okrem toho sa zlúčenina podľa predkladaného vynálezu a farmaceutické činidlo podľa predkladaného vynálezu môžu používať tiež ako činidlo na predchádzanie progresie hraničného typu, porušenej glukózovej tolerancie, IFG (porušenej glukózy na lačno) alebo IFG (porušenej glykémie na lačno) na diabetes.
Zlúčenina podľa predkladaného vynálezu a farmaceutické činidlo podľa predkladaného vynálezu sa môže používať tiež ako činidlo na predchádzanie alebo liečenie napríklad diabetických komplikácií (napr. neuropatie, nefropatie, retinopatie, kataraktu, makroangiopatie, osteopénie, hyperosmolámej diabetickej kómy, infekčných ochorení (respiračnej infekcie, infekcie močového traktu, infekcie gastrointestinálneho traktu, infekcií mäkkého kožného tkaniva a infekcie dolnej končatiny a podobne), diabetickej gangrény, xerostómie, zníženého sluchového vnímania, cerebrovaskulámeho ochorenia, poruchy periférneho krvného obehu a podobne), obezity, osteoporózy, kachexie (napr. karcinomatóznej kachexie, tuberkulóznej kachexie, diabetickej kachexie, hemogénnej kachexie, endokrinnej kachexie, infekčnej kachexie alebo kachexie indukovanej syndrómom získanej imunitnej nedostatočnosti), stučnenej pečene, hypertenzie, syndrómu polycystického vaječníka, ochorenia obličiek (napr. diabetickej nefropatie, glomerulámej nefritídy, glomerulosklerózy, nefrotického syndrómu, hypertenzívnej nefrosklerózy a konečného štádia ochorenia obličiek a podobných), svalovej dystrofie, infarktu myokardu, angíny pektoris, cerebrovaskulárnych príhod (napr. cerebrálneho infarktu a cerebrálnej apoplexie), syndrómu rezistencie voči inzulínu, syndrómu X, hyperinzulinémie, poruchy zmyslov indukovanej hyperinzulinémiou, nádoru (napr. leukémie, rakoviny prsníka, rakoviny prostaty, rakoviny kože a podobných), syndrómu dráždivého čreva, akútnej alebo chronickej hnačky, zápalových ochorení (napr. chronickej reumatoidnej artritídy, deformačnej spondylitídy, deformačnej artritídy, lumbalgie, dny, postoperačného alebo traumatického zápalu, remisie opuchu, neuralgie, laryngofaryngitídy, cystitídy, hepatitídy (vrátane nealkoholickej steatohepatitídy), pneumónie, pankreatitídy, zápalového ochorenia čriev, ulceróznej kolitídy, poškodenia žalúdkovej mukózy (vrátane poškodenia žalúdkovej mukózy spôsobeného aspirínom) a podobných), syndrómu viscerálnej obezity a podobných.
Zlúčenina podľa predkladaného vynálezu a farmaceutické činidlo podľa predkladaného vynálezu sa môžu používať na zníženie viscerálneho tuku, potláčanie akumulácie viscerálneho tuku, zlepšenia glykometabolizmu, zlepšenie metabolizmu tukov, potlačenie produkcie oxidovaných lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL; z angl. “low density lipoproteins”), zlepšenie metabolizmu lipoproteínov, zlepšenie metabolizmu koronárnej artérie, predchádzanie alebo liečenie kardiovaskulárnych komplikácií, predchádzanie alebo liečenie komplikácií po zlyhaní srdca, zníženie krvného zvyšku, predchádzanie alebo liečenie anovulácie, predchádzanie alebo liečenie hypertrichózy, predchádzanie alebo liečenie hyperandrogenémie, zlepšenie funkcie pankreasu (β-buniek), regenerácie pankreatických β-buniek, podpory regenerácie pankreatických β-buniek a podobne.
Zlúčenina podľa predkladaného vynálezu a farmaceutické činidlo podľa predkladaného vynálezu sa môžu používať tiež na sekundárnu prevenciu a na potlačenie progresie rôznych ochorení opísaných vyššie (napr. kardiovaskulárnych udalostí, akými sú infarkt myokardu a podobne).
Zlúčenina podľa predkladaného vynálezu a farmaceutické činidlo podľa predkladaného vynálezu je zlúčenina, ktorá podporuje vylučovanie inzulínu, a to v závislosti od glukózy, ktorá selektívne vyvoláva vylučovanie inzulínu u hyperglykemických pacientov (napr. u pacientov vykazujúcich hladinu glukózy v krvi na lačno nie nižšiu ako 126 mg/dl alebo u pacientov s hodnotou orálneho glukózového tolerančného testu po dvoch hodinách po orálnom podaní 75 g glukózy (75 g OGTT) nie nižšiu ako 140 mg/dl a podobne). Zlúčenina podľa predkladaného vynálezu a farmaceutické činidlo podľa predkladaného vynálezu sú teda užitočné ako bezpečné profylaktické alebo terapeutické činidlo pri diabete s nízkym rizikom vaskulárnych komplikácií, indukcie hypoglykémie a podobných ochorení spôsobených inzulínom.
Aj keď dávkovanie zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu a farmaceutického činidla podľa predkladaného vynálezu sa mení v závislosti od pacienta, ktorému sa podáva, od spôsobu podávania, od ochorenia, voči ktorému je namierené, od stavu a podobne, zlúčenina podľa predkladaného vynálezu ako účinná zložka sa obvykle podáva v jedinej dávke zhruba 0,01-100 mg/kg telesnej hmotnosti, výhodne 0,05-30 mg/kg telesnej hmotnosti, výhodnejšie 0,1-10 mg/kg telesnej hmotnosti, napríklad pri orálnom podávaní dospelým diabetickým pacientom. Je žiadúce, aby sa táto dávka podávala jedenkrát až trikrát denne.
Zlúčenina podľa predkladaného vynálezu sa môže používať v kombinácii s takým terapeutickým činidlom,. akým je terapeutické činidlo diabetu, .terapeutické činidlo diabetických komplikácií, antihyperlipidemické činidlo, antihypertenzívne činidlo, činidlo pôsobiace proti obezite, diuretikum, chemoterapeutické činidlo, imunoterapeutické činidlo, antitrombotické činidlo, terapeutické činidlo osteoporózy, činidlo pôsobiace proti demencii, činidlo zlepšujúce dysfunkciu erekcie, terapeutické činidlo inkontinencie alebo polakizúrie a podobne (v ďalšom texte označované ako zároveň podávané liečivo). V takom prípade časové podávanie zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu a zároveň podávaného liečiva nie je obmedzené. Pacientovi, ktorému sa podávajú, môžu byť podávané súčasne alebo striedavo. Okrem toho môžu byť zlúčenina podľa predkladaného vynálezu a zároveň podávané liečivo podávané ako dva druhy prípravkov, pričom každý z nich obsahuje účinnú zložku, alebo sa môžu podávať ako jediný prípravok obsahujúci obe účinné zložky.
Dávka zároveň podávaného liečiva môže byť príslušne stanovená na základe dávky, ktorá sa klinicky používa. Pomer zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu a zároveň podávaného liečiva sa príslušne stanoví podľa pacienta, ktorému sa podáva, podľa spôsobu podávania, podľa ochorenia, voči ktorému sú namierené, podľa stavu a podobne. V tých prípadoch, keď pacientom, ktorému sa liečivo podáva, je človek, sa zároveň podávané liečivo môže používať napríklad v množstve 0,01-100 hmotnostných dielov na jeden hmotnostný diel zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu.
Medzi príklady terapeutického činidla diabetu patria inzulínové prípravky (napr. živočíšne inzulínové prípravky extrahované z pankreasu dobytka alebo prasiat, ľudské inzulínové prípravky syntetizované technikami génového inžinierstva použitím Escherichia coli alebo kvasiniek, inzulín so zinkom, protamín inzulínu so zinkom, fragmenty derivátov inzulínu (napr. INS-1 a podobne) a podobne), činidlá zvyšujúce citlivosť voči inzulínu (napr. pioglitazóniumchlorid, rosiglitazón (maleínan), GI-262570, JTT-501, MCC-555, YM-440, KRP-297, CS-011, FK-614, NN-622, AZ-242, BMS-298585, EML-16336, zlúčeniny opísané v patente WO 99/58510 (napr. kyselina (£)-4-fenyl-4-[4-(2-fenyI-5-metyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]maslová) a podobne), agonisti PPARy, antagonisti PPARy, dvojití agonisti PPARy/α, inhibítory a-glukozidázy (napr. voglibóza, akarbóza, miglitol, emiglitát a podobne), biguanidy (napr. fenformín, metformín, buformín a podobne), zlúčeniny podporujúce vylučovanie inzulínu [sulfonylmočoviny (napr. tolbutamid, glibenklamid, gliklazid, chlórpropamid, tolazamid, acetohexamid, glyklopyramid, glimepirid, glipizid, glybuzol a podobne), repaglinid, senaglinid, nateglinid, mitiglinid alebo hydrát jeho vápenatej soli], agonisti receptora GLP-1 {napr. GLP-1, NN-2211, AC-2993 (exendín-4), BIM-51077,
Aib(8,35)hGLP-l(7,37)NH2 a podobne], agonisti amyrínu (napr. pramlintid a podobne), inhibítory fosfotyrozínfosfatázy (napr. kyselina vanadičná a podobne), inhibítory dipeptidylpeptidázy IV (napr. NVP-DPP-278, PT-100, P32/98, LAF-237 a podobne), agonisti β3 (napr. CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-196085, AZ40140 a podobne), inhibítory glukoneogenézy (napr. inhibítory glykogénfosforylázy, inhibítory glukóza-6-fosfatázy, antagonisti glukagónu, agonisti somatostatínového receptora a podobne), inhibítory súčasného symportového prenášača glukózy a sodného katiónu (SGLT; zangl. “sodium-glucose cotransporter”) (napr. T-1095 a podobne) a podobne.
Medzi príklady terapeutického činidla diabetických komplikácií patria inhibítory aldózareduktázy (napr. Tolrestát, Epalrestát, Zenarestát, Zopolrestát, Minalrestat, Fidarestat, SNK-860, CT-112 a podobne), neurotrofné faktory a liečivá zvyšujúce neurotrofné faktory (napr. NGF, NT-3, BDNF, vyvolávače produkcie/vylučovania neurotrofínu opísané v patente WO 01/14372 (napr. 4-(4-chlórfenyl)-5-[3-(2-metylfenoxy)propyl]-2-(2-metylimidazolyl)-oxazol a podobne) a podobne), stimulátory neuranagenézy (napr. Y-128 a podobne, inhibítory PKC (napr. LY-333531 a podobne), inhibítory AGE (napr. ALT946, pimagedín, pyratoxatín, N-fenacyltiazóliumbromid (ALT766), EXO-226 a podobne), vychytávače aktívneho kyslíka (napr. kyselina tioktová a podobne), cerebrálne vazodilatátory (napr. tiaprid, mexiletín a podobne) a podobne.
Medzi príklady antihyperlipidemického činidla patria statínové zlúčeniny, ktoré sú inhibítory syntézy cholesterolu (napr. cerivastatín, pravastatín, simvastatín, lovastatín, atorvastatín, fluvastatín, itavastatín a ich soli (napr. sodná soľ) a podobne), inhibítory syntázy skvalénu (napr. zlúčeniny opísané v patente WO 97/10224, akými sú kyselina N-{[(3Á,5Y)-l-(3-acetoxy-2,2-dimetylpropyl)-5-(2,3-dimetoxyfenyl)-7-chlór-2-oxol,2,3,5-tetrahydro-4,l-benzooxazepín-3-yl]acetyl}piperidín-4-octová a podobne) alebo fibrátové zlúčeniny (napr. bezafibrát, klofrbrát, simfíbrát, klinofrbrát a podobne), ktoré majú účinok znižovania hladiny triglyceridov, inhibítory ACAT (napr. Avasimib, Eflucimib a podobne), anexové iónomeniče (napr. kolestyramín a podobne), probukol, liečivá typu kyseliny nikotínovej (napr. nikomol, niceritrol a podobne), etylester kyseliny ikozapentánovej, rastlinné steroly (napr. sójový sterol, γ-oryzanol a podobne) a podobne.
Medzi príklady antihypertenzívneho činidla patria inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín (napr. kaptopril, enalapril, delapril a podobne) alebo antagonisti angiotenzínu II (napr. kandesartan cilexetil, losartan, eprosartan, valsartan, telmisartan, irbesartan, tasosartan a podobne), antagonisti vápnika (napr. manidipín, nifedipín, amlodipín, efonidipín, nikardipín a podobne), otvárače draselných kanálov (napr. levkromakalím, L-27152, AL 0671, NIP-121 a podobne), Klonidín a podobné činidlá.
Medzi príklady činidla pôsobiaceho proti obezite patria antiobézne liečivá pôsobiace na centrálny nervový systém (napr. Dexfenfluramín, fenfluramín, fentermín, Sibutramín, anfepramón, dexamfetamín, Mazindol, fenylpropanolamín, klobenzorex a podobne), inhibítory pankreatickej lipázy (napr. orlistat a podobne), agonisti β3 (napr. CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-196085, AZ40140 a podobne), anorektické peptidy (napr. leptín, riasinkový neutropný faktor (CNTF; z angl. “ciliary neurotropic factor”) a podobne), antagonisti cholecystokinínu (napr. lintitript, FPL-15849 a podobne) a podobne.
Medzi príklady diuretického činidla patria deriváty xantínu (napr. salicylan sodný a teobromín, salicylan vápenatý a teobromín a podobné), tiazidové prípravky (napr. etiazid, cyklopentiazid, trichlórmetiazid, hydrochlórtiazid, hydroflumetiazid, benzylhydrochlórtiazid, penflutizid, polytiazid, metyklotiazid a podobne), antialdosterónové prípravky (napr. spironolaktón, triamterén a podobne), inhibítory enzýmu dehydratujúceho kyselinu uhličitú (napr. acetazolamid a podobne), chlórbenzénsulfónamidové prípravky (napr. chlórtalidón, mefrusid, indapamid a podobne), azosemid, izosorbid, kyselina etakrynová, piretanid, bumetanid, furosemid ä podobne.
Medzi príklady chemoterapeutického činidla patria alkylačné činidla (napr. cyklofosfamid, ifosfamid a podobne), antagonisti metabolizmu (napr. metotrexát, 5-fluóruracil a podobne), protinádorové antibiotiká (napr. mitomycín, adriamycín a podobne), protinádorové činidlá pochádzajúce z rastlín (napr. vinkristin, vindezín, taxol a podobne), cisplatina, karboplatina, etopoxid a podobne. Z nich sú výhodné 5-fluóruracilové deriváty, akými sú furtulón a neofurtulón, a podobné činidlá.
Medzi príklady imunoterapeutického činidla patria zložky mikroorganizmov alebo baktérií (napr. muramyldipeptidové deriváty, picibanil a podobne), polysacharidy s aktivitou zvyšovať imunitu (napr. lentinán, sizofirán, krestín a podobne), cytokíny získané technikami génového inžinierstva (napr. interferón, interleukín (IL) a podobne), faktory stimulujúce kolónie (napr. faktor stimulujúci granulocyty, erytropoietín a podobne) a podobné činidlá. Z nich sú výhodné IL-1, IL-2, IL-12 a podobne.
Medzi príklady antitrombotického činidla patria heparín (napr. sodná soľ heparínu, ♦
vápenatá soľ heparínu, sodná soľ dalteparínu a podobne), warfarín (napr. draselná soľ warfarínu a podobne), antitrombínové liečivá (napr. aragatroban a podobne), trombolytické činidlá (napr. urokináza, tizokináza, altepláza, natepláza, montepláza, pamitepláza a podobne), inhibítory agregácie krvných doštičiek (napr. tiklopidíniumchlorid, cilostazol, etylester kyseliny ikozapentánovej, sodná soľ beraprostu, hydrogénchlorid sarpogrelátu a podobne) a podobne.
Medzi príklady terapeutického činidla na osteoporózu patria alfakalcidol, kalcitriol, elkaltonín, lososový kalcitonín, estriol, ipriflavón, pamidronát disodný, hydrát sodnej soli alendronátu, inkadronát disodný a podobné činidlá.
Medzi príklady činidiel proti demencii patria takrín, donepezil, rivastigmín, galantamín a podobné činidlá.
Medzi príklady činidla upravujúceho dysfunkciu erekcie patria apomorfín, citrónan sildenafílu a podobné činidlá.
Medzi príklady terapeutického činidla na inkontinenciu alebo polakizúriu patria hydrogénchlorid flavoxátu, oxybutíniumchlorid, propiveríniumchlorid a podobné činidlá.
V kombinácii so zlúčeninou podľa predkladaného vynálezu sa okrem toho môžu používať činidlá, ktorých účinky pri upravovaní kachexie boli potvrdené u zvieracích modelov a v klinických prípadoch, akými sú inhibítory cyklooxygenázy (napr. indometacín a podobne) [Cancer Research, zv. 49, 5935-5939, 1989], deriváty progesterónu (napr. octan Megesterolu) [Journal of Clinical Oncology, zv. 12, 213-225, 1994], glukosteroidy (napr. dexametazón a podobne), metoklopramidové činidlá, tetrahydrokanabinolové činidlá (tamtiež), činidlá zlepšujúce metabolizmus tukov (napr. kyselina eikozapenténová a podobne) [British Journal of Cancer, zv. 68, 314-318, 1993], rastové hormóny, IGF-1 alebo protilátky proti faktoru indukovaného kachexiou, akými sú TNF-α, LIF, IL-6, onkostatín M a podobné.
Zároveň podávané liečivo výhodne znamená inzulínové prípravky, senzitizátory inzulínu, inhibítory α-glukozidázy, biguanidy, látky podporujúce vylučovanie inzulínu (výhodne sulfonylmočoviny) alebo podobné.
Vyššie uvedené zároveň podávané liečivá sa môžu používať ako zmesi dvoch alebo viacerých druhov v príslušnom pomere. V prípade dvoch alebo viacerých zároveň podávaných liečiv medzi tieto výhodné kombinácie patria nasledovné:
1) látka podporujúca vylučovanie inzulínu (výhodne sulfonylmočovina) a inhibítor a-glukozidázy,
2) látka podporujúca vylučovanie inzulínu (výhodne sulfonylmočovina) a biguanid,
3) látka podporujúca vylučovanie inzulínu (výhodne sulfonylmočovina), biguanid a inhibítor a-glukozidázy,
4) senzitizátor inzulínu a inhibítor a-glukozidázy,
5) senzitizátor inzulínu a biguanid,
6) senzitizátor inzulínu, biguanid a inhibítor a-glukozidázy.
Ak sa zlúčenina podľa predkladaného vynálezu alebo farmaceutické činidlo podľa predkladaného vynálezu používa v kombinácii so zároveň podávaným liečivom, množstvo každého liečiva môže byť znížené v rámci bezpečného rozsahu tak, že sa vezmú do úvahy ich proti sebe pôsobiace účinky. V porovnaní s normálnou dávkou sa predovšetkým môže znížiť dávka senzitizátora inzulínu, látky podporujúcej vylučovanie inzulínu (výhodne sulfonylmočoviny) a biguanidu. Nepriaznivému účinku, ktorý môže byť spôsobený týmito činidlami, sa teda dá bezpečne zabrániť. Okrem toho môže byť znížená dávka činidla proti diabetickým komplikáciám, antihyperlipemického činidla a antihypertenzívmeho činidla a to tak, že sa dá účinne predchádzať nepriaznivému účinku, ktorý by tieto činidlá mohli spôsobovať.
V ďalšom texte sú vysvetlené postupy výroby zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu.
Zlúčenina podľa predkladaného vynálezu sa môže vyrábať postupom známym per se, akým je postup podrobne opísaný nižšie alebo obdobného postupu.
Napríklad zlúčenina (I-a), ktorá má vzorec (I), v ktorom L znamená alkylénovú skupinu, sa môže vyrábať podľa nasledujúceho postupu A alebo obdobným postupom.
(II)
Krok 2
-► (III)
(IV) (I-a) v ktorom La znamená väzbu alebo alkylénovú skupinu, L1 znamená odstupujúcu skupinu a ďalšie symboly majú taký význam, aký bol uvedený vyššie.
Príklady alkylénovanej skupiny La sú tie príklady, ktoré boli uvedené vyššie pri L. Ak L znamená alkylénovú skupinu, L znamená rovnakú skupinu ako La(CH2).
Odstupujúca skupina L1 môže znamenať napríklad atóm halogénu (napr. atóm chlóru, brómu, jódu a podobne), prípadne halogénovanú (Ci-6-alkyl)-sulfonyloxyskupinu (napr. metánsulfonyloxyskupinu, etánsulfonyloxyskupinu, trifluórmetánsulfonyloxyskupinu a podobnú skupinu), prípadne substituovanú (Cô-io-aryO-sulfonyloxyskupinu, hydroxylovú skupinu a podobne.
Medzi príklady substituenta v “prípadne substituovanej (Có-io-arylj-sulfonyloxyskupine” patria atóm halogénu (napr. atóm chlóru, brómu, jódu a podobne), prípadne halogénovaná (Ci.6-alkyl)-ová skupina alebo (C]_6-alkoxy)-skupina a podobne. Počet substituentov je napríklad 1 až 3. Medzi špecifické príklady “prípadne substituovanej (Cé-io-arylj-sulfonyloxyskupiny” patria benzénsulfonyloxyskupina, 4-toluénsulfonyloxyskupina, 1-naftalénsulfonyl oxy skupina, 2-naftalénsulfonyloxyskupina a podobné skupiny.
“Odstupujúca skupina” znamená výhodne atóm halogénu (napr. atóm chlóru, brómu, jódu a podobne), metánsulfonyloxyskupinu, trifluórmetánsulfonyloxyskupinu, 4-toluénsulfonyloxyskupinu a podobné skupiny.
(Krok 1)
Táto reakcia sa uskutočňuje priamo zredukovaním redukčným činidlom (napr. boránom, tetrahydridohlinitanom lítnym a podobne) v rozpúšťadle, ktoré neovplyvňuje reakciu nepriaznivo, alebo prevedením karboxylovej skupiny na jej reaktívny derivát (napr. halogenid kyseliny, zmiešaný anhydrid kyselín, aktívny ester, ester a podobne) a zredukovaním redukčným činidlom (napr. tetrahydridoboritanom sodným, tetrahydridoboritanom lítno-sodným, tetrahydridohlinitanom lítnym, hydridom diizobutylhlinitým podobne).
Množstvo redukčného činidla, ktoré sa použije, je výhodne od zhruba 0,5 do zhruba 10 molámych ekvivalentov zlúčeniny (II).
Rozpúšťadlo, ktoré neovplyvňuje reakciu nepriaznivo, sa mení podľa redukčného činidla. Medzi jeho príklady patria aromatické uhľovodíky, akými sú benzén, toluén, xylén a podobne, halogénované uhľovodíky, akými sú chloroform, dichlórmetán a podobne, étery, akými sú tetrahydrofurán, 1,2-dimetoxyetán, dioxán, dietyléter a podobne, voda, alkoholy, akými sú metanol, etanol, izopropanol a podobne, a podobne. Po zmiešaní vo vhodnom pomere sa môžu použiť dve alebo viacero týchto rozpúšťadiel.
Teplota reakcie je obvykle od zhruba -50°C do zhruba 150°C, výhodne od zhruba -10°C do zhruba 100°C.
Reakčný čas je obvykle od zhruba 0,5 do zhruba 20 hodín.
Takto získaná zlúčenina (III) sa môže izolovať a purifikovať takými známymi separačnými a purifikačnými prostriedkami, akými sú zahusťovanie, zahusťovanie pri zníženom tlaku, extrakcia rozpúšťadla, kryštalizácia, rekryštalizácia, prevod do inej fázy, chromatografia a podobne.
(Krok 2)
Ak L1 znamená atóm halogénu, táto reakcia sa uskutoční použitím halogenačného činidla v takom rozpúšťadle, ktoré nevplýva na reakciu.
Medzi príklady halogenačného činidla patria tionylchlorid, bromid fosforitý a podobne.
Množstvo halogenačného činidla, ktoré sa použije, je výhodne od 1 do zhruba 20 molámych ekvivalentov zlúčeniny (III).
Medzi príklady rozpúšťadla, ktoré neovplyvňuje reakciu nepriaznivo, patria aromatické uhľovodíky, akými sú benzén, toluén, xylén a podobne, étery, akými sú tetrahydrofurán, dioxán, dietyléter a podobne, halogénované uhľovodíky, akými sú chloroform, dichlórmetán a podobne, a podobne. Po zmiešaní vo vhodnom pomere sa môžu použiť dve alebo viacero týchto rozpúšťadiel. Ako rozpúšťadlo sa môže použiť aj nadbytok halogenačného činidla.
Teplota reakcie je obvykle od zhruba -20°C do zhruba 150°C, výhodne od zhruba 0°C až do zhruba 100°C.
Reakčný čas je obvykle od zhruba 0,1 do zhruba 20 hodín.
Ak L1 znamená prípadne halogénovanú (Ci^-alkyl)-sulfonyloxyskupinu alebo prípadne substituovanú (Cé-io-aryl)-sulfonyloxyskupinu, táto reakcia sa uskutoční použitím sulfonylačného činidla v prítomnosti zásady v takom rozpúšťadle, ktoré neovplyvňuje reakciu nepriaznivo.
Medzi príklady sulfonylačného činidla patria mesylchlorid (metánsulfonylchlorid), tosylchlorid (4-toluénsulfonylchlorid), benzénsulfonylchlorid a podobne.
Medzi príklady zásad patria amíny, akými sú trietylamín, N-metylmorfolín, Ν,Ν-dimetylanilín a podobne, soli alkalických kovov, akými sú hydrogénuhličitan sodný, uhličitan sodný, uhličitan draselný a podobne, a podobne.
Množstvo sulfonylačného činidla a zásady, ktoré sa použije, je výhodne od 1 do zhruba 2 molárny ch ekvivalentov zlúčeniny (III).
Medzi príklady rozpúšťadla, ktoré neovplyvňuje reakciu nepriaznivo, patria aromatické uhľovodíky, akými sú benzén, toluén, xylén a podobne, étery, akými sú tetrahydrofurán, dioxán, dietyléter a podobne, halogénované uhľovodíky, akými sú chloroform, dichlórmetán a podobne, etylacetát a podobne. Po zmiešaní vo vhodnom pomere sa môžu použiť dve alebo viacero týchto rozpúšťadiel.
Teplota reakcie je obvykle od zhruba -20°C do zhruba 150°C, výhodne od zhruba 0°C do zhruba 100°C.
Reakčný čas je obvykle od zhruba 0,1 do zhruba 20 hodín.
Takto získaná zlúčenina (IV) môže byť izolovaná a purifikovaná známymi separačnými a purifikačnými prostriedkami, akými sú zahusťovanie, zahusťovanie pri zníženom tlaku, extrakcia rozpúšťadla, kryštalizácia, rekryštalizácia, prevod do inej fázy, chromatografia a podobne.
(Krok 3)
Táto reakcia sa uskutočňuje zreagovaním zlúčeniny (IV) s aminačným činidlom vtákom rozpúšťadle, ktoré neovplyvňuje reakciu nepriaznivo, a ak je to nevyhnutné, odstránením ochrany amínovej skupiny získanej zlúčeniny.
Medzi príklady aminačného činidla patria amoniak, hexametyléntetramín, ftalimid draselný, di-/erc-butyldikarboxylimid a podobne
Množstvo aminačného činidla, ktoré sa použije, je výhodne od zhruba 1 do zhruba 5 molárnych ekvivalentov zlúčeniny (IV).
Medzi príklady rozpúšťadla, ktoré nevplýva na reakciu, patria aromatické uhľovodíky, akými sú benzén, toluén, xylén a podobne, étery, akými sú tetrahydrofurán, dioxán, dietyléter a podobne, halogénované uhľovodíky, akými sú chloroform, dichlórmetán a podobne, alkoholy, akými sú metanol, etanol, izopropanol a podobne, ketóny, akými sú acetón, 2-butanón a podobne, amidy, akými sú Ν,Ν-dimetylformamid a podobne, sulfoxidy, akými sú dimetylsulfoxid a podobne, a podobne. Po zmiešaní vo vhodnom pomere sa môžu použiť dve alebo viacero týchto rozpúšťadiel.
Teplota reakcie je od zhruba 0°C do zhruba 200°C, výhodne od zhruba 20°C do zhruba 120°C.
Reakčný čas je obvykle od zhruba 0,5 do zhruba 20 hodín.
Odstránenie ochrany amínovej skupiny sa uskutoční postupom známym per se.
Takto získaná zlúčenina (I-a) môže byť izolovaná a purifikovaná známymi separačnými a purifikačnými prostriedkami, akými sú zahusťovanie, zahusťovanie pri zníženom tlaku, extrakcia rozpúšťadla, kryštalizácia, rekryštalizácia, prevod do inej fázy, chromatografia a podobne.
Zlúčenina (II), použitá ako počiatočná zlúčenina v postupe A, sa môže vyrábať postupom známym per se, napríklad podľa postupov podrobne uvedených nižšie alebo podľa postupov im podobných.
Zlúčenina (Π-a), čo je zlúčenina so vzorcom (II), v ktorom La znamená väzbu a X znamená skupinu -0-, sa môže vyrábať podľa postupu opísaného napríklad v Journal of Heterocyclic Chemistry, zv. 7, str. 1057 (1970), podľa nasledujúceho postupu B alebo podľa im podobného postupu.
[Postup B]
v ktorom R znamená (Ci-6-alkyl)-ovú skupinu, R10 znamená atóm vodíka alebo prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu, L2 znamená odstupujúcu skupinu a ďalšie symboly majú taký význam, aký bol uvedený vyššie.
Medzi príklady (Ci.6-alkyl)-ovej skupiny R patria metylová, etylová a podobné skupiny.
Príkladmi “prípadne substituovanej uhľovodíkovej skupiny” R10 sú tie, ktoré sú uvedené pri vyššie uvedenej skupine R3.
Príklady odstupujúcej skupiny L2 sú uvedené vyššie pri L1. Odstupujúca skupina L2 môže znamenať hydroxylovú skupinu.
(Krok 4)
Táto reakcia sa uskutočňuje napríklad podľa postupu pozostávajúceho z priamej kondenzácie zlúčeniny (V) s glycínovým derivátom (X) použitím kondenzačného činidla (napr. dicyklohexylkarbodiimidu a podobne), alebo podľa postupu pozostávajúceho z vhodného zreagovania reaktívneho derivátu zlúčeniny (V) s glycínovým derivátom a podobne. Medzi príklady reaktívneho derivátu patria anhydrid kyseliny, halogenid kyseliny (napr. chlorid kyseliny alebo bromid kyseliny), imidazolid alebo zmiešaný anhydrid kyselín (napr. anhydrid s metylesterom kyseliny uhličitej, etylesterom kyseliny uhličitej alebo izobutylesterom kyseliny uhličitej a podobne) a podobne.
Napríklad ak sa ako reaktívny derivát zlúčeniny (V) použije chlorid kyseliny, reakcia sa uskutočňuje v prítomnosti zásady vtákom rozpúšťadle, ktoré nevplýva na reakciu.
Medzi príklady zásad patria amíny, akými sú trietylamín, N-metylmorfolín, Ν,Ν-dimetylanilín a podobne, soli alkalických kovov, akými sú hydrogénuhličitan sodný, uhličitan sodný, uhličitan draselný a podobne, a podobne.
Medzi príklady rozpúšťadla, ktoré nevplýva na reakciu, patria halogénované uhľovodíky, akými sú chloroform, dichlórmetán a podobne, aromatické uhľovodíky, akými sú benzén, toluén a podobne, étery, akými sú tetrahydrofurán, dioxán, dietyléter a podobne, etylacetát, voda a podobne. Po zmiešaní vo vhodnom pomere sa môžu použiť dva alebo viacero týchto rozpúšťadiel.
Množstvo glycínového derivátu (X), ktoré sa požije, je od 0,1 do 10 molárnych ekvivalentov, výhodne od 1 do 3 molárnych ekvivalentov zlúčeniny (V).
Teplota reakcie je od zhruba -30°C do zhruba 100°C.
Reakčný čas je obvykle od 0,5 do 20 hodín.
Ak sa ako reaktívny derivát zlúčeniny (V) použije zmiešaný anhydrid kyselín, zlúčenina (V) a ester kyseliny chlóruhličitej (napr. metylester kyseliny chlóruhličitej, etylester kyseliny chlóruhličitej, izobutylester kyseliny chlóruhličitej a podobne) sa nechajú zreagovať v prítomnosti zásady a potom sa nechajú zreagovať s glycínovým derivátom (X).
Medzi príklady zásad patria amíny, akými sú trietylamín, N-metylmorfolín, Ν,Ν-dimetylanilín a podobne, soli alkalických kovov, akými sú hydrogénuhličitan sodný, uhličitan sodný, uhličitan draselný a podobne, a podobne.
Množstvo glycínového derivátu (X), ktoré sa použije, je obvykle od 0,1 do 10 molárnych ekvivalentov, výhodne od 0,3 do 3 molárnych ekvivalentov zlúčeniny (V).
Teplota reakcie je obvykle od zhruba -30°C do zhruba 100°C.
Čas reakcie je obvykle od 0,5 do 20 hodín.
Takto získaná zlúčenina (VI) sa môže izolovať a purifikovať známymi separačnými a purifikačnými prostriedkami, akými sú zahusťovanie, zahusťovanie pri zníženom tlaku, extrakcia rozpúšťadla, kryštalizácia, rekryštalizácia, prevod do inej fázy, chromatografia a podobne.
Zlúčenina (V) a glycínový derivát (X), ktoré sa použijú ako počiatočné zlúčeniny v kroku 4, sa môžu vyrábať podľa postupu známeho per se.
(Krok 5)
Táto reakcia sa uskutočňuje obvyklým postupom v prítomnosti zásady v rozpúšťadle, ktoré neovplyvňuje reakciu nepriaznivo.
Medzi príklady zásad patria hydridy kovov, akými sú hydrid sodný, hydrid draselný a podobne, alkoxidy alkalických kovov, akými sú metoxid sodný, etoxid sodný, terc-butoxid draselný a podobne, soli alkalických kovov, akými sú hydroxid draselný, hydroxid sodný, hydrogénuhličitan sodný, uhličitan draselný a podobne, amíny, akými sú pyridín, trietylamín, Ν,Ν-dimetylanilín, l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-én a podobne.
Množstvo zásady, ktoré sa použije, je výhodne od zhruba 0,1 do zhruba 2 molámych ekvivalentov zlúčeniny (VI).
Medzi príklady rozpúšťadla, ktoré nevplýva na reakciu, patria aromatické uhľovodíky, akými sú benzén, toluén, xylén a podobne, étery, akými sú tetrahydrofurán, dioxán, dietyléter a podobne, halogénované uhľovodíky, akými sú chloroform, dichlórmetán a podobne, voda, alkoholy, akými sú metanol, etanol, izopropanol a podobne, ketóny, akými sú acetón, 2-butanón a podobne, amidy, akými sú N,N-dimetylformamid a podobne, sulfoxidy, akými sú dimetylsulfoxid a podobne, a podobne. Po zmiešaní vo vhodnom pomere sa môžu použiť dve alebo viacero týchto rozpúšťadiel.
Teplota reakcie je od zhruba -10°C do zhruba 150°C, výhodne od zhruba 0°C do zhruba 110°C.
Čas reakcie je obvykle od zhruba 0,5 do zhruba 20 hodín.
Takto získaná zlúčenina (VII) sa môže izolovať apurifikovať známymi separačnými a purifikačnými prostriedkami, akými sú zahusťovanie, zahusťovanie pri zníženom tlaku, extrakcia rozpúšťadla, kryštalizácia, rekryštalizácia, prevod do inej fázy, chromatografia a podobne.
(Krok 6)
Ak L2 znamená hydroxylovú skupinu, táto reakcia sa uskutočňuje postupom známym per se, akým je postup opísaný v Synthesis, strana 1 (1981), alebo obdobným postupom.
Táto reakcia sa obvykle uskutočňuje v prítomnosti organickej zlúčeniny fosforu a elektrofílu v takom rozpúšťadle, ktoré neovplyvňuje reakciu nepriaznivo.
Medzi príklady organickej zlúčeniny fosforu patria trifenylfosfín, tributylfosfín a podobné zlúčeniny.
Medzi príklady elektrofílu patria dietylester azodikarboxylátu, diizopropylester azodikarboxylátu, azodikarbonyldipiperazín a podobne.
Množstvo organickej zlúčeniny fosforu a elektrofílu, ktoré sa použije, je výhodne od zhruba 1 do zhruba 5 molárnych ekvivalentov zlúčeniny (VII).
Medzi príklady rozpúšťadla, ktoré neovplyvňuje reakciu nepriaznivo, patria étery, akými sú dietyléter, tetrahydrofurán, dioxán a podobne, halogénované uhľovodíky, akými sú chloroform, dichlórmetán a podobne, aromatické uhľovodíky, akými sú benzén, toluén, xylén a podobne, amidy, akými sú Ν,Ν-dimetylformamid a podobne, sulfoxidy, akými sú dimetylsulfoxid a podobne, a podobne. Po zmiešaní vo vhodnom pomere sa môžu použiť dve alebo viacero týchto rozpúšťadiel.
Teplota reakcie je od zhruba -50°C do zhruba 150°C, výhodne od zhruba -10°C do zhruba 100°C.
Reakčný čas je obvykle od zhruba 0,5 do zhruba 20 hodín.
Ak L2 je atóm halogénu, prípadne halogénovaná (Ci_6-alkyl)-sulfonyloxyskupina alebo prípadne substituovaná (C6-io-aryl)-sulfonyloxyskupina, táto reakcia sa uskutočňuje podľa obvyklého postupu v prítomnosti zásady v takom rozpúšťadle, ktoré neovplyvňuje reakciu nepriaznivo.
Medzi príklady zásad patria soli alkalických kovov, akými sú hydroxid draselný, hydroxid sodný, hydrogénuhličitan sodný, uhličitan draselný a podobne, amíny, akými sú pyridín, trietylamín, Ν,Ν-dimetylanilín, l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-én a podobne, hydridy kovov, akými sú hydrid draselný, hydrid sodný a podobne, alkoxidy alkalických kovov, akými sú metoxid sodný, etoxid sodný, terc-butoxid draselný a podobne, a podobne.
Množstvo zásady, ktoré sa použije, je výhodne od zhruba 1 do zhruba 5 molárnych ekvivalentov zlúčeniny (VII).
Medzi príklady rozpúšťadla, ktoré neovplyvňuje reakciu nepriaznivo, patria aromatické uhľovodíky, akými sú benzén, toluén, xylén a podobne, étery, akými sú tetrahydrofurán, dioxán, dietyléter a podobne, ketóny, akými sú acetón, 2-butanón a podobne, halogénované uhľovodíky, akými sú chloroform, dichlórmetán a podobne, amidy, akými sú N,N-dimetylformamid a podobne, sulfoxidy, akými sú dimetylsulfoxid a podobne, a podobne. Po zmiešaní vo vhodnom pomere sa môžu použiť dve alebo viacero týchto rozpúšťadiel.
Teplota reakcie je obvykle od zhruba -50°C do zhruba 150°C, výhodne od zhruba -10°C do zhruba 100°C.
Reakčný čas je obvykle od zhruba 0,5 do zhruba 20 hodín.
Ak je to nutné, zlúčenina získaná z vyššie uvedeného kroku 6 sa zhydrolyzuje postupom známym per se. Získa sa tak zlúčenina (ITa).
Takto získaná zlúčenina (Π-a) sa môže izolovať a purifikovať známymi postupmi separácie a purifikácie, akými sú zahusťovanie, zahusťovanie pri zníženom tlaku, extrakcia rozpúšťadla, kryštalizácia, rekryštalizácia, prevod do inej fázy, chromatografia a podobne.
Zlúčenina (VI), ktorá sa používa vo vyššie uvedenom postupe B, sa môže vyrobiť aj podľa nasledujúceho postupu C.
[Postup C]
Krok (VI) (IX) v ktorom symboly majú taký istý význam, aký bol uvedený vyššie.
(Krok 7)
Táto reakcia sa uskutočňuje obvyklým postupom vtákom rozpúšťadle, ktoré neovplyvňuje reakciu nepriaznivo.
Medzi príklady rozpúšťadla, ktoré nevplýva na reakciu, patria halogénované uhľovodíky, akými sú chloroform, dichlórmetán a podobne, aromatické uhľovodíky, akými sú benzén, toluén a podobne, étery, akými sú tetrahydrofurán, dioxán, dietyléter a podobne, etylacetát a podobne. Po zmiešaní vo vhodnom pomere sa môžu použiť dve alebo viacero týchto rozpúšťadiel.
Množstvo glycínového derivátu (X), ktoré sa použije, je od zhruba 1 do zhruba 10 molámych ekvivalentov, výhodne od 1 do 3 molámych ekvivalentov zlúčeniny (VIII).
Teplota reakcie je obvykle od -30°C do 100°C.
Reakčný čas je obvykle od 0,5 do 20 hodín.
Takto získaná zlúčenina (IX) sa môže izolovať a purifikovať známymi separačnými a purifikačnými prostriedkami, akými sú zahusťovanie, zahusťovanie pri zníženom tlaku, extrakcia rozpúšťadla, kryštalizácia, rekryštalizácia, prevod do inej fázy, chromatografia a podobne.
Zlúčenina (VIII), ktorá sa používa ako počiatočná zlúčenina v kroku 7, sa môže vyrábať podľa postupu známeho per se.
(Krok 8)
Táto reakcia sa uskutočňuje podľa obvyklého postupu v prítomnosti zásady a (Ci.6-alkyl)-halogenidu v takom rozpúšťadle, ktoré neovplyvňuje reakciu nepriaznivo.
Medzi príklady zásad patria soli alkalických kovov, akými sú hydroxid draselný, hydroxid sodný, hydrogénuhličitan sodný, uhličitan draselný a podobne, amíny, akými sú pyridín, trietylamín, Ν,Ν-dimetylanilín, l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-én a podobne.
Množstvo zásady, ktoré sa použije, je výhodne od zhruba 1 do zhruba 2 molárnych ekvivalentov zlúčeniny (IX).
Medzi príklady (Ci-6-alkyl)-halogenidu patria jódmetán, jódetán a podobne.
Množstvo (Ci-6-alkyl)-halogenidu, ktoré sa použije, je výhodne od zhruba 1 do zhruba 2 molárnych ekvivalentov zlúčeniny (IX).
Medzi príklady rozpúšťadla, ktoré neovplyvňuje reakciu nepriaznivo, patria aromatické uhľovodíky, akými sú benzén, toluén, xylén a podobne, étery, akými sú tetrahydrofurán, dioxán, dietyléter a podobne, halogénované uhľovodíky, akými sú chloroform, dichlórmetán a podobne, ketóny, akými sú acetón, 2-butanón a podobne, amidy, akými sú Ν,Ν-dimetylformamid a podobne, sulfoxidy, akými sú dimetylsulfoxid a podobne, a podobne. Po zmiešaní vo vhodnom pomere sa môžu použiť dve alebo viacero týchto rozpúšťadiel.
Teplota reakcie je obvykle od zhruba -10°C do zhruba 150°C, výhodne od 0°C do
110°C.
Reakčný čas je obvykle od zhruba 0,5 do zhruba 20 hodín.
Takto získaná zlúčenina (VI) sa môže izolovať a purifikovať známymi separačnými a purifikačnými prostriedkami, akými sú zahusťovanie, zahusťovanie pri zníženom tlaku, extrakcia rozpúšťadla, kryštalizácia, rekryštalizácia, prevod do inej fázy, chromatografia a podobne.
Zlúčenina (ΙΙ-b), čo je zlúčenina so vzorcom (II), v ktorom La znamená väzbu a X znamená väzbu, sa môže vyrábať podľa postupu opísaného napríklad v japonských patentoch JP-A-7-76573, JP-A-2000-72751 alebo JP-A-2000-72675, podľa nasledujúceho postupu D alebo podľa obdobných postupov.
[Postup D]
v ktorom L3 znamená odstupujúcu skupinu a ďalšie symboly majú taký význam, aký bol uvedený vyššie.
Príklady odstupujúcej skupiny L3 sú tie, ktoré sú uvedené vyššie pri L1.
(Krok 9)
Ak napríklad L3 znamená prípadne halogénovanú (Ci_6-alkyl)-sulfonyloxyskupinu alebo prípadne substituovanú (C6-io-aryl)-sulfonyloxyskupinu, táto reakcia sa uskutočňuje podľa obvyklého postupu v prítomnosti zásady a sulfonačného činidla vtákom rozpúšťadle, ktoré nevplýva na reakciu.
Medzi príklady zásad patria hydridy kovov, akými sú hydrid sodný, hydrid draselný a podobne, alkoxidy alkalických kovov, akými sú metoxid sodný, etoxid sodný, terc-butoxid draselný a podobne, soli alkalických kovov, akými sú hydroxid draselný, hydroxid sodný, hydrogénuhličitan sodný, uhličitan draselný a podobne, amíny, akými sú pyridín, trietylamín, Ν,Ν-dimetylanilín, l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-én a podobne.
Množstvo zásady, ktoré sa použije, je výhodne od zhruba 1 do zhruba 5 molárnych ekvivalentov zlúčeniny (VII).
Medzi príklady sulfonačného činidla patria N-fenyltrifluórmetánsulfónimid, bezvodá kyselina trifluórmetánsulfónová a podobne.
Množstvo sulfonačného činidla, ktoré sa použije, je výhodne od zhruba 1 do zhruba 5 molárnych ekvivalentov zlúčeniny (VII).
Medzi príklady rozpúšťadla, ktoré nevplýva na reakciu, patria aromatické uhľovodíky, akými sú benzén, toluén, xylén a podobne, étery, akými sú tetrahydrofurán, dioxán, dietyléter a podobne, halogénované uhľovodíky, akými sú chloroform, dichlórmetán a podobne, a podobne. Po zmiešaní vo vhodnom pomere sa môžu použiť dve alebo viacero týchto rozpúšťadiel.
Teplota reakcie je obvykle od zhruba -50°C do zhruba 150°C, výhodne od zhruba -10°C do zhruba 20°C.
Reakčný čas je obvykle od zhruba 0,5 do zhruba 20 hodín.
Takto získaná zlúčenina (XI) sa môže izolovať a purifikovať známymi separačnými a purifikačnými prostriedkami, akými sú zahusťovanie, zahusťovanie pri zníženom tlaku, extrakcia rozpúšťadla, kryštalizácia, rekryštalizácia, prevod do inej fázy, chromatografía a podobne.
(Krok 10)
Táto reakcia sa uskutočňuje podľa obvyklého postupu v atmosfére inertného plynu v prítomnosti zásady a kovového katalyzátora v takom rozpúšťadle, ktoré nevplýva na reakciu.
Medzi príklady zásad patria hydridy kovov, akými sú hydrid sodný, hydrid draselný a podobne, alkoxidy alkalických kovov, akými sú metoxid sodný, etoxid sodný, Zerc-butoxid draselný a podobne, soli alkalických kovov, akými sú hydroxid draselný, hydroxid sodný, hydrogénuhličitan sodný, uhličitan sodný, uhličitan draselný a podobne, amíny, akými sú pyridín, trietylamín, Ν,Ν-dimetylanilín, l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec7-én a podobne. Z nich sú výhodné soli alkalických kovov, akými sú hydrogénuhličitan sodný, uhličitan sodný, uhličitan draselný a podobne.
Množstvo zásady, ktoré sa použije, je výhodne od zhruba 1 do zhruba 5 molámych ekvivalentov zlúčeniny (XI).
Medzi príklady kovových katalyzátorov patria paládiové komplexy, akými sú tetrakis(trifenylfosfín)paládium a podobne.
Množstvo použitého kovového katalyzátora je výhodne od zhruba 0,01 do zhruba 0,5 molámeho ekvivalentu zlúčeniny (XI).
Medzi príklady rozpúšťadla, ktoré nevplýva na reakciu, patria aromatické uhľovodíky, akými sú benzén, toluén, xylén a podobne, étery, akými sú tetrahydrofurán, dioxán, dietyléter a podobne, halogénované uhľovodíky, akými sú chloroform, dichlórmetán a podobne, voda, alkoholy, akými sú metanol, etanol, izopropanol a podobne, ketóny, akými sú acetón, 2-butanón a podobne, amidy, akými sú Ν,Ν-dimetylformamid a podobne, sulfoxidy, akými sú dimetylsulfoxid a podobne, a podobne. Po zmiešaní vo vhodnom pomere sa môžu použiť dve alebo viacero týchto rozpúšťadiel.
Medzi príklady inertného plynu patria argón, dusík a podobne.
Teplota reakcie je obvykle od zhruba -10°C do zhruba 150°C, výhodne od zhruba 0°C do zhruba 100°C.
Reakčný čas je obvykle od zhruba 0,5 do zhruba 20 hodín.
Zlúčenina získaná v kroku 10 sa hydrolyzuje podľa postupu známeho per se. Získa sa tak zlúčenina (Il-b).
Zlúčenina (ΙΙ-b) sa môže izolovať a purifikovať známymi separačnými a purifikačnými prostriedkami, akými sú zahusťovanie, zahusťovanie pri zníženom tlaku, extrakcia rozpúšťadla, kryštalizácia, rekryštalizácia, prevod do inej fázy, chromatografia a podobne.
Zlúčenina (I-aa), v ktorej kruh A má ako substituent skupinu so vzorcom -CO-OR4 (R4 je opísaná vyššie), sa môže vyrobiť aj podľa nasledujúceho postupu E.
[Postup E]
v ktorom L4 znamená odstupujúcu skupinu, Boe znamená íerc-butoxykarbonylovú skupinu a ďalšie symboly majú taký význam, aký bol uvedený vyššie.
Príklady odstupujúcej skupiny L4 sú tie, ktoré sú uvedené vyššie pri L1.
(Krok 11)
Táto reakcia sa uskutočňuje v prítomnosti oxidu uhoľnatého, kovového katalyzátora, reakčného činidla a alkoholu vtákom rozpúšťadle, ktoré neovplyvňuje reakciu nepriaznivo.
Kovový katalyzátor znamená napríklad paládiový katalyzátor (napr. octan paládnatý a podobne).
Množstvo kovového katalyzátora, ktoré sa použije, je výhodne od zhruba 0,01 do zhruba 1 molámeho ekvivalentu zlúčeniny (XII).
Reakčným činidlom je napríklad organická zlúčenina fosforu (napr. l,3-bis(difenylfosfín)propán a podobne), zásada (napr. amíny, akými sú pyridín, trietylamín, N,N-dimetylanilín atď., a podobne) a podobne.
Množstvo reakčného činidla, ktoré sa použije, je výhodne od zhruba 1 do zhruba 5 molárnych ekvivalentov zlúčeniny (XII).
Ako alkohol sa obvykle používa nadbytok etanolu alebo metanolu.
Medzi príklady rozpúšťadla, ktoré neovplyvňuje reakciu nepriaznivo, patria aromatické uhľovodíky, akými sú benzén, toluén, xylén a podobne, étery, akými sú tetrahydrofurán, dioxán, dietyléter a podobne, halogénované uhľovodíky, akými sú chloroform, dichlórmetán a podobne, amidy, akými sú Ν,Ν-dimetylformamid a podobne, sulfoxidy, akými sú dimetylsulfoxid a podobne, a podobne. Po zmiešaní vo vhodnom pomere sa môžu použiť dve alebo viacero týchto rozpúšťadiel.
Teplota reakcie je obvykle od zhruba 0°C do zhruba 150°C, výhodne od zhruba 50°C do zhruba 100°C.
Reakčný čas je obvykle od zhruba 0,5 do zhruba 20 hodín.
Zo zlúčeniny (ΧΙΙ-a), získanej v kroku 11, sa skupina Boe odstráni postupom známym per se. Získa sa tak zlúčenina (I-aa).
Takto získaná zlúčenina so vzorcom (I-aa) sa môže izolovať a purifikovať známymi separačnými a purifikačnými prostriedkami, akými sú zahusťovanie, zahusťovanie pri zníženom tlaku, extrakcia rozpúšťadla, kryštalizácia, rekryštalizácia, prevod do inej fázy, chromatografia a podobne.
Zlúčenina (XII), ktorá sa používa ako počiatočná zlúčenina v postupe E, sa môže vyrábať napríklad podľa vyššie uvedeného postupu A alebo podľa obdobného postupu.
Zlúčenina (I-ab), v ktorej kruh A nesie ako substituent prípadne substituovanú hydroxylovú skupinu, sa môže vyrábať aj podľa nasledujúceho postupu F.
[Postup F]
La-CH2NHBoc
Krok 14
(XII-d) (I-ab) v ktorom L5 a L6 znamenajú odstupujúce skupiny, R12 znamená prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu a ďalšie symboly majú taký význam, aký bol uvedený vyššie.
Príkladmi odstupujúcich skupín L5 a L6 sú tie, ktoré sú uvedené vyššie pri L1.
Medzi príklady “prípadne substituovanej uhľovodíkovej skupiny” R12 patrí každá prípadne substituovaná “alkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka”, “alkenylová skupina s 2 až 10 atómami uhlíka”, “alkinylová skupina s 2 až 10 atómami uhlíka”, “cykloalkylová skupina s 3 až 10 atómami uhlíka”, “cykloalkenylová skupina s 3 až 10 atómami uhlíka”, “arylová skupina so 6 až 14 atómami uhlíka” a “arylalkylová skupina so 7 až 13 atómami uhlíka”, ktoré sú uvedené pri “prípadne substituovanej hydroxylovej skupine” ako substituenty kruhu A.
(Krok 12)
Táto reakcia sa uskutočňuje použitím benzylalkoholu v prítomnosti zásady v takom rozpúšťadle, ktoré neovplyvňuje reakciu nepriaznivo.
Medzi príklady zásad patria soli alkalických kovov, akými sú hydroxid draselný, hydroxid sodný, hydrogénuhličitan sodný, uhličitan draselný a podobne, amíny, akými sú pyridín, trietylamín, Ν,Ν-dimetylanilín, l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-én a podobne, hydridy kovov, akými sú hydrid draselný, hydrid sodný a podobne, alkoxidy alkalických kovov, akými sú metoxid sodný, etoxid sodný, íerc-butoxid draselný a podobne, a podobne.
Množstvo zásady, ktoré sa použije, je výhodne od zhruba 1 do zhruba 5 molámych ekvivalentov zlúčeniny (XIII).
Množstvo benzylalkoholu, ktoré sa použije, je výhodne od zhruba 1 do zhruba 3 molámych ekvivalentov zlúčeniny (XIII).
Medzi príklady rozpúšťadla, ktoré neovplyvňuje reakciu nepriaznivo, patria aromatické uhľovodíky, akými sú benzén, toluén, xylén a podobne, étery, akými sú tetrahydrofurán, dioxán, dietyléter a podobne, halogénované uhľovodíky, akými sú chloroform, dichlórmetán a podobne, amidy, akými sú Ν,Ν-dimetylformamid a podobne, sulfoxidy, akými sú dimetylsulfoxid a podobne, a podobne. Po zmiešaní vo vhodnom pomere sa môžu použiť dve alebo viacero týchto rozpúšťadiel.
Teplota reakcie je obvykle od zhruba 0°C do zhruba 150°C, výhodne od zhruba 50°C do zhruba 100°C.
Reakčný čas je obvykle od zhruba 0,5 do zhruba 20 hodín.
Takto získaná zlúčenina (ΧΙΙΙ-a) sa môže izolovať a purifikovať známymi separačnými a purifikačnými prostriedkami, akými sú zahusťovanie, zahusťovanie pri zníženom tlaku, extrakcia rozpúšťadla, kryštalizácia, rekryštalizácia, prevod do inej fázy, chromatografia a podobne.
(Krok 13)
Po reakcii sa táto reakcia uskutočňuje zavedením skupiny Boe (benzyloxykarbonylovej skupiny) podľa postupu známeho per se rovnakým postupom, aký je uvedený vyššie v krokoch 1 až 3.
Takto získaná zlúčenina (ΧΙΙ-b) sa môže izolovať a purifikovať známymi separačnými a purifikačnými prostriedkami, akými sú zahusťovanie, zahusťovanie pri zníženom tlaku, extrakcia rozpúšťadla, kryštalizácia, rekryštalizácia, prevod do inej fázy, chromatografia a podobne.
(Krok 14)
Táto reakcia sa uskutočňuje podľa hydrogenácie známej per se v atmosfére vodíka alebo v prítomnosti zdroja vodíka, akými sú kyselina mravčia a podobný zdroj, a kovového katalyzátora v takom rozpúšťadle, ktoré nevplýva na reakciu.
Medzi príklady kovových katalyzátorov patria katalyzátory na báze prechodných kovov, akými sú paládium na uhlí, paládiová čerň, oxid platičitý, Raneyov nikel, Wilkinsonov katalyzátor atď., a podobne.
Množstvo kovového katalyzátora, ktoré sa použije, je výhodne od zhruba 0,01 do zhruba 10 molámych ekvivalentov zlúčeniny (ΧΠ-b).
Medzi príklady rozpúšťadla, ktoré neovplyvňuje reakciu nepriaznivo, patria nižšie organické kyseliny, akými sú kyselina octová a podobne, étery, akými sú tetrahydrofurán, dioxán, dietyléter a podobne, amidy, akými sú Ν,Ν-dimetylformamid a podobne, alkoholy, akými sú metanol, etanol, izopropanol a podobne, a podobne. Po zmiešaní vo vhodnom pomere sa môžu použiť dve alebo viacero týchto rozpúšťadiel.
Teplota reakcie je obvykle od zhruba 0°C do zhruba 150°C, výhodne od zhruba 0°C do zhruba 100°C.
Reakčný čas je obvykle od zhruba 0,5 do zhruba 20 hodín.
Takto získaná zlúčenina (XII-c) sa môže izolovať apurifikovať známymi separačnými a purifikačnými prostriedkami, akými sú zahusťovanie, zahusťovanie pri zníženom tlaku, extrakcia rozpúšťadla, kryštalizácia, rekryštalizácia, prevod do inej fázy, chromatografia a podobne.
(Krok 15)
Tento stupeň sa uskutočňuje reakciou takým istým postupom, aký je uvedený vyššie v kroku 8.
Takto získaná zlúčenina(ΧΙΙ-d) sa môže izolovať apurifikovať známymi separačnými a purifikačnými prostriedkami, akými sú zahusťovanie, zahusťovanie pri zníženom tlaku, extrakcia rozpúšťadla, kryštalizácia, rekryštalizácia, prevod do inej fázy, chromatografia a podobne.
Zlúčenina (I-ab) sa môže vyrábať odstránením skupiny Boe zo zlúčeniny (XlI-d) podľa postupu známeho per se.
Zlúčenina so vzorcom (I-ab) sa môže izolovať a purifikovať známymi separačnými a purifikačnými prostriedkami, akými sú zahusťovanie, zahusťovanie pri zníženom tlaku, extrakcia rozpúšťadla, kryštalizácia, rekryštalizácia, prevod do inej fázy, chromatografia a podobne.
Zlúčenina (XIII), použitá ako počiatočná zlúčenina v postupe F, sa môže vyrábať napríklad podľa vyššie uvedeného postupu A alebo podľa obdobného postupu.
Zlúčenina (I-ac), v ktorom kruh A má ako substituent prípadne substituovanú amínovú skupinu, sa môže vyrábať aj podľa nasledovného postupu G.
[Postup G]
Krok 17 ->L-NHBoc R -OH
(xn-g)
(XII-h)
(Xll-i) (I-ac) v ktorom R13 znamená uhľovodíkovú skupinu alebo acylovú skupinu a ďalšie symboly majú taký význam, aký bol uvedený vyššie.
Medzi príklady “uhľovodíkovej skupiny” R13 patria “alkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka”, “alkenylová skupina s 2 až 10 atómami uhlíka”, “cykloalkylová skupina s 3 až 10 atómami uhlíka”, “cykloalkenylová skupina s 3 až 10 atómami uhlíka” a “arylová skupina so 6 až 14 atómami uhlíka”, uvedené vyššie pri “prípadne substituovanej amínovej skupine” ako substituenty kruhu A. Príkladmi acylovej skupiny R13 sú tie, ktoré sú uvedené vyššie ako substituenty kruhu A.
(Krok 16)
V tomto kroku sa zlúčenina (ΧΙΙ-e) a azid difenylfosforylu nechajú zreagovať v prítomnosti zásady v takom rozpúšťadle, ktoré neovplyvňuje reakciu nepriaznivo. Získa sa tak zlúčenina azidu acylu, ktorá sa podrobí Curtiovmu prešmyku za vzniku derivátu kyseliny izokyánovej (Xll-f).
Množstvo azidu difenylfosforylu, ktoré sa použije, je od 1 do 10 molárnych ekvivalentov, výhodne od 1,5 do 3 molárne ekvivalenty zlúčeniny (XH-e).
Medzi príklady zásad patria amíny, akými sú trietylamín, 4-dimetylammopyridín, tri etyléndiamín, tetrametyletyléndiamín a podobne.
Množstvo zásady, ktoré sa použije, je výhodne od zhruba 1 do zhruba 5 molárnych ekvivalentov zlúčeniny (XH-e).
Medzi príklady rozpúšťadla, ktoré neovplyvňuje reakciu nepriaznivo, patria étery, akými sú dietyléter, tetrahydrofurán, dioxán a podobne, halogénované uhľovodíky, akými sú dichlórmetán, dichlóretán, chloroform a podobne, dimetylformamid a podobne. Po zmiešaní vo vhodnom pomere sa môžu použiť dve alebo viacero týchto rozpúšťadiel.
Teplota reakcie je od -20°C do 50°C, výhodne od 0°C do 20°C.
Reakčný čas je od 0,5 do 5 hodín, výhodne od 1 do 2 hodín.
Curtiov prešmyk sa uskutočňuje podľa postupu známeho per s e vtákom rozpúšťadle, ktoré neovplyvňuje reakciu nepriaznivo.
Medzi príklady rozpúšťadla, ktoré neovplyvňuje reakciu nepriaznivo, patria uhľovodíky, akými sú benzén, toluén, xylén a podobne, étery, akými sú dietyléter, tetrahydrofurán, dioxán a podobne, halogénované uhľovodíky, akými sú dichlórmetán, dichlór91 etán, chloroform a podobne, amidy, akými sú dimetylformamid a podobne, a podobne. Po zmiešaní vo vhodnom pomere sa môžu použiť dve alebo viacero týchto rozpúšťadiel.
Teplota reakcie je obvykle od 50°C do 200°C, výhodne od 80°C do 150°C.
Reakčný čas je obvykle od 0,5 do 12 hodín, výhodne od 1 do 3 hodín.
Takto získaná zlúčenina (ΧΙΙ-f) sa môže izolovať a purifikovať známymi separačnými a purifikačnými prostriedkami, akými sú zahusťovanie, zahusťovanie pri zníženom tlaku, extrakcia rozpúšťadla, kryštalizácia, rekryštalizácia, prevod do inej fázy, chromatografia a podobne.
(Krok 17)
Táto reakcia sa uskutočňuje v rozpúšťadle, ktoré neovplyvňuje reakciu nepriaznivo.
Množstvo zlúčeniny so vzorcom R4-OH (v ktorom symboly majú taký význam, aký bol uvedený vyššie), ktoré sa použije, je výhodne od zhruba 1 do zhruba 5 molárnych ekvivalentov zlúčeniny (XH-f).
Medzi príklady rozpúšťadla, ktoré neovplyvňuje reakciu nepriaznivo, patria aromatické uhľovodíky, akými sú benzén, toluén, xylén a podobne, étery, akými sú tetrahydrofurán, dioxán, dietyléter a podobne, halogénované uhľovodíky, akými sú chloroform, dichlórmetán a podobne, amidy, akými sú Ν,Ν-dimetylformamid a podobne, sulfoxidy, akými sú dimetylsulfoxid a podobne, a podobne. Po zmiešaní vo vhodnom pomere sa môžu použiť dve alebo viacero týchto rozpúšťadiel.
Teplota reakcie je obvykle od zhruba 0°C do zhruba 150°C, výhodne od zhruba
50°C do zhruba 100°C.
Reakčný čas je obvykle od zhruba 0,5 do zhruba 20 hodín.
Táto reakcia sa môže uskutočniť v prítomnosti katalytického množstva Ν,Ν-dimetylaminopyridínu a podobne.
Takto získaná zlúčenina (ΧΙΙ-g) sa môže izolovať apurifikovať známymi separačnými a purifikačnými prostriedkami, akými sú zahusťovanie, zahusťovanie pri zníženom tlaku, extrakcia rozpúšťadla, kryštalizácia, rekryštalizácia, prevod do inej fázy, chromatografia a podobne.
Použitím zlúčeniny so vzorcom HNR4aR5a (v ktorom symboly majú taký význam, aký bol uvedený vyššie) namiesto zlúčeniny s vyššie uvedeným vzorcom R4-OH (v ktorom symboly majú taký význam, aký bol uvedený vyššie) sa môže vyrobiť zlúčenina (Xll-g), v ktorej je substituent R4OCONH- nahradený skupinou R4aR5aNCONH-.
(Krok 18)
Táto reakcia sa uskutočňuje odstránením chrániacej skupiny (napr. katalytickou redukciou, pôsobením piperidínu a podobne) obvykle používaným v chémii peptidov a podobne.
Takto získaná zlúčenina (ΧΙΙ-h) sa môže izolovať apurifikovať známymi separačnými a purifikačnými prostriedkami, akými sú zahusťovanie, zahusťovanie pri zníženom tlaku, extrakcia rozpúšťadla, kryštalizácia, rekryštalizácia, prevod do inej fázy, chromatografia a podobne.
(Krok 19)
Táto reakcia sa uskutočňuje podľa obvyklého postupu použitím alkylačného činidla, acylačného činidla a podobne v prítomnosti kondenzačného činidla alebo zásady v takom rozpúšťadle, ktoré neovplyvňuje reakciu nepriaznivo.
Príkladmi alkylačného činidla sú alkylhalogenidy, alkylestery sulfónových kyselín a podobné činidlá.
Množstvo použitého alkylačného činidla je výhodne od zhruba 1 do zhruba 5 molárnych ekvivalentov zlúčeniny (XH-h).
Príkladmi acylačného činidla sú karboxylová kyselina, sulfónová kyselina, kyselina fosforečná, kyselina uhličitá alebo ich reaktívne deriváty (napr. halogenid kyseliny, anhydrid kyseliny, zmiešaný anhydrid kyselín, aktívny ester a podobne), izokyanid, izotiokyanid a podobne.
Množstvo acylačného činidla, ktoré sa použije, je výhodne od zhruba 1 do zhruba 5 molárnych ekvivalentov zlúčeniny (XH-h).
Príkladmi kondenzačného činidla sú dicyklohexylkarbodiimid, dietylester kyseliny kyanofosforečnej, l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid a podobné činidlá.
Množstvo kondenzačného činidla, ktoré sa použije, je výhodne od zhruba 1 do zhruba 5 molárnych ekvivalentov zlúčeniny (XH-h).
Medzi príklady zásad patria soli alkalických kovov, akými sú hydroxid draselný, hydroxid sodný, hydrogénuhličitan sodný, uhličitan draselný a podobne, amíny, akými sú pyridín, trietylamín, Ν,Ν-dimetylanilín, l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-én a podobne, hydridy kovov, akými sú hydrid draselný, hydrid sodný a podobne, alkoxidy alkalických kovov, akými sú metoxid sodný, etoxid sodný, fórc-butoxid draselný a podobne, a podobne.
Množstvo zásady, ktoré sa použije, je výhodne od zhruba 1 do zhruba 5 molárnych ekvivalentov zlúčeniny (XII-h).
Medzi príklady rozpúšťadla, ktoré neovplyvňuje reakciu nepriaznivo, patria aromatické uhľovodíky, akými sú benzén, toluén, xylén a podobne, étery, akými sú tetrahydrofurán, dioxán, dietyléter a podobne, ketóny, akými sú acetón, 2-butanón a podobne, halogénované uhľovodíky, akými sú chloroform, dichlórmetán a podobne, amidy, akými sú
Ν,Ν-dimetylformamid a podobne, sulfoxidy, akými sú dimetylsulfoxid a podobne, a podobne. Po zmiešaní vo vhodnom pomere sa môžu použiť dve alebo viacero týchto rozpúšťadiel.
Teplota reakcie je obvykle od zhruba -50°C do zhruba 150°C, výhodne od zhruba -10°C do zhruba 100°C.
Reakčný čas je obvykle od zhruba 0,5 do zhruba 20 hodín.
Takto získaná zlúčenina (ΧΙΙ-i) sa môže izolovať a purifikovať známymi separačnými a purifikačnými prostriedkami, akými sú zahusťovanie, zahusťovanie pri zníženom tlaku, extrakcia rozpúšťadla, kryštalizácia, rekryštalizácia, prevod do inej fázy, chromatografia a podobne.
Odstránením skupiny Boe z takto získanej zlúčeniny (ΧΙΙ-i) podľa postupu známeho per se sa môže vyrobiť zlúčenina (I-ac).
Zlúčenina (I-ac) sa môže izolovať a purifikovať známymi separačnými a purifikačnými prostriedkami, akými sú zahusťovanie, zahusťovanie pri zníženom tlaku, extrakcia rozpúšťadla, kryštalizácia, rekryštalizácia, prevod do inej fázy, chromatografia a podobne.
Okrem toho sa môže vyrobiť zlúčenina (I-ac), v ktorej substituent R13HN- je nahradený skupinou R4OCONH-, respektíve amínovou skupinou, odstránením skupiny Boe z vyššie uvedenej zlúčeniny (XXI-g), respektíve zlúčeniny (ΧΙΙ-h), podľa postupu známeho per se.
Zlúčenina (ΧΙΙ-e), použitá ako počiatočná zlúčenina v postupe G, sa môže vyrobiť podľa napríklad vyššie uvedeného postupu A, postupu E alebo analogickými postupmi.
Zlúčenina (I-ae), čo je zlúčeninu so vzorcom (I), v ktorom kruh A má ako substituent karbamoylovú skupinu a L znamená metylénovú skupinu, sa môže vyrábať aj napríklad podľa nasledovného postupu H.
[Postup H]
v ktorom symboly majú taký význam, aký bol uvedený vyššie.
Hydrolýza sa môže obvykle uskutočňovať v prítomnosti kyseliny alebo zásady.
Medzi príklady kyseliny patria minerálne kyseliny (napr. kyselina chlorovodíková, kyselina brómovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná a podobné kyseliny), karboxylové kyseliny (napr. kyselina mravčia, kyselina octová, kyselina propiónová a podobne), a podobne. Z nich sú výhodné kyselina chlorovodíková, kyselina sírová a podobne.
Medzi príklady zásad patria soli alkalických kovov, akými sú hydroxid lítny, hydroxid draselný, hydroxid sodný, uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydrogénuhličitan draselný, hydrogénuhličitan sodný a podobne, soli kovov alkalických zemín, akými sú hydroxid vápenatý, hydroxid bámatý a podobne, aminy, akými sú trimetylämín, trietylamín, etyldiizopropylamín, N-metylmorfolín a podobne, a podobne. Z nich sú výhodné hydroxid draselný, hydroxid sodný a podobne.
Množstvo kyseliny alebo zásady, ktoré sa použije, je napríklad od 0,01 do lOOmolámych ekvivalentov, výhodne od 0,1 do 50molámych ekvivalentov zlúčeniny (I-ad).
Hydrolýza sa obvykle uskutočňuje vtákom rozpúšťadle, ktoré neovplyvňuje reakciu nepriaznivo. Medzi príklady takého rozpúšťadla patria alkoholy, akými sú metanol, etanol, propanol, 2-propanol, butanol, izobutanol, terc-butanol a podobne, aromatické uhľovodíky, akými sú benzén, toluén, xylén a podobne, alifatické uhľovodíky, akými sú hexán, heptán a podobne, étery, akými sú dietyléter, diizopropyléter, fór c-butylmetyl éter, tetrahydrofurán, dioxán, dimetoxyetán a podobne, amidy, akými sú dimetylformamid, dimetylacetamid a podobne, sulfoxidy, akými sú dimetylsulfoxid a podobne, voda a podobne. Po zmiešaní vo vhodnom pomere sa môžu použiť dve alebo viacero týchto rozpúšťadiel.
Teplota reakcie j e obvykle od 0°C do 150°C, výhodne od 10°C do 100°C.
Reakčný čas je obvykle od 0,1 do zhruba 100 hodín, výhodne od 0,1 do 10 hodín.
Takto získaná zlúčenina (I-ae) sa môže izolovať a purifikovať známymi separačnými a purifikačnými prostriedkami, akými sú zahusťovanie, zahusťovanie pri zníženom tlaku, extrakcia rozpúšťadla, kryštalizácia, rekryštalizácia, prevod do inej fázy, chromatografia a podobne.
Zlúčenina (I-ad), použitá ako počiatočná zlúčenina v postupe H, sa môže vyrábať podľa napríklad nasledovného postupu I.
[Postup I]
v ktorom symboly majú význam, aký bol uvedený vyššie.
Podľa tohto postupu sa zlúčenina (XVI) a zlúčenina (XVII) nechajú zreagovať. Získa sa tak zlúčenina (XV).
Táto reakcia sa uskutočňuje podľa amidačnej reakcie známej per se. Tento postup môže znamenať napríklad postup pozostávajúci z priamej kondenzácie zlúčeniny (XVI) so zlúčeninou (XVII) použitím kondenzačného činidla, postup pozostávajúci zo zreagovania reaktívneho derivátu zlúčeniny (XVI) so zlúčeninou (XVII) a podobné postupy.
Medzi príklady kondenzačného činidla patria karbodiimidové kondenzačné reakčné činidlá, akými sú dicyklohexylkarbodiimid, diizopropylkarbodiimid, l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid a jeho hydrogénchlorid a podobné činidlá, kondenzačné reakčné činidlá odvodené od kyseliny fosforečnej, akými sú dietylester kyseliny kyanofosforečnej, azid difenylfosforylu a podobne, karbonyldiimidazol, tetrafluórboritan 2-chlór-l,3-dimetylimidazólia a podobne.
Medzi príklady rozpúšťadla, ktoré sa použije na reakciu použitím kondenzačného činidla, patria amidy, akými sú N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, N-metylpyroíidón a podobne, sulfoxidy, akými sú dimetylsulfoxid a podobne, halogénované uhľovodíky, akými sú chloroform, dichlórmetán a podobne, aromatické uhľovodíky, akými sú benzén, toluén a podobne, étery, akými sú tetrahydrofurán, dioxán, dietyléter, dimetoxyetán a podobne, estery, akými sú metylacetát, etylacetát a podobne, nitrily, akými sú acetonitril, propionitril a podobne, voda a podobné rozpúšťadlá. Po zmiešaní vo vhodnom pomere sa môžu použiť dve alebo viacero týchto rozpúšťadiel.
Množstvo zlúčeniny (XVII), ktoré sa použije, je obvykle od 1 do 10 molárnych ekvivalentov, výhodne od 1 do 3 molárnych ekvivalentov zlúčeniny (XVI).
Množstvo kondenzačného činidla, ktoré sa použije, je obvykle od 0,1 do 10 molárnych ekvivalentov, výhodne od 0,3 do 3 molárnych ekvivalentov zlúčeniny (XVI).
Ak sa ako kondenzačné činidlo použije karbodiimidové kondenzačné činidlo, účinnosť reakcie sa môže zvýšiť použitím vhodného kondenzačného promótora (napr. l-hydroxy-7-azabenztriazolu, 1-hydroxybenztriazolu, N-hydroxysukcínimidu, N-hydroxyftalimidu a podobne), ak je to nevyhnutné. Ak sa ako kondenzačné činidlo použije kondenzačné činidlo odvodené od kyseliny fosforečnej, účinnosť reakcie sa môže zvýšiť použitím organickej amínovej zásady, akými sú trietylamín a podobne.
Množstvo vyššie uvedeného kondenzačného promótora a organickej amínovej zásady, ktoré sa použije, je obvykle od 0,1 do 10 molárnych ekvivalentov, výhodne od 0,3 do 3 molárnych ekvivalentov zlúčeniny (XVI).
Teplota reakcie je obvykle od -30°C do 120°C, výhodne od -10°C do 100°C.
Reakčný čas je obvykle od 0,5 do 60 hodín.
Reaktívny derivát zlúčeniny (XVI) môže znamenať napríklad anhydrid kyseliny, halogenid kyseliny (chlorid kyseliny, bromid kyseliny), imidazolid, zmiešaný anhydrid kyselín (napr. anhydrid s metylesterom kyseliny uhličitej, etylesterom kyseliny uhličitej alebo izobutylesterom kyseliny uhličitej a podobne) a podobne.
Ak sa použije napríklad anhydrid kyseliny alebo halogenid kyseliny, reakcia sa obvykle uskutočňuje v prítomnosti zásady v takom rozpúšťadle, ktoré nevplýva na reakciu.
Medzi príklady zásad patria amíny, akými sú trietylamín, pyridín, N-metylmorfolín, Ν,Ν-dimetylanilín, 4-dimetylaminopyridín a podobne, soli alkalických kovov, akými sú hydroxid lítny, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydrogénuhličitan sodný, uhličitan sodný, uhličitan draselný a podobne, a podobne.
Medzi príklady rozpúšťadla, ktoré nevplýva na reakciu, patria amidy, akými sú Ν,Ν-dimetylformamid, Ν,Ν-dimetylacetamid, N-metylpyrolidón a podobne, sulfoxidy, akými sú dimetylsulfoxid a podobne, halogénované uhľovodíky, akými sú chloroform, dichlórmetán a podobne, aromatické uhľovodíky, akými sú benzén, toluén a podobne, étery, akými sú tetrahydrofurán, dioxán, dietyléter, dimetoxyetán a podobne, estery, akými sú metylacetát, etylacetát a podobne, nitrily, akými sú acetonitril, propionitril a podobne, voda a podobne. Po zmiešaní vo vhodnom pomere sa môžu použiť dve alebo viacero týchto rozpúšťadiel.
Ak sa vyššie uvedené amidy použijú ako rozpúšťadlo, ktoré nevplýva na reakciu, reakcia sa môže uskutočniť v neprítomnosti zásady.
Množstvo zlúčeniny (XVII), ktoré sa použije, je obvykle od 1 do 10 molámych ekvivalentov, výhodne od 1 do 5 molámych ekvivalentov zlúčeniny (XVI).
Množstvo zásady, ktoré sa použije, je obvykle od 1 do 10 molámych ekvivalentov, výhodne od 1 do 5 molámych ekvivalentov zlúčeniny (XVI).
Teplota reakcie je obvykle od -30°C do 100°C, výhodne od -10°C do 100°C.
Reakčný čas je obvykle od 0,5 do 30 hodín.
100
Ak sa použije zmiešaný anhydrid kyselín, zlúčenina (XVI) a ester kyseliny chlóruhličitej (napr. metyiester kyseliny chlóruhličitej, etylester kyseliny chlóruhličitej, izobutylester kyseliny chlóruhličitej a podobne) sa nechajú zreagovať v prítomnosti zásady a takto získaná zlúčenina sa nechá zreagovať so zlúčeninou (XVII).
Medzi príklady zásad patria amíny, akými sú trietylamín, anilín, N-metylmorfolín, Ν,Ν-dimetylanilín, 4-dimetylaminopyridín a podobne, soli alkalických kovov, akými sú hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid lítny, hydrogénuhličitan sodný, uhličitan sodný, uhličitan draselný a podobne, a podobne.
Množstvo zlúčeniny (XVII), ktoré sa použije, je obvykle od 1 do 10 molámych ekvivalentov, výhodne od 1 do 5 molámych ekvivalentov zlúčeniny (XVI).
Množstvo zásady, ktoré sa použije, je obvykle od 1 do 10 molámych ekvivalentov, výhodne od 1 do 3 molámych ekvivalentov zlúčeniny (XVI).
Teplota reakcie je obvykle od -30°C do 120°C, výhodne od -10°C do 100°C.
Reakčný čas je obvykle od 0,5 do 20 hodín.
Takto získaná zlúčenina (XV) sa môže izolovať apurifikovať známymi separačnými a purifikačnými prostriedkami, akými sú zahusťovanie, zahusťovanie pri zníženom tlaku, extrakcia rozpúšťadla, kryštalizácia, rekryštalizácia, prevod do inej fázy, chromatografia a podobne. Je tiež možné podrobiť reakčnú zmes obsahujúcu zlúčeninu (XV) ďalšej reakcii bez izolácie zlúčeniny (XV).
Zlúčenina (XIV) sa vyrobí tak, že sa zlúčenina (XV) podrobí reakcii, pri ktorej sa uzatvára kruh.
Táto reakcia, pri ktorej sa uzatvára kruh, sa obvykle uskutočňuje v prítomnosti zásady v takom rozpúšťadle, ktoré nevplýva na reakciu.
101
Medzi príklady zásad patria amíny, akými sú trietylamín, pyridín, N-metylmorfolín,
Ν,Ν-dimetylanilín, 4-dimetylaminopyridín, l,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-én (DBN), l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-én (DBU) a podobne, soli alkalických kovov, akými sú hydroxid lítny, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydrogénuhličitan sodný, uhličitan sodný, uhličitan draselný a podobne, a podobne.
Medzi príklady rozpúšťadla, ktoré nevplýva na reakciu, patria amidy, akými sú N,N-dimetylformamid, Ν,Ν-dimetylacetamid, N-metylpyrolidón a podobne, sulfoxidy, akými sú dimetylsulfoxid a podobne, halogénované uhľovodíky, akými sú chloroform, dichlórmetán a podobne, aromatické uhľovodíky, akými sú benzén, toluén a podobne, étery, akými sú tetrahydrofurán, dioxán, dietyléter, dimetoxyetán a podobne, estery, akými sú metylacetát, etylacetát a podobne, nitrily, akými sú acetonitril, propionitril a podobne, voda a podobne. Po zmiešaní vo vhodnom pomere sa môžu použiť dve alebo viacero týchto rozpúšťadiel.
Množstvo zásady, ktoré sa použije, je obvykle od 0,01 do 10 molárnych ekvivalentov, výhodne od 0,1 do 3 molárnych ekvivalentov zlúčeniny (XV).
Teplota reakcie je obvykle od -30°C do 120°C, výhodne od -10°C do 100°C.
Reakčný čas je obvykle od 0,5 do 40 hodín.
Takto získaná zlúčenina (XIV) sa môže izolovať a purifíkovať známymi separačnými a purifikačnými prostriedkami, akými sú zahusťovanie, zahusťovanie pri zníženom tlaku, extrakcia rozpúšťadla, kryštalizácia, rekryštalizácia, prevod do inej fázy, chromatografia a podobne. Je tiež možné podrobiť reakčnú zmes obsahujúcu zlúčeninu (XIV) ďalšej reakcii bez izolácie zlúčeniny (XIV).
Zlúčenina (I-af) sa vyrobí zredukovaním zlúčeniny (XIV).
Táto redukcia sa uskutočňuje obvyklým postupom v prítomnosti redukčného činidla v takom rozpúšťadle, ktoré neovplyvňuje reakciu nepriaznivo.
102
Medzi príklady redukčného činidla patria zlúčeniny hydridu kovu, akými sú hydrid bis(2-metoxyetoxy)hlinito-sodný, hydrid diizobutylhlinitý a podobné hydridy, komplexné zlúčeniny hydridu kovu, akými sú tetrahydridoboritan sodný, trihydridokyanoboritan sodný, tetrahydridohlinitan lítny, tetrahydridohlinitan sodný a podobne, a podobne.
Množstvo redukčného činidla, ktoré sa použije, je obvykle od 0,1 do 20 molárnych ekvivalentov zlúčeniny (XIV).
Medzi príklady rozpúšťadla, ktoré neovplyvňuje reakciu nepriaznivo, patria alkoholy, akými sú metanol, etanol, propanol, 2-propanol, butanol, izobutanol, Zerc-butanol a podobne, aromatické uhľovodíky, akými sú benzén, toluén, xylén a podobne, alifatické uhľovodíky, akými sú hexán, heptán a podobne, étery, akými sú dietyléter, diizopropyléter, terc-butylmetyléter, tetrahydrofurán, dioxán, dimetoxyetán a podobne, estery, akými sú metylacetát, etylacetát, butylacetát, terc-butylacetát a podobne, amidy, akými sú dimetylformamid, dimetylacetamid, N-metylpyrolidón a podobne. Po zmiešaní vo vhodnom pomere sa môžu použiť dve alebo viacero týchto rozpúšťadiel.
Teplota reakcie j e obvykle od -70°C do 150°C, výhodne od -20°C do 100°C.
Reakčný čas je obvykle od 0,1 do 100 hodín, výhodne od 0,1 do 40 hodín.
Redukčná reakcia sa môže uskutočniť aj v prítomnosti kovového katalyzátora, akými sú paládium na uhlí, paládiová čerň, chlorid paládnatý, oxid platičitý, platinová čerň, zmes platiny spaládiom, Raneyov nikel, Raneyov kobalt a podobne, a zdroja vodíka v takom rozpúšťadle, ktoré neovplyvňuje reakciu nepriaznivo.
Množstvo kovového katalyzátora, ktoré sa použije, je obvykle od 0,001 do 1000 molárnych ekvivalentov, výhodne od 0,01 do 100 molárnych ekvivalentov zlúčeniny (XIV).
Medzi príklady zdroja vodíka patria plynný vodík, kyselina mravčia, soľ amínu s kyselinou mravčou, fosfinát, hydrazín a podobne.
103
Na redukciu použitím vyššie uvedeného redukčného činidla sa použije také rozpúšťadlo, ktoré neovplyvňuje reakciu nepriaznivo.
Reakčný čas a teplota reakcie sú rovnaké ako čas a teplota pre redukciu použitím vyššie uvedeného redukčného činidla.
Ak je to nevyhnutné, táto reakcia sa môže uskutočniť v prítomnosti amoniaku (napr. vodného roztoku amoniaku, etanolového roztoku amoniaku a podobne). Zreagovaním v prítomnosti amoniaku sa potlačí vedľajšia reakcia a zlúčenina (I-af) sa môže vyrobiť vo vysokom výťažku.
Takto získaná zlúčenina (I-af) sa môže izolovať a purifikovať známymi separačnými a purifikačnými prostriedkami, akými sú zahusťovanie, zahusťovanie pri zníženom tlaku, extrakcia rozpúšťadla, kryštalizácia, rekryštalizácia, prevod do inej fázy, chromatografia a podobne. Je tiež možné podrobiť reakčnú zmes obsahujúcu zlúčeninu (I-af) ďalšej reakcii bez izolácie zlúčeniny (I-af).
Zlúčenina (I-ad) sa vyrobí zreagovaním zlúčeniny (I-af) s kyanidom kovu.
Medzi príklady kyanidu kovu patria kyanid draselný, kyanid sodný, kyanid zinočnatý a podobne.
Táto reakcia sa obvykle uskutočňuje vtákom rozpúšťadle, ktoré nevplýva na reakciu.
Medzi príklady rozpúšťadla, ktoré nevplýva na reakciu, patria amidy, akými sú N,N-dimetylformamid, Ν,Ν-dimetylacetamid, N-metylpyrolidón a podobne, sulfoxidy, akými sú dimetylsulfoxid a podobne, halogénované uhľovodíky, akými sú chloroform, dichlórmetán a podobne, aromatické uhľovodíky, akými sú benzén, toluén a podobne, étery, akými sú tetrahydrofurán, dioxán, dietyléter, dimetoxyetán a podobne, estery, akými sú metylacetát, etylacetát a podobne, nitrily, akými sú acetonitril, propionitril a podobne, voda a podobne. Po zmiešaní vo vhodnom pomere sa môžu použiť dve alebo viacero týchto rozpúšťadiel.
104
Ak je to nevyhnutné, môže sa pri tejto reakcii použiť katalyzátor. Medzi príklady katalyzátora patria zlúčeniny prechodných kovov, akými sú ródium, paládium na uhlí, tetrakis(trifenylfosfín)paládium, tetrakis[tri-(2-toryl)fosfín]paládium, tetrakis[tri-(2-furyl)fosfín]paládium, bis(acetylacetón)nikel, dichlórbis(trifenylfosfín)nikel, bis(l,5-cyklooktadién)nikel, bis(l,10-fenantrolín)nikel, Raneyov nikel, Raneyov kobalt a podobne.
Množstvo kyanidu kovu, ktoré sa použije, je obvykle od 1 do 100 molámych ekvivalentov, výhodne od 1 do 10 molámych ekvivalentov zlúčeniny (I-af).
Množstvo katalyzátora, ktoré sa použije, je obvykle od 0,00001 do 10 molámych ekvivalentov, výhodne od 0,001 do 1 molámeho ekvivalentu zlúčeniny (I-af).
Teplota reakcie je obvykle od -10°C do 250°C, výhodne od 0°C do 150°C.
Reakčný čas je obvykle od 0,1 do 100 hodín, výhodne od 0,1 do 40 hodín.
Takto získaná zlúčenina so vzorcom (I-ad) sa môže izolovať a purifikovať známymi separačnými a purifikačnými prostriedkami, akými sú zahusťovanie, zahusťovanie pri zníženom tlaku, extrakcia rozpúšťadla, kryštalizácia, rekryštalizácia, prevod do inej fázy, chromatografia a podobne.
Zlúčenina (XVI), ktorá sa použije ako počiatočná zlúčenina v postupe I, sa môže vyrobiť podľa postupu známeho per se.
Ak počiatočná zlúčenina má amínový, karboxylový, hydroxylový alebo karbonylový substituent, v každej z vyššie uvedených reakcií sa do týchto skupín môžu zaviesť chrániace skupiny všeobecne známe v chémii peptidov a podobne. Ak je to nevyhnutné, tak odstránením chrániacej skupiny po reakcii sa môže získať predmetná zlúčenina.
105
Medzi príklady skupiny chrániacej amínové skupiny patria napríklad formylová skupina, (Ci-6-alkyl)-karbonylová skupina (napr. acetylová, propionylová a podobná skupina), (C].6-alkoxy)-karbonylová skupina (napr. metoxykarbonylová, etoxykarbonyl o vá, ŕerc-butoxykarbonylová a podobná skupina), benzoylová skupina, (C7-i3-arylalkyl)karbonylová skupina (napr. benzylkarbonylová a podobná skupina), (C7-i3-aryIalkyl)-oxykarbonylová skupina (napr. benzyloxykarbonylová, 9-fluorenylmetoxykarbonylová a podobná skupina), tritylová skupina, fitaloylová skupina, N,N-dimetylaminometylénová skupina, silylová skupina (napr. trimetylsilylová, trietylsilylová, dimetylfenylsilylová, ŕerc-butyldimetylsilylová, ŕerc-butyldietylsilylová a podobná skupina), (C2_6-alkenyl)-ová skupina (napr. 1-alylová a podobná skupina) a podobne. Tieto skupiny sú prípadne substituované 1 až 3 atómami halogénu (napr. atómom fluóru, chlóru, brómu, jódu a podobne), (Ci-6-alkoxy)-skupinami (napr. metoxyskupinou, etoxyskupinou, propoxyskupinou a podobnou skupinou) alebo nitroskupinami a podobnými skupinami.
Chrániacou skupinou karboxylovej skupiny je napríklad (Ci_6-alkyl)-ová skupina (napr. metylová, etylová, propylová, izopropylová, butylová, ŕerc-butylová a podobná skupina), (C7-i3-arylalkyl)-ová skupina (napr. benzylová a podobná skupina), fenylová skupina, tritylová skupina, silylová skupina (napr. trimetylsilylová, trietylsilylová, fenyldimetylsilylová, ŕerc-butyldimetylsilylová, ŕerc-butyldietylsilylová a podobná skupina), (C2-6-alkenyl)-ová skupina (napr. 1-alylová a podobná skupina) a podobné skupiny. Tieto skupiny sú prípadne substituované 1 až 3 atómami halogénu (napr. atómom fluóru, chlóru, brómu, jódu a podobne), (Ci_6-alkoxy)-skupinami (napr. metoxyskupinou, etoxyskupinou, propoxyskupinou a podobnou skupinou) alebo nitroskupinami a podobnými skupinami.
Medzi skupiny chrániace hydroxylové skupiny patria napríklad (Ci-6-alkyl)-ová skupina (napr. metylová, etylová, propylová, izopropylová, butylová, ŕerc-butylová a podobná skupina), fenylová skupina, tritylová skupina, (C7-i3-arylalkyl)-ová skupina (napr. benzylová a podobná skupina), formylová skupina, (Ci.6-alkyl)-karbonylová skupina (napr. acetylová, propionylová a podobná skupina), benzoylová skupina, (C7-i3-arylalkyl)karbonylová skupina (napr. benzylkarbonylová a podobná skupina), 2-tetrahydropyranylová skupina, 2-tetrahydrofuranylová skupina, silylová skupina (napr. trimetylsilylová, trietylsilylová, fenyldimetylsilylová, ŕerc-butyldimetylsilylová, ŕerc-butyldietylsilylová a podobná skupina), (C2.6-alkenyl)-ová skupina (napr. 1-alylová a podobná
106 skupina) a podobne. Tieto skupiny sú prípadne substituované 1 až 3 atómami halogénu (napr. atómom fluóru, chlóru, brómu, jódu a podobne), (Ci-6-alkyl)-ovými skupinami (napr. metylovou, etylovou, propylovou a podobnou skupinou), (C|_6-alkoxy)-skupinami (napr. metoxyskupinou, etoxyskupinou, propoxyskupinou a podobnou skupinou) alebo nitroskupinami a podobnými skupinami.
Chrániaca skupina karbonylovej skupiny znamená napríklad cyklický acetál (napr. 1,3-dioxán a podobne), necyklický acetál (napr. di-(Ci_6-alkyl)-acetál a podobne) a podobne.
Zavedenie a odstránenie týchto chrániacich skupín sa môže uskutočniť postupom známym per se, napríklad postupom opísaným v Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1980) a podobne. Napríklad sa používa postup využívajúci kyseliny, zásady, UV svetlo, hydrazín, fenylhydrazín, N-metylditiokarbamát sodný, tetrabutylamóniumfluorid, octan paládnatý, trialkylsilylhalogenid (napr. trimetylsilyljodid, trimetylsilylbromid a podobne) a podobne, redukciu a podobne.
Ak môže počiatočná zlúčenina vytvárať soľ, v každej z vyššie uvedených reakcií sa môže táto zlúčenina používať vo forme soli. Táto soľ znamená napríklad soľ zlúčeniny (I), ktorej príklady sú uvedené vyššie.
Ak zlúčenina (I) obsahuje optický izomér, stereoizomér, polohový izomér alebo rotačný izomér, tieto izoméry sú tiež obsiahnuté v pojme zlúčenina (I) a môžu sa získať ako jediný produkt podľa metódy syntézy a metódy separácie známych per se. Napríklad ak zlúčenina (I) obsahuje optický izomér, optický izomér získaný rozštiepením tejto zlúčeniny je tiež obsiahnutý v pojme zlúčenina (I).
Tento optický izomér sa môže vyrobiť metódou známou per se. Aby bol špecifický, použije sa opticky aktívny syntetický medziprodukt alebo sa konečný racemický produkt podrobí optickému štiepeniu podľa obvyklej metódy, čím sa získa optický izomér.
107
Táto metóda optického štiepenia môže znamenať metódu známu per se, akými sú metóda frakčnej rekryštalizácie, metóda využívajúca chirálnu kolónu, metóda využívajúca diastereomér a podobná metóda.
1) Metóda frakčnej rekryštalizácie
Vytvorí sa soľ racemátu s opticky aktívnou zlúčeninou [napr. kyselinou (+)-mandľovou, kyselinou (-)-mandľovou, kyselinou (+)-vínnou, kyselinou (-)-vínnou, (+)-l-fenetylamínom, (-)-l-fenetylamínom, cinchonínom, (-)-cinchonidínom alebo brucínom a podobne], pričom táto soľ sa rozdelí metódou frakčnej rekryštalizácie a, ak je to žiaduce, neutralizáciou sa získa voľný optický izomér.
2) Metóda využívajúca chirálnu kolónu
Racemát alebo jeho soľ sa nanesie na kolónu na separáciu optických izomérov (chirálnu kolónu), aby sa umožnilo ich rozdelenie. V prípade kvapalinovej chromatografie sa zmes optických izomérov nanesie na chirálnu kolónu, akými sú ENANTIO-OVM (vyrábanú spoločnosťou Tosoh Corporation) alebo na kolónu zo série CHIRAL (vyrábané spoločnosťou Daicel Chemical Industries, Ltd.) a podobne, aeluuje sa vodou, rôznymi tlmivými roztokmi (napr. fosforečnanovým tlmivým roztokom), organickými rozpúšťadlami (napr. etanolom, metanolom, izopropanolom, acetonitrilom, kyselinou trifluóroctovou, dietylamínom a podobnými) samotnými alebo zmesami týchto rozpúšťadiel. Oddelia sa tak optické izoméry. V prípade plynovej chromatografie sa použije napríklad chirálna kolóna, akými sú CP-Chirasil-DeX CB (vyrábaná spoločnosťou GL Sciences Inc.) a podobne, ktorá umožní rozdelenie.
3) Metóda využívajúca diastereomér
Zmes racemátu sa prevedie na zmes diastereomérov chemickou reakciou s opticky aktívnym reakčným činidlom, ktoré sa pripraví vo forme homogénnej látky obvyklými separačnými prostriedkami (napr. frakčnou rekryštalizáciou, chromatografickou metódou a podobne) a podobne, a podrobí sa chemickej reakcii, akou je hydrolýza a podobne, takže sa oddelí opticky aktívna časť reakčného činidla, čím sa získa optický izomér. Napríklad ak
108 zlúčenina (I) obsahuje v molekule hydroxylovú skupinu alebo primárnu alebo sekundárnu amínovú skupinu, táto zlúčenina a opticky aktívna organická kyselina (napr. kyselina a-metoxy-a-(trifluórmetyl)fenyloctová [MTPA; z angl. “a-methoxy-oc-(trifluoromethyljphenylacetic acid”], kyselina (-)-mentoxyoctová a podobná kyselina) a podobne sa podrobia kondenzačnej reakcii. Získa sa tak esterová alebo amidová forma diastereoméru. Ak zlúčenina (I) má karboxylovú skupinu, táto zlúčenina a opticky aktívne amínové alebo alkoholové činidlo sa podrobia kondenzácii za vzniku esterovej alebo amidovej formy diastereoméru. Tento oddelený diastereomér sa prevedie na optický izomér pôvodnej zlúčeniny kyslou hydrolýzou alebo zásaditou hydrolýzou.
Zlúčenina (I) a jej soľ môžu byť vo forme kryštálu.
Kryštál zlúčeniny (I) alebo jej soli (v ďalšom texte niekedy označovaný ako kryštál podľa predkladaného vynálezu) sa môže vyrobiť kryštalizáciou zlúčeniny (I) alebo jej soli metódou kryštalizácie známej per se.
Medzi príklady metód kryštalizácie patria kryštalizácia z roztoku, kryštalizácia z plynnej fázy, kryštalizácia z taveniny a podobné kryštalizácie.
“Metóda kryštalizácie z roztoku” je obvykle metóda pozostávajúca z posunutia stavu nenasýtenosti do stavu presýtenosti zmenou faktorov, ktoré sa podieľajú na rozpustnosti zlúčenín (zloženie rozpúšťadla, pH, teplota, iónová sila, oxidačno-redukčný stav a podobne) alebo zmenou množstva rozpúšťadla. Ako špecifické príklady sa môžu uviesť metóda zahustenia, metóda zahriatia a ochladenia, metóda reakcie (difúzna metóda, elektrolytická metóda), metóda hydrotermálneho rastu, metóda použitia tavidla a podobne. Medzi príklady rozpúšťadla, ktoré sa použije, patria aromatické uhľovodíky (napr. benzén, toluén, xylén a podobne), halogénované uhľovodíky (napr. dichlórmetán, chloroform a podobne), nasýtené uhľovodíky (napr. hexán, heptán, cyklohexán a podobne), étery (napr. dietyléter, diizopropyléter, tetrahydrofurán, dioxán a podobne), nitrily (napr. acetonitril a podobne), ketóny (napr. acetón a podobne), sulfoxidy (napr. dimetylsulfoxid a podobne), amidy kyselín (napr. Ν,Ν-dimetylformamid a podobne), estery (napr. etylacetát a podobne), alkoholy (napr. metanol, etanol, izopropylalkohol a podobne), voda a podobne. Tieto
109 rozpúšťadlá sa použijú samotné alebo v kombinácii dvoch alebo viacerých rozpúšťadiel vo vhodnom pomere (napr. 1:1 až 1:100 (objemový pomer)).
“Metóda kryštalizácie z plynnej fázy” znamená napríklad metódu odparovania (metódu v uzavretej skúmavke, metódu prúdom plynu), metódu reakcie v plynnej fáze, metódu chemického prenosu a podobne.
“Metóda kryštalizácie z taveniny” znamená napríklad obvyklú metódu vymrazovania (Czochralského metódu, metódu teplotného gradientu, Bridgmanovu metódu), metódu zonálnej tavby (metódu s vyrovnávajúcou sa zónou alebo s plávajúcou zónou), metódu špeciálneho rastu (metódu VLS (z angl. “vapour-liquid-solid”), metódu epitaxie z kvapalnej fázy) a podobne.
Medzi výhodné príklady kryštalizácie patria postup pozostávajúci z rozpustenia zlúčeniny (I) alebo jej soli vo vhodnom rozpúšťadle (napr. v alkoholoch, akými sú metanol, etanol atď. a podobne) pri teplote 20-120°C a ochladenia výsledného roztoku na teplotu nie vyššiu ako je teplota rozpustenia (napr. 0-50°C, výhodne 0-20°C) a podobne.
Takto získané kryštály predkladaného vynálezu sa môžu izolovať napríklad filtráciou a podobne.
V predkladanom popise výraz “bod topenia” znamená teplotu topenia nameranú použitím napríklad mikroaparatúry na meranie teploty topenia (Yanako, MP-500D) alebo zariadenia na meranie diferenčnej kompenzačnej kalorimetrie (DSC; z angl. “differential scanning calorimetry”) (SEIKO, EXSTAR6000) a podobne.
V predkladanom popise sa maximum získané práškovou rôntgenovou difrakciou vzťahuje na maximum namerané napríklad prístrojom RINT2100 (Rigaku Industrial Corporation) a podobne, použitím lúčov Cu-Καΐ (napätie trubice: 40 kV, prúd v trubici: 50 mA) ako zdroja lúčov.
Vo všeobecnosti platí, že body topenia a maximá získané práškovou rôntgenovou difrakciou sa menia v závislosti od meracieho zariadenia, podmienok merania a podobne.
110
Kryštál v predkladanom popise môže vykazovať rozličné body topenia alebo maximá práškovej rôntgenovej difrakcie popísané v predkladanom opise, pokiaľ sú tieto v obvyklom rozmedzí chýb.
Kryštál predkladaného vynálezu má lepšie fyzikálno-chemické vlastnosti (napr. bod topenia, rozpustnosť, stabilitu a podobne) a biologické vlastnosti [napr. farmakokinetiky (absorpcie, distribúcie, metabolizmu, vylučovania), účinnosť expresie a podobne] a je mimoriadne užitočný ako farmaceutické činidlo.
Predkladaný vynález je podrobnejšie vysvetlený pomocou nasledujúcich Príkladov, Porovnávacích príkladov, Experimentálnych príkladov a Príkladoch prípravkov. Tieto príklady neohraničujú predkladaný vynález a predkladaný vynález môže byť obmenený v rozsahu, ktorý sa neodchyľuje od zámeru tohto vynálezu.
Skratky v Príkladoch a Porovnávacích príkladoch majú nasledovné významy: s: singlet, d: dublet, t: triplet, q: kvartet, dd: dublet dubletu, dt: dublet tripletu, m: multiplet, bs: široký singlet, tt: triplet tripletu,
J: interakčná konštanta, teplota miestnosti: 0-30°C.
111
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-butoxy-6-etoxy-2-neopentyl-1 (27/)-izochinolinónu
1) Roztok anhydridu kyseliny 4-fluórftalovej (8,31 g, 50 mmol) a etylesteru kyseliny
2-(neopentylamino)octovej (10,40 g, 60 mmol) v tetrahydrofuráne (50 ml) sa miešal 1 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustil v N,N-dimetylformamide (50 ml). K tomuto roztoku sa pridal uhličitan draselný (6,91 g, 50 mmol) a etyljodid (4,8 ml, 60 mmol). Táto zmes sa miešala 3 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustil v etanole (50 ml) a pridal sa etanolový roztok 20%-ného etoxidu sodného (34,04 g, 100 mmol). Zmes sa miešala 1 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do IN kyseliny chlorovodíkovej (150 ml) a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu a zložka eluovaná ako prvá sa zahustila. Získal sa tak etylester kyseliny 7-fluór-4-hydroxy-2-neopentyl-l-oxol,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (5,12 g, 31,9 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 92-93°C.
Elementárna analýza pre C17H20NO4F:
Vypočítané: 63,54 % C, 6,27 % H, 4,36 % N.
Nájdené: 63,56 % C, 6,19 % H, 4,16 % N.
'H-NMR spektrum (CDC13) Ô: 0,85 (9 H, s), 1,47 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 4,48 (2 H, q, J = 7,1 Hz), 4,54 (2H,bs), 7,42-7,52 (1 H, m), 8,10 (lH,dd, J = 2,7 a 9,2 Hz), 8,17 (1 H, dd, J = 5,5 a 9,2 Hz), 10,19 (1 H, s).
Neskôr eluovaná zložka sa zahustila. Získal sa tak etylester kyseliny 6-fluór4-hydroxy-2-neopentyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (3,85 g, 24,0%) vo forme kryštálov.
112
Teplota topenia: 115-115,5°C.
Elementárna analýza pre C17H20NO4F:
Vypočítané: 63,54 % C, 6,27 % H, 4,36 % N.
Nájdené: 63,54 % C, 6,19 % H, 4,11 % N.
Ή-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,85 (9 H, s), 1,47 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 4,49 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 4,54 (2H, bs), 7,32-7,42 (lH,m), 7,72 (1 H, dd, J = 2,9 a 9,2 Hz), 8,47 (1 H, dd, J = 5,5 a 9,2 Hz), 10,70 (1 H, s).
2) K roztoku etylesteru kyseliny 6-fluór-4-hydroxy-2-neopentyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (3,21 g, 10 mmol), 1-butanolu (1,4 ml, 15 mmol) a tributylfosfínu (5,0 ml, 20 mmol) v tetrahydrofuráne (30 ml) sa pridal 1 ,ľ-azodikarbonylpiperidín (5,05 g, 20 mmol) a zmes sa miešala 3 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a zvyšok sa purifíkoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak etylester kyseliny 4-butoxy-6-fluór-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3 -izochinolínkarboxylovej (3,55 g, 94,2 %) vo forme oleja.
Ή-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,94 (9 H, s), 1,01 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,44 (3 H, t, J = 7,lHz), 1,48-1,59 (2 H, m), 1,73-1,89 (2 H, m), 3,94 (2H,t, J = 6,5Hz), 4,07 (2 H, bs), 4,44 (2 H, q, J = 7,1 Hz), 7,21-7,31 (lH,m), 7,38 (1 H, dd, J = 2,5 a 9,1 Hz), 8,45 (1 H, dd, J = 5,6 a 8,8 Hz).
3) K roztoku etylesteru kyseliny 4-butoxy-6-fluór-2-neopentyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (3,40 g, 9 mmol) v tetrahydrofuráne (20 ml) a etanole (20 ml) sa pridal hydroxid sodný (1,08 g, 27 mmol). Získaná zmes sa zahrievala 12 h pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa naliala do vody, okyslila 1 N kyselinou chlorovodíkovou a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustil v tetrahydrofuráne (20 ml) ak nemu sa pridali oxalylchlorid (0,9 ml, 10,8 mmol) aN,N-dimetylformamid (2 kvapky). Zmes sa miešala 1 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustil v tetrahydrofuráne (20 ml). Získaný roztok sa pri 0°C po kvapkách pridal k suspenzii tetrahydridoboritanu sodného (1,13 g, 30 mmol) v 1,2-dimetoxyetáne (20 ml). Získaná zmes sa miešala 1 h pri 0°C. Reakčná zmes sa naliala do 1 N kyseliny chlorovodíkovej a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil
113 pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu a zložka eluovaná ako prvá sa zahustila. Získal sa tak 4-butoxy-6-fluór-3-hydroxymetyl2-neopentyl-l(2T/)-izochinolinón (1,72 g, 57,1 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 143-143,5°C.
Elementárna analýza pre C19H26NO3F:
Vypočítané: 68,04 % C, 7,81 % H, 4,18 % N.
Nájdené: 67,85 % C, 7,72 % H, 4,20 % N.
‘H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,96 (9 H, s), 1,00 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,50-1,68 (2 H, m), 1,79-1,93 (2 H, m), 2,46 (1 H, bs), 3,88 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,17 (2 H, bs), 4,87 (2 H, bs), 7,08-7,18 (1 H, m), 7,24-7,30 (1 H, m), 8,28-8,37 (1 H, m).
Neskôr eluovaná zložka sa zahustila. Získal sa tak 4-butoxy-6-etoxy-3-hydroxymetyl-2-neopentyl-l(2T/)-izochinolinón (0,51 g, 15,7 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 92,5-93,0°C.
Elementárna analýza pre C21H31NO4:
Vypočítané: 69,78 % C, 8,64 % H, 3,87 % N.
Nájdené: 69,84 % C, 8,65 % H, 3,68 % N.
’H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,95 (9 H, s), 1,03 (3 H, t, J =7,3 Hz), 1,48 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 1,54-1,66 (2 H, m), 1,79-1,89 (2 H, m), 2,77 (lH,bs), 3,89 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,13 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 4,18 (2H,bs), 4,85 (2 H, bs), 6,93-6,98 (2 H, m), 8,17-8,22(1 H, m).
4) K roztoku 4-butoxy-6-etoxy-3-hydroxymetyl-2-neopentyl-l(2H)-izochinolinónu (0,43 g, 1,2 mmol) v tetrahydrofuráne (10 ml) a toluéne (10 ml) sa pridal tionylchlorid (0,18 ml,
2,4 mmol). Získaná zmes sa zahrievala 2 h pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa naliala do nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Získal sa tak 4-butoxy-6-etoxy-3-chlórmetyl2-neopentyl-l(2H)-izochinolinón (0,41 g, 91,1 %) vo forme oleja.
’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,98 (9 H, s), 1,04 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,48 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 1,55-1,70 (2 H, m), 1,81-1,91 (2 H, m), 3,95 (2 H, t, J = 6,5 Hz), 4,10 (2H, bs), 4,15 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 4,87 (2 H, bs), 7,05-7,30 (2 H, m), 8,34 (lH,d, J = 9,4 Hz).
114
5) Roztok 4-butoxy-6-etoxy-3-chlórmetyl-2-neopentyl-l(2/7)-izochinolinónu (0,38 g, 1 mmol) a ftalimidu draselného (0,28 g, 1,5 mmol) v N,N-dimetylformamide (10 ml) sa miešal 6 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Po premytí extraktu vodou sa extrakt vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak 2-[(4-butoxy-6-etoxy-2-neopentyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl)metyI]l//-izoindol-l,3(2//)-dión (0,48 g, 98,0 %) vo forme amorfnej látky.
Elementárna analýza pre C29H34N2O5:
Vypočítané: 71,00 % C, 6,99 % H, 5,71 % N.
Nájdené: 71,41 % C, 7,15 % H, 5,64 % N.
JH-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,00 (9 H, s), 1,01 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,48 (3 H, t, J =7,0 Hz), 1,50-1,61 (2 H, m), 1,81-1,94 (2 H, m), 3,99 (2 H, bs), 4,02 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 4,15 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 5,07 (2 H, s), 7,02-7,10 (2 H, m), 7,69-7,80 (1 H, m), 8,31 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
6) K roztoku 2-[(4-butoxy-6-etoxy-2-neopentyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyI)metyl]l/7-izoindol-l,3(2H)-diónu (0,43 g, 1,2 mmol) v etanole (20 ml) sa pridal monohydrát hydrazínu (0,13 ml, 2,7 mmol). Získaná zmes sa zahrievala 2 h pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa naliala do nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustil v tetrahydrofuráne (20 ml) a pridal sa k nemu di-/erc-butylester kyseliny diuhličitej (0,31 g,
1,4 mmol). Získaná zmes sa miešala 1 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak íerc-butylester kyseliny [(4-butoxy6-etoxy-2-neopentyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl)metyl]karbamovej (0,36 g, 87,8 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 138-139°C.
Elementárna analýza pre C26H40N2O5:
Vypočítané: 67,80 % C, 8,75 % H, 6,08 % N.
Nájdené: 67,76 % C, 8,91 % H, 5,87 % N.
115 ’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,99 (9 H, s), 1,03 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 1,45 (9 H, s), 1,49 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 1,52-1,64 (2 H, m), 1,79-1,91 (2 H, m), 3,96 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,10 (2 H, bs), 4,15 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 4,55 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 4,67 (1 H, bs), 7,02-7,08 (2 H, m), 8,29-8,34 (1 H, m).
7) K roztoku terc-butylesteru kyseliny [(4-butoxy-6-etoxy-2-neopentyl-l-oxo-l,2-dihydro3- izochinolinyl)metyl]karbamovej (0,28 g, 0,6 mmol) v etylacetáte (5 ml) sa pridal roztok 4 N chlorovodíka v etylacetáte (5 ml). Získaný roztok sa miešal 2 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a vyzrážané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi metanolu s diizopropyléterom. Získal sa tak hydrogénchlorid 3-(aminometyl)4- butoxy-6-etoxý-2-neopentyl-l(2H)-izochinolinónu (0,23 g, 95,8 %) vo forme kryštálov. Teplota topenia: 195,5-201 °C.
Elementárna analýza pre C21H33N2O3CI I/4H2O:
Vypočítané: 62,83 % C, 8,41 % H, 6,98 % N.
Nájdené: 62,79 % C, 8,52 % H, 6,72 % N.
*H-NMR spektrum (DMSO-ď6) δ: 0,90 (9 H, s), 1,00 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,41 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 1,51-1,63 (2 H, m), 1,77-1,91 (2 H, m), 3,93 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,09 (2 H, bs), 4,20 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 4,22 (2 H, s), 7,07 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 7,18 (1 H, dd, J = 2,2 a 8,8 Hz), 8,18 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,56 (3 H, bs).
Príklad 2
Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-butoxy-7-fluór-2-neopentyl-1 (2H)-izochinolinónu
1) K roztoku etylesteru kyseliny 7-fluór-4-hydroxy-2-neopentyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (5,12 g, 31,9%) (z Príkladu 1 (1), 3,21 g, 10 mmol), 1-butanolu (1,4 ml, 15 mmol) a tributylfosfínu (5,0 ml, 20 mmol) v tetrahydrofuráne (30 ml) sa pridal l,ľ-(azodikarbonyl)dipiperidín (5,05 g, 20 mmol) a zmes sa miešala 3 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak etylester kyseliny 4-butoxy-7-fluór2-neopentyI-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (3,55 g, 94,2 %) vo forme oleja. *H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,94 (9 H, s), 1,01 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,44 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,51-1,63 (2 H, m), 1,73-1,87 (2 H, m), 3,95 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,11
116 (2 H, bs), 4,43 (2 Η, q, J = 7,1 Hz), 7,40-7,50 (1 H, m), 7,79 (1 H, dd, J - 5,2 a 8,8 Hz), 8,09 (1 H, dd, J = 2,8 a 9,4 Hz).
2) K roztoku kyseliny 4-butoxy-7-fluór-2-neopentyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (3,40 g, 9 mmol) v tetrahydrofuráne (20 ml) a etanole (20 ml) sa pridal hydroxid sodný (1,08 g, 27 mmol). Získaná zmes sa zahrievala 3 h pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa naliala do vody a po okyslení 1 N kyselinou chlorovodíkovou sa extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Získané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi tetrahydrofuránu s diizopropyléterom. Získala sa tak kyselina 4-butoxy-7-fluór-2-neopentyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylová (3,04 g,
96,8 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 184-185°Č.
Elementárna analýza pre C19H24NO4F:
Vypočítané: 65,31 % C, 6,92 % H, 4,01 % N.
Nájdené: 65,49 % C, 7,11 % H, 3,77 %N.
'H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,94 (9 H, s), 0,99 (3 H, t, J = 7,5 Hz), 1,45-1,64 (2 H, m), 1,77-1,91 (2 H, m), 4,03 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,30 (2H,bs), 5,67 (lH,bs), 7,42-7,52 (1 H, m), 7,80 (1 H, dd, J = 5,2 a 8,8 Hz), 8,09 (1 H, dd, 3 = 2,6 a 9,2 Hz).
3) Kyselina 4-butoxy-7-fluór-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3 -izochinolínkarboxylo vá (2,97 g, 8,5 mmol) sa rozpustila v tetrahydrofuráne (30 ml) a pridali sa k nej oxalylchlorid (0,9 ml, 10,2 mmol) a Ν,Ν-dimetylformamid (2 kvapky). Zmes sa miešala 1 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustil v tetrahydrofuráne (20 ml). Získaný roztok sa pri 0°C po kvapkách pridal k tetrahydridoboritanu sodnému (1,13 g, 30 mmol) v dimetoxyetáne (20 ml). Získaná zmes sa miešala 1 h pri 0°C. Reakčná zmes sa naliala do 1 N kyseliny chlorovodíkovej a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Získané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi tetrahydrofuránu s diizopropyléterom. Získal sa tak 4-butoxy-7-fluór-3-hydroxymetyl-2-neopentyl1 (27/)-izochinolinón (2,52 g, 88,4 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 149-150°C.
117
Elementárna analýza pre C19H26NO3F:
Vypočítané: 68,04 % C, 7,81 % H, 4,18 % N.
Nájdené: 67,80 % C, 8,00 % H, 4,19 % N.
*H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,95 (9 H, s), 1,04 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,50-1,69 (2 H, m), 1,71-1,94 (2 H, m), 2,93 (1 H, bs), 3,91 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,21 (2 H, bs), 4,87 (2 H, bs), 7,27-7,36 (1 H, m), 7,65 (1 H, dd, J = 5,0 a 8,8 Hz), 7,86 (1 H, dd, J = 2,4 a 9,2 Hz).
4) K roztoku 4-butoxy-7-fluór-3-hydroxymetyl-2-neopentyl-l(277)-izochinolinónu (2,35 g, 7 mmol) v tetrahydrofuráne (10 ml) a toluéne (10 ml) sa pridal tionylchlorid (1,0 ml, 14 mmol) a získaná zmes sa zahrievala 2 h pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa naliala do nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Získal sa tak 4-butoxy-7-fluór-3-chlórmetyl2- neopentyl-l(2/7)-izochinolinón (2,04 g, 82,6 %) vo forme oleja.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,99 (9 H, s), 1,04 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,51-1,69 (2 H, m),
1.81- 1,91 (2 H, m), 3,94 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,20 (2H,bs), 4,88 (2 H, bs), 7,38-7,48 (1 H, m), 7,75 (1 H, dd, J = 5,0 a 8,8 Hz), 8,09 (1 H, dd, J = 2,6 a 9,0 Hz).
5) Roztok 4-butoxy-7-fluór-3-chlórmetyl-2-neopentyl-l(2//)-izochinolinónu (1,95 g,
5,5 mmol) a fitalimidu draselného (1,54 g, 8,3 mmol) v N,N-dimetylformamide (20 ml) sa miešal 6 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Po premytí extraktu vodou sa extrakt vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Získané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi etylacetátu s diizopropyléterom. Získal sa tak 2-[(4-butoxy-7-fluór-2-neopentyl-l-oxo-l,2-dihydro3- izochinolinyl)metyl]-17/-izoindol-l,3(2ŕ/)-dión (2,46 g, 96,5 %) vo forme kryštálov. Teplota topenia: 155-156°C.
Elementárna analýza pre C27H29N2O4F:
Vypočítané: 69,81 % C, 6,29 % H, 6,03 % N.
Nájdené: 69,84 % C, 6,17 % H, 5,88 %N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,00 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,01 (9 H, s), 1,45-1,62 (2 H, m),
1.81- 1,95 (2 H, m), 4,02 (2 H, t, J = 6,7 Hz), 4,13 (2H,bs), 5,07 (2H,bs), 7,36-7,45 (1 H, m), 7,69-7,83 (5 H, m), 8,05 (1 H, dd, J = 2,6 a 9,4 Hz).
118
6) K suspenzii 2-[(4-butoxy-7-fluór-2-neopentyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl)metyl]-l//-izoindol-l,3(2H)-diónu (2,32 g, 5 mmol) v etanole (20 ml) sa pridal monohydrát hydrazínu (0,73 ml, 15 mmol). Získaná zmes sa zahrievala 2 h pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa naliala do nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustil v tetrahydrofuráne (20 ml) a pridal sa k nemu di-fôrc-butylester kyseliny diuhličitej (1,64 g,
7,5 mmol). Získaná zmes sa miešala 1 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Získané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi etylacetátu s diizopropyléterom. Získal sa tak Zerc-butylester kyseliny [(4-butoxy-7-fluór-2-neopentyl-l-oxo-1,2-dihydro-3-izochinolinyl)metyl]karbamovej (1,93 g, 88,9 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 149-150°C.
Elementárna analýza pre C24H35N2O4F:
Vypočítané: 66,34 % C, 8,12 % H, 6,45 % N.
Nájdené: 66,33 % C, 8,14 % H, 6,33 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,99 (9 H, s), 1,03 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,45 (9 H, s), 1,52-1,67 (2 H, m), 1,79-1,93 (2 H, m), 3,86 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,13 (2 H, bs), 4,57 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 4,68 (1 H, bs), 7,36-7,45 (1 H, m), 7,70 (1 H, dd, J = 5,1 a 8,7 Hz), 8,05 (1 H, dd, J = 2,7 a 9,3 Hz).
7) K roztoku Zerc-butylesteru kyseliny [(4-butoxy-7-fluór-2-neopentyl-l-oxo-l,2-dihydro3- izochinolinyl)metyl]karbamovej (1,74 g, 4 mmol) v etylacetáte (5 ml) sa pridal roztok 4 N chlorovodíka v etylacetáte (5 ml) a získaný roztok sa miešal 2 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a vyzrážané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi metanolu s diizopropyléterom. Získal sa tak hydrogénchlorid 3-(aminometyl)4- butoxy-7-fluór-2-neopentyl-l(2F/)-izochinolinónu (1,42 g, 95,9 %) vo forme kryštálov. Teplota topenia: 198-199°C.
Elementárna analýza pre C19H28N2O2CIFT/2H2O:
Vypočítané: 60,07 % C, 7,69 % H, 7,37 % N.
Nájdené: 60,33 % C, 7,57 % H, 7,42 % N.
119 1 H-NMR spektrum (DMSO-rf6) δ: 0,91 (9 H, s), 0,99 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,45-1,64 (2 H, m), 1,78-1,92 (2 H, m), 3,94 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,12 (2H,bs), 4,25 (2 H, bs),
7,70-7,80 (1 H, m), 7,87 (1 H, dd, J = 5,4 a 9,0 Hz), 7,95 (1 H, dd, J = 2,5 a 9,5 Hz), 8,60 (3 H, bs).
Príklad 3
Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-butoxy-6-fluór-2-neopentyl-1 (2H)-izochinolinónu
1) K roztoku 4-butoxy-6-fluór-3-hydroxymetyl-2-neopentyl-l(2H)-izochinolinónu (z Príkladu 1 (3); 1,68 g, 5 mmol) v tetrahydrofuráne (10 ml) a toluéne (10 ml) sa pridal tionylchlorid (0,73 ml, 10 mmol) a výsledná zmes sa zahrievala 2 h pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa naliala do nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Získal sa tak 4-butoxy6-fluór-3-chlórmetyl-2-neopentyl-l(2H)-izochinolinón (1,62 g, 92,0 %) vo forme oleja. *H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,98 (9 H, s), 1,04 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,51-1,69 (2 H, m),
1,81-1,95 (2 H, m), 3,94 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,17 (2H,bs), 4,87 (2H,bs), 7,12-7,30 (1 H, m), 7,35 (1 H, dd, J = 2,6 a 9,6 Hz), 8,09 (1 H, dd, J = 5,8 a 9,0 Hz).
2) Roztok 4-butoxy-6-fluór-3-chlórmetyl-2-neopentyl-l(277)-izochinolinónu (1,59 g,
4,5 mmol) aftalimidu draselného (1,26 g, 6,8 mmol) v N,N-dimetylformamide (20 ml) sa miešal 6 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Po premytí extraktu vodou sa extrakt vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Získané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi etylacetátu s diizopropyléterom. Získal sa tak 2-[(4-butoxy-6-fluór-2-neopentyl-l-oxo-l,2-dihydro3-izochinolinyl)metyl]-lH-izoindol-l,3(2H)-dión (1,81 g, 86,6 %) vo forme kryštálov. Teplota topenia: 162-164°C.
Elementárna analýza pre C27H29N2O4F:
Vypočítané: 69,81 % C, 6,29 % H, 6,03 % N.
Nájdené: 69,47 % C, 6,10 % H, 6,02 % N.
1 H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,00 (9 H, s), 1,01 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,48-1,62 (2 H, m),
1,81-1,95 (2 H, m), 4,01 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 4,04 (2H,bs), 5,07 (2H,bs), 7,13-7,23
120 (lH,m), 7,34 (1 H, dd, J = 2,4 a 9,8 Hz), 7,70-7,86 (4 H, m), 8,42 (1 H, dd, J = 5,6 a 8,8 Hz).
3) K suspenzii 2-[(4-butoxy-6-fluór-2-neopentyI-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl)metyI]-lH-izoindol-l,3(277)-diónu (1,71 g, 3,7 mmol) v etanole (20 ml) sa pridal monohydrát hydrazínu (0,54 ml, 11,1 mmol). Výsledná zmes sa zahrievala 2 h pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa naliala do nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustil v tetrahydrofuráne (20 ml) a pridal sa k nemu di-íerc-butylester kyseliny diuhličitej (1,22 g, 5,6 mmol). Získaná zmes sa miešala 1 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Výsledné kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi etylacetátu s n-hexánom. Získal sa tak Zerc-butylester kyseliny [(4-butoxy-6-fluór-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3 -izochinolinyl)metyl]karbamovej (1,35 g, 83,9 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 168-169°C.
Elementárna analýza pre C24H35N2O4F:
Vypočítané: 66,34 % C, 8,12 % H, 6,45 % N.
Nájdené: 66,18 % C, 8,26 % H, 6,34 % N.
’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,00 (9 H, s), 1,04 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 1,45 (9 H, s), 1,52-1,67 (2 H, m), 1,79-1,93 (2 H, m), 3,85 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,11 (2H,bs), 4,56 (2 H, d, J = 5,2 Hz), 4,68 (1 H, bs), 7,14-7,24 (1 H, m), 7,30 (1 H, dd, J = 2,6 a 10,0 Hz), 8,42 (1 H, dd, J = 5,4 a 8,8 Hz).
4) K roztoku íerc-butylesteru kyseliny [(4-butoxy-6-fluór-2-neopentyl-l-oxo-l,2-dihydro3- izochinolinyl)metyl]karbamovej (1,22 g, 2,8 mmol) v etylacetáte (5 ml) sa pridal roztok 4 N chlorovodíka v etylacetáte (5 ml) a získaný roztok sa miešal 2 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a vyzrážané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi metanolu s diizopropyléterom. Získal sa tak hydrogénchlorid 3-(aminometyl)4- butoxy-6-fluór-2-neopentyl-l(2H)-izochinolínu (1,01 g, 98,1 %) vo forme kryštálov. Teplota topenia: 195,5-201°C.
121
Elementárna analýza pre CigHís^ChClF-lMHaO:
Vypočítané: 62,83 % C, 8,41 % H, 6,98 % N.
Nájdené: 62,79 % C, 8,52 % H, 6,72 % N.
‘H-NMR spektrum (DMSO-ď6) δ: 0,90 (9 H, s), 1,00 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,41 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 1,51-1,63 (2 H, m), 1,77-1,91 (2 H, m), 3,93 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,09 (2 H, bs), 4,20 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 4,22 (2 H, s), 7,07 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 7,18 (1 H, dd, J = 2,2 a 8,8 Hz), 8,18 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,56 (3 H, bs).
Príklad 4
Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-6-chlór-4-metoxy-2-metyl-1 (2/7)-izochinolinónu
1) K roztoku anhydridu kyseliny 4-chlórftalovej (9,13 g, 50 mmol) v tetrahydrofuráne (50 ml) sa pridal 28%-ný roztok metoxidu sodného v metanole (11,6 ml, 60 mmol) a zmes sa miešala 30 min pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody a po okyslení zmesi 1 N kyselinou chlorovodíkovou sa extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustil v tetrahydrofuráne (100 ml) a pridal sa k nemu oxalylchlorid (5,2 ml, 60 mmol) aN,N-dimetylformamid (3 kvapky). Zmes sa miešala 30 min pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustil v N,N-dimetylacetamide (100 ml). K získanému roztoku sa pridal hydrogénchlorid etylesteru kyseliny sarkozínovej [2-(metylamino)octovej] (9,22 g, 60 mmol). Získaná zmes sa miešala 2 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do IN kyseliny chlorovodíkovej a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustil v etanole (100 ml) a pridal sa 20%-ný etanolový roztok etoxidu sodného (27,2 g, 80 mmol). Zmes sa miešala 1 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do IN kyseliny chlorovodíkovej (100 ml) a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifíkoval chromatografiou na kolóne silikagélu a zložka eluovaná ako prvá sa zahustila. Získal sa tak etylester kyseliny 4-hydroxy-7-chlór-2-metyll-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (2,24 g, 20,9 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 109-110°C.
122
Elementárna analýza pre C13H12NO4CI:
Vypočítané: 55,43 % C, 4,29 % H, 4,97 % N.
Nájdené: 55,54 % C, 4,22 % H, 5,12 % N.
’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,46 (3 H, t, J - 7,0 Hz), 3,68 (3 H, s), 4,50 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 7,70 (lH,dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 8,09 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,43 (lH,d, J = 2,0 Hz), 11,25 (1 H, s).
Neskôr eluovaná zložka sa zahustila. Získal sa tak etylester kyseliny 4-hydroxy6-chlór-2-metyl-1-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (2,82 g, 26,4%) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 110-111°C.
Elementárna analýza pre C13H12NO4CI:
Vypočítané: 55,43 % C, 4,29 % H, 4,97 %N.
Nájdené: 55,49 % C, 4,30 % H, 5,11 % N.
’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,46 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 3,68 (3 H, s), 4,50 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 7,63 (lH,dd, J = 1,9 a 8,7 Hz), 8,17 (lH,d, J =1,9 Hz), 8,38 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 11,16(1 H, s).
2) Suspenzia etylesteru kyseliny 4-hydroxy-6-chlór-2-metyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (1,41 g, 5 mmol), metyljodidu (0,47 ml, 7,5 mmol) a uhličitanu draselného (1,04 g, 7,5 mmol) v N,N-dimetylforrnamide (10 ml) sa miešala 4 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak etylester kyseliny 6-chlór-4-metoxy2-metyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (1,11 g, 75,5 %) vo forme kryštálov. Teplota topenia: 122-123°C.
Elementárna analýza pre C14H14NO4CI:
Vypočítané: 56,86 % C, 4,77 % H, 4,74 % N.
Nájdené: 56,85 % C, 4,76 % H, 4,57 % N.
‘H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,45 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 3,52 (3 H, s), 3,89 (3 H, s), 4,49 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 7,51 (1 H, dd, J = 2,2 a 8,8 Hz), 7,74 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 8,38 (1 H, d,
J = 8,8 Hz).
123
3) K roztoku etylesteru kyseliny 6-chlór-4-metoxy-2-metyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3 -izochinolínkarboxylovej (1,03 g, 3,5 mmol) v tetrahydrofuráne (10 ml) a etanole (10 ml) sa pridal 1 N hydroxid sodný (5 ml). Získaná zmes sa za miešania zahrievala 3 h pri 50°C pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa naliala do vody, okyslila 1N kyselinou chlorovodíkovou a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Získané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi etylacetátu s dietyléterom. Získala sa tak kyselina 6-chlór-4-metoxy-2-metyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylová (0,72 g, 77,4 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 216-217°C.
Elementárna analýza pre C12H10NO4CI:
Vypočítané: 53,85 % C, 3,77 % H, 5,23 % N.
Nájdené: 53,78 % C, 3,74 % H, 5,03 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 3,58 (3 H, s), 3,91 (3 H, s), 4,78 (1 H, bs), 7,49 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 7,75 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,36 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
4) Kyselina 6-chlór-4-metoxy-2-metyl-l-oxo-l ,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylová (0,67 g, 2,5 mmol) sa rozpustila v tetrahydrofuráne (10 ml), a k nej sa pridali oxalylchlorid (0,26 ml, 3 mmol) a N,N-dimetylformamid (2 kvapky). Zmes sa miešala 1 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustil v tetrahydrofuráne (10 ml). Získaný roztok sa pri 0°C po kvapkách pridal k suspenzii tetrahydridoboritanu sodného (0,33 g, 8,8 mmol) v 1,2-dimetoxyetáne (20 ml). Získaná zmes sa miešala 1 h pri 0°C a reakčná zmes sa naliala do IN kyseliny chlorovodíkovej a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Získané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi etylacetátu s diizopropyléterom. Získal sa tak 3-hydroxymetyl6-chlór-4-metoxy-2-metyl-l(2//)-izochinolinón (0,42 g, 66,7 %) vo forme kiyštálov. Teplota topenia: 195-196°C.
Elementárna analýza pre C12H12NO3CI:
Vypočítané: 56,81 % C, 4,77 % H, 5,52 % N.
Nájdené: 56,69 % C, 4,88 % H, 5,44 % N.
’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 2,70 (1 H, bs), 3,71 (3 H, s), 3,82 (3 H, s), 4,82 (2 H, s), 7,40 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 7,61 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,26 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
124
5) K roztoku 3-hydroxymetyl-6-chlór-4-metoxy-2-metyl-l(2í/)-izochinolinónu (0,76 g, 3 mmol) v tetrahydroíuráne (20 ml) sa pridal tionylchlorid (0,26 ml, 3,6 mmol). Získaná zmes sa zahrievala 2 h pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa naliala do nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Získal sa tak 6-chlór-3-chlórmetyl-4-metoxy-2-metyl-l(27/)-izochinolinón (0,73 g, 90,1 %) vo forme kryštálov.
‘H-NMR spektrum (CDC13) δ: 3,73 (3 H, s), 3,93 (3 H, s), 4,80 (2 H, s), 7,49 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 7,74 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,38 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
6) Roztok 6-chlór-3-chlórmetyl-4-metoxy-2-metyI-l(277)-izochinolinónu (0,81 g, 3 mmol) a ftalimidu draselného (0,83 g, 4,5 mmol) v N,N-dimetyIformamide (20 ml) sa miešal 4 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Po premytí extraktu vodou sa extrakt vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak 2-[(6-chlór-4-metoxy-2-metyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3 -izochinolinyl)metyl] -177-izoindoll,3(277)-dión (0,59 g, 51,8 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 248-249°C.
Elementárna analýza pre C20H15N2O4CI:
Vypočítané: 62,75 % C, 3,95 % H, 7,32 % N.
Nájdené: 62,73 % C, 3,94 % H, 7,32 % N.
1 H-NMR spektrum (CDC13) δ: 3,61 (3 H, s), 3,96 (3 H, s), 5,07 (2 H, s), 7,45 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 7,73-7,88 (5 H, m), 8,36 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
7) K roztoku 2-[(6-chlór-4-metoxy-2-metyI-l-oxo-1,2-dihydro-3-izochinolinyl)metyl]l/7-izoindol-l,3(27/)-diónu (0,38 g, 1 mmol) v etanole (10 ml) a tetrahydroíuráne (10 ml) sa pridal monohydrát hydrazínu (0,14 ml, 3 mmol). Získaná zmes sa zahrievala 2 h pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa naliala do nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. K zvyšku sa pridal roztok 4 N chlorovodíka v etylacetáte (2 ml) a vyzrážané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi metanolu s dietyléterom. Získal sa tak hydrogénchlorid
125
3-(aminometyl)-6-chlór-4-metoxy-2-metyl-l(2/T)-izochinolinónu (0,08 g, 28,6%) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 236-237°C.
Elementárna analýza pre C12H14N2O2CI2:
Vypočítané: 49,84 % C, 4,88 % H, 9,69 % N.
Nájdené: 49,67 % C, 4,71 % H, 9,48 % N.
’H-NMR spektrum (DMSO-ď6) δ: 3,61 (3 H, s), 3,85 (3 H, s), 4,24 (2 H, s), 7,66 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 7,81 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,28 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,75 (3 H, bs).
Príklad 5
Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-7-chlór-4-metoxy-2 -metyl-1 (2//)-izochinolinónu
1) Etylester kyseliny 7-chlór-4-metoxy-2-metyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (2))
T eplota topenia: 114-115°C.
Elementárna analýza pre C14H14NO4CI:
Vypočítané: 56,86 % C, 4,77 % H, 4,74 % N.
Nájdené: 56,77 % C, 4,74 % H, 4,64 % N.
’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,45 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 3,53 (3 H, s), 3,89 (3 H, s), 4,49 (2 H, q, J = 7,1 Hz), 7,67 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 7,74 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 8,38 (1 H, d, J = 2,0 Hz).
2) Kyselina 7-chlór-4-metoxy-2-metyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylová (syntetizovaná podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (3))
Teplota topenia: 163-164°C.
Elementárna analýza pre C12H10NO4CI:
Vypočítané: 53,85 % C, 3,77 % H, 5,23 %N.
Nájdené: 53,78 % C, 3,74 % H, 5,03 % N.
’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 3,60 (3 H, s), 3,91 (3 H, s), 7,66 (1 H, dd, J = 2,2 a 8,8 Hz), 7,76 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 8,40 (1 H, d, J = 2,2 Hz).
126
3) 3-Hydroxymetyl-7-chlór-4-metoxy-2-metyl-l(2H)-izochinolinón (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (4))
Teplota topenia: 151-152°C.
Elementárna analýza pre C12H12NO3CTI/4H2O:
Vypočítané: 55,83 % C, 4,88 % H, 5,43 % N.
Nájdené: 55,88 % C, 4,84 % H, 5,55 % N.
!H-NMR spektrum (CDC13) δ: 2,57 (1 H, bs), 3,73 (3 H, s), 3,84 (3 H, s), 4,83 (2 H, s), 7,59 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 7,66 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,33 (1 H, d, J = 2,0 Hz).
4) 7-Chlór-3-chlórmetyl-4-metoxy-2-metyl-l(2/7)-izochinolinón (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (5)).
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 3,74 (3 H, s), 3,93 (3 H, s), 4,81 (2 H, s), 7,66 (1 H, dd, J = 2,2 a 8,6 Hz), 7,66 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,33 (1 H, d, J = 2,2 Hz).
5) 2-[(7-Chlór-4-metoxy-2-metyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl)metyl]-17/-izoindol1,3(277)-dión (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (6))
Teplota topenia: 262-263°C.
Elementárna analýza pre C20H15N2O4CI:
Vypočítané: 62,75 % C, 3,95 % H, 7,32 % N.
Nájdené: 62,41 % C, 3,91 % H, 7,20 % N.
’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 3,56 (3 H, s), 3,82 (3 H, s), 5,02 (2 H, s), 7,81-7,86 (6 H, m), 8,18(1 H, s).
6) Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-7-chlór-4-metoxy-2-metyl-1 (277)-izochinolinónu (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (7))
Teplota topenia: 225-226°C.
Elementárna analýza pre C12H14N2O2CI2:
Vypočítané: 49,84 % C, 4,88 % H, 9,69 % N.
Nájdené: 49,82 % C, 4,88 % H, 10,12 % N.
’H-NMR spektrum (DMSO-ríô) δ: 3,62 (3 H, s), 3,84 (3 H, s), 4,23 (2 H, d, J = 4,4 Hz), 7,83-7,88 (2 H, m), 8,22 (1 H, d, J = 0,8 Hz), 8,72 (3 H, bs).
127
Príklad 6
Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-6-chlór-4-izopropoxy-2-metyl-l(2H)-izochinolinónu
1) Etylester kyseliny 6-chlór-4-izopropoxy-2-metyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (2))
Teplota topenia: 66-67°C.
Elementárna analýza pre CiôHisNOzfCl:
Vypočítané; 59,35 % C, 5,60 % H, 4,33 % N.
Nájdené: 59,22 % C, 5,56 % H, 4,33 % N.
’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,32 (6 H, d, J = 6,2 Hz), 1,45 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 3,52 (3 H, s), 4,28-4,40 (1 H, m), 4,47 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 7,50 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 7,75 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,37 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
2) Kyselina 6-chlór-4-izopropoxy-2-metyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3 -izochinolínkarboxylová (syntetizovaná podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (3))
Teplota topenia: 229-230°C.
Elementárna analýza pre C14H14NO4CI:
Vypočítané: 56,86 % C, 4,77 % H, 4,74 % N.
Nájdené: 56,86 % C, 4,79 % H, 4,48 % N.
Ή-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,34 (6 H, d, J = 6,2 Hz), 3,60 (3 H, s), 4,34-4,46 (1 H, m), 7,48 (1 H, dd, J = 2,2 a 8,4 Hz), 7,77 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 8,36 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
3) 3-Hydroxymetyl-6-chlór-4-izopropoxy-2-metyl-l (2H)-izochinolinón (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (4))
Teplota topenia: 146-147°C.
Elementárna analýza pre C14H16NO3CI:
Vypočítané: 59,68 % C, 5,72 % H, 4,97 % N.
Nájdené: 59,43 % C, 5,70 % H, 5,06 % N.
Ή-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,35 (6 H, d, J = 6,2 Hz), 2,34 (lH,bs), 3,74 (3 H, s),
4,12-4,24 (1 H, m), 4,83 (2 H, d, J = 4,8 Hz), 7,41 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 7,61 (1 H, s), 8,30 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
128
4) 2-[(6-Chlór-4-izopropoxy-2-metyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl)metyl]-l#-izoindol-l,3(2//)-dión (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (6)) Teplota topenia: 175-176°C.
Elementárna analýza pre C22H19N2O4CIT/2H2O:
Vypočítané: 62,93 % C, 4,80 % H, 6,67 % N.
Nájdené: 62,78 % C, 4,65 % H, 6,41 % N.
’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,41 (6 H, d, J = 5,8 Hz), 3,60 (3 H, s), 4,27-4,39 (1 H, m), 5,08 (2 H, s), 7,43 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 7,68-7,90 (5 H, m), 8,34 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
5) Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-6-chlór-4-izopropoxy-2-metyl-l (2//)-izochinolinónu (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (7))
Teplota topenia: 218-220°C.
Elementárna analýza pre C14H18N2O2CI2T/2H2O:
Vypočítané: 52,27 % C, 5,80 % H, 8,71 %N.
Nájdené: 52,37 % C, 5,84 % H, 8,70 % N.
’H-NMR spektrum (DMSO-rí6) δ: 1,34 (6 H, d, J = 5,8 Hz), 3,61 (3 H, s), 4,21-4,30 (3 H, m), 7,65 (1 H, dd, J =1,8 a 8,6 Hz), 7,72 (lH,d, J =1,8 Hz), 8,28 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,73 (3 H, bs).
Príklad 7
Hydrogénchlorid 3 -(aminometyl)-4-butoxy-6-chlór-2-metyl-1 (2/7)-izochinolinónu
1) Etylester kyseliny 4-butoxy-6-chlór-2-metyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (2)) ’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,01 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,45 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,51-1,63 (2 H, m), 1,73-1,87 (2 H, m), 3,52 (3 H, s), 3,97 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,48 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 7,50 (lH,dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 7,71 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,38 (lH,d, J = 8,6 Hz).
2) Kyselina 4-butoxy-6-chlór-2-metyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylová (syntetizovaná podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (3))
Teplota topenia: 160-161°C.
129
Elementárna analýza pre C15H16NO4CI:
Vypočítané: 58,16 % C, 5,21 % H, 4,52 % N.
Nájdené: 58,34 % C, 5,42 % H, 4,58 %N.
‘H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,95 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,39-1,57 (2 H, m), 1,67-1,80 (2 H, m), 3,43 (3 H, s), 3,95 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 7,65 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 7,73 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,26 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
3) 4-Butoxy-3-hydroxymetyl-6-chlór-2-metyl-l(2í/)-izochinolinón (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (4))
Teplota topenia: 110-111 °C.
Elementárna analýza pre C15H18NO3CI:
Vypočítané: 60,91 % C, 6,18 % H, 4,74 % N.
Nájdené: 61,06 % C, 6,09 % H, 4,92 % N.
'H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,03 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,50-1,65 (2 H, m), 1,76-1,90 (2 H, m), 2,82 (1 H, bs), 3,69 (3 H, s), 3,82 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,79 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 7,39 (1 H, dd, J = 2,1 a 8,5 Hz), 7,54 (1 H, d, J = 2,1 Hz), 8,24 (1 H, d, J = 8,5 Hz).
4) 4-Butoxy-6-chlór-3-chlórmetyl-2-metyl-1 (277)-izochinolinón (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (5)) 'H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,05 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,56-1,71 (2 H, m), 1,83-1,97 (2 H, m), 3,73 (3 H, s), 3,99 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,80 (2 H, s), 7,46 (lH,dd, J = 2,2 a 8,6 Hz), 7,71 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 8,38 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
5) 2-(4-Butoxy-6-chlór-2-metyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl)-l//-izoindoll,3(2ŕ/)-dión (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (6))
Teplota topenia: 200-201°C.
Elementárna analýza pre C23H21N2O4CI:
Vypočítané: 65,02 % C, 4,98 % H, 6,59 % N.
Nájdené: 64,85 % C, 5,07 % H, 6,60 % N.
‘H-NMR spektrum (DMSO-<76) δ: 0,93 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,40-1,51 (2 H, m), 1,70-1,81 (2 H, m), 3,52 (3 H, s), 3,93 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 5,03 (2 H, s), 7,59 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,4 Hz), 7,67 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,87 (4 H, s), 8,25 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
130
6) Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-butoxy-6-chlór-2-metyl-1 (2//)-izochinoÍinónu (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (7))
Teplota topenia: 222-223°C.
Elementárna analýza pre C]5H2oN202Cl2-l/2H20:
Vypočítané: 60,91 % C, 6,13 % H, 4,74 % N.
Nájdené: 61,06 % C, 6,09 % H, 4,92 % N.
1 H-NMR spektrum (DMSO-ífy) δ: 1,00 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,46-1,64 (2 H, m), 1,77-1,99 (2 H, m), 3,61 (3 H, s), 3,91 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,23 (2 H, bs), 7,65 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 7,72 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,28 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,74 (3 H, bs).
Príklad 8
Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-benzyloxy-6-chlór-2-metyl-1 (27/)-izochinolinónu
1) Etylester kyseliny 4-benzyloxy-6-chlór-2-metyl-1-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (2))
Teplota topenia: 114-115°C.
Elementárna analýza pre C20H18NO4CI:
Vypočítané: 64,61 % C, 4,88 % H, 3,77 % N.
Nájdené: 64,67 % C, 5,04 % H, 4,00 % N.
'H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,35 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 3,54 (3 H, s), 3,97 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 5,03 (2 H, s), 7,39-7,54 (6 H, m), 7,72 (lH,d, J =1,8 Hz), 8,39 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
2) Kyselina 4-benzyloxy-6-chlór-2-metyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylová (syntetizovaná podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (3))
Teplota topenia: 226-227°C.
Elementárna analýza pre CisH^NCUCl:
Vypočítané: 62,89 % C, 4,10 % H, 4,07 % N.
Nájdené: 62,84 % C, 4,16 % H, 4,20 % N.
’H-NMR spektrum (CDCb) δ: 3,61 (3 H, s), 5,07 (2 H, s), 6,36 (lH,bs), 7,32-7,54 (6 H, m), 7,72 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 8,37 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
131
3) 4-Benzyloxy-3-hydroxymetyl-6-chlór-2-metyl-l (2H)-izochinolinón (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (4))
Teplota topenia: 207-208°C.
Elementárna analýza pre CigHiéNChCl:
Vypočítané: 65,56 % C, 4,89 % H, 4,25 % N.
Nájdené: 65,48 % C, 4,96 % H, 4,39 % N.
'H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,22 (lH,t, J = 5,8 Hz), 3,64 (3 H, s), 4,52 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 4,96 (2 H, s), 7,35-7,48 (6 H, m), 7,72 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 8,36 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
4) 4-Benzyloxy-6-chlór-3-chlórmetyI-2-metyl-l(2/Y)-izochinolinón (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (5)) ’H-NMR spektrum (CDCh) δ: 3,74 (3 H, s), 4,76 (2 H, s), 5,04 (2 H, s), 7,43-7,52 (6 H, m), 7,75 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 8,40 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
5) 2-(4-Benzyloxy-6-chlór-2-metyl-1 -oxo -1,2-dihydro-3 -izochinolinyl)-177-izoindoll,3(277)-dión (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (6))
Teplota topenia: 243-244°C.
Elementárna analýza pre ¢26^9^0^1-^0:
Vypočítané: 65,48 % C, 4,44 % H, 5,87 % N.
Nájdené: 65,27 % C, 4,22 % H, 5,99 % N.
'H-NMR spektrum (DMSO-<4) δ: 3,48 (3 H, s), 5,06 (4 H, s), 7,38-7,64 (7 H, m), 7,85 (4 H, s), 8,25 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
6) Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-benzyloxy-6-chlór-2-metyl-1 (2ŕ/)-izochinolinónu (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (7))
Teplota topenia: 221-223°C.
Elementárna analýza pre CjgHigNjChChT^HjO:
Vypočítané: 52,95 % C, 6,22 % H, 8,23 %N.
Nájdené: 53,21 % C, 6,25 % H, 8,28 % N.
'H-NMR spektrum (DMSO-rf6) δ: 3,62 (3 H, s), 4,25 (2 H, s), 5,02 (2 H, s), 7,42-7,52 (7 H, m), 7,59-7,69 (4 H, m), 8,29 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,72 (3 H, bs).
132
Príklad 9
Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-(2-chinolinylmetoxy)-6-chlór-2-metyl-1 (2H)-izochinolinónu
1) Etylester kyseliny 4-(2-chinolinylmetoxy)-6-chlór-2-metyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (2)) Teplota topenia: 164-165°C.
Elementárna analýza pre C23H19N2O4CI:
Vypočítané: 65,33 % C, 4,53 % H, 6,62 % N.
Nájdené: 65,29 % C, 4,52 % H, 6,33 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,31 (3 H, t, J=7,lHz), 3,56 (3 H, s), 4,39 (2 H, q, J = 7,1 Hz), 5,33 (2 H, s), 7,52 (1 H, dd, J = 1,9 a 8,6 Hz), 7,55-7,63 (1 H, m), 7,72-7,82 (2 H, m), 7,88 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,93 (1 H, d, J = 1,9 Hz), 8,11 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,29 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,41 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
2) Kyselina 4-(2-chinolinylmetoxy)-6-chlór-2-metyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylová (syntetizovaná podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (3))
Teplota topenia: 268-268°C.
Ή-NMR spektrum (DMSO-í/6) δ: 3,51 (3 H, s), 5,29 (2 H, s), 7,43 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,8 Hz), 7,59-7,67 (1 H, m), 7,75-7,84 (2 H, m), 7,87 (lH,d, J = 8,6 Hz), 8,00-8,06 (2 H, m), 8,19 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,46 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
3) 3-Hydroxymetyl-4-(2-chinolinylmetoxy)-6-chlór-2-metyl-l(2í/)-izochinolinón (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (4))
Teplota topenia: 206-207°C.
Elementárna analýza pre C21H17N2O3CIT/4H2O:
Vypočítané: 65,46 % C, 4,58 % H, 7,27 % N.
Nájdené: 65,40 % C, 4,47 % H, 7,23 % N.
Ή-NMR spektrum (CDCI3) δ: 3,78 (3 H, s), 4,80 (2 H, s), 5,27 (2 H, s), 7,42 (1 H, dd,
J = 2,0 a 8,6 Hz), 7,57-7,93 (5 H, m), 8,12 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,30 (1 H, d, J = 8,6 Hz),
8,36 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
133
4) 4-(2-Chinolinylmetoxy)-6-chlór-3-chlórmetyl-2-metyl-1 (2/7)-izochinolinón (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (5)) ’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 3,76 (3 H, s), 4,89 (2 H, s), 5,33 (2 H, s), 7,50 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,4 Hz), 7,57-7,65 (1 H, m), 7,74-7,92 (3 H, m), 7,95 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,16 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,31 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,41 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
5) 2-{[4-(2-Chinolinylmetoxy)-6-chlór-2-metyl-l-oxo-1,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}l/7-izoindol-l,3(277)-dión (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (6))
Teplota topenia: 249-250°C.
’H-NMR spektrum (DMS0-<4) δ: 3,53 (3 H, s), 5,16 (2 H, s), 5,30 (2 H, s), 7,59-7,67 (2 H, m), 7,80-7,83 (6 H, m), 8,00-8,08 (3 H, m), 8,27 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 8,46 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
6) Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-(2-chinolinylmetoxy)-6-chlór-2-metyl-l (2/7)-izochinolinónu (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (7))
Teplota topenia: 236°C.
Elementárna analýza pre C21H20N3O2CI3T/4H2O:
Vypočítané: 55,16 % C, 4,52 % H, 9,19 % N.
Nájdené: 55,29 % C, 4,54 % H, 9,12 % N.
’H-NMR spektrum (DMSO-tf6) δ: 3,65 (3 H, s), 4,41 (2 H, d, J = 4,8 Hz), 5,44 (2 H, s), 7,67 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,8 Hz), 7,17 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 7,96 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 8,07 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,15-8,20 (2 H, m), 8,30 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,33 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,75 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,87 (3 H, bs).
Príklad 10
Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-(2-fenyletoxy)-6-chlór-2-metyl-1 (2/7)-izochinolinónu
1) Etylester kyseliny 4-(2-fenyletoxy)-6-chlór-2-metyl-1-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (2))
134 ’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,38 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 3,09 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 3,49 (3 H, s), 4,17 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,33 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 7,24-7,40 (6 H, m), 7,44 (1 H, dd, J = 2,1 a 8,5 Hz), 8,33 (1 H, d, J = 8,5 Hz).
2) Kyselina 4-(2-fenyletoxy)-6-chlór-2-metyl-1-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylová (syntetizovaná podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (3))
Teplota topenia: 168-169°C.
Elementárna analýza pre C19H16NO4CI:
Vypočítané: 63,78 % C, 4,51 % H, 3,91 % N.
Nájdené: 63,73 % C, 4,56 % H, 3,86 % N.
'H-NMR spektrum (DMSO-ď6) δ: 3,06 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 3,43 (3 H, s), 4,16 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 7,19 (1 H, dd, J = 2,0 Hz), 7,28-7,36 (5 H, m), 7,58 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 8,20 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
3) 4-(2-Fenyletoxy)-3-hydroxymetyl-6-chlór-2-metyl-l (2H)-izochinolinón (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (4))
Teplota topenia: 170-171°C.
Elementárna analýza pre C19H18NO3CI:
Vypočítané: 66,38 % C, 5,28 % H, 4,07 % N.
Nájdené: 66,18 % C, 5,20 % H, 3,93 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 2,08 (1 H, bs), 3,14 (2 H, t, J = 6,2 Hz), 3,67 (3 H, s), 4,08 (2 H, t, J = 6,2 Hz), 4,59 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 7,26-7,43 (7 H, m), 8,27 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
4) 4-(2-Fenyletoxy)-6-chlór-3-chlórrnetyl-2-rnetyl-l (2H)-izochinolinón (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (5)) ’H-NMR spektrum (CDCb) δ: 3,19 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 3,69 (3 H, s), 4,20 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,58 (2 H, s), 7,34-7,42 (6 H, m), 7,46 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 8,34 (1 H, d, J = 8,0 Hz).
5) 2- {[4-(2-Fenyletoxy)-6-chlór-2-metyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3 -izochinolinyljmetyl} 177-izoindol-l,3(2H)-dión (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (6))
Teplota topenia: 219-220°C.
135
Elementárna analýza pre C27H21N2O4CI:
Vypočítané: 68,57 % C, 4,48 % H, 5,92 % N.
Nájdené: 68,29 % C, 4,54 % H, 5,97 % N.
’H-NMR spektrum (DMSO-<76) δ: 3,06 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 3,49 (3 H, s), 4,14 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,96 (2 H, s), 7,19-7,30 (6 H, m), 7,52 (1 H, dd, J = 2,2 a 8,6 Hz), 7,89 (4 H, s), 8,19(1 H, d, J = 8,6 Hz).
6) ŕerc-Butylester kyseliny {[4-(2-fenyletoxy)-6-chlór-2-metyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (6))
Teplota topenia: 163-164°C.
Elementárna analýza pre C24H27N2O4CI:
Vypočítané: 65,08 % C, 6,14 % H, 6,32 % N.
Nájdené: 65,16 % C, 6,32 % H, 6,15 % N.
’H-NMR spektrum (CDCb) δ: 1,47 (9 H, s), 3,15 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 3,59 (3 H, s), 4,04 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,34 (2 H, d, J = 6,0 Hz), 4,60 (1 H, bs), 7,27-7,41 (7 H, m), 8,29 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
7) Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-(2-fenyletoxy)-6-chlór-2-metyl-l (27/)-izochinolinónu (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (7))
Teplota topenia: 200-201°C.
Elementárna analýza pre C19H20N2O2CI2 3/4H2O:
Vypočítané: 58,10 % C, 5,52 % H, 7,13 % N.
Nájdené: 58,23 % C, 5,77 % H, 7,11 % N.
’H-NMR spektrum (DMSO-ď6) δ: 3,16 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 3,58 (3 H, s), 4,11 (2 H, t,
J = 6,4 Hz), 4,25 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 7,21 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,29-7,45 (5 H, m), 7,58 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 8,22 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,68 (3 H, bs).
136
Príklad 11
Hydrogénchlorid 3 -(aminometyl)-6-chlór-2-mety 1-4-( 1 -naftylmetoxy)-1 (2/7)-izochinolinónu
1) Etylester kyseliny 6-chlór-2-metyl-4-(l-naftylmetoxy)-1 -oxo-1,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (2))
Teplota topenia: 158-159°C.
Elementárna analýza pre C24H20NO4CI:
Vypočítané: 68,33 % C, 4,78 % H, 3,32 % N.
Nájdené: 68,25 % C, 4,559 % H, 3,21 % N.
‘H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,24 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 3,53 (3 H, s), 4,19 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 5,50 (2 H, s), 7,45-7,63 (5 H, m), 7,68 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 7,87-7,95 (2 H, m), 8,09-8,14 (1 H, m), 8,39 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
2) Kyselina 6-chlór-2-metyl-4-( 1 -naftylmetoxy)-1 -oxo-1,2-dihydro-3 -izochinolínkarboxylová (syntetizovaná podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (3))
Teplota topenia: 166-167°C.
Elementárna analýza pre C22H16NO4CI:
Vypočítané: 67,10 % C, 4,10 % H, 3,56 % N.
Nájdené: 66,93 % C, 3,95 % H, 3,49 % N.
'H-NMR spektrum (DMSOO δ: 3,50 (3 H, s), 5,49 (2 H, s), 7,51-7,68 (6 H, m), 7,96-8,04 (2 H, m), 8,20-8,28 (2 H, m).
3) 3 -Hydroxymetyl-6-chlór-2-metyl-4-(l -naftylmetoxy)-1 (27/)-izochinolinón (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (4))
Teplota topenia: 202-203°C.
Elementárna analýza pre C22H18NO3CI:
Vypočítané: 69,57 % C, 4,78 % H, 3,69 % N.
Nájdené: 69,18 % C, 5,11 % H, 3,61 %N.
‘H-NMR spektrum (DMSO-ď6) δ: 3,64 (3 H, s), 4,63 (2 H, d, J = 5,0 Hz), 5,47 (2 H, s),
5,59 (1 H, t, J = 5,0 Hz), 7,50-7,69 (6 H, m), 7,96-8,04 (2 H, m), 8,21-8,25 (2 H, m).
137
4) 6-Chlór-3 -chlórmetyl-2-metyl-4-( 1 -naftylmetoxy)-1 (277)-izochinolinón (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (5)) ’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 3,72 (3 H, s), 4,67 (2 H, s), 5,52 (2 H, s), 7,45-7,67 (6 H, m), 7,71 (1 H, d, J =1,8 Hz), 7,89-7,97 (2 H, m), 8,16 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 8,39 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
5) 2- {[6-Chlór-2-metyl-4-( 1 -naftylmetoxy)-1 -oxo-1,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl} lH-izoindol-l,3(277)-dión (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (6))
Teplota topenia: 211-212°C.
1 H-NMR spektrum (DMSO-</6) δ: 3,49 (3 H, s), 5,09 (2 H, s), 5,58 (2 H, s), 7,45-7,68 (6 H, m), 7,84 (4 H, s), 7,91-8,01 (2 H, m), 8,14-8,19 (1 H, m), 8,23 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
6) terc-Butylester kyseliny {[6-chlór-2-metyl-4-(l-naftylmetoxy)-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyljmetyl} karbamovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (6))
Teplota topenia: 205-206°C.
Elementárna analýza pre C27H27N2O4CI:
Vypočítané: 67,71 % C, 5,68 % H, 5,85 % N.
Nájdené: 67,50 % C, 5,90 % H, 5,70 % N.
'H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,37 (9 H, s), 3,14 (1 H,bs), 3,45 (3 H, s), 4,02 (2 H, d, J = 6,2 Hz), 5,44 (2 H, s), 7,29 (1 H, d, J = 7,2 Hz), 7,41-7,51 (2 H, m), 7,72 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,55-7,69 (2 H, m), 7,81 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,91-7,95 (2 H, m), 8,24 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 8,39 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
7) Hydrogénchlorid 3 -(aminometyl)-6-chlór-2-metyl-4-( 1 -naftylmetoxy)-1 (2//)-izochinolinónu (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (7))
Teplota topenia: 226-227°C.
Elementárna analýza pre C22H20N2O2CI2T/4H2O:
Vypočítané: 62,94 % C, 4,92 % H, 6,67 % N.
Nájdené: 63,01 % C, 4,79 % H, 6,59 % N.
‘H-NMR spektrum (DMSO-J6) δ: 3,65 (3 H, s), 4,29 (2 H, d, J = 4,2 Hz), 5,55 (2 H, s), 7,52-7,78 (6 H, m), 7,98-8,06 (2 H, m), 8,22-8,30 (2 H, m), 8,81 (3 H, bs).
138
Príklad 12
Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-fenyl-7-chlór-2-metyl-l(27/)-izochinolinónu
1) K roztoku etylesteru kyseliny 4-hydroxy-7-chlór-2-metyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (syntetizovaného podľa postupu podobného postupu v Príklade 5(1)) (2,82 g, 10 mmol) v tetrahydrofuráne (20 ml) sa pri 0°C pridal hydrid sodný (0,48 g, 12 mmol) (60%-ný v oleji) a zmes sa miešala pri 0°C 30 min. K získanej zmesi sa pridal N-fenyltrifluórmetánsulfónimid (4,29 g, 12 mmol) a zmes sa miešala 2 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Po premytí extraktu vodou sa extrakt vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifíkoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak etylester kyseliny 7-chlór-2-metyl-l-oxo-4-trifluórmetánsulfonyloxy-l ,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (2,95 g, 71,4 %) vo forme oleja.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,45 (3 H, d, J = 7,2 Hz), 3,61 (3 H, s), 4,49 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 7,75-7,76 (2 H, m), 8,44-8,45 (1 H, m).
2) Zmes etylesteru kyseliny 7-chlór-2-metyl-l-oxo-4-trifluórmetánsulfonyloxyl,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (2,90 g, 7 mmol), kyseliny fenylboritej (1,02 g, 8,4 mmol) a uhličitanu sodného (1,85 g, 17,5 mmol) v toluéne (20 ml), etanole (4 ml) a vode (4 ml) sa miešala 30 min v atmosfére argónu pri teplote miestnosti. K získanej zmesi sa pridalo tetrakis(trifenylfosfín)paládium (0,46 g, 4 mmol) a zmes sa pod spätným chladičom zahrievala 12 h v atmosfére argónu. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Po premytí extraktu vodou sa extrakt vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifíkoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak etylester kyseliny 4-fenyl-7-chlór-2-metyl-l-oxol,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (1,70 g, 71,1 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 152-153°C.
]H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,92 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 3,62 (3 H, s), 4,02 (2 H, q,
J = 7,1 Hz), 7,17 (lH,dd, J = 8,8 Hz), 7,28-7,33 (2 H, m), 7,41-7,53 (4 H, m), 8,48 (1 H, d, J = 2,2 Hz).
139
3) Kyselina 4-fenyI-7-chlór-2-metyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3 -izochinolínkarboxylová (syntetizovaná podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (3))
Teplota topenia: 261-262°C.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 3,68 (3 H, s), 7,13 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,32-7,51 (6 H, m), 8,45 (1 H, d, J = 2,2 Hz).
4) 4-Fenyl-3-hydroxymetyl-7-chlór-2-metyl-l(277)-izochinolinón (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (4))
Teplota topenia: 199-200°C.
Elementárna analýza pre C17H14NO2CI:
Vypočítané: 68,12 % C, 4,71 % H, 4,67 % N.
Nájdené: 68,25 % C, 4,71 % H, 4,49 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 2,17 (lH,t, J = 5,5 Hz), 3,82 (3 H, s), 4,40 (2 H, d, J = 5,5 Hz), 6,96 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,26-7,33 (2 H, m), 7,39 (1 H, dd, J = 2,2 a 8,8 Hz), 7,45-7,54 (3 H, m), 8,39 (1 H, d, J = 2,2 Hz).
5) 4-Fenyl-7-chlór-3-chlórmetyl-2-metyl-l(2H)-izochinolinón (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (5)) ’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 3,84 (3 H, s), 4,40 (2 H, s), 6,99 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,31-7,35 (2 H, m), 7,42-7,56 (4 H, m), 8,47 (1 H, d, J = 2,2 Hz).
6) 2- [(4-Fenyl-7-chlór-2-metyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3 -izochinolinyl)metyl] -1 H-izoindoll,3(2H)-dión (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (6))
Teplota topenia: 241-242°C.
Elementárna analýza pre C25H17N2O3CI:
Vypočítané: 70,01 % C, 4,00 % H, 6,53 % N.
Nájdené: 69,69 % C, 4,13 % H, 6,56 % N.
’H-NMR spektrum (DMSCM) δ: 3,61 (3 H, s), 4,76 (2 H, s), 6,89 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,26-7,31 (2 H, m), 7,40-7,43 (3 H, m), 7,66 (1 H, dd, J = 2,2 a 8,8 Hz), 7,74-7,83 (4 H, m), 8,23 (1 H, d, J = 2,2 Hz).
7) Hydrogénchlorid 3 -(aminometyl)-4-fenyl-7-chlór-2-metyl-1 (2H)-izochinolinónu (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (7))
140
Teplota topenia: 242-243°C.
Elementárna analýza pre C17H16N2OCI2T/2H2O:
Vypočítané: 59,31 % C, 4,98 % H, 8,14 %N.
Nájdené: 59,50 % C, 4,97 % H, 8,14 % N.
’H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 3,72 (3 H, s), 3,93 (2 H, s), 6,94 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 7,37-7,41 (2 H, m), 7,56-7,59 (3 H, m), 7,72 (1 H, dd, J = 2,4 a 8,6 Hz), 8,27 (lH,d, J = 2,4 Hz), 8,65 (3 H, bs).
Príklad 13
Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-6-chlór-2-metyl-4-propoxy-1 (277)-izochinolinónu
1) Etylester kyseliny 6-chlór-2-metyl-l-oxo-4-propoxy-l,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (2)) ’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,08 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,45 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,76-1,89 (2 H, m), 3,51 (3 H, s), 3,93 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,48 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 7,49 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 7,71 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,37 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
2) Kyselina 6-chlór-2-metyl-l-oxo-4-propoxy-l,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylová (syntetizovaná podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (3))
Teplota topenia: 164-165°C.
Elementárna analýza pre C14H14NO4CI:
Vypočítané: 56,86 % C, 4,77 % H, 4,74 % N.
Nájdené: 56,82 % C, 4,70 % H, 4,52 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,08 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,77-1,95 (2 H, m), 3,65 (3 H, s), 3,97 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 7,51 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 7,64 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,67 (1H, bs), 8,31(1 H, d, J = 8,6 Hz).
3) 3-Hydroxymetyl-6-chlór-2-metyl-4-propoxy-l(2H)-izochinolinón (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (4))
Teplota topenia: 95,5-96,5°C.
141
Elementárna analýza pre C14H16NO3CI:
Vypočítané: 59,68 % C, 5,72 % H, 4,97 % N.
Nájdené: 59,38 % C, 5,69 % H, 4,87 % N.
’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,14 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,79-1,93 (2 H, m), 2,89 (1 H, bs), 3,69 (3 H, s), 3,79 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,79 (2 H, d, J = 4,8 Hz), 7,39 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 7,55 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,24 (1 H, dd, J = 3,8 a 8,6 Hz).
4) 6-Chlór-3-chlórmetyl-2-metyl-4-propoxy-l(2H)-izochinolinón (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (5)) 'H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,16 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,86-2,00 (2 H, m), 3,73 (3 H, s), 3,95 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,80 (2 H, s), 7,48 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 7,71 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,38 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
5) 2-[(6-Chlór-2-metyl-1 -oxo-4-propoxy-1,2-dihydro-3-izochinolinyl)metyl]- 177-izoindoll,3(277)-dión (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (6))
Teplota topenia: 193-194°C.
Elementárna analýza pre C22H19N2O4CI:
Vypočítané: 64,31 % C, 4,66 % H, 6,82 % N.
Nájdené: 63,96 % C, 4,51 % H, 6,48 % N.
'H-NMR spektrum (DMSO-í/6) δ: 1,00 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,72-1,86 (2 H, m), 3,51 (3 H, s), 3,90 (2 H, t, J = 6,7 Hz), 5,03 (2 H, s), 7,59 (1 H, dd, J =1,8 a 8,4 Hz), 7,68 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,86 (4 H, s), 8,24 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
6) íerc-Butylester kyseliny [(6-chlór-2-metyl-l-oxo-4-propoxy-l,2-dihydro-3-izochinolinyl)metyl]karbamovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (6))
Teplota topenia: 104-105°C. (
Elementárna analýza pre C19H25N2O4CI:
Vypočítané: 59,92 % C, 6,62 % H, 7,36 % N.
Nájdené: 59,87 % C, 6,34 % H, 7,23 % N.
'H-NMR spektrum (CDCI3) Ô: 1,13 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,47 (9 H, s), 1,85-1,96 (2 H, m), 3,62 (3 H, s), 3,80 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,53 (2 H, d, J = 6,0 Hz), 4,77 (lH,bs), 7,43 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 7,65 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,33 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
142
7) Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-6-chlór-2-metyl-4-propoxy-l(277)-izochinolinónu (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (7))
Teplota topenia: 226-227°C.
Elementárna analýza pre Ci4Hi8N2O2Cl2-l/2H2O:
Vypočítané: 51,55 % C, 5,87 % H, 8,59 % N.
Nájdené: 51,61 % C, 6,13 % H, 8,44 % N.
'H-NMR spektrum (DMSO-J6) δ: 1,09 (3 H, t, J=7,4Hz), 1,79-1,93 (2 H, m), 3,39 (3 H, s), 3,88 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,24 (2 H, s), 7,66 (lH,dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 7,74 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,28 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,78 (3 H, bs).
Príklad 14
Hydrogénchlorid 3 -(aminometyl)-4-cyklopentylmetoxy-6-chIór-2-metyl-1 (2//)-izochinolinónu
1) Etylester kyseliny 4-cyklopentylmetoxy-6-chlór-2-metyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (2)) Teplota topenia: 89-90°C.
Elementárna analýza pre C19H22NO4CIT/4H2O:
Vypočítané: 61,96 % C, 6,15 % H, 3,80 % N.
Nájdené: 61,91 % C, 6,03 % H, 3,93 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,33-1,43 (2 H, m), 1,45 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,61-1,72 (4 H, m), 1,89-1,93 (2 H, m), 2,32-2,47 (1 H, m), 3,51 (3 H, s), 3,85 (2 H, d, J = 6,8 Hz), 4,47 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 7,50 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 7,72 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,37 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
2) Kyselina 4-Cyklopentylmetoxy-6-chlór-2-metyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylová (syntetizovaná podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (3))
Teplota topenia: 191-192°C.
Elementárna analýza pre C17H18NO4CIT/4H2O:
Vypočítané: 60,00 % C, 5,48 % H, 4,12 % N.
Nájdené: 60,20 % C, 5,28 % H, 4,09 % N.
143 ’H-NMR spektrum (DMSO-rió) δ: 1,33-1,46 (2 H, m), 1,58-1,60 (4 H, m), 1,71-1,86 (2 H, m), 2,30-2,45 (1 H, m), 3,43 (3 H, s), 3,82 (2 H, d, J = 6,8 Hz), 7,65 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 7,71 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,26 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
3) Cyklopentylmetoxy-4-(3 -hydroxymetyl)-6-chlór-2-metyl-1 (2Z/)-izochinolinón (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (4))
Teplota topenia: 127-128°C.
Elementárna analýza pre C17H20NO3CIT/4H2O:
Vypočítané: 62,57 % C, 6,33 % H, 4,29 % N.
Nájdené: 62,61 % C, 6,21 % H, 4,23 % N.
lH-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,35-1,51 (2 H, m), 1,61-1,74 (4 H, m), 1,84-1,97 (2 H, m), 2,36-2,51 (1 H, m), 3,71 (5 H, s), 4,81 (2 H, d, J = 5,0 Hz), 7,40 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 7,60 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,28 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
4) 4-Cyklopentylmetoxy-6-chlór-3 -chlórmetyl-2-metyl-1 (277)-izochinolinón (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (5)) ’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,36-1,71 (6 H, m), 1,85-1,97 (2 H, m), 2,37-2,57 (1 H, m), 3,73 (3 H, s), 3,87 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 4,80 (2 H, s), 7,48 (1 H, dd, J = 2,2 a 8,8 Hz), 7,72 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 8,37 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
5) 2-[(4-Cyklopentylmetoxy-6-chlór-2-metyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl)metyl]177-izoindol-l,3(277)-dión (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (6))
Teplota topenia: 204-205°C.
Elementárna analýza pre 025^3^040-3/4^0:
Vypočítané: 64,65 % C, 5,32 % H, 6,03 % N.
Nájdené: 64,85 % C, 5,08 % H, 6,09 % N.
’H-NMR spektrum (DMS0-ri6) δ: 1,23-1,63 (6 H, m), 1,72-1,84 (2 H, m), 2,33-2,46 (1 H, m), 3,48 (3 H, s), 3,83 (2 H, d, J = 6,8 Hz), 7,59 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 7,68 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,82-7,91 (4 H, m), 8,37 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
144
6) ferc-Butylester kyseliny [(4-cyklopentylmetoxy-6-chlór-2-metyl-l-oxo-l,2-dihydro3-izochinolinyl)metyl]karbamovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (6))
Teplota topenia: 161-162°C.
Elementárna analýza pre C22H29N2O4CI:
Vypočítané: 62,77 % C, 6,94 % H, 6,66 % N.
Nájdené: 62,49 % C, 7,15 % H, 6,60 % N.
‘H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,26-1,44 (2 H, m), 1,47 (9 H, s), 1,60-1,71 (4 H, m), 1,87-1,99 (2 H, m), 2,38-2,53 (1 H, m), 3,62 (3 H, s), 3,72 (2 H, d, J = 6,8 Hz), 4,53 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 7,43(1 H, dd, J = 1,8 a 8,6 Hz), 7,66(1 H, d, J =1,8 Hz), 8,33 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
7) Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-cyklopentylmetoxy-6-chlór-2-metyl-1 (2/7)-izochinolinónu (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (7))
Teplota topenia: 217-219°C.
Elementárna analýza pre C17H22N2O2CI2T/2H2O:
Vypočítané: 55,74 % C, 6,33 % H, 7,65 % N.
Nájdené: 55,75 % C, 6,32 % H, 7,69 % N.
’H-NMR spektrum (DMSO-<4) δ: 1,37-1,68 (6 H, m), 1,81-1,93 (2 H, m), 2,39-2,54 (1 H, m), 3,61 (3 H, s), 3,80 (2 H, d, J = 6,8 Hz), 4,24 (2 H, d, J = 5,2 Hz), 7,65 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,4 Hz), 7,72 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,28 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,77 (3 H, bs).
Príklad 15
Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-6-chlór-2-metyl-4-(4-nitro fenoxy)-1 (2//)-izochinolinónu
1) Etylester kyseliny 6-chlór-2-metyl-4-(4-nitrofenoxy)-l-oxo-1,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (2))
Teplota topenia: 184-185°C.
Elementárna analýza pre C19HJ5N2O6CIT/4H2O:
Vypočítané: 56,66 % C, 3,75 % H, 6,95 % N.
Nájdené: 56,70 % C, 3,85 % H, 6,81 % N.
145
Ή-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,12 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 3,60 (3 H, s), 4,28 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 7,05 (2 H, d, J = 9,2 Hz), 7,35 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,55 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,8 Hz), 8,24 (2 H, d, J = 9,2 Hz), 8,44 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
2) Kyselina 6-chlór-2-metyl-4-(4-nitrofenoxy)-l-oxo-l ,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylová (syntetizovaná podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (3))
Teplota topenia: 240-241°C.
Elementárna analýza pre C]7Hi]N2O6ClT/2AcOEt:
Vypočítané: 54,49 % C, 3,61 % H, 6,69 % N.
Nájdené: 54,63 % C, 3,64 % H, 6,69 % N.
Ή-NMR spektrum (CDC13) δ: 3,51 (3 H, s), 7,28 (2 H, d, J = 9,2 Hz), 7,36 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,68 (1H, d, J = 2,0 a 8,6 Hz), 8,22 (2 H, d, J = 9,2 Hz), 8,33 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
3) 3-Hydroxymetyl-6-chlór-2-metyl-4-(4-nitrofenoxy)-l(2Z/)-izochinolinón (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (4))
Teplota topenia: 249-250°C.
Elementárna analýza pre C17H13N2O5CI:
Vypočítané: 56,60 % C, 3,63 % H, 7,77 % N.
Nájdené: 56,68 % C, 3,83 % H, 7,65 % N.
Ή-NMR spektrum (CDC13) δ: 3,80 (3 H, s), 4,35 (1 H, bs), 4,64 (2 H, d, J = 5,2 Hz), 7,07 (2 H, d, J = 9,1 Hz), 7,32 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,47 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 8,22 (2 H, d, J = 9,1 Hz), 8,40 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
4) 6-Chlór-3-chlórmetyl-2-metyl-4-(4-nitrofenoxy)-l (2H)-izochinolinón (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (5))
Ή-NMR spektrum (CDC13) δ: 3,79 (3 H, s), 4,65 (2 H, s), 7,06 (2 H, d, J = 9,1 Hz), 7,34 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,52 (1 H, dd, J = 1,8 a 8,8 Hz), 8,24 (2 H, d, J = 9,1 Hz), 8,44 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
5) 2- {[6-Chlór-2-metyl-4-(4-nitrofenoxy)-l -oxo-1,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl} 17/-izoindol-l,3(2í/)-dión (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (6))
146
Teplota topenia: 257-258°C.
Elementárna analýza pre C25H16N3O6CI:
Vypočítané: 61,30 % C, 3,29 % H, 8,58 % N.
Nájdené: 61,10 % C, 3,38 % H, 8,41 % H.
’H-NMR spektrum (DMSO-í/6) δ: 3,81 (3 H, s), 4,94 (2 H, s), 6,92 (2 H, d, J = 9,4 Hz), 7,24 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,60-7,72 (5 H, m), 7,88 (2 H, d, J = 9,4 Hz), 8,33 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
6) fórc-Butylester kyseliny {[6-chlór'2-metyl-4-(4-nitrofenoxy)-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (6))
Teplota topenia: 198-199°C.
Elementárna analýza pre C22H22N3O6CI:
Vypočítané: 57,46 % C, 4,82 % H, 9,14 % N.
Nájdené: 57,44 % C, 4,80 % H, 9,25 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,41 (9 H, s), 3,70 (3 H, s), 4,41 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 4,64 (1 H, bs), 7,03 (2 H, d, J = 9,4 Hz), 7,29 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,48 (1 H, d, J = 2,0 a 8,6 Hz), 8,24 (2 H, d, J = 9,4 Hz), 8,40 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
7) Hydrogénchlorid 3 -(aminometyl)-6-chlór-2-metyl-4-(4-nitro fenoxy)-1 (27/)-izochinolinónu (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (7))
Teplota topenia: 242-243°C.
Elementárna analýza pre C17H15N3O4CI2T/4H2O:
Vypočítané: 50,95 % C, 3,90 % H, 10,49 % N.
Nájdené: 51,05 % C, 3,92 % H, 10,23 % N.
’H-NMR spektrum (DMSO-40 δ: 3,68 (3 H, s), 4,08 (2 H, bs), 7,35 (2 H, d, J = 9,4 Hz), 7,38 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,68 (1 H, d, J = 2,0 a 8,6 Hz), 8,26 (2 H, d, J = 9,4 Hz), 8,34 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,83 (3 H, bs).
147
Príklad 16
Hydrogénchlorid 3 -(aminometyl)-6-chlór-4-(4-metoxyfenyl)-2-metyl-1 (27/)-izochinolinónu
1) K roztoku etylesteru kyseliny 4-hydroxy-6-chlór-2-metyl-1-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (syntetizovaného podľa postupu podobného postupu v Príklade 5(1)) (8,45 g, 30 mmol) v tetrahydrofuráne (100 ml) sa pri 0°C pridal hydrid sodný (1,44 g, 36 mmol) (60%-ný v oleji) a zmes sa miešala 30 min pri 0°C. K získanej zmesi sa pridal N-fenyltrifluórmetánsulfónimid (12,86 g, 36 mmol) a zmes sa miešala 2 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Po premytí extraktu vodou sa extrakt vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifíkoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak etylester kyseliny 6-chlór-2-metyl-1 -oxo-4-trifluórmetánsulfonyloxy-1,2-dihydro-3 -izochinolínkarboxylovej (8,54 g, 68,8 %) vo forme kryštálov.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,45 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 3,60 (3 H, s), 4,49 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 7,60 (1H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 7,75 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,40 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
2) Etylester kyseliny 6-chlór-4-(4-metoxyfenyI)-2-metyl-1-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 12 (2))
Teplota topenia: 135-136°C.
Elementárna analýza pre C20H18NO4CI:
Vypočítané: 64,61 % C, 4,88 % H, 3,77 % N.
Nájdené: 64,81 % C, 4,87 % H, 3,57 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,00 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 3,59 (3 H, s), 3,88 (3 H, s), 4,07 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 6,98 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,232 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,24 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,47 (1 H, d, J = 2,0 a 8,6 Hz), 8,34 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
3) Kyselina 6-chlór-4-(4-metoxyfenyl)-2-metyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylová (syntetizovaná podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (3))
Teplota topenia: 242-243°C.
148
Elementárna analýza pre C18H14NO4CI:
Vypočítané: 62,89 % C, 4,10 % H, 4,07 % N.
Nájdené: 63,06 % C, 4,18 % H, 4,01 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 3,52 (3 H, s), 3,83 (3 H, s), 7,04 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 7,06 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 7,26 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 7,62 (1 H, d, J = 2,2 a 8,6 Hz), 8,32 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
4) 3-Hydroxymetyl-6-chlór-4-(4-metoxyfenyl)-2-metyl-l (2/7)-izochinolinón (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (4))
Teplota topenia: 187-188°C.
Elementárna analýza pre C)8Hi6NO3Cl:
Vypočítané: 65,56 % C, 4,89 % H, 4,25 % N.
Nájdené: 65,62 % C, 5,04 % H, 4,09 % N.
'H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 2,26 (1 H,bs), 3,80 (3 H, s), 3,90 (3 H, s), 4,47 (2 H, d, J - 5,6 Hz), 7,01-7,06 (3 H, m), 7,18-7,25 (3 H, m), 7,35 (1 H, dd, J = 1,8 a 8,6 Hz), 8,33 (1H, d, J = 8,6 Hz).
5) 6-Chlór-3-chlórmetyl-4-(4-metoxyfenyl)-2-metyl-1 (277)-izochinolinón (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (5)) ’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 3,82 (3 H, s), 3,91 (3 H, s), 4,41 (2 H, s), 7,03-7,08 (3 H, m), 7,24 (2 H, d, J-8,0 Hz), 7,43 (1 H, dd, J-2,0 a 8,6 Hz), 8,42 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
6) 2- {[6-Chlór-4-(4-metoxyfenyl)-2-metyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl} l//-izoindol-l,3(2ŕf)-dión (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (6))
Teplota topenia: 207-208°C.
Elementárna analýza pre C26H19N2O4CI:
Vypočítané: 68,05 % C, 4,17 % H, 6,10 %N.
Nájdené: 68,24 % C, 4,25 % H, 5,96 % N.
'H-NMR spektrum (DMSO-ríg) δ: 3,58 (3 H, s), 3,77 (3 H, s), 4,77 (2 H, s), 6,83 (1 H, d, J-2,0 Hz), 6,98 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,20 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,55 (lH,dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 7,75-7,85 (4 H, m), 8,29 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
149
7) ŕerc-Butylester kyseliny {[6-chlór-4-(4-metoxyfenyl)-2-metyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl] metyl} karbamovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (6))
Teplota topenia: 187-188°C.
Elementárna analýza pre C23H25N2O4CI:
Vypočítané: 64,41 % C, 5,88 % H, 6,53 % N.
Nájdené: 64,72 % C, 5,96 % H, 6,51 % N.
'H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,43 (9 H, s), 3,69 (3 H, s), 3,91 (3 H, s), 4,21 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 4,65 (1 H, bs), 6,95 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,02 (2 H, d, J = 8,9 Hz), 7,15 (2 H, d, J = 8,9 Hz), 7,36 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 8,35 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
8) Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-6-chlór-4-(4-metoxyfenyl)-2-metyl-l (277)-izochinolinónu (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (7))
Teplota topenia: 249-250°C.
Elementárna analýza pre C18H18N2O2CI2:
Vypočítané: 59,19 % C, 4,97 % H, 7,67 % N.
Nájdené: 59,23 % C, 4,81 % H, 7,30 % N.
'H-NMR spektrum (DMSO-ďg) δ: 3,71 (3 H, s), 3,87 (3 H, s), 3,95 (2 H, bs), 6,88 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,14 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,32 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,62 (lH,dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 8,33 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,66 (3 H, bs).
Príklad 17
Hydrogénchlorid 3 -(aminometyl)-6-chlór-4-(3 -metoxyfenyl)-2-metyl-1 (27/)-izochinolinónu
1) Etylester kyseliny 6-chlór-4-(3-metoxyfenyl)-2-metyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 12 (2))
Teplota topenia: 146-147°C.
Elementárna analýza pre C20H18NO4CI:
Vypočítané: 64,61 % C, 4,88 % H, 3,77 % N.
Nájdené: 64,55 % C, 4,84 % H, 3,69 % N.
150 ’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,97 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 3,60 (3 H, s), 3,83 (3 H, s), 4,06 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 6,84-7,09 (3 H, m), 7,23 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,37 (1 H, t, J = 7,9 Hz), 7,47 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 8,44 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
2) Kyselina 6-chlór-4-(3-metoxyfenyl)-2-metyl-l -oxo-1,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylová (syntetizovaná podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (3))
Teplota topenia: 212-213°C.
Elementárna analýza pre C18H14NO4CI:
Vypočítané: 62,89 % C, 4,10 % H, 4,07 % N.
Nájdené: 63,14 % C, 4,22 % H, 3,90 % N.
’H-NMR spektrum (DMSO-ďg) δ: 3,52 (3 H, s), 3,78 (3 H, s), 6,90-6,94 (2 H, m), 7,03-7,07 (2 H, m), 7,44 (1 H, t, J = 8,1 Hz), 7,62 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 8,32 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
3) 3-Hydroxymetyl-6-chlór-4-(3-metoxyfenyl)-2-metyl-1 (27/)-izochinolinón (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (4))
Teplota topenia: 127-128°C.
Elementárna analýza pre CigHiéNCHCl:
Vypočítané: 65,56 % C, 4,89 % H, 4,25 % N.
Nájdené: 65,72 % C, 5,14 % H, 4,04 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 2,00 (1 H, bs), 3,81 (3 H, s), 3,86 (3 H, s), 4,47 (2 H, s), 6,82-6,89 (2 H, m), 6,99-7,04 (2 H, m), 7,38 (1 H, dd, J = 2,1 a 8,6 Hz), 7,43 (lH,t, J = 7,9 Hz), 8,37 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
4) 6-Ch]ór-3-chlórmetyl-4-(3-metoxyfenyl)-2-metyl-l(2/7)-izochinolinón (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (5)) ’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 3,82 (3 H, s), 3,86 (3 H, s), 4,40 (2 H, s), 6,88-6,92 (1 H, m), 7,01-7,07 (2 H, m), 7,44 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 7,45 (1 H, t, J = 8,0 Hz), 8,42(1 H, d, J = 8,6 Hz).
5) 2- {[6-Chlór-4-(3 -metoxyfenyl)-2-metyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl} 17í-izoindol-l,3(277)-dión (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (6))
151
Teplota topenia: 184-185°C.
Elementárna analýza pre C26H19N2O4CI:
Vypočítané: 68,05 % C, 4,17 % H, 6,10 % N.
Nájdené: 67,69 % C, 4,40 % H, 5,82 % N.
’H-NMR spektrum (DMSO-í/6) δ: 3,61 (3 H, s), 3,63 (3 H, s), 4,78 (2 H, s), 6,08-6,84 (3 H, m), 6,90-6,95 (1 H, m), 7,33 (1 H, t, J = 8,1 Hz), 7,55 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 7,74-7,84 (4 H, m), 8,30 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
6) fórc-Butylester kyseliny {[6-chlór-4-(3-metoxyfenyl)-2-metyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyljmetyl} karbamovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (6))
Teplota topenia: 231-232°C.
Elementárna analýza pre C23H25N2O4CI:
Vypočítané: 64,41 % C, 5,88 % H, 6,53 % N.
Nájdené: 64,25 % C, 5,49 % H, 6,34 % N.
Ή-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,43 (9 H, s), 3,70 (3 H, s), 3,86 (3 H, s), 4,21-4,23 (2 H, m), 4,60 (1 H, bs), 6,77-6,84 (2 H, m), 6,96 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 6,99-7,05 (1 H, m), 7,35-7,48 (2 H, m), 8,37 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
7) Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-6-chlór-4-(3-metoxyfenyl)-2-metyl-l (2H)-izochinolinónu (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (7))
Teplota topenia: 237-238°C.
Elementárna analýza pre C18H18N2O2CI2I/2H2O:
Vypočítané: 57,77 % C, 5,12 % H, 7,67 % N.
Nájdené: 57,62 % C, 5,23 % H, 7,40 % N.
’H-NMR spektrum (DMSO-ri6) δ: 3,71 (3 H, s), 3,82 (3 H, s), 3,92-3,98 (2 H, m), 6,87 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,94 (1 H, d, J =7,5 Hz), 7,01 (lH,bs), 7,11 (lH,dd, J = 2,6 a 8,1 Hz), 7,51 (1 H, dd, J = 7,5 a 8,1 Hz), 7,62 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 8,33 (1 H, d,
J = 8,6 Hz), 8,63 (3 H, bs).
152
Príklad 18
Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-(4-hydroxyfenyl)-6-chlór-2-metyl-1 (2/7)-izochinolinónu
1) K roztoku 2-{[6-chlór-4-(4-metoxyfenyl)-2-metyI-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}-lH-izoindol-l,3(2í/)-diónu (syntetizovaného podľa postupu podobného postupu v Príklade 16(7)) (0,92 g, 2 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) sa pri 0°C pridal bromid boritý (0,76 ml, 36 mmol) a zmes sa miešala 1 h pri 0°C. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Po premytí extraktu vodou sa extrakt vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prekryštalizoval zo zmesi tetrahydrofuránu s diizopropyléterom. Získal sa tak 2-{[4-(4-hydroxyfenyl)6-chlór-2-metyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3 -izochinolinyl] metyl} -177-izoindol-1,3 (27/)-dión (0,83 g, 94,3 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 307-308°C.
Elementárna-analýza pre C25H17N2O4CTH2O:
Vypočítané: 64,87 % C, 4,14 % H, 6,05 % N.
Nájdené: 64,44 % C, 3,88 % H, 5,66 % N.
’H-NMR spektrum (DMSCM) δ: 3,67 (3 H, s), 4,76 (2 H, s), 6,81 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 6,86 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,08 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 7,54 (lH,dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 7,75-7,85 (4 H, m), 8,28 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 9,60 (1 H, s).
2) /erc-Butylester kyseliny 4-[3-{[(terc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-6-chlór-2-metyl1-oxo-1,2-dihydro-3-izochinolinyl]fenyluhličitej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (6))
Teplota topenia: 195-196°C.
Elementárna analýza pre C27H31N2O6CI:
Vypočítané: 62,97 % C, 6,07 % H, 5,44 % N.
Nájdené: 63,02 % C, 6,28 % H, 5,34 % N.
’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,41 (9 H, s), 1,61 (9 H, s), 3,69 (3 H, s), 4,20 (2 H, d,
J = 6,0 Hz), 4,62 (1H, bs), 6,92 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,24-7,40 (5 H, m), 8,35 (1 H, d,
J = 8,6 Hz).
153
3) Hydrogénchlorid 3 -(aminometyl)-4-(4-hydroxyfenyl)-6-chlór-2-metyl- í (277)-izochinolinónu (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (7))
Teplota topenia: 253-254°C.
Elementárna analýza pre C17H16N2O2CI2:
Vypočítané: 58,13 % C, 4,59 % H, 7,98 % N.
Nájdené: 57,99 % C, 4,57 % H, 7,88 % N.
’H-NMR spektrum (DMSO-ri6) δ: 3,70 (3 H, s), 3,97 (2 H, bs), 6,92 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 6,97 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,17 (2 H, d, J - 8,4 Hz), 7,60 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 8,32 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,62 (3 H, bs), 9,89 (1 H, bs).
Príklad 19
Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-(3-hydroxyfenyl)-6-chlór-2-metyl-l(277)-izochinolinónu
1) 2- {[4-(3 -Hydroxyfenyl)-6-chlór-2-metyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-izochinolinyljmetyl}177-izoindol-l,3(277)-dión (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 18 (1))
Teplota topenia: 297-298°C.
Elementárna analýza pre C25H17N2O4CIT/4H2O:
Vypočítané: 66,82 % C, 4,00 % H, 6,23 % N.
Nájdené: 66,52 % C, 4,34 % H, 5,85 % N.
’H-NMR spektrum (DMSO-ri6) δ: 3,58 (3 H, s), 4,73 (1 H, d, J = 15,8 Hz), 4,82 (1 H, d, J = 15,8 Hz), 6,65-6,70 (2 H, m), 6,76-6,80 (1 H, m), 6,85 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,20 (1 H, t, J = 7,7 Hz), 7,55 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 7,75-7,85 (4 H, m), 8,29 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 9,57 (1 H, s).
2) ŕerc-Butylester kyseliny {[4-(3-hydroxyfenyl)-6-chlór-2-metyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (6))
Teplota topenia: 244-245°C.
154
Elementárna analýza pre C22H23N2O4CI:
Vypočítané: 63,69 % C, 5,59 % H, 6,75 % N.
Nájdené: 63,76 % C, 5,75 % H, 6,52 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,44 (9 H, s), 3,69 (3 H, s), 4,23 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 4,86 (1 H, bs), 6,69-6,75 (2 H, m), 6,95-7,00 (1 H, m), 7,02 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,33 (1 H, t, J = 7,7 Hz), 7,37 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 8,36 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,87 (1 H, s).
3) Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-(3-hydroxyfenyl)-6-chlór-2-metyl-1 (277)-izochinolinónu (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (7))
Teplota topenia: 277°C.
Elementárna analýza pre C17H16N2O2CI2:
Vypočítané: 58,13 % C, 4,59 % H, 7,98 % N.
Nájdené: 57,96 % C, 4,66 % H, 8,01 % N.
’H-NMR spektrum (DMSO-J6) δ: 3,69 (3 H, s), 3,97 (2H,bs), 6,78-6,81 (2 H, m), 6,90 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 6,94-6,99 (1 H, m), 7,38 (1 H, t, J = 7,9 Hz), 7,62 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 8,32 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,60 (3 H, bs), 9,87 (1 H, bs).
Príklad 20
Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-(4-fluórfenyl)-6-chlór-2-metyl-1 (2H)-izochinolinónu
1) Etylester kyseliny 4-(4-fluórfenyl)-6-chlór-2-metyl-l-oxo-1,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 12 (2))
Teplota topenia: 159-160°C.
Elementárna analýza pre C19H15NO3CIF:
Vypočítané: 63,43 % C, 4,20 % H, 3,89 % N.
Nájdené: 63,56 % C, 3,96 % H, 3,66 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) Ô: 1,00 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 3,59 (3 H, s), 4,07 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 7,12 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,17-7,21 (2 H, m), 7,27-7,347 (2 H, m), 7,48 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 8,44 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
2) Kyselina 4-(4-fluórfenyl)-6-chlór-2-metyl-l -oxo-1,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylová (syntetizovaná podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (3))
155
Teplota topenia: 239-240°C.
Elementárna analýza pre C17H11NO3CIF:
Vypočítané: 61,55 % C, 3,34 % H, 4,22 % N.
Nájdené: 61,82 % C, 3,52 % H, 4,02 % N.
‘H-NMR spektrum (DMSO-<4) δ: 3,52 (3 H, s), 6,99 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,30-7,45 (4 H, m), 7,63 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 8,33 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
3) 4-(4-Fluórfenyl)-3-hydroxymetyl-6-chlór-2-metyl-l (2ŕ/)-izochinolinón (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (4))
Teplota topenia: 167-168°C.
Elementárna analýza pre C17H13NO2CIF:
Vypočítané: 64,26 % C, 4,12 % H, 4,41 % N.
Nájdené: 64,33 % C, 4,08 % H, 4,36 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 2,08 (1 H, bs), 3,81 (3 H, s), 4,45 (2 H, d, J = 5,2 Hz), 6,94 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,17-7,33 (4 H, m), 7,38 (1 H, d, J = 2,0 a 8,6 Hz), 8,36 (lH,d, J = 8,6 Hz).
4) 4-(4-Fluórfenyl)-6-chlór-3-chlórmetyl-2-metyl-l(2//)-izochinolinón (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (5)) ’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 3,82 (3 H, s), 4,37 (2 H, s), 6,97 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,20-7,37 (4 H, m), 7,45 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 8,43 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
5) 2-{[4-(4-Fluórfenyl)-6-chlór-2-metyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}- 1/7-izoindol-1,3(2H)-dión (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (6)) Teplota topenia: 190-191°C.
Elementárna analýza pre C25H16N2O3CIF:
Vypočítané: 67,20 % C, 3,61 % H, 6,27 %N.
Nájdené: 67,40 % C, 3,42 % H, 6,24 % N.
’H-NMR spektrum (DMSO-rí6) δ: 3,61 (3 H, s), 4,75 (2 H, s), 6,78 (1 H, d, J = 2,0 Hz),
7,23-7,39 (4 H, m), 7,57 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 7,76-7,85 (4 H, m), 7,86 (4 H, s), 8,31 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
156
6) fôrc-Butylester kyseliny {[4-(4-fluórfenyl)-6-chlór-2-metyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (6))
Teplota topenia: 206-207°C.
Elementárna analýza pre C22H22N2O3CIF:
Vypočítané: 63,39 % C, 5,32 % H, 6,72 %N.
Nájdené: 63,56 % C, 5,27 % H, 6,61 % N.
'H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,44 (9 H, s), 3,69 (3 H, s), 4,19 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 4,67 (1 H, bs), 6,88 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,22-7,27 (4 H, m), 7,38 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 8,35 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
7) Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-(4-fluórfenyl)-6-chlór~2-metyl-l (2H)-izochinolinónu (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (7))
Teplota topenia: 277-278°C.
Elementárna analýza pre C17H15N2OCI2F:
Vypočítané: 57,81 % C, 4,28 % H, 7,93 % N.
Nájdené: 57,98 % C, 4,29 % H, 7,84 % N.
1 H-NMR spektrum (DMSO-t/6) δ: 3,71 (3 H, s), 3,92 (2 H, s), 6,83 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,37-7,46 (4 H, m), 7,62 (lH,dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 8,34 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,73 (3 H, bs).
Príklad 21
Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-6-chlór-2-metyl-4-(4-trifluórmetylfenyl)-1 (2/7)-izochinolinónu
1) Etylester kyseliny 6-chlór-2-metyl-l-oxo-4-(4-trifluórmetylfenyl)-l,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 12 (2))
Teplota topenia: 170-171°C.
Elementárna analýza pre C20H15NO3CIF3:
Vypočítané: 58,62 % C, 3,69 % H, 3,40 % N.
Nájdené: 58,83 % C, 3,71 % H, 3,22 % N.
157 ’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,93 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 3,60 (3 H, s), 4,05 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 7,09 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,46 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 7,50 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,4 Hz), 7,75 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 8,46 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
2) Kyselina 6-chlór-2-metyl-l-oxo-4-(4-trifluórmetylfenyl)-l,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylová (syntetizovaná podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (3))
Teplota topenia: 285-286°C.
Elementárna analýza pre C18H11NO3CIF3:
Vypočítané: 56,63 % C, 2,90 % H, 3,67 % N.
Nájdené: 56,73 % C, 2,68 % H, 3,49 % N.
’H-NMR spektrum (DMSO-rí6) δ: 3,53 (3 H, s), 6,99 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 7,60 (2 H, d, J = 8,0 Hz), 7,65 (IH, dd, J = 2,2 a 8,4 Hz), 7,89 (2 H, d, J =8,0 Hz), 8,34 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
3) 3-Hydroxymetyl-6-chlór-2-metyl-4-(4-trifluórmetylfenyl)-l(2.ŕ/)-izochinoIinón (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (4))
Teplota topenia: 219-220°C.
Elementárna analýza pre C1 βΗι 3NO2CIF3:
Vypočítané: 58,79 % C, 3,56 % H, 3,81 %N.
Nájdené: 58,94 % C, 3,52 % H, 3,65 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 2,13 (1 H, bs), 3,82 (3 H, s), 4,43 (2 H, d, J = 5,0 Hz), 7,40 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 7,47 (2 H, d, J = 7,9 Hz), 7,80 (2 H, d, J = 7,9 Hz), 8,37 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
4) 6-Chlór-3 -chlórmetyl-2-metyl-4-(4-trifluórmetylfenyl)-1 (27/)-izochinolinón (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (5)) ’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 3,83 (3 H, s), 4,33 (2 H, s), 6,91 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,47 (1 H, dd, J = 1,8 a 8,6 Hz), 7,50 (2 H, d, J = 7,5 Hz), 7,83 (2 H, d, J = 7,5 Hz), 8,45 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
5) 2-{[6-Chlór-2-metyl-l-oxo-4-(4-trifluórmetylfenyl)-l,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}l//-izoindol-l,3(2//)-dión (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (6))
158
Teplota topenia: 236-237°C.
Elementárna analýza pre C26H16N2O3CIF3:
Vypočítané: 62,85 % C, 3,25 % H, 5,64 % N.
Nájdené: 62,92 % C, 3,07 % H, 5,52 % N.
’H-NMR spektrum (DMSO-ri6) δ: 3,62 (3 H, s), 4,76 (2 H, s), 6,73 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,54 (2 H, d, J = 7,6 Hz), 7,58 (1 H, dd, J = 1,8 a 8,4 Hz), 7,73-7,84 (6 H, m), 8,32 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
6) terc-Butylester kyseliny {[6-chlór-2-metyl-l-oxo-4-(4-trifluórmetylfenyl)-l,2-dihydro3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (6))
Teplota topenia: 193-194°C.
Elementárna analýza pre C23H22N2O3CIF3:
Vypočítané: 59,17 % C, 4,75 % H, 6,00 % N.
Nájdené: 59,35 % C, 4,76 % H, 5,92 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,43 (9 H, s), 3,70 (3 H, s), 4,16 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 4,67 (IH, bs), 6,82 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,39 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 7,42 (2 H, d, J = 7,9 Hz), 7,81 (2 H, d, J = 7,9 Hz), 8,36 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
7) Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-6-chlór-2-metyl-4-(4-trifluórmetylfenyl)-1 (2H)-izochinolinónu (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (7))
Teplota topenia: 261-262°C.
Elementárna analýza pre C18H15N2OCI2F3T/2H2O:
Vypočítané: 52,44 % C, 3,91 % H, 6,80 % N.
Nájdené: 52,57 % C, 4,09 % H, 7,02 % N.
’H-NMR spektrum (DMSO-rf6) δ: 3,71 (3 H, s), 3,90 (2 H, s), 6,79 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,64 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,8 Hz), 7,65 (2 H, d, J = 8,2 Hz), 7,96 (2 H, d, J = 8,2 Hz), 8,35 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,70 (3 H, bs).
159
Príklad 22
Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-fenyl-6,7-dichlór-2-metyl-l(2/7)-izochinolinónu
1) Etylester kyseliny 4-hydroxy-6,7-dichlór-2-metyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4(1))
Teplota topenia: 127-128°C.
Elementárna analýza pre C13H11NO4CI2:
Vypočítané: 49,39 % C, 3,51 % H, 4,43 %N.
Nájdené: 49,31 % C, 3,50 % H, 4,36 %N.
'H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,47 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 3,68 (3 H, s), 4,51 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 8,21 (1 H, s), 8,51 (1 H, bs), 11,17 (1 H, s).
2) Etylester kyseliny 6,7-dichlór-2-metyl-l-oxo-4-trifluórmetánsulfonyloxy-l,2-dihydro3-izochinolínkarboxylo vej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 12 (1)) 1 H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,45 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 3,60 (3 H, s), 4,49 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 7,86 (1 H, s), 8,53 (1 H, s).
3) Etylester kyseliny 4-fenyl-6,7-dichlór-2-metyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 12 (2))
Teplota topenia: 288-289°C.
Elementárna analýza pre C19H15NO3CI2:
Vypočítané: 60,65 % C, 4,02 % H, 3,72 % N.
Nájdené: 60,96 % C, 4,04 % H, 3,62 % N.
'H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,92 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 3,60 (3 H, s), 4,02 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 7,28-7,32 (3 H, m), 7,45-7,48 (3 H, m), 8,57 (1 H, s).
4) Kyselina 4-fenyl-6,7-dichlór-2-metyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylová (syntetizovaná podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (3))
Teplota topenia: 261-262°C.
1 H-NMR spektrum (CDC13) δ: 3,68 (3 H, s), 7,13 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,32-7,51 (6 H, m), 8,45 (1 H, d, J = 2,2 Hz).
160
5) 4-Fenyl-3-hydroxymetyl-6,7-dichlór-2-metyí-l(2//}-izochmolinón (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (4))
Teplota topenia: 211-212°C.
Elementárna analýza pre C17H13NO2CI2:
Vypočítané: 61,10 % C, 3,92 % H, 4,19 % N.
Nájdené: 61,21 % C, 3,80 % H, 4,12 % N.
‘H-NMR spektrum (CDC13) δ: 2,22 (lH,t, J = 5,8 Hz), 3,81 (3 H, s), 4,45 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 7,09 (1 H, s), 7,27-7,33 (2 H, m), 7,48-7,56 (3 H, m), 8,47 (1 H, s).
6) 4-Fenyl-6,7-dichlór-3'Chlórmetyl-2-metyl-l(2/7)-izochinolinón (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (5)) ‘Η-NMR spektrum (CDC13) δ: 3,82 (3 H, s), 4,36 (2 H, s), 7,11 (1 H, s), 7,31-7,34 (2 H, m), 7,49-7,56 (3 H, m), 8,57 (1 H, s).
7) 2-[(4-Fenyl-6,7-dichlór-2-metyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl)metyl]-177-izoindol1,3(2H)-dión (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (6))
Teplota topenia: 234-235°C.
Elementárna analýza pre C25H16N2O3CI2:
Vypočítané: 64,81 % C, 3,48 % H, 6,05 % N.
Nájdené: 64,68 % C, 3,56 % H, 5,86 % N.
‘H-NMR spektrum (DMSO-dg) δ: 3,61 (3 H, s), 4,76 (2 H, s), 6,94 (lH,s), 7,28-7,32 (2 H, m), 7,41-7,48 (3 H, m), 8,40 (1 H, s).
8) ŕerc-Butylester kyseliny [(4-fenyl-6,7-dichlór-2-metyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl)metyl]karbamovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (6))
Teplota topenia: 226-227°C.
Elementárna analýza pre C22H22N2O3CI2:
Vypočítané: 60,98 % C, 5,12 % H, 6,46 % N.
Nájdené: 61,10 % C, 5,30 % H, 6,37 % N.
‘H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,43 (9 H, s), 3,70 (3 H, s), 4,19 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,77 (1 H, bs), 7,02 (1 H, s), 7,22-7,27 (2 H, m), 7,49-7,53 (3 H, m), 8,47 (1 H, s).
161
9) Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-fenyl-6,7-dichlór-2-metyl-l (2E/)-izochinolinónu (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (7))
Teplota topenia: 266-267°C.
Elementárna analýza pre C17H15N2OCI3:
Vypočítané: 55,23 % C, 4,09 % H, 7,58 % N.
Nájdené: 55,40 % C, 4,21 % H, 7,33 % N.
’H-NMR spektrum (DMSO-rf6) δ: 3,72 (3 H, s), 3,93 (2 H, bs), 6,99 (1 H, s), 7,39-7,44 (2 H, m), 7,55-7,64 (3 H, m), 8,43 (1 H, s), 8,73 (3 H, bs).
Príklad 23
Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-6-chlór-2-metyl-4-(3-nitrofenyl)-1 (2/7)-izochinolinónu
1) Etylester kyseliny 6-chlór-2-metyl-4-(3-nitro fenyl)-1-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 12 (2))
Teplota topenia: 211-212°C.
Elementárna analýza pre C19H15N2O5CI:
Vypočítané: 59,00 % C, 3,91 % H, 7,24 % N.
Nájdené: 59,13 % C, 3,86 % H, 7,32 %N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,02 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 3,61 (3 H, s), 4,09 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 7,02 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,52 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 7,68-7,71 (2 H, m), 8,23-8,25 (1 H, m), 8,32-8,38 (1 H, m), 8,47 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
2) Kyselina 6-chlór-2-metyl-4-(3-nitrofenyl)-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylová (syntetizovaná podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (3))
Teplota topenia: 259-260°C.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 3,54 (3 H, s), 7,04 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,65 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 7,82-7,85 (2 H, m), 8,19-8,21 (1 H, m), 8,33-8,39 (2 H, m).
3) 3-HydroxymetyT6-chlór-2-metyl-4-(3-nitrofenyl)-l (2//)-izochinolinón (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (4))
Teplota topenia: 227-228°C.
162
Elementárna analýza pre C17H13N2O4CH/2H2O:
Vypočítané: 57,72 % C, 3,99 % H, 7,92 % N.
Nájdené: 57,96 % C, 3,88 % H, 7,63 % N.
'H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 3,85 (3 H, s), 4,34 (2 H, d, J = 3,2 Hz), 4,80 (1 H, bs), 6,86 (lH,d, J = 2,0 Hz), 7,42 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 7,69-7,73 (2 H, m), 8,27-8,38 (2 H, m), 8,43 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
4) 6-Chlór-3-chlórmetyl-2-metyl-4-(3-nitro fenyl)-1 (2H)-izochinolinón (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (5)) ’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 3,84 (3 H, s), 4,32 (2 H, s), 6,86 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,49 (1H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 7,73-7,79 (2 H, m), 8,25-8,26 (lH,m), 8,39-8,43 (lH,m), 8,46 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
5) 2- {[6-Chlór-2-metyl-4-(3 -nitrofenyl)-1 -oxo-1,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl} -1 H-izoindol-l,3(2H)-dión (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (6)) Teplota topenia: 246-247°C.
Elementárna analýza pre C25H16N3O5CI:
Vypočítané: 63,37 % C, 3,40 % H, 8,87 % N.
Nájdené: 63,14 % C, 3,33 % H, 8,50 % N.
’H-NMR spektrum (DMSO-ď6) δ: 3,65 (3 H, s), 4,71 (1 H, d, J = 16,3 Hz), 4,80 (1 H, d, J = 16,3 Hz), 6,79 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,59 (1 H, d, J = 2,0 a 8,6 Hz), 7,69-7,84 (5 H, m), 8,13-8,14 (1 H, m), 8,23-8,29 (4 H, m), 8,33 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
6) férc-Butylester kyseliny {[6-chlór-2-metyl-4-(3-nitrofenyl)-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (6))
Teplota topenia: 231-232°C.
Elementárna analýza pre C22H22N3O5CI:
Vypočítané: 59,53 % C, 5,00 % H, 9,47 % N.
Nájdené: 59,51 % C, 5,01 % H, 9,25 % N.
’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,42 (9 H, s), 3,71 (3 H, s), 4,14-4,17 (2 H, m), 4,81 (1H, bs), 6,77 (1 H, s), 7,18-7,23 (1 H, m), 7,62 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,76 (1 H, t, J = 7,8 Hz), 8,17 (1 H, s), 8,36-8,42 (2 H, m).
163
7) Hydrogénchlorid 3-(aminometyI)-6-chlór-2-metyl-4-(3-nitrofenyl)-l (277)-izochinolinónu (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (7))
Teplota topenia: 263-264°C.
Elementárna analýza pre C17H15N3O3CI2:
Vypočítané: 53,70 % C, 3,98 % H, 11,05 %N.
Nájdené: 53,56 % C, 4,09 % H, 10,95 % N.
’H-NMR spektrum (DMSO-č/6) δ: 3,71 (3 H, s), 3,83-3,93 (2 H, m), 3,86 (lH,d, J = 2,0 Hz), 7,65 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 7,82-7,93 (2 H, m), 8,23-8,25 (1 H, m), 8,35 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,39-8,44 (1 H, m), 8,66 (3 H, bs).
Príklad 24
Hydrogénchlorid 4-(3-aminofenyl)-3-(aminometyl)-6-chlór-2-metyl-1 (2/7)-izochinolinónu
1) ŕerc-Butylester kyseliny {[6-chlór-2-metyl-4-(3 -nitrofenyl)-1 -oxo-1,2-dihydro-3 -izochinolinyljmetyl} karbamovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 23 (6)) (0,89 g, 2 mmol) sa pridal k vodnému roztoku (10 ml) uhličitanu draselného (2,90 g, 21 mmol) a hydrogénsiričitanu sodného (2,44 g, 14 mmol) a zmes sa miešala 1 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Po premytí extraktu vodou sa extrakt vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak terc-butylester kyseliny {[4-(3-aminofenyl)-6-chlór-2-metyl-1-oxol,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,48 g, 58,5 %) vo forme kryštálov. Teplota topenia: 157-158°C.
’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,43 (9 H, s), 3,69 (3 H, s), 4,22 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 4,65 (1 H, bs), 6,54-6,62 (1 H, m), 6,76-6,83 (1 H, m), 6,90-7,03 (1 H, m), 7,08 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,0 Hz), 7,34-7,45 (2 H, m), 8,35 (1 H, d, J = 8,0 Hz).
2) Hydrogénchlorid 4-(3-aminofenyí)-3-(aminometyl)-6-chlór-2-metyl-l(277)-izochinolinónu (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (7))
Teplota topenia: 255°C.
164
Elementárna analýza pre (ΧΗ^ΝβΟϋΡΊ/ΖΙΝΟ:
Vypočítané: 51,60 % C, 4,84 % H, 10,62 % N.
Nájdené: 51,76 % C, 4,64 % H, 10,29 % N.
’H-NMR spektrum (DMSOX) δ: 3,70 (3 H, s), 3,91 (2H,bs), 6,87-6,93 (2 H, m),
7,38-7,46 (1 H, m), 7,57-7,75 (3 H, m), 8,35 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,73-8,87 (6 H, m).
Príklad 25
Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-butoxy-6-chlór-2-propyl-l(2H)-izochinolinónu
1) Etylester kyseliny 4-hydroxy-6-chlór-l-oxo-2-propyl-l,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1(1))
Teplota topenia: 61-62°C.
Elementárna analýza pre C15H16NO4CI:
Vypočítané: 58,16 % C, 5,21 % H, 4,52 % N.
Nájdené: 58,22 % C, 5,28 % H, 4,45 % N.
’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,93 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,47 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,69-1,84 (2 H, m), 4,17-4,24 (2 H, m), 4,51 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 7,62 (1 H, dd, 1 = 2,2 a 8,6 Hz), 8,11 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 8,37(1 H, d, J = 2,2 Hz), 11,28(1 H, s).
2) Etylester kyseliny 4-butoxy-6-chlór-l-oxo-2-propyl-l,2-dihydro~3-izochinolínkarboxylovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (2))
Teplota topenia: 72-73°C.
Elementárna analýza pre C19H24NO4CI:
Vypočítané: 62,38 % C, 6,61 % H, 3,83 % N.
Nájdené: 62,32 % C, 6,55 % H, 3,56 % N.
’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,94 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,01 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,43 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,48-1,62 (2 H, m), 1,68-1,86 (4 H, m), 3,85-3,98 (4 H, m), 4,47 (2 H, q, J = 7,1 Hz), 7,49 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,7 Hz), 7,69 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,37 (1 H, d, J = 8,7 Hz).
3) Kyselina 4-butoxy-6-chlór-l-oxo-2-propyl-l ,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylová (syntetizovaná podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (3))
165
Teplota topenia: 175-176°C.
Elementárna analýza pre C17H20NO4CI:
Vypočítané: 60,45 % C, 5,97 % H, 4,15 % N.
Nájdené: 60,45 % C, 6,27 % H, 3,98 % N.
'H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,91-1,06 (6 H, m), 1,50-1,65 (2 H, m), 1,80-1,85 (4 H, m), 3,95-4,04 (4 H, m), 7,46 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 7,70 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,36 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
4) 4-Butoxy-3-hydroxymetyl-6-chlór-2-propyl-l(2/7)-izochinolinón (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (4))
Teplota topenia: 108-109°C.
Elementárna analýza pre C17H22NO3CI:
Vypočítané: 63,06 % C, 6,85 % H, 4,33 % N.
Nájdené: 62,75 % C, 6,89 % H, 4,12 %N.
'H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,00 (3 H, t, J = 7,6 Hz), 1,04 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 1,49-1,92 (6 H, m), 2,43 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,79 (lH,t, J = 5,6 Hz), 3,87 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,12-4,20 (2 H, m), 4,79 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 7,41 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 7,61 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,29 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
5) 4-Butoxy-6-chlór-3-chlórmetyl-2-propyl-l(2Z/)-izochinolinón (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (5)) 'H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,02 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,05 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,56-1,97 (6 H, m), 3,99 (2 H, t, J = 6,5 Hz), 4,11-4,19 (2 H, m), 4,78 (2 H, s), 7,47 (1 H, dd, J = 2,2 a 8,6 Hz), 7,70 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 8,37 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
6) 2-[(4-Butoxy-6-chlór-1 -oxo-2-propyl-1,2-dihydro-3 -izochinolinyl)metyl] -177-izoindoT l,3(27/)-dión (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (6))
Teplota topenia: 153-154°C.
Elementárna analýza pre C25H25N2O4CI:
Vypočítané: 66,29 % C, 5,56 % H, 6,18 % N.
Nájdené: 66,31 % C, 5,48 % H, 6,08 %N.
166 ’H-NMR spektrum (DMSO-tfy) δ: 0,80 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 0,92 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,38-1,58 (4 H, m), 1,69-1,82 (2 H, m), 3,89-4,02 (4 H, m), 5,02 (2 H, s), 7,59 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 7,65 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,83-7,92 (4 H, m), 8,24 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
7) férc-Butylester kyseliny [(4-butoxy-6-chlór-l-oxo-2-propyl-l,2-dihydro-3-izochinolinyl)metyl]karbamovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (6))
Teplota topenia: 120-121°C.
Elementárna analýza pre C22H31N2O4CI:
Vypočítané: 62,48 % C, 7,39 % H, 6,62 %N.
Nájdené: 62,53 % C, 7,40 % H, 6,49 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,01 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,04 (3 H, t, J = 6,8 Hz), 1,47 (9 H, s), 1,52-1,90 (4 H, m), 3,84 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,01-4,08 (2 H, m), 4,50 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 4,77 (1 H, bs), 7,43 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 7,64 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,34 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
8) Hydrogénchlorid 3 -(aminometyl)-4-butoxy-6-chlór-2-propyl-1 (2ŕ/)-izochinolinónu (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (7))
Teplota topenia: 124-125°C.
Elementárna analýza pre C17H24N2O2CI2T/4H2O:
Vypočítané: 56,13 % C, 6,79 % H, 7,70 % N.
Nájdené: 56,15 % C, 6,82 % H, 7,53 % N.
’H-NMR spektrum (DMSO-í/6) δ: 0,95 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,00 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,46-1,68 (4 H, m), 1,78-1,92 (2 H, m), 3,93 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 3,93-4,02 (2 H, m), 4,16 (2 H, s), 7,66 (lH,dd, J = 2,0 a 8,4 Hz), 7,72 (lH,d, J = 2,0 Hz), 8,28 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,75 (3 H, bs).
Príklad 26
Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-butoxy-6,7-dichlór-2-izobutyl-1 (277)-izochinolinónu
1) Etylester kyseliny 4-hydroxy-6,7-dichlór-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1(1))
167
Teplota topenia: 111-112°C.
Elementárna analýza pre C16H17NO4CI2:
Vypočítané: 53,65 % C, 4,78 % H, 3,91 % N.
Nájdené: 53,62 % C, 4,65 % H, 3,66 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,82 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,46 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,73-1,87 (1 H, m), 4,38 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 4,50 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 8,23 (1 H, s), 8,53 (1 H, s), 11,16(1 H, s).
2) Etylester kyseliny 4-butoxy-6,7-dichlór-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (2)) 'H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,90 (6 H, d, J = 6,8 Hz), 1,01 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,44 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,48-1,62 (2 H, m), 1,72-1,85 (2 H, m), 2,05-2,17 (1 H, m), 3,88 (2 H, d, J = 7,6 Hz), 3,94 (2 H, t, J = 6,5 Hz), 4,46 (2 H, q, J = 7,1 Hz), 7,81 (1 H, s), 8,51 d H, s).
3) Kyselina 4-butoxy-6,7-dichlór-2-izobutyl-l-oxo-l ,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylová (syntetizovaná podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (3))
T epíota topenia: 104-105°C.
Elementárna analýza pre C18H21NO4CI2:
Vypočítané: 55,97 % C, 5,48 % H, 3,63 %N.
Nájdené: 55,82 % C, 5,43 % H, 3,46 % N.
'H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,91 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,00 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,45-1,64 (2 H, m), 1,75-1,86 (2 H, m), 2,08-2,22 (1 H, m), 3,97-4,05 (4 H, m), 7,65 (1 H, s), 8,45 (1 H, s).
4) 4-Butoxy-3-hydroxymetyl-6,7-dichlór-2-izobutyl-1 (277)-izochinolinón (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (4))
Teplota topenia: 99-100°C.
Elementárna analýza pre C18H23NO3CI2:
Vypočítané: 58,07 % C, 6,23 % H, 3,76 % N.
Nájdené: 57,90 % C, 6,09 % H, 3,46 % N.
’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,92 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,05 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,50-1,69 (2 H, m), 1,80-1,94 (2 H, m), 2,04-2,21 (lH,m), 2,57 (lH,bs), 3,88 (2 H, t,
168
J = 6,6 Hz), 4,09 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 4,79 (2 H, d, J = 4,8 Hz), 7,69 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,35 (1 H, d, J = 2,0 Hz).
5) 4-Butoxy-6,7-dichlór-3-chlórmetyl-2-izobutyl-l(27/)-izochinolinón (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (5)) ‘H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,95 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,05 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,51-1,66 (2 H, m), 1,82-1,96 (2 H, m), 2,04-2,21 (1 H, m), 3,97 (2 H, t, J = 6,5 Hz), 4,06 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 4,77 (2 H, s), 7,81 (1 H, s), 8,50 (1 H, s).
6) 2-[(4-Butoxy-6,7-dichlór-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl)metylj-177-izoindol-1,3(2//)-dión (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (6)) Teplota topenia: 103-104°C.
Elementárna analýza pre C26H26N2O4CI2:
Vypočítané: 62,28 % C, 5,23 % H, 5,59 % N.
Nájdené: 62,18 % C, 5,03 % H, 5,53 %N.
'H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,95 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,00 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,43-1,58 (2 H, m), 1,79-1,92 (2 H, m), 2,07-2,21 (lH,m), 3,94-4,04 (4 H, m), 5,01 (2 H, s), 7,70-7,90 (5 H, m), 8,49 (1 H, s).
7) fôrc-Butylester kyseliny [(4-butoxy-6,7-dichlór-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl)metyl]karbamovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (6))
Teplota topenia: 138-139°C.
Elementárna analýza pre C23H32N2O4CI2:
Vypočítané: 58,85 % C, 6,44 % H, 5,97 % N.
Nájdené: 58,60 % C, 6,64 % H, 5,72 % N.
‘H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,95 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,04 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,47 (9 H, s), 1,47-1,67 (2 H, m), 1,79-1,93 (2 H, m), 2,07-2,21 (1 H, m), 3,84 (2 H, t, J = 6,5 Hz), 3,98 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,49 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,80 (lH,bs), 7,75 (1 H, s), 8,45 (1 H, s).
8) Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-butoxy-6,7-dichlór-2-izobutyl-1 (277)-izochinolínu (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (7))
169
Teplota topenia: 168-170°C.
Elementárna analýza pre C18H25N2O2CI3:
Vypočítané: 53,02 % C, 6,18 % H, 6,87 % N.
Nájdené: 53,28 % C, 6,13 % H, 6,76 % N.
’H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 0,88 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,00 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,45-1,63 (2H,m), 1,78-1,96 (2H,m), 1,99-2,09 (1 H,m), 3,91-3,99 (4 H, m), 4,17 (2 H, s), 7,92 (1 H, s), 8,38 (1 H, s), 8,68 (3 H, bs).
Príklad 27
Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-butoxy-6,7-dichlór-2-neopentyl-1 (277)-izochinolinónu
1) Etylester kyseliny 4-hydroxy-6,7-dichlór-2-neopentyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1(1))
Teplota topenia: 117-118°C.
Elementárna analýza pre C17H19NO4CI2:
Vypočítané: 54,85 % C, 5,14 % H, 3,76 % N.
Nájdené: 54,89 % C, 5,14 % H, 3,62 %N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,84 (9 H, s), 1,47 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 4,49 (2 H, q, J = 7,1 Hz), 4,51 (2 H, bs), 8,22 (1 H, s), 8,52 (1 H, s), 10,73 (1 H, s).
2) Etylester kyseliny 4-butoxy-6,7-dichlór-2-neopentyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinoIínkarboxylovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (2)) ’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,93 (9 H, s), 1,02 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,44 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,48-1,59 (2 H, m), 1,73-1,83 (2 H, m), 3,94 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,07 (2 H, bs), 4,43 (2 H, q, J = 7,1 Hz), 7,83 (1 H, s), 8,51 (1 H, s).
3) Kyselina 4-butoxy-6,7-dichlór-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylová (syntetizovaná podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (3))
Teplota topenia: 138-139°C.
Elementárna analýza pre C19H23NO4CI2:
Vypočítané: 57,01 % C, 5,79 % H, 3,50 % N.
Nájdené: 57,03 % C, 5,86 % H, 3,30 % N.
170 'H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,93 (9 H, s), 1,01 (3 H, t, J= 7,1 Hz), 1,40-1,64 (2 H, m), 1,77-1,91 (2 H, m), 4,00 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,23 (2 H, bs), 5,81 (1 H, bs), 7,77 (1 H, s), 8,45 (1 H, s).
4) 4-Butoxy-3-hydroxymetyl-6,7-dichlór-2-neopentyl-l(2//)-izochinolinón (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (4))
Teplota topenia: 178-179°C.
Elementárna analýza pre C19H25NO3CI2:
Vypočítané: 59,07 % C, 6,52 % H, 3,63 % N.
Nájdené: 59,00 % C, 6,39 % H, 3,33 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,93 (9 H, s), 1,06 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,56-1,67 (2 H, m),
1.81- 1,92 (2 H, m), 3,08 (1 H, t, J = 5,9 Hz), 3,90 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,20 (2 H, bs), 4,84 (2 H, bs), 7,66 (1 H, s), 8,22 (1 H, s).
5) 4-Butoxy-6,7-dichlór-3-chlórmetyl-2-neopentyl-l (2V)-izochinolinón (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (5)) ‘H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,98 (9 H, s), 1,05 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,55-1,70 (2 H, m),
1.82- 1,95 (2 H, m), 3,93 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,17 (2 H, bs), 4,84 (2 H, bs), 7,80 (1 H, s), 8,50 (1 H, s).
6) 2-[(4-Butoxy-6,7-dichlór-2-neopentyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl)metyl]-l/7-izoindol-l,3(277)-dión (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (6)) Teplota topenia: 145-146°C.
Elementárna analýza pre C27H28N2O4CI2:
Vypočítané: 62,92 % C, 5,48 % H, 5,43 % N.
Nájdené: 62,76 % C, 5,76 % H, 5,22 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,00 (9 H, s), 1,01 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,49-1,61 (2 H, m), 1,81-1,95 (2 H, m), 4,00 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 4,07 (2 H, bs), 5,05 (2 H, s), 7,70-7,86 (5 H, m), 8,47 (1 H, s).
7) íerc-Butylester kyseliny [(4-butoxy-6,7-dichlór-2-neopentyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl)metyl]karbamovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (6))
171
Teplota topenia: 152-153°C.
Elementárna analýza pre C24H34N2O4CI2:
Vypočítané: 59,39 % C, 7,06 % H, 5,77 % N.
Nájdené: 59,15 % C, 7,10 % H, 5,54 % N.
’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,98 (9 H, s), 1,01 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 1,46 (9 H, s), 1,53-1,68 (2 H, m), 1,80-1,94 (2 H, m), 3,85 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,11-4,28 (2 H, m), 4,55 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,83 (1 H, bs), 7,74 (1 H, d, J = 1,7 Hz), 8,41 (1 H, d, J = 1,7 Hz).
8) Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-butoxy-6,7-dichlór-2-neopentyl-1 (27/)-izochinolinónu (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (7))
Teplota topenia: 157-158°C.
Elementárna analýza pre C19H27N2O2CI3· I/2H2O:
Vypočítané: 52,97 % C, 6,55 % H, 6,50 % N.
Nájdené: 53,04 % C, 6,59 % H, 6,46 % N.
'H-NMR spektrum (DMSO-rí6) δ: 0,91 (9 H, s), 0,99 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,45-1,60 (2 H, m), 1,77-1,91 (2 H, m), 3,95 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,11 (2 H, bs), 4,24 (2 H, bs), 7,92 (1 H, s), 8,38 (1 H, s), 8,62 (3 H, bs).
Príklad 28
Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-2-benzyl-4-butoxy-6,7-dichlór-l(2H)-izochinolinónu
1) Etylester kyseliny 2-benzyl-4-hydroxy-6,7-dichlór-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (1))
Teplota topenia: 140-141°C.
Elementárna analýza pre C19H15NO4CI2:
Vypočítané: 58,18 % C, 3,85 % H, 3,57 % N.
Nájdené: 58,22 % C, 3,98 % H, 3,27 % N.
’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,18 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 4,28 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 5,60 (2 H, s), 7,03-7,07 (2 H, m), 7,20-7,32 (3 H, m), 8,26 (1 H, s), 8,57 (1 H, s), 11,20 (1 H, s).
2) Etylester kyseliny 2-benzyl-4-butoxy-6,7-dičhlór-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (2))
172 'H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,98 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,13 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,40-1,59 (2 H, m), 1,70-1,83 (2 H, m), 3,92 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,17 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 5,34 (2 H, s), 7,16-7,31 (5 H, m), 7,83 (1 H, s), 8,56 (1 H, s).
3) Kyselina 2-benzyl-4-butoxy-6,7-dichlór-1 -oxo-1,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylová (syntetizovaná podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (3))
Teplota topenia: 128-129°C.
Elementárna analýza pre C21H19NO4CI2:
Vypočítané: 60,01 % C, 4,59 % H, 3,33 % N.
Nájdené: 60,00 % C, 4,40 % H, 3,11 % N.
'H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,97 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,41-1,60 (2 H, m), 1,72-1,86 (2 H, m), 3,97 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,83 (1 H, bs), 5,42 (2 H, s), 7,18-7,26 (5 H, m), 7,83 (1 H, s), 8,53(1 H, s).
4) 2-Benzyl-4-butoxy-3-hydroxymetyl-6,7-dichlór-l(27/)-izochinolinón (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (4))
Teplota topenia: 110-lll°C.
Elementárna analýza pre C21H21NO3CI2·'
Vypočítané: 62,08 % C, 5,21 % H, 3,45 %N.
Nájdené: 62,01 % C, 5,28 % H, 3,25 % N.
'H-NMR spektrum (CDCb) δ: 1,02 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,47-1,65 (2 H, m), 1,77-1,91 (2 H, m), 2,23 (1 H, bs), 3,87 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,65 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 5,59 (2 H, s), 7,12-7,16 (2 H, m), 7,25-7,34 (3 H, m), 7,78 (1 H, d, J = 1,7 Hz), 8,50 (1 H, d, J = 1,7 Hz).
5) 2-Benzyl-4-butoxy-6,7-dichlór-3-chlórmetyl-l(2H)-izochinolinón (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (5)) ‘H-NMR spektrum (CDCb) δ: 1,03 (3 H, d, J = 7,2 Hz), 1,53-1,64 (2 H, m), 1,80-1,95 (2 H, m), 4,00 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,60 (2 H, s), 5,60 (2 H, s), 7,10-7,34 (5 H, m), 7,85 (1 H, s), 8,58 (1 H, s).
6) 2- [(2-Benzyl-4-butoxy-6,7-dichlór-1 -oxo-1,2-dihydro-3 -izochinolinyl)metyl] -177-izoindol-1,3(2H)-dión (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (6)) Teplota topenia: 161-162°C.
173
Elementárna analýza pre C29H28N2O4CI2:
Vypočítané: 65,05 % C, 4,52 % H, 5,23 % N.
Nájdené: 64,98 % C, 4,64 % H, 5,07 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,01 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,47-1,65 (2 H, m), 1,80-1,94 (2 H, m), 4,12 (2 H, t, J = 6,7 Hz), 5,02 (2 H, s), 5,37 (2 H, s), 6,65-6,72 (1 H, m), 6,78-6,92 (4 H, m), 7,51-7,60 (4 H, m), 7,90 (1 H, s), 8,53 (1 H, s).
7) fôrc-Butylester kyseliny [(2-benzyl-4-butoxy-6,7-dichlór-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl)metyl]karbamovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (6))
Teplota topenia: 151-152°C.
Elementárna analýza pre C26H30N2O4CI2:
Vypočítané: 61,78 % C, 5,98 % H, 5,54 % N.
Nájdené: 61,73 % C, 6,17 % H, 5,45 % N.
’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,02 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,42 (9 H, s), 1,47-1,60 (2 H, m), 1,76-1,87 (2 H, m), 3,83 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,38 (2 H, d, J = 6,0 Hz), 4,74 (1 H, bs), 5,45 (2 H, s), 7,19-7,35 (5 H, m), 7,78 (1 H, s), 8,53 (1 H, s).
8) Hydrogénchlorid 3 -(aminometyl)-2-benzyl-4-butoxy-6,7-dichlór-1 (2/7)-izochinolínu (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (7))
Teplota topenia: 191-192°C.
Elementárna analýza pre C21H23N2O2CI3:
Vypočítané: 57,09 % C, 5,25 % H, 6,34 % N.
Nájdené: 56,77 % C, 5,14 % H, 6,04 % N.
’H-NMR spektrum (DMSO-ri6) δ: 0,97 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,43-1,59 (2 H, m), 1,76-1,90 (2 H, m), 3,91-3,98 (4 H, m), 5,47 (2 H, s), 7,18-7,22 (2 H, m), 7,28-7,39 (3 H, m), 7,96 (1 H, s), 8,43 (1 H, s), 8,89 (3 H, bs).
174
Príklad 29
Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-6,7-dichlór-2-izobutyl-4-pentyloxy-l(2//)-izochinolinónu
1) Etylester kyseliny 6s7-dichlór-2-izobutyl-l-oxo-4-pentyloxy-l,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (2)) ’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,90 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 0,96 (3 H, t, J = 6,6 Hz), 1,29-1,54 (7 H, m), 1,74-1,87 (2 H, m), 2,05-2,17 (1 H, m), 3,90 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 3,93 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,46 (2 H, q, J = 7,1 Hz), 7,81 (1 H, s), 8,51 (1 H, s).
2) Kyselina 6,7-dichlór-2-izobutyl-l-oxo-4-pentyloxy-l ,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylová (syntetizovaná podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (3))
Teplota topenia: 124-125°C.
Elementárna analýza pre C19H23NO4CI2:
Vypočítané: 57,01 % C, 5,79 % H, 3,50 % N.
Nájdené: 57,13 % C, 5,72 % H, 3,40 % N.
’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,90 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 0,95 (3 H, t, J = 6,6 Hz), 1,31-1,57 (4 H, m), 1,77-1,91 (2 H, m), 2,07-2,21 (1 H, m), 3,95-4,04 (4 H, m), 4,35 (1 H, bs), 7,75 (1 H, s), 8,45 (1 H, s).
3) 3-Hydroxymetyl-6,7-dichlór-2-izobutyl-4-pentyloxy-l (2H)-izochinolinón (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (4))
Teplota topenia: 86-87°C.
Elementárna analýza pre C19H25NO3CI2:
Vypočítané: 59,07 % C, 6,52 % H, 3,63 % N.
Nájdené: 58,91 % C, 6,65 % H, 3,48 % N.
’H-NMR spektrum (CDCI3) Ô: 0,82 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 0,99 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 1,39-1,59 (4 H, m), 1,82-1,92 (2 H, m), 2,07-2,17 (lH,m), 2,67 (1 H, bs), 3,87 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,09 (2 H, d, J = 7,6 Hz), 4,78 (2 H, d, J = 4,8 Hz), 7,69 (1 H, s), 8,35 (1 H, s).
4) 6,7-Dichlór-3-chlórmetyl-2-izobutyl-4-pentyloxy-l (2H)-izochinolín (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (5))
175 ’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,96 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 0,99 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 1,36-1,61 (4 H, m), 1,84-1,98 (2 H, m), 2,05-2,22 (1 H, m), 3,96 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,07 (2 H, d, J = 7,6 Hz), 4,78 (2 H, s), 7,81 (1 H, s), 8,51 (1 H, s).
5) 2-[(6,7-Dichlór-2-izobutyl-l-oxo-4-pentyloxy-l,2-dihydro-3-izochinolinyl)metyl}l//-izoindol-l,3(277)-dión (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (6))
Teplota topenia: 119-120°C.
Elementárna analýza pre C27H28N2O4CI2:
Vypočítané: 62,92 % C, 5,48 % H, 5,43 % N.
Nájdené: 62,95 % C, 5,43 % H, 5,55 % N.
'H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,88-1,04 (9 H, m), 1,30-1,54 (4 H, m), 1,80-1,90 (2 H, m), 2,05-2,17 (1 H, m), 3,90-4,05 (4 H, m), 5,06 (2 H, s), 7,70-7,89 (5 H, m), 8,49 (1 H, s).
6) ŕerc-Butylester kyseliny [(6,7-dichlór-2-izobutyl-l-oxo-4-pentyloxy-l,2-dihydro-3-izochinolinyl)metyl] karbamovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (6))
Teplota topenia: 113-114°C.
Elementárna analýza pre C24H34N2O4CI2:
Vypočítané: 59,39 % C, 7,06 % H, 5,77 % N.
Nájdené: 59,39 % C, 7,00 % H, 5,67 % N.
'H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,95 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 0,98 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,38-1,57 (13 H, m), 1,81-1,95 (2 H, m), 2,07-2,21 (1 H, m), 3,84 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 3,97 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,49 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,81 (1 H, bs), 7,75 (1 H, s), 8,46 (1 H, s).
7) Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-6,7-dichlór-2-izobutyl-4-pentyloxy-l (2Z/)-izochinolinónu (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (7))
Teplota topenia: 167-169°C.
Elementárna analýza pre C19H27N2O2CI3:
Vypočítané: 54,10 % C, 6,45 % H, 6,64 % N.
Nájdené: 54,09 % C, 6,45 % H, 6,54 % N.
Υ16 ‘H-NMR spektrum (DMSO-ri6) Ô: 0,88 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 0,95 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 1,31-1,57 (4 H, m), 1,80-2,10 (3 H, m), 3,91-3,99 (4 H, m), 4,17 (2 H, s), 7,92 (1 H, s), 8,38 (1 H, s), 8,72 (3 H, bs).
Príklad 30
Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-butoxy-6,7-dichlór-2-izopropyl-1 (27/)-izochinolinónu
1) Etylester kyseliny 4-hydroxy-6,7-dichlór-2-izopropyl-l-oxo-1,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1(1))
Teplota topenia: 124-125°C.
Elementárna analýza pre CisHisNCXCb/l/žľEO:
Vypočítané: 51,01 % C, 4,57 % H, 3,97 % N.
Nájdené: 51,23 % C, 4,25 % H, 3,86 % N.
‘H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,45 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,62 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 4,19-4,33 (1 H, m), 4,47 (2 H, q, J = 7,1 Hz), 8,17 (1 H, s), 8,46 (1 H, s), 10,64 (1 H, s).
2) Etylester kyseliny 4-butoxy-6,7-dichlór-2-izopropyl-l-oxo-1,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (2)) ’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,01 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,44 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,46-1,59 (2 H, m), 1,64 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,71-1,85 (2 H, m), 3,93 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,01-4,18 (1 H, m), 4,45 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 7,77 (1 H, s), 8,47 (1 H, s).
3) Kyselina 4-butoxy-6,7-dichlór-2-izopropyl-l-oxo-1,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylová (syntetizovaná podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (3))
Teplota topenia: 186-187°C.
Elementárna analýza pre C17H19NO4CI2:
Vypočítané: 54,85 % C, 5,14 % H, 3,76 % N.
Nájdené: 54,90 % C, 5,12 % H, 3,68 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,99 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,44-1,62 (2 H, m), 1,68 (6 H, d,
J = 6,6 Hz), 1,74-1,88 (2 H, m), 4,00 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,21-4,34 (lH,m), 5,11 (1 H, bs), 7,80 (1 H, s), 8,51 (1 H, s).
177
4) 4-Butoxy-3-hydroxymetyl-6,7-dichlór-2-izopropyl-l (277)-izochinolinón (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (4))
Teplota topenia: 150-151°C.
Elementárna analýza pre C17H21NO3CI2T/4H2O:
Vypočítané: 56,29 % C, 5,97 % H, 3,86 % N.
Nájdené: 56,53 % C, 6,01 % H, 3,96 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,03 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,44-1,66 (2 H, m), 1,67 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,78-1,92 (2 H, m), 2,04 (1 H, bs), 3,85 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,64-4,74 (1 H, m), 4,81 (2 H, s), 7,73 (1 H, s), 8,44 (1 H, s).
5) 4-Butoxy-6,7-dichlór-3-chlórmetyl-2-izopropyl-1 (277)-izochinolinón (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (5)) ’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,05 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,51-1,66 (2 H, m), 1,70 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,78-1,95 (2 H, m), 3,96 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,47-4,60 (1 H, m), 4,77 (2 H, s), 7,77 (1 H, s), 8,46 (1 H, s).
6) 2-[(4-Butoxy-6,7-dichlór-2-izopropyl-l-oxo-1,2-dihydro-3-izochinolinyl)metyl]-l//-izoindol-1,3 (277)-dión (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (6))
T eplota topenia: 185-186°C.
Elementárna analýza pre C25H24N2O4CI2:
Vypočítané: 61,61 % C, 4,96 % H, 5,75 % N.
Nájdené: 61,71 % C, 4,89 % H, 5,66 % N.
’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,01 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,47 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,48-1,68 (2 H, m), 1,80-1,94 (2 H, m), 4,05 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,19-4,32 (1 H, m), 5,09 (2 H, s), 7,73-7,89 (5 H, m), 8,43 (1 H, s).
7) ŕerc-Butylester kyseliny [(4-butoxy-6,7-dichlór-2-izopropyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl)metyl]karbamovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (6))
Teplota topenia: 169,5-170°C.
Elementárna analýza pre C22H30N2O4CI2:
Vypočítané: 57,77 % C, 6,61 % H, 6,12 %N.
Nájdené: 57,74 % C, 6,76 % H, 6,13 % N.
178 'H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,03 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,47 (9 H, s), 1,48-1,62 (2 H, m), 1,63 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,71-1,92 (2 H, m), 3,81 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,41-4,52 (1 H, m), 4,53 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,67 (1 H, bs), 7,73 (1 H, s), 8,45 (1 H, s).
8) Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-butoxy-6,7-dichlór-2-izopropyl-1 (2/7)-izochinolinónu (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (7))
Teplota topenia: 264-265°C.
Elementárna analýza pre C17H23N2O2CI3:
Vypočítané: 51,86 % C, 5,89 % H, 7,11 % N.
Nájdené: 52,00 % C, 5,70 % H, 7,18 % N.
’H-NMR spektrum (DMSO-J6) δ: 0,99 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,45-1,56 (2 H, m), 1,57 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,77-1,91 (2 H, m), 3,90 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,23 (2 H, s), 4,36-4,49 (1 H, m), 7,87 (1 H, s), 8,34 (1 H, s), 8,85 (3 H, bs).
Príklad 31
Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-butoxy-2-cyklopropyl-6,7-dichlór-l(2//)-izochinolinónu
1) Etylester kyseliny 2-cyklopropyl-4-hydroxy-6,7-dichlór-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (1)) Teplota topenia: 119,5-120°C.
Elementárna analýza pre C15H13NO4CI2:
Vypočítané: 52,63 % C, 3,83 % H, 4,09 % N.
Nájdené: 52,97 % C, 3,90 % H, 3,78 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,62-0,70 (2 H, m), 1,05-1,16 (2 H, m), 1,44 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 3,33-3,44 (1 H, m), 4,48 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 8,16 (1 H, s), 8,47 (1 H, s), 10,58 d H, s).
2) Etylester kyseliny 4-butoxy-2-cyklopropyl-6,7-dichlór-1 -oxo-1,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (2))
Teplota topenia: 72,5-73,5°C.
179
Elementárna analýza pre C19H21NO4CI2:
Vypočítané: 57,30 % C, 5,31 % H, 3,52 % N.
Nájdené: 57,24 % C, 5,24 % H, 3,47 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,82-0,91 (2 H, m), 1,01 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,01-1,15 (2 H, m), 1,44 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,43-1,60 (2 H, m), 1,72-1,86 (2 H, m), 3,10-3,22 (1 H, m), 3,94 (2 H, t, J = 6,5 Hz), 4,46 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 7,80 (1 H, s), 8,47 (1 H, s).
3) Kyselina 4-butoxy-2-cyklopropyl-6,7-dichlór-l -oxo-1,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylová (syntetizovaná podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (3))
Teplota topenia: 198-201 °C.
Elementárna analýza pre C17H17NO4CI2:
Vypočítané: 55,15 % C, 4,68 % H, 3,78 % N.
Nájdené: 55,14 % C, 4,47 % H, 3,73 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,85-0,94 (2 H, m), 1,00 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,14-1,30 (2 H, m), 1,42-1,63 (2 H, m), 1,75-1,89 (2 H, m), 3,26-3,35 (1 H, m), 4,00 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 5,55 (1 H, bs), 7,75 (1 H, s), 8,41 (1 H, s).
4) 4-Butoxy-2-cyklopropyl-3-hydroxymetyl-6,7-dichlór-l(2H)-izochinolinón (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (4))
Teplota topenia: 145-146°C.
Elementárna analýza pre C17H19NO3CI2:
Vypočítané: 57,32 % C, 5,38 % H, 3,93 % N.
Nájdené: 57,28 % C, 5,17 % H, 3,97 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,82-0,91 (2 H, m), 1,06 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,21-1,32 (2 H, m), 1,51-1,70 (2 H, m), 1,80-1,94 (2 H, m), 3,04 (1 H, bs), 3,13-3,22 (1 H, m), 3,90 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,98 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 7,65 (1 H, s), 8,25 (1 H, s).
5) 4-Butoxy-2-cyklopropyl-6,7-dichlór-3 -chlórmetyl-1 (2í/)-izochinolinón (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (5)) 'H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,87-0,95 (2 H, m), 1,04 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,22-1,37 (2 H, m), 1,50-1,69 (2 H, m), 1,80-1,95 (2 H, m), 3,14-3,25 (1 H, m), 3,93 (2 H, t,
J = 6,6 Hz), 5,03 (2 H, s), 7,76 (1 H, s), 8,45 (1 H, s).
180
6) 2-[(4-Butoxy-2-cyklopropyl-6,7-dichlór-l -oxo-1,2-dihydro-3-izochinolinyl)metyl]l/y-izoindol-l,3(2//)-dión (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (6))
Teplota topenia: 197-198°C.
Elementárna analýza pre C25H22N2O4CI2:
Vypočítané: 61,87 % C, 4,57 % H, 5,77 % N.
Nájdené: 61,93 % C, 4,50 % H, 5,84 % N.
'H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,82-0,91 (2 H, m), 1,00 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,26-1,37 (2 H, m), 1,43-1,61 (2 H, m), 1,75-1,90 (2 H, m), 2,84-2,95 (1 H, m), 3,98 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 5,25 (2 H, s), 7,69-7,84 (5 H, m), 8,42 (1 H, s).
7) terc-Butylester kyseliny [(4-butoxy-2-cyklopropyl-6,7-dichlór-l -oxo-1,2-dihydro-3-izochinolinyl)metyl]karbamovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (6))
Teplota topenia: 143-144°C.
Elementárna analýza pre C22H28N2O4CI2:
Vypočítané: 58,03 % C, 6,20 % H, 6,15 % N.
Nájdené: 58,09 % C, 6,33 % H, 5,95 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,79-0,88 (2 H, m), 1,04 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,25-1,39 (2 H, m), 1,44 (9 H, s), 1,48-1,67 (2 H, m), 1,76-1,93 (2 H, m), 2,97-3,08 (1 H, m), 3,86 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,73 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 4,95 (1 H, bs), 7,71 (1 H, s), 8,38 (1 H, s).
8) Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-butoxy-2-cyklopropyl-6,7-dichlór-l (2H)-izochinolínu (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (7))
Teplota topenia: 238°C.
Elementárna analýza pre C17H21N2O2CI3:
Vypočítané: 52,12 % C, 5,40 % H, 7,15 %N.
Nájdené: 51,96 % C, 5,30 % H, 6,99 % N.
‘H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 0,84-0,92 (2 H, m), 0,99 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,19-1,30 (2 H, m), 1,44-1,63 (2 H, m), 1,77-1,91 (2 H, m), 3,13-3,21 (1 H, m), 3,93 (2 H, t,
J = 6,0 Hz), 4,38 (2 H, bs), 7,85 (1 H, s), 8,30 (1 H, s), 8,78 (3 H, bs).
181
Príklad 32
Hydrogénchlorid 3 -(aminometyl)-4-butoxy-2-cyklopropylmetyl-6,7-dichlór-1 (2//)-izochinolínu
1) Etylester kyseliny 2-cyklopropylmetyl-4-hydroxy-6,7-dichlór-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (1)) Teplota topenia: 109,5-110°C.
Elementárna analýza pre CieHuNC^Ch:
Vypočítané: 53,95 % C, 4,24 % H, 3,93 % N.
Nájdené: 54,03 % C, 4,04 % H, 3,95 % N.
'H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,32-0,54 (4 H, m), 0,96-1,16 (lH,m), 1,48 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 4,33 (2 H, d, J = 6,8 Hz), 4,52 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 8,23 (1 H, s), 8,51 (1 H, s), 11,17(1 H, s).
2) Etylester kyseliny 4-butoxy-2-cyklopropylmetyl-6,7-di chlór-1-oxo-1,2-dihy dro-3-izochinolínkarboxylovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (2)) 'H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,38-0,57 (4 H, m), 1,01 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,16-1,26 (1H, m), 1,45 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,47-1,62 (2 H, m), 1,68-1,86 (2 H, m), 3,89-3,99 (4 H, m), 4,47 (2 H, q, J = 7,4 Hz), 7,81 (1 H, s), 8,51 (1 H, s).
3) Kyselina 4-butoxy-2-cyklopropylmetyl-6,7-dichlór-1 -oxo-1,2-dihy dro-3 -izochinolínkarboxylová (syntetizovaná podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (3))
Teplota topenia: 150-151°C.
Elementárna analýza pre C18H19NO4CI2:
Vypočítané: 56,26 % C, 4,98 % H, 3,65 % N.
Nájdené: 56,45 % C, 5,02 % H, 3,67 % N.
Ή-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,41-0,58 (4 H, m), 1,00 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,20-1,33 (1 H, m), 1,45-1,64 (2 H, m), 1,76-1,90 (2 H, m), 4,01 (2 H, t, J = 6,5 Hz), 4,06 (2 H, d,
J = 7,4 Hz), 7,74 (1 H, s), 8,46 (1 H, s).
182
4) 4-Butoxy-2-cyklopropylmetyl-3-hydroxymetyl-6,7-dichlór-l(2/7)-izochinolín (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (4))
Teplota topenia: 130-130,5°C.
Elementárna analýza pre C18H21NO3CI2:
Vypočítané: 58,39 % C, 5,72 % H, 3,78 % N.
Nájdené: 58,46 % C, 5,84 % H, 3,77 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,46-0,58 (4 H, m), 1,04 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,08-1,24 (1 H, m), 1,50-1,68 (2 H, m), 1,79-1,94 (2 H, m), 2,33 (1 H, bs), 3,88 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 4,19 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 4,83 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 7,72 (1 H, s), 8,42 (1 H, s).
5) 4-Butoxy-2-cyklopropylmetyl-6,7-dichlór-3-chlórmetyl-l(277)-izochinolinón (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (5)) ’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,44-0,62 (4 H, m), 1,02-1,15 (4 H, m), 1,52-1,71 (2 H, m), 1,83-1,97 (2 H, m), 3,99 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,20 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 4,83 (2 H, s), 7,81 (1 H, s), 8,51 (1 H, s).
6) 2-[(4-Butoxy-2-cyklopropyknetyl-6,7-dichlór-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl)metyIjl/7-izoindol-l,3(277)-dión (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (6))
Teplota topenia: 162-163°C.
Elementárna analýza pre C26H24N2O4CI2:
Vypočítané: 62,53 % C, 4,84 % H, 5,61 % N.
Nájdené: 62,64 % C, 4,77 % H, 5,61 % N.
’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,47-0,50 (4 H, m), 0,95-1,08 (4 H, m), 1,43-1,62 (2 H, m), 1,78-1,92 (2 H, m), 3,98 (2 H, t, J = 6,7 Hz), 4,15 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 5,05 (2 H, s), 7,71-7,86 (5 H, m), 8,49(1 H, s).
7) fórc-Butylester kyseliny [(4-butoxy-2-cyklopropylmetyl-6,7-dichlór-l-oxo-l,2-dihydro3-izochinolinyl)metyl]karbamovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (6))
Teplota topenia: 141,5-142,5°C.
183
Elementárna analýza pre C23H30N2O4CI2:
Vypočítané: 58,85 % C, 6,44 % H, 5,97 % N.
Nájdené: 58,84 % C, 6,32 % H, 6,04 % N.
'H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,50-0,59 (4 H, m), 1,04 (3 H, t, J =7,4 Hz), 1,08-1,28 (1 H, m), 1,47 (9 H, s), 1,53-1,68 (2 H, m), 1,80-1,94 (2 H, m), 3,86 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,08 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 4,52 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 4,87 (1 H, bs), 7,74 (1 H, s), 8,45 (1 H, s).
8) Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-butoxy-2-cyklopropylmetyl-6,7-dichlór-1 (2H)-izochinolínu (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (7))
Teplota topenia: 227-228°C.
Elementárna analýza pre C18H23N2O2CI3:
Vypočítané: 53,28 % C, 5,71 % H, 6,90 % N.
Nájdené: 53,18 % C, 5,71 % H, 6,75 % N.
’H-NMR spektrum (DMSO-ď6) δ: 0,47 (4 H, d, J = 6,6 Hz), 1,00 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,13-1,26 (1 H, m), 1,45-1,64 (2 H, m), 1,78-1,92 (4 H, m), 3,96 (3 H, t, J =6,4 Hz), 4,06 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 4,20 (2 H, d, J = 4,0 Hz), 7,92 (1 H, s), 8,39 (1 H, s), 8,72 (3 H, bs).
Príklad 33
Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-butoxy-6,7-dichlór-2-izopentyl-l(2H)-izochinolinónu
1) Etylester kyseliny 4-hydroxy-6,7-dichlór-2-izopentyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (1))
Teplota topenia: 118-120°C.
Elementárna analýza pre C16H15NO4CI2:
Vypočítané: 54,85 % C, 5,14 % H, 3,76 % N.
Nájdené: 54,63 % C, 5,03 % H, 3,52 % N.
'H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,96 (6 H, d, J = 6,2 Hz), 1,47 (3 H, t, J = 7,2 Hz),
1,58-1,65 (3 H, m), 4,26-4,34 (2 H, m), 4,52 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 8,22 (1 H, s), 8,51 (1 H, s), 11,24(1 H, s).
184
2) Etylester kyseliny 4-butoxy-6,7-dichlór-2-izopentyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (2)) ’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,95 (6 H, d, J = 6,2 Hz), 1,01 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 1,39-1,86 (10 H, m), 3,91-3,98 (4 H, m), 4,46 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 7,80 (1 H, s), 8,50 (1 H, s).
3) Kyselina 4-butoxy-6,7-dichlór-2-izopentyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylová (syntetizovaná podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (3))
Teplota topenia: 100-101°C.
Elementárna analýza pre C19H23NO4CI2:
Vypočítané: 57,01 % C, 5,79 % H, 3,50 % N.
Nájdené: 56,83 % C, 5,88 % H, 3,51 %N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,94-1,03 (9 H, m), 1,45-1,88 (7 H, m), 3,99 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,04-4,11 (2 H, m), 5,59 (1 H, bs), 7,76 (1 H, s), 8,46 (1 H, s).
4) 4-Butoxy-3-hydroxymetyl-6,7-dichlór-2-izopentyl-l(2/7)-izochmolinón (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (4))
Teplota topenia: 102-103,5°C.
Elementárna analýza pre C19H25NO3CI2:
Vypočítané: 59,07 % C, 6,52 % H, 3,63 % N.
Nájdené: 58,78 % C, 6,64 % H, 3,60 % N.
’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,99. (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,04 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,49-1,92 (7 H, m), 2,56 (lH,bs), 3,86 (2 H, t, J = 6,5 Hz), 4,18-4,26 (2 H, m), 4,76 (2 H, s), 7,69(1 H, s), 8,38(1 H, s).
5) 4-Butoxy-6,7-dichlór-3-chlórmetyl-2-izopentyl-1 (2/7)-izochinolinón (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (5)) ’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,01 (6 H, d, J = 6,2 Hz), 1,05 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,52-1,96 (7 H, m), 3,98 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,10-4,25 (2 H, m), 4,75 (2 H, s), 7,81 (1 H, s), 8,50 (1 H, s).
6) 2-[(4-Butoxy-6,7-dichlór-2-izopentyl-l-oxo-1,2-dihydro-3-izochinoIinyl)metyl]-lH-izoindol-l,3(27/)-dión (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (6))
185
Teplota topenia: 115-119°C.
Elementárna analýza pre C27H28N2O4CI2:
Vypočítané: 62,92 % C, 5,48 % H, 5,43 % N.
Nájdené: 63,10 % C, 5,30 % H, 5,76 % N.
’H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,85 (6 H, d, J = 6,4 Hz), 1,00 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,38-1,63 (5 H, m), 1,78-1,92 (2 H, m), 3,99 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 4,07-4,15 (2 H, m), 5,02 (2 H, s), 7,73-7,90 (5 H, m), 8,48 (1 H, s).
7) ŕerc-Butylester kyseliny [(4-butoxy-6,7-dichlór-2-izopentyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl)metyl]karbamovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (6))
Teplota topenia: 129-129,5°C.
Elementárna analýza pre C24H34N2O4CI2:
Vypočítané: 59,38 % C, 7,06 % H, 5,77 % N.
Nájdené: 59,48 % C, 7,32 % H, 5,80 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,99 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,04 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,47 (9 H, s), 1,52-1,69 (4 H, m), 1,73-1,93 (3 H, m), 3,83 (2 H, t, J = 6,5 Hz), 4,06-4,14 (2 H, m), 4,47 (2 H, d, J = 6,4 Hz), 4,72 (1 H, bs), 7,75 (1 H, s), 8,47 (1 H, s).
8) Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-butoxy-6,7-dichlór-2-izopentyl-1 (27/)-izochinolinónu (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (7))
Teplota topenia: 251-253°C.
Elementárna analýza pre C19H27N2O2CI3:
Vypočítané: 54,10 % C, 6,45 % H, 6,64 % N.
Nájdené: 54,13 % C, 6,44 % H, 6,64 % N.
’H-NMR spektrum (DMSO-d6) Ô: 0,96 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,00 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,42-1,92 (7 H, m), 3,94 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,05-4,13 (4 H, m), 7,91 (1 H, s), 8,38 (1 H, s), 8,79 (3 H, bs).
186
Príklad 34
Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-6,7-dichlór-4-izobutoxy-2-neopentyl-l(2//)-izochinolinónu
1) Etylester kyseliny 6,7-dichlór-4-izobutoxy-2-neopentyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (2)) ‘H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,93 (9 H, s), 1,08 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,43 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 2,04-2,19 (lH,m), 3,70 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 4,04 (2 H, bs), 4,42 (2 H, q, J = 7,1 Hz), 7,83 (1 H, s), 8,51 (1 H, s).
2) Kyselina 6,7-dichlór-4-izobutoxy-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylová (syntetizovaná podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (3))
Teplota topenia: 156-157°C.
Elementárna analýza pre C19H23NO4CI2:
Vypočítané: 57,01 % C, 5,79 % H, 3,50 % N.
Nájdené: 57,14 % C, 5,55 % H, 3,58 % N.
’H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,93 (9 H, s), 1,10 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,11-2,24 (1 H, m), 3,78 (2 H, d, J = 6,2 Hz), 4,21 (2 H, bs), 7,76 (1 H, s), 8,43 (1 H, s).
3) 3-Hydroxymetyl-6,7-dichlór-4-izobutoxy-2-neopentyl-l(27/)-izochinolinón (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (4))
Teplota topenia: 180-180,5°C.
Elementárna analýza pre C^^sNCbCb’l/Ž^O:
Vypočítané: 58,39 % C, 6,58 % H, 3,58 %N.
Nájdené: 58,52 % C, 6,68 % H, 3,57 % N.
’H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,94 (9 H, s), 1,16 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,12-2,29 (1 H, m), 3,09 (1 H, bs), 3,67 (2 H, d, J = 6,2 Hz), 4,21 (2 H, bs), 4,83 (2 H, bs), 7,67-7,68 (1 H, m), 8,22-8,26 (1 H, m).
4) 6,7-Dichlór-3-chlórmetyl-4-izobutoxy-2-neopentyl-1 (2H)-izochinolinón (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (5))
187 ’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,98 (9 H, s), 1,15 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,15-2,25 (1 H, m), 3,71 (2 H, d, J = 6,2 Hz), 4,19 (2 H, bs), 4,85 (2 H, bs), 7,81 (1 H, s), 8,50 (1 H, s).
5) 2-[(6,7-Dichlór-4-izobutoxy-2-neopentyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl)metyl]177-izoindol-l,3(27/)-dión (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (6))
Teplota topenia: 147-148°C.
Elementárna analýza pre C27H28N2O4CI2:
Vypočítané: 62,92 % C, 5,48 % H, 5,43 % N.
Nájdené: 62,85 % C, 5,59 % H, 5,42 % N.
’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,00 (9 H, s), 1,11 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,17-2,31 (1 H, m), 3,76 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 4,03 (2 H, bs), 5,05 (2 H, s), 7,71-7,84 (5 H, m), 8,47 (1 H, s).
6) ferc-Butylester kyseliny [(6,7-dichlór-4-izobutoxy-2-neopentyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl)metyl j karbamovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (6))
Teplota topenia: 171-172°C.
Elementárna analýza pre C24H34N2O4CI2:
Vypočítané: 59,38 % C, 7,06 % H, 5,77 % N.
Nájdené: 59,49 % C, 6,96 % H, 5,91 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,98 (9 H, s), 1,13 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,46 (9 H, s), 2,13-2,27 (1 H, m), 3,61 (2 H, d, J = 6,2 Hz), 4,12 (2 H, bs), 4,54 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,77 (1 H, bs), 7,76 (1 H, s), 8,45 (1 H, s).
7) Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-6,7-dichlór-4-izobutoxy-2-neopentyl-l(2//)-izochinolinónu (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (7))
Teplota topenia: 254-256°C.
Elementárna analýza pre C19H27N2O2CI3:
Vypočítané: 54,10 % C, 6,45 % H, 6,64 % N.
Nájdené: 53,76 % C, 6,40 % H, 6,47 % N.
’H-NMR spektrum (DMSO-ď6) δ: 0,91 (9 H, s), 1,10 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,14-2,27 (1 H, m), 3,73 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 4,11 (2 H, bs), 4,24 (2 H, s), 7,89 (1 H, s), 8,38 (1 H, s), 8,63 (3 H, bs).
188
Príklad 35
Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-butoxy-6,7-dichlór-2-[3-oxo-(l-pyrolidinyl)propyl]1 (277)-izochinolinónu
1) fórc-Butylester kyseliny 2-(3-etoxy-3-oxopropyl)-4-hydroxy-6,7-dichlór-l-oxol,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (1))
Teplota topenia: 114-115°C.
Elementárna analýza pre C19H21NO6CI2:
Vypočítané: 53,04 % C, 4,92 % H, 3,26 % N.
Nájdené: 53,04 % C, 4,94 % H, 3,16 % N.
Ή-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,24 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,66 (9 H, s), 2,86-2,93 (2 H, m), 4,15 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 4,39-4,47 (2 H, m), 8,22 (1 H, s), 8,49 (1 H, s), 11,30 (1 H, s).
2) /erc-Butylester kyseliny 4-butoxy-2-(3-etoxy-3-oxopropyl)-6,7-dichlór-l-oxol,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (2))
Teplota topenia: 89-90°C.
Elementárna analýza pre C23H29NO6CI2:
Vypočítané: 56,80 % C, 6,01 % H, 2,88 % N.
Nájdené: 56,84 % C, 5,93 % H, 2,92 % N.
Ή-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,01 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,26 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,48-1,61 (2 H, m), 1,64 (9 H, s), 1,74-1,85 (2 H, m), 2,82-2,90 (2 H, m), 3,95 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,12-4,22 (4 H, m), 7,80 (1 H, s), 8,48 (1 H, s).
3) Roztok fóre-butylesteru kyseliny 4-butoxy-2-(3-etoxy-3-oxopropyl)-6,7-dichlór-l-oxol,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (2,43 g, 5 mmol) v kyseline trifluóroctovej (10 ml) sa miešal 2 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a zvyšok sa prekryštalizoval zo zmesi etylacetátu s diizopropyléterom. Získala sa tak kyselina 4-butoxy-2-(3-etoxy-3-oxopropyl)-6,7-dichlór-1 -oxo-1,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylová (2,06 g, 95,8 %) vo forme kryštálov.
189
Teplota topenia: 117,5-118°C.
Elementárna analýza pre C19H21NO6CI2:
Vypočítané: 53,04 % C, 4,92 % H, 3,26 % N.
Nájdené: 53,20 % C, 4,83 % H, 3,30 % N.
'H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,00 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,24 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,44-1,63 (2 H, m), 1,75-1,89 (2 H, m), 2,96 (2 H, t, J = 7,3 Hz), 4,00 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,15 (2 H, t, J = 7,2 Hz), 4,30 (2 H, t, J = 7,2 Hz), 5,01 (1 H, bs), 7,83 (1 H, s), 8,50 (1 H, s).
4) Etylester kyseliny 3-(4-butoxy-3-hydroxymetyl-6,7-dichlór-l-oxo-2(lT7)-izochinolinyl)propiónovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (4)) Teplota topenia: 122-123°C.
Elementárna analýza pre C19H23NO5CI2:
Vypočítané: 54,82 % C, 5,57 % H, 3,36 % N.
Nájdené: 54,71 % C, 5,51 % H, 3,37 % N.
'H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,03 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,23 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,49-1,67 (2 H, m), 1,78-1,92 (2 H, m), 2,82 (lH,bs), 2,92 (2 H, t, J = 6,9 Hz), 3,89 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,13 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 4,43 (2 H, t, J = 6,9 Hz), 4,86 (2 H, s), 7,78 (1 H, s), 8,44 (1 H, s).
5) Etylester kyseliny 3-[4-butoxy-6,7-dichlór-3-chlórmetyl-l-oxo-2(l//)-izochinolinyljpropiónovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (5)) 'H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,05 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,22 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 1,51-1,66 (2 H, m), 1,70-1,95 (2 H, m), 2,89 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 3,96 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,11 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 4,42 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 4,95 (2 H, s), 7,81 (1 H, s), 8,49 (1 H, s).
6) Etylester kyseliny 3-{4-butoxy-3-[(l,3-dioxo-l,3-dihydro-2H-izoindol-2-yl)metyl]6,7-dichlór-1 -oxo-2( 1 H)-izochinolinyl} propiónovej
Teplota topenia: 167-169°C.
Elementárna analýza pre C27H26N2O6CI2:
Vypočítané: 59,46 % C, 4,80 % H, 5,14 % N.
Nájdené: 59,54 % C, 4,66 % H, 5,11 % N.
'H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,00 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,19 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,47-1,61 (2 H, m), 1,78-1,93 (2 H, m), 2,77 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 3,97 (2 H, t, J = 6,7 Hz), 4,07
190 (2 H, q, J = 7,1 Hz), 4,39 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 5,13 (2 H, s), 7,72-7,87 (5 H, m), 8,47 (1 H, s).
7) Zmes etylesteru kyseliny 3-{4-butoxy-3-[(l,3-dioxo-l,3-dihydro-27ŕ-izoindoI2- yl)metyl]-6,7-dichlór-l-oxo-2(17/)-izochinolinyl {propiónovej (1,36 g, 2,5 mmol) v 6N kyseline chlorovodíkovej (15 ml) a kyseline octovej (15 ml) sa zahrievala 2 h za miešania. Reakčná zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a zvyšok sa prekryštalizoval zo zmesi tetrahydrofuránu s diizopropyléterom. Získala sa tak kyselina 3-{4-butoxy3- [(l ,3-dioxo-l ,3-dihydro-277-izoindol-2-yl)metyl]-6,7-dichlór-1 -oxo-2(177)-izochinolinyl} propiónová (1,08 g, 83,7 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 196-197°C.
Elementárna analýza pre C26H22N2OgCl2‘2H2O:
Vypočítané: 54,26 % C, 4,74 % H, 5,06 % N.
Nájdené: 54,32 % C, 4,38 % H, 5,13 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,99 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,42-1,60 (2 H, m), 1,77-1,91 (2 H, m), 2,76 (2 H, t, J = 7,1 Hz), 3,94 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 4,41 (2 H, t, J = 7,1 Hz), 5,13 (2 H, s), 7,73-7,86 (5 H, m), 8,44 (1 H, s).
8) Roztok kyseliny 3-{4-butoxy-3-[(l,3-dioxo-l,3-dihydro-277-izoindol-2-yl)metyl]6,7-dichlór-l-oxo-2(l/Y)-izochinolinyl}propiónovej (1,03 g, 2,4 mmol), pyrolidínu (0,20 ml, 2,4 mmol), hydrogénchloridu l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidu (0,46 g, 2,4 mmol) a 1-hydroxybenztriazolu (0,37 g, 2,4 mmol) v N,N-dimetylformamide (10 ml) sa miešal 2 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prekryštalizoval zo zmesi tetrahydrofuránu s diizopropyléterom. Získal sa tak 2-{[4-butoxy-6,7-dichlór-l-oxo2-[3-oxo-3-(l -pyrolidinyl)propylj-1,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl{ - 1/7-izoindoll,3(2/7)-dión (0,72 g, 66,1 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 222-222,5°C.
Elementárna analýza pre C29H29N3O5CI2:
Vypočítané: 61,01 % C, 5,12 % H, 7,37 %N.
Nájdené: 60,91 % C, 5,16 % H, 7,21 % N.
191 ‘H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,98 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,41-1,59 (2 H, m), 1,74-1,92 (6 H, m), 2,78 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 3,25-3,38 (4 H, m), 3,94 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 4,46 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 5,23 (2 H, s), 7,70-7,85 (5 H, m), 8,47 (1 H, s).
9) fórc-Butylester kyseliny {[4-butoxy-6,7-dichlór-l-oxo-2-[3-oxo3 -(1 -pyrolidinyl)propyl] -1,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl} karbamovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (6))
Teplota topenia: 215-217°C.
Elementárna analýza pre C26H35N3O5CI2:
Vypočítané: 57,78 % C, 6,53 % H, 7,77 % N.
Nájdené: 57,95 % C, 6,43 % H, 7,60 % N.
'H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,03 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,44 (9 H, s), 1,51-1,62 (2 H, m), 1,79-1,95 (6 H, m), 2,86 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 3,36-3,45 (4 H, m), 3,88 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,73 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 4,60 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 5,80 (1 H, bs), 7,79 (1 H, s), 8,45 (1 H, s).
10) Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-butoxy-6,7-dichlór-2-[3-oxo(l-pyrolidinyl)propyl]-l(2//)-izochinolinónu (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (7))
Teplota topenia: 206-206,5°C.
Elementárna analýza pre 021^^3()3(313-3/2^0:
Vypočítané: 50,06 % C, 6,20 % H, 8,34 % N.
Nájdené: 49,72 % C, 6,02 % H, 8,23 % N.
‘H-NMR spektrum (DM3 O-ď6) δ: 0,99 (3 H, d, J = 7,4 Hz), 1,45-1,63 (2 H, m), 1,71-1,88 (6 H, m), 2,76 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 3,23-3,38 (4 H, m), 3,93 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,21-4,28 (4 H, m), 7,91 (1 H, s), 8,36 (1 H, s), 8,79 (3 H, bs).
Príklad 36
Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-butoxy-6,7-dichlór-2-metyl-1 (27/)-izochinolinónu
1) Etylester kyseliny 4-butoxy-4-hydroxy-6,7-dichlór-2-metyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (1))
192
Teplota topenia: 78-80°C.
Elementárna analýza pre CnHipNOgCLTMBhO:
Vypočítané: 54,20 % C, 5,22 % H, 3,72 % N.
Nájdené: 54,16 % C, 5,06 % H, 3,61 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,01 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,44 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,47-1,58 (2 H, m), 1,72-1,86 (2 H, m), 3,51 (3 H, s), 3,95 (2 H, t, J = 6,5 Hz), 4,47 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 7,82 (1 H, s), 8,51 (1 H, s).
2) Kyselina 4-butoxy-6,7-dichlór-2-metyl-l -oxo-1,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylová (syntetizovaná podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (3))
Teplota topenia: 209-210°C.
Elementárna analýza pre C15H15NO4CI2:
Vypočítané: 52,34 % C, 4,39 % H, 4,07 % N.
Nájdené: 52,21 % C, 4, 27 % H, 3,78 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,01 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,49-1,60 (2 H, m), 1,74-1,84 (2 H, m), 3,58 (3 H, s), 3,99 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 5,03 (1 H, bs), 7,83 (1 H, s), 8,49 (1 H, s).
3) 4-Butoxy-3-hydroxymetyl-6,7-dichlór-2-metyl-1 (2H)-izochinolinón (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (4))
Teplota topenia: 146-147°C.
Elementárna analýza pre C15H17NO3CI2:
Vypočítané: 54,56 % C, 5,19 % H, 4,24 %N.
Nájdené: 54,32 % C, 4,98 % H, 4,14 % N.
’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,04 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,44-1,67 (2 H, m), 1,77-1,91 (2 H, m), 2,52 (1 H, bs), 3,71 (3 H, s), 3,83 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,79 (2 H, s), 7,66 (1 H, s), 8,38(1 H, s).
4) 4-Butoxy-6,7-dichlór-3-chlórmetyl-2-metyl-l(2H)-izochinolinón (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (5)) 'H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,05 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,52-1,76 (2 H, m), 1,82-1,96 (2 H, m), 3,72 (3 H, s), 3,97 (2 H, t, J = 6,5 Hz), 4,77 (2 H, s), 7,81 (1 H, s), 8,51 (1 H, s).
193
5) 2-[(4-Butoxy-6,7-dichlór-2-metyl-l-oxo-1.2-dihydro-3-izochinolinyl)metyl]-l//-izoindol-l,3(2//)-dión (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (6)) Teplota topenia: 228-228,5°C.
Elementárna analýza pre C23H20N2O4CI2:
Vypočítané: 60,14 % C, 4,39 % H, 6,10 % N.
Nájdené: 59,92 % C, 4,35 % H, 6,13 % N.
’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,01 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,46-1,64 (2 H, m), 1,80-1,94 (2 H, m), 3,56 (3 H, s), 4,03 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 5,06 (2 H, s), 7,73-7,88 (5 H, m), 8,48 (1 H, s).
6) ŕerc-Butylester kyseliny [(4-butoxy-6,7-dichlór-2-metyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl)metyl]karbamovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (6))
Teplota topenia: 159,5-160°C.
Elementárna analýza pre C20H26N2O4CI2:
Vypočítané: 55,95 % C, 6,10 % H, 6,52 % N.
Nájdené: 55,93 % C, 6,18 % H, 6,29 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,04 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,47 (9 H, s), 1,49-1,63 (2 H, m), 1,73-1,93 (2 H, m), 3,62 (3 H, s), 3,83 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,52 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,82 (1 H, bs), 7,75 (1 H, s), 8,46 (1 H, s).
7) Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-butoxy-6,7-dichlór-2-metyl-l(2//)-izochinolinónu (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (7))
Teplota topenia: 251-252°C.
Elementárna analýza pre CisHigNiChCb-lM^O:
Vypočítané: 48,67 % C, 5,31 % H, 7,57 % N.
Nájdené: 48,69 % C, 5,37 % H, 7,79 % N.
’H-NMR spektrum (DMSO-ď6) Ô: 0,99 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,45-1,63 (2 H, m), 1,77-1,91 (2 H, m), 3,61 (3 H, s), 3,92 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,23 (2 H, s), 7,91 (1 H, s), 8,36 (1 H, s),
8,79 (3 H, bs).
194
Príklad 37
Hydrogénchlorid 3-(l-aminoetyl)-4-butoxy-6,7-dichlór-2-metyl-l (22/)-izochinolinónu
1) K roztoku dimetylsulfoxidu (1,7 ml, 24 mmol) v tetrahydrofuráne (10 mmol) sa pri -78°C pridal oxalylchlorid (1,05 ml, 12 mmol) a získaná zmes sa miešala 15 min pri -78°C. K zmesi sa pridal 4-butoxy-3-hydroxymetyl-6,7-dichlór-2-metyl-l(27/)-izochinolinón (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 36 (3)) (2,43 g, 5 mmol) a získaná zmes sa miešala 5 min pri -78°C. K zmesi sa pridal trietylamín (5,6 ml, 40 mmol) a získaná zmes sa miešala 30 min pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prekryštalizoval zo zmesi tetrahydrofuránu s diizopropyléterom. Získal sa tak 4-butoxy-6,7-dichlór-2-metyll-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolínaldehyd (2,14 g, 81,7 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 114-115°C.
Elementárna analýza pre C15H15NO3CI2:
Vypočítané: 54,90 % C, 4,61 % H, 4,27 % N.
Nájdené: 54,71 % C, 4,39 % H, 4,21 % N.
’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,04 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,49-1,68 (2 H, m), 1,84-1,98 (2 H, m), 3,82 (3 H, s), 4,05 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 7,96 (2 H, s), 8,56 (1 H, s), 10,24 (1 H, s).
2) K roztoku 4-butoxy-6,7-dichlór-2-metyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolínaldehydu (0,98 g, 24 mmol) v tetrahydrofuráne (20 mmol) sa pri 0°C pridal tetrahydrofuránový roztok 3 N metylmagnéziumbromidu (1,5 ml, 4,5 mmol) a získaná zmes sa miešala 1 h pri 0°C. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prekryštalizoval zo zmesi etylacetátu s n-hexánom. Získal sa tak 4-butoxy-3-(l-hydroxyetyl)-6,7-dichlór-2-metyl-l(27/)-izochinolinón (0,95 g, 92,2 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 123-123,5°C.
Elementárna analýza pre C16H19NO3CI2:
Vypočítané: 55,83 % C, 5,56 % H, 4,07 %N.
Nájdené: 55,81 % C, 5,59 % H, 3,86 % N.
195 'H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,04 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,49-1,63 (2 H, m), 1,64 (3 H, d, J = 7,0 Hz), 1,78-1,92 (2 H, m), 3,26 (lH,bs), 3,70-3,84 (5 H, m), 5,63 (lH,q, J = 7,0 Hz), 7,59 (1 H, s), 8,36 (1 H, s).
3) 4-Butoxy-6,7-dichlór-3-(l-chlóretyl)-2-metyl-l(277)-izochinolinón (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (5)) 'H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,05 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,51-1,69 (2 H, m), 1,82-1,92 (2 H, m), 1,96 (3 H, d, J = 7,2 Hz), 3,83 (3 H, s), 3,88-3,96 (2 H, m), 5,92-6,00 (1 H, m),
7.81 (1 H, s), 8,50(1 H, s).
4) 2-[l-(4-Butoxy-6,7-dichlór-2-metyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl)etyl]-l//-izoindol-l,3(2ŕ/)-dión (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (6)) Elementárna analýza pre C24H22N2O4CI2:
Vypočítané: 60,90 % C, 4,68 % H, 5,92 % N.
Nájdené: 60,76 % C, 4,38 % H, 5,72 % N.
'H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,99 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,41-1,52 (2 H, m), 1,77-1,87 (2 H, m), 2,08 (3 H, d, J = 7,6 Hz), 3,67 (3 H, s), 3,84-3,95 (1 H, m), 4,05-4,16 (1 H, m),
5.81 (1 H, q, J = 7,6 Hz), 7,72-7,87 (5 H, m), 8,47 (1 H, s).
5) /erc-Butylester kyseliny [l-(4-butoxy-6,7-dichlór-2-metyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl)etyl]karbamovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (6))
Teplota topenia: 118-118,5°C.
Elementárna analýza pre C21H28N2O4CI2:
Vypočítané: 56,89 % C, 6,37 % H, 6,32 % N.
Nájdené: 57,11 % C, 6,58 % H, 6,13 % N.
'H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,04 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,43 (9 H, s), 1,54 (3 H, d, J = 7,0 Hz), 1,56-1,74 (2 H, m), 1,84-1,98 (2 H, m), 3,73 (3 H, s), 3,82-4,03 (2 H, m), 5,20-5,29 (1 H, m), 5,57 (1 H, bs), 7,72 (1 H, s), 8,48 (1 H, s).
6) Hydrogénchlorid 3-( 1 -aminoetyl)-4-butoxy-6,7-dichlór-2-metyl-1 (2H)-izochinolinónu (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (7))
Teplota topenia: 224-225°C.
196
Elementárna analýza pre C16H21N2O2CI3:
Vypočítané: 50,61 % C, 5,57 %H, 7,38 %N.
Nájdené: 50,38 % C, 5,63 % H, 7,28 % N.
’H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 0,99 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,44-1,62 (2 H, m), 1,69 (3 H, d, J = 7,4 Hz), 1,81-1,92 (2 H, m), 3,61 (3 H, s), 3,92 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 4,95 (2 H, bs), 7,87 (1 H, s), 8,36 (1 H, s), 8,87 (3 H, bs).
Príklad 38
Hydrogénchlorid 3-(l-aminobutyl)-4-butoxy-6,7-dichlór-2-metyl-1 (277)-izochinolinónu
1) 4-Butoxy-3-(l -hydroxybutyl)-6,7-dichlór-2-metyl-l(277)-izochinolinón (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 37 (2))
Teplota topenia: 105,5-106°C.
Elementárna analýza pre C18H23NO3CI2:
Vypočítané: 58,07 % C, 6,23 % H, 3,76 % N.
Nájdené: 58,09 % C, 6,53 % H, 3,57 % N.
'H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,00 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,04 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,31-2,10 (8 H, m), 2,98 (1 H, bs), 3,75 (3 H, s), 3,82 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 5,31-5,40 (1 H, m), 7,66 (1 H, s), 8,41 (1 H, s).
2) 4-Butoxy-6,7-dichlór-3-( 1 -chlórbutyl)-2-metyl-1 (277)-izochinolinón (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (5)) ’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,97 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,05 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,22-1,76 (4 H, m), 1,80-1,95 (2 H, m), 2,17-2,35 (2 H, m), 3,79 (3 H, s), 3,91 (2 H, t, J = 6,2 Hz), 5,79 (1 H, bs), 7,81 (1 H, s), 8,50 (1 H, s).
3) 2-[l -(4-Butoxy-6,7-dichlór-2-metyl- 1-oxo-1,2-dihydro-3-izochinolinyl)butyl]-177-izoindol-l,3(27Y)-dión (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (6)) Elementárna analýza pre C26H26N2O4CI2:
Vypočítané: 62,28 % C, 5,23 % H, 5,59 %N.
Nájdené: 62,05 % C, 5,02 % H, 5,60 %N.
197 ’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,00 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,03 (3 H, t, J= 7,2 Hz), 1,37-1,62 (4 H, m), 1,78-1,91 (2 H, m), 1,99-2,17 (lH,m), 2,89-3,08 (lH,m), 3,65 (3 H, s), 3,75-3,93 (lH,m), 4,08-4,19 (lH,m), 5,64-5,72 (lH,m), 7,70-7,90 (5 H, m), 8,47 (1 H, s).
4) fôrc-Butylester kyseliny [l-(4-butoxy-6,7-dichlór-2-metyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl)butyl]karbamovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (6))
Elementárna analýza pre C23H32N2O4CI2:
Vypočítané: 58,60 % C, 6,84 % H, 5,94 % N.
Nájdené: 58,67 % C, 6,62 % H, 5,82 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,87 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,07 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,43 (9 H, s), 1,44-1,98 (8 H, m), 3,74 (3 H, s), 3,82-3,97 (2 H, m), 5,12 (lH,bs), 5,37 (1 H, bs), 7,71 (1 H, s), 8,48 (1 H, s).
5) Hydrogénchlorid 3 -(1 -aminobutyl)-4-butoxy-6,7-dichlór-2-metyl-1 (277)-izochinolínu (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (7))
Teplota topenia: 217-218°C.
Elementárna analýza pre C18H25N2O2CI3T/2H2O:
Vypočítané: 51,87 % C, 6,29 % H, 6,72 % N.
Nájdené: 51,66 % C, 6,44 % H, 6,62 % N.
’H-NMR spektrum (DMSO-<4) δ: 0,92 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 0,99 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,26-1,59 (4 H, m), 1,83-2,21 (4 H, m), 3,59 (3 H, s), 3,82-3,93 (2 H, m), 4,88 (1 H, bs), 7,88 (1 H, s), 8,36 (1 H, s), 9,06 (3 H, bs).
Príklad 39
Hydrogénchlorid 3-(l-ammo-3-metylbutyl)-4-butoxy-6,7-dichlór-2-metyl-l(2H)-izochinolinónu
1) 4-Butoxy-3-( 1 -hydroxy-3-metylbutyl)-6,7-dichlór-2-metyl-1 (2ŕ/)-izochinolinón (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 37 (2))
Teplota topenia: 121-122°C.
198
Elementárna analýza pre C19H25NO3CI2:
Vypočítané: 59,07 % C, 6,52 % H, 3,63 % N.
Nájdené: 59,13 % C, 6,54 % H, 3,51 % N.
'H-NMR spektrum (CDCb) δ: 1,02 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,04 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,50-1,67 (3 H, m), 1,79-2,04 (4 H, m), 2,90 (1 H, bs), 3,74 (3 H, s), 3,77-3,89 (2 H, m), 5,39-5,46 (1 H, m), 7,66 (1 H, s), 8,41 (1 H, s).
2) 4-Butoxy-6,7-dichlór-3-(l-chlór-3-metylbutyl)-2-metyl-l(2H)-izochinolín (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (5)) ’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,95 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 0,97 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 1,05 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,52-1,99 (5 H, m), 2,13-2,26 (2 H, m), 3,79 (3 H, s), 3,93 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 5,90 (1 H, bs), 7,81 (1 H, s), 8,50 (1 H, s).
3) 2-[l-(4-Butoxy-6,7-dichlór-2-metyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl)-3-metylbutyljlH-izoindol-l,3(2H)-dión (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (6))
Elementárna analýza pre C27H28N2O4CI2:
Vypočítané: 62,69 % C, 5,48 % H, 5,43 % N.
Nájdené: 62,92 % C, 5,29 % H, 5,39 % N.
'H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,81-1,07 (9 H, m), 1,40-1,54 (2 H, m), 1,63-1,92 (4 H, m), 3,03-3,15 (1H, m), 3,72 (3 H, s), 3,79-3,90 (lH,m), 4,07-4,19 (1 H, m), 5,74-5,82 (1 H, m), 7,72-7,85 (5 H, m), 8,47 (1 H, s).
4) /erc-Butyl ester kyseliny [l-(4-butoxy-6,7-dichlór-2-metyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl)-3-metylbutyl]karbamovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (6))
Elementárna analýza pre C24H34N2O4CI2:
Vypočítané: 59,38 % C, 7,06 % H, 5,77 % N.
Nájdené: 59,31 % C, 6,96 % H, 5,53 % N.
'H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,99 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 1,01 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 1,06 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,43 (9 H, s), 1,46-1,69 (4 H, m), 1,74-1,95 (3 H, m), 3,73 (3 H, s),
3,83-3,98 (2 H, m), 5,21 (1 H, bs), 5,31 (1 H, bs), 7,71 (1 H, s), 8,48 (1 H, s).
199
5) Hydrogénchlorid 3-(l-amino-3-metylbutyl)-4-butoxy-6,7-dichlór-2-metyl-l (2//)-izochinolinónu (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (7))
Teplota topenia; 212,5-213,5°C.
Elementárna analýza pre C19H27N2O2CI3:
Vypočítané: 54,10 % C, 6,45 % H, 6,64 % N.
Nájdené: 53,92 % C, 6,55 % H, 6,47 % N.
'H-NMR spektrum (DMSO-ri6) δ: 0,93-0,97 (6 H, m), 0,99 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,42-2,18 (7 H, m), 3,59 (3 H, s), 3,89 (2H,bs), 5,05 (1 H, bs), 7,89 (1 H, s), 8,36 (1 H, s), 9,18 (3 H, bs).
Príklad 40
Hydrogénchlorid 3-(l -aminohexyl)-4-butoxy-6,7-dichlór-2-metyl-l (2H)-izochinolinónu
1) 4-Butoxy-3-(l -hydroxyhexyl)-6,7-dichlór-2-metyl-1 (2//)-izochinolín (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 37 (2))
Teplota topenia: 95-96°C.
Elementárna analýza pre C20H27NO3CI2:
Vypočítané: 60,00 % C, 6,80 % H, 3,50 % N.
Nájdené: 59,90 % C, 6,75 % H, 3,45 % N.
'H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,87-0,93 (3 H, m), 1,04 (3 H, t, J =7,2 Hz), 1,33-1,35 (4 H, m), 1,49-2,05 (8 H, m), 2,99 (1 H, bs), 3,74 (3 H, s), 3,81 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 5,28-5,38 (1 H, m), 7,64 (1 H, s), 8,40 (1 H, s).
2) 4-Butoxy-6,7-dichlór-3-(l-chlórhexyl)-2-metyl-l(2/7)-izochinolinón (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (5)) 'H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,82-0,91 (3 H, m), 1,05 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,22-1,39 (6 H, m), 1,51-1,76 (4 H, m), 1,80-1,95 (2 H, m), 3,79 (3 H, s), 3,91 (2 H, t, J = 6,2 Hz), 5,78 (1 H, bs), 7,81 (1 H, s), 8,50 (1 H, s).
3) 2-[ 1 -(4-Butoxy-6,7-dichlór-2-metyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-izochinolinyl)hexyl]-1 H-izoindol-l,3(2ŕ/)-dión (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (6))
200
Elementárna analýza pre C28H30N2O4CI2:
Vypočítané: 63,52 % C, 5,71 % H, 5,29 % N.
Nájdené: 63,25 % C, 5,78 % H, 5,03 % N.
*H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,90 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 1,00 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,30-1,59 (8 H, m), 1,77-1,91 (2 H, m), 2,01-2,14 (lH,m), 2,97-3,04 (lH,m), 3,70 (3 H, s),
3,80-3,92 (lH,m), 4,07-4,18 (lH,m), 5,61-5,69 (lH,m), 7,72-7,85 (5 H, m), 8,47 (1 H, s).
4) ferc-Butylester kyseliny [l-(4-butoxy-6,7-dichlór-2-metyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl)hexyl]karbamovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (6))
Elementárna analýza pre C25H36N2O4CI2:
Vypočítané: 60,12 % C, 7,26 % H, 5,61 % N.
Nájdené: 59,95 % C, 7,04 % H, 5,53 % N.
Ή-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,88 (3 H, t, J = 6,0 Hz), 1,06 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,22-1,32 (4 H, m), 1,43 (9 H, s), 1,50-1,69 (4 H, m), 1,74-1,98 (4 H, m), 3,73 (3 H, s), 3,82-3,96 (2 H, m), 5,10-5,12 (1 H, m), 5,37 (1 H, bs), 7,71 (1 H, s), 8,48 (1 H, s).
5) Hydrogénchlorid 3-(l-aminohexyl)-4-butoxy-6,7-dichlór-2-metyl-l(277)-izochinolinónu (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (7))
Teplota topenia: 199,5-200°C.
Elementárna analýza pre C20H29N2O2CI3T/2H2O:
Vypočítané: 54,00 % C, 6,80 % H, 6,30 % N.
Nájdené: 54,18 % C, 6,87 % H, 6,14 % N.
Ή-NMR spektrum (DMSO-ď6) δ: 0,85-0,88 (3 H, m), 0,99 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,26-1,62 (7 H, m), 1,83-2,18 (4 H, m), 3,59 (3 H, s), 3,81-3,92 (2 H, m), 4,87 (lH,bs), 7,89 (1 H, s), 8,36 (1 H, s), 9,09 (3 H, bs).
201
Príklad 41
Hydrogénchlorid 3-[(aminometyl)-4-butoxy-6,7-dichlór-1 -oxo-2( 1 //)-izochinolinyl]N-izopropylpropánamidu
1) 3-{4-Butoxy-3-[(l,3-dioxo-l,3-dihydro-277-izoindol-2-yl)metyl]-6,7-dichlór-l-oxol,2-dihydro-3-izochinolinyl}-N-izopropylpropánamid (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 35 (8))
Teplota topenia: 232-232,5°C.
Elementárna analýza pre C28H29N3O5CI2:
Vypočítané: 60,22 % C, 5,23 % H, 7,52 % N.
Nájdené: 59,98 % C, 5,48 % H, 7,41 % N.
’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,99 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,05 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,44-1,59 (2 H, m), 1,74-1,91 (2 H, m), 2,66 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 3,92 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 3,92-4,02 (1 H, m), 4,47 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 5,15 (2 H, s), 5,76 (2 H, d, J = 7,6 Hz), 7,70-7,86 (5 H, m), 8,43 (1 H, s).
2) férc-Butylester kyseliny {[4-butoxy-6,7-dichlór-2-[3-(izopropylamino)-3-oxopropyl]1-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl} karbamovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (6))
Teplota topenia: 221-221,5°C.
Elementárna analýza pre C25H35N3O5CI2:
Vypočítané: 56,82 % C, 6,68 % H, 7,95 % N.
Nájdené: 56,72 % C, 6,51 % H, 7,93 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,03 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,06 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,46 (9 H, s), 1,51-1,66 (2 H, m), 1,74-1,94 (2 H, m), 2,71 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 3,87 (3 H, t, J = 6,6 Hz), 3,94-4,08 (1 H, m), 4,35 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 4,56 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 5,69 (1 H, bs), 6,01 (1 H, bs), 7,79 (1 H, s), 8,43 (1 H, s).
3) Hydrogénchlorid 3-[(aminometyl)-4-butoxy-6,7-dichlór-l -oxo-2(lH)-izochinolinyl]N-izopropylpropánamidu (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (7))
Teplota topenia: 189-191 °C.
202
Elementárna analýza pre CsoEbsNsCbCb^EbO:
Vypočítané: 47,96 % C, 6,44 % H, 8,39 % N.
Nájdené: 48,07 % C, 6,05 % H, 8,36 % N.
‘H-NMR spektrum (DMSO-ri6) δ: 0,95 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 0,99 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,44-1,63 (2 H, m), 1,77-1,91 (2 H, m), 2,56 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 3,71-3,82 (1 H, m), 3,91 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,20-4,31 (4 H, m), 4,84 (2 H, s), 7,92 (1 H, s), 8,02 (lH,d, J = 7,4 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,75 (3 H, bs).
Príklad 42
Hydrogénchlorid 3-[3-(aminometyl)-4-butoxy-6,7-dichlór-1 -oxo-2(177)-izochinolinyl]N-fenylpropánamidu
1) 3-{4-Butoxy-3-[(l,3-dioxo-l,3-dihydro-2//-izoindol-2-yl)metyl]-6,7-dichlór-1-oxo1.2- dihydro-3-izochinoIinyl}-N-fenylpropánamid (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 35 (8))
Teplota topenia: 204-206°C.
Elementárna analýza pre C31H27N3O5CI2:
Vypočítané: 62,84 % C, 4,59 % H, 7,09 % N.
Nájdené: 62,46 % C, 4,66 % H, 7,08 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,97 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,38-1,57 (2 H, m), 1,78-1,89 (2 H, m), 2,88 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 3,87 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 4,57 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 5,16 (2 H, s), 7,03-7,10 (1 H, m), 7,23-7,31 (2 H, m), 7,46-7,51 (2 H, m), 7,69-7,85 (5 H, m), 8,34 (1 H, s), 8,52 (1 H, s).
2) terc-Butylester kyseliny {[2-(2-anilino-3-oxopropyl)-4-butoxy-6,7-dichlór-l-oxo1.2- dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (6))
Teplota topenia: 219-220°C.
Elementárna analýza pre C28H33N3O5CI2:
Vypočítané: 59,79 % C, 5,91 % H, 7,47 % N.
Nájdené: 59,92 % C, 5,84 % H, 7,42 % N.
203 ’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,03 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,46 (9 H, s), 1,47-1,65 (2 H, m),
1,78-1,93 (2 H, m), 2,90 (2 H, t, J = 7,2 Hz), 3,83 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,48 (2 H, t,
J = 7,2 Hz), 4,60 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 5,34 (1 H, bs), 7,04-7,11 (lH,m), 7,25-7,33 (2 H, m), 7,55-7,59 (2 H, m), 7,76 (1 H, s), 8,41 (1 H, s), 8,72 (1 H, bs).
3) Hydrogénchlorid 3 - [3 -(aminometyl)-4-butoxy-6,7-dichlór-1 -oxo-2( 17/)-izochinolinyl] N-fenylpropánamidu (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (7)) Teplota topenia: 243-244°C.
Elementárna analýza pre C23H26N3O3CI3:
Vypočítané: 55,38 % C, 5,25 % H, 8,42 % N.
Nájdené: 55,31 % C, 5,45 % H, 8,27 % N.
’H-NMR spektrum (DMSO-íZ6) δ: 0,97 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,40-1,60 (2 H, m), 1,73-1,87 (2 H, m), 2,83 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 3,84 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,31-4,34 (4 H, m), 6,99-7,06 (IH, m), 7,23-7,31 (2 H, m), 7,54-7,58 (2 H, m), 7,91 (1 H, s), 8,40 (1 H, s), 8,65 (3 H, bs), 10,23 (1 H, s).
Príklad 43
Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-butoxy-6,7-dichlór-2-[3-oxo-3-(l,3-tiazolidín3 -yl)propyl]-1 (2ŕ/)-izochinolinónu
1) 2- {4-Butoxy-6,7-dichlór-1 -oxo-2- [3 -oxo-3 -(1,3-tiazolidín-3 -yl)propyl]metyl} -1 H-rzoindol-l,3(277)-dión (syntetizovanýpodľa postupu podobného postupu v Príklade 35 (8)) Teplota topenia: 218-220°C.
Elementárna analýza pre C28H27N3O5CI2ST/4H2O:
Vypočítané: 56,71 % C, 4,67 % H, 7,09 % N.
Nájdené: 56,66 % C, 4,58 % H, 6,92 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,99 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,42-1,60 (2 H, m), 1,77-1,91 (2 H, m), 2,80-2,94 (2 H, m), 2,98 (2 H, t, J = 6,3 Hz), 3,60 (lH,t, J = 6,2 Hz), 3,72 (1 H, t, J = 6,2 Hz), 3,95 (2 H, t, J = 6,3 Hz), 4,35-4,47 (4 H, m), 5,21 (2 H, s), 7,71-7,86 (5 H, m), 8,46 (1 H, s).
204
2) /erc-Butylester kyseliny ({4-butoxy-6,7-dichlór-l-oxo-2-[3-oxo-3-(l,3-tiazolidín3-yl)propyl]-l,2-dihydro-3-izochinolinyl}metyl)karbamovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (6))
Teplota topenia: 218-218,5°C.
Elementárna analýza pre C25H33N3O5CI2S:
Vypočítané: 53,71 % C, 5,96 % H, 7,52 % N.
Nájdené: 54,08 % C, 6,20 % H, 7,35 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,03 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,45 (9 H, s), 1,51-1,63 (2 H, m),
1,80-1,94 (2 H, m), 2,89-3,00 (2 H, m), 3,06 (2 H, t, J = 6,2 Hz), 3,69-3,91 (4 H, m), 4,38 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 4,46 (1 H, s), 4,54 (1 H, s), 4,61 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 5,40 (1 H, bs), 7,79 (1 H, s), 8,45 (1 H, s).
3) Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-butoxy-6,7-dichlór-2-[3-oxo-3-(l,3-tiazolidín3-yl)propyl]-l(2/7)-izochinolinónu (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (7))
Teplota topenia: 206-207°C.
Elementárna analýza pre C20H26N3O3CI3S:
Vypočítané: 48,54 % C, 5,30 % H, 8,49 % N.
Nájdené: 48,19 % C, 5,19 % H, 8,36 % N.
’H-NMR spektrum (DMSO-t/6) §: 0,99 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,45-1,64 (2 H, m), 1,78-1,92 (2 H, m), 2,84 (2 H, bs), 2,97 (1 H, t, J = 6,2 Hz), 3,06 (1 H, t, J = 6,2 Hz), 3,46 (2 H, s), 3,65 (2 H, q, J = 6,2 Hz), 3,93 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,27 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 4,44 (1 H, s), 4,50 (1 H, s), 7,92 (1 H, s), 8,38 (1 H, s), 8,66 (3 H, bs).
Príklad 44
Hydrogénchlorid (25)-l-{3-[3-(aminometyl)-4-butoxy-6,7-dichlór-l-oxo-2(lí/)-izochinolinyljpropanoyl} -2-pyrolidínkarboxamidu
1) (25) -1 -(3 - {4-Butoxy-3 - [(1,3-dioxo-1,3 -dihydro-2//-izoindol-2-yl)metyl]-6,7-dichlór1 -oxo-2(lí/)-izochinolinyl}propanoyl)-2-pyrolidínkarboxamid (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 35 (8))
Teplota topenia: 235-236,5°C.
205
Elementárna analýza pre C30H30N4O6CI2T/2H2O:
Vypočítané: 57,88 % C, 5,02 % H, 9,00 % N.
Nájdené: 57,86 % C, 4,94 % H, 8,90 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,00 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,43-1,62 (2 H, m), 1,69-1,99 (4 H, m), 2,33-2,42 (1 H, m), 2,67-2,89 (2 H, m), 3,22-3,29 (2 H, m), 3,98 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,35-4,49 (2 H, m), 5,16 (2 H, d, J = 2,2 Hz), 5,37 (1 H,bs), 7,06 (1 H,bs), 7,72-7,86 (5 H, m), 8,44 (1 H, s).
2) terc-Butylester kyseliny [(2-{3-[(2S)-2-(aminokarbonyl)pyrolizinyl]-3-oxopropyl}4-butoxy-6,7-dichlór-1 -oxo-1,2-dihydro-3 -izochinolinyl)metyl]karbamovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (6))
Teplota topenia: 159-160°C.
Elementárna analýza pre C26H35N3O5CI2:
Vypočítané: 57,78 % C, 6,53 % H, 7,77 % N.
Nájdené: 57,95 % C, 6,43 % H, 7,60 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,03 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,43 (9 H, s), 1,53-1,73 (4 H, m), 1,83-2,00 (4 H, m), 2,33-2,42 (1 H, m), 2,79-2,98 (2 H, m), 3,37-3,65 (2 H, m), 3,87 (2 H, t, J = 6,5 Hz), 4,24-4,44 (2 H, m), 4,55 (2 H, d, J = 6,4 Hz), 5,34 (lH,bs), 5,41 (1 H, bs), 7,13 (1 H, bs), 7,79 (1 H, s), 8,42 (1 H, s).
3) Hydrogénchlorid (2S)-1 - {3-[3-(aminometyl)-4-butoxy-6,7-dichlór-1 -oxo-2(l/7)-izochinolinyl]propanoyl}-2-pyrolidínkarboxamidu (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (7))
Teplota topenia: 185-185,5°C.
Elementárna analýza pre C22H29N4O4CI3 T/2H2O:
Vypočítané: 49,96 % C, 5,72 % H, 10,59 %N.
Nájdené: 50,12 % C, 5,79 %H, 10,29 %N.
’H-NMR spektrum (DMSO-í/6) δ: 1,00 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,45-1,64 (2 H, m), 1,72-1,99 (5 H, m), 2,65-2,83 (2 H, m), 3,33-3,55 (4 H, m), 3,93 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,08-4,28 (4 H, m), 6,94 (1 H, bs), 7,35 (1 H, bs), 7,92 (1 H, s), 8,38 (1 H, s), 8,72 (3 H, bs).
206
Príklad 45
Hydrogénchlorid (25)-l-{3-[3-(aminometyl)-4-butoxy-6,7-dichlór-l-oxo-2(17/)-izochinolinyljpropanoyl} -2-pyrolidínkarbonitrilu
1) Roztok Zerc-butylesteru kyseliny [(2-{3-[(25)-2-(aminokarbonyl)pyrolizinyl]-3-oxopropyl} -4-butoxy-6,7-dichlór-1 -oxo-1,2-dihydro-3-izochinolinyl)metyl]karbamovej (Príklad 44 (1)) (0,58 g, 1 mmol) a chloridu kyseliny kyanurovej (0,54 g, 3 mmol) v N,N-dimetylformamide (50 mmol) sa miešal 1 h pri 0°C. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prekryštalizoval zo zmesi tetrahydrofuránu s diizopropyléterom. Získal sa tak terc-butylester kyseliny [(4-butoxy-6,7-dichlór-2- {3 - [(2S)-2-kyanopyrolizinyl] -3 -oxopropyl} -1 -oxol,2-dihydro-3-izochinolinyl)metyl]karbamovej (0,39 g, 69,6 %) vo forme kiyštálov.
Teplota topenia: 181-183°C.
Elementárna analýza pre C27H34N4O5CI2:
Vypočítané: 57,35 % C, 6,06 % H, 9,91 % N.
Nájdené: 57,16 % C, 6,24 % H, 9,61 % N.
'H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,03 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,45 (9 H, s), 1,51-1,63 (2 H, m), 1,76-1,94 (2 H, m), 2,11-2,32 (4 H, m), 2,91 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 3,44-3,51 (1 H, m), 3,62-3,67 (1H, m), 3,88 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,40 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 4,61 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 4,63-4,72 (1 H, m), 5,38 (1 H, s), 7,79 (1 H, s), 8,44 (1 H, s).
2) Hydrogénchlorid (25)-1 - {3-[3-(aminometyl)-4-butoxy-6,7-dichlór-1 -oxo-2(lH)-izochinolinyl]propanoyl}-2-pyrolidínkarbonitrilu (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (7)) 'H-NMR spektrum (DMSO-ób) δ: 0,99 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,47-1,64 (2 H, m), 1,71-2,19 (6 H, m), 2,78-2,88 (2 H, m), 3,36-3,82 (2 H, m), 3,93 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,16-4,58 (5 H, m), 7,93 (1 H, s), 8,38 (1 H, s), 8,64 (3 H, bs).
207
Príklad 46
Hydrogénchlorid 3 -(aminometyl)-4-butoxy-2-neopentyl-1 (27/)-izochinoIinónu
1) Etylester kyseliny 4-hydroxy-2-neopentyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1(1))
Teplota topenia: 72-72,5°C.
Elementárna analýza pre C17H21NO44/4H2O:
Vypočítané: 66,32 % C, 7,04 % H, 4,55 % N.
Nájdené: 66,40 % C, 7,14 % H, 4,54 % N.
'H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,85 (9 H, s), 1,47 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 4,48 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 4,54 (2H,bs), 7,69-7,80 (2 H, m), 8,13-8,18 (lH,m), 8,44-8,49 (1 H, m), 10,85(1 H, s).
2) Etylester kyseliny 4-butoxy-2-neopentyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (2)) ’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,94 (9 H, s), 1,01 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,44 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,44-1,60 (2 H, m), 1,74-1,84 (2 H, m), 3,96 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,11 (2H, bs), 4,43 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 7,51-7,61 (lH,m), 7,68-7,81 (2 H, m), 8,43-8,47 (1 H, m).
3) Kyselina 4-butoxy-2-neopentyl-l-oxo-1,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylová (syntetizovaná podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (3))
Teplota topenia: 146-148°C.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,96 (9 H, s), 1,00 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,46-1,65 (2 H, m), 1,76-1,90 (2 H, m), 4,01 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,19 (2H,bs), 5,71 (lH,bs), 7,51-7,60 (1 H, m), 7,67-7,86 (2 H, m), 8,41-8,45 (1 H, m).
4) 4-Butoxy-3-hydroxymetyl-2-neopentyl-l(277)-izochinolinón (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (4))
Teplota topenia: 123-124°C.
208
Elementárna analýza pre C19H27NO3:
Vypočítané: 70,89 % C, 8,61 % H, 4,35 % N.
Nájdené: 71,29 % C, 8,23 % H, 4,36 % N.
Ή-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,00 (9 H, s), 1,07 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,50-1,68 (2 H, m),
1,80-1,94 (2 H, m), 2,35 (1 H, bs), 3,91 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,22 (2 H, bs), 4,89 (2 H, bs), 7,42-7,50 (1 H, m), 7,60-7,72 (2 H, m), 8,35 (1 H, d, J = 8,1 Hz).
5) 4-Butoxy-3-chlórmetyl-2-neopentyl-l(2H)-izochinolinón (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (5))
Ή-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,99 (9 H, s), 1,04 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,52-1,69 (2 H, m), 1,82-1,96 (2 H, m), 3,96 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,18 (2 H, bs), 4,90 (2 H, bs), 7,50-7,58 (1 H, m), 7,66-7,78 (2 H, m), 8,42-8,46 (1 H, m).
6) 2-[(4-Butoxy-2-neopentyl-l -oxo-1,2-dihydro-3-izochinolinyl)metyl]-l//~izoindoll,3(27/)-dión (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (6))
Teplota topenia: 132,5-133°C.
Elementárna analýza pre C27H30N2O4T/4H2O:
Vypočítané: 71,90 % C, 6,82 % H, 6,21 % N.
Nájdené: 72,18 % C, 6,73 % H, 6,12 % N.
’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,00 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,01 (9 H, s), 1,45-1,60 (2 H, m), 1,82-1,96 (2 H, m), 4,03 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 4,14 (2H,bs), 5,09 (2 H, s), 7,46-7,54 (1 H, m), 7,64-7,83 (6 H, m), 8,39-8,43 (1 H, m).
7) fórc-Butylester kyseliny [(4-butoxy-2-neopentyl-l-oxo-1,2-dihydro-3-izochinolinyl)metyl]karbamovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (6))
Teplota topenia: 138-139°C.
Elementárna analýza pre C24H36N2O4:
Vypočítané: 69,20 % C, 8,71 % H, 6,73 % N.
Nájdené: 69,30 % C, 8,80 % H, 6,70 % N.
’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,00 (9 H, s), 1,03 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,45 (9 H, s),
1,53-1,65 (2 H, m), 1,76-1,94 (2 H, m), 3,87 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,14 (2 H, bs), 4,58
209 (2 H, d, J = 5,2 Hz), 4,66 (1 H, bs), 7,46-7,54 (1 H, m), 7,64-7,73 (2 H, m), 8,40-8,44 (1 H, m).
8) Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-butoxy-2-neopentyl-1 (277)-izochinolinónu (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (7))
Teplota topenia: 231-232°C.
Elementárna analýza pre C19H29N2O2CI:
Vypočítané: 64,67 % C, 8,28 % H, 7,94 % N.
Nájdené: 64,61 % C, 8,44 % H, 7,76 % N.
'H-NMR spektrum (DMSO-ri6) δ: 0,91 (9 H, s), 0,99 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,48-1,62 (2 H, m), 1,78-1,92 (2 H, m), 3,94 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,11 (2H,bs), 4,25 (2H,bs), 7,58-7,67 (1 H, m), 7,77-7,90 (2 H, m), 8,27-8,30 (1 H, m), 8,59 (3 H, bs).
Príklad 47
Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-butoxy-2-(2-furylmetyl)-6,7-dichlór-l(2H)-izochinolinónu
1) Etylester kyseliny 2-(2-furylmetyl)-4-hydroxy-6,7-dichlór-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (1)) Teplota topenia: 134-135°C.
Elementárna analýza pre C17H13NO5CI2:
Vypočítané: 53,42 % C, 3,43 % H, 3,66 % N.
Nájdené: 53,84 % C, 3,53 % H, 3,44 % N.
'H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,42 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 4,42 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 5,68 (2 H, s), 6,16 (1 H, dd, J = 0,8 a 3,1 Hz), 6,27 (1 H, dd, J = 2,0 a 3,1 Hz), 7,28 (1 H, dd, J = 0,8 a 2,0 Hz), 8,21 (1 H, s), 8,54 (1 H, s), 11,11 (1 H, s).
2) Etylester kyseliny 4-butoxy-2-(2-fuiylmetyl)-6,7-dichlór-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (2)) ’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,00 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,37 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,42-1,61 (2 H, m), 1,71-1,85 (2 H, m), 3,92 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,39 (2 H, q, J = 7,1 Hz), 5,36 (2 H, s), 6,28-6,32 (2 H, m), 7,32 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 7,81 (1 H, s), 8,53 (1 H, s).
210
3) Kyselina 4-butoxy-2-(2-furylmetyI)-6,7-dichlór-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylová (syntetizovaná podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (3))
Teplota topenia: 147,5-148°C.
Elementárna analýza pre C19H17NO5CI2:
Vypočítané: 57,59 % C, 4,83 % H, 3,53 % N.
Nájdené: 57,40 % C, 4,79 % H, 3,37 % N.
'H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,99 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,47-1,62 (2 H, m), 1,75-1,89 (2 H, m), 4,00 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 5,16 (1 H, bs), 5,52 (2 H, s), 6,28 (1 H, dd, J = 1,8 a 3,2 Hz), 6,35 (1 H, dd, J = 0,8 a 3,2 Hz), 7,30 (1 H, dd, J = 0,8 a 1,8 Hz), 7,82 (1 H, s), 8,54 (1 H, s).
4) 4-Butoxy-2-(2-furylmetyl)-3-hydroxymetyl-6,7-dichlór-l(277)-izochinolinón (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (4))
T eplota topenia: 120-121°C.
Elementárna analýza pre C19H19NO5CI2:
Vypočítané: 57,59 % C, 4,83 % H, 3,53 % N.
Nájdené: 57,40 % C, 4,79 % H, 3,37 % N.
'H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,04 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,49-1,62 (2 H, m), 1,78-1,92 (2 H, m), 3,88 (2 H, t, J = 6,5 Hz), 4,97 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 5,49 (2 H, s), 6,32 (1 H, dd, J = 1,8 a 2,9 Hz), 6,40 (lH,dd, J = 0,8 a 2,9 Hz), 7,31 (1 H, dd, J = 0,8 a 1,8 Hz), 7,75 (1 H, s), 8,45 (1 H, s).
5) 4-Butoxy-2-(2-furylmetyl)-6,7-dichlór-3-chlórmetyl-l(2H)-izochinolm (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (5)) 'H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,05 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,55-1,79 (2 H, m), 1,82-1,93 (2 H, m), 3,99 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 5,00 (2 H, s), 5,46 (2 H, s), 6,31 (1 H, dd, J = 1,9 a 3,2 Hz), 6,41 (1 H, dd, J = 1,1 a 3,2 Hz), 7,31 (1 H, dd, J = 1,1 a 1,9 Hz), 7,81 (1 H, s), 8,51 (1 H, s).
6) 2- {[4-Butoxy-2-(2-furylmetyl)-6,7-dichlór-1 -oxo-1,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl} 1 H-izoindol-1,3 (2H)-dión (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (6))
211
Teplota topenia: 148-149°C.
Elementárna analýza pre C27H22N2O5CI2:
Vypočítané: 61,72 % C, 4,22 % H, 5,33 % N.
Nájdené: 61,95 % C, 4,51 % H, 5,47 % N.
'H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,01 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,45-1,63 (2 H, m), 1,80-1,94 (2 H, m), 4,02 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 5,15 (2 H, s), 5,36 (2 H, s), 6,05 (1 H, dd, J =1,8 a 3,2 Hz), 6,17 (1 H, dd, J = 0,8 a 3,2 Hz), 6,89 (1 H, dd, J = 0,8 a 1,8 Hz), 7,69-7,80 (4 H, bs), 7,82 (1 H, s), 8,49 (1 H, s).
7) férc-Butylester kyseliny {[4-butoxy-2-(2-furylmetyl)-6,7-dichlór-1 -oxo-1,2-dihydro3-izochinolinyljmetyl} karbamovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (6))
Teplota topenia: 143-144°C.
Elementárna analýza pre C24H28N2O5CI2:
Vypočítané: 58,19 % C, 5,70 % H, 5,65 % N.
Nájdené: 58,31 % C, 5,53 % H, 5,70 % N.
Ή-NMR spektrum (CDCb) δ: 1,04 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,46 (9 H, s), 1,51-1,67 (2 H, m), 1,79-1,93 (2 H, m), 3,84 (2 H, t, J = 6,5 Hz), 4,66 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 4,91 (1 H, bs), 5,37 (2 H, s), 6,30 (1H, dd, J = 2,0 a 3,4 Hz), 6,44 (1 H, d, J = 3,4 Hz), 7,32 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,75 (1 H, s), 8,47 (1 H, s).
8) Hydrogénchlorid 3 -(aminometyl)-4-butoxy-2-(2-furylmetyl)-6,7-dichlór-1 (277)-izochinolinónu (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (7))
Teplota topenia: 223-224°C.
Elementárna analýza pre C19H21N2O3CI3:
Vypočítané: 52,86 % C, 4,90 % H, 6,49 % N.
Nájdené: 52,55 % C, 4,97 % H, 6,58 % N.
'H-NMR spektrum (DMSO-rí6) δ: 0,99 (3 H, t, 3 = 7,3 Hz), 1,44-1,63 (2 H, m), 1,77-1,92 (2 H, m), 3,94 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,26 (2 H, s), 5,40 (2 H, s), 6,42 (1 H, dd, J = 1,8 a 3,2 Hz), 6,45 (1 H, dd, J = 1,0 a 3,2 Hz), 7,61 (1 H, dd, J = 1,0 a 1,8 Hz), 7,93 (1 H, s), 8,39 (1 H, s), 8,82 (3 H, bs).
212
Príklad 48
Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-butoxy-6,7-dichlór-2-(2-metoxyetyl)-1 (2//)-izochinolinónu
1) Etylester kyseliny 4-hydroxy-6,7-dichlór-2-(2-metoxyetyl)-l -oxo-1,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (1)) Teplota topenia: 110,5-111°C.
Elementárna analýza pre C15H15NO5CI2:
Vypočítané: 50,02 % C, 4,20 % H, 3,89 % N.
Nájdené: 49,86 % C, 4,44 % H, 3,76 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,46 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 3,30 (3 H, s), 3,62 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 4,49 (2 H, q, J = 7,1 Hz), 4,61 (2 H, t, J = 5,8 Hz), 8,22 (1 H, s), 8,51 (1 H, s), 10,95 (1 H, s).
2) Etylester kyseliny 4-butoxy-6,7-dichlór-2-(2-metoxyetyl)-l-oxo-1,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (2)) Teplota topenia: 102-103°C.
Elementárna analýza pre C19H23NO5CI2:
Vypočítané: 54,82 % C, 5,57 % H, 3,36 % N.
Nájdené: 54,81 % C, 5,35 % H, 3,36 % N.
’H-NMR spektrum (CDCb) δ: 1,01 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,44 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,50-1,62 (2 H, m), 1,72-1,86 (2 H, m), 3,31 (3 H, s), 3,63 (2 H, t, J = 5,9 Hz), 3,94 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,26 (2 H, t, J = 5,9 Hz), 4,45 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 7,82 (1 H, s), 8,50 (1 H, s).
3) Kyselina 4-butoxy-6,7-dichlór-2-(2-metoxyetyl)-1 -oxo-1,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylová (syntetizovaná podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (3))
Teplota topenia: 142-143°C.
Elementárna analýza pre C17H19NO5CI2:
Vypočítané: 52,59 % C, 4,93 % H, 3,61 %N.
Nájdené: 52,58 % C, 4,94 % H, 3,41 % N.
213 ’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,00 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,44-1,63 (2 H, m), 1,74-1,89 (2 H, m), 3,41 (3 H, s), 3,85 (2 H, t, J = 5,3 Hz), 4,00 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,37-4,40 (2 H, m), 7,82 (1 H, s), 8,48 (1 H, s).
4) 4-Butoxy-3-hydroxymetyl-6,7-dichlór-2-(2-metoxyetyl)-l(277)-izochinolinón (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (4))
Teplota topenia: 122-123°C.
Elementárna analýza pre C17H21NO4CI2:
Vypočítané: 54,56 % C, 5,66 % H, 3,74 % N.
Nájdené: 54,34 % C, 5,59 % H, 3,57 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,04 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,50-1,69 (2 H, m), 1,80-1,94 (2 H, m), 3,34 (3 H, s), 3,83 (2 H, t, J = 5,5 Hz), 3,96 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,38 (2 H, t, J = 5,5 Hz), 4,46 (1 H, t, J = 6,4 Hz), 4,79 (2 H, d, J = 6,4 Hz), 7,84 (1 H, s), 8,47 (1 H, s).
5) 4-Butoxy-6,7-dichlór-3-chlórmetyl-2-(2-metoxyetyl)-l (2//)-izochinolinón (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (5)) ’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,05 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,55-1,70 (2 H, m), 1,82-1,96 (2 H, m), 3,26 (3 H, s), 3,69 (2 H, t, J = 4,8 Hz), 3,98 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,43 (2 H, t, J = 4,8 Hz), 4,99 (2 H, s), 7,82 (1 H, s), 8,50 (1 H, s).
6) 2-{[4-Butoxy-6,7-dichlór-2-(2-metoxyetyl)-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}177-izoindol-l,3(2//)-dión (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (6))
Teplota topenia: 151-152°C.
Elementárna analýza pre C25H24N2O5CI2:
Vypočítané: 59,65 % C, 4,81 % H, 5,57 % N.
Nájdené: 59,52 % C, 4,85 % H, 5,55 % N.
’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,00 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,44-1,62 (2 H, m), 1,79-1,93 (2 H, m), 2,97 (3 H, s), 3,64 (2 H, t, J = 4,9 Hz), 3,98 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,37 (2 H, t, J = 4,9 Hz), 5,10 (2 H, s), 7,68-7,87 (5 H, m), 8,47 (1 H, s).
214
7) ZeroButylester kyseliny {[4-butoxy-6,7-dichlór-2-(2-metoxyetyl)-l-oxo-1,2-dihydro3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (6))
Teplota topenia: 137-138°C.
Elementárna analýza pre C22H30N2O5CI2:
Vypočítané: 55,82 % C, 6,39 % H, 5,92 % N.
Nájdené: 55,99 % C, 6,33 % H, 5,76 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,03 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,46 (9 H, s), 1,51-1,64 (2 H, m),
1,81-1,95 (2 H, m), 3,33 (3 H, s), 3,80 (2 H, t, J = 4,5 Hz), 3,85 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,30 (2 H, t, J = 4,5 Hz), 4,54 (2 H, d, J = 5,2 Hz), 6,15 (1 H, bs), 7,80 (1 H, s), 8,46 (1 H, s).
8) Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-butoxy-6,7-dichlór-2-(2-metoxyetyl)-l(277)-izochinolinónu (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (7))
Teplota topenia: 241,5-242°C.
Elementárna analýza pre C17H23N2O3CI3:
Vypočítané: 49,83 % C, 5,66 % H, 6,84 % N.
Nájdené: 49,80 % C, 5,91 % H, 6,81 % N.
’H-NMR spektrum (DMSO-cfe) δ: 0,99 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,45-1,63 (2 H, m), 1,77-1,91 (2 H, m), 3,24 (3 H, s), 3,61 (2 H, d, J = 4,9 Hz), 3,93 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,23-4,32 (4 H, m), 7,91 (1 H, s), 8,38 (1 H, s), 8,68 (3 H, bs).
Príklad 49
Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-(2-metoxyetoxy)-2-neopentyl-l(2//)-izochinolinónu
1) Etylester kyseliny 4-(2-metoxyetoxy)-2-neopentyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (2)) ’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,94 (9 H, s), 1,43 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 3,48 (3 H, s), 3,71-3,75 (2 H, m), 4,07-4,17 (2 H, m), 4,43 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 7,53-7,61 (lH,m), 7,69-7,77 (1 H, m), 7,93-7,97 (1 H, m), 8,42-8,47 (1 H, m).
2) Kyselina 4-(2-metoxyetoxy)-2-neopentyl-l -oxo-1,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylová (syntetizovaná podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (3))
215
Teplota topenia: 148-149°C.
Elementárna analýza pre C18H23NO5:
Vypočítané: 64,85 % C, 6,95 % H, 4,20 % N.
Nájdené: 64,79 % C, 6,96 % H, 4,09 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,94 (9 H, s), 3,49 (3 H, s), 3,76-3,81 (2 H, m), 4,27-4,32 (4 H, m), 7,56-7,64 (1 H, m), 7,70-7,78 (lH,m), 7,89 (1 H, dd, J = 0,8 a 8,0 Hz), 8,44 (1 H, dd, J = 1,0 a 8,0 Hz), 9,79 (1 H, bs).
3) 3-Hydroxymetyl-4-(2-metoxyetoxy)-2-neopentyl-l (2/7)-izochinolinón (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (4))
Teplota topenia: 145-145,5°C.
Elementárna analýza pre C18H25NO4:
Vypočítané: 67,69 % C, 7,89 % H, 4,39 % N.
Nájdené: 67,54 % C, 8,06 % H, 4,28 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,98 (9 H, s), 3,45 (3 H, s), 3,58 (1 H, t, J = 6,8 Hz), 3,75-3,79 (2 H, m), 4,14-4,18 (2 H, m), 4,23 (2 H, bs), 4,90 (2 H, bs), 7,44-7,52 (1 H, m), 7,63-7,76 (2 H, m), 8,40 (1 H, dd, J = 0,8 a 8,0 Hz).
4) 3-Chlórmetyl-4-(2-metoxyetoxy)-2-neopentyl-l(2E/)-izochinolinón (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (5)) ’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,98 (9 H, s), 3,52 (3 H, s), 3,76-3,82 (2 H, m), 4,11-4,18 (2 H, m), 4,21 (2 H, bs), 4,96 (2 H, bs), 7,50-7,58 (1 H, m), 7,67-7,76 (1 H, m), 7,87 (1 H, dd, J = 0,8 a 8,0 Hz), 8,44 (1 H, dd, J = 0,8 a 8,0 Hz).
5) 2- {[4-(2-Metoxyetoxy)-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3 -izochinolinyljmetyl} -1 H-izoindol-l,3(2//)-dión (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (6)) Teplota topenia: 145-146°C.
Elementárna analýza pre C26H28N2O5:
Vypočítané: 68,93 % C, 6,34 % H, 6,18 % N.
Nájdené: 69,07 % C, 6,06 % H, 6,53 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,00 (9 H, s), 3,47 (3 H, s), 3,78-3,82 (2 H, m), 4,24-4,29 (2 H, m), 4,31 (2H,bs), 5,12 (2H,bs), 7,45-7,54 (1 H, m), 7,65-7,92 (6 H, m), 8,41 (1 H, dd, J = 0,7 a 8,1 Hz).
216
6) ŕerc-Butylester kyseliny {[4-(2-metoxyetoxy)-2-neopentyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (6))
Teplota topenia: 143-144°C.
Elementárna analýza pre C23H34N2O5:
Vypočítané: 66,00 % C, 8,19 % H, 6,69 % N.
Nájdené: 65,73 % C, 8,14 % H, 6,78 % N.
'H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,99 (9 H, s), 1,44 (9 H, s), 3,48 (3 H, s), 3,74-3,79 (2 H, m), 4,07-4,12 (2 H, m), 4,19 (2 H, bs), 4,61 (2 H, d, J = 6,0 Hz), 5,17 (ÍH,bs), 7,46-7,54 (1 H, m), 7,65-7,73 (1 H, m), 7,79 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 8,42 (1 H,dd, J = 0,7 a 8,2 Hz).
7) Hydrogénchlorid 3 -(aminometyl)-4-(2-metoxyetoxy)-2-neopentyl-1 (2H)-izochinolinónu (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (7))
Teplota topenia: 205-206°C.
Elementárna analýza pre C18H27N2O3CI I/4H2O:
Vypočítané: 60,16 % C, 7,71 % H, 7,80 % N.
Nájdené: 59,84 % C, 7,52 % H, 7,82 % N.
'H-NMR spektrum (DMSO-ú?6) δ: 0,91 (9 H, s), 1,10 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,14-2,27 (1 H, m), 3,73 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 4,11 (2 H, bs), 4,24 (2 H, s), 7,89 (1 H, s), 8,38 (1 H, s), 8,63 (3 H, bs).
Príklad 50
Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-butoxy-7-metyl-2-neopentyl-1 (2H)-izochinolinónu
1) Etylester kyseliny 4-hydroxy-7-metyl-2-neopentyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1(1))
Teplota topenia: 90-91°C.
Elementárna analýza pre C18H23NO4:
Vypočítané: 68,12 % C, 7,30 % H, 4,41 % N.
Nájdené: 67,98 % C, 7,10 % H, 4,22 % N.
217 ’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,84 (9 H, s), 1,46 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 2,54 (3 H, s), 4,42 (2H, bs), 4,49 (2 H, q, J = 7,1 Hz), 7,57 (1 H, dd, J =1,9 a 8,0 Hz), 8,04 (lH,d, J = 8,0 Hz), 8,26 (1 H, d, J = 1,9 Hz), 10,90 (1 H, s).
2) Etylester kyseliny 4-butoxy-7-metyl-2-neopentyl-1-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (2)) ’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,93 (9 H, s), 1,00 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,44 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 1,47-1,62 (2 H, m), 1,73-1,87 (2 H, m), 2,51 (3 H, s), 3,95 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,11 (2H,bs), 4,42 (2 H, q, J =7,0 Hz), 7,54 (1 H, dd, J =1,7 a 8,0 Hz), 7,68 (lH,d, J = 8,0 Hz), 8,26 (1 H, d, J = 1,7 Hz).
3) Kyselina 4-butoxy-7-metyl-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylová (syntetizovaná podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (3))
Teplota topenia: 160,5-161 °C.
Elementárna analýza pre C20H27NO4:
Vypočítané: 69,54 % C, 7,88 % H, 4,05 % N.
Nájdené: 69,45 % C, 8,10 % H, 3,98 % N.
’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,91 (9 H, s), 0,99 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,44-1,63 (2 H, m), 1,76-1,90 (2 H, m), 2,50 (3 H, s), 4,00 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,26 (2 H, bs), 5,92 (1 H, bs), 7,45-7,56(2 H, m), 8,13 (1 H, s).
4) 4-Butoxy-3-hydroxymetyl-7-metyl-2-neopentyl-l(2H)-izochinolín (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (4))
Teplota topenia: 109-110°C.
Elementárna analýza pre C20H29NO3:
Vypočítané: 72,47 % C, 8,82 % H, 4,23 % N.
Nájdené: 72,18 % C, 8,75 % H, 4,26 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,96 (9 H, s), 1,03 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,49-1,68 (2 H, m),
1,79-1,93 (2 H, m), 2,45 (3 H, s), 2,61 (1 H, bs), 3,90 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,22 (2 H, bs), 4,87 (2H,bs), 7,43 (1 H, dd, J =1,8 a 8,0 Hz), 7,56 (1 H, d, J =8,0 Hz), 8,09 (1 H, d, J = 1,8 Hz).
218
5) 4-Butoxy-3-chlórmetyl-7-rnetyl-2-neopentyl-l(2//)-izochinolín (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (5)) ’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,98 (9 H, s), 1,04 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,51-1,69 (2 H, m),
1,81-1,95 (2 H, m), 2,50 (3 H, s), 3,95 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,18 (2 H, bs), 4,90 (2 H, bs), 7,52 (1 H, dd, J = 1,8 a 8,1 Hz), 7,65 (1 H, d,J = 8,1 Hz), 8,24 (1 H, d, J = 1,8 Hz).
6) 2- [(4-Butoxy-7-metyl-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3 -izochinolinyl)metyl] -177-izoindol-l,3(2//)-dión (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (6)) Teplota topenia: 174-175°C.
Elementárna analýza pre C28H32N2O4T/4H2O:
Vypočítané: 72,31 % C, 7,04 % H, 6,02 % N.
Nájdené: 72,57 % C, 7,35 % H, 6,04 % N.
‘H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,00 (9 H, s), 1,01 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,44-1,59 (2 H, m),
1,81-1,95 (2 H, m), 2,48 (3 H, s), 4,02 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 4,10 (2 H, bs), 5,08 (2 H, s), 7,50 (1 H, dd, J = 1,7 a 8,3 Hz), 7,63-7,82 (5 H, m), 8,22 (1 H, d, J = 1,7 Hz).
7) terc-Butylester kyseliny [(4-butoxy-7-metyl-2-neopentyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl)metyl]karbamovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (6))
Teplota topenia: 153-154°C.
Elementárna analýza pre C25H38N2O4:
Vypočítané: 69,74 % C, 8,90 % H, 6,51 % N.
Nájdené: 69,65 % C, 9,13 % H, 6,56 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,99 (9 H, s), 1,03 (3 H, t, J =7,2 Hz), 1,45 (9 H, s),
1,52-1,63 (2 H, m), 1,79-1,93 (2 H, m), 2,49 (3 H, s), 3,86 (2 H, t, J = 6,5 Hz), 4,18 (2 H, bs), 4,56 (2 H, t, J = 5,4 Hz), 4,68 (1 H, bs), 7,50 (1 H, dd, J = 1,8 a 8,0 Hz), 7,60 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 8,21 (1 H, d, J = 1,8 Hz).
8) Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-butoxy-7-metyl-2-neopentyl-1 (277)-izochinolínónu (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (7))
Teplota topenia: 231-233°C.
219
Elementárna analýza pre C20H31N2O2CI:
Vypočítané: 65,47 % C, 8,52 % H, 7,63 % N.
Nájdené: 65,44 % C, 8,53 % H, 7,86 % N.
’H-NMR spektrum (DMSO-rí6) δ: 0,99 (9 H, s), 0,99 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,45-1,64 (2 H, m), 1,77-1,91 (2 H, m), 2,47 (3 H, s), 3,92 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,10 (2 H, bs), 4,23 (2 H, d, J = 5,2 Hz), 7,63-7,72 (2 H, m), 8,09 (1 H, s), 8,56 (3 H, bs).
Príklad 51
Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-butoxy-6-metyl-2-neopentyl-1 (277)-izochinolinónu
1) Etylester kyseliny 4-hydroxy-6-metyl-2-neopentyl- 1-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1(1)) ’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,84 (9 H, s), 1,46 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 2,54 (3 H, s), 4,42 (2H, bs), 4,47 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 7,51 (lH,dd, J =1,9 a 8,0 Hz), 7,93 (1 H, d, J = 1,9 Hz), 8,33 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 10,86 (1 H, s).
2) Etylester kyseliny 4-butoxy-6-metyl-2-neopentyl- 1-oxo-1,2-dihydro-3 -izochinolínkarboxylovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (2)) ’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,94 (9 H, s), 1,00 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,44 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,47-1,60 (2 H, m), 1,74-1,91 (2 H, m), 2,52 (3 H, s), 3,96 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,07 (2H, bs), 4,43 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 7,38 (lH,dd, J =1,0 a 8,0 Hz), 7,68 (1 H, d, J = 1,0 Hz), 8,26 (1 H, d, J = 8,0 Hz).
3) Kyselina 4-butoxy-6-metyl-2-neopentyl-l -oxo-1,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylová (syntetizovaná podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (3))
Teplota topenia: 153-154°C.
Elementárna analýza pre C20H27NO4:
Vypočítané: 69,54 % C, 7,88 % H, 4,05 % N.
Nájdené: 69,59 % C, 8,16 % H, 4,06 % N.
’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,91 (9 H, s), 1,01 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,48-1,65 (2 H, m),
1,77-1,88 (2 H, m), 2,52 (3 H, s), 4,02 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,22 (2 H, bs), 6,42 (1 H, bs),
7,38 (1 H, dd, J = 1,3 a 8,2 Hz), 7,45 (1 H, d, J = 1,3 Hz), 8,25 (1 H, d, J = 8,2 Hz).
220
4) 4-Butoxy-3-hydroxymetyl-6-metyl-2-neopentyl-l (2/7)-izochinolinón (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (4))
Teplota topenia: 133-134°C.
Elementárna analýza pre C20H29NO3:
Vypočítané: 72,47 % C, 8,82 % H, 4,23 % N.
Nájdené: 72,43 % C, 8,80 % H, 4,24 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,97 (9 H, s), 1,04 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,51-1,69 (2 H, m),
1,80-1,94 (2 H, m), 2,38 (1 H, bs), 2,49 (3 H, s), 3,90 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,20 (2 H, bs), 4,86 (2H, bs), 7,27 (lH,dd, J =1,6 a 8,0 Hz), 7,45 (1 H, d, J =1,6 Hz), 8,22 (1 H, d, J = 8,0 Hz).
5) 4-Butoxy-3-chlórmetyl-6-metyl-2-neopentyl-l(2ŕ/)-izochinolinón (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (5)) ’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,98 (9 H, s), 1,05 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,56-1,71 (2 H, m),
1.82- 1,92 (2 H, m), 2,52 (3 H, s), 3,95 (2 H, t, J = 6,5 Hz), 4,14 (2 H, bs), 4,88 (2 H, bs), 7,35 (1 H, dd, J = 1,8 a 8,0 Hz), 7,51 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 8,32 (1 H, d, J = 8,0 Hz).
6) 2-[(4-Butoxy-6-metyl-2-neopentyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl)metyl]-177-izoindoi-l,3(2//)-dión (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (6)) Teplota topenia: 170-172°C.
Elementárna analýza pre C28H32N2O4:
Vypočítané: 73,02 % C, 7,00 % H, 6,08 % N.
Nájdené: 72,72 % C, 7,05 % H, 6,25 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,00 (9 H, s), 1,01 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,50-1,65 (2 H, m),
1.82- 1,93 (2 H, m), 2,50 (3 H, s), 4,03 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 4,06 (2H,bs), 5,08 (2 H, s), 7,31 (1 H, dd, J = 1,4 a 8,2 Hz), 7,53 (1 H, d, J = 1,4 Hz), 7,68-7,82 (4 H, m), 8,29 (1 H, d, J = 8,2 Hz).
7) íerc-Butylester kyseliny [(4-butoxy-6-metyl-2-neopentyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl)metyl]karbamovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (6))
Teplota topenia: 127-129°C.
221
Elementárna analýza pre C25H38N2O4:
Vypočítané: 69,74 % C, 8,90 % H, 6,51 % N.
Nájdené: 69,80 % C, 8,75 % H, 6,46 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,99 (9 H, s), 1,00 (3 H, t, J = 7,6 Hz), 1,45 (9 H, s),
1,53-1,68 (2 H, m), 1,75-1,94 (2 H, m), 2,51 (3 H, s), 3,87 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,14 (2 H, bs), 4,56 (2 H, d, J = 5,2 Hz), 4,65 (1 H, bs), 7,32 (1 H, dd, J = 1,4 a 8,4 Hz), 7,47 (1 H, d, J = 1,4 Hz), 8,30 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
8) Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-butoxy-6-metyl-2-neopentyl-1 (27/)-izochinolinónu (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (7))
Teplota topenia: 201-203°C.
Elementárna analýza pre C20H31N2O2CI:
Vypočítané: 65,47 % C, 8,52 % H, 7,63 % N.
Nájdené: 65,50 % C, 8,59 % H, 7,56 % N.
’H-NMR spektrum (DMSO-</6) δ: 0,90 (9 H, s), 1,00 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,50-1,65 (2 H, m), 1,78-1,91 (2 H, m), 2,50 (3 H, s), 3,93 (2 H, t, J = 6,2 Hz), 4,09 (2 H, bs), 4,23 (2 H, bs), 7,31 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 7,55 (1 H, s), 8,16 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 8,58 (3 H, bs).
Príklad 52
Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-butoxy-2-neopentyl-7-trifluórmetyl-l(2//)-izochinolinónu
1) Etylester kyseliny 4-hydroxy-2-neopentyl-l-oxo-7-trifluórmetyl-l,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (1)) Teplota topenia: 133,5-134°C.
Elementárna analýza pre C18H20NO4F3:
Vypočítané: 58,22 % C, 5,43 % H, 3,77 % N.
Nájdené: 58,24 % C, 5,48 % H, 3,76, ’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,86 (9 H, s), 1,48 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 4,45 (2 H, bs), 4,50 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 7,96 (1 H, dd, J = 1,8 a 8,4 Hz), 8,27 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,75 (1 H, d, J= 1,8 Hz), 10,71 (1 H, s).
222
2) Etylester kyseliny 4-butoxy-2-neopentyl-l-oxo-7-trifluórmetyl-l,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (2)) ’H-NMR spektrum (CDClj) δ: 0,95 (9 H, s), 1,01 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,45 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,52-1,63 (2 H, m), 1,74-1,88 (2 H, m), 3,96 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,09 (2 H, bs), 4,45 (2 H, q, J = 7,1 Hz), 7,90-7,94 (2 H, m), 8,73-8,75 (1 H, m).
3) Kyselina 4-butoxy-2-neopentyl-1 -οχο-7-trifluórmetyl-1,2-dihydro-3 -izochinolínkarboxylová (syntetizovaná podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (3))
Teplota topenia: 169-170°C.
Elementárna analýza pre C20H24NO4F3:
Vypočítané: 60,14 % C, 6,06 % H, 3,51 % N.
Nájdené: 60,17 % C, 5,94 % H, 3,45 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,95 (9 H, s), 1,00 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,45-1,64 (2 H, m), 1,78-1,92 (2 H, m), 4,03 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,26 (2H,bs), 5,02 (lH,bs), 7,84-7,95 (2 H, m), 8,70 (1 H, s).
4) 4-Butoxy-3 -hydroxymetyl-2-neopentyl-7-trifluórmetyl-1 (277)-izochinolinón (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (4))
Teplota topenia: 98-99°C.
Elementárna analýza pre C20H26NO3F3· I/4H2O:
Vypočítané: 61,31 % C, 6,85 % H, 3,59 % N.
Nájdené: 61,54 % C, 6,83 % H, 3,79 % N.
‘H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,95 (9 H, s), 1,05 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,51-1,70 (2 H, m),
1.81- 1,95 (2 H, m), 3,02 (1 H, bs), 3,91 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,25 (2 H, bs), 4,89 (2 H, bs), 7,70-7,75 (2 H, m), 8,45 (1 H, s).
5) 4-Butoxy-3-chlórmetyl-2-neopentyl-7-trifluórmetyl-1 (2í/)-izochinolinón (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (5)) ’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,99 (9 H, s), 1,04 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,52-1,76 (2 H, m),
1.82- 1,96 (2 H, m), 3,95 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,22 (2H,bs), 4,89 (2H,bs), 7,83-7,93 (2 H, m), 8,72-8,74 (1 H, m).
223
6) 2-[(4-Butoxy-2-neopentyl-l-oxo-7-trifluórmetyl-l,2-dihydro-3-izochinolinyl)metyl]177-izoindol-l,3(277)-dión (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (6)) .
Teplota topenia: 132-133°C.
Elementárna analýza pre C28H29N2O4F3:
Vypočítané: 65,36 % C, 5,68 % H, 5,44 % N.
Nájdené: 65,34 % C, 5,38 % H, 5,49 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,01 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,02 (9 H, s), 1,46-1,62 (2 H, m),
1,82-1,93 (2 H, m), 4,02 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 4,05 (2H,bs), 5,09 (2 H, s), 7,70-7,86 (6 H, m), 8,70 (1 H, s).
7) fôrc-Butylester kyseliny [(4-butoxy-2-neopentyl-l-oxo-7-trifluórmetyl-l,2-dihydro3-izochinolinyl)metyl]karbamovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (6))
Elementárna analýza pre C25H35N2O4F3:
Vypočítané: 61,97 % C, 7,28 % H, 5,78 % N.
Nájdené: 61,86 % C, 7,38 % H, 5,73 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,00 (9 H, s), 1,04 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,46 (9 H, s),
1,53-1,68 (2 H, m), 1,81-1,95 (2 H, m), 3,87 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,14 (2H,bs), 4,59 (2 H, d, J = 5,0 Hz), 4,82 (1 H, bs), 7,77-7,88 (2 H, m), 8,66 (1 H, d, J = 0,6 Hz).
8) Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-butoxy-2-neopentyl-7-trifluórmetyl-l (2F/)-izochinolinónu (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (7))
Teplota topenia: 224-225°C.
Elementárna analýza pre C20H28N2O2CIF3:
Vypočítané: 57,07 % C, 6,71 % H, 6,66 % N.
Nájdené: 56,77 % C, 6,69 % H, 6,73 % N.
’H-NMR spektrum (DMSO-íZ6) δ: 0,92 (9 H, s), 1,00 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,50-1,61 (2 H, m), 1,80-1,92 (2 H, m), 3,96 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,15 (2 H, bs), 4,29 (2 H, bs), 8,00 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,17 (1 H, dd, J =1,8 a 8,4 Hz), 8,52 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 8,66 (3 H, bs).
224
Príklad 53
Hydrogénchlorid 3 -(aminometyl)-4-butoxy-2-neopentyl-6-trifluórmetyl-1 (2/7)-izochinolinónu
1) Etylester kyseliny 4-hydroxy-2-neopentyl-l-oxo-6-trifluórmetyl-l,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (1)) !H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,86 (9 H, s), 1,49 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 4,46 (2 H, bs), 4,51 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 7,89 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,4 Hz), 8,43 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,57 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 10,79(1 H, s).
2) Etylester kyseliny 4-butoxy-2-neopentyl-l-oxo-6-trifluórmetyl-l,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (2)) ’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,95 (9 H, s), 1,02 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,45 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,49-1,66 (2 H, m), 1,76-1,90 (2 H, m), 3,98 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,11 (2H, bs), 4,46 (2 H, q, J = 7,1 Hz), 7,78 (lH,dd, J =1,6 a 8,4 Hz), 8,05 (1 H, d, J = 1,6 Hz), 8,57 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
3) Kyselina 4-butoxy-2-neopentyl-1 -οχο-6-trifluórmetyl-1,2-dihydro-3 -izochinolínkarboxylová (syntetizovaná podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (3))
Teplota topenia: 164-166°C.
Elementárna analýza pre C20H24NO4F3:
Vypočítané: 60,14 % C, 6,06 % H, 3,51 % N.
Nájdené: 60,15 % C, 5,86 % H, 3,43 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,95 (9 H, s), 1,01 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,48-1,66 (2 H, m), 1,78-1,92 (2 H, m), 4,04 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,28 (2 H, bs), 5,01 (1 H, bs), 7,79 (1 H, dd, J = 1,4 a 8,6 Hz), 8,00 (1 H, d, J = 1,4 Hz), 8,54 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
4) 4-Butoxy-3-hydroxymetyl-2-neopentyl-6-trifíuórmetyl-l(277)-izochinolinón (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (4))
Teplota topenia: 107-108°C.
225
Elementárna analýza pre C20H26NO3F3:
Vypočítané: 62,33 % C, 6,80 % H, 3,63 % N.
Nájdené: 62,31 % C, 6,74 % H, 3,74 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,97 (9 H, s), 1,08 (3 H, t, J = 6,9 Hz), 1,52-1,71 (2 H, m),
1,81-1,95 (2 H, m), 2,48 (1 H, bs), 3,91 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,23 (2 H, bs), 4,89 (2 H, bs), 7,63 (1 H, d, J = 8,5 Hz), 7,94 (1 H, s), 8,42 (1 H, d, J = 8,5 Hz).
5) 4-Butoxy-3-chlórmetyl-2-neopentyl-6-trifluórmetyl-1 (27/)-izochinolinón (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (5)) ’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,99 (9 H, s), 1,05 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,54-1,72 (2 H, m),
1,83-1,97 (2 H, m), 3,96 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,22 (2 H, bs), 4,89 (2 H, bs), 7,74 (1 H, dd, J = 1,6 a 8,6 Hz), 8,02 (1 H, d, J = 1,6 Hz), 8,55 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
6) 2-[(4-Butoxy-2-neopentyl-1 -οχο-6-trifluórmetyl-1,2-dihydro-3-izochinolinyl)metyl]1/7-izo indol-1,3 (27/)-dión (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (6))
Teplota topenia: 123-124°C.
Elementárna analýza pre C28H29N2O4F3 :
Vypočítané: 65,36 % C, 5,68 % H, 5,44 % N.
Nájdené: 65,44 % C, 5,77 % H, 5,48 % N.
’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,01 (9 H, s), 1,02 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,48-1,67 (2 H, m),
1,83-1,97 (2 H, m), 4,04 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,07 (2H,bs), 5,09 (2 H, s), 7,67-7,84 (5 H, m), 8,03 (1 H, s), 8,52 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
7) terc-Butylester kyseliny [(4-butoxy-2-neopentyl-l-oxo-6-trifluórmetyl-l,2-dihydro3-izochinolinyl)metyl]karbamovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (6))
Teplota topenia: 153-154°C.
Elementárna analýza pre C25H35N2O4F3:
Vypočítané: 61,97 % C, 7,28 % H, 5,78 % N.
Nájdené: 61,71 % C, 7,09 % H, 5,75 % N.
’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,00 (9 H, s), 1,04 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,45 (9 H, s), 1,51-1,70 (2 H, m), 1,81-1,95 (2 H, m), 3,88 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,14 (2H,bs), 4,59
226 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 4,73 (1 H, bs), 7,69 (1 H, dd, J = 1,6 a 8,2 Hz), 7,96 (1 H, d, J = 1,6 Hz), 8,52 (1 H, d, J = 8,2 Hz).
8) Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-butoxy-2-neopenty]-6-trifluórmetyl-l(2H)-izochinolinónu (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (7))
Teplota topenia: 206-208°C.
Elementárna analýza pre C20H28N2O2CIF3T/2H2O:
Vypočítané: 55,88 % C, 6,80 % H, 6,52 % N.
Nájdené: 55,71 % C, 6,58 % H, 6,19 %N.
’H-NMR spektrum (DMSO-<ť6) δ: 0,92 (9 H, s), 1,00 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,52-1,64 (2 H, m), 1,78-1,92 (2 H, m), 3,97 (2 H, t, J = 6,5 Hz), 4,14 (2 H, bs), 4,29 (2 H, bs), 7,94 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,00 (1 H, s), 8,49 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,61 (3 H, bs).
Príklad 54
Hydrogénchlorid metylesteru kyseliny {2-[3-(aminometyl)-4-butoxy-6,7-dichlór-l-oxo2(177)-izochinolinylJ etyl} karbamovej
1) Roztok kyseliny 3-{4-butoxy-3-[(l,3-dioxo-l,3-dihydro-2#-izoindol-2-yl)metylj6,7-dichlór-l-oxo-2(177)-izochinolinyl}propiónovej (0,78 g, 1,5 mmol), azidu difenylfosforylu (0,39 ml, 1,8 mmol) a trietylamínu (0,25 ml, 1,8 mmol) v N,N-dimetylformamide (10 ml) sa miešal 2 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustil v toluéne (20 ml) a zmes sa zahrievala pod spätným chladičom za miešania. K získanej zmesi sa pridal metanol (1 ml) a zmes sa zahrievala 1 h pod spätným chladičom za miešania. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prekryštalizoval zo zmesi tetrahydrofuránu s diizopropyléterom. Získal sa tak metylester kyseliny {2-[4-butoxy-3-[(l,3-dioxo-l,3-dihydro-2H-izoindol-2-yl)metyl]-6,7-dichlórl-oxo-2(lH)-izochinolinyl]etyl}karbamovej (0,30 g, 36,6 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 241-243°C.
227 ’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,99 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,43-1,58 (2 H, m), 1,72-1,91 (2 H, m), 3,51 (2 H, q, J = 6,6 Hz), 3,61 (3 H, s), 3,91 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 4,45 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 5,07 (2 H, s), 5,47 (1 H, bs), 7,71-7,88 (5 H, m), 8,47 (1 H, s).
2) Metylester kyseliny {2-[4-butoxy-3-{[(fórc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-6,7-dichlórl-oxo-2(177)-izochinolinyl]etyl}karbamovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (6))
Teplota topenia: 185,5-186°C.
Elementárna analýza pre C23H31N3O6CI2:
Vypočítané: 53,49 % C, 6,05 % H, 8,14 % N.
Nájdené: 53,64 % C, 6,11 % H, 8,30 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,04 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,46 (9 H, s), 1,52-1,67 (2 H, m), 1,80-1,94 (2 H, m), 3,54 (2 H, t, J = 6,2 Hz), 3,59 (3 H, s), 3,85 (2 H, t, J = 6,5 Hz), 4,29 (2 H, t, J = 6,2 Hz), 4,52 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 5,34 (1 H, s), 5,51 (1 H, bs), 7,78 (1 H, s), 8,46 (1 H, s).
3) Hydrogénchlorid metylesteru kyseliny {2-[3-(aminometyl)-4-butoxy-6,7-dichlór-l-oxo2(177)-izochinolinyl]etyl}karbamovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (7))
Teplota topenia: 230-231°C.
Elementárna analýza pre C18H24N3O4CI3:
Vypočítané: 47,75 % C, 5,34 % H, 9,28 % N.
Nájdené: 47,47 % C, 5,47 % H, 9,10 % N.
’H-NMR spektrum (DMSO-efe) δ: 0,99 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,45-1,63 (2 H, m), 1,76-1,91 (2 H, m), 3,29 (2 H, q, J = 6,4 Hz), 3,47 (3 H, s), 3,91 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,12 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,23 (2 H, d, J = 4,4 Hz), 7,44 (lH,bs), 7,93 (1 H, s), 8,39 (1 H, s), 8,72 (3 H, bs).
228
Príklad 55
Hydrogénchlorid N-{2-[3-(aminometyl)-4-butoxy-6,7-dichlór-l-oxo-2(lŕ/)-izochinolinyljetyl} -1 -pyrolidínkarboxamidu
1) N-(2-{4-Butoxy-3-[(l,3-dioxo-l,3-dihydro-2Hr-izoindol-2-yl)metyl]-6,7-dichlór-1-oxo2(lH)-izochinolinyl}etyl)-l-pyrolidínkarboxamid (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (6))
Teplota topenia: 197-198°C.
Elementárna analýza pre C29H30N4O5CI2T/2H2O:
Vypočítané: 58,59 % C, 5,26 % H, 9,42 %N.
Nájdené: 58,58 % C, 5,54 % H, 9,32 % N.
’H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,98 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,38-1,57 (2 H, m), 1,76-1,89 (6 H, m), 3,23-3,30 (4 H, m), 3,56 (2 H, q, J = 6,6 Hz), 3,89 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 4,53 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 5,08 (1 H, bs), 5,12 (2 H, s), 7,70-7,85 (5 H, m), 8,47 (1 H, s);
2) te/'c-Butylester kyseliny ({4-butoxy-6,7-dichlór-l-oxo-2-[2-(l-pyrolidinylkarbonylamino)etyl]-l,2-dihydro-3-izochinolinyl}metyl)karbamovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (6))
Teplota topenia: 161-162°C.
Elementárna analýza pre C26H36N4O5CI2:
Vypočítané: 56,22 % C, 6,53 % H, 10,09 % N.
Nájdené: 56,61 % C, 6,24 % H, 9,99 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,03 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,45 (9 H, s), 1,52-1,66 (2 H, m), 1,80-1,91 (8 H, m), 3,17-3,24 (4 H, m), 3,61 (2 H, q, J = 6,3 Hz), 3,88 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,32 (2 H, t, J = 6,3 Hz), 4,53 (2 H, d, J = 6,0 Hz), 5,09 (1 H,bs), 6,07 (lH,bs), 7,81 (1 H, s), 8,44 (1 H, s).
3) Hydrogénchlorid kyseliny N-{2-[3-(aminometyl)-4-butoxy-6,7-dichlór-l-oxo-2(177)-izochinolinyl]etyl}-l-pyrolidínkarboxylovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (7))
Teplota topenia: 190-192°C.
229
Elementárna analýza pre C2iH29N4O3Cl3-3/2H2O:
Vypočítané: 48,61 % C, 6,17 % H, 10,80 % N.
Nájdené: 48,85 % C, 6,06 % H, 10,81 %N.
’H-NMR spektrum (DMSO-ri6) δ: 0,99 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,48-1,63 (2 H, m), 1,79-1,91 (6 H, m), 3,16-3,28 (6 H, m), 3,92 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,09 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 4,31 (2 H, bs), 6,80 (1 H, bs), 7,92 (1 H, s), 8,38 (1 H, s), 8,95 (3 H, bs).
Príklad 56
Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-butoxy-2-neopentylbenzo[g]izochinolín-l(2//)-ónu
1) Etylester kyseliny 4-hydroxy-2-neopentyl-l-oxo-l,2-dihydrobenzo[g]izochinolín3-karboxylovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (1))
Teplota topenia: 140-141,5°C.
Elementárna analýza pre C21H23NO4:
Vypočítané: 71,37 % C, 6,56 % H, 3,96 % N.
Nájdené: 71,08 % C, 6,36 % H, 3,72 % N.
1 H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,87 (9 H, s), 1,48 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 4,50 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 4,55 (2H, bs), 7,59-7,69 (2 H, m), 8,05-8,12 (2 H, m), 8,67 (1 H, s), 9,03 (1 H, s),ll,ll(l H, s).
2) Etylester kyseliny 4-butoxy-2-neopentyl-l-oxo-l,2-dihydrobenzo[g]izochinolín3-karboxylovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (2)) ’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,96 (9 H, s), 1,05 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,48 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,55-1,66 (2 H, m), 1,74-1,95 (2 H, m), 4,06 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,11 (2 H, bs), 4,46 (2 H, q, J = 7,1 Hz), 7,52-7,67 (2 H, m), 7,98-8,09 (2 H, m), 8,24 (1 H, s), 9,05 (1 H, s).
3) Kyselina 4-butoxy-2-neopentyl-l-oxo-l ,2-dihydrobenzo[g]izochinolín-3-karboxylová (syntetizovaná podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (3))
Teplota topenia: 203-205°C.
230
Elementárna analýza pre C23H27NO4:
Vypočítané: 72,42 % C, 7,13 % H, 3,67 % N.
Nájdené: 72,39 % C, 7,05 % H, 3,53 % N.
Ή-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,94 (9 H, s), 1,03 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,48-1,66 (2 H, m), 1,79-1,93 (2 H, m), 4,06 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,28 (2 H, bs), 7,55-7,67 (2 H, m), 7,74-7,82 (2 H, m), 8,03-8,08 (1 H, m), 8,89 (1 H, s).
4) 4-Butoxy-3 -hydroxymetyl-2-neopentylbenzo[g]izochinolín-1 (2H)-ón (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (4))
Teplota topenia: 147-148°C.
Elementárna analýza pre C23H29NO3:
Vypočítané: 75,17 % C, 7,95 % H, 3,81 % N.
Nájdené: 75,12 % C, 8,10 % H, 3,65 % N.
Ή-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,98 (9 H, s), 1,08 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,56-1,75 (2 H, m), 1,86-1,99 (2 H, m), 2,73 (1 H, bs), 3,97 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,25 (2 H, bs), 4,92 (2 H, bs), 7,45-7,57 (2 H, m), 7,76-7,80 (1 H, m), 7,91 (1 H, s), 7,94-7,99 (1 H, m), 8,85 (1 H, s).
5) 4-Butoxy-3-chlórmetyl-2-neopentylbenzo[g]izochinolín-l(2H)-ón (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (5))
Ή-NMR spektrum (CDCb) δ: 1,00 (9 H, s), 1,08 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,57-1,76 (2 H, m),
1.89- 2,02 (2 H, m), 4,05 (2 H, t, J = 6,5 Hz), 4,21 (2 H, bs), 4,95 (2H,bs), 7,50-7,66 (2 H, m), 7,98-8,09 (2 H, m), 8,20 (1 H, s), 9,04 (1 H, s).
6) 2-[(4-Butoxy-2-neopentyl-l -oxo-1,2-dihydrobenzo[g]izochinolín-3-yl)metyl]-lH-izoindol-l,3(2H)-dión (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (6)) Teplota topenia: 244-245°C.
Elementárna analýza pre C31H32N2O4:
Vypočítané: 74,98 % C, 6,50 % H, 5,64 % N.
Nájdené: 74,73 % C, 6,58 % H, 5,60 % N.
Ή-NMR spektrum (CDCb) δ: 1,02 (9 H, s), 1,05 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,53-1,71 (2 H, m),
1.90- 2,04 (2 H, m), 4,12 (2H,bs), 4,15 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 5,14 (2 H, s), 7,48-7,64 (2 H, m), 7,68-7,83 (4 H, m), 7,96-8,06 (2 H, m), 8,21 (1 H, s), 9,01 (1 H, s).
231
7) terc-Butylester kyseliny [(4-butoxy-2-neopentyl-l-oxo-l,2-dihydrobenzo[g]izochinolín3-yl)metyl]karbamovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (6)) ’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,01 (9 H, s), 1,07 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,47 (9 H, s), 1,50-1,73 (2 H, m), 1,87-2,01 (2 H, m), 3,96 (2 H, t, J=6,4Hz), 4,14 (2 H, bs), 4,62 (2 H, d, J = 5,2 Hz), 4,73 (1 H, bs), 7,48-7,64 (2 H, m), 7,94-8,06 (2 H, m), 8,11 (1 H, s), 9,00 (1 H, s).
8) Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-butoxy-2-neopentylbenzo[g]izochinolín-l (2H)-ónu (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (7))
Teplota topenia: 231-232°C.
Elementárna analýza pre C23H31N2O2CI:
Vypočítané: 68,55 % C, 7,55 % H, 6,95 % N.
Nájdené: 68,30 % C, 7,80 % H, 7,02 % N.
'H-NMR spektrum (DMSOX) δ: 0,93 (9 H, s), 1,04 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,56-1,67 (2 H, m), 1,90-1,97 (2 H, m), 4,05 (2H,bs), 4,14 (2H,bs), 4,30 (2 H, bs), 7,64-7,75 (2 H, m), 8,19-8,27 (2 H, m), 8,32 (1 H, s), 8,63 (3 H, bs), 8,99 (1 H, s).
Príklad 57
Hydrogénchlorid 3 -(aminometyl)-4-butoxý-6-metoxy-2-neopentyl-1 (2H)-izochinolinónu
1) Zerc-Butylester kyseliny 6-fluór-4-hydroxy-2-neopentyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolín-3-karboxylovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (1))
Teplota topenia: 130-131°C.
Elementárna analýza pre C19H24NO4F:
Vypočítané: 65,31 % C, 6,92 % H, 4,01 % N.
Nájdené: 65,32 % C, 7,19 % H, 3,92 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,86 (9 H, s), 1,65 (9 H, s), 4,51 (2H,bs), 7,30-7,40 (1 H, m), 7,74 (1 H, dd, J = 2,6 a 9,0 Hz), 8,46 (1 H, dd, J = 5,4 a 9,0 Hz), 10,68 (1 H, s).
232
2) fórc-Butylester kyseliny 4-butoxy-6-fluór-2-neopentyl-l-oxo-1,2-dihydro-3-izochinolín-3-karboxylovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (2)) ’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,97 (9 H, s), 1,01 (3 H, t, J = 6,8 Hz), 1,49-1,60 (2 H, m), 1,63 (9 H, s), 1,73-1,86 (2 H, m), 3,96 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,00 (2H,bs), 7,18-7,27 (1 H, m), 7,35 (1 H, dd, J = 2,4 a 9,4 Hz), 8,43 (1 H, dd, J = 5,4 a 8,8 Hz).
3) Roztok fórc-butylesteru kyseliny 4-butoxy-6-fluór-2-neopentyl-l -oxo-1,2-dihydro-3-izochinolín-3-karboxylovej (6,08 g, 15 mmol) v trifluóroctovej kyseline (20 ml) sa miešal 2 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a zvyšok sa prekryštalizoval zo zmesi etylacetátu s «-hexánom. Získala sa tak kyselina 4-butoxy6-fluór-2-neopentyl-l-oxo-1,2-dihydroizochinolín-3-karboxylová (4,98 g, 95,0%) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 141-142°C.
Elementárna analýza pre C19H24NO4F:
Vypočítané: 65,31 % C, 6,92 % H, 4,01 % N.
Nájdené: 65,38 % C, 6,86 % H, 3,90 % N.
’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,95 (9 H, s), 0,99 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,48-1,60 (2 H, m), 1,76-1,87 (2 H, m), 4,02 (2 H, t, J = 6,5 Hz), 4,23 (2 H, bs), 7,23-7,38 (2 H, m), 8,43 (1 H, dd, J = 5,5 a 9,1 Hz).
4) Roztok kyseliny 4-butoxy-6-fluór-2-neopentyl-l-oxo-1,2-dihydroizochinolín3-karboxylovej (1,05 g, 3 mmol) a20%-ného metoxidu sodného (8,68 g, 45 mmol) v metanole sa zahrieval 6 h pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa naliala do vody a po okyslení zmesi 1 N kyselinou chlorovodíkovou sa extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prekryštalizoval zo zmesi tetrahydrofuránu s dietyléterom. Získala sa tak kyselina 4-butoxy-6-metoxy-2-neopentyl-l -oxo-1,2-dihydroizochinolín3-karboxylová (0,96 g, 88,9 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 194-196°C.
Elementárna analýza pre C20H27NO5:
Vypočítané: 66,46 % C, 7,53 % H, 3,88 % N.
Nájdené: 66,39 % C, 7,45 % H, 3,88 % N.
233 1 H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,91 (9 H, s), 1,01 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,51-1,62 (2 H, m), 1,76-1,87 (2 H, m), 3,91 (3 H, s), 4,01 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,13 (2H,bs), 6,91 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,08 (1 H, dd, J = 2,4 a 8,8 Hz), 8,17 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
5) 4-Butoxy-3 -hydroxymetyl-6-metoxy-2-neopentyl-1 (2H)-izochinolinón (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (4))
T eplota topenia: 124-125°C.
Elementárna analýza pre C20H29NO4:
Vypočítané: 69,14 % C, 8,41 % H, 4,03 % N.
Nájdené: 69,06 % C, 8,41 % H, 3,96 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,94 (9 H, s), 1,04 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,56-1,67 (2 H, m), 1,79-1,93 (2 H, m), 3,01 (1 H, bs), 3,89 (2 H, t, J = 6,2 Hz), 3,90 (3 H, s), 4,17 (2 H, bs), 4,85 (2 H, bs), 6,94-6,98 (2 H, m), 8,15-8,21 (1 H, m).
6) 4-Butoxy-3-chlórmetyl-6-metoxy-2-neopentyl-l (2H)-izochinolinón (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (5)) ’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,98 (9 H, s), 1,04 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,53-1,71 (2 H, m),
1.82- 1,95 (2 H, m), 3,93 (3 H, s), 3,96 (2 H, t, J = 6,2 Hz), 4,24 (2 H, bs), 4,88 (2 H, bs), 7,07-7,30 (2 H, m), 8,33-8,38 (1 H, m).
7) 2-[(4-Butoxy-6-metoxy-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-izochinolinyl)metyl]- 177-izoindol-l,3(27/)-dión (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (6)) Teplota topenia: 145-146°C.
Elementárna analýza pre C28H32N2O5:
Vypočítané: 70,57 % C, 6,77 % H, 5,88 % N.
Nájdené: 70,60 % C, 6,83 % H, 5,93 % N.
’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,00 (9 H, s), 1,01 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,51-1,66 (2 H, m),
1.82- 1,96 (2 H, m), 3,92 (3 H, s), 4,03 (2 H, t, J = 6,7 Hz), 4,24 (2 H, bs), 5,07 (2 H, bs), 7,06 (1 H, dd, J = 2,4 a 8,8 Hz), 7,11 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,63-7,83 (4 H, m), 8,32 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
234
8) fórc-Butylester kyseliny [(4-butoxy-6-metoxy-2-neopentyl-l-oxo-1,2-dihydro-3-izochinolinyl)metyl]karbamovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (6))
Teplota topenia: 138,5-139°C.
Elementárna analýza pre C25H38N2O5:
Vypočítané: 67,24 % C, 8,58 % H, 6,27 % N.
Nájdené: 67,31 % C, 8,85 % H, 6,43 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,99 (9 H, s), 1,04 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,45 (9 H, s), 1,51-1,64 (2 H, m), 1,79-1,93 (2 H, m), 3,87 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 3,93 (3 H, s), 4,11 (2H, bs), 4,56 (2 H, t, J = 5,0 Hz), 4,68 (lH,bs), 7,03-7,09 (2 H, m), 8,33 (lH,d, J = 9,6 Hz).
9) Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-butoxy-6-metoxy-2-neopentyl-1 -oxo-1 (2/7)-izochinolinón (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (7))
Teplota topenia: 172-174°C.
Elementárna analýza pre C2oH3iN203Cl-l/4H20:
Vypočítané: 62,00 % C, 8,20 % H, 7,23 % N.
Nájdené: 61,90 % C, 8,11 % H, 7,35 % N.
’H-NMR spektrum (DMSO-rí6) δ: 0,90 (9 H, s), 1,00 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,52-1,64 (2 H, m), 1,77-1,92 (2 H, m), 3,93 (3 H, s), 3,94 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,08 (2 H, bs), 4,23 (2H, bs), 7,09 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,20 (1 H, dd, J = 2,4 a 8,8 Hz), 8,20 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,59 (3 H, bs).
Príklad 58
Hydrogénchlorid 3 -(aminometyl)-6-benzyloxy-4-butoxy-2-neopentyl-1 (2í/)-izochinolinónu
1) Kyselina 6-benzyloxy-4-butoxy-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydroizochinolín3-karboxylová (syntetizovaná podľa postupu podobného postupu v Príklade 57 (4))
Teplota topenia: 163-164°C.
Elementárna analýza pre C26H31NO5:
Vypočítané: 71,37 % C, 7,14 % H, 3,20 % N.
Nájdené: 71,13 % C, 7,10 % H, 2,94 % N.
235 'H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,89 (9 H, s), 0,99 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,41-1,59 (2 H, m), 1,69-1,84 (2 H, m), 3,91 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,13 (2H,bs), 5,17 (2 H, s), 7,01 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,18 (1 H, dd, J = 2,4 a 9,0 Hz), 7,33-7,44 (5 H, m), 8,22 (1 H, d, J = 9,0 Hz).
2) 6-Benzyloxy-4-butoxy-3-hydroxymetyl-2-neopentyl-1 (2//)-izochinolinón (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (4))
Teplota topenia: 95-95,5°C.
Elementárna analýza pre C26H33NO4:
Vypočítané: 73,73 % C, 7,85 % H, 3,31 % N.
Nájdené: 73,44 % C, 7,77 % H, 3,38 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,95 (9 H, s), 1,02 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,45-1,64 (2 H, m),
1.73- 1,86 (2 H, m), 2,57 (1 H, bs), 3,80 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,18 (2 H, bs), 4,84 (2 H, bs), 5,18 (2 H, s), 7,06-7,11 (2 H, m), 7,31-7,47 (5 H, m), 8,23 (1 H, d, J = 8,0 Hz).
3) 6-Benzyloxy-4-butoxy-3 -chlórmetyl-2-neopentyl-1 (2Z/)-izochinolinón (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (5)) ’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,97 (9 H, s), 1,03 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,46-1,65 (2 H, m),
1.74- 1,88 (2 H, m), 3,84 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,14 (2 H, bs), 4,86 (2 H, bs), 5,21 (2 H, s), 7,12-7,48 (7 H, m), 8,36 (1 H, d, J = 9,2 Hz).
4) 2-[(6-Benzyloxy-4-butoxy-2-neopentyl-l~oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl)metyl]177-izoindol-l,3(2H)-dión (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (6))
Elementárna analýza pre: C34H36N2O5T/2H2O:
Vypočítané: 72,71 % C, 6,64 % H, 4,99 % N.
Nájdené: 72,74 % C, 6,42 % H, 5,26 % N.
’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,99 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,00 (9 H, s), 1,39-1,58 (2 H, m), 1,64-1,89 (2 H, m), 3,92 (2 H, t, J = 6,7 Hz), 4,10 (2 H, bs), 5,06 (2 H, bs), 5,20 (2 H, s), 7,11-7,17 (2 H, m), 7,31-7,47 (5 H, m), 7,70-7,90 (4 H, m), 8,30-8,35 (1 H, m).
5) fórc-Butylester kyseliny [(6-benzyloxy-4-butoxy-2-neopentyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl)metyl]karbamovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (6))
236
Teplota topenia: 114-115°C.
Elementárna analýza pre C31H42N2O5:
Vypočítané: 71,42 % C, 8,10 % H, 5,36 % N.
Nájdené: 71,34 % C, 8,40 % H, 5,39 % N.
’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,98 (9 H, s), 1,02 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,45 (9 H, s), 1,46-1,59 (2 H, m), 1,73-1,87 (2 H, m), 3,76 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,11 (2H,bs), 4,54 (2 H, d, J = 5,2 Hz), 4,66 (1 H, bs), 5,21 (2 H, s), 7,08 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 7,14 (1 H, dd, J = 2,6 a 8,8 Hz), 7,32-7,48 (5 H, m), 8,33 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
6) Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-6-benzyloxy-4-butoxy-2-neopentyl-1 -oxo-1 (2H)-izochinolinónu (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (7))
Teplota topenia: 234-236°C.
Elementárna analýza pre C26H35N2O3CI:
Vypočítané: 68,03 % C, 7,69 % H, 6,10 % N.
Nájdené: 67,96 % C, 7,64 % H, 5,93 % N.
’H-NMR spektrum (DMSO-4) δ: 0,89 (9 H, s), 0,98 (3 H, t, J = 7,5 Hz), 1,45-1,56 (2 H, m), 1,71-1,82 (2 H, m), 3,84 (2 H, t, J = 6,2 Hz), 4,07 (2 H, bs), 4,21 (2 H, bs), 5,33 (2 H, bs), 7,11 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 7,27 (1 H, dd, J = 2,2 a 8,8 Hz), 7,34-7,50 (5 H, m), 8,19 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,52 (3 H, bs).
Príklad 59
Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-butoxy-6-hydroxy-2-neopentyl-1 (2H)-izochinolinónu
1) Suspenzia ŕez-c-butyl esteru kyseliny [(6-benzyloxy-4-butoxy-2-neopentyl-l-oxol,2-dihydro-3-izochinolinyl)metyl]karbamovej (2,61 g, 5 mmol) a 5%-ného paládia na uhlí (1,5 g) v tetrahydrofuráne (10 ml) a etanole (10 ml) sa pri teplote miestnosti miešala 2 h pod atmosférou vodíka. Po odfiltrovaní 5%-ného paládia na uhlí sa filtrát zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prekryštalizoval zo zmesi etylacetátu s «-hexánom. Získal sa tak Zerc-butylester kyseliny [(4-butoxy-6-hydroxy-2-neopentyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl)metyl]karbamovej (4,98 g, 95,0 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 195,5-197°C.
237
Elementárna analýza pre C24H36N2O5:
Vypočítané: 66,64 % C, 8,39 % H, 6,48 % N.
Nájdené: 66,57 % C, 8,58 % H, 6,49 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,96 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 0,99 (9 H, s), 1,45 (9 H, s), 1,46-1,55 (2 H, m), 1,72-1,81 (2 H, m), 3,82 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,11 (2H,bs), 4,56 (2 H, d, J = 5,2 Hz), 4,78 (lH,bs), 7,06-7,11 (2 H, m), 8,26 (1 H, d, J = 9,2 Hz), 8,79 (1 H, bs).
2) Hydrogénchlorid 3 -(aminometyl)-4-butoxy-6-hydroxy-2-neopentyl-1 -oxo-1 (277)-izochinolinónu (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (7))
Teplota topenia: 264-266°C.
Elementárna analýza pre C19H29N2O3CIT/4H2O:
Vypočítané: 61,11 % C, 7,96 % H, 7,50 % N.
Nájdené: 61,22 % C, 7,77 % H, 7,56 % N.
’H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 0,89 (9 H, s), 1,00 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,50-1,61 (2 H, m), 1,77-1,92 (2 H, m), 3,89 (2 H, t, J = 6,2 Hz), 4,05 (2H,bs), 4,20 (2H,bs), 7,03-7,08 (2 H, m), 8,11 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 8,50 (1 H, s), 10,67 (1 H, bs).
Príklad 60
Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-butoxy-2-neopentyl-6-propoxy-1 (277)-izochinolinónu
1) Roztok férc-butylesteru kyseliny [(4-butoxy-6-hydroxy-2-neopentyl-l-oxo-l,2-dihydro3-izochinolinyl)metyl]karbamovej (0,52 g, 1,2 mmol), 1-brómpropánu (0,16 ml, 1,2 mmol) a uhličitanu draselného (0,16 g, 1,2 mmol) v N,N-dimetylformamide (10 ml) sa miešal 12 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak fórc-butylester kyseliny [(4-bútoxy-2-neopentyl-l-oxo-6-propoxyl,2-dihydro-3-izochinolinyl)metyl]karbamovej (0,50 g, 89,3 %) vo forme amorfnej látky. Elementárna analýza pre C27H42N2O5T/4H2O:
Vypočítané: 67,68 % C, 8,94 % H, 5,85 % N.
Nájdené: 67,87 % C, 8,89 % H, 5,95 % N.
238 ‘H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,99 (9 H, s), 1,04 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,08 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,45 (9 H, s), 1,50-1,65 (2 H, m), 1,79-1,93 (4 H, m), 3,83 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,01 (2 H, bs), 4,04 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,55 (2 H, d, J = 5,2 Hz), 4,67 (1 H, bs), 7,02-7,08 (2 H, m), 8,31 (1 H, d, J = 9,6 Hz).
2) Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-butoxy-2-neopentyl-6-propoxy-l-oxo-l(27/)-izochinolinónu (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (7))
Teplota topenia: 202-204°C.
Elementárna analýza pre C22H35N2O3CI:
Vypočítané: 64,29 % C, 8,58 % H, 6,82 %N.
Nájdené: 64,05 % C, 8,29 % H, 6,64 % N.
'H-NMR spektrum (DMSO-dg) δ: 0,90 (9 H, s), 1,00 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,02 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,53-1,63 (2 H, m), 1,72-1,86 (4 H, m), 3,94 (2 H, t, J = 6,2 Hz), 4,07 (2 H, bs), 4,10 (2 H, t, J = 6,5 Hz), 4,23 (2 H, bs), 7,07 (1 H, d, J = 2,5 Hz), 7,19 (1 H, dd, J = 2,5 a 8,8 Hz), 8,18 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,51 (3 H, bs).
Príklad 61
Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4,6-dibutoxy-2-neopentyl-l(2//)-izochinolinónu
1) íerc-Butylester kyseliny [(4,6-dibutoxy-2-neopentyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl)metyl]karbamovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 60 (1))
Elementárna analýza pre C28H44N2O5:
Vypočítané: 68,82 % C, 9,08 % H, 5,73 % N.
Nájdené: 68,66 % C, 8,87 % H, 5,54 % N.
'H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,99 (9 H, s), 1,00 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,04 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 1,45 (9 H, s), 1,51-1,64 (4 H, m), 1,77-1,90 (4 H, m), 3,86 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,08 (2 H, t, J = 6,5 Hz), 4,14 (2 H, bs), 4,56 (2 H, d, J = 5,2 Hz), 4,67 (1 H, bs), 7,02-7,08 (2 H, m), 8,32 (1 H, d, J = 9,4 Hz).
2) Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4,6-dibutoxy-2-neopentyl-l-oxo-l(277)-izochinolinónu (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (7))
239
Teplota topenia: 184-186°C.
Elementárna analýza pre €23Η37Ν2Ο3Ο1·3/4Η2Ο:
Vypočítané: 63,00·% C, 8,85 % H, 6,39 % N.
Nájdené: 62,85 % C, 8,88 % H, 6,14 % N.
’H-NMR spektrum (DMSO-rí6) δ: 0,90 (9 H, s), 0,96 (3 H, t, J = 7,8 Hz), 1,00 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,42-1,60 (4 H, m), 1,63-1,92 (4 H, m), 3,94 (2 H, t, J = 6,2 Hz), 4,11 (2 H, bs), 4,15 (2 H, t, J = 6,5 Hz), 4,23 (2 H, bs), 7,07 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,18 (1 H, dd, J = 2,4 a 8,8 Hz), 8,18 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,57 (3 H, bs).
Príklad 62
Hydrogénchlorid 3 -(aminometyl)-4-butoxy-6-(2-metoxyetoxy)-2-neopentyl-1 (2/7)-izochinolinónu
1) /erc-Butylester kyseliny {[4-butoxy-6-(2-metoxyetoxy)-2-neopentyl-l-oxo-l,2-dihydro3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 60 (1))
Elementárna analýza pre C27H42N2O6:
Vypočítané: 66,10 % C, 8,63 % H, 5,71 % N.
Nájdené: 66,22 % C, 8,59 % H, 5,41 %N.
’H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,99 (9 H, s), 1,03 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,45 (9 H, s),. 1,52-1,64 (2 H, m), 1,78-1,89 (2 H, m), 3,49 (3 H, s), 3,80-3,88 (4 H, m), 4,20 (2 H, bs), 4,22-4,25 (2 H, m), 4,55 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,66 (1 H, bs), 7,08-7,13 (2 H, m), 8,30-8,35 (1 H, m).
2) Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-butoxy-6-(2-metoxyetoxy)-2-neopentyl-l -oxol(27/)-izochinolinónu (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (7)) Teplota topenia: 188-189°C.
Elementárna analýza pre C22H35N2O4CI:
Vypočítané: 61,89 % C, 8,26 % H, 6,56 % N.
Nájdené: 61,55 % C, 8,34 % H, 6,59 % N.
’H-NMR spektrum (DMSO-rf6) δ: 0,90 (9 H, s), 1,00 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,51-1,62 (2 H, m), 1,77-1,88 (2 H, m), 3,33 (3 H, s), 3,71-3,75 (2 H, m), 3,94 (2 H, t, J = 6,4 Hz),
240
4,07 (2Η, bs), 4,25-4,30 (4 H, m), 7,09 (lH,d, J = 2,4 Hz), 7,21 (lH,dd, J = 2,4 a 8,8 Hz), 8,18 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,55 (3 H, bs).
Príklad 63
Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-7-benzyloxy-4-butoxy-2-neopentyl-1 (2H)-izochinolinónu
1) Roztok kyseliny 5-benzyloxy-2-(etoxykarbonyl)benzoovej (21,86 g, 120 mmol), etylesteru kyseliny 2-(neopentylamino)octovej (20,79 g, 120 mmol), hydrogénchloridu 1-etyl3- (3-dimetylaminopropyl)karbodiimidu (28,76 g, 150 mmol) a 1-hydroxybenztriazolu (22,97 g, 150 mmol) v N,N-dimetylformamide (200 ml) sa miešal 3 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustil v N,N-dimetylformamide (300 ml) a pridali sa uhličitan draselný (33,17 g, 240 mmol) a benzylbromid (35,7 ml, 300 mmol). Zmes sa miešala 12 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustil v etanole (50 ml) a pridal sa 20%-ný etanolový roztok etoxidu sodného (34,04 g, 100 mmol). Zmes sa miešala 1 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do 1 N kyseliny chlorovodíkovej (150 ml) a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu a zložka eluovaná ako prvá sa zahustila. Získal sa tak etylester kyseliny 7-benzyloxy-4-hydroxy-2-neopentyl-l-oxo-l ,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej vo forme oleja. K roztoku získaného etylesteru kyseliny 7-benzyloxy4- hydroxy-2-neopentyl-l-oxo-1,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (3,26 g, 8 mmol), 1-butanolu (1,1 ml, 12 mmol) a tributylfosfínu (4,0 ml, 16 mmol) v tetrahydrofuráne (30 ml) sa pridal l,l’-(azodikarbonyl)dipiperidín (4,04 g, 16 mmol) a zmes sa miešala 3 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak etylester kyseliny 7-benzyloxy-4-butoxy-2-neopentyl-1 -oxo-l,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (3,61 g, 97,0%) vo forme oleja.
241 'H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,94 (9 H, s), 1,00 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,43 (3 H, t,
J = 7,2 Hz), 1,51-1,66 (2 H, m), 1,73-1,87 (2 H, m), 3,94 (2 H, t, J = 6,5 Hz), 4,14 (2H,bs), 4,42 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 5,20 (2H,bs), 7,34-7,50 (6 H, m), 7,73 (1 H, d,
J = 8,8 Hz), 7,96 (I H, d, J = 2,6 Hz).
2) Kyselina 7 -benzyloxy-4-butoxy-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydroizochinolín3-karboxylová (syntetizovaná podľa postupu podobného postupu v Príklade 57 (4)) Elementárna analýza pre C26H31NO5:
Vypočítané: 71,37 % C, 7,14 % H, 3,20 % N.
Nájdené: 71,11 % C, 7,35% H, 3,08% N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,91 (9 H, s), 0,95 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,44-1,59 (2 H, m), 1,74-1,89 (2 H, m), 4,00 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,35 (2H,bs), 5,20 (2 H, s), 7,31-7,51 (6 H, m), 7,60 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,84 (1 H, d, J = 2,6 Hz).
3) 7-Benzyloxy-4-butoxy-3-hydroxymetyl-2-neopentyl-l (27/)-izochinolinón (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (4))
Teplota topenia: 156,5-157°C.
Elementárna analýza pre C26H33NO4:
Vypočítané: 73,73 % C, 7,85 % H, 3,31 % N.
Nájdené: 73,76 % C, 7,62 % H, 3,42 % N.
’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,98 (9 H, s), 1,00 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,47-1,64 (2 H, m), 1,76-1,90 (2 H, m), 2,57 (1 H, bs), 3,87 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,23 (2 H, bs), 4,86 (2 H, bs), 5,17 (2 H, s), 7,25-7,51 (6 H, m), 7,59 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,82 (1 H, d, J = 2,2 Hz).
4) 7-Benzyloxy-4-butoxy-3-chlórmetyl-2-neopentyl-l (27/)-izochinolinón (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (5)) ’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,99 (9 H, s), 1,03 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,54-1,69 (2 H, m), 1,80-1,94 (2 H, m), 3,94 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,17 (2 H, bs), 4,90 (2 H, bs), 5,20 (2 H, s), 7,33-7,50 (6 H, m), 7,69 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,96 (1 H, d, J = 2,4 Hz).
5) 2-[(7-Benzyloxy-4-butoxy-2-neopentyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl)metyl]l//-izoindol-l,3(27Y)-dión (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (6))
242
Teplota topenia: 120-121°C.
Elementárna analýza pre C34H36N2O5:
Vypočítané: 73,89 % C, 6,57 % H, 5,07 % N.
Nájdené: 73,77 % C, 6,28 % H, 5,29 % N.
’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,00 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,02 (9 H, s), 1,44-1,62 (2 H, m), 1,81-1,95 (2 H, m), 4,02 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 4,06 (2 H, bs), 5,08 (2 H, bs), 5,18 (2 H, s), 7,30-7,50 (6 H, m), 7,67-7,90 (5 H, m), 7,93 (1 H, d, J = 2,6 Hz).
6) férc-Butylester kyseliny [(7-benzyloxy-4-butoxy-2-neopentyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl)metyl]karbamovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (6))
Teplota topenia: 122-123°C.
Elementárna analýza pre C31H42N2O5:
Vypočítané: 71,42 % C, 8,10 % H, 5,36 %N.
Nájdené: 71,31 % C, 8,19 % H, 5,39 %N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,00 (9 H, s), 1,02 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,45 (9 H, s), 1,46-1,64 (2 H, m), 1,78-1,92 (2 H, m), 3,86 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,17 (2H,bs), 4,56 (2 H, t, J = 5,2 Hz), 4,65 (1 H, bs), 5,19 (2 H, s), 7,30-7,50 (6 H, m), 7,64 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 7,93 (1 H, d, J = 2,6 Hz).
7) Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-7-benzyloxy-4-butoxy-2-neopentyl-l-oxo-l(277)-izochinolínu (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (7))
Teplota topenia: 202-204°C.
Elementárna analýza pre C26H35N2O3CTH2O:
Vypočítané: 65,46 % C, 7,82 % H, 5,87 % N.
Nájdené: 65,57 % C, 7,47 % H, 5,49 % N.
’H-NMR spektrum (DMSO-ri6) δ: 0,91 (9 H, s), 0,99 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,48-1,60 (2 H, m), 1,76-1,91 (2 H, m), 3,92 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,08 (2 H, bs), 4,23 (2 H, bs), 5,27 (2 H,s), 7,31-7,55 (6H,m), 7,74 (1 H, d, J = 8,6Hz), 7,80 (lH,d, J = 2,6Hz), 8,51 (3 H, bs).
243
Príklad 64
Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-butoxy-7-hydroxy-2-neopentyl-l(2Z/)-izochinolinónu
1) Zerc-Butylester kyseliny [(4-butoxy-7-hydroxy-2-neopentyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl)metyl]karbamovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 59 (1))
Teplota topenia: 237-238°C.
Elementárna analýza pre C24H36N2O5:
Vypočítané: 66,64 % C, 8,39 % H, 6,48 % N.
Nájdené: 66,54 % C, 8,41 % H, 6,36 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,88 (9 H, s), 0,96 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,40 (2 H, m), 1,44-1,59 (9 H, s), 1,40-1,55 (2 H, m), 1,69-1,79 (2 H, m), 3,80 (2 H, t, J = 6,2 Hz), 3,94 (2 H, bs), 4,39 (2 H, d, J = 4,8 Hz), 7,21 (1 H, bs), 7,24 (1 H, dd, J = 2,4 a 8,4 Hz), 7,56 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,58 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 10,15 (1 H, s).
2) Hydrogénchlorid 3 -(aminometyl)-4-butoxy-7-hydroxy-2-neopentyl-1 -oxo-1 (2H)-izochinolinónu (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (7))
Teplota topenia: 238-239°C.
Elementárna analýza pre C19H29N2O3CI:
Vypočítané: 61,86 % C, 7,92 % H, 7,59 % N.
Nájdené: 61,80 % C, 7,84 % H, 7,52 % N.
’H-NMR spektrum (DMSO-ďé) δ: 0,89 (9 H, s), 0,98 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,44-1,63 (2 H, m), 1,75-1,89 (2 H, m), 3,91 (2 H, t, J = 6,5 Hz), 4,08 (2 H, bs), 4,20 (2 H, bs), 7,31 (1H, dd, J = 2,8 a 8,6 Hz), 7,62 (1 H, d, J = 2,8 Hz), 7,64 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,43 (3 H, bs), 10,33 (1 H, s).
244
Príklad 65
Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-butoxy-7-metoxy-2-neopentyl-l(2H)-izochinolinónu
1) fórc-Butylester kyseliny [(4-butoxy-7-metoxy-2-neopentyl-l -oxo-1,2-dihydro-3-izochinolinyl)metyl]karbamovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 60 (1))
Teplota topenia: 171-172°C.
Elementárna analýza pre C25H38N2O5T/4H2O:
Vypočítané: 66,57 % C, 8,60 % H, 6,21 % N.
Nájdené: 66,65 % C, 8,77 % H, 6,15 % N.
1 H-NMR spektrum (CDC13) Ô: 1,00 (9 H, s), 1,02 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,45 (9 H, s),
1,51-1,66 (2 H, m), 1,78-1,92 (2 H, m), 3,86 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 3,93 (3 H, s), 4,14 (2 H, bs), 4,56 (2 H, d, J = 4,8 Hz), 4,66 (1 H, bs), 7,28 (1 H, dd, J = 2,6 a 8,8 Hz), 7,63 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,82 (1 H, d, J = 2,6 Hz).
2) Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-butoxy-7-metoxy-2-neopentyl-l -oxo-1 (2H)-izochinolinónu (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (7))
Teplota topenia: 210-212°C.
Elementárna analýza pre C20H31N2O3CI:
Vypočítané: 62,00 % C, 8,20 % H, 7,23 % N.
Nájdené: 61,97 % C, 8,07 % H, 7,28 % N.
’H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 0,91 (9 H, s), 0,99 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,45-1,64 (2 H, m), 1,77-1,91 (2 H, m), 3,90 (3 H, s), 3,92 (2 H, t, J = 6,2 Hz), 4,10 (2 H, bs), 4,23 (2H, bs), 7,45 (1 H, dd, J = 2,6 a 8,8 Hz), 7,70 (lH,d, J = 2,6 Hz), 7,73 (lH,d, J = 8,8 Hz), 8,52 (3 H, bs).
245
Príklad 66
Hydrogénchlorid 3 -(aminometyl)-4-butoxy-7-etoxy-2-neopentyl-1 (2/Y)-izochinolinónu
1) terc-Butylester kyseliny [(4-butoxy-7-etoxy-2-neopentyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl)metyl]karbamovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 60 (1))
Teplota topenia: 140-142°C.
Elementárna analýza pre C26H40N2O5:
Vypočítané: 67,80 % C, 8,75 % H, 6,08 % N.
Nájdené: 67,57 % C, 8,51 % H, 6,10 % N.
'H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,00 (9 H, s), 1,02 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,44 (9 H, s), 1,45 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 1,49-1,67 (2 H, m), 1,78-1,92 (2 H, m), 3,85 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,11 (2 H, bs), 4,16 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 4,56 (2 H, d, J = 5,2 Hz), 4,65 (1 H, bs), 7,27 (1 H, dd, J = 2,4 a 8,8 Hz), 7,62 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,80 (1 H, d, J = 2,4 Hz).
2) Hydrogénchlorid 3 -(aminometyl)-4-butoxy-7-etoxy-2-neopentyl-1 -oxo-1 (277)-izochinolinónu (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (7)) Elementárna analýza pre C21H33N2O3CIT/2H2O:
Vypočítané: 62,13 % C, 8,44 % H, 6,90 % N.
Nájdené: 62,21 % C, 8,40 % H, 7,15 % N.
'H-NMR spektrum (DMSO-č/ď) δ: 0,91 (9 H, s), 0,99 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,38 (3 H, t, J = 6,8 Hz), 1,49-1,60 (2 H, m), 1,69-1,92 (2 H, m), 3,92 (2 H, bs), 4,12-4,22 (6 H, m), 7,44 (1 H, dd, J = 2,6 a 8,8 Hz), 7,62-7,75 (2 H, m), 8,54 (3 H, bs).
Príklad 67
Hydrogénchlorid 3 -(aminometyl)-4-butoxy-2-neopentyl-7-propoxy-1 (277)-izochinolinónu
1) ŕerc-Butylester kyseliny [(4-butoxy-2-neopentyl-l-oxo-7-propoxy-l,2-dihydro-3-izochinolinyl)metyl] karbamovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 60 (1))
Teplota topenia: 143,5-144,5°C.
246
Elementárna analýza pre C27H42N2O5:
Vypočítané: 68,32 % C, 8,92 % H, 5,90 % N.
Nájdené: 68,30 % C, 8,95 % H, 6,02 % N.
‘H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,00 (9 H, s), 1,02 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,06 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,45 (9 H, s), 1,51-1,65 (2 H, m), 1,76-1,92 (4 H, m), 3,85 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,06 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 4,09 (2H,bs), 4,56 (2 H, d, J = 4,4 Hz), 4,62 (lH,bs), 7,28 (1 H, dd, J = 2,7 a 8,8 Hz), 7,62 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,80 (1 H, d, J = 2,7 Hz).
2) Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-butoxy-2-neopentyl-l-oxo-7-propoxy-l(2í/)-izochinolinónu (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (7))
Teplota topenia: 216-218°C.
Elementárna analýza pre C22H35N2O3CIT/4H2O:
Vypočítané: 63,60 % C, 8,61 % H, 6,74 % N.
Nájdené: 63,84 % C, 8,67 % H, 6,80 % N.
'H-NMR spektrum (DMSO-ď6) δ: 0,90 (9 H, s), 0,99 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,01 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,49-1,70 (2 H, m), 1,73-1,90 (4 H, m), 3,92 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,07 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,10 (2 H, bs), 4,23 (2 H, bs), 7,45 (1 H, dd, J = 2,8 a 8,8 Hz), 7,68 (1 H, d, J = 2,8 Hz), 7,72 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,51 (3 H, bs).
Príklad 68
Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4,7-dibutoxy-2-neopentyl-1 (277)-izochinolinónu
1) fórc-Butylester kyseliny [(4-butoxy-7-butoxy-2-neopentyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl)metyl]karbamovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 60 (1))
Elementárna analýza pre C28H44N2O5:
Vypočítané: 68,82 % C, 9,08 % H, 5,73 % N.
Nájdené: 68,79 % C, 9,34 % H, 5,72 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,99 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,00 (9 H, s), 1,02 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,45 (9 H, s), 1,46-1,64 (4 H, m), 1,74-1,89 (4 H, m), 3,85 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,07 (2H,bs), 4,10 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,55 (2 H, d, J = 4,4 Hz), 4,61 (lH,bs), 7,28 (1 H, dd, J = 2,8 a 8,8 Hz), 7,62 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,80 (1 H, d, J = 2,8 Hz).
247
2) Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4,7-dibutoxy-2-neopentyl-l-oxo-l(2//)-izochinolinónu (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (7))
Teplota topenia: 192,5-193°C.
Elementárna analýza pre C23H37N2O3CI.I/4H2O:
Vypočítané: 64,32 % C, 8,80 % H, 6,52 % N.
Nájdené: 64,38 % C, 8,83 % H, 6,49 % N.
’H-NMR spektrum (DMSO-rfg) δ: 0,91 (9 H, s), 0,95-1,02 (6 H, m), 1,41-1,60 (4 H, m), 1,68-1,87 (4 H, m), 3,92 (2 H, t, J = 6,1 Hz), 4,11 (2 H, t, J = 6,2 Hz), 4,14 (2 H, bs), 4,23 (2H,bs), 7,44 (1H, dd, J = 2,6 a 8,8 Hz), 7,68 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 7,72 (lH,d, J = 8,8 Hz), 8,54 (3 H, bs).
Príklad 69
Hydrogénchlorid 3 -(aminometyl)-4-butoxy-5,6-dimetoxy-2-neopentyl-1 (27/)-izochinolinónu
1) Roztok etylesteru kyseliny 6-formyl-2,3-dimetoxybenzoovej (5,24 g, 22 mmol), dihydrogénfosforečnanu sodného (3,60 g, 30 mmol) a 2-metyl-2-buténu (10,3 ml,
96.8 mmol) v terc-butanole (20 ml), tetrahydrofuráne (20 ml) a vode (20 ml) sa miešal 10 min pri teplote miestnosti. K získanej zmesi sa pridal chloritan sodný (6,76 g,
74.8 mmol) a zmes sa miešala 1 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prekryštalizoval zo zmesi etylacetátu s n-hexánom. Získala sa tak kyselina 2-(etoxykarbonyl)-3,4-dimetoxybenzoová (4,51 g, 80,7 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 148-149°C.
Elementárna analýza pre C12H14O6:
Vypočítané: 56,69 % C, 5,55 % H.
Nájdené: 56,52 % C, 5,64 % H.
’H-NMR spektrum (CDCb) δ: 1,38 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 3,87 (3 H, s), 3,95 (3 H, s), 4,43 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 6,97 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,88 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
248
2) Roztok kyseliny 2-(etoxykarbonyl)-3,4-dimetoxybenzoovej (4,45 g, 17,5 mmol), etylesteru kyseliny 2-(neopentylamino)octovej (3,47 g, 20 mmol) a hydrogénchloridu 1-etyl3- (3-dimetylaminopropyl)karbodiimidu (3,83 g, 20 mmol) v N,N-dimetylformamide (50 ml) sa miešal 3 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustil v etanole (50 ml) a pridal sa k nemu 20%-ný etanolový roztok etoxidu sodného (34,04 g, 100 mmol). Zmes sa miešala 1 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do 1N kyseliny chlorovodíkovej (150 ml) a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak etylester kyseliny
4- hydroxy-5,6-dimetoxy-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (3,21 g, 50,6 %) vo forme oleja.
Elementárna analýza pre Ci9H25NO6'l/2H2O:
Vypočítané: 61,28 % C, 7,04 % H, 3,76 % N.
Nájdené: 61,61 % C, 6,67 % H, 3,85 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,90 (9 H, s), 1,43 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 4,01 (3 H, s), 4,04 (3 H, s), 4,21 (2 H, bs), 4,44 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 7,24 (1 H, d, J = 9,2 Hz), 8,28 (1 H, d, J = 9,2 Hz), 9,56 (1 H, s).
3) Etylester kyseliny 4-butoxy-5,6-dimetoxy-2-neopentyl-l-oxo-1,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (2))
Teplota topenia: 70-71°C.
Elementárna analýza pre C23H33NO6:
Vypočítané: 65,85 % C, 7,93 % H, 3,34 % N.
Nájdené: 65,64 % C, 7,79 % H, 3,45 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,95 (9 H, s), 0,96 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,34-1,52 (5 H, m), 1,65-1,80 (2 H, m), 3,63 (3 H, s), 3,89-3,96 (4 H, m), 4,00 (3 H, s), 4,42 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 7,19 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,28 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
4) Kyselina 4-butoxy-5,6-dimetoxy-2-neopentyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylová (syntetizovaná podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (3))
Teplota topenia: 144-145,5°C.
249
Elementárna analýza pre C21H29NO6T/4H2O:
Vypočítané: 63,70 % C, 7,51 % H, 3,54 % N.
Nájdené: 63,81 % C, 7,28 % H, 3,60 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,91 (9 H, s), 0,95 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,37-1,52 (2 H, m), 1,72-1,86 (2 H, m), 3,87 (3 H, s), 3,89-3,97 (2 H, m), 4,00 (3 H, s), 4,10 (2 H, bs), 7,22 (1 H, d, J = 8,9 Hz), 8,27 (1 H, d, J = 8,9 Hz).
5) 4-Butoxy-3-hydroxymetyl-5,6-dimetoxy-2-neopentyl-l(2H)-izochinolinón (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (4))
Teplota topenia: 140-141°C.
Elementárna analýza pre C2iH3iNO5'l/4H2O:
Vypočítané: 66,03 % C, 8,31 % H, 3,67 % N.
Nájdené: 66,13 % C, 8,22 % H, 3,77 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,97 (9 H, s), 1,00 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,46-1,64 (2 H, m),
1.75- 1,80 (2 H, m), 2,39 (1 H, s), 3,84 (3 H, s), 3,86 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 3,98 (3 H, s), 4,17 (2 H, bs), 4,86 (2 H, bs), 7,11 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 8,20 (1 H, d, J = 9,0 Hz).
6) 4-Butoxy-3 -chlórmetyl-5,6-dimetoxy-2-neopentyl-1 (2//)-izochinolinón (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (5)) ’H-NMR spektrum (CDC13) 8: 0,98 (9 H, s), 1,02 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,47-1,64 (2 H, m),
1.76- 1,87 (2 H, m), 3,85 (3 H, s), 3,89 (2 H, t, J = 6,2 Hz), 3,99 (3 H, s), 4,12 (2 H, bs), 4,92 (2 H, bs), 7,24 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,28 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
7) 2-[(4-Butoxy-5,6-dimetoxy-2-neopentyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl)metyl]1 H-izoindol-1,3 (2H)-dión (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (6))
Teplota topenia: 122-123°C.
Elementárna analýza pre C29H34N2O6:
Vypočítané: 68,76 % C, 6,76 % H, 5,53 % N.
Nájdené: 68,72 % C, 6,71 % H, 5,58 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,95 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 0,99 (9 H, s), 1,41-1,53 (2 H, m), 1,75-1,89 (2 H, m), 3,86 (3 H, s), 3,94-3,95 (4 H, m), 3,99 (3 H, s), 5,13 (2 H, bs), 7,15 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 7,67-7,84 (4 H, m), 8,25 (1 H, d, J = 9,0 Hz).
250
8) ŕerc-Butylester kyseliny [(4-butoxy-5,6-dimetoxy-2-neopentyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl)metyl]karbamovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (6)).
Elementárna analýza pre C26H40N2O6:
Vypočítané: 65,52 % C, 8,46 % H, 5,88 % N.
Nájdené: 65,17 % C, 8,30 % H, 5,89 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,98 (9 H, s), 0,99 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,45 (9 H, s), 1,46-1,55 (2 H, m), 1,74-1,84 (2 H, m), 3,80 (2 H, t, J = 6,2 Hz), 3,85 (3 H, s), 3,99 (3 H, s), 4,14 (2 H, bs), 4,56 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 4,67 (1 H, bs), 7,15 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 8,26 (1 H, d, J = 9,0 Hz).
9) Hydrogénchlorid 3 -(aminometyl)-4-butoxy-5,6-dimetoxy-2-neopentyl-1 (2Z/)-izochinolinónu (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (7))
Teplota topenia: 156-157°C.
Elementárna analýza pre C21H33N2O4CI:
Vypočítané: 61,08 % C, 8,05 % H, 6,78 % N.
Nájdené: 60,71 % C, 8,05 % H, 6,78 % N.
’H-NMR spektrum (DMSO-ri6) δ: 0,88 (9 H, s), 0,97 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,43-1,54 (2 H, m), 1,76-1,83 (2 H, m), 3,76 (3 H, s), 3,79 (2 H, bs), 3,94 (3 H, s), 4,07 (2H,bs), 4,22 (2 H, s), 7,40 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 8,11 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 8,52 (3 H, bs).
Príklad 70
Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-butoxy-6,7-dimetoxy-2-neopentyl-l(2//)-izochinolinónu
1) Kyselina 2-(etoxykarbonyl)-4,5-dimetoxybenzoová (syntetizovaná podľa postupu podobného postupu v Príklade 69 (1))
Teplota topenia: 130-131°C.
Elementárna analýza pre Ci2H]4O6-l/4H2O:
Vypočítané: 55,70 % C, 5,65 % H.
Nájdené: 56,06 % C, 5,53 % H.
251 ‘H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,39 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 3,98 (6 H, s), 4,40 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 7,22 (1 H, s), 7,50 (1 H, s), 8,01 (1 H, s).
2) Etylester kyseliny 4-hydroxy-6,7-dimetoxy-2-neopentyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 69 (2)) Elementárna analýza pre C19H25NO6:
Vypočítané: 62,80 % C, 6,93 % H, 3,85 % N.
Nájdené: 62,58 % C, 6,89 % H, 3,82 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,85 (9 H, s), 1,47 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 4,04 (6 H, s), 4,47 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 4,55 (2 H, bs), 7,49 (1 H, s), 7,85 (1 H, s), 11,04 (1 H, s).
3) Etylester kyseliny 4-butoxy-6,7-dimetoxy-2-neopentyl-1-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (2)) ’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,94 (9 H, s), 1,02 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,44 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,49-1,67 (2 H, m), 1,74-1,87 (2 H, m), 3,96 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,01 (3 H, s), 4,02 (3 H, s), 4,14 (2 H, bs), 4,42 (2 H, q, J = 7,1 Hz), 7,15 (1 H, s), 7,83 (1 H, s).
4) Kyselina 4-butoxy-6,7-dimetoxy-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3 -izochinolínkarbo'xylová (syntetizovaná podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (3))
Teplota topenia: 209-210°C.
Elementárna analýza pre C21H29NO6:
Vypočítané: 64,43 % C, 7,47 % H, 3,58 % N.
Nájdené: 64,14 % C, 7,34 % H, 3,46 % N.
’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,91 (9 H, s), 1,01 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,44-1,65 (2 H, m),
1,74-1,88 (2 H, m), 3,92 (3 H, s), 4,03-4,18 (7 H, m), 6,60 (1 H, s), 7,31 (1 H, s).
5) 4-Butoxy-3-hydroxymetyl-6,7-dimetoxy-2-neopentyl-l(2/7)-izochinolinón (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (4))
Teplota topenia: 142-143°C.
Elementárna analýza pre C21H31NO5T/4H2O:
Vypočítané: 66,03 % C, 8,31 % H, 3,67 % N.
Nájdené: 66,32 % C, 8,46 % H, 3,83 % N.
252 ’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,95 (9 H, s), 1,03 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,55-1,67 (2 H, m),
1,77-1,87 (2 H, m), 3,65 (1 H, bs), 3,80 (2 H, t, J = 6,2 Hz), 3,95 (3 H, s), 4,02 (3 H, s), 4,22 (2 H, bs), 4,84 (2 H, bs), 6,76 (1 H, s), 7,57 (1 H, s).
6) 4-Butoxy-3-chlórmetyl-6,7-dimetoxy-2-neopentyl-1 (277)-izochinolinón (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (5)) ’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,00 (9 H, s), 1,05 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,58-1,73 (2 H, m),
1.82- 1,93 (2 H, m), 3,97 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,02 (6 H, s), 4,21 (2 H, bs), 4,90 (2 H, bs), 7,12(1 H, s), 7,82(1 H, s).
7) 2-[(4-Butoxy-6,7-dimetoxy-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-izochinolinyl)metyl]lH-izoindol-l,3(2H)-dión (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (6))
Teplota topenia: 210-212°C.
Elementárna analýza pre C29H34N2O6:
Vypočítané: 68,76 % C, 6,76 % H, 5,53 % N.
Nájdené: 68,61 % C, 6,65 % H, 5,55 % N.
’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,01 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,02 (9 H, s), 1,49-1,67 (2 H, m),
1.82- 1,96 (2 H, m), 3,99 (3 H, s), 4,00 (3 H, s), 4,03 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,10 (2 H, bs), 5,07 (2 H, s), 7,13 (1 H, s), 7,68-7,83 (5 H, m).
8) ŕerc-Butylester kyseliny [(4-butoxy-6,7-dimetoxy-2-neopentyl-l-oxo-1,2-dihydro-3-izochinolinyl)metyl]karbamovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (6))
Teplota topenia: 197-198°C.
Elementárna analýza pre C26H4oN20é-1/2H20:
Vypočítané: 64,31 % C, 8,51 %H, 5,77 %N.
Nájdené: 64,68 % C, 8,43 % H, 5,62 % N.
’H-NMR spektrum (CDCb) δ: 1,00 (9 H, s), 1,04 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,46 (9 H, s),
1,55-1,70 (2 H, m), 1,79-1,93 (2 H, m), 3,86 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,00 (3 H, s), 4,05 (3 H, s), 4,10 (2H, bs), 4,56 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,80 (1 H, bs), 7,03 (lH,s), 7,77 (1 H, s).
253
9) Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-butoxy-6,7-dimetoxy-2-neopentyl-l (2#)-izochinolinónu (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (7))
Teplota topenia: 231-233°C.
Elementárna analýza pre C21H33N2O4CITÍ2O:
Vypočítané: 58,53 % C, 8,19 % H, 6,50 % N.
Nájdené: 58,77 % C, 8,23 % H, 6,61 % N.
’H-NMR spektrum (DMSO-J6) δ: 0,90 (9 H, s), 1,00 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,53-1,65 (2 H, m), 1,77-1,88 (2 H, m), 3,90 (3 H, s), 3,94 (3 H, s), 3,95 (2 H, t, J = 7,8 Hz), 4,09 (2 H, bs), 4,22 (2 H, s), 7,10 (1 H, s), 7,65 (1 H, s), 8,56 (3 H, bs).
Príklad 71
Hydrogénchlorid 5-(aminometyl)-4-butoxy-6-neopentyltieno[2,3-c]pyridín-7(67í)-ónu
1) Kyselina 3-(etoxykarbonyl)-2-tiofénkarboxylová (syntetizovaná podľa postupu podobného postupu v Príklade 69 (1))
Teplota topenia: 80-81°C.
Elementárna analýza pre CgHgC^S:
Vypočítané: 47,99 % C, 4,03 % H.
Nájdené: 47,91 % C, 3,79 % H.
‘H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,46 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 4,50 (2 H, q, J = 7,1 Hz), 7,57 (1 H, d, J = 5,3 Hz), 7,63 (1 H, d, J = 5,3 Hz).
2) Etylester kyseliny 4-hydroxy-6-neopentyl-7-oxo-6,7-dihydrotieno[2,3-c]pyridín5-karboxylovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 69 (2))
Teplota topenia: 95,5-97°C.
Elementárna analýza pre C15H19NO4S:
Vypočítané: 58,23 % C, 6,19 % H, 4,53 % N.
Nájdené: 58,12 % C, 6,01 % H, 4,48 % N.
’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,85 (9 H, s), 1,46 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 4,47 (2 H, q,
J = 7,2 Hz), 4,53 (2H, bs), 7,55 (1 H, d, J = 5,1 Hz), 7,72 (1 H, d, J = 5,1 Hz), 10,66 (1 H, s).
254
3) Etylester kyseliny 4-butoxy-6-neopentyl-7-oxo-6,7-dihydrotieno[2,3-c]pyridin5-karboxylovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (2))
Teplota topenia: 74-74,5°C.
Elementárna analýza pre C19H27NO4S:
Vypočítané: 62,44 % C, 7,45 % H, 3,83 % N.
Nájdené: 62,48 % C, 7,70 % H, 3,89 % N.
Ή-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,94 (9 H, s), 0,99 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,43 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,49-1,60 (2 H, m), 1,70-1,84 (2 H, m), 4,00 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,14 (2 H, bs), 4,41 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 7,32 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 7,72 (1 H, d, J = 5,2Hz).
4) Kyselina 4-butoxy-6-neopentyl-7-oxo-6,7-dihydrotieno[2,3-c]pyridín-5-karboxylová (syntetizovaná podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (3))
Teplota topenia: 111-112°C.
Elementárna analýza pre C17H23NO4S:
Vypočítané: 60,51 % C, 6,87 % H, 4,15 % N.
Nájdené: 60,53 % C, 6,87 % H, 4,29 % N.
Ή-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,95 (9 H, s), 0,98 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,43-1,61 (2 H, m),
1,74-1,84 (2 H, m), 4,08 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,31 (2 H, bs), 5,98 (1 H, bs), 7,34 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 7,75 (1 H, d, J = 5,2 Hz).
5) 4-Butoxy-5-hydroxymetyl-6-neopentyltieno[2,3'c]pyridín-7(677)-ón (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (4))
Teplota topenia: 110-lll°C.
Elementárna analýza pre C17H25NO3S:
Vypočítané: 63,13 % C, 7,79 % H, 4,33 % N.
Nájdené: 63,11 % C, 7,59 % H, 4,44 % N.
'H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,97 (9 H, s), 1,02 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,47-1,68 (2 H, m),
1,76-3,89 (2 H, m), 3,98 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,22 (2 H, bs), 4,86 (2 H, bs), 7,24 (1 H, d, J = 5,4 Hz), 7,62 (1 H, d, J = 5,4 Hz).
6) 4-Butoxy-5-chlórmetyl-6-neopentyltieno[2,3-c]pyridín-7(6/7)-ón (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (5))
255 ’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,01 (9 H, s), 1,02 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,52-1,63 (2 H, m),
1,78-1,88 (2 H, m), 4,01 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,20 (2 H, bs), 4,89 (2 H, bs), 7,30 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 7,69 (1 H, d, J = 5,2 Hz).
7) 2-[(4-Butoxy-6-neopentyl-7-oxo-6,7-dihydrotieno[2,3-c]pyridín-5-yl)metyl]-l/7-izoindol-l,3(277)-dión (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (6)) Teplota topenia: 118-119°C.
Elementárna analýza pre C25H28N2O4S:
Vypočítané: 66,35 % C, 6,24 % H, 6,19 % N.
Nájdené: 66,26 % C, 6,17 % H, 6,27 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,99 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,03 (9 H, s), 1,41-1,60 (2 H, m),
1,76-1,91 (2 H, m), 4,08 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 4,14 (2H,bs), 5,08 (2 H, s), 7,30 (1 H, d, J = 5,0 Hz), 7,67 (1 H, d, J = 5,0 Hz), 7,69-7,84 (4 H, m).
8) férc-Butylester kyseliny [(4-butoxy-6-neopentyl-7-oxo-6,7-dihydrotieno[2,3-c]pyridín5-yl)metyl]karbamovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (6)) Teplota topenia: 131-131,5°C.
Elementárna analýza pre C22H34N2O4S:
Vypočítané: 62,53 % C, 8,11 % H, 6,63 % N.
Nájdené: 62,47 % C, 8,13 % H, 6,63 % N.
’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,01 (9 H, s), 1,02 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,44 (9 H, s), 1,46-1,68 (2 H, m), 1,75-1,89 (2 H, m), 3,93 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,17 (2H,bs), 4,56 (2 H, d, J = 5,2 Hz), 4,70 (1 H, bs), 7,27 (1 H, d, J = 5,5 Hz), 7,68 (1 H, d, J = 5,5 Hz).
9) Hydrogénchlorid 5-(aminometyl)-4-butoxy-6-neopentyltieno[2,3-c]pyridín-7(6H)-ónu (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (7))
Elementárna analýza pre C17H27N2O2CIST/4H2O:
Vypočítané: 56,18 % C, 7,63 % H, 7,71 % N.
Nájdené: 56,01 % C, 7,64 % H, 7,67 % N.
’H-NMR spektrum (DMSO-rié) δ: 0,91 (9 H, s), 0,97 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,45-1,56 (2 H, m), 1,73-1,83 (2 H, m), 4,01 (2 H, t, J = 6,2 Hz), 4,13 (2 H, bs), 4,23 (2 H, bs), 7,47 (1 H, d, J = 5,1 Hz), 8,16 (1 H, d, J = 5,1 Hz), 8,53 (3 H, bs).
256
Príklad 72
Hydrogénchlorid 6-(aminometyl)-7-butoxy-5-neopentyltieno[3,2-c]pyridín-4(577)-ónu
1) Kyselina 2-(etoxykarbonyl)-3-tiofénkarboxylová (syntetizovaná podľa postupu podobného postupu v Príklade 69 (1))
Teplota topenia: 94-95°C.
Elementárna analýza pre CTHgCbS:
Vypočítané: 47,99 % C, 4,03 % H.
Nájdené: 47,91 % C, 3,79 % H.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,28 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 4,28 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 7,32 (1 H, d, J = 5,1 Hz), 7,89 (1 H, d, J = 5,1 Hz).
2) Etylester kyseliny 7-hydroxy-5-neopentyl-4-oxo-4,5-dihydrotieno[3,2-c]pyridín6-karboxylovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 69 (2))
Teplota topenia: 110- Π1 °C.
Elementárna analýza pre C15H19NO4S:
Vypočítané: 58,23 % C, 6,19 % H, 4,53 % N.
Nájdené: 58,28 % C, 6,19 % H, 4,50 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,86 (9 H, s), 1,47 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 4,48 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 7,58 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 7,72 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 10,62 (1 H, s).
3) Etylester kyseliny 7-butoxy-5-neopentyl-4-oxo-4,5-dihydrotieno[3,2-o]pyridín6-karboxylovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (2)) 'H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,94 (9 H, s), 0,99 (3 H, t, J = 7,5 Hz), 1,43 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,43-1,61 (2 H, m), 1,70-1,84 (2 H, m), 4,07 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,14 (2 H, bs), 4,41 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 7,41 (1 H, d, J = 5,3 Hz), 7,68 (1 H, d, J = 5,3 Hz).
4) Kyselina 7-butoxy-5-neopentyl-4-oxo-4,5-dihydrotieno[3,2-c]pyridín-6-karboxylová (syntetizovaná podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (3))
Teplota topenia: 137-138°C.
257
Elementárna analýza pre C17H23NO4S:
Vypočítané: 60,51 % C, 6,87 % H, 4,15 % N.
Nájdené: 60,66 % C, 6,86 % H, 4,10 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,93 (9 H, s), 0,98 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,43-1,61 (2 H, m), 1,72-1,86 (2 H, m), 4,14 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,21 (2 H, bs), 6,83 (1 H, bs), 7,44 (1 H, d, J = 5,3 Hz), 7,68 (1 H, d, J = 5,3 Hz).
5) 7-Butoxy-6-hydroxymetyl-5-neopentyltieno[3,2-c]pyridín-4(5//)-ón (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (4))
Teplota topenia: 102-103°C.
Elementárna analýza pre C17H25NO3ST/2H2O:
Vypočítané: 61,42 % C, 7,88 % H, 4,21 % N.
Nájdené: 61,39 % C, 7,61 % H, 4,36 % N.
’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,95 (9 H, s), 1,02 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,47-1,66 (2 H, m),
1.75- 1,89 (2 H, m), 3,10 (1 H, bs), 4,04 (2 H, t, J = 6,5 Hz), 4,15 (2 H, bs), 4,83 (2 H, bs), 7,22-7,26 (1 H, m), 7,52-7,56 (1 H, m).
6) 7-Butoxy-6-chlórmetyl-5-neopentyltieno[3,2-c]pyridín-4(5//)-ón (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (5)) ’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,01 (9 H, s), 1,02 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,52-1,63 (2 H, m),
1,77-1,88 (2 H, m), 4,08 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,14 (2 H, bs), 4,87 (2 H, bs), 7,35 (1 H, d, J = 5,5 Hz), 7,68 (1 H, d, J = 5,5 Hz).
7) 2- [(7-Butoxy-5 -neopentyl-4-oxo-4,5 -dihydrotieno [3,2-c]pyridín-6-yl)metyl] -177-izoindoI-l,3(2ŕ/)-dión (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (6))
T eplota topenia: 136-137°C.
Elementárna analýza pre C25H28N2O4S:
Vypočítané: 66,35 % C, 6,24 % H, 6,19 % N.
Nájdené: 66,27 % C, 6,14 % H, 6,22 % N.
’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,99 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,02 (9 H, s), 1,45-1,60 (2 H, m),
1.76- 1,90 (2 H, m), 4,14 (2H,bs), 4,16 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 5,07 (2 H, s), 7,29 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 7,64 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 7,69-7,83 (4 H, m).
258
8) fórc-Butylester kyseliny [(7-butoxy-5-neopentyl-4-oxo-4,5-dihydrotieno[3,2-c]pyridín6-yl)metyl]karbamovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (6)) Teplota topenia: 141-142°C.
Elementárna analýza pre C22H34N2O4S:
Vypočítané: 62,53 % C, 8,11 % H, 6,63 % N.
Nájdené: 62,50 % C, 8,08 % H, 6,66 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,01 (9 H, s), 1,02 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,44 (9 H, s),
1,49-1,64 (2 H, m), 1,74-1,88 (2 H, m), 4,00 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,14 (2 H, bs), 4,56 (2 H, d, J = 5,0 Hz), 4,70 (1 H, bs), 7,29 (1 H, d, J = 5,1 Hz), 7,64 (1 H, d, J = 5,1 Hz).
9) Hydrogénchlorid 6-(aminometyl)-7-butoxy-5-neopentyltieno[3,2-c]pyridín-4(5//)-ónu (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (7))
Teplota topenia: 204-206°C.
Elementárna analýza pre C17H27N2O2CIS:
Vypočítané: 56,89 % C, 7,58 % H, 7,80 % N.
Nájdené: 56,98 % C, 7,46 % H, 7,61 % N.
'H-NMR spektrum (DMSO-c/6) δ: 0,91 (9 H, s), 0,98 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,44-1,59 (2 H, m), 1,71-1,92 (2 H, m), 4,07 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,09 (2H,bs), 4,24 (2 H, d, J = 5,3 Hz), 7,56 (1 H, d, J = 5,3 Hz), 7,77 (1 H, d, J = 5,3 Hz), 8,58 (3 H, bs).
Príklad 74
Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-6-bróm-4-butoxy-2-izobutyl-1 (277)-izochinolinónu
1) Etylester kyseliny 6-bróm-4-hydroxy-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1(1))
Teplota topenia: 74-75°C.
Elementárna analýza pre CiéHisNCbBr:
Vypočítané: 52,19 % C, 4,93 % H, 3,80 % N.
Nájdené: 52,15 % C, 4,89 % H, 3,85 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,82 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,46 (3 H, t, J = 7,2 Hz),
1,78-1,88 (1 H, m), 4,39 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 4,49 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 7,78 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,4 Hz), 8,30(1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,31 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 11,14(1 H, s).
259
2) Etylester kyseliny 6-bróm-4-butoxy-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (2))
Teplota topenia: 88-89°C.
Elementárna analýza pre CjoEbôNCbBr:
Vypočítané: 56,61 % C, 6,18 % H, 3,30 % N.
Nájdené: 56,64 % C, 6,13 % H, 3,38 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,90 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,01 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,44 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,48-1,63 (2 H, m), 1,72-1,83 (2 H, m), 2,05-2,19 (1 H, m), 3,88 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 3,95 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,46 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 7,65 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 7,88 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,29 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
3) Kyselina 6-bróm-4-butoxy-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylová (syntetizovaná podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (3))
Teplota topenia: 177-178°C.
Elementárna analýza pre Cis^NCfyBr:
Vypočítané: 54,56 % C, 5,60 % H, 3,53 % N.
Nájdené: 54,57 % C, 5,63 % H, 3,57 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,90 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,00 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,45-1,63 (2 H, m), 1,75-1,89 (2 H, m), 2,07-2,23 (1 H, m), 4,01 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,02 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 6,81 (lH,bs), 7,65 (1 H, dd, J =1,8 a 8,6 Hz), 7,81 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 8,23 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
4) 6-Bróm-4-butoxy-3-hydroxymetyl-2-izobutyl-l(2J7)-izochinolinón (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (4))
Teplota topenia: 92-93°C.
Elementárna analýza pre Ci8H24NO3BrT/2H2O:
Vypočítané: 55,25 % C, 6,43 % H, 3,58 % N.
Nájdené: 55,62 % C, 6,35 % H, 3,75 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,93 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,04 (3 H, t, J = 7,4 Hz),
1,50-1,68 (2 H, m), 1,79-1,93 (2 H, m), 2,11-2,28 (lH,m), 2,47 (lH,bs), 3,88 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,08 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 4,80 (2 H, s), 7,55 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 7,80 (1 H, s), 8,18(1 H, d, J = 8,6 Hz).
260
5) 6-Bróm-4-butoxy-3-chlórmetyl-2-izobutyl-l(27í)-izochinolinón (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (5)) ’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,95 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,05 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,52-1,75 (2 H, m), 1,86-1,96 (2 H, m), 2,04-2,23 (1 H, m), 3,98 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,07 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,80 (2 H, s), 7,63 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,4 Hz), 7,88 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,29 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
6) 2- [(6-Bróm-4-butoxy-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3 -izochinolinyl)metyl] -177-izoindoll,3(2//)-dión (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (6)) ’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,96 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,00 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,44-1,58 (2 H, m), 1,79-1,95 (2 H, m), 2,08-2,22 (1 H, m), 3,95-4,05 (4 H, m), 5,02 (2 H, s), 7,59 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,8 Hz), 7,71-7,90 (5 H, m), 8,27 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
7) terc-Butylester kyseliny [(6-bróm-4-butoxy-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl)metyl]karbamovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (6))
Teplota topenia: 138-139°C.
Elementárna analýza pre C23H33N2O4Br:
Vypočítané: 57,38 % C, 6,91 % H, 5,82 % N.
Nájdené: 57,41 % C, 6,79 % H, 5,76 %N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,95 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,04 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,46 (9 H, s), 1,53-1,67 (2 H, m), 1,80-1,93 (2 H, m), 2,05-2,23 (1 H, m), 3,85 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 3,98 (2 H, d, J = 7,6 Hz), 4,41 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,73 (lH,bs), 7,59 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 7,82 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,26 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
8) Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-6-bróm-4-butoxy-2-izobutyl-l (277)-izochinolinónu (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (7))
Teplota topenia: 133-134°C.
Elementárna analýza pre C]8H26N2O2BrClT/2H2O:
Vypočítané: 50,66 % C, 6,38 % H, 6,56 % N.
Nájdené: 51,05 % C, 6,56 % H, 6,68 % N.
261 ’H-NMR spektrum (DMSO-rí6) δ: 0,88 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,00 (3 H, t, J = 7,4 Hz),
1,46-1,65 (2 H, m), 1,76-1,91 (2 H, m), 1,96-2,10 (1 H, m), 3,93 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 3,96 (2 H, d, J = 7,6 Hz), 4,18 (2 H, d, J = 4,4 Hz), 7,79 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 7,87 (1 H, d,
J = 2,0 Hz), 8,20 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,69 (3 H, bs).
Príklad 75
Hydrogénchlorid metylesteru kyseliny 3-(aminometyl)-4-butoxy-2-izobutyl-l-oxol,2-dihydro-6-izochinolínkarboxylovej
1) Zmes férc-butylesteru kyseliny [(6-bróm-4-butoxy-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl)metyl] karbamovej (syntetizovaného podľa postupu podobného postupu v Príklade 74 (7)) (2,41 g, 5 mmol), l,3-bis(difenylfosfín)propánu (0,21 g, 0,5 mmol) a trietylamínu (0,77 ml, 5,5 mmol) v dimetylsulfoxide (30 ml) a metanole (20 ml) sa miešala 10 min pod atmosférou oxidu uhoľnatého pri teplote miestnosti. K získanej zmesi sa pridal octan paládnatý (0,11 g, 0,5 mmol) a zmes sa za zahrievania pri 60°C miešala 12 h pod atmosférou oxidu uhoľnatého. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Po premytí extraktu vodou sa extrakt vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak metylester kyseliny 4-butoxy-3-{[(ŕerc-butoxykarbonyl)amino]metyl}2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-6-izochinolínkarboxylovej (1,92 g, 83,5%) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 148-149°C.
Elementárna analýza pre C25H36N2O6:
Vypočítané: 65,20 % C, 7,88 % H, 6,08 % N.
Nájdené: 65,30 % C, 7,67 % H, 6,17 % N.
’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,97 (6 H, d, J = 6,8 Hz), 1,05 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,47 (9 H, s), 1,56-1,71 (2 H, m), 1,83-1,93 (2 H, m), 2,05-2,25 (lH,m), 3,89 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 3,99 (3 H, s), 4,01 (2 H, d, J = 7,6 Hz), 4,53 (2 H, d, J =5,4 Hz), 4,77 (1H, bs), 8,09 (1H, dd, J =1,9 a 8,4 Hz), 8,40 (1 H, d, J =1,9 Hz), 8,47 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
262
2) Hydrogénchlorid metylesteru kyseliny 3-(aminometyl)-4-butoxy-2-izobutyl-l-oxol,2-dihydro-6-izochinolínkarboxylovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (7))
Teplota topenia: 135-136°C.
Elementárna analýza pre C20H29N2O4CI:
Vypočítané: 60,52 % C, 7,36 % H, 7,06 % N.
Nájdené: 60,20 % C, 7,48 % H, 7,02 % N.
'H-NMR spektrum (DMSO-ď6) δ: 0,89 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,02 (3 H, t, J = 7,3 Hz),
1,51-1,70 (2 H, m), 1,80-1,92 (2 H, m), 1,99-2,11 (lH,m), 3,95-4,01 (7 H, m), 4,21 (2 H, s), 8,11 (1H, dd, J =1,4 a 8,2 Hz), 8,35 (lH,d, J =1,4 Hz), 8,41 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 8,70 (3 H, bs).
Príklad 76
Hydrogénchlorid kyseliny 3 -(aminometyl)-4-butoxy-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-izochinolínkarboxylovej
1) K roztoku metylesteru kyseliny 4-butoxy-3-{[(/m>butoxykarbonyl)amino]metyl}2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-6-izochinolínkarboxylovej (syntetizovaného podľa postupu podobného postupu v Príklade 75 (1)) (1,61 g, 3,5 mmol) v tetrahydrofuráne (10 ml) a metanole (10 ml) sa pridal 1 N hydroxid sodný (5 ml). Získaná zmes sa miešala 2 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody, okysíila 1N kyselinou chlorovodíkovou a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Získané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi etylacetátu s dietyléterom. Získala sa tak kyselina 4-butoxy-3- {[(/erc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-izochinolínkarboxylová (1,54 g, 98,7 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 185-186°C.
Elementárna analýza pre C24H34N2O6:
Vypočítané: 64,55 % C, 7,67 % H, 6,27 % N.
Nájdené: 64,77 % C, 7,40 % H, 6,10 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,96 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,07 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,49 (9H,s), 1,50-1,72 (2H,m), 1,84-1,98 (2H,m), 2,14-2,21 (lH,m), 3,90 (2H,t,
263
J = 6,4 Hz), 4,00 (2 H, d, J = 6,8 Hz), 4,55 (2 H, d, J = 5,0 Hz), 5,37 (1 H, bs), 8,08-8,13 (1 H, m), 8,35-8,46 (2 H, m).
2) Hydrogénchlorid kyseliny 3-(aminometyl)-4-butoxy-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro6-izochinolínkarboxylovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (7))
Teplota topenia: 238-239°C.
Elementárna analýza pre C19H27N2O4CI:
Vypočítané: 59,60 % C, 7,11 % H, 7,32 % N.
Nájdené: 59,42 % C, 7,04 % H, 7,18 % N.
’H-NMR spektrum (DMSO-cfe) δ: 0,89 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,01 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,50-1,69 (2 H, m), 1,80-1,93 (2 H, m), 1,99-2,12 (1 H, m), 3,97 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 3,99 (2 H, d, J = 7,6 Hz), 4,21 (2 H, s), 8,09 (1 H, dd, J =1,4 a 8,4 Hz), 8,34 (1 H, d, J = 1,4 Hz), 8,38 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,69 (3 H, bs).
Príklad 77
Hydrogénchlorid 3 -(aminometyl)-4-butoxy-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-izochinolínkarboxamidu
1) Roztok kyseliny 4-butoxy-3-{[(fórobutoxykarbonyl)amino]metyl}-2-izobutyl-l-oxo1.2- dihydro-6-izochinolínkarboxylovej (príklad 76 (1)) (0,45 g, 3,5 mmol), hydrogénchloridu 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidu (0,38 g, 2 mmol) aamóniovej soli 1-hydroxybenztriazolu (0,30 g, 2 mmol) v N,N-dimetylformamide (10 ml) sa miešal 3 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prekryštalizoval zo zmesi etylacetátu s diizopropyléterom. Získal sa tak fórc-butylester kyseliny {[(6-aminokarbonyl)-4-butoxy-2-izobutyl-l-oxo1.2- dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,35 g, 79,5 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 159-160°C.
Elementárna analýza pre C24H35N3O5:
Vypočítané: 64,70 % C, 7,92 % H, 9,43 % N.
Nájdené: 64,53 % C, 8,01 % H, 9,53 % N.
264 ’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,96 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,03 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,48 (9 H, s), 1,49-1,63 (2 H, m), 1,80-1,95 (2 H, m), 2,10-2,21 (lH,m), 3,87 (2 H, t,
J = 6,4 Hz), 4,00 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 4,52 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 5,07 (lH,bs), 5,99 (1 H, bs), 6,48 (1 H, bs), 7,75 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 8,10 (1 H, s), 8,35 (1 H, d, J = 8,0 Hz).
2) Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-butoxy-2-izobutyl-l-oxo-l ,2-dihydro-6-izochinolínkarboxamidu (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (7))
Teplota topenia: 171-173°C.
Elementárna analýza pre Ci^sNsCbCh^O:
Vypočítané: 57,06 % C, 7,56 % H, 10,51 % N.
Nájdené: 57,41 % C, 7,62 % H, 10,59 % N.
’H-NMR spektrum (DMSO-£/6) δ: 0,89 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,01 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,48-1,66 (2 H, m), 1,80-2,07 (3 H, m), 3,94-4,00 (4 H, m), 4,20 (2 H, s), 7,70 (1 H, s), 8,04 (1 H, dd, J =1,6 a 8,4 Hz), 8,22 (1 H, d, J = 1,6 Hz), 8,33 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,35 (1 H, s), 8,60 (3 H, bs).
Príklad 78
Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-butoxy-2-izobutyl-l -oxo-1,2-dihydro-6-izochinolínkarbonitrilu
1) Roztok Zerc-butylesteru kyseliny {[(6-aminokarbonyl)-4-butoxy-2-izobutyl-l-oxol,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (príklad 77 (1)) (0,54 g, 1,2 mmol) a chloridu kyseliny kyanurovej (0,66 g, 3,6 mmol) v N,N-dimetylformamide (10 mmol) sa miešal 1 h pri 0°C. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prekryštalizoval zo zmesi etylacetátu s «-hexánom. Získal sa tak /erc-butylester kyseliny [(4-butoxy-2-izobutyl-6-kyano-l -oxo-1,2-dihydro-3-izochinolinyl)metyl]karbamovej (0,41 g, 80,4 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 126-127°C.
’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,97 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,05 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,47 (9 H, s), 1,48-1,67 (2 H, m), 1,82-1,96 (2 H, m), 2,11-2,25 (1 H, m), 3,86 (2 H, t,
265
J = 6,4 Hz), 4,02 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 4,53 (2 H, d, J = 5,2 Hz), 4,73 (1 H, bs), 7,68 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 8,01 (1 H, s), 8,50 (1 H, d, J = 8,0 Hz).
2) Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-butoxy-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-izochinolínkarbonitrilu (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (7))
Teplota topenia: 135-136°C.
'H-NMR spektrum (DMSO-tf6) δ: 0,89 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,00 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,41-1,64 (2 H, m), 1,81-1,91 (2 H, m), 1,99-2,08 (1 H, m), 3,93-4,02 (4 H, m), 4,20 (2 H, s), 7,99 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 8,24 (1 H, s), 8,42 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 8,74 (3 H, bs).
Príklad 79
Hydrogénchlorid 3 -(aminometyl)-4-butoxy-6-hydroxymetyl-2-izobutyl-1 (2//)-izochinolínu
1) K roztoku kyseliny 4-butoxy-3-{[(ŕerc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-2-izobutyl-l-oxol,2-dihydro-6-izochinolínkarboxylovej (syntetizovanej podľa postupu podobného postupu v Príklade 76 (1)) (0,45 g, 3,5 mmol) a N-metylmorfolínu (0,13 ml, 1,2 mmol) v tetrahydrofuráne (10 ml) sa pri 0°C pridal etylester kyseliny chlórmravčej (0,12 ml, 1,2 mmol) a zmes sa miešala 10 min pri 0°C. K získanej zmesi sa pridal tetrahydridoboritan sodný (0,11 g, 3 mmol) a zmes sa miešala lh pri 0°C. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prekryštalizoval zo zmesi etylacetátu s diizopropyléterom. Získal sa tak fórc-butylester kyseliny [(4-butoxy6-hydroxymetyl-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3 -izochinolinyl)metyl]karbamovej (0,3 3 g, 76,7 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 153-154°C.
Elementárna analýza pre C24H36N2O5:
Vypočítané: 66,64 % C, 8,39 % H, 6,48 % N.
Nájdené: 66,61 % C, 8,21 % H, 6,44 % N.
1 H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,95 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,01 (3 H, t, J = 7,4 Hz),
1,40-1,57 (11 H, m), 1,78-1,92 (2 H, m), 2,11-2,24 (1 H, m), 3,80 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 3,97 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 4,50 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,82 (2 H, s), 5,25 (lH,bs), 7,39-7,51 (2 H, m), 8,17-8,21 (1 H, m).
266
2) Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-butoxy-6-hydroxymetyl-2-izobutyl-l(27/)-izochinolínu (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (7))
Elementárna analýza pre ϋΐ9Η29Ν2θ3θ1·1/2Η2θ:
Vypočítané: 60,39 % C, 8,00 % H, 7,41 % N.
Nájdené: 60,00 % C, 7,07 % H, 7,07 % N.
’H-NMR spektrum (DMSO-JÓ) δ: 0,87 (6 H, d, J = 6,4 Hz), 1,00 (3 H, t, J = 7,1 Hz),
1,51-1,62 (2 H, m), 1,82-2,02 (3 H, m), 3,91-3,99 (4 H, m), 4,69 (2 H, d, J = 5,2 Hz), 5,30 (2 H, s), 5,53 (1H, bs), 7,52-7,62 (lH,m), 7,74 (1 H, s), 8,21-8,30 (lH,m), 8,64 (3 H, bs).
Príklad 80
Hydrogénchlorid N-[3-(aminometyl)-4-butoxy-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-izochinolinyl] -N’ -metylmočo viny
1) Roztok kyseliny 4-butoxy-3-{[(fórc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-2-izobutyl-l-oxo1,2-dihydro-6-izochinolínkarboxylovej (syntetizovanej podľa postupu podobného postupu v Príklade 76 (1)) (0,45 g, 1 mmol), azidu difenylfosforylu (0,26 ml, 1,2 mmol) a trietylamínu (0,17 ml, 1,2 mmol) v N,N-dimetylformamide (10 ml) sa miešal 1 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustil v toluéne (20 ml) a zmes sa za miešania zahrievala 1 h pod spätným chladičom. K získanej zmesi sa pridal roztok 2 N metylamínu v tetrahydrofuráne (1 ml, 2 mmol) a zmes sa za miešania zahrievala 1 h pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prekryštalizoval zo zmesi tetrahydrofuránu s diizopropyléterom. Získal sa tak terc-butylester kyseliny {[4-butoxy-2-izobutyl-6-{[(metylamino)karbonyl] amino }l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,39 g, 83,0%) vo forme amorfnej látky.
267
Elementárna analýza pre C25H38N4O5:
Vypočítané: 63,27 % C, 8,07 % H, 11,81 % N.
Nájdené: 62,96 % C, 8,35 % H, 11,55 % N.
’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,93 (6 H, d, J = 5,8 Hz), 0,95 (3 H, t, J = 6,6 Hz),
1.45- 1,54 (11 H, m), 1,64-1,82 (2 H, m), 2,05-2,17 (1 H, m), 2,86 (3 H, d, J = 4,4 Hz), 3,83 (2 H, t, J = 6,5 Hz), 3,98 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,50 (2 H, d, J = 5,2 Hz), 5,02 (1 H, bs), 5,98 (1 H, bs), 6,99-7,04 (2 H, m), 8,06-8,10 (1 H, m), 8,39 (1 H, s).
2) Hydrogénchlorid N-[3-(aminometyl)-4-butoxy-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-6-izochinolinyl]-N’-metylmočoviny (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (7))
Teplota topenia: 181-183°C.
Elementárna analýza pre C20H31N4O3CIT/2H2O:
Vypočítané: 57,20 % C, 7,68 % H, 13,34 % N.
Nájdené: 57,13 % C, 7,66 % H, 13,40 % N.
’H-NMR spektrum (DMSO-c/6) δ: 0,87 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 0,99 (3 H, t, J = 7,1 Hz),
1.46- 1,65 (2 H, m), 1,78-2,07 (3 H, m), 3,87-3,93 (4 H, in), 4,14 (2 H, d, J = 4,6 Hz), 6,74 (IH, bs), 7,48 (IH, dd, J = 2,0 a 8,8 Hz), 8,04 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,10 (lH,d, J = 8,8 Hz), 8,53 (3 H, bs), 9,60 (1 H, s).
Príklad 81
Hydrogénchlorid metylesteru kyseliny [3-(aminometyl)-4-butoxy-2-izobutyl-l-oxol,2-dihydro-6-izochinolinyl]karbamovej
1) Metylester kyseliny [4-butoxy-3-{[(ŕerc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-2-izobutyll-oxo-l,2-dihydro-6-izochinolinyl]karbamovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 80 (1))
Elementárna analýza pre C25H38N4O5:
Vypočítané: 63,14 % C, 7,84 % H, 8,84 % N.
Nájdené: 62,99 % C, 7,87 % H, 9,01 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,95 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,03 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,46 (9 H, s), 1,52-1,67 (2 H, m), 1,81-1,95 (2 H, m), 2,09-2,23 (lH,m), 3,82 (3 H, s), 3,88
268 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 3,98 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,51 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,80 (1 H, bs), 7,09 (1H, bs), 7,36 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,8 Hz), 7,89 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,33 (lH,d, J = 8,8 Hz).
2) Hydrogénchlorid metylesteru kyseliny [3-(aminometyI)-4-butoxy-2-izobutyl-l-oxo1.2- dihydro-6-izochinolinyl]karbamovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (7))
Teplota topenia: 166-168°C.
Elementárna analýza pre C20H30N3O4CIT/4H2O:
Vypočítané: 57,69 % C, 7,38 % H, 10,09 % N.
Nájdené: 57,59 % C, 7,66 % H, 10,02 % N.
'H-NMR spektrum (DMSO-4Q 5: 0,87 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,00 (3 H, t, J = 7,4 Hz),
1,47-1,65 (2 H, m), 1,79-2,04 (3 H, m), 3,73 (3 H, s), 3,89-3,94 (4 H, m), 4,15 (2 H, d, J = 4,6 Hz), 7,63 (1 H, dd, J =1,8 a 8,8 Hz), 8,03 (1 H, d, J =1,8 Hz), 8,17 (lH,d, J = 8,8 Hz), 8,62 (3 H, bs), 10,28 (1 H, s).
Príklad 82
Hydrogénchlorid 6-amino-3 -(aminometyl)-4-butoxy-2-izobutyl-1 (27/)-izochinolinónu
1) Roztok kyseliny 4-butoxy-3-{[(fórc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-2-izobutyl-l-oxo1.2- dihydro-6-izochinolínkarboxylovej (syntetizovanej podľa postupu podobného postupu v Príklade 76 (1)) (0,45 g, 1 mmol), azidu difenylfosforylu (0,26 ml, 1,2 mmol) a trietylamínu (0,17 ml, 1,2 mmol) v N,N-dimetylformamide (10 ml) sa miešal lh pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustil v toluéne (20 ml) a zmes sa za miešania zahrievala 1 h pod spätným chladičom. K získanej zmesi sa pridal 9//-fluorenylmetanol (0,29 g, 1,5 mmol) a zmes sa za miešania zahrievala 1 h pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu a prekryštalizoval zo zmesi tetrahydrofuránu s diizopropyléterom. Získal sa tak 9H-fluorén-9-ylmetylester kyseliny [4-butoxy269
- {[(férc-butoxykabonyl)aminoj metyl} -2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-izochinolinyljkarbamovej (0,53 g, 82,8 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 137-138°C.
Elementárna analýza pre C38H45N3O6:
Vypočítané: 71,34 % C, 7,09 % H, 6,57 % N.
Nájdené: 71,09 % C, 7,03 % H, 6,63 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,95 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,01 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,46 (9 H, s), 1,47-1,61 (2 H, m), 1,79-1,90 (2 H, m), 2,09-2,23 (lH,m), 3,85 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 3,97 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,28 (1 H, t, J = 6,2 Hz), 4,50 (2 H, d, J = 5,2 Hz), 4,61 (2 H, d, J = 6,2 Hz), 4,80 (2H,bs), 7,11-7,16 (lH,m), 7,29-7,46 (4 H, m), 7,63 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 7,79 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 7,87 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 8,32 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
2) K roztoku 9ŕ/-fluorén-9-ylmetylesteru kyseliny [4-butoxy-3-{[(terc-butoxykarbonyl)amino]metyl} -2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-izochinolinyl]karbamovej (0,45 g, 0,7 mmol) v N,N-dimetylformamide (10 ml) sa pridal pyrolidín (0,5 ml) a zmes sa miešala 1 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak terc-butylester kyseliny [(6-amino-4-butoxy-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro3-izochinolinyl)metyl]karbamovej (0,23 g, 79,3 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 175-176°C.
Elementárna analýza pre C23H35N3O4:
Vypočítané: 66,16 % C, 8,45 % H, 10,06 % N.
Nájdené: 66,10 % C, 8,74 % H, 10,05 % N.
’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,94 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,02 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,46 (9 H, s), 1,50-1,64 (2 H, m), 1,77-1,91 (2 H, m), 2,05-2,22 (lH,m), 3,82 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 3,93 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 4,16 (2 H, s), 4,47 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,69 (1 H, bs), 6,778-6,83 (2 H, m), 8,21 (1 H, d, J = 9,2 Hz).
3) Dihydrogénchlorid 6-amino-3-(aminometyl)-4-butoxy-2-izobutyl-l(2H)-izochinolinónu (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (7))
Teplota topenia: 245-247°C.
270
Elementárna analýza pre C18H29N3O2CI2:
Vypočítané: 55,38 % C, 7,49 % H, 10,76 % N.
Nájdené: 55,02 % C, 7,47 % H, 10,72 % N.
'H-NMR spektrum (DMSO-rí6) δ: 0,86 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 0,99 (3 H, t, J= 7,4 Hz), 1,44-1,63 (2 H, m), 1,77-2,02 (3 H, m), 3,84-3,90 (4 H, m), 4,11 (2 H, d, J = 4,0 Hz), 6,30 (3 H, bs), 6,91-7,01 (2 H, m), 8,00 (1 H, d, J = 9,2 Hz), 8,60 (3 H, bs).
Príklad 83
Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-6-bróm-4-butoxy-2-neopentyl-1 (277)-izochinolinónu
1) Etylester kyseliny 6-bróm-4-hydroxy-2-neopentyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1(1))
Teplota topenia: 105-106°C.
Elementárna analýza pre Cp^NCUBr:
Vypočítané: 53,42 % C, 5,37 % H, 3,66 % N.
Nájdené: 53,75 % C, 5,25 % H, 3,61 % N.
‘H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,84 (9 H, s), 1,47 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 4,54 (2 H, bs), 7,78 (lH,dd, J =1,8 a 8,4 Hz), 8,28 (lH,d, J =1,8 Hz), 8,30 (lH,d, J = 8,4 Hz), 10,72 (1 H, s).
2) Etylester kyseliny 6-bróm-4-butoxy-2-neopentyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (2))
Teplota topenia: 107,5-108°C.
Elementárna analýza pre C2iH28NO4Br:
Vypočítané: 57,54 % C, 6,44 % H, 3,20 % N.
Nájdené: 57,54 % C, 6,48 % H, 3,18 % N.
Ή-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,93 (9 H, s), 1,02 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,44 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,44-1,61 (2 H, m), 1,73-1,87 (2 H, m), 3,94 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,06 (2H,bs), 4,43 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 7,65 (lH,dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 7,89 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,28 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
271
3) Kyselina 6-bróm-4-butoxy-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3 -izochinolínkarboxylová (syntetizovaná podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (3))
Teplota topenia: 152-153 °C.
Elementárna analýza pre CjgífytNCUBr:
Vypočítané: 55,62 % C, 5,90 % H, 3,41 % N.
Nájdené: 55,58 % C, 5,80 % H, 3,35 % N.
‘H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,93 (9 H, s), 1,01 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,46-1,65 (2 H, m), 1,76-1,90 (2 H, m), 4,02 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,22 (2 H, bs), 6,50 (1 H, bs), 7,67 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 7,82 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,21 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
4) 6-Bróm-4-butoxy-3-hydroxymetyl-2-neopentyl-1 (277)-izochinolinón (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (4))
Teplota topenia: 162-163°C.
Elementárna analýza pre Cig^NCbBr:
Vypočítané: 57,58 % C, 6,61 % H, 3,53 % N.
Nájdené: 57,60 % C, 6,55 % H, 3,49 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,95 (9 H, s), 1,05 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,51-1,69 (2 H, m), 1,80-1,93 (2 H, m), 2,88 (1 H, t, J = 5,8 Hz), 3,88 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,18 (2 H, bs), 4,86 (2H,bs), 7,49 (1 H, dd, J =1,8 a 8,8 Hz), 7,75 (lH,d, J =1,8 Hz), 8,08 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
5) 6-Bróm-4-butoxy-3-chlórmetyl-2-neopentyl-l(2//)-izochinolinón (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (5)) ’H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,98 (9 H, s), 1,05 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,52-1,70 (2 H, m), 1,82-1,95 (2 H, m), 3,94 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,18 (2 H, bs), 4,86 (2 H, bs), 7,67 (1 H, dd, J = 1,8 a 8,8 Hz), 7,87 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 8,28 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
6) 2-[(6-Bróm-4-butoxy-2-neopentyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl)metyl]-l//-izoindol-l,3(27/)-dión (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 4 (6)) Teplota topenia: 134-136°C.
Elementárna analýza pre C27H29N2O4Br:
Vypočítané: 61,72 % C, 5,56 % H, 5,33 % N.
Nájdené: 61,92 % C, 5,49 % H, 5,32 % N.
272 'H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,02 (9 H, s), 1,02 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,46-1,65 (2 H, m), 1,82-1,96 (2 H, m), 4,01 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 4,05 (2 H, bs), 5,07 (2 H, s), 7,58 (1 H, dd, J = 2.0 a 8,6 Hz), 7,60-7,84 (4 H, m), 7,87 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,25 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
7) ferc-Butylester kyseliny [(6-bróm-4-butoxy-2-neopentyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl)metyl]karbamovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (6))
Teplota topenia: 130-131°C.
Elementárna analýza pre C24H3sN2O4Br:
Vypočítané: 58,18 % C, 7,12 % H, 5,65 % N.
Nájdené: 58,50 % C, 7,09 % H, 5,56 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,99 (9 H, s), 1,04 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,45 (9 H, s), 1,46-1,68 (2 H, m), 1,80-1,93 (2 H, m), 3,85 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,14 (2H,bs), 4,56 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,71 (lH,bs), 7,58 (1 H, dd, J =1,8 a 8,4 Hz), 7,82 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 8,24 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
8) Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-6-bróm-4-butoxy-2-neopentyl-1 (277)-izochinolinónu (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (7))
Teplota topenia: 114-115°C.
Elementárna analýza pre CisTbs^ChBrCl:
Vypočítané: 52,85 % C, 6,54 % H, 6,49 % N.
Nájdené: 52,60 % C, 6,62 % H, 6,44 % N.
‘H-NMR spektrum (DMSO-J6) δ: 0,90 (9 H, s), 1,00 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,46-1,64 (2 H, m), 1,77-1,90 (2 H, m), 3,94 (2 H, t, J = 6,0 Hz), 4,12 (2 H, bs), 4,24 (2 H, s), 7,79 (1H, dd, J = 1,8 a 8,4 Hz), 7,87 (lH,d, J =1,8 Hz), 8,19 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,52 (3 H, bs).
273
Príklad 84
Hydrogénchlorid metylesteru kyseliny 3-(aminometyl)-4-butoxy-2-neopentyl-l-oxol,2-dihydro-6-izochinolínkarboxylovej
1) Metylester kyseliny 4-butoxy-3-{[(ferc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-2-neopentyll-oxo-l,2-dihydro-6-izochinolínkarboxylovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 75 (1))
Elementárna analýza pre C26H38N2O6:
Vypočítané: 65,80 % C, 8,07 % H, 5,90 % N.
Nájdené: 66,03 % C, 8,33 % H, 6,05 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,00 (9 H, s), 10,6 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,46 (9 H, s),
1,53-1,71 (2 H, m), 1,83-1,97 (2 H, m), 3,90 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 3,99 (3 H, s), 4,14 (2 H, bs), 4,59 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,79 (1 H, bs), 8,06 (1 H, dd, J = 1,7 a 8,4 Hz), 8,38 (1 H, d, J = 1,7 Hz), 8,43 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
2) Hydrogénchlorid metylesteru kyseliny 3-(aminometyl)-4-butoxy-2-neopentyl-l-oxol,2-dihydro-6-izochinolínkarboxylovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (7))
Teplota topenia: 123-124°C.
Elementárna analýza pre C21H31N2O4CI:
Vypočítané: 61,38 % C, 7,60 % H, 6,82 % N.
Nájdené: 61,08 % C, 7,82 % H, 6,82 % N.
’H-NMR spektrum (DMSO-riô) δ: 0,92 (9 H, s), 1,02 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,55-1,66 (2 H, m), 1,79-1,91 (2 H, m), 3,95 (3 H, s), 3,97 (2 H, t, J = 6,2 Hz), 4,14 (2 H, bs), 4,28 (2 H, s), 8,11 (1H, dd, J =1,6 a 8,6 Hz), 8,34 (1 H, d, J =1,6 Hz), 8,40 (lH,d,
J = 8,6 Hz), 8,56 (3 H, bs).
274
Príklad 85
Hydrogénchlorid kyseliny 3-(aminometyl)-4-butoxy-2-neopentyl-l -oxo-1,2-dihydro-6-izochinolínkarboxylovej
1) Kyselina 4-butoxy-3-{[(/erc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-2-neopentyl-l -oxol,2-dihydro-6-izochinolínkarboxylová (syntetizovaná podľa postupu podobného postupu v Príklade 76 (1))
Teplota topenia: 13 0-131 °C.
Elementárna analýza pre C25H36N2O6:
Vypočítané: 65,20 % C, 7,88 % H, 6,08 %N.
Nájdené: 64,92 % C, 7,88 % H, 6,04 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,99 (9 H, s), 1,08 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,50 (9 H, s), 1,56-1,73 (2 H, m), 1,85-1,99 (2 H, m), 3,90 (2 H, t, J = 6,2 Hz), 4,14 (2 H, bs), 4,61 (2 H, d, J = 5,2 Hz), 5,64 (1 H, bs), 8,31 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,28-8,33 (2 H, m).
2) Hydrogénchlorid kyseliny 3-(aminometyl)-4-butoxy-2-neopentyl-l -oxo-1,2-dihydro6-izochinolínkarboxylovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (7))
Teplota topenia: 255-257°C.
Elementárna analýza pre C20H29N2O4CI:
Vypočítané: 60,52 % C, 7,36 % H, 7,06 % N.
Nájdené: 60,42 % C, 7,35 % H, 7,01 % N.
‘H-NMR spektrum (DMSO-cfe) δ: 0,92 (9 H, s), 1,01 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,54-1,66 (2 H, m), 1,79-1,92 (2 H, m), 3,97 (2 H, t, J = 6,3 Hz), 4,13 (2 H, bs), 4,28 (2 H, s), 8,09 (IH, dd, J =1,5 a 8,4 Hz), 8,33 (1 H, bs), 8,34 (lH,d, J =1,5 Hz), 8,38 (1 H, d,
J = 8,4 Hz), 8,60 (3 H, bs).
275
Príklad 86
Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-butoxy-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-izochinolínkarboxamidu
1) férc-Butylester kyseliny {[(6-aminokarbonyl)-4-butoxy-2-neopentyl-l-oxo-1,2-dihydro3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 77 (1))
Teplota topenia: 172-173°C.
Elementárna analýza pre C25H37N3O5T/2 (i-Pr^O:
Vypočítané: 65,86 % C, 8,49 % H, 8,23 % N.
Nájdené: 65,53 % C, 8,75 % H, 8,17 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,99 (9 H, s), 1,04 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,46 (9 H, s), 1,47-1,68 (2 H, m), 1,81-1,95 (2 H, m), 3,71 (2 H, t, J = 6,2 Hz), 4,14 (2 H, bs), 4,58 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 4,97 (1 H, bs), 5,91 (1 H, bs), 6,39 (1 H, bs), 7,75 (1 H, dd, J = 1,6 a 8,4 Hz), 8,12 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,36 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
2) Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-butoxy-2-neopentyl-l-oxo-l,2-dihydro-6-izochinolínkarboxamidu (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (7)) Teplota topenia: 237-238°C.
Elementárna analýza pre C20H30N3O3CIT/2H2O:
Vypočítané: 59,32 % C, 7,72 % H, 10,38 % N.
Nájdené: 59,45 % C, 7,63 % H, 10,20 % N.
’H-NMR spektrum (DMSO-í/ó) δ: 0,91 (9 H, s), 1,00 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,48-1,67 (2 H, m), 1,80-1,92 (2 H, m), 3,98 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,12 (2 H, bs), 4,26 (2 H, s), 7,70 (1 H, s), 8,04 (1H, dd, J = 1,2 a 8,2 Hz), 8,22 (1 H, d, J =1,2 Hz), 8,33 (1 H, d,
J = 8,2 Hz), 8,37 (1 H, s), 8,58 (3 H, bs).
276
Príklad 87
Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-butoxy-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-izochinolínkarbonitrilu
1) ŕerc-Butylester kyseliny [(4-butoxy-6-kyano-2-neopentyl-l-oxo-1,2-dihydro-3-izochinolinyl)metyl]karbamovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 78 (7))
Teplota topenia: 162-163°C.
Elementárna analýza pre C25H35N3O4:
Vypočítané: 68,00 % C, 7,99 % H, 9,52 % N.
Nájdené: 67,97 % C, 8,13 % H, 9,44 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,00 (9 H, s), 1,05 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,45 (9 H, s),
1,53-1,68 (2 H, m), 1,82-1,90 (2 H, m), 3,86 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,17 (2 H, bs), 4,58 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,70 (lH,bs), 7,68 (1 H, dd, J =1,6 a 8,8 Hz), 8,00 (1 H, d, J = 1,6 Hz), 8,49 (1 H, d, J = 8,2 Hz).
2) Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-butoxy-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-izochinolínkarbonitrilu (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (7)) Elementárna analýza pre C20H28N3O2CÍT/4H2O:
Vypočítané: 62,81 % C, 7,51 % H, 10,99 % N.
Nájdené: 62,98 % C, 7,75 % H, 10,95 % N.
’H-NMR spektrum (DMSO-ri6) δ: 0,91 (9 H, s), 1,00 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,46-1,64 (2 H, m), 1,80-1,92 (2 H, m), 3,97 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,14 (2 H, bs), 4,27 (2 H, bs), 7,97 (1H, dd, J =1,2 a 8,0 Hz), 8,23 (1 H, d, J =1,2 Hz), 8,41 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 8,68 (3 H, bs).
277
Príklad 88
Hydrogénchlorid N-[3-(aminometyl)-4-butoxy-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-izochinolinyl] acetamidu
1) Roztok fórc-butylesteru kyseliny [(6-amino-4-butoxy-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro3-izochinolinyl)metyl]karbamovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 82 (2)) (0,21 g, 0,5 mmol) a acetylchloridu (0,04 ml, 0,6 mmol) v N,N-dimetylacetamide (10 ml) sa miešal 2 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prekryštalizoval zo zmesi etylacetátu s diizopropyléterom. Získal sa tak Zerc-butylester kyseliny {[6-(acetylamino)-4-butoxy-2-izobutyl-l -oxo-1,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,19 g, 80,8 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 174-175°C.
Elementárna analýza pre C25H37N3O5:
Vypočítané: 65,34 % C, 8,11 % H, 9,14 % N.
Nájdené: 65,32 % C, 8,05 % H, 9,21 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,95 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,02 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,47 (9 H, s), 1,47-1,65 (2 H, m), 1,81-1,95 (2 H, m), 2,09-2,20 (lH,m), 2,26 (3 H, s), 3,88 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 3,98 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,51 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 4,82 (1 H, bs), 7,35 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 7,71 (1 H, bs), 8,17 (1 H, s), 8,32 (1 H, d, J = 8,0 Hz).
2) Hydrogénchlorid N- [3 -(aminometyl)-4-butoxy-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-izochinolinyljacetamidu (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (7)). Teplota topenia: 176-177°C.
Elementárna analýza pre θ2οΗ3οΝ3Θ3ΟΉ2θ:
Vypočítané: 58,03 % C, 7,79 % H, 10,15 % N.
Nájdené: 58,26 % C, 8,11 % H, 10,08 % N.
’H-NMR spektrum (DMSO-úb) δ: 0,87 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 0,99 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,50-1,62 (2 H, m), 1,79-2,04 (3 H, m), 2,14 (3 H, s), 3,91 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 3,93 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 4,16 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 7,70 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,8 Hz), 8,18 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,27 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,56 (3 H, bs), 10,59 (1 H, s).
278
Príklad 89
Hydrogénchlorid N-[3-(aminometyI)-4-butoxy-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-6-izochinolinyljpropánamidu
1) Zerc-Butylester kyseliny {[4-butoxy-2-izobutyl-l-oxo-6-(propionylamino)-l,2-dihydro3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 88 (1)) ’H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,95 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,01 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,28 (3 H, t, J = 7,6 Hz), 1,46 (9 H, s), 1,47-1,67 (2 H, m), 1,80-1,94 (2 H, m), 2,09-2,27 (1 H, m), 2,48 (2 H, q, J = 7,6 Hz), 3,88 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 3,98 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,51 (2 H, d, J = 5,0 Hz), 4,83 (1 H, bs), 7,37 (1 H, dd, J = 1,8 a 8,8 Hz), 7,69 (1 H, bs), 8,15 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 8,31 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
2) Hydrogénchlorid N-[3-(aminometyl)-4-butoxy-2-izobutyl-l-oxo-l ,2-dihydro-6-izochinolinyljpropánamidu (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (7)) ’H-NMR spektrum (DMSO-rí6) δ: 0,87 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,00 (6 H, m), 1,46-1,64 (2 H, m), 1,72-2,14 (3 H, m), 2,41-2,50 (2 H, m), 3,91 (4 H, bs), 4,16 (2 H, s), 7,72 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 8,18 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 8,27 (1 H, s), 8,55 (3 H, bs), 10,49 (1 H, s).
Príklad 90
Hydrogénchlorid N-[3-(aminometyl)-4-butoxy-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-6-izochinolinyl] -2-metylpropánamidu
1) Zerc-Butylester kyseliny {[4-butoxy-2-izobutyl-6-(izobutyrylamino)-l-oxo-l,2-dihydro3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 88 (1)) ’H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,95 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,02 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,29 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,46 (9 H, s), 1,47-1,66 (2 H, m), 1,80-1,91 (2 H, m), 2,09-2,20 (1H, m), 2,53-2,66 (lH,m), 3,89 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 3,98 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,51
2Ί9 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 4,79 (1 H, bs), 7,41 (1 H, dd, J = 1,8 a 8,8 Hz), 7,62 (1 H, bs), 8,15 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 8,32 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
2) Hydrogénchlorid N- [3 -(aminometyl)-4-butoxy-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-izochinolinyl]-2-metylpropánamidu (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (7))
Teplota topenia: 181-183°C.
’H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 0,88 (6 H, d, J = 6,2 Hz), 1,00 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,14 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,48-1,64 (2 H, m), 1,83-2,12 (3 H, m), 2,62-2,78 (1 H, m), 3,92-3,95 (4 H, m), 4,16 (2 H, bs), 7,76 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,18 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,27 (1 H, s), 8,57 (3 H, bs), 10,47(1 H, s).
Príklad 91
Hydrogénchlorid N-[3-(aminometyl)-4-butoxy-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-6-izochinolinyljbenzamidu
1) ŕerc-Butylester kyseliny {[6-(benzoylamino)-4-butoxy-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 88 (1)) ’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,95 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,02 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,47 (9 H, s), 1,48-1,68 (2 H, m), 1,82-1,96 (2 H, m), 2,07-2,23 (1 H, m), 3,92 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 3,98 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 4,52 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,89 (1 H, bs), 7,45-7,62 (4 H, m), 7,90-7,94 (2 H, m), 8,25 (1 H, bs), 7,56 (1 H, bs), 8,27 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 8,32 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
2) Hydrogénchlorid N-[3-(aminometyl)-4-butoxy-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-izochinolinyljbenzamidu (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (7)) ’H-NMR spektrum (DMSO-č/ô) δ: 0,89 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,01 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,49-1,67 (2 H, m), 1,83-2,06 (3 H, m), 3,93-3,98 (4 H, m), 4,19 (2 H, s), 7,54-7,68 (3 H, m), 7,95-8,03 (3 H, m), 8,25 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,43 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 8,58 (3 H, bs), 10,77(1 H, s).
280
Príklad 92
Hydrogénchlorid N-[3-(aminometyl)-4-butoxy-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-6-izochinolinyl]cyklopentánkarboxamidu
1) fórc-Butylester kyseliny {[4-butoxy-6-(cyklopentylkarbonylamino)-2-izobutyl-l-oxo1.2- dihydro-3-izochinoíinyl]metyl}karbamovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 88 (1)) ’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,95 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,02 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,46 (9 H, s), 1,47-1,74 (4 H, m), 1,78-2,20 (9 H, m), 2,67-2,80 (1 H, m), 3,89 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 3,98 (2 H, d, J = 7,6 Hz), 4,51 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,78 (lH,bs), 7,42 (1H, dd, J = 2,2 a 8,8 Hz), 7,56 (lH,bs), 8,12 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 8,32 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
2) N-[3-(Aminometyl)-4-butoxy-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-izochinolinyl]cyklopentánkarboxamid (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (7)) ’H-NMR spektrum (DMSO-ri6) δ: 0,87 (6 H, d, J = 6,2 Hz), 0,99 (3 H, t, J = 7,1 Hz),
1,54-2,11 (11 H, m), 2,79-2,92 (1 H, m), 3,91-3,95 (4 H, m), 4,16 (2 H, s), 7,75 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,18 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,25 (1 H, s), 8,55 (3 H, bs), 10,49 (1 H, s).
Príklad 93
Hydrogénchlorid N-[3-(aminometyl)-4-butoxy-2-izobutyl-l-oxo-1,2-dihydro-6-izochinolinyljmetánsulfónamidu
1) ferc-Butylester kyseliny {[4-butoxy-2-izobutyl-6-[(metylsulfonyl)amino]-l-oxo1.2- dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 88 (1)) ’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,95 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,02 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,47 (9 H, s), 1,47-1,64 (2 H, m), 1,79-1,94 (2 H, m), 2,10-2,23 (1 H, m), 3,11 (3 H, s), 3,86 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 3,99 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 4,51 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,77 (1 H, bs), 7,23 (lH,dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 7,31 (1 H, s), 7,56 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,38 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
281
2) N-[3-(Aminometyl)-4-butoxy-2-izobutyl-l -oxo-1,2-dihydro-6-izochinolinyl]metánsulfónamid (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (7)) 'H-NMR spektrum (DMS0-rí6) 8: 0,87 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 0,99 (3 H, t, J = 7,8 Hz),
1,45-1,64 (2 H, m), 1,78-2,09 (3 H, m), 3,13 (3 H, s), 3,88-3,94 (4 H, m), 4,17 (2 H, bs), 7,40 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,8 Hz), 7,60 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,21 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,58 (3 H, bs), 10,57(1 H, s).
Príklad 94
Hydrogénchlorid N- [3 -(aminometyl)-4-butoxy-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-izochinolinyljbenzénsulfónamidu
1) ŕerc-Butylester kyseliny {[4-butoxy-6-[(fenylsulfonyl)amino]-2-izobutyl-l-oxol,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 88 (1))
Teplota topenia: 160-161 °C.
Elementárna analýza pre C29H39N3O6S:
Vypočítané: 62,45 % C, 7,05 % H, 7,53 % N.
Nájdené: 62,35 % C, 6,97 % H, 7,50 % N.
Ή-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,93 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,02 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,46 (9 H, s), 1,47-1,63 (2 H, m), 1,72-1,90 (2 H, m), 2,07-2,20 (lH,m), 3,76 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 3,96 (2 H, d, J = 7,6 Hz), 4,48 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 4,78 (1 H, bs), 7,14 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,41-7,58 (4 H, m), 7,81-7,99 (3 H, m), 8,25 (1 H, dd, J = 1,4 a 8,4 Hz).
2) N- [3 -(Aminometyl)-4-butoxy-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-izochinolinyl]benzénsulfónamid (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (7))
Teplota topenia: 166-167°C.
Elementárna analýza pre C24H32N3O4C1S-1/4H2O:
Vypočítané: 57,82 % C, 6,57 % H, 8,43 % N.
Nájdené: 57,83 % C, 6,49 % H, 8,26 % N.
Ή-NMR spektrum (DMSO-rí6) δ: 0,84 (6 H, d, J = 7,4 Hz), 1,01 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,43-1,62 (2 H, m), 1,75-1,99 (3 H, m), 3,76 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 3,89 (2 H, d, J = 6,8 Hz),
282
4,11 (2 H, bs), 7,35 (1 Η, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 7,53-7,65 (3 H, m), 7,83-7,88 (2 H, m), 8,13 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,52 (3 H, bs), 11,18(1 H, s).
Príklad 95
Hydrogénchlorid 2-{[3-(aminometyl)-4-butoxy-2-neopentyl-l-oxo-l,2-dihydro-6-izochinolinyljoxy} acetamidu
1) Roztok /erc-butylesteru kyseliny [(4-butoxy-6-hydroxy-2-neopentyl-l-oxo-1,2-dihydro3-izochinolinyl)metyl]karbamovej (Príklad 59 (1)) (0,43 g, 1 mmol), jódacetamidu (0,22 g, 1,2 mmol) a l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-énu (0,18 ml, 1,2 mmol) v N,N-dimetylformamide (10 ml) sa miešal 12 h pri 70°C. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prekryštalizoval zo zmesi etylacetátu s diizopropyléterom. Získal sa tak /erc-butylester kyseliny {[6-(2-amino-2-oxoetyl)-4-butoxy-2-neopentyl-l -oxo-1,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,29 g, 60,4 %) vo forme kiyštálov.
Teplota topenia: 114-115°C.
Elementárna analýza pre C26H39N3O6:
Vypočítané: 63,78 % C, 8,03 % H, 8,58 % N.
Nájdené: 63,61 % C, 7,91 % H, 8,43 %N.
’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,99 (9 H, s), 1,04 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 1,43 (9 H, s),
1,45-1,67 (2 H, m), 1,79-1,90 (2 H, m), 3,85 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,14 (2 H, bs), 4,56 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,57 (1 H, bs), 7,07-7,12 (2 H, m), 8,36 (1 H, d, J = 9,4 Hz).
2) Hydrogénchlorid 2-{[3-(aminometyl)-4-butoxy-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-izochinolinyl] oxy} acetamidu (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (7))
Teplota topenia: 233-235°C.
Elementárna analýza pre C21H32N3O4CH/2H2O:
Vypočítané: 57,99 % C, 7,65 % H, 9,66 % N.
Nájdené: 58,18 % C, 7,68 % H, 9,63 % N.
283 ’H-NMR spektrum (DMSO-í/6) δ: 0,89 (9 H, s), 1,00 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,50-1,65 (2 H, m), 1,77-1,91 (2 H, m), 3,92 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,07 (2H,bs), 4,22 (2 H, d,
J = 4,4 Hz), 4,64 (2 H, s), 7,07 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 7,22 (1 H, dd, J = 2,6 a 8,8 Hz), 7,46 (1 H, bs), 7,73 (1 H, bs), 8,20 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,54 (3 H, bs).
Príklad 96
Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-butoxy-6-izopropoxy-2-neopentyl-1 (2H)-izochinolinónu
1) fórc-Butylester kyseliny [(4-butoxy-6-izopropoxy-2-neopentyl-l -oxo-1,2-dihydro-3-izochmolinyl)metyl]karbamovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 95 (1))
Teplota topenia: 130-130,5°C.
Elementárna analýza pre C27H42N2O5:
Vypočítané: 68,32 % C, 8,92 % H, 5,90 % N.
Nájdené: 68,28 % C, 8,75 % H, 5,99 % N.
’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,99 (9 H, s), 1,03 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,41 (6 H, d, J = 5,8 Hz), 1,45 (9 H, s), 1,46-1,65 (2 H, m), 1,79-1,93 (2 H, m), 3,86 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,14 (2H, bs), 4,55 (2 H, d, J = 4,8 Hz), 4,64-4,76 (2 H, m), 7,00-7,04 (2 H, m), 8,31 (1 H, d, J = 9,6 Hz).
2) Hydrogénchlorid 3 -(aminometyl)-4-butoxy-6-izopropoxy-2-neopentyl-1 (2H)-izochinolinónu (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (7))
Teplota topenia: 181-182°C.
Elementárna analýza pre C22H35N2O3CI:
Vypočítané: 64,29 % C, 8,58 % H, 6,82 % N.
Nájdené: 64,10 % C, 8,80 % H, 6,78 % N.
Ή-NMR spektrum (DMSO-í/6) S: 0,90 (9 H, s), 1,00 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,35 (6 H, d,
J = 6,2 Hz), 1,51-1,62 (2 H, m), 1,77-1,90 (2 H, m), 3,93 (2 H, t, J = 6,3 Hz), 4,07 (2H, bs), 4,22 (2H, bs), 4,74-4,86 (lH,m), 7,05 (lH,d, J = 2,4 Hz), 7,16 (lH,dd,
J = 2,4 a 8,8 Hz), 8,17 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,52 (3 H, bs).
284
Príklad 97
Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-butoxy-2-neopentyl-6-(2,2,2-trifluóretoxy)-l(2H)-izochinolinónu
1) ferc-Butylester kyseliny {[4-butoxy-2-neopentyl-l-oxo-6-(2,2,2-trifluóretoxy)l,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 95 (1))
Teplota topenia: 154,5-155°C.
Elementárna analýza pre C26H37N2G5F3:
Vypočítané: 60,69 % C, 7,25 % H, 5,44 % N.
Nájdené: 60,44 % C, 7,16 % H, 5,48 % N.
’H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,99 (9 H, s), 1,04 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 1,45 (9 H, s),
1,46-1,64 (2 H, m), 1,80-1,90 (2 H, m), 3,86 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,11 (2 H, bs), 4,48 (2 H, q, J = 8,0 Hz), 4,56 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 4,71 (1 H, bs), 7,09-7,13 (2 H, m), 8,37 (1 H, d, J = 8,0 Hz).
2) Hydrogénchlorid 3 -(aminometyl)-4-butoxy-2-neopentyl-6-(2,2,2-trifluóretoxy)1 (2H)-izochinolinónu (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (7)) Teplota topenia: 145,5-146°C.
Elementárna analýza pre C21H30N2O3CIF3.I/2H2O:
Vypočítané: 54,84 % C, 6,79 % H, 6,09 % N.
Nájdené: 54,75 % C, 6,77 % H, 6,22 % N.
’H-NMR spektrum (DMSCM) δ: 0,90 (9 H, s), 0,99 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,47-1,65 (2 H, m), 1,78-1,89 (2 H, m), 3,95 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,08 (2 H, bs), 4,24 (2 H, bs), 5,02 (2 H, q, J = 8,8 Hz), 7,18 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 7,32 (1 H, dd, J = 2,6 a 8,8 Hz), 8,24 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,52 (3 H, bs).
285
Príklad 98
Hydrogénchlorid 3 -(aminometyl)-4-butoxy-6-(cyklopropylmetoxy)-2-neopentyl-1 (277)-izochinolinónu
1) Zerc-Butylester kyseliny {[4-butoxy-6-(cyklopropylmetoxy)-2-neopentyl-l-oxol,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 95 (1))
Teplota topenia: 154-155°C.
Elementárna analýza pre C28H42N2O5-1/2^0:
Vypočítané: 67,85 % C, 8,74 % H, 5,65 % N.
Nájdené: 68,08 % C, 8,65 % H, 5,47 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,36-0,42 (2 H, m), 0,65-0,75 (2 H, m), 0,99 (9 H, s), 1,03 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,22-1,37 (1 H, m), 1,45 (9 H, s), 1,52-1,68 (2 H, m), 1,78-1,93 (2 H, m), 3,86 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 3,92 (2 H, d, J = 6,8 Hz), 4,10 (2 H, bs), 4,55 (2 H, d, J = 5,2 Hz), 4,63 (1 H, bs), 7,04-7,10 (2 H, m), 8,30-8,34 (1 H, m).
2) Hydrogénchlorid 3 -(aminometyl)-4-butoxy-6-(cyklopropylmetoxy)-2-neopentyll(27Y)-izochinolinónu (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (7)) Teplota topenia: 203-205°C.
Elementárna analýza pre C23H35N2O3CI:
Vypočítané: 65,31 % C, 8,34 % H, 6,62 % N.
Nájdené: 65,23 % C, 8,25 % H, 6,71 %N.
’H-NMR spektrum (DMSO-ď6) δ: 0,34-0,42 (2 H, m), 0,58-0,67 (2 H, m), 0,89 (9 H, s), 0,99 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,23-1,33 (1 H, m), 1,52-1,63 (2 H, m), 1,77-1,87 (2 H, m), 3,93 (2 H, t, J = 6,2 Hz), 3,99 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 4,03 (2 H, bs), 4,23 (2 H, s), 7,06 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,19 (1 H, dd, J = 2,4 a 9,0 Hz), 8,18 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 8,50 (3 H, bs).
286
Príklad 99
Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-butoxy-2-neopentyl-6-(2-propinyloxy)-1 (2H)-izochinolinónu
1) fórc-Butylester kyseliny {[4-butoxy-2-neopentyl-l-oxo-6-(2-propinyloxy)-l,2-dihydro3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 95 (1)) ’H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,99 (9 H, s), 1,03 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,45 (9 H, s), 1,53-1,68 (2 H, m), 1,80-1,94 (2 H, m), 2,57 (1 H, t, J = 2,2 Hz), 3,87 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,10 (2H,bs), 4,56 (2 H, d, J = 4,8 Hz), 4,63 (1 H,bs), 4,82 (2 H, d, J = 2,2 Hz), 7,11 (1 H, dd, J = 2,4 a 8,8 Hz), 7,19 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 8,35 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
2) Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-butoxy-2-neopentyl-6-(2-propinyloxy)-l (2H)-izochinolinónu (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (7)) Elementárna analýza pre C22H31N2O3CH/4H2O:
Vypočítané: 64,22 % C, 7,72 % H, 6,81 % N.
Nájdené: 64,36 % C, 7,73 % H, 6,66 % N.
’H-NMR spektrum (DMSOX) δ: 0,90 (9 H, s), 1,00 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,53-1,64 (2 H, m), 1,79-1,91 (2 H, m), 3,71 (lH,t, J = 2,2 Hz), 3,95 (2 H, t, J = 6,1 Hz), 4,08 (2H, bs), 4,23 (2 H, s), 5,01 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 7,19-7,23 (2 H, m), 8,20 (1 H, d, J = 9,6 Hz), 8,50 (3 H, bs).
Príklad 100
Hydrogénchlorid 3 -(aminometyl)-4-butoxy-6-izobutoxy-2-neopentyl-1 (2Hj-izochinolinónu
1) Zerc-Butylester kyseliny [(4-butoxy-6-izobutoxy-2-neopentyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl)metyl]karbamovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 95 (1)) ’H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,99 (9 H, s), 1,04 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,06 (6 H, d,
J = 6,4 Hz), 1,45 (9 H, s), 1,51-1,69 (2 H, m), 1,79-1,93 (2 H, m), 2,09-2,22 (1 H, m), 3,84
287 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 3,86 (2 H, t, J = 6,5 Hz), 4,10 (2 H, bs), 4,56 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 4,69 (1 H, bs), 7,04-7,08 (2 H, m), 8,31 (1 H, d, J = 9,4 Hz).
2) Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-butoxy-6-izobutoxy-2-neopentyl-l (27/)-izochinolinónu (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (7)) Elementárna analýza pre 023^7^0301-1/4^0:
Vypočítané: 64,32 % C, 8,80 % H, 6,52 % N.
Nájdené: 64,31 % C, 8,87 % H, 6,60 % N.
’H-NMR spektrum (DMSO-fife) δ: 0,89 (9 H, s), 1,00 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 1,02 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,50-1,68 (2 H, m), 1,77-1,87 (2 H, m), 2,03-2,16 (1 H, m), 3,92 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 3,93 (2 H, t, J = 6,2 Hz), 4,04 (2 H, bs), 4,23 (2 H, s), 7,07 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 7,19 (1 H, dd, J = 2,6 a 8,8 Hz), 8,18 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,45 (3 H, bs).
Príklad 101
Hydrogénchlorid 3 -(aminometyl)-4-butoxy-6-(cyklopentyloxy)-2-neopentyl-1 (2/7)-izochinolinónu
1) ŕerc-Butylester kyseliny {[4-butoxy-6-(cyklopentyloxy)-2-neopentyl-l-oxo-l,2-dihydro3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 95 (1)) ’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,99 (9 H, s), 1,03 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,45 (9 H, s), 1,50-1,70 (4 H, m), 1,73-1,98 (8 H, m), 3,86 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,10 (2H,bs), 4,55 (2 H, d, J = 5,2 Hz), 4,68 (1 H, bs), 4,86-4,90 (1 H, m), 6,98-7,04 (2 H, m), 8,27-8,32 (1H, m).
2) Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-butoxy-6-(cyklopentyloxy)-2-neopentyl-1 (2//)-izochinolinónu (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (7)) Elementárna analýza pre C24H37N2O3CH/4H2O:
Vypočítané: 65,29 % C, 8,56 % H, 6,34 % N.
Nájdené: 65,27 % C, 8,53 % H, 6,18 % N.
’H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 0,89 (9 H, s), 1,00 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,52-2,05 (12 H, m), 3,93 (2 H, t, J = 6,2 Hz), 4,05 (2 H, bs), 4,23 (2 H, s), 4,99 (1 H, bs), 7,04
288 (1Η, d, J = 2,4 Hz), 7,13 (lH,dd, J = 2,4 a 9,0 Hz), 8,16 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 8,51 (3 H, bs).
Príklad 102
Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-butoxy-6-(cyklohexylmetoxy)-2-neopentyl-1 (277)-izochinolinónu
1) ŕerc-Butylester kyseliny {[4-butoxy-6-(cyklohexylmetoxy)-2-neopentyl-l-oxol,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 95 (1)) ’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,99 (9 H, s), 1,04 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,07-1,35 (3 H, m), 1,45 (9 H, s), 1,51-1,93 (8 H, m), 3,83-3,89 (4 H, m), 4,10 (2H,bs), 4,55 (2 H, d, J = 5,2 Hz), 4,63 (1 H, bs), 7,03-7,08 (2 H, m), 8,31 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
2) Hydrogénchlorid 3 -(aminometyl)-4-butoxy-6-(cyklohexylmetoxy)-2-neopentyl1 (277)-izochinolinónu (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (7)) Elementárna analýza pre C26H41N2O3CI:
Vypočítané: 67,15 % C, 8,89 % H, 6,02 % N.
Nájdené: 67,00 % C, 8,83 % H, 6,03 % N.
’H-NMR spektrum (DMSO-^) δ: 0,89 (9 H, s), 1,00 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,09-1,30 (3 H, m), 1,53-1,84 (12 H, m), 3,90-3,97 (4 H, m), 4,08 (2H,bs), 4,23 (2 H, s), 7,06 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,18 (1 H, dd, J = 2,3 a 8,8 Hz), 8,18 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,47 (3 H, bs).
Príklad 103
Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-butoxy-6-(3,3-dimetyl-2-oxobutoxy)-2-neopentyl1 (2ŕ/)-izochinolinónu
1) ŕerc-Butylester kyseliny {[4-butoxy-6-(3,3-dimetyl-2-oxobutoxy)-2-neopentyI-l-oxol,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 95 (1))
289 ’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,98 (9 H, s), 1,03 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,29 (9 H, s), 1,45 (9 H, s), 1,51-1,65 (2 H, m), 1,76-1,87 (2 H, m), 3,87 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,10 (2 H, bs),
4,54 (2 H, d, J = 5,2 Hz), 4,69 (1 H, bs), 5,01 (2 H, s), 6,98 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 7,05 (1 H, dd, J = 2,6 a 8,8 Hz), 8,33 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
2) Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-butoxy-6-(3,3-dimetyl-2-oxobutoxy)-2-neopentyll(277)-izochinolinónu (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (7)) Elementárna analýza pre Css^g^CLCl-lA^O:
Vypočítané: 63,68 % C, 8,44 % H, 5,94 % N.
Nájdené: 63,64 % C, 8,32 % H, 5,99 % N.
’H-NMR spektrum (DMSO-ri6) δ: 0,89 (9 H, s), 0,98 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,21 (9 H, s), 1,48-1,59 (2 H, m), 1,73-1,84 (2 H, m), 3,90 (2 H, t, J = 6,5 Hz), 4,05 (2 H, bs), 4,21 (2 H, s), 5,39 (2 H, s), 6,90 (1 H, d, J = 2,5 Hz), 7,17 (lH,dd, J = 2,5 a 8,9 Hz), 8,18 (1 H, d, J = 8,9 Hz), 8,43 (3 H, bs).
Príklad 104
Hydrogénchlorid etylesteru kyseliny [3-(aminometyl)-4-butoxy-2-neopentyl-l-oxol,2-dihydro-6-izochinolinyl]oxyoctovej
1) Etylester kyseliny [4-butoxy-3-{[(ferc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-2-neopentyll-oxo-l,2-dihydro-6-izochinolinyl]oxyoctovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 95 (1)) ’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,98 (9 H, s), 1,04 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,30 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,45 (9 H, s), 1,52-1,67 (4 H, m), 1,78-1,88 (2 H, m), 3,84 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,14 (2H, bs), 4,29 (2 H, q, J = 7,1 Hz), 4,55 (2 H, d, J = 5,2 Hz), 4,64 (1 H,bs), 4,74 (2 H, s), 7,02 (IH, d, J =1,5 Hz), 7,08 (lH,dd, J =1,5 a 8,8 Hz), 8,33 (lH,d, J = 8,8 Hz).
2) Hydrogénchlorid etylesteru kyseliny [3-(aminometyl)-4-butoxy-2-neopentyl-l-oxol,2-dihydro-6-izochinolinyl]oxyoctovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (7))
290
Elementárna analýza pre C23H35N2O5C1-1/2H2O:
Vypočítané: 59,54 % C, 7,82 % H, 6,04 % N.
Nájdené: 59,81 % C, 7,70 % H, 5,99 % N.
’H-NMR spektrum (DMSO-ďó) δ: 0,89 (9 H, s), 1,00 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,23 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,50-1,61 (4 H, m), 1,78-1,91 (2 H, m), 3,91 (2 H, t, J = 6,2 Hz), 4,01 (2 H, bs), 4,19 (2 H, q, J = 7,1 Hz), 4,21 (2 H, s), 5,01 (2 H, s), 6,99 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 7,22 (1 H, dd, J = 2,6 a 9,0 Hz), 8,20 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 8,42 (3 H, bs).
Príklad 105
Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-butoxy-6-( 1-metyl-2-oxopropoxy)-2-neopentyl1 (2ŕ/)-izochinolinónu
1) fórc-Butylester kyseliny {[4-butoxy-6-(l-metyl-2-oxopropoxy)-2-neopentyl-l-oxol,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 95 (1)) ’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,99 (9 H, s), 1,04 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,44 (9 H, s), 1,52-1,70 (5 H, m), 1,78-1,92 (2 H, m), 2,19 (3 H, s), 3,89 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,11 (2H, bs), 4,57 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,73 (1 H, bs), 7,08-7,17 (2 H, m), 8,38 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
2) Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-butoxy-6-(l-metyl-2-oxopropoxy)-2-neopentyl1 (2H)-izochinolinónu (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 1 (7)) Elementárna analýza pre C23H35N2O4CI:
Vypočítané: 62,93 % C, 8,04 % H, 6,38 %N.
Nájdené: 62,70 % C, 8,29 % H, 6,39 % N.
’H-NMR spektrum (DMSO-ď6) δ: 0,89 (9 H, s), 0,99 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,48-1,60 (5 H, m), 1,75-1,85 (2 H, m), 2,20 (3 H, s), 3,83-4,05 (4 H, m), 4,21 (2 H, bs), 5,15 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 6,90 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 7,18 (1 H, dd, J = 2,6 a 8,8 Hz), 8,19 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,45 (3 H, bs).
291
Príklad 106
3- (Aminometyl)-6-bróm-4-fenyl-2-izobutyl-1 (277)-izochinolinón
1) K roztoku anhydridu kyseliny 4-brómňalovej (50 g, 220 mmol) v benzéne (500 ml) sa za chladenia ľadom po malých častiach pridal chlorid hlinitý (60 g, 450 mmol). Získaná zmes sa miešala 24 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do ľadovej vody a extrahovala zo zmesi etylacetátu s tetrahydrofuránom (1:1). Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu a prekryštalizoval zo zmesi etylacetátu s diizopropyléterom. Vyzrážané kryštály sa zozbierali filtráciou. Získala sa tak kyselina 2-benzoyl-4-brómbenzoová (33 g, 49 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 185-187°C.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 7,36-7,73 (7 H, m), 7,94 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
2) Zmes kyseliny 2-benzoyl-4-brómbenzoovej (25 g, 82 mmol), uhličitanu draselného (12 g, 87 mmol), dietylesteru kyseliny brómmalónovej (22 g, 92 mmol), acetónu (450 ml) a Ν,Ν-dimetylformamidu (8 ml) sa miešala 15 h pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparilo pri zníženom tlaku. Zvyšok sa nalial do vody a extrahoval etylacetátom. Zvyšok sa kryštalizoval z hexánu a kryštály sa zozbierali filtráciou. Získané kryštály sa pridali k zmesi kyseliny octovej (235 ml) a koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (360 ml) a zmes sa miešala 8 h pri 120°C. Reakčná zmes sa ochladila a zahustila. Zvyšok sa nalial do vody a extrahoval etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom sodným a zahustil pri zníženom tlaku. Vyzrážané kryštály sa zozbierali filtráciou, premyli diizopropyléterom a vysušili. Získala sa tak kyselina 6-bróm4- fenyl-17/-izochromén-3-karboxylová (17 g, 60 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 205-206°C.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 7,20-7,28 (3 H, m), 7,47-7,55 (3 H, m), 7,77 (1 H, dd, J = 8,6 a 1,8 Hz), 8,26 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
3) Roztok kyseliny 6-bróm-4-fenyl-l//-izochromén-3-karboxylovej (8,0 g, 23 mmol) a izobutylamínu (23 ml, 230 mmol) v metanole (120 ml) sa miešal 15 h pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparilo pri zníženom tlaku a zvyšok sa okyslil
292 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahoval etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. K zvyšku sa pridal roztok 4 N chlorovodíka v etylacetáte (150 ml) a zmes sa miešala 3 h pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparilo pri zníženom tlaku a vyzrážané kryštály sa zozbierali filtráciou vodou. Kryštály sa premyli vodou a vysušili. Získala sa tak kyselina 6-bróm-4-fenyl-2-izobutyl-l(2//)-izochinolinón-3-karboxylová (8,1 g, 87 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 233-235°C.
‘H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,92 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,21 (1 H, m), 3,99 (2 H, d, J = 7,6 Hz), 7,32-7,38 (3 H, m), 7,42-7,47 (3 H, m), 7,60 (1 H, dd, J = 8,4 a 2,0 Hz), 8,26 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
4) Kyselina 6-bróm-4-fenyl-2-izobutyl-l(277)-izochinolinón-3-karboxylová (12,3 g, 30,7 mmol) sa rozpustila v tetrahydrofuráne (100 ml) a pridali sa k nej oxalylchlorid (3,2 ml, 36,8 mmol) a Ν,Ν-dimetylformamid (5 kvapiek). Zmes sa miešala 1 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustil v tetrahydrofuráne (50 ml). Získaný roztok sa pri 0°C po kvapkách pridal k suspenzii tetrahydridoboritanu sodného (4,0 g, 107 mmol) v 1,2-dimetoxyetáne (50 ml). Získaná zmes sa miešala 1 h pri 0°C. Reakčná zmes sa naliala do 1N kyseliny chlorovodíkovej a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prekryštalizoval zo zmesi dietyléteru s «-hexánom. Získal sa tak 6-bróm-4-fenyl-3-hydroxymetyl2-izobutyl-l(2//)-izochinolinón (10,7 g, 90 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 176-177°C.
'H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,97 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,22 (1 H, m), 2,35 (lH,t, J = 5,8 Hz), 4,21 (2 H, d, J = 7,6 Hz), 4,44 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 7,10 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,30-7,35 (2 H, m), 7,47 (1 H, dd, J = 8,4 a 1,8 Hz), 7,50-7,56 (3 H, m), 8,20 (lH,d, J = 8,4 Hz).
5) K roztoku 6-bróm-4-fenyl-3-hydroxymetyl-2-izobutyI-l(2/7)-izochinoIinónu (8,7 g, 22,5 mmol) a pyridínu (5 kvapiek) v tetrahydrofuráne (30 ml) a toluéne (30 ml) sa pridal tionylchlorid (3,4 ml, 47,3 mmol). Získaná zmes sa miešala 3 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustila, naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl
293 roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Získal sa tak 6-bróm-4-fenyl-3-chlórmetyl-2-izobutyl-l(2//)-izochinolinón (8,2 g, 90 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 145-146°C.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,01 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,22 (lH,m), 4,17 (2 H, d, J = 7,6 Hz), 4,37 (2 H, s), 7,14 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,31-7,37 (2 H, m), 7,49-7,55 (3 H, m), 7,59 (1 H, dd, J = 8,4 a 1,8 Hz), 8,34 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
7) Roztok 6-bróm-4-fenyl-3-chlórmetyl-2-izobutyl-l(27/)-izochinolinónu (10 g, 24,7 mmol) v tetrahydrofuráne (20 ml) a roztok 2 M amoniaku v etanole (200 ml) sa uzavreli v skúmavke z nehrdzavejúcej ocele a miešali 5 h pri 140°C. Reakčná zmes sa ochladila a zahustila. Zvyšok sa nalial do vody a extrahoval etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa kryštalizoval z dietyléteru a vyzrážané kryštály sa zozbierali filtráciou. Získal sa tak 3-(aminometyl)-6-bróm-4-fenyl-2-izobutyl-l(2Z/)-izochinolinón (5,6 g, 53 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 129-130°C.
Elementárna analýza pre C2oH2iN20Br:
Vypočítané: 62,35 % C, 5,49 % H, 7,27 % N.
Nájdené: 62,36 % C, 5,64 % H, 7,44 % N.
’H NMR spektrum (CDC13) δ: 1,00 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,33 (2 H, br), 2,12-2,38 (1 H, m), 3,65 (2 H, s), 4,20 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 7,08 (1 H, d, J =1,6 Hz), 7,21-7,35 (2 H, m), 7,42-7,60 (4 H, m), 8,32 (1 H, d, J = 9,0 Hz).
Príklad 107
Hydrogénchlorid metylesteru kyseliny 3-(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-l(2/Y)-izochinolinón-6-karboxylovej
1) K roztoku 3-(aminometyl)-6-bróm-4-fenyl-2-izobutyl-l(2//)-izochinolinónu (syntetizovaného podľa postupu podobného postupu v Príklade 106 (7)) (5,6 g, 14,5 mmol) a 4-dimetylaminopyridínu (20 mg) v tetrahydrofuráne (50 ml) sa pridal di-férc-butylester kyseliny diuhličitej (6,3 g, 2,9 mmol). Získaná zmes sa miešala 1 h pri teplote miestnosti.
294
Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa kryštalizoval z dietyléteru. Získal sa tak 6-bróm-3-{[(7erc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-4-fenyl-2-izobutyl-l(2H)-izochinolinón (6,6 g, 94%) vo forme kryštálov.
'H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,00 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,43 (9 H, s), 2,23 (1 H, m), 4,06 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 4,19 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,50 (1 H, bs), 7,08 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,21-7,25 (2 H, m), 7,48-7,56 (4 H, m), 8,30 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
2) Zmes 6-bróm-3 - {[(terc-butoxykarbonyl)amino]metyl} -4-fenyl-2-izobutyl-1 (2H)-izochinolinónu (3,0 g, 6,2 mmol), l,3-bis(difenylfosfín)propánu (0,45 g, 1,1 mmol) a trietylamínu (0,69 g, 6,8 mmol) v dimetylsulfoxide (30 ml) a metanole (15 ml) sa miešala 30 min pri teplote miestnosti pod atmosférou oxidu uhoľnatého. K výslednej zmesi sa pridal octan paládnatý (0,25 g, 1,1 mmol) a zmes sa za zahrievania na 80°C miešala 15 h pod atmosférou oxidu uhoľnatého. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Po premytí extraktu vodou sa extrakt vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak metylester kyseliny 3-{[(Zerc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-4-fenyl2-izobutyl-l(2H)-izochinolinón-6-karboxylovej (1,92 g, 83,5 %) vo forme kryštálov. Teplota topenia: 205-206°C.
Elementárna analýza pre C27H32N2O5:
Vypočítané: 69,81 % C, 6,94 % H, 6,03 % N.
Nájdené: 69,71 % C, 6,80 % H, 6,13 % N.
’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,01 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,43 (9 H, s), 2,26 (1 H, m), 3,85 (3 H, s), 4,09 (2 H, d, J = 7,6 Hz), 4,22 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 4,47 (1 H, bs), 7,23-7,28 (2 H, m), 7,49-7,56 (3 H, m), 7,66 (1 H, d, J = 1,0 Hz), 8,05 (1 H, dd, J = 1,7 a 8,0 Hz), 8,52 (1 H, d, J = 8,0 Hz).
3) K roztoku metylesteru kyseliny 3-{[(/erc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-4-fenyl2-izobutyl-l(2H)-izochinolinón-6-karboxylovej (0,2 g, 0,43 mmol) v tetrahydrofuráne (10 ml) sa pridal roztok 10%-ného chlorovodíka v metanole (20 ml). Získaný roztok sa miešal 15 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a zvyšok sa kryštalizoval z dietyléteru. Získal sa tak hydrogénchlorid metylesteru kyseliny 3-(amino295 metyl)-4-fenyl-2-izobutyl-l(2/y)-izochinolinón-6-karboxylovej (0,17 g, 99%) vo forme kryštálov.
Elementárna analýza pre C22H24N2O3-HC1-1/4H2O:
Vypočítané: 65,18 % C, 6,34 % H, 6,91 % N.
Nájdené: 65,08 % C, 6,29 % H, 6,86 % N.
’H-NMR spektrum (DMSO-J6) δ: 0,93 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,12 (1 H, m), 3,80 (3 H, s), 3,89 (2 H, s), 4,10 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 7,42-7,46 (2 H, m), 7,54 (lH,d, J =1,6 Hz), 7,54-7,62 (3 H, m), 8,07 (1 H, dd, J = 8,4 Hz), 8,47 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,58 (3 H, s).
Príklad 108
Hydrogénchlorid kyseliny 3-(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-1 (277)-izochinolinón6-karboxylovej
1) K roztoku metylesteru kyseliny 3-{[(terc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-4-fenyl2-izobutyl-l(2//)-izochinolinón-6-karboxylovej (syntetizovaného podľa postupu podobného postupu v Príklade 107 (2)) (0,28 g, 0,6 mmol) v tetrahydrofuráne (10 ml) a metanole (10 ml) sa pridal 1 N hydroxid sodný (5 ml). Získaná zmes sa miešala 2 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody, okyslila 1N kyselinou chlorovodíkovou a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Získané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi etylacetátu s dietyléterom. Získala sa tak kyselina 3 - {[(fórc-butoxykarbonyl)amino]metyl} -4-fenyl-2-izobutyl-1 (2H)-izochinolinón6-karboxylová (1,54 g, 98,7 %) vo forme kryštálov.
Elementárna analýza pre C26H30N2O5:
Vypočítané: 69,31 % C, 6,71 % H, 6,22 % N.
Nájdené: 69,17 % C, 6,59 % H, 6,27 % N.
’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,96 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,07 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,49 (9 H, s), 1,50-1,72 (2 H, m), 1,84-1,98 (2 H, m), 2,14-2,21 (lH,m), 3,90 (2 H, t,
J = 6,4 Hz), 4,00 (2 H, d, J = 6,8 Hz), 4,55 (2 H, d, J = 5,0 Hz), 5,37 (1 H, bs), 8,08-8,13 (1 H, m), 8,35-8,46 (2 H, m).
296
2) K roztoku kyseliny 3-{[(fórc-butoxykarbonyI)amino]metyl}-4-fenyl-2-izobutyll(277)-izochinolinón-6-karboxylovej (0,15 g, 0,33 mmol) v tetrahydrofuráne (6 ml) sa pridal roztok 4 N chlorovodíka v dioxáne (10 ml). Získaný roztok sa miešal 15 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a zvyšok sa kryštalizoval z dietyléteru. Získal sa tak hydrogénchlorid kyseliny 3-(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyll(277)-izochinolinón-6-karboxylovej (0,09 g, 69 %) vo forme kryštálov.
!H-NMR spektrum (DMSO-ríg) δ: 0,89 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,01 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,50-1,69 (2 H, m), 1,80-1,93 (2 H, m), 1,99-2,12 (1 H, m), 3,97 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 3,99 (2 H, d, J = 7,6 Hz), 4,21 (2 H, s), 8,09 (1 H, dd, J =1,4 a 8,4 Hz), 8,34 (1 H, d, J = 1,4 Hz), 8,38 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,69 (3 H, bs).
Príklad 109
Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-l(277)-izochinolinón-6-karboxamidu [hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-6-izochinolínkarboxamidu]
1) Roztok kyseliny 3-{[(/erc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-4-fenyl-2-izobutyl-l(2/7)-izochinolinón-6-karboxylovej (syntetizovanej podľa postupu podobného postupu v Príklade 108 (1)) (0,6 g, 1,3 mmol), hydrogénchloridu l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidu (0,5 g, 2,6 mmol) aamóniovej soli 1-hydroxybenztriazolu (0,4 g, 2,6 mmol) v N,N-dimetylformamide (3 ml) sa miešal 3 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl postupne nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa kryštalizoval zo zmesi dietyléteru s «-hexánom. Získal sa tak 3-{[(ŕerc-butoxykarbonyl)amino]metyl}4-fenyl-2-izobutyl-l(2/7)-izochinolinón-6-karboxamid (0,5 g, 86 %) vo forme kryštálov. ’H-NMR spektrum (CDCl·,) δ: 1,00 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,43 (9 H, s), 2,24 (1 H, m), 4,08 (2 H, d, J = 7,27/z), 4,20 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,68 (1 H, bs), 5,73 (1 H, bs), 6,08 (1 H, bs), 7,24-7,29 (2 H, m), 7,38 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,47-7,56 (3 H, m), 7,74 (1 H, dd, J = 8,8 a 2,0 Hz), 8,45 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
297
2) K roztoku 3 - {[(íerc-butoxykarbonyl)amino]metyl} -4-fenyl-2-izobutyl-1 (277)-izochinolinón-6-karboxamidu (0,15 g, 0,33 mmol) v tetrahydrofuráne (6 ml) sa pridal roztok 4 N chlorovodíka v dioxáne (10 ml). Získaný roztok sa miešal 6 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a zvyšok sa kryštalizoval z dietyléteru. Získal sa tak hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-l(2//)-izochinolinón6-karboxamidu (0,11 g, 85 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 240-242°C.
’H-NMR spektrum (DMSO-rí6) δ: 0,92 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,11 (1 H, m), 3,87 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 4,10 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 7,39 (1 H, d, 1,4 Hz), 7,40-7,43 (2 H, m), 7,56-7,62 (4 H, m), 8,00 (1 H, dd, J = 8,4 a 1,4 Hz), 8,16 (1 H, s), 8,37 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,61 (3 H, bs).
Príklad 110
Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-6-benzyloxykarbonylamino-4-fenyl-2-izobutyl1 (277)-izochinolinónu
1) Roztok kyseliny 3-{[(fórc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-4-fenyl-2-izobutyl-l(2/7)-izochinolinón-6-karboxylovej (syntetizovanej podľa postupu podobného postupu v Príklade 108 (1)) (0,5 g, 1,1 mmol), azidu difenylfosforylu (0,28 ml, 1,3 mmol) a trietylamínu (0,18 ml, 1,3 mmol) v N,N-dimetylformamide (5 ml) sa miešal 2 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustil v toluéne (20 ml) a zmes sa miešala 2 h za zahrievania na 100°C. K získanej zmesi sa pridal benzylalkohol (0,14 ml, 1,3 mmol) a zmes sa miešala 1 h za zahrievania na 100°C. Reakčná zmes sa ochladila, naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa kryštalizoval z diizopropyléteru. Získal sa tak 6-(benzyloxykarbonylamino)-3-{[(íerc-butoxykarbonyl)amino]metyl}4-fenyl-2-izobutyl-l(2ŕ/)-izochinolinón (0,47 g, 77 %) vo forme kryštálov.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,99 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,42 (9 H, s), 2,23 (1 H, m), 4,05 (2 H, d, J = 7,6 Hz), 4,18 (2 H, d, J = 5,2 Hz), 4,47 (1 H, bs), 5,13 (2 H, s), 6,75 (1 H, d,
298
J = 1,8 Hz), 6,76 (1 H, s), 7,21-7,26 (2 H, m), 7,34-7,75 (5 H, m), 7,45-7,56 (3 H, m), 7,65 (1 H, dd, J = 8,8 a 1,8 Hz), 8,41 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
2) K roztoku 6-(benzyloxykarbonylamino)-3-{[(terc-butoxykarbonyl)amino]metyl}4-fenyl-2-izobutyl-l(27/)-izochinolinónu (0,07 g, 0,13 mmol) v tetrahydroíuráne (2 ml) sa pridal roztok 4 N chlorovodíka v etylacetáte (10 ml). Získaný roztok sa miešal 5 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a zvyšok sa kryštalizoval z dietyléteru. Získal sa tak hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-6-(benzyloxykarbonylamino)4-fenyl-2-izobutyl-l(277)-izochinolinónu (0,05 g, 81 %) vo forme kryštálov.
’H-NMR spektrum (DMSO-ri6) δ: 0,91 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,08 (1 H, m), 3,84 (2 H, s), 4,03 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 5,08 (2 H, s), 7,22 (1 H, d, J =1,8 Hz), 7,35-7,37 (7 H, s), 7,54-7,58 (2 H, m), 7,64 (1 H, dd, J = 8,8 a 1,8 Hz), 8,24 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,44 (3 H, s), 10,16(1 H, s).
Príklad 111
Dihydrogénchlorid 6-amino-3-(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-l(2/7)-izochinolinónu
1) K zmiešanému roztoku 6-(benzyloxykarbonylamino)-3-{[(Zerc-butoxykarbonyl)amino]metyl} -4-fenyl-2-izobutyl-1 (277)-izochinolinónu (syntetizovanému podľa postupu podobného postupu v Príklade 110 (1)) (0,45 g, 0,81 mmol) v tetrahydroíuráne (20 ml) a etanole (20 ml) sa pridalo 5%-né paládium na uhlí (0,1 g). Získaná zmes sa hydrogenovala pri teplote miestnosti a atmosférickom tlaku. Katalyzátor sa odfiltroval a filtrát sa zahustil pri zníženom tlaku. Vyzrážané kryštály sa zozbierali filtráciou. Získal sa tak 6-amino-3- {[(ŕerc-butoxykarbonyl)amino]metyl} -4-fenyl-2-izobutyl-1 (277)-izochinolinón (0,31 g, 87,0 %) vo forme kryštálov.
’H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,99 (6 H, d, J = 6,8 Hz), 1,42 (9 H, s), 2,22 (1 H, m), 3,94 (2 H, bs), 4,02 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,15 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,40 (1 H, bs), 6,12 (1 H, d, J = 2,277z), 6,78 (1 H, dd, J = 8,8 a 2,2 Hz), 7,21-7,26 (2 H, m), 7,44-7,53 (3 H, m), 8,27 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
299
2) Dihydrogénchlorid 6-amino-3-(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-l(2//)-izochinolinónu sa syntetizoval zo 6-amino-3 - {[(fórc-butoxykarbonyl)amino]metyl} -4-fenyl-2-izobutyll(2/7)-izochinolinónu podľa postupu podobného postupu v Príklade 110 (2).
'H-NMR spektrum (DMSO-cfe) δ: 0,90 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,05 (1 H, m), 3,76 (2 H, bs), 3,99 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 5,44 (3 H, bs), 6,00 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 6,84 (1 H, dd, t, J = 8,8 a 2,0 Hz), 7,34-7,38 (2 H, m), 7,50-7,59 (3 H, m), 8,03 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,48 (3 H, bs).
Príklad 112
Hydrogénchlorid 6-acetylamino-3-aminometyl-4-fenyl-2-izobutyl-l(2//)-izochinolinónu
1) Zmes 6-amino-3 - {[(Zerc-butoxykarbonyl)amino]metyl} -4-fenyl-2-izobutyl-1 (27/)-izochinolinónu (syntetizovaného podľa postupu podobného postupu v Príklade 111 (1)) (0,1 g, 0,24 mmol), acetylchloridu (38 mg, 0,48 mmol), hydrogénuhličitanu sodného (81 mg, 0,96 mmol), vody (0,5 ml) a etylacetátu (5 ml) sa miešala 2 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa kryštalizoval z diizopropyléteru. Získal sa tak 6-acetylamino-3-{[(ŕerc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-4-fenyl-2-izobutyl-l(277)-izochinolinón (80 mg, 73 %) vo forme kryštálov.
'H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,87 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,42 (9 H, s), 2,10 (3 H, s), 2,23 (1 H, m), 4,05 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,19 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 4,60 (1 H, bs), 6,95 (1 H, s), 7,24-7,28 (2 H, m), 7,37 (1 H, s), 7,47-7,55 (3 H, m), 7,69 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,37 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
2) Hydrogénchlorid 6-acetylamino-3-(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-l (2H)-izochinolinónu sa syntetizoval zo 6-acetylamino-3-{[(terc-butoxykarbonyl)amino]metyl}4-fenyl-2-izobutyl-l(2/7)-izochinolinónu podľa postupu podobného postupu v Príklade 110 (2).
'H-NMR spektrum (DMSO-í/ô) δ: 0,91 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,98 (3 H, s), 2,08 (1 H, m), 3,84 (2 H, s), 4,03 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 7,19 (1 H, d, J =1,8 Hz), 7,35-7,39 (2 H, m), 7,49-7,58 (3 H, m), 7,86 (1 H, dd, J = 8,8 a 1,8 Hz), 8,25 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,45 (3 H, bs), 10,28(1 H, s).
300
Zlúčeniny z nasledujúcich Príkladov 113 až 130 sa syntetizovali podľa postupu podobného postupu v Príklade 106.
Príklad 113
3-(Aminometyl)-2-etyl-4-fenyl-6-chlór-l(2H)-izochinolinón
Teplota topenia: 126-127°C.
Elementárna analýza pre Ci8Hi7N2OClO,125H2O:
Vypočítané: 68,62 % C, 5,51 % H, 8,89 %N.
Nájdené: 68,61 % C, 5,40 % H, 8,84 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,39 (2 H, br), 1,42 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 3,64 (2 H, s), 4,43 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 6,91 (1 H. d, J - 2,2 Hz), 7,23-7,31 (2 H, m), 7,38 (1 H, dd, J = 2,2 a 8,4 Hz), 7,45-7,57 (3 H, m), 8,41 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
Príklad 114
3-(Aminometyl)-4-fenyl-6-chlór-2-propyl-1 (277)-izochinolinón
Elementárna analýza pre C19H19N2OCI:
Vypočítané: 69,83 % C, 5,86 % H, 8,57 % N.
Nájdené: 69,97 % C, 5,90 % H, 8,49 % N.
Ή-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,04 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,17 (2 H, br), 1,71-1,93 (2 H, m), 3,63 (2 H, s), 4,28 (2 H, t, J = 7,6 Hz), 6,90 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 7,21-7,32 (2 H, m), 7,37 (1 H, dd, J = 2,2 a 8,4 Hz), 7,41-7,58 (3 H, m), 8,40 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
301
Príklad 115
-(Aminometyl)-2-butyl-4-fenyl-6-chlór-1 (277)-izochinolinón
Elementárna analýza pre C20H21N2OCI:
Vypočítané: 70,48 % C, 6,21 % H, 8,22 % N.
Nájdené: 70,27 % C, 6,18 % H, 8,09 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,00 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,23 (2 H, br), 1,38-1,60 (2 H, m), 1,68-1,84 (2 H, m), 3,63 (2 H, s), 4,33 (2 H, t, J = 7,6 Hz), 6,90 (lH,d, J = 2,0 Hz), 7,22-7,31 (2 H, m), 7,38 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,8 Hz), 7,45-7,58 (3 H, m), 8,41 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
Príklad 116
3-(Aminometyl)-6-bróm-4-fenyl-2-metyl-1 (27/)-izochinolinón
Elementárna analýza pre C^His^OBr:
Vypočítané: 59,49 % C, 4,41 % H, 8,16 % N.
Nájdené: 59,61 % C, 4,65 % H, 7,78 % N.
’H-NMR spektrum (CDCb) δ: 1,30 (2 H, br), 3,66 (2 H, s), 3,84 (3 H, s), 7,10 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,20-7,32 (2 H, m), 7,45-7,59 (4 H, m), 8,33 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
Príklad 117
-(Aminometyl)-4-fenyl-6-chlór-2-pentyl-1 (2H)-izochinolinón
Elementárna analýza pre C21H23N2OCI:
Vypočítané: 71,07 % C, 6,53 % H, 7,89 % N.
Nájdené: 70,82 % C, 6,34 % H, 7,72 % N.
’H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,93 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,20-1,53 (6 H, m), 1,70-1,90 (2 H, m), 3,63 (2 H, s), 4,31 (2 H, t, J = 8,0 Hz), 6,90 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 7,22-7,31 (2 H, m), 7,37 (1 H, dd, J = 2,2 a 8,4 Hz), 7,45-7,58 (3 H, m), 8,40 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
302
Príklad 118
3-(Aminometyl)-4-fenyl-6-chlór-2-izobutyl-l(2H)-izochinolinón
Teplota topenia: 123-124°C.
Elementárna analýza pre C20H21N2OCI:
Vypočítané: 70,48 % C, 6,21 % H, 8,22 % N.
Nájdené: 70,35 % C, 6,07 % H, 8,10 % N.
’H-NMR spektrum (CDCI3) Ô: 1,00 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,18 (2 H, br), 2,12-2,38 (1 H, m), 3,66 (2 H, s), 4,20 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 6,90 (1 H, d, J = 1,6 Hz), 7,21-7,31 (2 H, m), 7,37 (1 H, dd, J = 1,6 a 8,4 Hz), 7,45-7,58 (3 H, m), 8,40 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
Príklad 119
3-(Aminometyl)-2-(cyklohexylmetyl)-4-fenyl-6-chlór-l(27/)-izochinolinón
Elementárna analýza pre C23H25N2OCI:
Vypočítané: 72,52 % C, 6,62 % H, 7,35 % N.
Nájdené: 72,34 % C, 6,76 % H, 7,21 % N.
’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,00-1,47 (8 H, m), 1,56-2,00 (5 H, m), 3,66 (2 H, s), 4,21 (2 H, d, J = 6,8 Hz), 6,90 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,22-7,32 (2 H, m), 7,37 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,8 Hz), 7,47-7,58 (3 H, m), 8,40 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
Príklad 120
Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-(4-fluórfenyl)-6,7-dichlór-2-izobutyl-l(277)-izochinolinónu
Elementárna analýza pre C20H19N2O CEF-HCl-^O:
Vypočítané: 53,65 % C, 4,95 % H, 6,26 % N.
Nájdené: 53,69 % C, 4,84 % H, 5,96 % N.
303 ’H-NMR spektrum (CDCI3, voľná zásada) δ: 0,99 (6 H, d, J = 6,8 Hz), 1,36 (2 H, br), 2,10-2,35 (1 H, m), 3,65 (2 H, s), 4,20 (2 H, d, J = 7,6 Hz), 6,99 (1 H, s), 7,24 (4 H, d, J = 7,4 Hz), 8,53 (1 H, s).
Príklad 121
3-(Aminometyl)-4-fenyl-6,7-dichlór-2-izobutyl-l(27/)-izochinolinón
Elementárna analýza pre C20H20N2O CI2:
Vypočítané: 64,01 % C, 5,37 % H, 7,46 % N.
Nájdené: 63,71 % C, 5,39 % H, 7,23 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,00 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,13 (2 H, br), 2,10-2,36 (1 H, m),
3,65 (2 H, s), 4,20 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 7,02 (1 H, s), 7,20-7,32 (2 H, m), 7,45-7,59 (3 H, m), 8,54 (1 H, s).
Príklad 122
-(Aminometyl)-4-fenyl-6-chlór-2-neopentyl-1 (2Z/)-izochinolinón
Teplota topenia: 173-174°C.
Elementárna analýza pre C21H23N2OCI:
Vypočítané: 71,07 % C, 6,53 % H, 7,89 % N.
Nájdené: 70,89 % C, 6,54 % H, 7,61 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,02 (9 H, s), 1,23 (2 H, br), 3,71 (2 H, s), 4,30 (2 H, br), 6,90 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 7,20-7,30 (2 H, m), 7,37 (1 H, dd, J = 2,2 a 8,4 Hz), 7,42-7,68 (3 H, m), 8,39 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
Príklad 123
3-(Aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-1 (2H)-izochinolinón
Teplota topenia: 129-130°C.
304
Elementárna analýza pre C20H22N2O:
Vypočítané: 78,40 % C, 7,24 % H, 9,14 % N.
Nájdené: 78,30 % C, 7,50 % H, 9,06 % N.
’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,01 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,23 (2 H, br), 2,17-2,40 (1 H, m), 3,68 (2 H, s), 4,22 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 6,90-7,00 (1 H, m), 7,23-7,34 (2 H, m), 7,38-7,57 (5 H, m), 8,44-8,52 (1 H, m).
Príklad 124
3-(Aminometyl)-4-(4-chlórfenyl)-2-izobutyl-1 (27/)-izochinolinón
Teplota topenia: 119-120°C.
Elementárna analýza pre C20H21N2OCI:
Vypočítané: 70¼ % C, 6,21 % H, 8,22 % N.
Nájdené: 70,36 % C, 6,40 % H, 8,19 % N.
‘H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,00 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,15 (1 H, br), 1,61 (1 H, br), 2,14-2,39 (1 H, m), 3,67 (2 H, s), 4,21 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 6,88-6,97 (1 H, m), 7,20-7,29 (2 H, m), 7,40-7,56 (4 H, m), 8,43-8,52 (1 H, m).
Príklad 125
Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-2-izobutyl-4-(4-metylfenyl)-l(2H)-izochinolinónu
Teplota topenia: 178-180°C (rozkl.).
Elementárna analýza pre C2iH24N2O'HCl-0,5H2O:
Vypočítané: 68,93 % C, 7,16 % H, 7,66 % N.
Nájdené: 69,25 % C, 7,11 % H, 7,30 % N.
Ή-NMR spektrum (CDCI3, voľná zásada) δ: 1,00 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,48 (2 H, br), 2,18-2,37 (1 H, m), 2,46 (3 H, s), 3,69 (2 H, s), 4,22 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 6,95-7,04 (1 H, m), 7,17 (2 H, d, J = 8,0 Hz), 7,31 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 7,37-7,53 (2 H, m), 8,43-8,53 (1H, m).
305
Príklad 126
3-(Aminometyl)-4-fenyl-6-fluór-2-izobutyl-1 (2//)-izochinolinón
Elementárna analýza pre C2oH2iN20F-0,25H20:
Vypočítané: 73,04 % C, 6,59 % H, 8,52 % N.
Nájdené: 73,32 % C, 6,72 % H, 8,43 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,00 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,12 (2 H, br), 2,15-2,38 (1 H, m), 3,67 (2 H, s), 4,20 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 6,56 (1 H, dd, J = 2,6 a 10,6 Hz), 7,13 (1 H, dt, J = 2,6 a 8,8 Hz), 7,23-7,33 (2 H, m), 7,41-7,57 (3 H, m), 8,48 (1 H, dd, J = 5,8 a 8,8 Hz).
Príklad 127
-(Aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-6-metoxy-1 (2/7)-izochinolinón
Elementárna analýza pre C21H24N2O2:
Vypočítané: 74,97 % C, 7,19 % H, 8,33 % N.
Nájdené: 74,73 % C, 7,40 % H, 8,32 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,00 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,26 (2 H, br), 2,15-2,38 (1 H, m),
3,65 (2 H, s), 3,67 (3 H, s), 4,18 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 6,30 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 2,4 a 8,8 Hz), 7,23-7,34 (2 H, m), 7,39-7,57 (3 H, m), 8,41 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
Príklad 128
3-(Aminometyl)-6-etoxy-4-fenyl-2-izobutyl-1 (2H)-izochinolinón
Elementárna analýza pre C22H26N2O2:
Vypočítané: 75,40 % C, 7,48 % H, 7,99 % N.
Nájdené: 75,43 % C, 7,69 % H, 8,17 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,00 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,21 (2 H, br), 1,33 (3 H, t,
J = 7,0 Hz), 2,13-2,38 (lH,m), 3,65 (2 H, s), 3,88 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 4,18 (2 H, d,
306
J = 7,4 Hz), 6,29 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 7,01 (1 H, dd, J = 2,6 a 8,8 Hz), 7,22-7,32 (2 H, m), 7,41-7,55 (3 H, m), 8,39 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
Príklad 129
3-(Aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-6-propoxy-l(277)-izochinolinón
Elementárna analýza pre C23H28N2O2:
Vypočítané: 75,79 % C, 7,74 % H, 7,69 % N.
Nájdené: 75,81 % C, 7,45 % H, 7,56 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,95 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 0,99 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,32 (2 H, br), 1,61-1,82 (2 H, m), 2,13-2,38 (1 H, m), 3,64 (2 H, s), 3,77 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,18 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 6,28 (lH,d, J = 2,6 Hz), 7,01 (lH,dd, J = 2,6 a 9,2 Hz), 7,22-7,31 (2 H, m), 7,42-7,56 (3 H, m), 8,39 (1 H, d, J = 9,2 Hz).
Príklad 130
3-(Aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-6,7-dimetoxy-l(277)-izochinolinón
Elementárna analýza pre C22H26N2C>3O,5H2O:
Vypočítané: 70,38 % C, 7,25 % H, 7,46 % N.
Nájdené: 70,56 % C, 7,36 % H, 7,39 % N.
'H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,01 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,34 (2 H, br), 2,15-2,40 (1 H, m),
3,66 (5 H, s), 4,01 (3 H, s), 4,21 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 6,28 (1 H, s), 7,25-7,35 (2 H, m), 7,40-7,57 (3 H, m), 7,87 (1 H, s).
Príkladl31
Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-l(277)-izochinolinón-6-karbonitrilu
1) Roztok 3 - {[(terc-butoxykarbonyl)aminojmetyl} -4-fenyl-2-izobutyl-1 (2/7)-izochinolinón-6-karboxamidu (syntetizovaný podľa postupu podobného postupu v Príklade 109 (1)) (0,3 g, 0,67 mmol) a chloridu kyseliny kyanurovej (0,37 g, 2 mmol)
307 v Ν,Ν-dimetylformamide (3 ml) sa miešal 1 h pri 0°C. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl postupne vodou, 10%-ným roztokom kyseliny citrónovej vo vode, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného vo vode a roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifíkoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Získala sa tak amorfná pevná látka ŕerc-butylesteru kyseliny [(4-fenyl-2-izobutyl-6-kyano-l-oxol,2-dihydro-3-izochinolinyl)metyl]karbamovej (0,28 g, 97 %).
'H-NMR spektrum (CDC13) Ô: 1,01 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,43 (9 H, s), 2,24 (1 H, m), 4,09 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 4,23 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,43 (1 H, bs), 7,21-7,29 (3 H, m), 7,51-7,59 (3 H, m), 7,65 (1 H, dd, J = 1,4 a 8,0 Hz), 8,55 (1 H, d, J = 8,0 Hz).
2) Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-1 (27/)-izochinolinón-6-karbonitrilu sa syntetizoval z ŕerc-butylesteru kyseliny [(4-fenyl-2-izobutyl-6-kyano-ľ-oxo-l,2-dihydro3-izochinolinyl)metyl]karbamovej rovnakým spôsobom ako v Príklade 1 (7).
’H-NMR spektrum (DMSO-ď6) δ: 0,93 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,11 (1 H, m), 3,89 (2 H, s), 4,11 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 7,22 (1 H, d, J = 1,6 Hz), 7,42-7,46 (2 H, m), 7,58-7,61 (3 H, m), 7,97 (1 H, dd, J = 1,6 a 8,4 Hz), 8,48 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,67 (3 H, bs).
Príklad 132
Hydrogénchlorid 3 -(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-6-( 1 -pyrolidinylkarbonyl)-1 (277)-izochinolinónu
1) Zmes kyseliny 3-{[(íerc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-4-fenyl-2-izobutyl-l(277)-izochinolinón-6-karboxylovej (syntetizovanej podľa postupu podobného postupu v Príklade 108 (1)) (100 mg, 0,22 mmol), kyseliny chlorovodíkovej, hydrogénchloridu
1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidu (63 mg, 0,33 mmol), 1-hydroxy-7-azabenztriazolu (30 mg, 0,22 mmol), pyrolidínu (31 mg, 0,44 mmol) a N,N-dimetylformamidu (3 ml) sa miešala 3 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do 10%-ného roztoku kyseliny citrónovej vo vode a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifíkoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak 3-{[(terc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-4-fenyl308
2-izobutyl-6-(l-pyrolidinylkarbonyl)-l(2H)-izochinolinón (70 mg, 64%) vo forme amorfnej pevnej látky.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,01 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,43 (9 H, s), 1,79-1,99 (4 H, m), 2,25 (1 H, m), 3,21 (2 H, t, J = 6,2 Hz), 3,57 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 4,09 (2 H, d, J = 7,6 Hz), 4,21 (2 H, d, J = 6,0 Hz), 4,44 (1 H, bs), 7,08 (1 H, d, J =1,6 Hz), 7,21-7,27 (2 H, m), 7,45-7,51 (3 H, m), 7,56 (1 H, dd, J = 8,4 a 1,6 Hz), 8,50 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
2) Hydrogénchlorid 3 -(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-6-( 1 -pyrolidinylkarbonyl)1 (2H)-izochinolinónu sa syntetizoval z 3-{[(Zerc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-4-fenyl2-izobutyl-6-(l-pyrolidinylkarbonyl)-l(2H)-izochinolinónu rovnakým postupom ako v Príklade 1 (7).
’H-NMR spektrum (DMSO-ď6) δ: 0,93 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,70-1,90 (4 H, m), 2,11 (1H, m), 3,20 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 3,90 (2 H, t, J = 6,2 Hz), 3,88 (2H,s), 4,09 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 6,96 (1 H, d, J =1,6 Hz), 7,39-7,44 (2 H, m), 7,56-7,64 (3 H, m), 7,69 (1 H, dd, J = 8,4 a 1,6 Hz), 8,37 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,55 (3 H, bs).
Zlúčeniny z nasledujúcich Príkladov 133 až 141 sa syntetizovali podľa postupu podobného postupu v Príklade 132.
Príklad 133
Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-N-benzyI-4-fenyl-2-izobutyl-1 (277)-izochinolinón6-karboxamidu ’H-NMR spektrum (DMSOX) δ: 0,93 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,11 (1 H, m), 3,88 (2 H, s), 4,09 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 4,36 (2H, d, J = 6,0 Hz), 7,22-7,34 (5 H, m), 7,40-7,45 (3 H, m), 7,57-7,60 (3 H, m), 8,04 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,41 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,52 (3 H, bs), 9,28 (1 H, t, J = 6,0 Hz).
309
Príklad 134
Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-N-metyl-l(2/7)-izochinolinón6-karboxamidu 'H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 0,93 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,11 (1 H, m), 2,72 (3 H, d, J = 4,8 Hz), 3,87 (2 H, s), 4,09 (2 H, d, J = 6,8 Hz), 7,39-7,43 (3 H, m), 7,54-7,60 (3 H, m), 7,95 (1H, dd, J = 8,6 a 1,6 Hz), 8,39 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,60 (3H,bs), 8,64 (lH,t, J = 4,8 Hz).
Príklad 135
Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-N-cyklopropyl-4-fenyl-2-izobutyl-1 (277)-izochinolinón6-karboxamidu 'H-NMR spektrum (DMSO-rí6) δ: 0,49-0,59 (2 H, m), 0,62-0,71 (2 H, m), 0,92 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,11 (1 H, m), 2,73 (1 H, m), 3,88 (2 H, s), 4,08 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 7,39 (1 H, d, J = 1,4 Hz), 7,40-7,43 (2 H, m), 7,58-7,61 (3 H, m), 7,94 (1 H, dd, J = 8,4 a 1,4 Hz), 8,37 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,46 (3 H, bs), 8,66 (1 H, t, J = 4,0 Hz).
Príklad 136
Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-N-propyl-1 (27/)-izochinolinón6-karboxamidu ’H-NMR spektrum (DMSO-ďô) δ: 0,83 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 0,92 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,40-1,60 (2 H, m), 2,11 (1 H, m), 3,15 (2 H, m), 3,88 (2 H, s), 4,08 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 7,39 (1 H, d, J =1,6 Hz), 7,39-7,43 (2 H, m), 7,57-7,60 (3 H, m), 7,97 (1 H,dd, J = 8,4 a 1,6 Hz), 8,39 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,45 (3 H, bs), 8,66 (1 H, t, J = 4,8 Hz).
310
Príklad 137
Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-N-etyl-4-feny]-2-izobutyl-l(2H)-izochinolinón-6-karboxamidu ’H-NMR spektrum (DMSO-<) δ: 0,92 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,07 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 2,11 (1 H, m), 3,15-3,29 (2 H, m), 3,87 (2 H, s), 4,08 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 7,38-7,43 (3 H, m), 7,55-7,63 (3 H, m), 7,97 (1 H, dd, J = 8,4 a 1,8 Hz), 8,38 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,45 (3 H, bs), 8,68 (1 H, t, J = 5,0 Hz).
Príklad 138
Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-N,N-dimetyl-l(27/)-izochinolinón6-karboxamidu
Ή-NMR spektrum (DMSO-rí6) δ: 0,93 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,11 (1 H, m), 2,78 (3 H, s), 2,91 (3 H, s), 3,88 (2 H, s), 4,08 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 6,84 (1 H, d, J = 1,0 Hz), 7,39-7,43 (2 H, m), 7,54-7,61 (4 H, m), 8,37 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,50 (3 H, bs).
Príklad 139
Hydrogénchlorid etylesteru N- {[3-(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-1 (2//)-izochinolinón6-yl]karbonyl} glycínu ’H-NMR spektrum (DMSO-rí6) δ: 0,93 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,17 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 2,11 (1 H, m), 3,88 (2 H, s), 3,94 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 4,08 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 4,08 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 7,39-7,43 (3 H, m), 7,57-7,60 (3 H, m), 8,00 (1 H, dd, J = 8,4 a 1,6 Hz), 8,43 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,43 (3 H, bs), 9,15 (1 H, t, J = 5,6 Hz).
311
Príklad 140
Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-fenyl-6-[(4-hydroxypiperidín-l-yl)karbonyl]2-izobutyl-1 (2H)-izochinolinónu 'H-NMR spektrum (DMSO-cfe) δ: 0,93 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,20-1,80 (6 H, m), 2,11 (1 H, m), 2,90-3,30 (2 H, m), 3,67 (1 H, m), 3,89 (2 H, s), 4,07 (2 H, d, J = 6,4 Hz), 4,80 (1 H, bs), 6,83 (1 H, m), 7,40-7,43 (2 H, m), 7,54-7,61 (4 H, m), 8,38 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,46 (3 H, bs).
Príklad 141
Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-N-(2,2,2-trifluóretyl)-1 (2H)-izochinolinón-6-karboxamidu ’H-NMR spektrum (DMSO-J6) δ: 0,93 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,12 (1 H, m), 3,89 (2 H, s), 4,00-4,10 (4 H, m), 7,39-7,44 (3 H, m), 7,57-7,61 (3 H, m), 8,02 (1 H, dd, J = 8,6 a 1,4'Hz), 8,44 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,46 (3 H, bs), 9,31 (1 H, t, J = 6,3 Hz).
Príklad 142
Hydrogénchlorid 3 -(aminometyl)-4-(4-fluórfenyl)-2-izobutyl-1 (2H)-izochinolinón6-karboxamidu
1) K roztoku anhydridu kyseliny 4-brómftalovej (50 g, 220 mmol) vo fluórbenzéne (300 ml) sa za chladenia ľadom po malých častiach pridal chlorid hlinitý (60 g, 450 mmol). Získaná zmes sa miešala 15 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do ľadovej vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl 1N kyselinou chlorovodíkovou a roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa kryštalizoval zo zmesi etylacetátu s diizopropyléterom a vyzrážané kryštály sa zozbierali filtráciou. Kryštály sa prekryštalizovali z etylacetátu. Získala sa tak pevná látka zmesi (9:1) (7 g, 10%) kyseliny 4-bróm-2-(4-fluórbenzoyl)benzoovej a kyseliny 5-bróm-2-(4-fluórbenzoyl)benzoovej.
312
Kyselina 4-bróm-2-(4-fluórbenzoyl)benzoová:
'H-NMR spektrum (CDC13) δ: 7,06-7,17 (2 H, m), 7,50 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,69-7,79 (3 H, m), 7,95 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
2) Pevná kyselina 6-bróm-4-(4-fluórfenyl)-ltf-izochromén-3-karboxylová (5,5 g, 69 %) sa získala z kyseliny 4-bróm-2-(4-fluórbenzoyl)benzoovej (7 g, 22 mmol) rovnakým postupom ako v Príklade 106 (2).
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 7,21-7,27 (5 H, m), 7,79 (1 H, dd, J = 8,4 a 1,8 Hz), 8,27 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
3) Kyselina 6-bróm-4-(4-fluórfenyl)-2-izobutyl-l(27/)-izochinolinón-3-karboxylová (5,3 g, 85 %) sa získala vo forme kryštálov z kyseliny 6-bróm-4-(4-fluórfenyl)-127-izochromén3-karboxylovej (5,4 g, 14,9 mmol) rovnakým postupom ako v Príklade 106 (3).
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,94 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 2,28 (1 H, m), 4,02 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 7,12-7,25 (3 H, m), 7,33-7,41 (2 H, m), 7,61 (1 H, dd, J = 8,4 a 1,8 Hz), 8,34 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
4) 6-Bróm-4-(4-fluórfenyl)-3-hydroxymetyl-2-izobutyl-l(27/)-izochinolinón (4,9 g, 96%) sa získal vo forme kryštálov z kyseliny 6-bróm-4-(4-fluórfenyl)-2-izobutyl-l(277)-izochinolinón-3-karboxylovej (5,3 g, 12,6 mmol) rovnakým postupom ako v Príklade 106 (4). Teplota topenia: 194-196°C.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,98 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,94 (1 H, t, J = 6,0 Hz), 2,21 (IH, m), 4,20 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,44 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 7,09 (1 H, d, J =1,8 Hz), 7,18-7,34 (4 H, m), 7,52 (1 H, dd, J = 8,6 a 1,8 Hz), 8,26 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
5) 6-Bróm-4-(4-fluórfenyl)-3-chlórmetyl-2-izobutyl-l(2Z/)-izochinolinón (4,5 g, 90%) sa získal vo forme kryštálov zo 6-bróm-4-(4-fluórfenyl)-3-hydroxymetyl-2-izobutyl1 (2//)-izochinolinónu (4,8 g, 11,9 mmol) rovnakým postupom ako v Príklade 106 (5). ’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,01 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 2,21 (1 H, m), 4,17 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 4,36 (2 H, s), 7,11 (1 H, d, J =1,8 Hz), 7,19-7,36 (4 H, m), 7,60 (1 H, dd, J = 8,4 a 1,8 Hz), 8,34 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
313
6) 6-Bróm-3 - {[(ŕerc-butoxykarbonyl)amino]metyl} -4-(4-fluórfenyl)-2-izobutyl-1 (2/7)-izochinolinón (4,5 g, 86 %) sa získal vo forme kryštálov zo 6-bróm-4-(4-fluórfenyl)-3-chlórmetyl-2-izobutyl-l(277)-izochinolinónu (4,5 g, 10,6 mmol) rovnakým postupom ako v Príkladoch 106 (6), 106 (7).
’H NMR spektrum (CDC13) δ: 0,99 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,43 (9 H, s), 2,19 (1 H, m), 4,05 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 4,18 (2 H, d, J = 5,0 Hz), 4,43 (lH,bs), 7,05 (1 H, d, J =1,8 Hz),
7.21- 7,24 (4 H, m), 7,56 (1 H, dd, J = 8,6 a 1,8 Hz), 8,31 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
7) Metylester kyseliny 3-{[(terc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-4-(4-fluórfenyl)-2-izobutyll(27/)-izochinolinón-6-karboxylovej (1,4 g, 33 %) sa získal vo forme kryštálov zo 6-bróm3 - {[(ŕerc-butoxykarbonyl)amino] metyl} -4-(4-fluórfenyl)-2-izobutyl-1 (277)-izochinolinónu (4,5 g, 8,9 mmol) rovnakým postupom ako v Príklade 107 (2).
‘H-NMR spektrum (CDC13) Ô: 1,00 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,43 (9 H, s), 2,24 (1 H, m), 3,87 (3 H, s), 4,08 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,21 (2 H, d, J = 5,0 Hz), 4,45 (1 H, bs), 7,22-7,26 (4 H, m), 7,62 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,05 (1 H, dd, J = 8,4 a 2,0 Hz), 8,52 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
8) Kyselina 3 - {[(ŕerc-butoxykarbonyl)amino]metyl} -4-(4-fluórfenyl)-2-izobutyl-1 (27/)-izochinolinón-6-karboxyIová (1,1 g, 92%) sa získala vo forme pevnej látky z metylesteru kyseliny 3-{[(terc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-4-(4-fluórfenyl)-2-izobutyl-l(2//)-izochinolinón-6-karboxylovej (1,2 g, 2,5 mmol) rovnakým postupom ako v Príklade 108 (1). ‘H-NMR spektrum (DMSO-c/6) δ: 0,91 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,38 (9 H, s), 2,17 (2 H, m), 3,93 (2 H, d, J = 7,6 Hz), 3,99 (2 H, d, J = 4,4 Hz), 7,33 (1 H, bs), 7,37-7,48 (4 H, m), 7,51 (1 H, d, J = 1,4 H), 8,00 (1 H, dd, J = 8,4 a 1,4 Hz), 8,40 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
9) 3- {[(férc-Butoxykarbonyl)amino]metyl} -4-(4-fluórfenyl)-2-izobutyl-1 (277)-izochinolinón-6-karboxamid (0,57 g, 95 %) sa získal vo forme pevnej látky z kyseliny 3 - {[(terc-butoxykarbonyl)amino]metyl} -4-(4-fluórfenyl)-2-izobutyl-1 (2/7)-izochinolinón6-karboxylovej (0,6 g, 1,3 mmol) rovnakým postupom ako v Príklade 109 (1).
‘H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,00 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,44 (9 H, s), 2,26 (2 H, m), 4,07 (2 H, d, J = 6,8 Hz), 4,20 (2 H, d, J = 4,8 Hz), 4,62 (1 H, bs), 5,12 (1 H, bs), 6,03 (1 H, bs),
7.22- 7,26 (4 H, m), 7,38 (1 H, s), 7,74 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 8,44 (1 H, bs).
314
10) K roztoku 3-{[(íerc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-4-(4-fluórfenyl)-2-izobutyll(2/7)-izochinolinón-6-karboxamidu (0,5 g, 1,1 mmol) v tetrahydrofuráne (2 ml) sa pridal roztok 4 N chlorovodíka v etylacetáte (10 ml). Získaný roztok sa miešal 3 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a zvyšok sa kryštalizoval z dietyléteru. Získal sa tak hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-(4-fluórfenyl)-2-izobutyll(27/)-izochinolinón-6-karboxamidu (0,37 g, 85 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 218-220°C.
'H-NMR spektrum (DMSO-O δ: 0,92 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,10 (1 H, m), 3,86 (2 H, d, J = 4,6 Hz), 4,08 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 7,36-7,46 (5 H, m), 7,59 (1 H, s), 8,00 (1 H, dd, J = 8,4 a 1,6 Hz), 8,17 (1 H, s), 8,37 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,55 (3 H, bs).
Príklad 143
Hydrogénchlorid metylesteru kyseliny 3-(aminometyl)-4-(4-fluórfenyl)-2-izobutyll(2í/)-izochinolinón-6-karboxylovej
Táto zlúčenina sa syntetizovala z metylesteru kyseliny 3-{[(íerc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-4-(4-fluórfenyl)-2-izobutyl-l(27/)-izochinoíinón-6-karboxylovej rovnakým postupom ako v Príklade 142 (10).
’H-NMR spektrum (DMSO-í/ô) δ: 0,93 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,11 (1 H, m), 3,81 (3 H, s), 3,88 (2 H, s), 4,08 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 7,39-7,52 (5 H, m), 8,08 (1 H, dd, J = 8,4 a 1,6 Hz), 8,46 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,50 (3 H, s).
Príklad 144
Hydrogénchlorid kyseliny 3-(aminometyl)-4-(4-fluórfenyl)-2-izobutyl-1 (277)-izochinolinón-6-karboxylovej
Táto zlúčenina sa syntetizovala z kyseliny 3-{[(terc-butoxykarbonyl)amino]metyl}4-(4-fluórfenyl)-2-izobutyl-l(2ŕ/)-izochinolinón-6-karboxylovej rovnakým postupom ako v Príklade 142 (10).
315 ’H-NMR spektrum (DMSO-rió) δ: 0,93 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,14 (1 H, m), 3,89 (2 H, s), 4,08 (1 H, s, J = 7,8 Hz), 7,39-7,52 (5 H, m), 8,06 (1 H, dd, J = 8,4 a 1,6 Hz), 8,44 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,50 (3 H, bs).
Príklad 145
3- (Aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-l(2H)-izochinolinón-6-karboxamid [3-(aminometyI)4- fenyl-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-izochinolínkarboxamid]
K roztoku hydrogénchloridu 3-(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-l(277)-izochinolinón-6-karboxamidu (2,04 g, 5 mmol) vo vode (20 ml) sa pridal 1 N hydroxid sodný (10 ml) a získaná zmes sa miešala 10 min pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Získané kryštály sa prekryštalizovali z etylacetátu. Získal sa tak 3-(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-l(2H)-izochinolinón-6-karboxamid (0,87 g, 82,9 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 208°C.
Elementárna analýza pre C21H23N3O2:
Vypočítané: 72,18 % C, 6,63 % H, 12,03 % N.
Nájdené: 72,10 % C, 6,56 % H, 11,88 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,01 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,42 (2 H, bs), 2,20-2,34 (1 H, m), 3,68 (2 H, s), 4,23 (2 H, d, J = 7,6 Hz), 5,72 (1 H, bs), 6,01 (1 H, bs), 5,89 (1 H, bs), 7,26-7,31 (2 H, m), 7,20 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 7,46-7,57 (3 H, m), 7,79 (1 H, dd, J =1,8 a 8,4 Hz), 8,54 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
Údaje získané práškovou metódou difrakcie róntgenových lúčov kryštálom:
Difrakčný uhol: 20 (°) Medzirovinná vzdialenosť: hodnota d (Á)
5,98 14,8
7,88 11,2
8,44 10,5
17,1 5,19
316
Rekryštalizáciou z etylacetátu rovnakým postupom sa získali kryštály s odlišnou kryštálovou formou.
Údaje získané práškovou metódou difrakcie rontgenových lúčov kryštálom:
Difrakčný uhol: 2Θ (°) Medzirovinná vzdialenosť: hodnota d (Á)
7,22 11,4
9,80 9,02
12,1 7,32
13,5 6,53
17,9 4,94
19,6 4,52
20,6 4,30
21,8 4,08
Príklad 146
Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-butoxy-2-cyklopropylmetyl-l-oxo-l,2-dihydro-6-izochinolínkarboxamidu
1) Roztok anhydridu kyseliny 4-brómftalovej (22,70 g, 100 mmol) a etylesteru kyseliny 2-(cyklopropylmetylamino)octovej (18,87 g, 120 mmol) v tetrahydrofuráne (150 ml) sa miešal 1 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustil v N,N-dimetylformamide (150 ml) a pridali sa k nemu uhličitan draselný (14,82 g, 100 mmol) aetyljodid (9,6 ml, 120 mmol). Zmes sa miešala 12 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustil v etanole (150 ml) a pridal sa k nemu etanolový roztok 20%-ného etoxidu sodného (68,10 g, 200 mmol). Zmes sa miešala 1 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do 1 N kyseliny chlorovodíkovej (300 ml) a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifíkoval chromatografiou na kolóne silikagélu a zložka
317 eluovaná ako prvá sa zahustila. Získal sa tak etylester kyseliny 7-bróm-2-cyklopropylmetyl-4-hydroxy-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (11,14 g, 30,4 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 105-105,5°C.
Elementárna analýza pre CiôHigNCUBr:
Vypočítané: 52,48 % C, 4,40 % H, 3,82 % N.
Nájdené: 52,50 % C, 4,31 % H, 3,80 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,32-0,54 (4 H, m), 0,97-1,14 (1 H, m), 1,47 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 4,34 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 4,45 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 7,85 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 8,02 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,59 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 11,25 (1 H, s).
Neskôr eluovaná zložka sa zahustila. Získal sa tak etylester kyseliny 6-bróm2- cyklopropylmetyl-4-hydroxy-1 -oxo-1,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (11,02 g,
30,1 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 64-65°C.
Elementárna analýza pre CieH^NCbBr:
Vypočítané: 52,48 % C, 4,40 % H, 3,82 % N.
Nájdené: 52,36 % C, 4,31 % H, 3,87 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,32-0,54 (4 H, m), 0,97-1,13 (lH,m), 1,48 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 4,33 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 4,52 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 7,78 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,5 Hz), 8,29 (1 H, d, J = 8,5 Hz), 8,30 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 11,16 (1 H, s).
) K roztoku etylesteru kyseliny 6-bróm-2-cyklopropylmetyl-4-hydroxy-l -oxo-1,2-dihydro3- izochinolínkarboxylovej (7,32 g, 20 mmol), 1-butanolu (2,7 ml, 30 mmol) atributylfosfínu (10,0 ml, 40 mmol) v tetrahydrofuráne (100 ml) sa pridal l,ľ-(azodikarbonyl)dipiperidín (10,09 g, 40 mmol) a zmes sa miešala 3 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a zvyšok sa purifíkoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak etylester kyseliny 6-bróm-4-butoxy-2-cyklopropylmetyll-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (7,24 g, 85,8 %) vo forme oleja.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,39-0,57 (4 H, m), 1,02 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,13-1,31 (lH,m), 1,45 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,46-1,63 (2 H, m), 1,73-1,87 (2 H, m), 3,90 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 3,96 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,47 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 7,65 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 7,78 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,29 (1 H, dd, J = 5,4 a 8,6 Hz).
318
3) K roztoku etylesteru kyseliny 6-bróm-4-butoxy-2-cykl opropylmetyl-1-oxo-1,2-dihydro3-izochinolínkarboxyIovej (7,18 g, 17 mmol) v tetrahydrofuráne (20 ml) a etanole (20 ml) sa pridal vodný roztok (10 ml) hydroxidu sodného (2,04 g, 51 mmol). Získaná zmes sa zahrievala 12 h pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa naliala do vody, okyslila 1 N kyselinou chlorovodíkovou a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Získané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi etylacetátu s diizopropyléterom. Získala sa tak kyselina 6-bróm-4-butoxy-2-cykl opropylmetyl-1-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylová (6,41 g, 95,7 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 166-167°C.
Elementárna analýza pre CisHhoNCtyBr:
Vypočítané: 54,84 % C, 5,11 % H, 3,55 % N.
Nájdené: 54,78 % C, 4,98 % H, 3,27 % N.
Ή-NMR spektrum (CDCty) δ: 0,41-0,57 (4 H, m), 1,00 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,22-1,35 (1 H, m), 1,45-1,63 (2 H, m), 1,75-1,89 (2 H, m), 3,98-4,08 (4 H, m), 7,63 (1 H, dd, J= 1,8 a 8,8 Hz), 7,68 (1 H, bs), 7,82 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 8,24 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
4) K roztoku kyseliny 6-bróm-4-butoxy-2-cyklopropylmetyl-l-oxo-1,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (6,31 g, 16 mmol) v tetrahydrofuráne (50 ml) sa pridali oxalylchlorid (1,7 ml, 19,2 mmol) a Ν,Ν-dimetylformamid (2 kvapky) a zmes sa miešala 1 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustil v tetrahydrofuráne (20 ml). Získaný roztok sa pri 0°C po kvapkách pridal k suspenzii tetrahydridoboritanú sodného (2,11 g, 56 mmol) v 1,2-dimetoxyetáne (30 ml). Získaná zmes sa miešala 1 h pri 0°C. Reakčná zmes sa naliala do IN kyseliny chlorovodíkovej a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Získané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi etylacetátu s diizopropyléterom. Získal sa tak 6-bróm-4-butoxy2-cyklopropylmetyl-3-hydroxymetyl-l(277)-izochinolinón (5,87 g, 96,5%) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 111-112°C.
319
Elementárna analýza pre CisEfyNCEBr:
Vypočítané: 56,85 % C, 5,83 % H, 3,68 %N.
Nájdené: 56,69 % C, 5,67 % H, 3,59 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,42-0,58 (4 H, m), 1,04 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,12-1,25 (1 H, m), 1,49-1,68 (2 H, m), 1,79-1,93 (2 H, m), 2,48 (1 H, bs), 3,88 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,19 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 4,83 (2 H, s), 7,56 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 7,79 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,20 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
5) K roztoku 6-bróm-4-butoxy-2-cyklopropylmetyl-3-hydroxymetyl-l(2//)-izochinolinónu (5,70 g, 15 mmol) v toluéne (50 ml) sa pridal tionylchlorid (2,2 ml, 30 mmol). Získaná zmes sa zahrievala 2 h pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa naliala do nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Získal sa tak 6-bróm-4-butoxy-2-cyklopropylmetyl-3-chlórmetyl1 (2//)-izochinolinón (5,72 g, 95,7 %) vo forme kryštálov.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,44-0,61 (4 H, m), 1,02-1,30 (4 H, m), 1,53-1,68 (2 H, m), 1,71-1,97 (2 H, m), 4,00 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,21 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 4,84 (2 H, s), 7,63 (1 H, dd, J = 1,8 a 8,4 Hz), 7,88 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 8,29 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
6) Roztok 6-bróm-4-butoxy-2-cyklopropylmetyl-3-chlórmetyl-l (277)-izochinolinónu (5,58 g, 14 mmol) aftalimidu draselného (3,89 g, 21 mmol) v N,N-dimetylformamide (50 ml) sa miešal 5 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Po premytí extraktu vodou sa extrakt vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Získané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi tetrahydrofuránu s «-hexánom. Získal sa tak 2-[(6-bróm-4-butoxy-2-cyklopropylmetyll-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolmyl)metyl]-l//-izoindol-l,3(2H)-dión (6,57 g, 94,7%) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 156-157°C.
Elementárna analýza pre CzóFEsNiCuBr:
Vypočítané: 61,30 % C, 4,95 % H, 5,50 % N.
Nájdené: 61,39 % C, 5,06 % H, 5,47 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) Ô: 0,45-0,50 (4 H, m), 0,97-1,08 (4 H, m), 1,44-1,61 (1 H, m), 1,79-1,93 (2 H, m), 3,99 (2 H, t, J = 6,7 Hz), 4,16 (2 H, d, J = 6,2 Hz), 5,07 (2 H, s), 7,59
320 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,8 Hz), 7,71-7,85 (4 H, m), 7,86 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,27 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
7) K roztoku 2-[(6-bróm-4-butoxy-2-cyklopropylmetyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl)metyl]-l//-izoindol-l,3(277)-diónu (6,62 g, 13 mmol) v etanole (50 ml) sa pridal monohydrát hydrazínu (0,13 ml, 2,7 mmol). Získaná zmes sa zahrievala 1 h pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa naliala do nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustil v tetrahydrofuráne (30 ml) a pridal sa k nemu di-Zerc-butylester kyseliny diuhličitej (4,5 ml, 19,5 mmol). Získaná zmes sa miešala 1 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Získané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi etylacetátu s «-hexánom. Získal sa tak /erc-butylester kyseliny [(6-bróm-4-butoxy-2-cyklopropylmetyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-izochinolinyl)metyl]karbamovej (4,41 g, 70,8 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 118-119°C.
Elementárna analýza pre C23H3iN2O4Br:
Vypočítané: 57,62 % C, 6,52 % H, 5,84 % N.
Nájdené: 57,79 % C, 6,37 % H, 5,71 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,50-0,55 (4 H, m), 1,05 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,13-1,26 (1H, m), 1,46 (9 H, s), 1,47-1,68 (2 H, m), 1,80-1,94 (2 H, m), 3,86 (2 H, t, J = 6,5 Hz), 4,09 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 4,53 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 4,79 (1 H, bs), 7,58 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 7,82 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,26 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
8) Zmes /erc-butylesteru kyseliny [(6-bróm-4-butoxy-2-cyklopropylmetyl-l-oxol,2-dihydro-3-izochinolinyl)metyl]karbamovej (4,08 g, 8,5 mmol), l,3-bís(difenylfosfín)propánu (0,35 g, 0,85 mmol) a trietylamínu (1,3 ml, 9,4 mmol) v dimetylsulfoxide (60 ml) a metanole (40 ml) sa pri teplote miestnosti miešala 30 min pod atmosférou oxidu uhoľnatého. K získanej zmesi sa pridal octan paládnatý (0,19 g, 0,85 mmol) a zmes sa pri 70°C miešala 15 h pod atmosférou oxidu uhoľnatého. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Po premytí extraktu vodou sa extrakt vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou
321 na kolóne silikagélu. Získal sa tak metylester kyseliny 4-butoxy-3-{[(terc-butoxykarbonyl) amino] metyl} -2-cyklopropylmetyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-izochinolínkarboxylovej (3,41 g, 87,7 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 139-140°C.
Elementárna analýza pre C25H34N2O6:
Vypočítané: 65,48 % C, 7,47 % H, 6,11 % N.
Nájdené: 65,59 % C, 7,53 % H, 6,13 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,52-0,55 (4 H, m), 1,06 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,15-1,30 (1 H, m), 1,46 (9 H, s), 1,53-1,68 (2 H, m), 1,83-1,97 (2 H, m), 3,91 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 3,99 (3 H, s), 3,91 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 4,56 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,81 (1 H, bs), 8,09 (1 H, dd, J = 1,6 a 8,4 Hz), 8,40 (1 H, d, J = 1,6 Hz), 8,48 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
9) K roztoku metylesteru kyseliny 4-butoxy-3-{[(ferc-butoxykarbonyl)amino]metyl}2-cyklopropylmetyl-l-oxo-l,2-dihydro-6-izochinolínkarboxylovej (2,98 g, 6,5 mmol) v tetrahydroíuráne (10 ml) a metanole (10 ml) sa pridal IN hydroxid sodný (10 ml). Získaná zmes sa miešala 2 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody, okyslila 1 N kyselinou chlorovodíkovou a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Získané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi etylacetátu s diizopropyléterom. Získala sa tak kyselina 4-butoxy-3-{[(Zerc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-2-cyklopropylmetyl-l-oxo-l,2-dihydro-6-izochinolínkarboxylová (2,62 g, 90,7%) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 197-198°C.
Elementárna analýza pre C24H32N2O6:
Vypočítané: 64,85 % C, 7,26 % H, 6,30 % N.
Nájdené: 64,95 % C, 7,26 % H, 6,29 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,51-0,53 (4 H, m), 1,07 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,13-1,30 (1 H, m), 1,50 (9 H, s), 1,53-1,72 (2 H, m), 1,85-1,99 (2 H, m), 3,91 (2 H, t, J = 6,2 Hz), 4,09 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 4,56 (2 H, d, J = 5,0 Hz), 4,47 (1 H, bs), 8,08 (1 H, d, J = 8,5 Hz), 8,30 (1 H, bs), 8,39 (1 H, d, J = 8,5 Hz).
10) Roztok kyseliny 4-butoxy-3-{[(ferc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-2-cyklopropylmetyl-1-oxo-l,2-dihydro-6-izochinolínkarboxylovej (0,89 g, 2 mmol), hydrogénchloridu
322 l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidu (0,77 g, 4 mmol) aamóniovej soli
1- hydroxybenztriazolu (0,61 g, 4 mmol) v N,N-dimetylformamide (10 ml) sa miešal 2 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Získané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi etylacetátu s diizopropyléterom. Získal sa tak 4-butoxy-3-{[(Zerc-butoxykarbonyl)amino]metyl}2- cyklopropyImetyl-l-oxo-l,2-dihydro-6-izochinolínkarboxamid (0,82 g, 93,2 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 202-203°C.
Elementárna analýza pre C24H33N3O5:
Vypočítané: 64,99 % C, 7,50 % H, 9,47 % N.
Nájdené: 64,89 % C, 7,68 % H, 9,42 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,52-0,56 (4 H, m), 1,03 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,18-1,29 (1 H, m), 1,48 (9 H, s), 1,49-1,66 (2 H, m), 1,86-1,94 (2 H, m), 3,87 (2 H, t, J = 6,6 Hz),
4,10 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 4,54 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 5,24 (1 H, bs), 6,03 (1 H, bs), 6,60 (1H, bs), 7,72 (1H, dd, J =1,6 a 8,4 Hz), 8,04 (1 H, d, J =1,6 Hz), 8,29 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
11) K roztoku 4-butoxy-3-{[(fórc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-2-cyklopropylmetyll-oxo-l,2-dihydro-6-izochinolínkarboxamidu (0,27 g, 0,6 mmol) v etylacetáte (5 ml) sa pridal roztok 4 N chlorovodíka v etylacetáte (5 ml) a získaný roztok sa miešal 1 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a vyzrážané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi metanolu s dietyléterom. Získal sa tak hydrogénchlorid
3- (aminometyl)-4-butoxy-2-cyklopropylmetyl-l-oxo-1,2-dihydro-6-izochinolínkarboxamidu (0,21 g, 91,3 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 164-165°C.
Elementárna analýza pre ΟιςΤΕόΝχΕύα-Ο,ό^Ο:
Vypočítané: 58,68 % C, 7,00 % H, 10,81 %N.
Nájdené: 59,03 % C, 6,85 % H, 10,82 % N.
'H-NMR spektrum (DMSO-rí6) δ: 0,45-0,49 (4 H, m), 1,01 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,09-1,21 (1 H, m), 1,52-1,63 (2 H, m), 1,83-1,99 (2 H, m), 3,99 (2 H, t, J = 5,9 Hz), 4,08 (2 H, d, J = 6,4 Hz), 4,23 (2 H, s), 7,71 (1 H, s), 8,05 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 8,23 (1 H, s), 8,33 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,68 (3 H, bs).
323
Príklad 147
Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-butoxy-2-cyklopropylmetyl-6-(l,3-oxazol-5-yl)1 (2H)-izochinolinónu
1) K roztoku kyseliny 4-butoxy-3-{[(/erc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-2-cyklopropylmetyl-l-oxo-l,2-dihydro-6-izochinolínkarboxylovej (Príklad 146 (9)) (0,45 g, 3,5 mmol) a N-metylmorfolínu (0,13 ml, 1,2 mmol) v tetrahydrofuráne (10 ml) sa pri 0°C pridal etylester kyseliny chlórmravčej (0,12 ml, 1,2 mmol) a zmes sa miešala 10 min pri 0°C. K získanej zmesi sa pridali tetrahydridoboritan sodný (0,11 g, 3 mmol) a metanol (5 ml) a zmes sa miešala 1 h pri 0°C. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Vyzrážané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi etylacetátu s diizopropyléterom. Získal sa tak Zerc-butylester kyseliny [(4-butoxy-2-cyklopropylmetyl-6-hydroxymetyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl)metyl]karbamovej (0,33 g, 76,7 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 171-172°C.
Elementárna analýza pre C24H34N2O5:
Vypočítané: 66,95 % C, 7,96 % H, 6,51 % N.
Nájdené: 66,65 % C, 7,82 % H, 6,63 % N.
’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,51-0,56 (4 H, m), 1,00 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,19-1,26 (1 H, m), 1,49-1,57 (11 H, m), 1,79-1,93 (2 H, m), 2,27 (1 H, bs), 3,82 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 4,07 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 4,51 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,80 (2 H, s), 5,53 (1 H, s), 7,38 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 7,46 (1 H, s), 8,13 (1 H, d, J = 8,2 Hz).
2) K roztoku terc-butylesteru kyseliny [(4-butoxy-2-cyklopropylmetyl-6-hydroxymetyll-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl)metyI]karbamovej (0,45 g, 3,5 mmol) v tetrahydrofuráne (10 ml) sa pridal oxid manganičitý (0,12 g) a zmes sa miešala 12 h pri teplote miestnosti. Oxid manganičitý sa odfiltroval a filtrát sa zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak /erc-butylester kyseliny [(4-butoxy-2-cyklopropylmetyl-6-formyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3 -izochinolinyl)metyl]karbamovej (0,33 g, 76,7 %) vo forme kryštálov.
324
Teplota topenia: 151-152°C.
Elementárna analýza pre C24H32N2O5:
Vypočítané: 67,27 % C, 7,53 % H, 6,54 % N.
Nájdené: 67,08 % C, 7,55 % H, 6,54 % N.
’H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,53-0,56 (4 H, m), 1,06 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,16-1,28 (lH,m), 1,47 (9 H, s), 1,55-1,68 (2 H, m), 1,87-1,96 (2 H, m), 3,92 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,14 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 4,57 (2 H, d, J = 5,7 Hz), 4,82 (1 H, bs), 7,96 (1 H, dd, J = 1,8 a 8,4 Hz), 8,19 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 8,57 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 10,19 (1 H, s).
3) Roztok ferc-butylesteru kyseliny [(4-butoxy-2-cyklopropylmetyl-6-formyl-l-oxol,2-dihydro-3-izochinolinyl)metyl]karbamovej (0,34 g, 0,8 mmol), 77-toluénsulfonylmetylizokyanidu (0,16 g, 0,8 mmol) a uhličitanu draselného (0,22 g, 1,6 mmol) v metanole (10 ml) sa zahrieval 30 min pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom. horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu a vyzrážané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi etylacetátu s diizopropyléterom. Získal sa tak terc-butylester kyseliny {[4-butoxy-2-cyklopropylmetyl-6-( 1,3-oxazol-5-yl)-1 -oxo-1,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,33 g, 76,7 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 160-161°C.
Elementárna analýza pre C26H33N3O5:
Vypočítané: 66,79 % C, 7,11 % H, 8,99 % N.
Nájdené: 66,63 % C, 7,14 % H, 9,01 % N.
'H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,52-0,56 (4 H, m), 1,07 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,12-1,26 (1 H, m), 1,47 (9 H, s), 1,58-1,71 (2 H, m), 1,87-1,96 (2 H, m), 3,92 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,12 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 4,56 (2 H, d, J = 5,7 Hz), 4,84 (lH,bs), 7,53 (1 H, s), 7,75 (1H, dd, J =1,5 a 8,4 Hz), 7,97 (1 H, d, J =1,5 Hz), 8,02 (1 H, s), 8,46 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
4) K roztoku terc-butylesteru kyseliny {[4-butoxy-2-cyklopropylmetyl-6-(l,3-oxazol-5-yl)1-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,19 g, 0,4 mmol) v etylacetáte (5 ml) sa pridal roztok 4 N chlorovodíka v etylacetáte (5 ml) a získaný roztok sa miešal 1 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a vyzrážané kryštály
325 sa prekryštalizovali zo zmesi metanolu s dietyléterom. Získal sa tak hydrogénchlorid
3-(aminometyl)-4-butoxy-2-cyklopropyImetyl-6-(l,3-oxazol-5-yI)-l(2//)-izochinolinónu (0,15 g, 93,8 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 124-126°C.
Elementárna analýza pre C2iH2óN3O3C1T,25H2O:
Vypočítané: 59,15 % C, 6,74 % H, 9,85 % N,
Nájdené: 59,12 % C, 6,58 % H, 9,71 % N.
'H-NMR spektrum (DMSO-ri6) δ: 0,46-0,49 (4 H, s), 1,03 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,15-1,28 (1H, m), 1,54-1,69 (2 H, m), 1,83-1,95 (2 H, m), 3,99 (2 H, t, J = 6,2 Hz), 4,08 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 4,23 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 7,99-8,01 (3 H, m), 8,36 (1 H, d, J = 9,2 Hz), 8,63 (1 H, s), 8,74 (3 H, bs).
Príklad 148
Hydrogénchlorid (£)-3-[3-(aminometyl)-4-butoxy-2-cyklopropylmetyl-l-oxo-1,2-dihydro6-izochinolinyl] -2-propénamidu
1) K roztoku etylesteru kyseliny dietylfosfónoctovej (0,99 ml, 5 mmol) v N,N-dimetylformamide (30 ml) sa pridal hydrid sodný (0,20 g, 5 mmol) (60%-ný v oleji) a zmes sa miešala 10 min pri teplote miestnosti. K získanej zmesi sa pridal roztok terc-butylesteru kyseliny [(4-butoxy-2-cyklopropylmetyl-6-formyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3 -izochinolinyl)metyl]karbamovej (Príklad 2 (2)) (2,14 g, 5 mmol) v N,N-dimetylformamide (20 ml) a zmes sa miešala 3 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak etylester kyseliny (£)-3-[4-butoxy3 - {[(ŕerc-butoxykarbonyl)amino]metyl} -2-cyklopropylmetyl-l -oxo-1,2-dihydro-3-izochinolinyl]-2-propénovej (1,92 g, 77,1 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 166-167°C.
Elementárna analýza pre C28H38N2O6:
Vypočítané: 67,45 % C, 7,68 % H, 5,62 % N.
Nájdené: 67,40 % C, 7,65 % H, 5,44 % N.
326 fH-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,51-0,55 (4 H, m), 1,06 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,14-1,27 (1 H, m), 1,37 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,46 (9 H, s), 1,47-1,69 (2 H, m), 1,83-1,97 (2 H, m),
3,89 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,12 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 4,30 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 4,55 (2 H, d,
J = 5,4 Hz), 4,78 (1 H, bs), 6,58 (1 H, d, J = 15,8 Hz), 7,66 (1 H, dd, J = 1,8 a 8,4 Hz), 7,78 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,79 (1 H, d, J = 15,8 Hz), 8,42 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
2) K roztoku etylesteru kyseliny (£)-3-[4-butoxy-3-{[(/erc-butoxykarbonyl)amino]metyl}2-cyklopropylmetyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinylj-2-propénovej (1,00 g, 2 mmol) v tetrahydrofuráne (10 ml) a etanole (10 ml) sa pridal 1 N hydroxid sodný (4 ml). Získaná zmes sa miešala 2 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody, okyslila 1 N kyselinou chlorovodíkovou a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Získané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi tetrahydrofuránu s diizopropyléterom. Získala sa tak kyselina (£)-3-[4-butoxy-3-{[(/erc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-2-cyklopropylmetyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl]-2-propénová (0,92 g, 97,9%) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 229-230°C.
Elementárna analýza pre C20H34N2O6:
Vypočítané: 66,36 % C, 7,28 % H, 5,95 % N.
Nájdené: 66,05 % C, 7,22 % H, 5,66 % N.
‘H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,50-0,55 (4 H, m), 1,07 (3 H, t, J =7,3 Hz), 1,12-1,28 (1 H, m), 1,48 (9 H, s), 1,49-1,70 (2 H, m), 1,84-1,98 (2 H, m), 3,89 (2 H, t, J = 6,6 Hz),
4,10 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 4,55 (2 H, d, J = 5,0 Hz), 5,12 (lH,bs), 6,59 (1 H, d, J = 16,0 Hz), 7,64 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 7,73 (1 H, s), 7,85 (1 H, d, J =16,0 Hz), 8,38 (1 H, d, J = 8,2 Hz).
3) Roztok kyseliny (T)-3-[4-butoxy-3-{[(íerc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-2-cyklopropylmetyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl]-2-propénovej (0,71 g, 1,5 mmol), hydrogénchloridu l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidu (0,58 g, 3 mmol) a amóniovej soli 1-hydroxybenztriazoiu (0,46 g, 3 mmol) v N,N-dimetylformamide (10 ml) sa miešal 2 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Získané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi
327 tetrahydrofuránu s diizopropyléterom. Získal sa tak (£)-3-[4-butoxy-3-{[(fôrc-butoxykarbonyl)amino]metyl} -2-cyklópropylmetyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-izochinolinyl]-2-propénamid (0,67 g, 95,7 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 198-199°C.
Elementárna analýza pre C26H35N3O5-0,5H2O:
Vypočítané: 65,87 % C, 7,55 % H, 8,86 % N.
Nájdené: 65,86 % C, 7,89 % H, 8,68 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,50-0,54 (4 H, m), 1,04 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,12-1,26 (1 H, m), 1,47 (9 H, s), 1,48-1,67 (2 H, m), 1,81-1,95 (2 H, m), 3,88 (2 H, t, J = 6,4 Hz),
4,10 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 4,54 (2 H, d, J = 5,2 Hz), 5,40 (lH,bs), 5,89 (1 H, bs), 6,05 (1H, bs), 6,60 (1 H, d, J =15,8 Hz), 7,56 (1 H, dd, J =1,5 a 8,4 Hz), 7,69 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 7,73 (1 H, d, J = 15,8 Hz), 8,31 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
4) K roztoku (E)-3-[4-butoxy-3-{[(fóz,c-butoxykarbonyl)amino]metyl}-2-cyklopropylmetyl1- oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl]-2-propénamidu (0,38 g, 0,8 mmol) v etylacetáte (5 ml) sa pridal roztok 4 N chlorovodíka v etylacetáte (5 ml) a získaný roztok sa miešal 2 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a vyzrážané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi metanolu s diizopropyléterom. Získal sa tak hydrogénchlorid (£)-3 - [3 -(aminometyl)-4-butoxy-2-cyklopropylmetyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-izochinolinyl] 2- propénamidu (0,31 g, 96,9 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 188-190°C.
Elementárna analýza pre ύ2ΐΗ28Ν3θ3θ·2Η2θ:
Vypočítané: 57,07 % C, 7,30 % H, 9,51 % N.
Nájdené: 56,82 % C, 7,06 % H, 9,49 % N.
’H-NMR spektrum (DMSO-í/6) δ: 0,45-0,48 (4 H, m), 1,02 (3 H, t, J = 6,9 Hz), 1,13-1,24 (1H, m), 1,47-1,69 (2 H, m), 1,79-1,99 (2 H, m), 4,05 (2H,bs), 4,22 (2 H, bs), 4,32 (2 H, bs), 6,85 (1 H, d, J = 15,4 Hz), 7,28 (1 H, bs), 7,63 (1 H, d, J = 15,4 Hz), 7,80-7,88 (3 H, m), 8,30 (1 H, d, J = 7,0 Hz), 8,68 (3 H, bs).
328
Príklad 149
Hydrogénchlorid 2- {[3 -(aminometyl)-4-butoxy-2-cyklopropylmetyl-1 -oxo-1,2-dihydro6-izochinolinyl] oxy} acetamidu
1) Roztok anhydridu kyseliny 4-fluórftalovej (24,99 g, 150 mmol) a etylesteru kyseliny
2-[(cyklopropylmetyl)amino]octovej (23,58 g, 150 mmol) v tetrahydrofuráne (200 ml) sa miešal 1 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustil v N,N-dimetylformamide (200 ml) a pridali sa uhličitan draselný (20,73 g, 150 mmol) a etyljodid (14,4 ml, 180 mmol). Zmes sa miešala 3 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustil v etanole (300 ml) a pridal sa k nemu etanolový roztok 20%-ného etoxidu sodného (102 g, 300 mmol). Zmes sa miešala 1 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do 1 N kyseliny chlorovodíkovej (300 ml) a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu a zložka eluovaná ako prvá sa zahustila. Získal sa tak etylester kyseliny 2-cyklopropylmetyl-7-fluór4-hydroxy-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (13,11 g, 28,6%) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 88-89°C.
Elementárna analýza pre C16H16NO4F:
Vypočítané: 62,94 % C, 5,28 % H, 4,59 % N.
Nájdené: 62,96 % C, 5,23 % H, 4,61 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,34-0,52 (4 H, m), 1,04-1,13 (1 H, m), 1,48 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 4,35 (2 H, d, J = 6,9 Hz), 4,51 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 7,44-7,50 (1 H, m), 8,09 (1 H, dd, J = 2,6 a 6,2 Hz), 8,19 (1 H, dd, J = 6,2 a 8,4 Hz), 11,36 (1 H, s).
Neskôr eluovaná zložka sa zahustila. Získal sa tak etylester kyseliny 2-cyklopropylmetyl-6-fluór-4-hydroxy-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (9,34 g, 20,4 %) vo forme kryštálov.
329
Teplota topenia: 61-62°C.
Elementárna analýza pre CiôHiôNCLF:
Vypočítané: 62,94 % C, 5,28 % H, 4,59 % N.
Nájdené: 62,75 % C, 5,14 % H, 4,64 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,32-0,54 (4 H, m), 1,00-1,16 (1 H, m), 1,48 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 4,33 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 4,52 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 7,33-7,43 (1 H, m), 7,78 (1 H, dd, J = 2,6 a 9,2 Hz), 8,46 (1 H, dd, J = 5,4 a 8,8 Hz), 11,14 (1 H, s).
2) K roztoku etylesteru kyseliny 2-cyklopropylmetyl-6-fluór-4-hydroxy-l -oxo-1,2-dihydro3-izochinolínkarboxylovej (9,16 g, 30 mmol), 1-butanolu (3,3 ml, 45 mmol) atributylfosfinu (14,9 ml, 60 mmol) v tetrahydrofuráne (100 ml) sa pridal l,ľ-(azodikarbonyl)dipiperidín (15,14 g, 60 mmol) a zmes sa miešala 3 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak etylester kyseliny 4-butoxy-2-cyklopropylmetyl-6-fluór1 -oxo-1,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (9,24 g, 85,2 %) vo forme oleja.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,39-0,57 (4 H, m), 1,01 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,12-1,21 (1 H, m), 1,41-1,62 (5 H, m), 1,73-1,87 (2 H, m), 3,91 (2 H, d, J = 6,8 Hz), 3,96 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,47 (2 H, q, J = 7,3 Hz), 7,19-7,30 (1 H, m), 8,73 (1 H, dd, J = 2,4 a 9,4 Hz), 8,46(1 H, dd, J = 5,4 a 8,8 Hz).
3) K roztoku etylesteru kyseliny 4-butoxy-2-cyklopropylmetyl-6-fluór-l -oxo-1,2-dihydro3-izochinolínkarboxylovej (9,03 g, 25 mmol) v tetrahydrofuráne (30 ml) a etanole (30 ml) sa pridal hydroxid sodný (3,00 g, 75 mmol). Získaná zmes sa zahrievala 12 h pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa naliala do vody, okyslila 1 N kyselinou chlorovodíkovou a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustil v benzylalkohole (20 ml) a získaný roztok sa po kvapkách pridal k roztoku hydridu sodného (5,0 g, 125 mmol) (60%-ný voleji) v benzylalkohole (20 ml). Získaná zmes sa miešala 12 h pri 150°C. Reakčná zmes sa naliala do IN kyseliny chlorovodíkovej a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Získané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi tetrahydrofuránu s diizopropyléterom. Získala sa tak kyselina
330
6-benzyloxy-4-butoxy-2-cyklopropylmetyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylová (7.31 g, 69,4 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 178-179°C.
Elementárna analýza pre C25H27NO5:
Vypočítané: 71,24 % C, 6,46 % H, 3,32 % N.
Nájdené: 71,21 % C, 6,68 % H, 3,23 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,41-0,52 (4 H, m), 0,97 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,18-1,32 (1H, m), 1,38-1,57 (2 H, m), 1,67-1,80 (2 H, m), 3,88 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,00 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 5,17 (2 H, s), 6,55 (1 H, bs), 6,98 (1 H, d, J = 2,5 Hz), 7,16 (1 H, dd, J = 2,5 a 8,8 Hz), 7,30-7,44 (5 H, m), 8,25 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
4) K roztoku kyseliny 6-benzyloxy-4-butoxy-2-cyklopropylmetyl-1-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (7,16 g, 17 mmol) v tetrahydrofuráne (50 ml) sa pridali oxalylchlorid (1,8 ml, 20,4 mmol) a Ν,Ν-dimetylformamid (3 kvapky) a zmes sa miešala 1 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustil v tetrahydrofuráne (30 ml). Získaný roztok sa pri 0°C po kvapkách pridal k suspenzii tetrahydridoboritanu sodného (2,25 g, 59,5 mmol) v 1,2-dimetoxyetáne (50 ml). Získaná zmes sa miešala 1 h pri 0°C. Reakčná zmes sa naliala do 1 N kyseliny chlorovodíkovej a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Získané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi etylacetátu s «-hexánom. Získal sa tak 6-benzyloxy-4-butoxy2-cyklopropylmetyl-3-hydroxymetyl-l(2/7)-izochinolinón (1,72 g, 57,1%) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 96-97°C.
Elementárna analýza pre C25H29NO4:
Vypočítané: 73,68 % C, 7,17 % H, 3,44 % N.
Nájdené: 73,53 % C, 7,10 % H, 3,39 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,45-0,55 (4 H, m), 1,02 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,12-1,24 (1 H, m), 1,44-1,62 (2 H, m), 1,72-1,86 (2 H, m), 3,79 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,17 (2 H, d, J = 6,4 Hz), 4,82 (2 H, d, J = 5,2 Hz), 5,19 (2 H, s), 7,05 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 7,11 (1 H, dd, J = 2,6 a 8,8 Hz), 7,31-7,48 (5 H, m), 8,28 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
331
5) K suspenzii 6-benzyloxy-4-butoxy-2-cyklopropylmetyl-3-hydroxymetyl-l(2/Y)-izochinolinónu (6,11 g, 15 mmol) v toluéne (50 ml) sa pridal tionylchlorid (2,2 ml, 30 mmol). Získaná zmes sa zahrievala 2 h pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa naliala do nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Získal sa tak 6-benzyloxy-4-butoxy-2-cyklopropylmetyl3-chlórmetyl-l(27/)-izochinolinón (6,17 g, 96,7 %) vo forme kryštálov.
'H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,47-0,55 (4 H, m), 1,03 (3 H, t, J = 7,5 Hz), 1,06-1,18 (1 H, m), 1,48-1,63 (2 H, m), 1,79-1,86 (2 H, m), 3,90 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,20 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 4,84 (2 H, s), 5,22 (2 H, s), 7,14-7,26 (2 H, m), 7,34-7,47 (5 H, m), 8,36 (1 H, d, J = 9,0 Hz).
6) Roztok 6-benzyloxy-4-butoxy-2-cyklopropylmetyl-3-chlórmetyl-l(2//)-izochinolinónu (5,96 g, 14 mmol) aftalimidu draselného (3,89 g, 21 mmol) v N,N-dimetylformamide (50 ml) sa miešal 6 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Po premytí extraktu vodou sa extrakt vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Získané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi etylacetátu s diizopropyléterom. Získal sa tak 2-[(6-benzyloxy-4-butoxy-2-cyklopropylmetyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3 -izochinolinyl)metyl] -1 //-izoindol-1,3 (2H)-dión (7,14 g,
95,1 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 127-128°C.
Elementárna analýza pre C33H32N2O5:
Vypočítané: 73,86 % C, 6,01 % H, 5,22 % N.
Nájdené: 73,73 % C, 5,79 % H, 5,22 % N.
'H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,43-0,48 (4 H, m), 0,97 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,01-1,04 (1 H, m), 1,37-1,55 (2 H, m), 1,71-1,86 (2 H, m), 3,89 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 4,15 (2 H, d, J = 6,2 Hz), 5,06 (2 H, s), 5,20 (2 H, s), 7,12-7,17 (2 H, m), 7,30-7,46 (5 H, m), 7,70-7,86 (4 H, m), 8,32-8,38 (1 H, m).
7) K roztoku 2-[(6-benzyloxy-4-butoxy-2-cyklopropylmetyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-izochinolinyl)metyl]-l//-izoindol-l,3(2H)-diónu (6,97 g, 13 mmol) v etanole (50 ml) sa pridal monohydrát hydrazínu (1,9 ml, 39 mmol). Získaná zmes sa zahrievala 2 h pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa naliala do nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu
332 sodného a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustil v tetrahydrofuráne (50 ml) a pridal sa k nemu di-fórc-butylester kyseliny diuhličitej (4,5 ml, 19,5 mmol). Získaná zmes sa miešala 1 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Získané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi etylacetátu s n-hexánom. Získal sa tak ŕerc-butylester kyseliny [(6-benzyloxy-4-butoxy-2-cyklopropylmetyl-l-oxo-1,2-dihydro-3-izochinolinyljmetyl] karbamovej (6,34 g, 96,4 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 106-107°C.
Elementárna analýza pre CjohhgXOsOXhbO:
Vypočítané: 70,50 % C, 7,59 % H, 5,48 % N.
Nájdené: 70,61 % C, 7,48 % H, 5,45 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,49-0,52 (4 H, m), 1,02 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,15-1,26 (1 H, m), 1,46 (9 H, s), 1,51-1,62 (2 H, m), 1,72-1,87 (2 H, m), 3,77 (2 H, t, J = 6,5 Hz), 4,08 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 4,51 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 4,79 (lH,bs), 5,21 (2 H, s), 7,07 (lH,d, J = 2,6 Hz), 7,14 (1 H, dd, J = 2,6 a 8,8 Hz), 7,33-7,49 (5 H, m), 8,34 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
8) Suspenzia íerc-butylesteru kyseliny [(6-benzyloxy-4-butoxy-2-cyklopropylmetyl-l~oxo1.2- dihydro-3-izochinolinyl)metyI]karbamovej (6,08 g, 12 mmol) a5%-ného paládia na uhlí (2,0 g) v tetrahydrofuráne (30 ml) a etanole (30 ml) sa pri teplote miestnosti miešala 2 h pod atmosférou vodíka. Katalyzátor sa odfiltroval a filtrát sa zahustil pri zníženom tlaku. Získané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi tetrahydrofuránu s diizopropyléterom. Získal sa tak íerc-butylester kyseliny [(4-butoxy-2-cyklopropylmetyl-6-hydroxy-l-oxo1.2- dihydro-3-izochinolinyl)metyl]karbamovej (4,87 g, 97,6 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 164-166°C.
Elementárna analýza pre C23H32N2O5:
Vypočítané: 66,32 % C, 7,74 % H, 6,73 % N.
Nájdené: 66,16 % C, 7,69 % H, 6,82 % N.
’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,48-0,52 (4 H, m), 0,96 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,13-1,26 (1 H, m), 1,45-1,58 (11 H, m), 1,69-1,84 (2 H, m), 3,83 (2 H, t, J = 6,2 Hz), 4,12 (2 H, d,
333
J = 6,6 Hz), 4,53 (2 H, d, J = 5,2 Hz), 4,89 (lH,bs), 7,06-7,12 (2 H, m), 8,25 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 9,24 (1 H, bs).
9) Roztok ŕerc-butylesteru kyseliny [(4-butoxy-2-cyklopropylmetyl-6-hydroxy-l-oxol,2-dihydro-3-izochinolinyl)metyl]karbamovej (0,42 g, 1 mmol), 2-jódacetamidu (0,27 g, 1,5 mmol) a l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-énu (0,22 ml, 1,5 mmol) v N,N-dimetylformamide (10 ml) sa miešal 10 h pri 80°C. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak férc-butylester kyseliny {[6-(2-amino-2-oxoetoxy)4-butoxy-2-cyklopropylmetyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,36 g, 76,6 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 209-210°C.
Elementárna analýza pre C25H35N3O6:
Vypočítané: 63,41 % C, 7,45 % H, 8,87 % N.
Nájdené: 63,05 % C, 7,31 % H, 8,61 % N.
’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,48-0,56 (4 H, m), 1,04 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,15-1,26 (1 H, m), 1,46 (9 H, s), 1,48-1,69 (2 H, m), 1,80-1,91 (2 H, m), 3,86 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,09 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 4,53 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 4,62 (2 H, s), 4,86 (1 H, bs), 5,89 (1 H, bs), 6,62 (1 H, bs), 7,06-7,12 (2 H, m), 8,36 (1 H, d, J = 9,2 Hz).
10) K roztoku ŕerc-butylesteru kyseliny {[6-(2-amino-2-oxoetoxy)-4-butoxy-2-cyklopropylmetyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,28 g, 0,6 mmol) v etylacetáte (5 ml) sa pridal roztok 4 N chlorovodíka v etylacetáte (5 ml) a získaný roztok sa miešal 2 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a vyzrážané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi metanolu s diizopropyléterom. Získal sa tak hydrogénchlorid 2- {[3-(aminometyl)-4-butoxy-2-cyklopropylmetyl-1 -oxo-1,2-dihydro6-izochinolinyl]oxy}acetamidu (0,23 g, 92,0 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 133-134°C.
Elementárna analýza pre 02(^28^04(31-1,5H2O:
Vypočítané: 54,98 % C, 7,15 % H, 9,62 % N.
Nájdené: 54,84 % C, 6,90 % H, 9,54 % N.
334 ’H-NMR spektrum (DMSO-ri6) δ: 0,43-0,46 (4 H, m), 1,00 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,12-1,21 (1H, m), 1,50-1,63 (2 H, m), 1,81-1,92 (2 H, m), 3,93 (2 H, t, J = 6,1 Hz), 4,04 (2 H, d, J = 6,2 Hz), 4,18 (2 H, s), 4,64 (2 H, s), 7,23 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,47 (1 H, s), 7,75 (1 H, s), 8,21 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,68 (3 H, s).
Príklad 150
Hydrogénchlorid 2-{[3-(aminometyl)-4-butoxy-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-6-izochinolinyl] oxy] acetamidu
1) Roztok anhydridu kyseliny 4-fluórftalovej (24,99 g, 150 mmol) a etylesteru kyseliny
2- (izobutylamino)octovej (23,88 g, 150 mmol) v tetrahydrofuráne (200 ml) sa miešal lh pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustil v N,N-dimetylformamide (200 ml) a pridali sa k nemu uhličitan draselný (20,73 g, 150 mmol) a etyljodid (14,4 ml, 180 mmol). Zmes sa miešala 3 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustil v etanole (300 ml) a pridal sa k nemu etanolový roztok 20%-ného etoxidu sodného (102 g, 300 mmol). Zmes sa miešala 1 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do 1N kyseliny chlorovodíkovej (300 ml) a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu a zložka eluovaná ako prvá sa zahustila. Získal sa tak etylester kyseliny 7-fluór-4-hydroxy-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro3- izochinolínkarboxylovej (19,2 g, 41,7 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 104-105°C.
Elementárna analýza pre C16H18NO4F:
Vypočítané: 62,53 % C, 5,90 % H, 4,56 % N.
Nájdené: 62,81 % C, 5,99 % H, 4,67 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,82 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,46 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,76-1,89 (1 H, m), 4,41 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 4,49 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 7,43-7,50 (1 H, m), 8,08-8,21 (2 H, m), 11,34(1 H, s).
335
Neskôr eluovaná zložka sa zahustila. Získal sa tak etylester kyseliny 6-fluór4-hydroxy-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (13,41 g, 29,1 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 91-92°C.
Elementárna analýza pre C16H18NO4F:
Vypočítané: 62,53 % C, 5,90 % H, 4,56 % N.
Nájdené: 62,73 % C, 5,83 % H, 4,53 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,82 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,46 (3 H, t, J = 7,2 Hz),
1.74- 1,86 (1 H, m), 4,40 (2 H, d, J = 7,5 Hz), 4,49 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 7,34-7,42 (1 H, m),
7.75- 7,80 (1 H, m), 8,45-8,51 (1 H, m), 11,12 (1 H, s).
2) K roztoku etylesteru kyseliny 6-fluór-4-hydroxy-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (9,22 g, 30 mmol), 1-butanolu (3,3 ml, 45 mmol) a tributylfosfmu (14,9 ml, 60 mmol) v tetrahydrofuráne (100 ml) sa pridal l,ľ-(azodikarbonyl)dipiperidín (15,14 g, 60 mmol) a zmes sa miešala 3 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak etylester kyseliny 4-butoxy-6-fluór-2-izobutyl-l -oxo-1,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (9,25 g, 84,9 %) vo forme oleja.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,91 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,01 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,45 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,46-1,66 (2 H, m), 1,74-1,84 (2 H, m), 2,05-2,18 (1 H, m), 3,88 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 3,95 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,46 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 7,27-7,29 (1 H, m), 7,34-7,38 (1 H, m), 8,44-8,48 (1 H, m).
3) K roztoku etylesteru kyseliny 4-butoxy-6-fluór-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (9,09 g, 25 mmol) v tetrahydrofuráne (30 ml) a etanole (30 ml) sa pridal hydroxid sodný (3,00 g, 75 mmol). Získaná zmes sa zahrievala 12 h pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa naliala do vody, okyslila 1 N kyselinou chlorovodíkovou a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustil v benzylalkohole (20 ml) a získaný roztok sa po kvapkách pridal k roztoku hydridu sodného (5,0 g, 125 mmol) (60 %-ný voleji) v benzylalkohole (20 ml). Získaná zmes sa miešala 12 h pri 150°C. Reakčná zmes sa naliala do IN kyseliny chlorovodíkovej
336 a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, -vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Získané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi tetrahydrofuránu s diizopropyléterom. Získala sa tak kyselina
6-benzyloxy-4-butoxy-2-izobutyl-l -oxo-1,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylová (9,32 g,
88,1 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 151-152°C.
Elementárna analýza pre C25H29NO5:
Vypočítané: 70,90 % C, 6,90 % H, 3,31 % N.
Nájdené: 70,89 % C, 6,91 % H, 3,37 % N.
'H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,85 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 0,98 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,39-1,58 (2 H, m), 1,67-1,81 (2 H, m), 2,06-2,19 (1 H, m), 3,89 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 3,95 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 5,16 (2 H, s), 6,96 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 7,17 (1 H, dd, J = 2,6 a 9,0 Hz), 7,32-7,45 (5 H, m), 8,23 (1 H, d, J = 9,0 Hz).
4) K roztoku kyseliny 6-benzyloxy-4-butoxy-2-izobutyl-l-oxo-1,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (7,62 g, 18 mmol) v tetrahydrofuráne (50 ml) sa pridali oxalylchlorid (1,9 ml, 21,6 mmol) a Ν,Ν-dimetylformamid (2 kvapky) a zmes sa miešala lh pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustil v tetrahydrofuráne (30 ml). Získaný roztok sa pri 0°C po kvapkách pridal k suspenzii tetrahydridoboritanu sodného (2,38 g, 63 mmol) v 1,2-dimetoxyetáne (50 ml). Získaná zmes sa miešala 1 h pri 0°C. Reakčná zmes sa naliala do 1N kyseliny chlorovodíkovej a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Získané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi etylacetátu s diizopropyléterom. Získal sa tak 6-benzyloxy4-butoxy-3-hydroxymetyl-2-izobutyl-l(2H)-izochinolinón (7,11 g, 96,5%) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 90-91°C.
Elementárna analýza pre C25H3iNO4'0,25H2O:
Vypočítané: 72,53 % C, 7,67 % H, 3,38 % N.
Nájdené: 72,86 % C, 7,71 % H, 3,31 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,92 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,02 (3 H, t, J = 7,1 Hz),
1,48-1,60 (2 H, m), 1,72-1,85 (2 H, m), 2,11-2,25 (1 H, m), 2,44 (lH,bs), 3,79 (2 H, t,
337
J = 6,4 Hz), 4,05 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,79 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 5,19 (2 H, s), 7,06-7,13 (2 H, m), 7,34-7,45 (4 H, m), 8,28 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
5) K suspenzii 6-benzyloxy-4-butoxy-3-hydroxymetyl-2-izobutyl-l(2H)-izochinolinónu (6,96 g, 17 mmol) v toluéne (50 ml) sa pridal tionylchlorid (2,5 ml, 34 mmol). Získaná zmes sa zahrievala 2 h pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa naliala do nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Získal sa tak 6-benzyloxy-4-butoxy-3-chlórmetyl-2-izobutyl1 (2H)-izochinolinón (6,90 g, 94,8 %) vo forme kryštálov.
Ή-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,95 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,03 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,47-1,65 (2 H, m), 1,76-1,90 (2 H, m), 2,09-2,23 (1 H, m), 3,88 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,05 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 4,80 (2 H, s), 5,21 (2 H, s), 7,13-7,47 (7 H, m), 8,36 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
6) Roztok 6-benzyloxy-4-butoxy-3-chlórmetyl-2-izobutyl-l(2H)-izochinolinónu (6,85 g, 16 mmol) a ftalimidu draselného (4,44 g, 24 mmol) v N,N-dimetylformamide (50 ml) sa miešal 6 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Po premytí extraktu vodou sa extrakt vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak 2-[(6-benzyloxy-4-butoxy-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl)metyl]-lH-izoindol-l,3(2H)-dión (7,08 g, 82,2 %) vo forme amorfnej látky. Ή-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,93-1,01 (9 H, m), 1,41-1,55 (2 H, m), 1,71-1,85 (2 H, m), 2,05-2,22 (1 H, m), 3,89 (2 H, t, J = 6,9 Hz), 4,01 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 5,01 (2 H, s), 5,20 (2 H, s), 7,13-7,17 (2 H, m), 7,30-7,46 (5 H, m), 7,68-7,87 (2 H, m), 8,32-8,36 (1 H, m).
7) K roztoku 2-[(6-benzyloxy-4-butoxy-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl)metyl]-l//-izoindol-l,3(2H)-diónu (7,00 g, 13 mmol) v etanole (50 ml) sa pridal monohydrát hydrazínu (1,9 ml, 39 mmol). Získaná zmes sa zahrievala 2 h pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa naliala do nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustil v tetrahydrofuráne (50 ml) a pridal sa k nemu di-ferc-butylester kyseliny diuhličitej (4,5 ml,
338
19,5 mmol). Získaná zmes sa miešala 1 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Získané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi etylacetátu s n-hexánom. Získal sa tak ŕerc-butylester kyseliny [(6-benzyloxy-4-butoxy-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-izochinolinyl)metyl]karbamo vej (6,44 g, 97,4 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 104-105°C.
Elementárna analýza pre C30H40N2O5:
Vypočítané: 70,84 % C, 7,93 % H, 5,51 % N.
Nájdené: 70,85 % C, 7,70 % H, 5,48 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,94 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,02 (3 H, t, J = 7,3 Hz),
1.46- 1,62 (11 H, m), 1,72-1,86 (2 H, m), 2,05-2,22 (1 H, m), 3,75 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 3,96 (2 H, d, J = 7,6 Hz), 4,48 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,73 (1 H, bs), 5,21 (2 H, s), 7,08 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 7,15 (1 H, dd, J = 2,6 a 8,8 Hz), 7,30-7,47 (5 H, m), 8,34 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
8) Suspenzia fôrc-butylesteru kyseliny [(6-benzyloxy-4-butoxy-2-izobutyl-l-oxol,2-dihydro-3-izochinolinyl)metyl]karbamovej (6,10 g, 12 mmol) a 5%-ného paládia na uhlí (2,0 g) v tetrahydrofuráne (30 ml) a etanole (30 ml) sa miešala 2 h pod atmosférou vodíka pri teplote miestnosti. Katalyzátor sa odfiltroval a filtrát sa zahustil pri zníženom tlaku. Získané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi etylacetátu s diizopropyléterom. Získal sa tak ierc-butylester kyseliny [(4-butoxy-6-hydroxy-2-izobutyl-1-oxo-1,2-dihydro3-izochinolinyl)metyl]karbamovej (4,86 g, 96,8 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 185-186°C.
Elementárna analýza pre C23H34N2O5:
Vypočítané: 66,00 % C, 8,19 % H, 6,69 % N.
Nájdené: 66,02 % C, 8,14 % H, 6,73 % N.
’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,95 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 0,96 (3 H, t, J = 7,0 Hz),
1.46- 1,58 (11 H, m), 1,72-1,85 (2 H, m), 2,06-2,25 (1 H, m), 3,82 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,00 (2 H, d, J = 6,8 Hz), 4,51 (2 H, d, J = 4,8 Hz), 4,84 (1 H, bs), 7,09-7,13 (2 H, m), 8,27 (1 H, d, J = 9,6 Hz), 8,98(1 H, bs).
9) Roztok Zerc-butylesteru kyseliny [(4-butoxy-6-hydroxy-2-izobutyl-l-oxo-1,2-dihydro3-izochinoIinyl)metyl]karbamovej (0,42 g, 1 mmol), 2-jódacetamidu (0,27 g, 1,5 mmol)
339 a l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-énu (0,22 ml, 1,5 mmol) vN,N-dimetylformamide (10 ml) sa miešal 10 h pri 80°C. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Získané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi etylacetátu s diizopropyléterom. Získal sa tak fórc-butylester kyseliny {[6-(2-amino-2-oxoetoxy)-4-butoxy-2-izobutyl-l-oxo-1,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,37 g, 78,7 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 180-181°C.
Elementárna analýza pre C25H37N3O6:
Vypočítané: 63,14 % C, 7,84 % H, 8,84 % N.
Nájdené: 62,90 % C, 7,71 % H, 8,98 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,95 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,04 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,46 (9 H, s), 1,51-1,67 (2 H, m), 1,80-1,94 (2 H, m), 2,05-2,23 (2 H, m), 3,84 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 3,98 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 4,51 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 4,62 (2 H, s), 4,76 (1 H, bs), 5,84 (1 H, bs), 6,59 (1 H, bs), 7,07-7,13 (2 H, m), 8,37 (1 H, d, J = 9,2 Hz).
10) K roztoku Zerc-butylesteru kyseliny {[6-(2-amino-2-oxoetoxy)-4-butoxy-2-izobutyl1- oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej] (0,29 g, 0,6 mmol) v etylacetáte (5 ml) sa pridal roztok 4 N chlorovodíka v etylacetáte (5 ml) a získaný roztok sa miešal 2 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a vyzrážané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi metanolu s diizopropyléterom. Získal sa tak hydrogénchlorid
2- { [3-(aminometyl)-4-butoxy-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-izochinolinyl]oxy} acetamidu (0,23 g, 92,0 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 248-250°C.
Elementárna analýza pre C2oH3oN304ClO,5H20:
Vypočítané: 57,07 % C, 7,42 % H, 9,98 % N.
Nájdené: 57,22 % C, 7,67 % H, 9,73 % N.
’H-NMR spektrum (DMSO-ď6) δ: 0,87 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 0,99 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,47 (9 H, s), 1,47-1,65 (2 H, m), 1,73-2,04 (3 H, m), 3,88-3,95 (4 H, m), 4,17 (2 H, s), 4,64 (2 H, s), 7,06 (lH.d, J = 2,5 Hz), 7,23 (1 H, dd, J = 2,5 a 8,8 Hz), 7,46 (1 H, s), 7,73 (1 H, s), 8,20 (1 H, d, J = 9,2 Hz), 8,62 (3 H, s).
340
Príklad 151
Hydrogénchlorid (£)-3-[3-(aminometyl)-4-butoxy-2-izobutyl-l -oxo-1., 2-dihydro-6-izochinolinyl]-2-propénamidu
1) K roztoku etylesteru kyseliny dietylfosfónoctovej (1,4 ml, 7 mmol) v N,N-dimetylformamide (30 ml) sa pridal hydrid sodný (0,28 g, 7 mmol) (60 %-ný v oleji) a zmes sa miešala 10 min pri teplote miestnosti. K získanej zmesi sa pridal roztok terc-butylesteru kyseliny [(4-butoxy-6-formyl-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-izochinolinyl)metyl]karbamovej (3,01 g, 7 mmol) v N,N-dimetylformamide (10 ml) a zmes sa miešala 1 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak etylester kyseliny (£)-3-[4-butoxy-3-{[(Zerc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-2-izobutyl-1-oxo-l,2-dihydro-6-izochinolinyl]-2-propéno vej (3,11 g, 88,9 %) vo forme kryštálov.
'H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,96 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,06 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,37 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,47 (9 H, s), 1,53-1,68 (2 H, m), 1,84-1,94 (2 H, m), 2,12-2,22 (1 H, m), 3,87 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 3,99 (2 H, d, J = 7,5 Hz), 4,30 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 4,52 (2 H, d, J = 5,7 Hz), 4,78 (lH,bs), 6,58 (1 H, d, J = 16,0 Hz), 7,65 (1 H, dd, J = 1,5 a 8,1 Hz), 7,79 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 7,79 (1 H, d, J = 16,0 Hz), 8,41 (1 H, d, J = 8,1 Hz).
2) K roztoku etylesteru kyseliny (£r)-3-[4-butoxy-3-{[(/e/-c-butoxykarbonyl)aminojmetyl}2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-6-izochinolinyl]-2-propénovej (1,00 g, 2 mmol) v tetrahydrofuráne (10 ml) a etanole (10 ml) sa pridal 1 N hydroxid sodný (4 ml). Získaná zmes sa miešala 2 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody, okyslila 1 N kyselinou chlorovodíkovou a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Získané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi etylacetátu s diizopropyléterom. Získala sa tak kyselina (£)-3-[4-butoxy-3- {[(férc-butoxykarbonyl)aminojmetyl} -2-izobutyl-1 -oxol,2-dihydro-6-izochinolinyl]-2-propénová (0,89 g, 94,7 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 207-209°C.
341
Elementárna analýza pre C26H36N2O6:
Vypočítané: 66,08 % C, 7,68 % H, 5,93 % N.
Nájdené: 65,85 % C, 7,52 % H, 5,91 % N.
’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,96 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,07 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,49 (9 H, s), 1,49-1,69 (2 H, m), 1,83-1,97 (2 H, m), 2,05-2,24 (1 H, m), 3,88 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 3,99 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 4,53 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 5,16 (1 H, bs), 6,58 (1 H, d, J = 16,0 Hz), 7,62 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 7,71 (1 H, s), 7,84 (1 H, d, J = 16,0 Hz), 8,36 (1 H, d, J = 8,2 Hz).
3) Roztok kyseliny (E)-3-[4-butoxy-3-{[(ierc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-2-izobutyll-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl]-2-propénovej (0,47 g, 1 mmol), hydrogénchloridu l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidu (0,38 g, 2 mmol) a amóniovej soli 1-hydroxybenztriazolu (0,30 g, 2 mmol) v N,N-dimetylformamide (10 ml) sa miešal 2 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Získané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi etylacetátu s n-hexánom. Získal sa tak (£)-3-[4-butoxy-3-{[(/enľ-butoxykarbonyI)amino]metyl}-2-izobutyl-l-oxo1.2- dihydro-3-izochinolinyl]-2-propénamid (0,41 g, 87,2 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 149-150°C.
Elementárna analýza pre 026^7^05-0,5^0:
Vypočítané: 64,98 % C, 7,97 % H, 8,74 % N.
Nájdené: 64,71 % C, 7,68 % H, 8,56 % N.
’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,96 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,01 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,47 (9 H, s), 1,49-1,67 (2 H, m), 1,81-1,95 (2 H, m), 2,09-2,21 (1 H, m), 3,86 (2 H, t,
J = 6,5 Hz), 3,99 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 4,52 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 4,95 (1 H, bs), 5,86 (1 H, bs), 6,01 (1 H, bs), 6,60 (1 H, d, J = 16,2 Hz), 7,58 (1 H, d, J = 8,5 Hz), 7,71 (1 H, s),
7,74 (1 H, d, J = 16,2 Hz), 8,33 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
4) K roztoku (£)-3-[4-butoxy-3-{[(/erc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-2-izobutyl-l-oxo1.2- dihydro-3-izochinolinyl]-2-propénamidu (0,14 g, 0,3 mmol) v etylacetáte (5 ml) sa pridal roztok 4 N chlorovodíka v etylacetáte (5 ml) a získaný roztok sa miešal 2 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a vyzrážané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi metanolu s diizopropyléterom. Získal sa tak hydrogénchlorid
342 (E)-3-[3-(aminometyl)-4-butoxy-2-izobutyl-l-oxo-1,2-dihydro-6-izochinolinyl]-2-propénamidu (0,11 g, 91,7 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 223-225°C.
Elementárna analýza pre ϋ2]Η3οΝ3θ3<31Ό,5Η2θ:
Vypočítané: 60,49 % C, 7,49 % H, 10,08 % N.
Nájdené: 60,37 % C, 7,77 % H, 9,73 % N.
’H-NMR spektrum (DMSO-ď6) δ: 0,89 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,01 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,48-1,66 (2 H, m), 1,82-2,08 (3 H, m), 3,93-3,99 (4 H, m), 4,18 (2 H, d, J = 4,8 Hz), 6,84 (1 H, d, J = 16,1 Hz), 7,28 (1 H, bs), 7,64 (1 H, d, J = 16,1 Hz), 7,76 (1 H, bs), 7,80-7,87 (2 H, m), 8,29 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 8,64 (3 H, bs).
Príklad 152 (E)-3-[3-(aminometyl)-4-butoxy-2-izobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-izochinolinyl]-2-propénamid
1) K suspenzii hydrogénchloridu (£)-3-[3-(aminometyl)-4-butoxy-2-izobutyl-l-oxol,2-dihydro-6-izochinolinyl]-2-propénamidu (2,04 g, 5 mmol) vo vode (20 ml) sa pridal IN hydroxid sodný (20 ml). Získaná zmes sa miešala 10 min pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Získané kryštály sa prekryštalizovali z etylacetátu. Získal sa tak (£)-3-[3-(aminometyl)-4-butoxy-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-6-izochinolinylj-2-propénamid (1,02 g, 85,0 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 173-175°C.
Elementárna analýza pre C21H29N3O3:
Vypočítané: 67,90 % C, 7,87 % H, 11,31 % N.
Nájdené: 67,73 % C, 7,90 % H, 11,03 % N.
’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,96 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,05 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,42 (2H,bs), 1,47-1,69 (2 H, m), 1,81-1,95 (1 H, m), 3,89 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,01 (2 H, s), 4,10 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 5,89 (1 H, bs), 6,04 (1 H, bs), 6,65 (1 H, d, J = 15,6 Hz), 7,62 (1 H, dd, J =1,4 a 8,4 Hz), 7,76 (1 H, d, J =1,4 Hz), 7,78 (lH,d, J =15,6 Hz), 8,39 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
343
Údaje získané práškovou metódou difrakcie róntgenových lúčov kryštálom:
Difrakčný uhol: 2Θ (°) Medzirovinná vzdialenosť: hodnota d (Á)
8,62
9,98
17,4
21,9
23,0
24.2
26.3
10,2
8,86
5,09
4,06
3,87
3,68
3,38
Príklad 153
Hydrogénchlorid 3 -(aminometyl)-4-butoxy-2-izobutyl-6-( 1,3 -oxazol-5 -yl)-1 (2H)-izochinolinónu
1) Roztok férc-butylesteru kyseliny [(4-butoxy-6-formyl-2-izobutyl-l-oxo-1,2-dihydro3-izochinolinyl)metyl]karbamovej (0,34 g, 0,8 mmol), p-toluénsulfonylmetylizokyanidu (0,16 g, 0,8 mmol) a uhličitanu draselného (0,22 g, 1,6 mmol) v metanole (10 ml) sa zahrieval 30 min pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu a vyzrážané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi etylacetátu s diizopropyléterom. Získal sa tak ŕerc-butylester kyseliny {[4-butoxy-2-izobutyl6-(l,3-oxazol-5-yl)-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,34 g, 91,9 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 152-153°C.
Elementárna analýza pre C26H35N3O5:
Vypočítané: 66,50 % C, 7,51 % H, 8,95 % N.
Nájdené: 66,25 % C, 7,57 % H, 9,00 % N.
’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,97 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,07 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,47 (9 H, s), 1,55-1,73 (2 H, m), 1,84-1,98 (2 H, m), 2,12-2,26 (1 H, m), 3,91 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,00 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,54 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,81 (1 H, bs), 7,53 (1 H, d,
344
J = 0,8 Hz), 7,72-7,78 (1 H, m), 7,97 (1 H, s), 8,01 (1 H, d, J = 0,8 Hz), 8,45 (1 H, dd,
J = 1,4 a 8,4 Hz).
2) K roztoku terc-butylesteru kyseliny {[4-butoxy-2-izobutyl-6-(l,3-oxazoI-5-yI)-l-oxol,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,28 g, 0,6 mmol) v etylacetáte (5 ml) sa pridal roztok 4 N chlorovodíka v etylacetáte (5 ml) a získaný roztok sa miešal 1 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a vyzrážané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi metanolu s diizopropyléterom. Získal sa tak hydrogénchlorid
3-(aminometyl)-4-butoxy-2-izobutyl-6-(l,3-oxazol-5-yl)-l(2H)-izochinolinónu (0,22 g, 91,7 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 211-213°C.
'H-NMR spektrum (DMSO-ri6) Ô: 0,90 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,03 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,55-1,67 (2 H, m), 1,84-1,93 (2 H, m), 2,02-2,12 (lH,m), 3,96-4,01 (4 H, m), 4,20 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 8,00-8,02 (3 H, m), 8,36 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 8,64 (1 H, s), 8,82 (3 H, bs).
Príklad 154
2- {[3-(Aminometyl)-4-(2-fluórfenyl)-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-izochinolinyl] oxy} acetamid
1) K suspenzii anhydridu kyseliny 4-benzyloxyftalovej (25,42 g, 100 mmol) v metanole (200 ml) sa pridal 28%-ný metanolový roztok metoxidu sodného (21,22 g, 110 mmol). Výsledná zmes sa miešala 1 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do IN kyseliny chlorovodíkovej (150 ml) a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustil v N,N-dimetylformamide (200 ml) a pridali sa metylester kyseliny 2-(izobutylamino)octovej (17,42 g, 120 mmol), hydrogénchlorid 1-etyl3- (3-dimetylaminopropyl)karbodiimidu (23,00 g, 120 mmol) a 1-hydroxybenztriazol (18,34 g, 120 mmol) a zmes sa miešala 3 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustil
345 v metanole (50 ml) a pridal sa k nemu 28%-ný metanolový roztok metoxidu sodného (38,59 g, 200 mmol). Zmes sa miešala 1 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do 1 N kyseliny chlorovodíkovej (200 ml) a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu a zložka eluovaná ako prvá sa zahustila. Získal sa tak metylester kyseliny 7-benzyloxy-4-hydroxy2- izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (4,76 g, 12,1 %) vo forme oleja. ’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,82 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,78-1,87 (1 H, m), 3,99 (3 H, s), 4,39 (2 H, d, J = 7,5 Hz), 5,25 (2 H, s), 7,25-7,48 (6 H, m), 7,96-7,98 (1 H, m), 8,10 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 11,34(1 H, s).
Zložka eluovaná neskôr sa zahustila. Získal sa tak metylester kyseliny 6-benzyloxy4-hydroxy-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (21,41 g, 54,4%) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 109-110°C.
Elementárna analýza pre C22H23NO5:
Vypočítané: 69,28 % C, 6,08 % H, 3,67 % N.
Nájdené: 69,28 % C, 5,93 % H, 3,48 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,81 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,66-1,85 (1 H, m), 4,00 (3 H, s), 4,35 (2 H, d, J = 7,5 Hz), 5,21 (2 H, s), 7,31 (1 H, dd, J = 2,6 a 8,8 Hz), 7,38-7,49 (5 H, m), 7,60(1 H, d, J = 2,6 Hz), 8,38(1 H, d, J = 8,8 Hz), 11,12(1 H, s).
2) K roztoku metylesteru kyseliny 6-benzyloxy-4-hydroxy-2-izobutyl-l -oxo-1,2-dihydro3- izochinolínkarboxylovej (7,86 g, 20 mmol) v N,N-dimetylformamide (100 ml) sa pri 0°C pridal hydrid sodný (0,96 g, 24 mmol) (60 %-ný v oleji) a zmes sa miešala 30 min pri 0°C. K získanej zmesi sa pridal N-fenyltrifluórmetánsulfónimid (8,57 g, 24 mmol) a zmes sa miešala 3 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Po premytí extraktu vodou sa extrakt vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak me-ylester kyseliny 6-benzyloxy-2-izobutyl-l-oxo-4-trifluórmetánsulfonyloxy-l,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (10,50 g, 100 %) vo forme oleja.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,88 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,92-2,05 (1 H, m), 3,99 (3 H, s), 5,19 (2 H, s), 7,23-7,48 (2 H, m), 8,37 (1 H, d, J = 9,2 Hz).
346
3) Zmes metylesteru kyseliny 6-benzyloxy-2-izobutyl-l-oxo-4-trifluórmetánsulfonyloxyl,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (10,50 g, 20 mmol), kyseliny (2-fluórfenyl)boritej (3,36 g, 24 mmol) a uhličitanu sodného (5,30 g, 50 mmol) v toluéne (50 ml), etanole (10 ml) a vode (10 ml) sa pri teplote miestnosti miešala 30 min pod atmosférou argónu. K získanej zmesi sa pridalo tetrakis(trifenylfosfín)paládium (1,16 g, 1 mmol) a zmes sa pod spätným chladičom zahrievala 12 h pod atmosférou argónu. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Po premytí extraktu vodou sa extrakt vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifíkoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak metylester kyseliny 6-benzyloxy4-(2-ťluórfenyl)-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (6,06 g, 65,9 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 106-107°C.
Elementárna analýza pre C28H26NO4F:
Vypočítané: 73,19 % C, 5,70 % H, 3,05 % N.
Nájdené: 73,18 % C, 5,83 % H, 2,86 % N.
’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,91 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 0,92 (3 H, d, J = 7,0 Hz), 2,05-2,19 (1 H, m), 3,47 (3 H, s), 3,86 (1 H, dd, J = 7,6 a 13,8 Hz), 4,08 (1 H, dd, J = 7,6, 13,8 Hz), 4,98 (2 H, s), 6,50-6,52 (1 H, m), 7,13-7,50 (10 H, m), 8,43 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
4) K roztoku metylesteru kyseliny 6-benzyloxy-4-(2-fluórfenyl)-2-izobutyl-l-oxol,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (0,46 g, 1 mmol) v metanole (30 ml) sa pridal vodný roztok (3 ml) monohydrátu hydroxidu lítneho (0,42 g, 10 mmol). Získaná zmes sa zahrievala 12 h pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa naliala do vody, okyslila 1 N kyselinou chlorovodíkovou a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Získané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi etylacetátu s diizopropyléterom. Získala sa tak kyselina 6-benzyloxy-4-(2-fluórfenyl)-2-izobutyl- 1-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylová (0,41 g, 93,2 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 178-179°C.
Elementárna analýza pre C27H24NO4F-0,25H2O:
Vypočítané: 72,07 % C, 5,49 % H, 3,11 % N.
Nájdené: 72,28 % C, 5,20 % H, 2,80 % N.
347 ’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,85 (6 H, d, J = 6,8 Hz), 2,09-2,23 (1 H, m), 3,75-3,96 (2 H, m), 4,38 (1 H, bs), 4,98 (2 H, s), 6,49-6,51 (lH,m), 7,10-7,48 (10 H, m), 8,30 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
5) K roztoku kyseliny 6-benzyloxy-4-(2-fluórfenyl)-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (4,90 g, 11 mmol) v tetrahydroíuráne (50 ml) sa pridali oxalylchlorid (1,1 ml, 13,2 mmol) aN,N-dimetylformamid (3 kvapky) a zmes sa miešala 1 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustil v tetrahydrofuráne (30 ml). Získaný roztok sa pri 0°C po kvapkách pridal k suspenzii tetrahydridoboritanu sodného (1,46 g, 38,5 mmol) v 1,2-dimetoxyetáne (30 ml). Získaná zmes sa miešala 1 h pri 0°C. Reakčná zmes sa naliala do 1 N kyseliny chlorovodíkovej a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Získané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi etylacetátu s diizopropyléterom. Získal sa tak 6-benzyloxy4-(2-fluórfenyl)-3-hydroxymetyl-2-izobutyl-l(277)-izochinolinón (4,38 g, 92,4 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 191-192°C.
Elementárna analýza pre C27H26NO3F-0,25H2O:
Vypočítané: 74,38 % C, 6,13 % H, 3,21 % N.
Nájdené: 74,52 % C, 6,20 % H, 3,16 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,87 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,85 (1 H, bs), 2,18-2,32 (1 H, m), 4,08-4,29 (2 H, m), 4,44 (2 H, s), 4,94 (2 H, s), 6,38 (1 H, d, J = 2,3 Hz), 7,09 (1 H, dd, J = 2,3 a 8,6 Hz), 7,18-7,36 (7 H, m), 7,43-7,54 (1 H, m), 8,36 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
6) K suspenzii 6-benzyloxy-4-(2-fluórfenyl)-3-hydroxymetyl-2-izobutyl-l(27/)-izochinolinónu (4,31 g, 10 mmol) v toluéne (50 ml) sa pridal tionylchlorid (1,5 ml, 20 mmol). Získaná zmes sa zahrievala 2 h pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa naliala do nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Získal sa tak 6-benzyloxy-4-(2-fluórfenyl)-3-chlórmetyl2-izobutyl-l(277)-izochinolinón (4,29 g, 95,3 %) vo forme kryštálov.
’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,98 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 1,01 (3 H, d, J = 6,8 Hz), 2,15-2,26 (1 H, m), 3,94 (1 H, dd, J = 7,9 a 13,1 Hz), 4,31 (1 H, d, J = 12,4 Hz), 4,35
348 (1 H, dd, J = 7,9 a 13,1 Hz), 4,43 (1 H, d, J = 12,4 Hz), 4,95 (2 H, s), 6,36-6,38 (1 H, m),
7.12- 7,35 (9 H, m), 7,45-7,56 (1 H, m), 8,41 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
7) Roztok 6-benzyloxy-4-(2-fluórfenyl)-3-chlórmetyl-2-izobutyl-l (277)-izochinolinónu (4,27 g, 9,5 mmol) aftalimidu draselného (2,65 g, 14,3 mmol) vN,N-dimetylformamide (100 ml) sa miešal 6 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Po premytí extraktu vodou sa extrakt vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak 2-{[6-benzyloxy-4-(2-fluórfenyl)-2-izobutyl-l-oxol,2-dihydro-3-izochinolmyl]metyl}-l//-izomdol-l,3(2/7)-dión (5,07 g, 95,3 %) vo forme amorfnej látky.
'H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,00 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 1,01 (3 H, d, J = 6,8 Hz),
2.12- 2,27 (1 H, m), 3,94 (1 H, dd, J = 7,3 a 14,8 Hz), 4,33 (1 H, dd, J = 7,3 a 13,9 Hz), 4,57 (1 H, d, J =15,6 Hz), 4,92 (1 H, d, J =15,6 Hz), 4,93 (2 H, s), 6,34 (lH,d, J = 2,6 Hz), 7,01-7,45 (10 H, m), 7,66-7,76 (4 H, m), 8,40 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
8) K roztoku 2-{[6-benzyloxy-4-(2-fluórfenyl)-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}-l//-izoindol-l,3(2ŕ/)-diónu (5,05 g, 9 mmol) v etanole (50 ml) sa pridal monohydrát hydrazínu (1,3 ml, 27 mmol). Získaná zmes sa zahrievala 2 h pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa naliala do nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustil v tetrahydrofuráne (50 ml) a pridal sa k nemu di-Zerc-butylester kyseliny diuhličitej (3,1 ml, 13,5 mmol). Získaná zmes sa miešala 1 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Získané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi etylacetátu s «-hexánom. Získal sa tak /eru-butylester kyseliny {[6-benzyloxy-4-(2-fluórfenyl)-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3 -izochinolinyljmetyl}karbamovej (4,27 g, 89,5 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 138-139°C.
Elementárna analýza pre C32H35N2O4F:
Vypočítané: 72,43 % C, 6,65 % H, 5,28 % N.
Nájdené: 72,27 % C, 6,38 % H, 5,22 % N.
349 'H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,99 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,43 (9 H, s), 2,16-2,30 (1 H, m),
3,83-3,94 (1 H, m), 3,99-4,38 (3 H, m), 4,58 (1 H, bs), 4,95 (2 H, s), 6,33 (1 H, d,
J = 2,4 Hz), 7,11 (1 H, dd, J = 2,4 a 9,0 Hz), 7,16-7,38 (8 H, m), 7,43-7,54 (1 H, m), 8,39 (1 H, d, J = 9,0 Hz).
9) Suspenzia ŕerc-butylesteru kyseliny {[6-benzyloxy-4-(2-fluórfenyl)-2-izobutyl-1 -oxol,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (3,98 g, 7,5 mmol) a5%-ného paládia na uhlí (1,5 g) v etanole (50 ml) sa pri teplote miestnosti miešala 2 h pod atmosférou vodíka. Katalyzátor sa odfiltroval a filtrát sa zahustil pri zníženom tlaku. Získané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi tetrahydrofuránu s diizopropyléterom. Získal sa tak férc-butylester kyseliny {[4-(2-fluórfenyl)-6-hydroxy-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (3,11 g, 94,2 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 163-164°C.
Elementárna analýza pre C2sH29N2O4FO,5H2O:
Vypočítané: 66,80 % C, 6,73 % H, 6,23 % N.
Nájdené: 66,80 % C, 6,93 % H, 6,28 % N.
'H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,96 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,42 (9 H, s), 2,11-2,28 (1 H, m), 3,82-3,92 (1 H, m), 4,02-4,21 (2 H, m), 4,28-4,38 (1 H, m), 4,60 (1 H,bs), 6,37 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 7,08 (1 H, dd, J = 2,2 a 8,8 Hz), 7,13-7,23 (4 H, m), 7,34-7,47 (1 H, m), 8,28 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
10) Roztok ŕerc-butylesteru kyseliny {[4-(2-fluórfenyl)-6-hydroxy-2-izobutyl-l-oxol,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,44 g, 1 mmol), 2-jódacetamidu (0,37 g, 2 mmol) a l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-énu (0,30 ml, 2 mmol) vN,N-dimetylformamide (10 ml) sa miešal 10 h pri 80°C. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak ŕerc-butylester kyseliny {[6-(2-amino2-oxoetoxy)4-(2-fluórfenyl)-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,30 g, 61,2 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 186-188°C.
350
Elementárna analýza pre C27H32N3O5F-0,25HĹ2O:
Vypočítané: 64,59 % C, 6,52 % H, 8,37 % N.
Nájdené: 64,74 % C, 6,32 % H, 7,97 % N.
'H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,99 (3 H, d, J = 7,0 Hz), 1,00 (3 H, d, J = 6,8 Hz), 1,43 (9 H, s), 2,15-2,32 (lH,m), 3,85-4,00 (4 H, m), 4,35 (2 H, s), 4,59 (lH,bs), 5,70 (1 H, bs), 6,29 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 6,50 (1 H, bs), 7,07 (lH,dd, J = 2,4 a 9,0 Hz), 7,21-7,37 (3 H, m), 7,46-7,58 (1 H, m), 8,44 (1 H, d, J = 9,0 Hz).
11) K roztoku fórc-butylesteru kyseliny {[6-(2-amino-2-oxoetyl)-4-(2-fluórfenyl)-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,25 g, 0,5 mmol) v etylacetáte (5 ml) sa pridal roztok 4 N chlorovodíka v etylacetáte (5 ml) a získaný roztok sa miešal 2 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustila pri zníženom tlaku. Zvyšok sa nalial do nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a extrahoval etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak 2-{[3-(aminometyl)-4-(2-fluórfenyl)-2-izobutyl-l-oxo1.2- dihydro-6-izochinolinyl]oxy}acetamid (0,02 g, 10,0 %) vo forme amorfnej látky. 'H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,00 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 1,02 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 1,66 (2 H, bs), 2,18-2,32 (1 H, m), 4,07-4,28 (3 H, m), 4,35 (2 H, s), 5,77 (1 H, bs), 6,27 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 6,51 (1 H, bs), 7,05 (1 H, dd, J = 2,6 a 8,8 Hz), 7,22-7,35 (3 H, m), 7,45-7,56 (1 H, m), 8,44(1 H, d, J = 8,8 Hz).
Príklad 155
Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-(2-fluórfenyl)-2-izobutyl-l(2H)-izochinolinón6-karboxamidu
1) K roztoku ferc-buty] esteru kyseliny {[4-(2-fluórfenyl)-6-hydroxy-2-izobutyl-l-oxo1.2- dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (Príklad 8 (9)) (2,42 g, 5,5 mmol) v N,N-dimetylformamide (30 ml) sa pri 0°C pridal hydrid sodný (0,33 g, 8,3 mmol) (60%-ný v oleji) a získaná zmes sa miešala 30 min pri 0°C. K získanej zmesi sa pridal N-fenyltrifhiórmetánsulfónimid (2,97 g, 8,3 mmol) a zmes sa miešala 1 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Po premytí
351 extraktu vodou sa extrakt vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak ŕerc-butylester kyseliny {[4-(2-fluórfenyl)-2-izobutyl-1 -oxo-6-trifluórmetánsulfonyloxyl,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (2,91 g, 92,4 %) vo forme amorfnej látky. 'H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,00 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 1,01 (3 H, d, J = 7,0 Hz), 1,46 (9 H, s), 2,17-2,31 (1 H, m), 3,89-3,99 (1 H, m), 4,07-4,27 (2 H, m), 4,33-4,44 (1 H, m), 4,59 (1H, bs), 6,79 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 7,21-7,44 (1 H, m), 7,48-7,60 (1 H, m), 8,57 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
2) Zmiešaný roztok terc-butyl esteru kyseliny {[4-(2-fluórfenyl)-2-izobutyl-l-oxo-6-trifluórmetánsulfonyloxy-l,2-dihydro-3-izochinolinyljmetyl Jkarbamo vej (2,86 g, 5 mmol), l,ľ-bis(difenylfosfm)ferocénu (0,14 g, 0,25 mmol), trietylamínu (0,77 ml, 5,5 mmol) a octanu paládnatého (56 mg, 0,25 mmol) v tetrahydrofuráne (20 ml) a metanole (20 ml) sa za zahrievania pri 100°C miešal 1 h pod atmosférou oxidu uhoľnatého pri tlaku 0,5 MPa. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Po premytí extraktu vodou sa extrakt vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak metylester kyseliny
3-{ [(/erc-butoxykarbonyl)aminojmetyl]-4-(2-fluórfenyl)-2-izobutyl-l -oxo-1,2-dihydro6-izochinolínkarboxylovej (2,23 g, 92,5 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 180-181°C.
Elementárna analýza pre C27H31N2O5F:
Vypočítané: 67,20 % C, 6,48 % H, 5,81 % N.
Nájdené: 66,95 % C, 6,55 % H, 5,75 % N.
'H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,00 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 1,01 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 1,43 (9 H, s), 2,19-2,33 (1 H, m), 3,86 (3 H, s), 3,89-4,43 (4 H, m), 4,62 (1 H,bs), 7,23-7,38 (3 H, m), 7,47-7,58 (1 H, m), 7,46 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 8,06 (1 H, dd, J = 1,5 a 8,4 Hz), 8,53 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
3) K roztoku metylesteru kyseliny 3-{[(terc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-4-(2-fluórfenyl)-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-6-izochinolínkarboxylovej (1,93 g, 4 mmol) v tetrahydrofuráne (10 ml) a metanole (10 ml) sa pridal 1 N hydroxid sodný (8 ml). Získaná zmes sa miešala 1 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody, okyslila 1 N kyselinou chlorovodíkovou a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom
352 chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Získané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi etylacetátu s izopropyléterom. Získala sa tak kyselina 3-{[(fórc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-4-(2-fluórfenyl)-2-izobutyl-l-oxo1.2- dihydro-6-izochinolínkarboxylová (1,77 g, 94,7 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 213-214°C.
Elementárna analýza pre C26H29N2O5F:
Vypočítané: 66,65 % C, 6,24 % H, 5,98 % N.
Nájdené: 66,51 % C, 6,50 % H, 5,99 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,00 (3 H, d, J = 6,8 Hz), 1,01 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 1,45 (9 H, s), 2,19-2,32 (1 H, m), 4,84 (1 H, bs), 7,22-7,34 (3 H, m), 7,46-7,57 (1 H, m), 7,65 (1 H, s), 8,05 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,51 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
4) Roztok kyseliny 3-{[(fórc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-4-(2-fluórfenyl)-2-izobutyll-oxo-l,2-dihydro-6-izochinolínkarboxylovej (0,70 g, 1,5 mmol), hydrogénchloridu 1-etyl3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidu (0,58 g, 3 mmol) aamóniovej soli 1-hydroxybenztriazolu (0,46 g, 3 mmol) v N,N-dimetylformamide (10 ml) sa miešal 3 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Získané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi tetrahydrofuránu s diizopropyléterom. Získal sa tak 3-{[(fórc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-4-(2-fluórfenyl)-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-6-izochinolínkarboxamid (0,67 g, 95,7%) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 232-233°C.
Elementárna analýza pre C26H30N3O4F:
Vypočítané: 66,79 % C, 6,47 % H, 8,99 % N.
Nájdené: 66,39 % C, 6,75 % H, 8,93 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,99 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 1,01 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 1,44 (9 H, s), 2,22-2,30 (1 H, m), 3,92-4,19 (3 H, m), 4,32-4,40 (1 H, m), 4,69 (1 H, bs), 5,78 (1 H, bs), 6,10 (1 H, bs), 7,23-7,35 (3 H, m), 7,40 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 7,47-7,54 (1 H, m), 7,77 (1 H, dd, J = 1,5 a 8,4 Hz), 8,49 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
5) K roztoku 3-{[(fórc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-4-(2-fluórfenyl)-2-izobutyl-l-oxo1.2- dihydro-6-izochinolínkarboxamidu (0,37 g, 0,8 mmol) v etylacetáte (5 ml) sa pridal
353 roztok 4 N chlorovodíka v etylacetáte (5 ml) a získaný roztok sa miešal 1 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a vyzrážané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi metanolu s dietyléterom. Získal sa tak hydrogénchlorid
3-(aminometyl)-4-(2-fluórfenyl)-2-izobutyl-l(277)-izochinolinón-6-karboxamidu (0,30 g,
93,8 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 216-218°C.
Elementárna analýza pre C2iH23N3O2ClF-2H2O:
Vypočítané: 57,34 % C, 6,19 % H, 9,55 % N.
Nájdené: 57,41 % C, 5,93 % H, 9,71 % N.
‘H-NMR spektrum (DMSO-rí6) δ: 0,92 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 0,93 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 2,01-2,16 (IH, m), 3,62-3,80 (lH,m), 4,02-4,23 (3 H, m), 7,43-7,66 (6 H, m), 8,03 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,21 (1 H, bs), 8,38 (t H, d, J = 8,4 Hz), 8,72 (3 H, bs).
Príklad 156
Hydrogénchlorid 3 -(aminometyl)-4-(2-fluórfenyl)-2-izobutyl-1 (277)-izochinolinón-6-karbonitrilu
1) Roztok 3 - {[(ŕerc-butoxykarbonyl)amino]metyl} -4-(2-fluórfenyl)-2-izobutyl-1 -oxol,2-dihydro-6-izochinolínkarboxamidu (Príklad 10 (4)) (0,23 g, 0,5 mmol) a chloridu kyseliny kyanurovej (0,28 g, 1,5 mmol) v N,N-dimetylformamide (10 mmol) sa miešal 1 h pri 0°C. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prekryštalizoval zo zmesi etylacetátu s «-hexánom. Získal sa tak ŕerc-butylester kyseliny {[4-(2-fluórfenyl)-2-izobutyl-6-kyano-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,19 g, 86,4 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 191-192°C.
Elementárna analýza pre C26H28N3O3F:
Vypočítané: 69,47 % C, 6,28 % H, 9,35 % N.
Nájdené: 69,37 % C, 6,42 % H, 9,24 % N.
’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,00 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 1,01 (3 H, d, J = 7,0 Hz), 1,43 (9 H, s), 2,18-2,32 (lH,m), 3,89-4,05 (1 H, m), 4,07-4,44 (3 H, m), 4,58 (lH,bs),
354
7,20-7,40 (4 H, m), 7,50-7,61 (1 Η, m), 7,67 (1 Η, dd, J = 1,6 a 8,2 Hz), 8,56 (lH,d, J = 8,2 Hz).
2) K roztoku ŕerc-butylesteru kyseliny {[4-(2-fluórfenyl)-2-izobutyl-6-kyano-l-oxo1.2- dihydro-3-izochinolinyl]metyl} karbamovej (0,13 g, 0,3 mmol) v etylacetáte (5 ml) sa pridal roztok 4 N chlorovodíka v etylacetáte (5 ml) a získaný roztok sa miešal 1 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a vyzrážané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi metanolu s dietyléterom. Získal sa tak hydrogénchlorid
3- (aminometyl)-4-(2-fluórfenyl)-2-izobutyl-l(277)-izochinolinón-6-karbonitrilu (0,11 g,
91,7 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 228-230°C.
'H-NMR spektrum (DMSO-rí6) δ: 0,92 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 0,94 (3 H, d, J = 6,6 Hz),
1,99-2,19 (1H, m), 3,76-3,83 (lH,m), 3,96-4,22 (3 H, m), 7,30 (1 H, d, J =1,4 Hz),
7,41-7,72 (4 H, m), 7,99 (1 H, dd, J =1,4 a 8,4 Hz), 8,49 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,74 (3 H, bs).
Príklad 157
Hydrogénchlorid 2-{[3-(aminometyl)-4-(3-fluórfenyl)-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-6-izochinolinyl] oxy} acetamidu
1) Zmes metylesteru kyseliny 6-benzyloxy-2-izobutyl-l-oxo-4-trifluórmetánsulfonyloxy1.2- dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (10,26 g, 20 mmol), kyseliny 3-fluórfenylboritej (3,36 g, 24 mmol) a uhličitanu sodného (5,30 g, 50 mmol) v toluéne (50 ml), etanole (10 ml) a vode (10 ml) sa pri teplote miestnosti miešala 30 min pod atmosférou argónu. K získanej zmesi sa pridalo tetrakis(trifenylfosfín)paládium (1,16 g, 1 mmol) a zmes sa pod spätným chladičom zahrievala 12 h pod atmosférou argónu. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Po premytí extraktu vodou sa extrakt vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak metylester kyseliny 6-benzyloxy4- (3-fluórfenyl)-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (6,31 g, 68,7%) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 127-128°C.
355
Elementárna analýza pre C28H26NO4F:
Vypočítané: 73,19 % C, 5,70 % H, 3,05 % N.
Nájdené: 73,03 % C, 5,63 % H, 2,77 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,91 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 2,04-2,19 (1 H, m), 3,50 (3 H, s), 3,8-4,00 (2 H, m), 4,99 (2 H, s), 6,57 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 6,96-7,21 (4 H, m), 7,24-7,46 (6 H, m), 8,43(1 H, d, J =8,8 Hz).
2) K roztoku metylesteru kyseliny 6-benzyloxy-4-(3-fluórfenyl)-2-izobutyl-l-oxol,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (5,97 g, 13 mmol) v tetrahydrofuráne (50 ml) a metanole (50 ml) sa pridal vodný roztok (10 ml) monohydrátu hydroxidu lítneho (1,64 g, 39 mmol). Získaná zmes sa zahrievala 12 h pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa naliala do vody, okyslila 1 N kyselinou chlorovodíkovou a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustil v tetrahydrofuráne (50 ml) a pridali sa k nemu oxalylchlorid (1,0 ml, 12 mmol) a Ν,Ν-dimetylformamid (3 kvapky). Zmes sa miešala 1 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustil v tetrahydrofuráne (30 ml). Získaný roztok sa pri 0°C po kvapkách pridal k suspenzii tetrahydridoboritanu sodného (1,32 g, 35 mmol) v 1,2-dimetoxyetáne (30 ml). Získaná zmes sa miešala 1 h pri 0°C. Reakčná zmes sa naliala do 1N kyseliny chlorovodíkovej a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak 6-benzyloxy-4-(3-fluórfenyl)-3-hydroxymetyl-2-izobutyl-l(2H)-izochinolinón (1,39 g, 32,2%) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 146-146,5°C.
Elementárna analýza pre C27H26NO3F:
Vypočítané: 75,15 % C, 6,07 % H, 3,25 % N.
Nájdené: 74,87 % C, 6,06 % H, 3,12 % N.
’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,94 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,11-2,28 (1 H, m), 2,58 (1 H, bs), 4,16 (2 H, d, J = 7,6 Hz), 4,41 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 4,91 (2 H, s), 6,31 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 6,95-7,37 (9 H, m), 7,44-7,52 (1 H, m), 8:25 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
356
3) K suspenzii 6-benzyloxy-4-(3-fluórfenyl)-3-hydroxymetyl-2-izobutyl-l(27/)-izochinolinónu (3,88 g, 9 mmol) v toluéne (30 ml) sa pridal tionylchlorid (1,3 ml, 18 mmol). Získaná zmes sa zahrievala 2 h pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa naliala do nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Získal sa tak 6-benzyloxy-4-(3-fluórfenyl)-3-chlórmetyl2-izobutyl-l(2H)-izochinolinón (3,71 g, 91,8 %) vo forme oleja.
'H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,99 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,13-2,31 (1 H, m), 4,14 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 4,35 (2 H, s), 4,96 (2 H, s), 6,37 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 6,98-7,32 (9 H, m), 7,42-7,53 (1 H, m), 8,40 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
4) Roztok 6-benzyloxy-4-(3-fluórfenyl)-3-chlórmetyl-2-izobutyl-l(2/f)-izochinolinónu (3,60 g, 8 mmol) aftalimidu draselného (2,22 g, 12 mmol) vΝ,Ν-dimetylformamide (30 ml) sa miešal 6 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Po premytí extraktu vodou sa extrakt vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Získané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi etylacetátu s diizopropyléterom. Získal sa tak 2-{[6-benzyloxy-4-(3-fluórfenyl)-2-izobutyl1-oxo-1,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}-l/7-izoindol-l,3(2?7)-dión (3,95 g, 88,2%) vo forme kryštálov.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,98 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,10-2,27 (1 H, m), 4,03 (2 H, d, J = 4,4 Hz), 4,75 (2 H, s), 4,92 (2 H, s), 6,32 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 6,98-7,14 (4 H, m), 7,21-7,40 (6 H, m), 7,68-7,78 (4 H, m), 8,38 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
5) K roztoku 2-{[6-benzyloxy-4-(3-fluórfenyl)-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}-l//-izoindol-l,3(2H)-diónu (3,92 g, 7 mmol) v etanole (50 ml) sa pridal monohydrát hydrazínu (1,0 ml, 21 mmol). Získaná zmes sa zahrievala 2 h pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa naliala do nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustil v tetrahydrofuráne (30 ml) a pridal sa di-terc-butylester kyseliny diuhličitej (2,4 ml, 10,5 mmol). Získaná zmes sa miešala 1 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval
357 chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak ierc-butylester kyseliny {[6-benzyloxy4-(3-fluórfenyl)-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (3,47 g,
93,5 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 180-181°C.
Elementárna analýza pre C32H35N2O4F:
Vypočítané: 72,43 % C, 6,65 % H, 5,28 % N.
Nájdené: 72,30 % C, 6,48 % H, 5,32 % N.
'H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,98 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,43 (9 H, s), 2,15-2,28 (1 H, m), 4,02 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,16 (2 H, d, J = 5,0 Hz), 4,94 (2 H, s), 6,31 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 6,89-7,35 (9 H, m), 7,41-7,52 (1 H, m), 8,36 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
6) Suspenzia íerc-butylesteru kyseliny {[6-benzyloxy-4-(3-íluórfenyl)-2-izobutyl-l-oxol,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (3,18 g, 6 mmol) a 5%-ného paládia na uhlí (1,0 g) v tetrahydrofuráne (20 ml) a etanole (20 ml) sa pri teplote miestnosti miešala 2 h pod atmosférou vodíka. Katalyzátor sa odfiltroval a filtrát sa zahustil pri zníženom tlaku. Získané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi etylacetátu s n-hexánom. Získal sa tak Zerc-butylester kyseliny {[4-(3-fluórfenyl)-6-hydroxy-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (2,54 g, 96,2 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 161-163°C.
Elementárna analýza pre C25H29N2O4F:
Vypočítané: 68,16 % C, 6,64 % H, 6,36 % N.
Nájdené: 67,91 % C, 6,89 % H, 6,38 % N.
'H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,96 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,42 (9 H, s), 2,14-2,24 (1 H, m), 4,01 (2 H, d, J = 5,7 Hz), 4,18 (2 H, d, J = 4,5 Hz), 4,52 (1 H, bs), 6,34 (1 H, d, J = 2,1 Hz), 6,94-7,13 (4 H, m), 7,38-7,46 (1 H, m), 7,87 (1 H, bs), 8,26 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
7) Roztok terc-butyl esteru kyseliny {[4-(3-fluórfenyl)-6-hydroxy-2-izobutyl-l-oxol,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,44 g, 1 mmol), 2-jódacetamidu (0,37 g, 2 mmol) a l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-énu (0,3 ml, 2 mmol) vN,N-dimetylacetamide (10 ml) sa miešal 10 h pri 70°C. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifíkoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak ŕerc-butylester kyseliny {[6-(2-amino-2-oxoetoxy)358
4-(3 -fluórfenyl)-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3 -izochinolinyljmetyl} karbamovej (0,21 g,
42,9 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 241-242°C.
Elementárna analýza pre C27H32N3O5FO,25H2O:
Vypočítané: 64,59 % C, 6,52 % H, 8,37 % N.
Nájdené: 64,61 % C, 6,66 % H, 8,07 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,99 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,43 (9 H, s), 2,19-2,34 (1 H, m), 4,04 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 4,35 (2 H, s), 4,86 (lH,bs), 6,15 (1 H, bs), 6,31 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 6,59 (1H, bs), 6,99-7,25 (4 H, m), 7,45-7,54 (lH,m), 8,42 (lH,d, J = 9,2 Hz).
8) K roztoku terc-butylesteru kyseliny {[6-(2-amino-2-oxoetoxy)-4-(3-fluórfenyl)-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,15 g, 0,3 mmol) v etylacetáte (5 ml) sa pridal roztok 4 N chlorovodíka v etylacetáte (5 ml) a získaný roztok sa miešal 2 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a prekryštalizovala zo zmesi etylacetátu s diizopropyléterom. Získal sa tak hydrogénchlorid 2-{[3-(aminometyl)-4-(3-fluórfenyl)-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-6-izochinolinyljoxy} acetamidu (0,12 g, 92,3 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 209-210°C.
’H-NMR spektrum (DMSO-ríg) δ: 0,91 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,99-2,18 (1 H, m), 3,84 (2 H, bs), 3,94-4,08 (2 H, m), 4,39 (2 H, s), 6,29 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 7,18-7,41 (5 H, m), 8,27 (1 H, d, J = 9,2 Hz), 8,59 (3 H, bs).
Príklad 158
Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-(3-fluórfenyl)-2-izobutyl-1 (277)-izochinolinón6-karboxamidu
1) K roztoku férc-butylesteru kyseliny {[4-(3-fluórfenyl)-6-hydroxy-2-izobutyl-l-oxol,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (Príklad 11 (6)) (1,76 g, 4 mmol) v N,N-dimetylformamide (20 ml) sa pri 0°C pridal hydrid sodný (0,19 g, 4,8 mmol) (60%-ný v oleji) a zmes sa miešala 30 min pri 0°C. K získanej zmesi sa pridal N-fenyltrifluórmetánsulfónimid (1,71 g, 4,8 mmol) a zmes sa miešala 2 h pri teplote miestnosti.
359
Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Po premytí extraktu vodou sa extrakt vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak ŕerc-butylester kyseliny {[4-(3 -fluórfenyl)-2-izobutyl-1 -oxo-6-trifluórmetánsulfonyloxy-1,2-dihydro-3 -izochinolinyl]metyl}karbamovej (2,30 g, 100 %) vo forme oleja.
’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,99 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,43 (9 H, s), 2,14-2,28 (1 H, m), 4,08 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 4,23 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 4,50 (1 H, bs), 6,80 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 6,96-7,08 (2 H, m), 7,18-7,59 (3 H, m), 8,55 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
2) Zmiešaný roztok ŕerc-butylesteru kyseliny {[4-(3-fluórfenyl)-2-izobutyl-l-oxo-6-trifhiórmetánsulfonyloxy-l,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyI}karbamovej (2,29 g, 4 mmol), l,l’-bis(difenylfosfm)ferocénu (0,11 g, 0,2 mmol), trietylamínu (0,6 ml, 4,4 mmol) a octanu paládnatého (45 mg, 0,2 mmol) v tetrahydrofuráne (20 ml) a metanole (20 ml) sa za zahrievania pri 100°C miešal 1 h pod atmosférou oxidu uhoľnatého pri tlaku 0,5 MPa. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Po premytí extraktu vodou sa extrakt vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak metylester kyseliny 3 - {[(ŕerc-butoxykarbonyl)amino] metyl} -4-(3 -fluórfenyl)-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro6-izochinolínkarboxylovej (1,76 g, 91,2 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 206-208°C.
Elementárna analýza pre C27H31N2O5F:
Vypočítané: 67,20 % C, 6,48 % H, 5,81 % N.
Nájdené: 66,96 % C, 6,63 % H, 5,59 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,00 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,44 (9 H, s), 2,18-2,30 (1 H, m), 3,87 (3 H, s), 4,08 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 4,21 (2 H, d, J = 5,1 Hz), 4,54 (1 H, bs), 6,99-7,08 (2 H, m), 7,18-7,27 (1 H, m), 7,62 (1 H, d, J = 1,2 Hz), 8,04 (1 H, dd, J = 1,2 a 8,4 Hz), 8,50 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
3) K roztoku metylesteru kyseliny 3-{[(fen>butoxykarbonyl)amino]metyl}-4-(3-fluórfenyl)-2-izobutyl-1-oxo-l,2-dihydro-6-izochinolínkarboxylovej (1,45 g, 3 mmol) v tetrahydrofuráne (10 ml) a metanole (10 ml) sa pridal 1 N hydroxid sodný (6 ml). Získaná zmes sa miešala 2 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody, okyslila 1 N kyselinou chlorovodíkovou a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom
360 chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prekryštalizoval zo zmesi etylacetátu s «-hexánom. Získala sa tak kyselina
3-{ [(terc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-4-(3-fluórfenyl)-2-izobutyl-l -oxo-1,2-dihydro6-izochinolínkarboxylová (1,34 g, 95,7 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 206-207°C.
Elementárna analýza pre C26H29N2O5F:
Vypočítané: 66,65 % C, 6,24 % H, 5,98 % N.
Nájdené: 66,39 % C, 6,33 % H, 5,63 % N.
’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,99 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,48 (9 H, s), 2,10-2,29 (1 H, m), 4,05 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,17 (2 H, d, J = 4,4 Hz), 5,49 (1 H, bs), 7,05-7,27 (3 H, m), 7,44-7,58 (2 H, m), 7,86-7,90 (1 H, m), 8,36 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
4) Roztok kyseliny 3-{[(terc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-4-(3-fluórfenyl)-2-izobutyll-oxo-l,2-dihydro-6-izochinolínkarboxylovej (1,17 g, 2,5 mmol), hydrogénchloridu 1-etyl3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidu (0,96 g, 5 mmol) aamóniovej soli 1-hydroxybenztriazolu (0,76 g, 5 mmol) v N,N-dimetylformamide (10 ml) sa miešal 2 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Získané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi tetrahydrofuránu s diizopropyléterom. Získal sa tak 3-{[(?erc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-4-(3-fluórfenyl)-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-6-izochinolínkarboxamid (0,81 g, 69,8%) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 147-149°C.
Elementárna analýza pre C26H3oN304FO,5H20:
Vypočítané: 65,53 % C, 6,56 % H, 8,82 % N.
Nájdené: 65,91 % C, 6,44 % H, 8,87 % N.
Ή-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,00 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,44 (9 H, s), 2,14-2,30 (1 H, m), 4,07 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,19 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 4,73 (1 H, bs), 5,77 (1 H, bs), 6,11 (1 H, bs), 6,98-7,25 (3 H, m), 7,37 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,45-7,56 (1 H, m), 7,72 (1 H, dd, J = 1,8 a 8,4 Hz), 8,42 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
5) K roztoku 3-{[(férc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-4-(3-fluórfenyl)-2-izobutyl-l-oxol,2-dihydro-6-izochinolínkarboxamidu (0,28 g, 0,6 mmol) v etylacetáte (5 ml) sa pridal
361 roztok 4 N chlorovodíka v etylacetáte (5 ml) a získaný roztok sa miešal 1 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a vyzrážané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi metanolu s dietyléterom. Získal sa tak hydrogénchlorid
3-(aminometyl)-4-(3-fluórfenyl)-2-izobutyl-l(2H)-izochinolinón-6-karboxamidu (0,22 g,
91.7 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 292-293°C.
Elementárna analýza pre C2iH23N3O2ClFO,5H2O:
Vypočítané: 61,09 % C, 5,86 % H, 10,18 % N.
Nájdené: 60,79 % C, 6,09 % H, 10,04 % N.
'H-NMR spektrum (DMSO-ri6) δ: 0,93 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,02-2,19 (1 H, m), 3,87 (2 H, bs), 4,00-4,20 (2 H, m), 7,26-7,45 (4 H, m), 7,58-7,69 (2 H, m), 8,01 (1 H, dd, J = 1,6 a 8,4 Hz), 8,19 (1 H, bs), 8,38 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,61 (3 H, bs).
Príklad 159
Hydrogénchlorid (£)-3-[3-(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-l-oxo-1,2-dihydro-6-izochinolinyl]-2-propénamidu
1) K roztoku kyseliny 3-{[(terc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-4-fenyl-2-izobutyl-l-oxo1.2- dihydro-6-izochinolínkarboxylovej (6,31 g, 14 mmol) a N-metylmorfolínu (1,8 ml,
16.8 mmol) v tetrahydrofuráne (50 ml) sa pri 0°C pridal etylester kyseliny chlórmravčej (1,6 ml, 16,8 mmol) a zmes sa miešala 10 min pri 0°C. K získanej zmesi sa pridali tetrahydridoboritan sodný (1,59 g, 42 mmol) a metanol (5 ml) a zmes sa miešala 1 h pri 0°C. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Vyzrážané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi etylacetátu s diizopropyléterom. Získal sa tak férc-butylester kyseliny [(4-fenyl-6-hydroxymetyl-2-izobutyl-l-oxo1.2- dihydro-3-izochinolinyl)metyl]karbamovej (4,73 g, 77,4 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 169-170°C.
Elementárna analýza pre C26H32N2O4:
Vypočítané: 71,53 % C, 7,39 % H, 6,42 % N.
Nájdené: 71,25 % C, 7,49 % H, 6,35 % N.
362 ’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,99 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,43 (9 H, s), 2,04 (1 H, bs),
2,16-2,29 (1 H, m), 4,06 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,18 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,64 (2 H, d,
J = 6,0 Hz), 4,66 (1H, bs), 6,89 (1 H, s), 7,22-7,27 (2 H, m), 7,49-7,54 (4 H, m), 8,38 (1 H, d, J = 8,0 Hz).
2) K roztoku ŕerc-butylesteru kyseliny [(4-fenyl-6-hydroxymetyl-2-izobutyl-l-oxol,2-dihydro-3-izochinolinyl)metyl]karbamovej (4,58 g, 10,5 mmol) v tetrahydroíuráne (50 ml) sa pridal oxid manganičitý (13,7 g) a zmes sa miešala 12 h pri teplote miestnosti. Oxid manganičitý sa odfiltroval a filtrát sa zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak ŕerc-butylester kyseliny [(4-fenyl-6-formyl-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl)metyl]karbamovej (4,12 g, 90,4 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 183-184°C.
Elementárna analýza pre C26H30N2O4:
Vypočítané: 71,87 % C, 6,96 % H, 6,45 % N.
Nájdené: 71,79 % C, 6,84 % H, 6,36 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,02 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,43 (9 H, s), 2,19-2,32 (1 H, m), 4,10 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,24 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 4,51 (1 H, bs), 7,26-7,30 (2 H, m), 7,44 (1 H, d, J =1,4 Hz), 7,51-7,59 (3 H, m), 7,92 (1 H, dd, J =1,4 a 8,2 Hz), 8,59 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 9,95 (1 H, s).
3) K roztoku etylesteru kyseliny dietylfosfónoctovej (1,0 ml, 5 mmol) v N,N-dimetylformamide (20 ml) sa pridal hydrid sodný (0,20 g, 5 mmol) (60%-ný v oleji) a zmes sa miešala 10 min pri teplote miestnosti. K získanej zmesi sa pridal roztok ŕerc-butylesteru kyseliny [(4-fenyl-6-formyl-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3 -izochinolinyl)metyl]karbamovej (2,17 g, 5 mmol) vN,N-dimetylformamide (20 ml) a zmes sa miešala 1 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Získané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi etylacetátu s diizopropyléterom. Získal sa tak etylester kyseliny (£)-3-[3-{[(ŕerc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-4-fenyl-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-6-izochinolinyl]2-propénovej (2,03 g, 71,7 %) vo forme amorfnej látky.
Teplota topenia: 147-148°C.
363
Elementárna analýza pre C30H36N2O5:
Vypočítané: 71,40 % C, 7,19 % H, 5,55 % N.
Nájdené: 71,37 % C, 7,15 % H, 5,43 %N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,01 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,31 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,43 (9 H, s), 2,18-2,31 (1 H, m), 4,08 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,13-4,28 (4 H, m), 4,53 (1 H, bs), 6,37 (1H, d, J =16,2 Hz), 7,00 (1 H, d, J =1,4 Hz), 7,18-7,28 (2 H, m), 7,44-7,67 (5 H, m), 8,44(1 H, d, J =8,0 Hz).
4) K roztoku etylesteru kyseliny (£)-3-[3-{[(fórc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-4-fenyl2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-6-izochinolinyl]-2-propénovej (0,70 g, 1,4 mmol) v tetrahydrofuráne (10 ml) a etanole (10 ml) sa pridal 1 N hydroxid sodný (3 ml). Získaná zmes sa miešala 1 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody, okyslila 1 N kyselinou chlorovodíkovou a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Získané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi etylacetátu s «-hexánom. Získala sa tak kyselina (£)-3-(3- {[(fórc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-4-fenyl-2-izobutyl-1 -oxol,2-dihydro-6-izochinolinyl]-2-propénová (0,56 g, 84,8 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 172-173°C.
Elementárna analýza pre C28H32N2O5:
Vypočítané: 70,27 % C, 7,16 % H, 5,85 % N.
Nájdené: 70,08 % C, 6,80 % H, 5,65 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,99 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,48 (9 H, s), 2,16-2,24 (1 H, m), 4,06 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 4,15 (2 H, d, J = 4,0 Hz), 5,62 (1 H, bs), 6,27 (1 H, d, J =16,0 Hz), 6,82 (1H, s), 7,33-7,40 (3 H, m), 7,48-7,58 (3 H, m), 8,28 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
5) Roztok kyseliny (£)-3-[3-{[(fórc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-4-fenyl-2-izobutyll-oxo-l,2-dihydro-6-izochinolinyl]-2-propénovej (0,33 g, 0,7 mmol), hydrogénchloridu l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidu (0,27 g, 1,4mmol) aamóniovej soli 1-hydroxybenztriazolu (0,21 g, 1,4 mmol) v N,N-dimetylformamide (10 ml) sa miešal 2 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Získané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi etylacetátu
364 s diizopropyléterom. Získal sa tak (£)-3-[3-{[(torc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-4-fenyl2-izobutyl-l-oxo-1,2-dihydro-6-izochinolinyl]-2-propénamid (0,31 g, 93,9%) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 146-147°C.
Elementárna analýza pre C2sH33N3O4-0,25H2O:
Vypočítané: 70,05 % C, 7,03 % H, 8,75 % N.
Nájdené: 70,08 % C, 7,09 % H, 8,64 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,00 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,44 (9 H, s), 2,16-2,24 (1 H, m), 4,07 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,19 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 4,96 (lH,bs), 5,75 (1 H, bs), 6,38 (1 H, d, J = 15,6 Hz), 6,94 (1 H, s), 7,26-7,30 (2 H, m), 7,40-7,56 (5 H, m), 8,29 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
6) K roztoku (£)-3-[3-{[(fórc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-4-fenyl-2-izobutyl-l-oxol,2-dihydro-6-izochinolinyl]-2-propénamidu (0,24 g, 0,5 mmol) v etylacetáte (5 ml) sa pridal roztok 4 N chlorovodíka v etylacetáte (5 ml) a získaný roztok sa miešal 2 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a vyzrážané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi metanolu s diizopropyléterom. Získal sa tak hydrogénchlorid (£)-3-[3-(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-l -oxo-1,2-dihydro-6-izochinolinyl]-2-propénamidu (0,20 g, 95,2 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 223-225°C.
Elementárna analýza pre C23H26N3O2C1T,5H2O:
Vypočítané: 62,93 % C, 6,66 % H, 9,57 % N.
Nájdené: 63,15 % C, 6,66 % H, 9,34 % N.
’H-NMR spektrum (DMSO-ri6) δ: 0,92 (6 H, d, J = 6,9 Hz), 2,06-2,16 (lH,m), 3,87 (2 H, d, J = 4,8 Hz), 4,08 (2 H, s), 6,56 (1 H, d, J = 16,0 Hz), 7,19 (1 H, bs), 7,31 (1 H, d,
J = 16,0 Hz), 7,42-7,44 (2 H, m), 7,54-7,63 (3 H, m), 7,69 (1 H, bs), 7,78 (1 H, dd, J = 1,2 a 8,8 Hz), 8,35 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,62 (3 H, bs).
365
Príklad 160 (£)-3-[3-(Aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-l -oxo-1,2-dihydro-6-izochinolinyl]-2-propénamid
1) Hydrogénchlorid (E)-3-[3-(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-l-oxo-1,2-dihydro-6-izochinolinyl]-2-propénamidu (Príklad 159 (6)) (0,13 g, 0,3 mmol) sa rozpustil vo vode (10 ml) a pridal sa nasýtený vodný roztok uhličitanu draselného (10 ml). Zmes sa extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Vyzrážané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi etylacetátu s diizopropyléterom. Získal sa tak (£)-3-[3-(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-6-izochinolinyl]-2-propénamid (0,06 g,
54,5 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 228-230°C.
*H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,00 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,47 (2 H, bs), 2,19-2,33 (1 H, m), 3,69 (2 H, s), 4,22 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 5,70 (2 H, bs), 6,43 (1 H, d, J =15,8 Hz), 6,99 (1 H, d, J =1,5 Hz), 7,25-7,29 (2 H, m), 7,47-7,55 (4 H, m), 7,58 (lH,dd, J =1,5 a 8,4 Hz), 8,44 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
Rekryštalizácia zo zmesi etanolu s etylacetátom poskytla kryštály v inej kryštálovej forme.
Teplota topenia: 275-276°C.
Údaje získané práškovou metódou difrakcie rôntgenových lúčov kryštálom:
Difrakčný uhol: 20 (°) Medzirovinná vzdialenosť: hodnota d (Á)
8,66 10,2
13,6 6,50
17,5 5,07
21,4 4,15
366
Príklad 161
Hydrogénchlorid 2- {[3 -(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-izochinolinyl] oxy} acetamidu
1) K suspenzii anhydridu kyseliny 4-benzyloxyftalovej (2,54 g, 10 mmol) v etanole (30 ml) sa pridal 20%-ný etanolový roztok etoxidu sodného (3,74 g, 11 mmol) a zmes sa miešala 1 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do 1 N kyseliny chlorovodíkovej (150 ml) a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustil v Ν,Ν-dimetylformamide (200 ml) a pridali sa ŕerobutylester kyseliny 2-(izobutylamino)octovej (2,25 g, 12 mmol), hydrogénchlorid 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidu (2,30 g, 12 mmol) a 1-hydroxybenztriazol (1,84 g, 12 mmol) a zmes sa miešala 3 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustil v etanole (30 ml) a pridal sa k nemu roztok 20%-ného etoxidu sodného (6,80 g, 20 mmol) v etanole. Zmes sa miešala 1 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do 1 N kyseliny chlorovodíkovej (20 ml) a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifíkoval chromatografiou na kolóne silikagélu a zložka eluovaná ako prvá sa zahustila. Získal sa tak fórc-butylester kyseliny 7-benzyloxy-4-hydroxy-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (0,40 g, 9,5 %) vo forme oleja.
’H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,82 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,78-1,87 (1 H, m), 3,99 (3 H, s), 4,39 (2 H, d, J = 7,5 Hz), 5,25 (2 H, s), 7,25-7,48 (6 H, m), 7,96-7,98 (1 H, m), 8,10 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 11,34(1 H, s).
Zložka eluovaná neskôr sa zahustila. Získal sa tak ŕerc-butylester kyseliny
6-benzyloxy-4-hydroxy-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (1,51 g,
35,7 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 133-134°C.
367
Elementárna analýza pre C25H29NO5:
Vypočítané: 70,90 % C, 6,90 % H, 3,31 % N.
Nájdené: 70,84 % C, 6,85 % H, 3,11 % N.
'H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,81 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,64 (9 H, s), 1,73-1,84 (1 H, m), 4,38 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 5,21 (2 H, s), 7,29 (1 H, dd, J = 2,4 a 8,8 Hz), 7,35-7,51 (5 H, m), 7,58(1 H, d, J = 2,4 Hz), 8,37(1 H, d, J = 8,8 Hz), 11,17(1 H, s).
2) K roztoku íerc-butylesteru kyseliny 6-benzyloxy-4-hydroxy-2-izobutyl-l-oxol,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (6,35 g, 15 mmol) vN,N-dimetylformamide (50 ml) sa pri 0°C pridal hydrid sodný (0,72 g, 18 mmol) (60%-ný voleji) a zmes sa miešala 30 min pri 0°C. K získanej zmesi sa pridal N-fenyltrifluórmetánsulfónimid (6,43 g, 18 mmol) a zmes sa miešala 2 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Po premytí extraktu vodou sa extrakt vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak Zerc-butylester kyseliny 6-benzyloxy-2-izobutyl-l-oxo4-trifluórmetánsulfonyloxy-l,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (6,62 g, 81,2%) vo forme oleja.
'H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,89 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,64 (9 H, s), 2,04-2,15 (1 H, m), 4,03 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 5,18 (2 H, s), 7,20-7,56 (7 H, m), 8,34 (1 H, d, J = 9,2 Hz).
3) Zmiešaný roztok terc-butylesteru kyseliny 6-benzyloxy-2-izobutyl-l-oxo-4-trifluórmetánsulfonyloxy-l,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (6,52 g, 12 mmol), kyseliny fenylboritej (1,76 g, 14,4 mmol) a uhličitanu sodného (3,18 g, 30 mmol) v toluéne (50 ml), etanole (10 ml) a vode (10 ml) sa pri teplote miestnosti miešal 10 min pod atmosférou argónu. K získanej zmesi sa pridalo tetrakis(trifenylfosfín)paládium (0,69 g, 0,6 mmol) a zmes sa pod spätným chladičom zahrievala 10 h pod atmosférou argónu. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Po premytí extraktu vodou sa extrakt vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak ŕerc-butylester kyseliny 6-benzyloxy4-fenyl-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (5,01 g, 86,4 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 138-139°C.
368
Elementárna analýza pre C31H33NO4:
Vypočítané: 76,99 % C, 6,88 % H, 2,90 % N.
Nájdené: 77,04 % C, 6,80 % H, 2,70 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,94 (6 H, d, J = 6,9 Hz), 1,15 (9 H, s), 2,17-2,27 (1 H, m), 3,98 (2 H, d, J = 7,5 Hz), 4,95 (2 H, s), 6,53 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,13 (1 H, dd, J = 2,4 a 8,8 Hz), 7,25-7,36 (6 H, m), 7,40-7,45 (4 H, m), 8,41 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
4) Roztok fórc-butylesteru kyseliny 6-benzyloxy-4-fenyl-2-izobutyl-1-oxo-1,2-dihydro3-izochinolínkarboxylovej (9,03 g, 25 mmol) v kyseline trifluóroctovej (30 ml) sa miešal 3 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a získané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi etylacetátu s diizopropyléterom. Získala sa tak kyselina 6-benzyloxy-4-fenyl-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylová (3,50 g, 82,0 %) vo forme kryštálov.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,85 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,09-2,14 (1 H, m), 3,83 (2 H, d, J = 7,5 Hz), 4,96 (2 H, s), 6,58 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,09-7,44 (11 H, m), 8,29 (lH,d, J = 8,7 Hz).
5) K roztoku kyseliny 6-benzyloxy-4-fenyl-2-izobutyl-l-oxo-1,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (3,42 g, 8 mmol) v tetrahydrofuráne (30 ml) sa pridali oxalylchlorid (0,84 ml, 9,6 mmol) a Ν,Ν-dimetylformamid (3 kvapky) a zmes sa miešala 1 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustil v tetrahydrofuráne (20 ml). Získaný roztok sa pri 0°C po kvapkách pridal k suspenzii tetrahydridoboritanu sodného (1,06 g, 28 mmol) v 1,2-dimetoxyetáne (20 ml). Získaná zmes sa miešala 1 h pri 0°C. Reakčná zmes sa naliala do 1 N kyseliny chlorovodíkovej a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Získané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi tetrahydrofuránu s diizopropyléterom. Získal sa tak 6-benzyloxy-4-fenyl-3-hydroxymetyl-2-izobutyl1 (2V)-izochinolinón (2,92 g, 88,5 %) vo forme kryštálov.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,96 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,16-2,40 (2 H, m), 4,18 (2 H, d,
J = 7,5 Hz), 4,43 (2 H, s), 4,89 (2 H, s), 6,37 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,00 (1 H, dd, J = 2,4 a 9,0 Hz), 7,21-7,34 (7 H, m), 7,44-7,52 (3 H, m), 8,30 (1 H, d, J = 9,0 Hz).
369
6) K suspenzii 6-benzyloxy-4-fenyl-3-hydroxymetyl-2-izobutyl-l(2/¥)-izochinolinónu (2,89 g, 7 mmol) v toluéne (30 ml) sa pridal tionylchlorid (1,0 ml, 14 mmol). Získaná zmes sa zahrievala 2 h pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa naliala do nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Získal sa tak 6-benzyloxy-4-fenyl-3-chlórmetyI-2-izobutyl-l(2/7)-izochinolinón (2,61 g, 86,4 %) vo forme kryštálov.
'H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,00 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 2,12-2,31 (1 H, m), 4,16 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,37 (2 H, s), 4,93 (2 H, s), 6,41 (1 H, d, J = 2,3 Hz), 7,13 (1 H, dd, J = 2,3 a 9,0 Hz), 7,19-7,35 (7 H, m), 7,45-7,54 (3 H, m), 8,41 (1 H, d, J = 9,0 Hz).
7) Roztok 6-benzyloxy-4-fenyl-3-chlórmetyl-2-izobutyl-l(2/7)-izochinolinónu (2,59 g, 6 mmol) aftalimidu draselného (1,67 g, 9 mmol) v N,N-dimetylformamide (30 ml) sa miešal 6 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Po premytí extraktu vodou sa extrakt vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Získané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi etylacetátu s diizopropyléterom. Získal sa tak 2-[(6-benzyloxy-4-fenyl-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro3-izochinolinyl)metyl]-177-izoindol-l,3(2//)-dión (3,04 g, 93,5 %) vo forme kryštálov. Teplota topenia: 113-114°C.
Elementárna analýza pre C35H3oN204-0,25H20:
Vypočítané: 76,83 % C, 5,62 % H, 5,12 %N.
Nájdené: 76,68 % C, 5,79 % H, 4,93 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,99 (6 H, d, J = 6,4 Hz), 2,14-2,28 (1 H, m), 4,04 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 4,76 (2 H, s), 4,91 (2 H, s), 6,36 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 7,10 (1 H, dd, J = 2,6 a 8,8 Hz), 7,20-7,39 (10 H, m), 7,66-7,76 (4 H, m), 8,39 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
8) K roztoku 2-[(6-benzyloxy-4-fenyl-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl)metyl]-lH-izoindol-l,3(2f/)-diónu (2,98 g, 5,5 mmol) v etanole (30 ml) sa pridal monohydrát hydrazínu (0,8 ml, 16,5 mmol). Získaná zmes sa zahrievala 1 h pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa naliala do nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustil v tetrahydrofuráne (20 ml) a pridal sa k nemu di-ŕerc-butylester kyseliny
370 diuhličitej (1,9 ml, 8,3 mmol). Získaná zmes sa miešala 1 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Získané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi etylacetátu s diizopropyléterom. Získal sa tak fórobutylester kyseliny [(6-benzyloxy-4-fenyl-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl)metyl]karbamovej (2,29 g, 81,2 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 141-142°C.
Elementárna analýza pre C32H35N2O4:
Vypočítané: 74,97 % C, 7,08 % H, 5,46 % N.
Nájdené: 74,60 % C, 7,13 % H, 5,45 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,99 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,42 (9 H, s), 2,16-2,30 (1 H, m), 4,03 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,17 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 4,45 (lH,bs), 4,92 (2 H, s), 6,35 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,09 (1 H, dd, J = 2,4 a 9,0 Hz), 7,17-7,37 (7 H, m), 7,47-7,52 (3 H, m), 8,38 (1 H, d, J = 9,0 Hz).
9) Suspenzia fórc-butylesteru kyseliny [(6-benzyloxy-4-fenyl-2-izobutyl-l-oxol,2-dihydro-3-izochinolinyl)metyl]karbamovej (2,05 g, 4 mmol) a 5%-ného paládia na uhlí (0,6 g) v tetrahydrofuráne (10 ml) a etanole (10 ml) sa pri teplote miestnosti miešala 2 h pod atmosférou vodíka. Katalyzátor sa odfiltroval a filtrát sa zahustil pri zníženom tlaku. Získané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi etylacetátu s diizopropyléterom. Získal sa tak fórc-butylester kyseliny [(4-fenyl-6-hydroxy-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl)metyl]karbamovej (1,56 g, 92,3 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 218-219°C.
Elementárna analýza pre C25H30N2O4:
Vypočítané: 71,07 % C, 7,16 % H, 6,63 % N.
Nájdené: 70,85 % C, 7,10 % H, 6,62 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,97 (6 H, d, J = 6,8 Hz), 1,42 (9 H, s), 2,14-2,24 (1 H, m), 4,02 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 4,18 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,47 (1 H, bs), 6,33 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,03 (1 H, dd, J = 2,4 a 8,8 Hz), 7,20-7,27 (2 H, m), 7,43-7,46 (3 H, m), 7,97 (lH,bs), 8,30 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
10) Roztok fórc-butylesteru kyseliny [(4-fenyl-6-hydroxy-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro3-izochinolinyl)metyl]karbamovej (0,63 g, 1,5 mmol), 2-jódacetamidu (0,43 g, 2,3 mmol)
371 a l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-énu (0,34 ml, 2,3 mmol) v N,N-dimetylformamide (10 ml) sa miešal 10 h pri 80°C. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak Zerc-butylester kyseliny {[6-(2-amino-2-oxoetoxy)-4-fenyl2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,32 g, 44,4 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 226-227°C.
Elementárna analýza pre C27H33N3O5:
Vypočítané: 67,62 % C, 6,94 % H, 8,76 % N.
Nájdené: 67,36 % C, 6,73 % H, 8,60 % N.
'H-NMR spektrum (DMSO-ŕ/6) δ: 0,89 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,38 (9 H, s), 2,07-2,21 (1 H, m), 3,88 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 3,95 (2 H, d, J = 4,0 Hz), 4,34 (2 H, s), 6,30 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,13 (1 H, dd, J = 2,4 a 8,8 Hz), 7,34-7,52 (8 H, m), 8,24 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
11) K roztoku íerc-butylesteru kyseliny {[6-(2-amino-2-oxoetoxy)-4-fenyl-2-izobutyl1- oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,24 g, 0,5 mmol) v etylacetáte (5 ml) sa pridal roztok 4 N chlorovodíka v etylacetáte (5 ml) a získaný roztok sa miešal 2 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a vyzrážané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi metanolu s dietyléterom. Získal sa tak hydrogénchlorid
2- {[3-(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-izochinolinyl]oxy}acetamidu (0,19 g, 95,0 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 185-186°C.
Elementárna analýza pre C22H26N3O3Cl-0,5H2O:
Vypočítané: 62,23 % C, 6,44 % H, 9,75 % N.
Nájdené: 62,18 % C, 6,40 % H, 9,89 % N.
'H-NMR spektrum (DMSO-rí6) δ: 0,91 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,01-2,18 (1 H, m), 3,37 (2 H, bs), 3,85 (2 H, bs), 4,05 (2 H, d, J = 6,8 Hz), 4,36 (2 H, s), 6,30 (1 H, d, J = 2,0 Hz),
7,19 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,8 Hz), 7,36-7,40 (2 H, m), 7,52-7,58 (3 H, m), 8,28 (1 H, d,
J = 8,8 Hz), 8,55 (3 H, s).
372
Príklad 162
2-{[3-(Aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-6-izochinolinyl]oxy}acetamid
1) K roztoku terc-butylesteru kyseliny {[6-(2-amino-2-oxoetoxy)-4-fenyl-2-izobutyl-l-oxol,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,38 g, 0,8 mmol) v etylacetáte (5 ml) sa pridal roztok 4 N chlorovodíka v etylacetáte (5 ml) a získaný roztok sa miešal 2 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a zvyšok sa suspendoval v 1 N vodnom roztoku hydroxidu sodného. Táto suspenzia sa miešala 10 min pri teplote miestnosti a reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Vyzrážané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi etylacetátu s diizopropyléterom. Získal sa tak 2-{[3-(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-6-izochinolinyljoxy} acetamid (0,19 g, 63,3 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 161-163°C.
Elementárna analýza pre C22H25N3O3’0,25H2O:
Vypočítané: 68,82 % C, 6,69 % H, 10,94 % N.
Nájdené: 69,02 % C, 6,71 % H, 10,80 % N.
1 H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,99 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,29 (2 H, bs), 2,18-3,66 (2 H, s), 4,19 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,32 (2 H, s), 5,81 (lH,bs), 6,30 (lH,d, J = 2,4 Hz), 6,51 (1 H, bs), 7,03 (1 H, dd, J = 2,4 a 8,8 Hz), 7,24-7,29 (2 H, m), 7,44-7,56 (3 H, m), 8,43 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,55 (3 H, s).
Príklad 163
Hydrogénchlorid (£)-3-[3-(aminometyl)-4-butoxy-2-neopentyl-l-oxo-l,2-dihydro-6-izochinolinyl] -2-propénamidu
1) K roztoku kyseliny 4-butoxy-3-{[(terc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-2-neopentyll-oxo-l,2-dihydro-6-izochinolínkarboxylovej (4,60 g, 10 mmol) a N-metylmorfolínu (1,3 ml, 12 mmol) v tetrahydrofuráne (30 ml) sa pri 0°C pridal etylester kyseliny chlórmravčej (1,2 ml, 12 mmol) a zmes sa miešala 10 min pri 0°C. K získanej zmesi sa pridal tetrahydridoboritan sodný (1,13 g, 30 mmol) a metanol (5 ml) a zmes sa miešala 1 h pri
373
0°C. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Vyzrážané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi etylacetátu s diizopropyléterom. Získal sa tak ŕerc-butylester kyseliny [(4-butoxy-6-hydroxymetyl-2-neopentyll-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl)metyl]karbamovej (2,89 g, 64,8 %) vo forme kryštálov. Teplota topenia: 92-93°C.
Elementárna analýza pre C25H38N2O5:
Vypočítané: 67,24 % C, 8,58 % H, 6,27 % N.
Nájdené: 67,09 % C, 8,43 % H, 6,25 %N.
’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,98 (9 H, s), 1,01 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,46-1,63 (11 H, m), 1,77-1,92 (2 H, m), 2,80 (1 H, bs), 3,85 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 4,14 (2 H, bs), 4,56 (2 H, d, J = 5,0 Hz), 4,82 (2 H, s), 5,15 (1 H, bs), 7,42 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,53 (1 H, s), 8,19 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
2) K roztoku fôrc-butylesteru kyseliny [(4-butoxy-2-cyklopropylmetyl-6-formyl-l-oxol,2-dihydro-3-izochinolinyl)metyl]karbamovej (2,27 g, 6,2 mmol) v tetrahydrofuráne (30 ml) sa pridal oxid manganičitý (8,1 g) a zmes sa miešala 12 h pri teplote miestnosti. Oxid manganičitý sa odfiltroval a filtrát sa zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak terc-butylester kyseliny [(4-butoxy-6-formyl-2-neopentyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl)metyl]karbamovej (2,52 g, 91,6 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 149-150°C.
Elementárna analýza pre 025^8^05-0,25^0:
Vypočítané: 66,87 % C, 8,19 % H, 6,24 % N.
Nájdené: 67,09 % C, 8,15 % H, 6,05 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,01 (9 H, s), 1,06 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,45 (9 H, s), 1,52-1,71 (2 H, m), 1,84-1,98 (2 H, m), 3,91 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,18 (2H,bs), 4,61 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,72 (lH,bs), 7,96 (1 H, dd, J =1,7 a 8,4 Hz), 7,53 (lH,d, J = 1,7 Hz), 8,55 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 10,19 (1 H, s).
3) K roztoku etylesteru kyseliny dietylfosfónoctovej (1,1 ml, 5,5 mmol) v N,N-dimetylformamide (30 ml) sa pridal hydrid sodný (0,22 g, 5,5 mmol) (60%-ný v oleji) a zmes sa miešala 10 min pri teplote miestnosti. K získanej zmesi sa pridal roztok fórc-butylester
374 kyseliny [(4-butoxy-6-formyl-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-izochinolinyl)metyl]karbamovej (2,45 g, 5,5 mmol) v Ν,Ν-dimetylformamide (10 ml) a zmes sa miešala 1 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak etylester kyseliny (£)-3-[4-butoxy-3-{[(/erc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-2-neopentyl-l-oxo-l,2-dihydro-6-izochinolinyl]-2-propénovej (2,03 g, 71,7 %) vo forme amorfnej látky.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,00 (9 H, s), 1,06 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,37 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,45 (9 H, s), 1,51-1,66 (2 H, m), 1,82-1,93 (2 H, m), 3,88 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,14 (2 H, bs), 4,30 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 4,58 (2 H, d, J = 5,2 Hz), 4,71 (1 H, bs), 6,58 (1 H, d, J =16,2 Hz), 7,65 (1 H, dd, J =1,6 a 8,4 Hz), 7,77 (1 H, d, J =1,6 Hz), 7,79 (1 H, d, J = 16,2 Hz), 8,39 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
4) K roztoku etylesteru kyseliny (£)-3-[4-butoxy-3-{[(terc-butoxykarbonyl)amino]metyl}2-neopentyl-l-oxo-l,2-dihydro-6-izochinolinyl]-2-propénovej (0,67 g, 1,3 mmol) v tetrahydrofuráne (5 ml) a etanole (5 ml) sa pridal 1 N hydroxid sodný (3 ml). Získaná zmes sa miešala 1 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody, okyslila 1 N kyselinou chlorovodíkovou a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Získané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi etylacetátu s «-hexánom. Získala sa tak kyselina (£)-3-[4-butoxy-3-{ [(ferc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-2-neopentyl-l -oxo-1,2-dihydro6-izochinolinyl]-2-propénová (0,53 g, 84,1 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 138-139°C.
Elementárna analýza pre C27H3SN2O6:
Vypočítané: 66,64 % C, 7,87 % H, 5,76 % N.
Nájdené: 66,57 % C, 7,84 % H, 5,57 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,99 (9 H, s), 1,07 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,48 (9 H, s), 1,49-1,67 (2 H, m), 1,83-1,94 (2 H, m), 3,88 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,14 (2 H, bs), 4,59 (2 H, d, J = 4,8 Hz), 5,32 (1 H, bs), 6,57 (1 H, d, J = 15,7 Hz), 7,58 (1 H, d, J = 8,5 Hz), 7,68 (1 H, s), 7,83 (1 H, d, J = 15,7 Hz), 8,29 (1 H, d, J = 8,5 Hz).
375
5) Roztok kyseliny (E)-3-[4-butoxy-3-{[(terc-butoxykarbonyl)amino]metyl}~2-neopentyl1-oxo-1,2-dihydro-6-izochinolinyl]-2-propénovej (0,34 g, 0,7 mmol), hydrogénchloridu l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidu (0,27 g, 1,4 mmol) a amóniovej soli
1- hydroxybenztriazolu (0,21 g, 1,4 mmol) v N,N-dimetylformamide (10 ml) sa miešal 2 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Získané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi etylacetátu s diizopropyléterom. Získal sa tak (E)-3-[4-butoxy-3-{[(Zerc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-izochinolinyl]-2-propénamid (0,29 g, 87,9 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 121 -122°C.
Elementárna analýza pre C27H39N3Os-0,5H2O:
Vypočítané: 65,56 % C, 8,15 % H, 8,50 % N.
Nájdené: 66,18 % C, 8,06 % H, 8,59 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,99 (9 H, s), 1,05 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,46 (9 H, s), 1,53-1,65 (2 H, m), 1,83-1,93 (2 H, m), 3,88 (2 H, t, J = 6,5 Hz), 4,18 (2 H, bs), 4,58 (2 H, d, J = 4,8 Hz), 4,92 (lH,bs), 5,74 (lH,bs), 5,91 (1 H, bs), 6,60 (1 H, d, J = 15,6 Hz), 7,58 (lH,dd, J =1,5 a 8,4 Hz), 7,73 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 7,75 (1 H, d, J = 15,6 Hz), 8,31 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
6) K roztoku (E)-3-[4-butoxy-3-{[(terc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-2-neopentyl-l-oxo1,2-dihydro-6-izochinolinyl]-2-propénamidu (0,24 g, 0,5 mmol) v etylacetáte (5 ml) sa pridal roztok 4 N chlorovodíka v etylacetáte (5 ml) a získaný roztok sa miešal 2 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a vyzrážané kryštály sa prekryštalizovali . zo zmesi metanolu s dietyléterom. Získal sa tak hydrogénchlorid (E)-3- [3 -(aminometyl)-4-butoxy-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-izochinolinyl] 2- propénamidu (0,19 g, 90,5 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 187-188°C.
Elementárna analýza pre θ22Η32Ν3θ3θ·0,75Η2θ:
Vypočítané: 60,68 % C, 7,75 % H, 9,65 % N.
Nájdené: 60,53 % C, 7,74 % H, 9,73 % N.
'H-NMR spektrum (DMSO-4) δ: 0,91 (9 H, s), 1,01 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,52-1,63 (2 H, m), 1,82-1,93 (2 H, m), 3,96 (2 H, t, J = 6,3 Hz), 4,12 (2 H, bs), 4,24 (2 H, bs), 4,91
376 (1 H, bs), 6,84 (1 Η, d, J =15,8 Hz), 7,29 (lH,bs), 7,63 (1 H, d, J =15,8 Hz), 7,81 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,87 (1 H, bs), 8,29 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,58 (3 H, bs).
Príklad 164
Hydrogénchlorid 2-{[3-(aminometyl)-2-izobutyl-l-oxo-4-(4,4,4-trifluórbutoxy)l,2-dihydro-6-izochinolinyl]oxy} acetamidu
1) Roztok anhydridu kyseliny 4-benzyloxyftalovej (4,07 g, 16 mmol) a etylesteru kyseliny 2-(izobutylamino)octovej (2,86 g, 18 mmol) v tetrahydrofuráne (30 ml) sa miešal 1 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustil v N,N-dimetylformamide (30 ml) a pridali sa k nemu uhličitan draselný (2,21 g, 16 mmol) aetyljodid (1,5 ml, 19,2 mmol). Zmes sa miešala 3 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustil v etanole (50 ml) a pridal sa k nemu roztok 20%-ného etoxidu sodného (10,9 g, 32 mmol) v etanole. Zmes sa miešala 1 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do 1 N kyseliny chlorovodíkovej (70 ml) a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifíkoval chromatografiou na kolóne silikagélu a zložka eluovaná ako prvá sa zahustila. Získal sa tak etylester kyseliny 7-benzyloxy-4-hydroxy-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (4,21 g, 66,6 %) vo forme oleja.
'H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,82 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,45 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,77-1,91 (1 H, m), 4,42-4,52 (4 H, m), 7,31-7,58 (6 H, s), 7,97 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 8,10 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 11,45 (1 H, s).
Zložka eluovaná neskôr sa zahustila. Získal sa tak etylester kyseliny 6-benzyloxy4-hydroxy-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (0,80 g, 12,7%) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 92-93°C.
377
Elementárna analýza pre C23H25NO5:
Vypočítané: 69,86 % C, 6,37 % H, 3,54 % N.
Nájdené: 69,68 % C, 6,20 % H, 3,51 % N.
’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,81 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,46 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,73-1,87 (1H, m), 4,39 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 4,48 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 5,21 (2 H, s), 7,28-7,49 (6 H, m), 7,60 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 8,38 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 11,23 (1 H, s).
2) K roztoku etylesteru kyseliny 6-benzyloxy-4-hydroxy-2-izobutyl-l-oxo-1,2-dihydro3- izochinolínkarboxylovej (5,93 g, 15 mmol), 4,4,4-trifluórbutanolu (2,31 g, 18 mmol) a tributylfosfínu (7,5 ml, 30 mmol) v tetrahydrofuráne (50 ml) sa pridal l,ľ-(azodikarbonyl)dipiperidín (7,57 g, 30 mmol) a zmes sa miešala 3 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak etylester kyseliny 6-benzyloxy-2-izobutyl-l-oxo4- (4,4,4-trifluórbutoxy)-l,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (6,71 g, 88,5 %) vo forme oleja.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,89 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,43 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,90-2,37 (5 H, m), 3,83-3,92 (4 H, m), 4,43 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 5,22 (2 H, s), 7,03 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,21 (1 H, dd, J = 2,4 a 9,0 Hz), 7,33-7,46 (5 H, m), 8,37 (1 H, d, J = 9,0 Hz).
3) K roztoku etylesteru kyseliny 6-benzyloxy-2-izobutyl-l-oxo-4-(4,4,4-trifluórbutoxy)l,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (6,57 g, 13 mmol) v etanole (50 ml) sa pridal vodný roztok (20 ml) hydroxidu sodného (2,08 g, 52 mmol). Získaná zmes sa zahrievala 12 h pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa naliala do vody, okyslila 1N kyselinou chlorovodíkovou a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Získané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi etylacetátu s «-hexánom. Získala sa tak kyselina 6-benzyloxy-2-izobutyl-1 -oxo-4-(4,4,4-trifluórbutoxy)-1,2-dihydro-3 -izochinolínkarboxylová (4,89 g, 78,7 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 130-13NC.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,85 (6 H, d, J = 6,4 Hz), 1,92-2,39 (5 H, m), 3,89-3,93 (4 H, m), 5,16 (2 H, s), 6,79 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 7,71 (1 H, dd, J = 2,6 a 8,8 Hz), 7,32-7,41 (5 H, m), 8,18(1 H, d, J = 8,8 Hz).
378
4) Kyselina 6-benzyloxy-2-izobutyl-l-oxo-4-(4,4,4-trifluórbutoxy)-l,2-dihydro-3-izochinolinkarboxylová (4,77 g, 10 mmol) sa rozpustila v tetrahydrofuráne (50 ml) a pridali sa oxalylchlorid (1,1 ml, 12 mmol) a Ν,Ν-dimetylformamid (3 kvapky). Zmes sa miešala 1 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustil v tetrahydrofuráne (20 ml). Získaný roztok sa pri 0°C po kvapkách pridal k suspenzii tetrahydridoboritanu sodného (1,32 g, 35 mmol) v 1,2-dimetoxyetáne (50 ml). Získaná zmes sa miešala 1 h pri 0°C. Reakčná zmes sa naliala do 1N kyseliny chlorovodíkovej a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Získané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi etylacetátu s «-hexánom. Získal sa tak 6-benzyloxy-3-hydroxymetyl-2-izobutyl-4-(4,4,4-trifluórbutoxy)-l(2H)-izochinolinón (4,02 g, 84,6%) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 112-113°C.
Elementárna analýza pre C25H28NO4F3:
Vypočítané: 65,67 % C, 5,94 % H, 2,95 % N.
Nájdené: 65,77 % C, 6,21 % H, 3,03 % N.
'H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,91 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,97-2,43 (5 H, m), 2,56 (1 H, bs), 3,83 (2 H, t, J = 6,2 Hz), 4,03 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,76 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 5,20 (2 H, s), 6,94 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 7,12 (1 H, dd, J = 2,2 a 8,8 Hz), 7,30-7,45 (5 H, m), 8,27 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
5) K roztoku 6-benzyloxy-3-hydroxymetyl-2-izobutyl-4-(4,4,4-trifluórbutoxy)-l(277)-izochinolinónu (3,80 g, 8 mmol) v toluéne (30 ml) sa pridal tionylchlorid (1,2 ml, 16 mmol). Získaná zmes sa zahrievala 2 h pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa naliala do nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Získal sa tak 6-benzyloxy-3-chlórmetyl-2-izobutyl4.(4,4)4-trifluórbutoxy)-l(2H)-izochinolinón (3,42 g, 88,8 %) vo forme oleja.
'H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,95 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,00-2,46 (5 H, m), 3,91 (2 H, t,
J = 6,2 Hz), 4,04 (2 H, d, J = 7,6 Hz), 4,76 (2 H, s), 5,23 (2 H, s), 7,02 (1 H, d, J = 2,6 Hz),
7,12-7,46 (6 H, m), 8,38 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
379
6) Roztok 6-benzyloxy-3-chlórmetyl-2-izobutyl-4-(4,4,4-trifluórbutoxy)-1 (277)-izochinolinónu (3,37 g, 7 mmol) aftalimidu draselného (1,94 g, 10,5 mmol) v N,N-dimetylformamide (30 ml) sa miešal 6 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Po premytí extraktu vodou sa extrakt vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Získané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi etylacetátu sn-hexánom. Získal sa tak 2-{[6-benzyloxy-2-izobutyl-l-oxo4-(4,4,4-trifluórbutoxy)-1,2-dihydro-3 -izochinolinyl] metyl} -1 //-izoindol-1,3 (2H)-dión (3,91 g, 94,4 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 131-132°C.
Elementárna analýza pre C33H31N2O5F3:
Vypočítané: 66,88 % C, 5,27 % H, 4,73 % N.
Nájdené: 67,25 % C, 5,21 % H, 4,84 % N.
'H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,95 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,95-2,40 (5 H, m), 3,93 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,05 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 4,97 (2 H, s), 5,21 (2 H, s), 6,98 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 2,6 a 8,8 Hz), 7,28-7,45 (5 H, m), 7,68-7,87 (4 H, m), 8,35 (lH,d, J = 8,8 Hz).
7) K roztoku 2-{[6-benzyloxy-2-izobutyl-l-oxo-4-(4,4,4-trifluórbutoxy)-1,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyI}-177-izoindol-l,3(27/)-diónu (3,85 g, 6,5 mmol) v etanole (30 ml) sa pridal monohydrát hydrazínu (0,95 ml, 19,5 mmol). Získaná zmes sa zahrievala 2 h pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa naliala do nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustil v tetrahydrofuráne (30 ml) a pridal sa k nemu di-íerc-butylester kyseliny diuhličitej (2,2 ml, 9,8 mmol). Získaná zmes sa miešala 1 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Získané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi etylacetátu s diizopropyléterom. Získal sa tak terc-butylester kyseliny {[6-benzyloxy-2-izobutyl-1 -oxo-4-(4,4,4-trifluórbutoxy)l,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,36 g, 87,8 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 117-118°C.
380
Elementárna analýza pre C32H37N2O5F3:
Vypočítané: 64,04 % C, 6,63 % H, 4,98 % N.
Nájdené: 64,33 % C, 6,75 % H, 5,00 % N.
Ή-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,94 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,46 (9 H, s), 1,98-2,44 (5 H, m), 3,78 (2 H, t, J = 6,2 Hz), 3,93 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 4,46 (2 H, d, J = 5,2 Hz), 4,72 (1 H, bs), 5,22 (2 H, s), 6,97 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,16 (1 H, dd, J = 2,4 a 9,0 Hz), 7,31-7,46 (5 H, m), 8,34(1 H, d, J = 9,0 Hz).
8) Suspenzia fórc-butylesteru kyseliny {[6-benzyloxy-2-izobutyl-l-oxo-4-(4,4,4-trifluórbutoxy)-l,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (3,09 g, 5,5 mmol) a 5%-ného paládia na uhlí (1,0 g) v tetrahydrofuráne (20 ml) a etanole (20 ml) sa pri teplote miestnosti miešala 2 h pod atmosférou vodíka. Katalyzátor sa odfiltroval a filtrát sa zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifíkoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak ter c-butyl ester kyseliny {[6-hydroxy-2-izobutyl-l-oxo-4-(4,4,4-trifluórbutoxy)l,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (2,48 g, 95,4 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 173-174°C.
Elementárna analýza pre C23H31N2O5F3:
Vypočítané: 58,47 % C, 6,61 % H, 5,93 % N.
Nájdené: 58,61 % C, 6,66 % H, 5,84 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,95 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,47 (9 H, s), 2,03-2,45 (5 H, m), 3,88 (2 H, t, J = 5,9 Hz), 3,98 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,49 (2 H, d, J = 4,6 Hz), 4,77 (1 H, bs), 7,08-7,14 (2 H, m), 8,26 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,86 (1 H, bs).
9) Roztok fórc-butylesteru kyseliny {[6-hydroxy-2-izobutyl-4-(4,4,4-trifluórbutoxy)-l-oxol,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,47 g, 1 mmol), jódacetamidu (0,27 g, 1,5 mmol) a l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-énu (0,22 ml, 1,5 mmol) v N,N-dimetyl formamide (10 ml) sa miešal 12 h pri 70°C. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifíkoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak fórc-butylester kyseliny {[6-(2-amino-2-oxoetoxy)2-izobutyl-1 -oxo-4-(4,4,4-trifluórbutoxy)-1,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,25 g, 48,1 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 184-186°C.
381
Elementárna analýza pre C25H34N3O6F3:
Vypočítané: 56,70 % C, 6,47 % H, 7,94 % N.
Nájdené: 56,43 % C, 6,55 % H, 7,87 % N.
’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,96 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,47 (9 H, s), 2,05-2,23 (2 H, m), 2,32-2,52 (2 H, m), 3,91 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 3,96 (2 H, d, J = 7,6 Hz), 4,49 (2 H, d, J = 5,9 Hz), 4,62 (2 H, s), 4,74 (1 H, bs), 5,81 (1 H, bs), 6,54 (1 H, bs), 7,00 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 7,10 (1 H, dd, J = 2,6 a 8,8 Hz), 8,38 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
10) K roztoku ŕerc-butylesteru kyseliny {[6-(2-amino-2-oxoetoxy)-2-izobutyl-l-oxo4-(4,4,4-trifluórbutoxy)-l,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,18 g,
0,35 mmol) v etylacetáte (5 ml) sa pridal roztok 4 N chlorovodíka v etylacetáte (5 ml) a získaný roztok sa miešal 2 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a vyzrážané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi metanolu s diizopropyléterom. Získal sa tak hydrogénchlorid 2-{[3-(aminometyl)-2-izobutyl-l-oxo-4-(4,4,4-trifluórbutoxy)-l,2-dihydro-6-izochinolinyl]oxy}acetamidu (0,15 g, 93,8%) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 147-148°C.
Elementárna analýza pre C2oH27N304C1F3-H20:
Vypočítané: 49,64 % C, 6,04 % H, 8,68 % N.
Nájdené: 49,73 % C, 5,97 % H, 8,60 % N.
’H-NMR spektrum (DMSO-cfy) δ: 0,88 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,96-2,13 (3 H, m), 2,56-2,71 (2 H, m), 3,93-4,02 (4 H, m), 4,15 (2 H, d, J = 4,2 Hz), 4,67 (2 H, s), 7,05 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,24 (1 H, dd, J = 2,4 a 8,8 Hz), 7,49 (1 H, bs), 7,76 (1 H, bs), 8,20 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,73 (3 H, s).
Príklad 165
Hydrogénchlorid 2-{[3-(aminometyl)-4-(4-fluórfenyl)-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-6-izochinolinyl] oxy} acetamidu
1) Zmiešaný roztok metylesteru kyseliny 6-benzyloxy-2-izobutyl-l-oxo-4-trifluórmetánsulfonyloxy-l,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (7,70 g, 15 mmol), kyseliny 4-fluórfenylboritej (2,52 g, 18 mmol) a uhličitanu sodného (3,97 g, 37,5 mmol) v toluéne (50 ml),
382 metanole (10 ml) a vode (10 ml) sa pri teplote miestnosti miešal 30 min pod atmosférou argónu. K získanej zmesi sa pridalo tetrakis(trifenylfosfín)paládium (0,87 g, 0,9 mmol) a zmes sa pod spätným chladičom zahrievala 12 h pod atmosférou argónu. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Po premytí extraktu vodou sa extrakt vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak metylester kyseliny 6-benzyloxy4-(4-fluórfenyl)-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (5,16 g, 74,9 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 118-119°C.
Elementárna analýza pre C28H20NO4F:
Vypočítané: 73,19 % C, 5,70 % H, 3,05 % N.
Nájdené: 72,92 % C, 5,79 % H, 2,97 % N.
’H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,92 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,02-2,21 (1 H, m), 3,49 (3 H, s), 3,93 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 4,99 (2 H, s), 6,54 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,07-7,40 (10 H, m), 8,43 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
2) K roztoku metylesteru kyseliny 6-benzyloxy-4-(4-fluórfenyl)-2-izobutyl-l-oxol,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (5,05 g, 11 mmol) v metanole (30 ml) sa pridal vodný roztok (10 ml) monohydrátu hydroxidu lítneho (1,38 g, 33 mmol). Získaná zmes sa zahrievala 12 h pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa naliala do vody, okyslila 1 N kyselinou chlorovodíkovou a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Získané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi etylacetátu s diizopropyléterom. Získala sa tak kyselina 6-benzyloxy-4-(4-fluórfenyl)-2-izobuty]-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylová (3,94 g, 80,5 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 236-237°C.
Elementárna analýza pre C27H24NO4F:
Vypočítané: 72,80 % C, 5,43 % H, 3,14 % N.
Nájdené: 72,41 % C, 5,28 % H, 3,02 % N.
'H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,86 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,10-2,24 (1 H, m), 3,89 (2 H, d,
J = 7,4 Hz), 4,99 (2 H, s), 6,52 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 7,04-7,16 (3 H, m), 7,24-7,37 (7 H, m),
8,25 (1 H, d, J = 9,2 Hz).
383
3) K roztoku kyseliny 6-benzyloxy-4-(4-fluórfenyl)-2-izobutyl-l-oxo-1,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (3,79 g, 8,5 mmol) v tetrahydrofuráne (30 ml) sa pridal oxalylchlorid (0,9 ml, 10,2 mmol) a Ν,Ν-dimetylformamid (3 kvapky) a zmes sa miešala 1 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustil v tetrahydrofuráne (20 ml). Získaný roztok sa pri 0°C po kvapkách pridal k suspenzii tetrahydridoboritanu sodného (1,13 g, 30 mmol) v 1,2-dimetoxyetáne (30 ml). Získaná zmes sa miešala 1 h pri 0°C. Reakčná zmes sa naliala do 1N kyseliny chlorovodíkovej a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak 6-benzyloxy-4-(4-fluórfenyl)3-hydroxymetyl-2-izobutyl-l(2/7)-izochinolinón (3,31 g, 90,2 %) vo forme kryštálov. Teplota topenia: 143-144°C.
Elementárna analýza pre Č27H26NO3F:
Vypočítané: 75,15 % C, 6,07 % H, 3,25 % N.
Nájdené: 75,04 % C, 6,28 % H, 3,22 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,94 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,11-2,25 (1 H, m), 2,70 (1 H, bs), 4,16 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 4,41 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,89 (2 H, s), 6,28 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 6,93-6,98 (1 H, m), 7,13-7,34 (9 H, m), 8,20-8,26 (1 H, m).
4) K suspenzii 6-benzyloxy-4-(4-fluórfenyl)-3-hydroxymetyl-2-izobutyl-l(2/7)-izochinolinónu (3,24 g, 7,5 mmol) v toluéne (50 ml) sa pridal tionylchlorid (1,1 ml, 15 mmol). Získaná zmes sa zahrievala 2 h pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa naliala do nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Získal sa tak 6-benzyloxy-4-(4-fluórfenyl)-3-chlórmetyl2-izobutyl-l(2//)-izochinolinón (3,18 g, 94,4 %) vo forme kryštálov.
’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,99 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 2,13-2,31 (1 H, m), 4,14 (2 H, d, J = 7,6 Hz), 4,35 (2 H, s), 4,95 (2 H, s), 6,35 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 7,11-7,38 (10 H, m), 8,41 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
5) Roztok 6-benzyloxy-4-(4-fluórfenyl)-3-chlórmetyl-2-izobutyl-l (2//)-iz°chinolinónu (3,15 g, 7 mmol) aftalimidu draselného (1,94 g, 10,5 mmol) v N,N-dimetylformamide (100 ml) sa miešal 6 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody
384 a extrahovala etylacetátom. Po premytí extraktu vodou sa extrakt vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prekryštalizoval zo zmesi etylacetátu s diizopropyléterom. Získal sa tak 2-{[6-benzyloxy-4-(4-fluórfenyl)-2-izobutyll-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyI]metyl}-lH-izoindol-l,3(2/7)-dión (3,42 g, 87,2%) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 198-199°C.
Elementárna analýza pre C35H29N2O4F:
Vypočítané: 74,98 % C, 5,21 % H, 5,00 % N.
Nájdené: 74,83 % C, 5,01 % H, 4,82 % N.
’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,98 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,13-2,27 (1 H, m), 4,02 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,94 (2 H, s), 6,31 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 7,02-7,14 (3 H, m), 7,20-7,38 (7 H, m), 7,66-7,78 (4 H, m), 8,39 (1 H, d, J = 9,2 Hz).
6) K roztoku 2-{[6-benzyloxy-4-(4-fIuórfenyl)-2-izobutyl-l-oxo-1,2-dihydro-3-izochÍnolinyl]metyl}-177-izoindol-l,3(2/7)-diónu (3,36 g, 6 mmol) v etanole (30 ml) sa pridal monohydrát hydrazínu (0,9 ml, 18 mmol). Získaná zmes sa zahrievala 2 h pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa naliala do nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustil v tetrahydrofuráne (20 ml) a pridal sa k nemu di-Zerc-butylester kyseliny diuhličitej (2,1 m], 9 mmol). Získaná zmes sa miešala 1 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Získané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi etylacetátu s diizopropyléterom. Získal sa tak Zerc-butylester kyseliny {[6-benzyloxy-4-(4-fluórfenyl)-2-izobutyl-l-oxo-1,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (3,16 g, 99,4 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 184-185°C.
Elementárna analýza pre C32H35N2O4F:
Vypočítané: 72,43 % C, 6,65 % H, 5,28 % N.
Nájdené: 72,07 % C, 6,52 % H, 5,18 % N.
'H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,98 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,42 (9 H, s), 2,14-2,27 (1 H, m), 4,02 (2 H, d, J = 6,9 Hz), 4,15 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,52 (1 H, bs), 4,94 (2 H, s), 6,29 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,06-7,11 (1 H, m), 7,16-7,36 (9 H, m), 8,34-8,38 (1 H, m).
385
7) Suspenzia ŕerc-butylesteru kyseliny {[6-benzyloxy-4-(4-fluórfenyl)-2-izobutyl-l-oxo1.2- dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (2,65 g, 5 mmol) a 5%-ného paládia na uhlí (0,8 g) v etanole (20 ml) a tetrahydrofuráne (20 ml) sa pri teplote miestnosti miešala 2 h pod atmosférou vodíka. Katalyzátor sa odfiltroval a filtrát sa zahustil pri zníženom tlaku. Získané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi tetrahydrofuránu s diizopropyléterom. Získal sa tak terc-butylester kyseliny {[4-(4-fluórfenyl)-6-hydroxy-2-izobutyl-1-oxo-1,2-dihydro3- izochinolinyljmetyl} karbamovej (3,11 g, 94,2 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 229-230°C.
Elementárna analýza pre C25H29N2O4F:
Vypočítané: 68,16 % C, 6,64 % H, 6,36 % N.
Nájdené: 67,98 % C, 6,88 % H, 6,20 % N.
'H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,95 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,42 (9 H, s), 2,11-2,24 (1 H, m), 4,00 (1 H, d, J = 7,4 Hz), 4,16 (2 H, d, J = 3,6 Hz), 4,49 (1 H, bs), 6,33 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,03 (1H, dd, J = 2,4 a 9,0 Hz), 7,06-7,18 (4 H, m), 7,90 (1 H, bs), 8,26 (1 H, d, J = 9,0 Hz).
8) Roztok ŕerc-butylesteru kyseliny {[4-(4-fluórfenyl)-6-hydroxy-2-izobutyl-l-oxo1.2- dihydro-3-izochinolinyljmetyl} karbamovej (0,44 g, 1 mmol), 2-jódacetamidu (0,37 g, 2 mmol) a l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-énu (0,30 ml, 2 mmol) vN,N-dimetylformamide (10 ml) sa miešal 10 h pri 80°C. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak /erc-butylester kyseliny {[6-(2-amino-2-oxoetoxy)4- (4-fluórfenyl)-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,24 g, 49,0 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 218-219°C.
Elementárna analýza pre C27H32N3O5F:
Vypočítané: 65,18 % C, 6,48 % H, 8,45 %N.
Nájdené; 64,84 % C, 6,75 % H, 8,25 % N.
'H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,99 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,43 (9 H, s), 2,13-2,30 (1 H, m),
4,04 (2 H, d, J = 7,6 Hz), 4,17 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 4,35 (2 H, s), 4,54 (1 H, bs), 5,75
386 (1 H, bs), 6,28 (lH,d, J = 2,5 Hz), 6,49 (lH,bs), 7,04 (1 H, dd, J = 2,5 a 9,0 Hz), 7,21-7,24 (4 H, m), 8,42 (1 H, d, J = 9,0 Hz).
9) K roztoku íerc-butylesteru kyseliny {[6-(2-amino-2-oxoetoxy)-4-(4-fluórfenyl)-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,20 g, 0,4 mmol) v etylacetáte (5 ml) sa pridal roztok 4 N chlorovodíka v etylacetáte (5 ml) a získaný roztok sa miešal 2 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a zvyšok sa kryštalizoval zo zmesi etylacetátu s diizopropyléterom. Získal sa tak hydrogénchlorid
2- { [3-(aminometyl)-4-(4-fluórfenyl)-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-izochinolinyl]oxy}acetamidu (0,16 g, 94,1 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 189-190°C.
Elementárna analýza pre C22H25N3O3CIF:
Vypočítané: 65,18 % C, 6,48 % H, 8,45 % N.
Nájdené: 64,84 % C, 6,75 % H, 8,25 % N.
'H-NMR spektrum (DMSO-ri6) δ: 0,91 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,99-2,18 (1 H, m), 3,84 (2 H, bs), 4,04 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 4,38 (2 H, s), 6,29 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,20 (1 H, dd, J = 2,0 a 9,0 Hz), 7,34 (lH,bs), 7,38-7,43 (4 H, m), 7,56 (lH,bs), 8,27 (lH,d, J = 9,0 Hz), 8,53 (3 H, bs).
Príklad 166
3- (Aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-6-(5-metyl-l,3,4-oxadiazol-3-yl)-l(2//)-izochinolinón
1) Zmes metylesteru kyseliny 3-{[(rerc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-4-fenyl-2-izobutyll-oxo-l,2-dihydro-6-izochinolínkarboxylovej (0,24 g, 0,53 mmol), monohydrátu hydrazínu (0,65 ml, 13,3 mmol) a metanolu (6 ml) sa miešala v uzavretej skúmavke pri 75°C. Reakčná zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a k zvyšku sa pridala zmes metanolu s vodou (v pomere 1:1, 4 ml). Pevná látka sa nechala vyzrážať. Táto pevná látka sa zozbierala filtráciou, premyla vodou a vysušila vo vákuu. Získal sa tak íerc-butylester kyseliny {[4-fenyl-6-(hydrazinokarbonyl)-2-izobutyl-l-oxo-1,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,23 g, 94 %) vo forme bezfarebnej pevnej látky.
387 ’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,00 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,43 (9 H, s), 2,15-2,35 (1 H, m), 4,08 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 4,20 (2 H, d, J = 5,2 Hz), 4,70 (1 H, br), 7,20-7,30 (3 H, m), 7,45-7,55 (3 H, m), 7,69 (1 H, d, J = 5,4 Hz), 8,43 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
2) Zmes terc-butylesteru kyseliny {[4-fenyl-6-(hydrazinokarbonyl)-2-izobutyl-l-oxol,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,23 g, 0,50 mmol), trietylesteru kyseliny ortooctovej (2,0 ml, 10,9 mmol) a«-butanolu (10 ml) sa zahrievala 20 min pod spätným chladičom. K reakčnej zmesi sa pridal l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-én (0,075 ml, 0,50 mmol) a zmes sa zahrievala 1 h pod spätným chladičom. K tejto reakčnej zmesi sa pridala kyselina octová (0,040 ml, 0,70 mmol) a zmes sa zahustila pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozdelil medzi vodu (10 ml) a etylacetát (30 ml) a organická vrstva sa premyla vodou (20 ml), vysušila nad bezvodým síranom horečnatým (9 g) a zahustila pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu (elúcia zmesou «-hexánu s etylacetátom v pomere 2:1 (V:V)). Získal sa tak férc-butylester kyseliny {[4-fenyl-2-izobutyl-6-(5-metyl-1,3,4-oxadiazol-3-yl)-1 -oxo-1,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,22 g, 91 %) vo forme bezfarebného prášku.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,02 (6 H, d, J = 7,2 Hz), 1,43 (9 H, s), 2,15-2,35 (1 H, m), 2,57 (3 H, s), 4,10 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 4,22 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,57 (1 H, br), 7,20-7,35 (2 H, m), 7,50-7,65 (4 H, m), 8,05 (1 H, dm, J = 8,4 Hz), 8,58 (1 H, dd, J = 2,8 a 8,4 Hz).
3) K ŕerc-butylesteru kyseliny {[4-fenyl-2-izobutyl-6-(5-metyl-l,3,4-oxadiazol-3-yl)l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,20 g, 0,41 mmol) sa pridal roztok (4 ml) 4 N chlorovodíka v etylacetáte a zmes sa miešala 17 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a k zvyšku sa pridal diizopropyléter (5 ml). Vyzrážaný prášok sa zozbieral filtráciou. K tomuto prášku sa pridal nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného (30 ml) a zmes sa dvakrát extrahovala (25 ml) zmesou etylacetátu s tetrahydrofuránom (1:1). Organické vrstvy sa spojili a zmes sa premyla nasýteným roztokom chloridu sodného (25 ml), vysušila nad bezvodým síranom horečnatým (15 g) a zahustila pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu (elúcia zmesou etylacetátu s metanolom v pomere 20:1 (V:V)) a prekryštalizoval zo zmesi «-hexánu s etylacetátom (5:1). Získala sa tak predmetná zlúčenina (0,11 g, 72 %) vo forme bledožltých kryštálov.
388
Elementárna analýza pre C23H24N4O2:
Vypočítané: 71,11 % C, 6,23 % H, 14,42 % N.
Nájdené: 71,09 % C, 6,28 % H, 14,37 %N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,02 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,15-2,40 (1 H, m), 2,57 (3 H, s), 3,69 (2H, bs), 4,24 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 7,25-7,35 (2 H, m), 7,45-7,60 (2 H, m), 7,62 (1 H, d, J = 1,0 Hz), 8,05 (1 H, dd, J = 1,6 a 8,4 Hz), 8,59 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
Teplota topenia: 179-181°C.
Príklad 167
Hydrogénchlorid 6-acetyl-3-(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-l(277)-izochinolinónu
1) K zmesi kyseliny 3-{[(fórc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-4-fenyl-2-izobutyl-l-oxo1.2- dihydro-6-izochinolínkarboxylovej (0,81 g, 1,8 mmol), hydrogénchloridu N,O-dimetylhydroxylamínu (0,211 g, 2,16 mmol), monohydrátu 1-hydroxy-177-benztriazolu (0,365 g, 2,7 mmol), hydrogénchloridu l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidu (0,517 g, 2,7 mmol) aN,N-dimetylformamidu (10 ml) sa pridal trietylamín (0,301 ml, 2,16 mmol) a zmes sa miešala 17 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do 0,1 M vodného roztoku kyseliny citrónovej (100 ml) a extrahovala trikrát etylacetátom (50 ml). Organické vrstvy sa spojili, premyli raz 0,1 M vodným roztokom kyseliny citrónovej (50 ml), dvakrát nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (50 ml) a raz nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (50 ml), vysušili nad bezvodým síranom horečnatým (15 g) a zahustili pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu (elúcia zmesou n-hexánu s etylacetátom v pomere 3:4 (V:V)). Získal sa tak íerc-butylester kyseliny [(4-fenyl-2-izobutyl-6-{[metoxy(metyl)amino]karbonyl}-l-oxo1.2- dihydro-3-izochinolinyl)metyl]karbamovej (0,83 g, 94 %) vo forme bezfarebnej pevnej látky.
’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,02 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,43 (9 H, s), 2,15-2,35 (1 H, m),
3,27 (3 H, s), 3,42 (3 H, s), 4,09 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 4,21 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,43 (1 H, br), 7,20-7,30 (3 H, m), 7,45-7,55 (3 H, m), 7,69 (1 H, dd, J =1,6 a 8,2 Hz), 8,50 (1 H, d, J = 8,2 Hz).
389
2) Zerc-Butylester kyseliny [(4-fenyl-2-izobutyl-6-{[metoxy(metyl)amino]karbonyl}-l-oxol,2-dihydro-3-izochinolinyl)metyl]karbamovej (0,175 g, 0,355 mmol) sa rozpustil v tetrahydrofuráne (5 ml) a za chladenia ľadom sa po kvapkách pridal roztok (0,15 ml, 0,43 mmol) 3 M metylmagnéziumbromidu v dietyléteri. Táto zmes sa miešala lh pri teplote miestnosti a reakcia sa zastavila nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho (5 ml). Celá zmes sa extrahovala etylacetátom (10 ml) a organická vrstva sa premyla raz 0,1 M vodným roztokom kyseliny citrónovej (10 ml), raz nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (10 ml) a raz nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (10 ml), vysušila nad bezvodým síranom horečnatým (12 g) a zahustila pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu (elúcia zmesou n-hexánu s etylacetátom v pomere 5:2 (V:V)). Získal sa tak Zerc-butylester kyseliny [(6-acetyl4-fenyl-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl)metyljkarbamovej (0,132 g, 83 %) vo forme bezfarebného prášku.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,01 (6 H, d, J = 7,2 Hz), 1,43 (9 H, s), 2,15-2,35 (1 H, m), 2,27 (3 H, s), 4,10 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 4,23 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,49 (1 H, br), 7,20-7,30 (2 H, m), 7,45-7,65 (4 H, m), 7,96 (1 H, dd, J = 1,8 a 8,4 Hz), 8,54 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
3) /erc-Butylester kyseliny [(6-acetyl-4-fenyl-2-izo butyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-izochinolinyl)metyl]karbamovej (0,10 g, 0,22 mmol) sa rozpustil v etylacetáte (4 ml) a pridal sa k nemu roztok (1 ml) 4 N chlorovodíka v etylacetáte. Zmes sa miešala 17 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a zvyšok sa vyzrážal zo zmesi etylacetátu s diizopropyléterom (1:10). Získala sa tak predmetná zlúčenina (0,084 g, 98 %) vo forme bledožltého prášku.
Elementárna analýza pre C22H24N2O2-HC1-H2O:
Vypočítané: 65,58 % C, 6,75 % H, 6,95 % N.
Nájdené: 66,25 % C, 6,73 % H, 6,83 % N.
Teplota topenia: 179°C (rozklad).
’H-NMR spektrum (CD3OD) δ: 1,02 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,10-2,30 (1 H, m), 2,50 (3 H, s),
4,05-4,20 (4 H, m), 7,35-7,45 (2 H, m), 7,55-7,70 (4 H, m), 8,15 (1 H, dd, J = 1,4 a 8,4 Hz), 8,53(1 H, d, J = 8,4 Hz).
390
Príklad 168
Hydrogénchlorid 3-(amínometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-6-(l,3-oxazol-5-yl)-l(277)-izochinolinónu
1) íerc-Butylester kyseliny [(4-fenyl-6-formyl-2-izobutyl-l-oxo-1,2-dihydro-3-izochinolinyl)metyl]karbamovej (0,20 g, 0,45 mmol) sa rozpustil v metanole (10 ml) a pridali sa /7-toluénsulfonylmetylizokyanid (0,088 g, 0,45 mmol) a uhličitan draselný (0,125 g, 0,90 mmol). Táto zmes sa zahrievala 30 min pod spätným chladičom a reakčná zmes sa rozdelila medzi nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného (50 ml) a zmes etylacetátu s tetrahydrofuránom (v pomere 1:1 (V:V); 50 ml). Organická vrstva sa premyla raz nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (50 ml) a raz nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (50 ml), vysušila nad bezvodým síranom horečnatým (12 g) a zahustila pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu (elúcia zmesou n-hexánu s etylacetátom v pomere 2:1 (V:V)). Získal sa tak fórc-butylester kyseliny {[4-fenyl-2-izobutyl-6-(l,3-oxazol-5-yl)-l-oxo-1,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,16 g, 75 %) vo forme bezfarebnej pevnej látky.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,02 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,43 (9 H, s), 2,15-2,40 (1 H, m), 4,09 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 4,22 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 4,51 (1 H, br), 7,20 (1 H, d, J = 1,4 Hz), 7,20-7,35 (2 H, m), 7,31 (1 H, s), 7,45-7,60 (3 H, m), 7,70 (1 H, dd, J = 1,4 a 8,4 Hz), 7,86 (1 H, s), 8,51 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
2) ferc-Butylester kyseliny {[4-fenyl-2-izobutyl-6-(l,3-oxazol-5-yl)-l-oxo-l,2-dihydro3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,14 g, 0,30 mmol) sa rozpustil v metanole (4 ml) a pridal sa k nemu roztok (10 ml) 4 N chlorovodíka v etylacetáte. Zmes sa miešala 1 h pri teplote miestnosti a vyzrážané kryštály sa zozbierali filtráciou. Získala sa tak predmetná zlúčenina (0,084 g, 69 %) vo forme bezfarebného prášku.
Teplota topenia: 217°C (rozklad).
’H-NMR spektrum (DMSO-ríé) δ: 0,93 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,10-2,20 (1 H, m), 3,80-4,10 (4 H, m), 7,16 (1 H, d, J = 1,6 Hz), 7,40-7,50 (2 H, m), 7,55-7,65 (3 H, m), 7,95-8,00 (1 H, m), 8,30 (3 H, br), 8,40 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,43 (1 H, s).
391
Príklad 169
Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-6-(2//-tetrazol-5-yl)-1 (2//)-izochinolinónu
1) K roztoku (30 ml) Zerc-butylesteru kyseliny [(4-fenyl-2-izobutyl-6-kyano-l-oxol,2-dihydro-3-izochinolinyl)metyl]karbamovej (0,86 g, 2,0 mmol) v toluéne sa pridali azid sodný (0,16 g, 2,5 mmol) a hydrogénchlorid trietylamínu (0,28 g, 2,5 mmol) a zmes sa miešala 24 h pri 90°C. Reakčná zmes sa naliala do vody (100 ml), okyslila 1 N kyselinou chlorovodíkovou a dvakrát extrahovala etylacetátom (50 ml). Extrakty sa spojili, premyli nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (15 ml), vysušili nad bezvodým síranom horečnatým (12 g) a zahustili pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prekryštalizoval zo zmesi tetrahydrofuránu s diizopropyléterom (v pomere 1:5). Získal sa tak terc-butylester kyseliny {[4-fenyl-2-izobutyl-l-oxo-6-(2//-tetrazol-5-yI)-l,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,36 g, 37 %) vo forme bezfarebných kryštálov.
'H-NMR spektrum (CDCb) Ô: 1,00 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,45 (9 H, s), 2,15-2,35 (1 H, m), 4,15 (2 H, bd, J = 7,4 Hz), 4,22 (2 H, bd, J = 5,0 Hz), 7,25-7,50 (6 H, m), 7,73 (1 H, bs), 8,05 (1 H, dm, J = 8,4 Hz), 8,44 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
2) fórc-Butylester kyseliny {[4-fenyl-2-izobutyl-l-oxo-6-(2//-tetrazol-5-yl)-l,2-dihydro3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,15 g, 0,32 mmol) sa rozpustil v tetrahydrofuráne (4 ml) a pridal sa k nemu roztok (4 ml) 4 N chlorovodíka v etylacetáte. Táto zmes sa miešala 17 h pri teplote miestnosti a vyzrážané kryštály sa zozbierali filtráciou. Získala sa tak predmetná zlúčenina (0,13 g, 97 %) vo forme bezfarebných kryštálov.
Teplota topenia: 218-220°C.
Elementárna analýza pre C2iH22N6O-HCl-0,5H2O:
Vypočítané: 57,60 % C, 5,98 % H, 19,19 % N.
Nájdené: 57,41 % C, 5,96 % H, 18,73 % N.
Ή-NMR spektrum (DMSO-riô) δ: 0,94 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,10-2,20 (1 H, m), 3,90 (2 H, bs), 4,10 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 7,40-7,50 (2 H, m), 7,55-7,65 (3 H, m), 7,69 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 8,23 (1 H, dd, J = 1,5 a 8,1 Hz), 8,52 (3 H, br), 8,54 (1 H, d, J = 8,1 Hz).
392
Príklad 170
Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-6-(metylsulfanyl)-l(27Y)-izochinolinónu
1) Zmes 3-(aminometyl)-6-bróm-4-fenyl-2-izobutyl-l(2/7)-izochinolinónu (0,19 g, 0,50 mmol), tiometoxidu sodného (0,043 g, 0,60 mmol) a dimetylsulfidu (2 ml) sa miešala 2 h pri 70°C. K reakčnej zmesi sa pridal ďalší tiometoxid sodný (0,043 g, 0,60 mmol) a výsledná zmes sa miešala 2 h pri 70°C. Reakčná zmes sa rozdelila medzi vodu (100 ml) a etylacetát (25 ml) a vodná vrstva sa extrahovala etylacetátom (25 ml). Extrakty sa spojili a premyli raz nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (25 ml) a raz nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (25 ml), vysušili nad bezvodým síranom horečnatým (12 g) a zahustili pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu (elúcia zmesou «-hexánu s etylacetátom v pomere 1:5 (V:V)). Získal sa tak 3-(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-6-(metylsulfanyl)-l(277)-izochinolinón (0,16 g, 88 %) vo forme oleja.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,00 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,15-2,35 (1 H, m), 2,32 (3 H, s), 3,66 (2H,bs), 4,19 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 6,69 (lH,d, J =1,8 Hz), 7,20-7,30 (3 H, m), 7,45-7,55 (3 H, m), 8,36 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
2) 3-(Aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-6-(metylsulfanyI)-l(277)-izochinolinón (0,13 g, 0,37 mmol) sa rozpustil v etylacetáte (3 ml) a pridal sa k nemu roztok (1 ml) 4 N chlorovodíka v etylacetáte. Zmes sa miešala 5 min a zahustila pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa kryštalizoval zo zmesi etylacetátu s diizopropyléterom (1: 2). Získala sa tak predmetná zlúčenina (0,14 g, 95 %) vo forme bezfarebných kryštálov.
Teplota topenia: 252-255°C.
Elementárna analýza pre C2]H24N2OS-HC1:
Vypočítané: 64,85 % C, 6,48 % H, 7,20 % N.
Nájdené: 64,79 % C, 6,55 % H, 6,99 % N.
’H-NMR spektrum (DMSO-ŕty) δ: 0,91 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,95-2,20 (1 H, m), 2,34 (3 H, s), 3,86 (2 H, bs), 4,00-4,15 (2 H, m), 6,59 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,35-7,65 (6 H, m),
8,23 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,46 (1 H, bs), 8,58 (2 H, bs).
393
Príklad 171
2-{ [3-(Aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-l -oxo-1,2-dihydro-6-izochinolinyl]sulfanyltio) acetamid
Roztok (2 ml) 2-merkaptoacetamidu (0,27 g, 3,0 mmol) v N,N-dimetylformamide sa pod atmosférou dusíka ochladil ľadom a pridal sa k nemu hydrid sodný (0,12 g, 3,0mmol) (60%-ný voleji). Výsledná zmes sa miešala 30min za chladenia ľadom. K získanej suspenzii sa pridal 3-(aminometyl)-6-bróm-4-fenyl-2-izobutyl-l(277)-izochinolinón (1,06 g, 2,74 mmol) a zmes sa miešala 24 h pri 80°C. Reakčná zmes sa rozdelila medzi vodu (100 ml) a etylacetát (50 ml) a vodná vrstva sa dvakrát extrahovala etylacetátom (50 ml). Extrakty sa spojili a premyli nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (20 ml), vysušili nad bezvodým síranom horečnatým (12 g) a zahustili pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifíkoval chromatografiou na kolóne silikagélu (elúcia zmesou etylacetátu s metanolom v pomere 1:0-10:1 (V:V)) a prekryštalizoval zo zmesi n-hexánu s etylacetátom (1:1). Získala sa tak predmetná zlúčenina (0,54 g, 50 %) vo forme bezfarebného prášku.
Teplota topenia: 218-220°C.
Elementárna analýza pre C22H25N3O2S:
Vypočítané: 66,81 % C, 6,37 % H, 10,62 % N.
Nájdené: 66,40 % C, 6,41 % H, 10,26 % N.
'H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,99 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,20-2,30 (1 H, m), 3,52 (2 H, s), 3,66 (2 H, bs), 4,19 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 5,39 (1 H, bs), 6,41 (lH,bs), 6,79 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,20-7,35 (3 H, m), 7,45-7,55 (3 H, m), 8,36 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
Príklad 172
-(Aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-6-(metylsulfinyl)-1 (2/7)-izochinolinón
K zmesi 3 -(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-6-(metylsulfanyl)-1 (27/)-izochinolinónu (0,18 g, 0,52 mmol), koncentrovanej kyseliny sírovej (0,0168 ml, 0,31 mmol), metanolu (2 ml) a vody (5 ml) sa pridal Oxone® (0,19 g, 0,31 mmol) a zmes sa miešala 30 min pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do nasýteného vodného roztoku
394 hydrogénuhličitanu sodného (50 ml) a trikrát extrahovala etylacetátom (25 ml). Extrakty sa spojili, premyli nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (10 ml), vysušili nad bezvodým síranom horečnatým (9 g) a zahustili pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu (elúcia zmesou etylacetátu s metanolom v pomere 10:1 (V:V)). Výsledný olej sa previedol do pevnej formy z diizopropyléteru (1 ml). Získala sa tak predmetná zlúčenina (0,081 g, 42 %) vo forme bledožltého prášku. Teplota topenia: 167°C (rozklad).
Elementárna analýza pre CžíHta^ChS-žEbO:
Vypočítané: 62,35 % C, 6,98 % H, 6,93 % N.
Nájdené: 62,27 % C, 6,58 % H, 6,36 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,01 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,20-2,35 (1 H, m), 2,66 (3 H, s), 3,69 (2H,bs), 4,24 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 7,20-7,35 (3 H, m), 7,45-7,55 (3 H, m), 7,64 (1 H, dd, J = 1,8 a 8,6 Hz), 8,63 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
Príklad 173
Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-6-(metylsulfonyl)-l(27/)-izochinolinónu
1) Zmes Zerc-butylesteru kyseliny [(6-bróm-4-fenyl-2-izobutyl-l-oxo-1,2-dihydro-3-ízochinolinyl)metyl]karbamovej (0,24 g, 0,5 mmol), tiometoxidu sodného (0,080 g, 1,1 mmol) a N,N-dimetylformamidu (4 ml) sa miešala 1 h pri 85°C a reakčná zmes sa naliala do vody (50 ml) a dvakrát extrahovala etylacetátom (25 ml). Extrakty sa spojili, premyli nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (15 ml) a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (15 ml), vysušili nad bezvodým síranom horečnatým (12 g) a zahustili sa pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu (elúcia zmesou «-hexánu s etylacetátom v pomere 4:1 (V:V)). Získal sa tak terc-butylester kyseliny {[4-fenyl-2-izobutyl-6-(metylsulfanyl)-1 -oxo-1,2-dihydro-3-izochinolinyljmetyl {karbamovej (0,17 g, 73 %) vo forme bezfarebného prášku.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,00 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,43 (9 H, s), 2,15-2,35 (1 H, m),
2,32 (3 H, s), 4,06 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 4,19 (2 H, d, J = 6,0 Hz), 4,46 (1 H, br), 6,68 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,20-7,35 (3 H, m), 7,40-7,60 (3 H, m), 8,34 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
395
2) K roztoku (5 ml) ŕerc-butylesteru kyseliny {[4-fenyl-2-izobutyl-6-(metylsulfanyl)-l-oxol,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,17 g, 0,37 mmol) v dichlórmetáne sa za chladenia ľadom pridala kyselina 3-chlórperbenzoová (0,13 g, 0,77 mmol) a zmes sa miešala 1 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa premyla raz 5%-ným vodným roztokom tiosíranu sodného (15 ml) a dvakrát nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (15 ml) a rozdelila použitím skúmavky z PTFE (polytetrafluóretylénu, teflonu). Organická vrstva sa zahustila pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu (elúcia zmesou n-hexánu s etylacetátom v pomere 2:1 (V:V)). Získal sa tak terc-butylester kyseliny {[4-fenyl-2-izobutyl-6-(metylsulfonyl)-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,16 g, 93%) vo forme bezfarebného oleja.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,01 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,43 (9 H, s), 2,15-2,35 (1 H, m), 2,99 (3 H, s), 4,12 (2 H, d, J = 6,9 Hz), 4,24 (2 H, d, J = 6,0 Hz), 4,42 (1 H, br), 7,30-7,35 (2 H, m), 7,50-7,60 (4 H, m), 7,94 (1 H, dd, J = 1,8 a 8,4 Hz), 8,66 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
3) Zmes fôrc-butylesteru kyseliny {[4-fenyl-2-izobutyl-6-(metylsulfonyl)-l-oxol,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,16 g, 0,33 mmol) a roztoku (5 ml) 4 N chlorovodíka v etylacetáte sa miešala Íha zahustila pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa vyzrážal zo zmesi etylacetátu s diizopropyléterom (1:10). Získala sa tak predmetná zlúčenina (0,12 g, 87 %) vo forme bezfarebného prášku.
Teplota topenia: 209°C (rozklad).
Elementárna analýza pre 02ΐΗ24Ν2038Ή01·Η20Ό,25ΙΡΕ (diizopropyléter):
Vypočítané: 58,18 % C, 6,62 % H, 6,03 % N.
Nájdené: 58,15 % C, 6,87 % H, 5,89 % N.
’H-NMR spektrum (DMSO-t4) δ: 0,93 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,05-2,20 (1 H, m), 3,22 (3 H, s), 3,90 (2 H, bs), 4,11 (2 H, bd, J = 6,6 Hz), 7,40-7,50 (3 H, m), 7,55-7,70 (3 H, m), 8,09 (1 H, dd, J = 1,8 a 8,4 Hz), 8,57 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,60 (1 H, br).
396
Príklad 174
Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-6-(metánsulfonylamino)-l(2H)-izochinolinónu
Táto zlúčenina sa syntetizovala podľa postupu podobného postupu v Príklade 88 zo 6-amino-3-(fórobutoxykarbonylaminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-l(2H)-izochinolinónu (syntetizovaného podľa postupu podobného postupu v Príklade 111 (1)).
'H-NMR spektrum (DMSO-ri6) δ: 0,91 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,08 (1 H, m), 2,98 (3 H, s), 3,85 (2 H, s), 4,03 (2 H, d, J = 6,2 Hz), 6,75 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,36-7,44 (3 H, m),
7.54- 7,58 (3 H, m), 7,77 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,46 (3 H, bs), 10,29 (1 H, bs).
Príklad 175
Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-6-(metoxykarbonylamino)-1 (277)-izochinolinónu
Táto zlúčenina sa syntetizovala podľa postupu podobného postupu v Príklade 88 zo 6-amino-3-(terc-butoxykarbonylaminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-l(2H)-izochinolinónu (syntetizovaného podľa postupu podobného postupu v Príklade 111 (1)).
'H-NMR spektrum (DMSO-čfc) δ: 0,91 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,08 (1 H, m), 3,59 (3 H, s), 3,85 (2 H, s), 4,02 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 7,22 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,34-7,38 (2 H, m),
7.54- 7,63 (5 H, m), 8,23 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,40 (3 H, bs), 10,04 (1 H, s).
Príklad 176
Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-6-(dimetánsulfonylamino)-4-fenyl-2-izobutyl-1 (2H)-izochinolinónu
Táto zlúčenina sa syntetizovala podľa postupu podobného postupu v Príklade 88 zo
6-amino-3-(ŕerc-butoxykarbonylaminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-l(27/)-izochinolinónu (syntetizovaného podľa postupu podobného postupu v Príklade 111 (1)).
397 ’H-NMR spektrum (DMSO-ď6) δ: 0,93 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,11 (1 H, m), 3,34 (3 H, s),
3.44 (2 H, s), 3,90 (2 H, s), 4,08 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 6,86 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,41-7,45 (2 H, m), 7,57-7,60 (3 H, m), 7,73 (1 H, dd, J = 8,4 a 1,8 Hz), 8,43 (1 H, d, J = 8,4 Hz),
8.44 (3 H, bs).
Príklad 177
Hydrogénchlorid N-[3-(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-6-izochinolinyl] -N ’ -metylmočo viny
Táto zlúčenina sa syntetizovala podľa postupu podobného postupu v Príklade 80 z kyseliny 3-(terc-butoxykarbonylaminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-1 (2H)-izochinolinón6-karboxylovej (syntetizovanej podľa postupu podobného postupu v Príklade 108 (1)). ‘H-NMR spektrum (DMSO-ď6) δ: 0,90 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,07 (1 H, m), 2,56 (3 H, s), 3,81 (2 H, s), 4,00 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 6,17 (1 H, bs), 6,98 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,34-7,38 (2 H, m), 7,54-7,67 (4 H, m), 8,17 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,39 (3 H, bs), 9, 13 (1 H, s).
Príklad 178
Hydrogénchlorid N-[3-(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-6-izochinolinyl] -N ’ ,N ’ -dimetylmočo viny
Táto zlúčenina sa syntetizovala podľa postupu podobného postupu v Príklade 80 z kyseliny 3-(terc-butoxykarbonylaminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-1 (2H)-izochinolinón6-karboxylovej (syntetizovanej podľa postupu podobného postupu v Príklade 108 (1)). ’H-NMR spektrum (DMSOX) δ: 0,91 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,07 (1 H, m), 2,86 (6 H, s), 3,81 (2 H, s), 4,02 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 7,13 (1 H, s), 7,34-7,38 (2 H, m), 7,54-7,57 (3 H, m), 7,69 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,17 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,41 (3 H, bs), 8,68 (1 H, s).
398
Príklad 179
Hydrogénchlorid N-[3-(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-l-oxo-1,2-dihydro-6-izochinolinyljmočoviny
Táto zlúčenina sa syntetizovala podľa postupu podobného postupu v Príklade 80 z kyseliny 3-(zerc-butoxykarbonylarninometylj-4-fenyl-2-izobutyl-1 (2H)-izochinolinón6-karboxylovej (syntetizovanej podľa postupu podobného postupu v Príklade 108 (1)). 'H-NMR spektrum (DMSO-ri6) δ: 0,91 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,07 (1 H, m), 3,82 (2 H, d, J = 4,0 Hz), 4,02 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 5,96 (ÍH,bs), 6,70 (lH,bs), 6,51 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,35-7,39 (2 H, m), 7,51-7,59 (3 H, m), 7,79 (1 H, dd, J = 8,8 a 1,8 Hz), 8,18 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,44 (3 H, bs), 9, 10 (1 H, s).
Príklad 180
Hydrogénchlorid (£)-3-[3-(aminometyl)-4-(4-fluórfenyl)-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro6-izochinolinyl]-2-propénamidu
1) K roztoku Zerc-butylesteru kyseliny {[4-(4-fluórfenyl)-6-hydroxy-2-izobutyl-l-oxol,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (2,00 g, 3,5 mmol) v N,N-dimetylformamide (30 ml) sa pri 0°C pridal hydrid sodný (0,19 g, 4,8 mmol) (60%-ný voleji) a zmes sa miešala 10 min pri 0°C. K získanej zmesi sa pridal N-fenyltrifluórmetánsulfónimid (1,71 g, 4,8 mmol) a zmes sa miešala 3 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Po premytí extraktu vodou sa extrakt vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak Zerc-butylester kyseliny {[4-(4-fluórfenyl)-2-izobutyl-l -oxo-6-trifluórmetánsulfonyloxy-1,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (2,02 g, 88,2 %) vo forme oleja.
’H-NMR spektrum (CDC13) Ô: 0,99 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,43 (9 H, s), 2,14-2,28 (1 H, m),
4,07 (2 H, d, J = 7,6 Hz), 4,22 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 4,47 (1 H, bs), 6,80 (1 H, d, J = 2,4 Hz),
7,22-7,44 (5 H, m), 8,55 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
399
2) Suspenzia ŕerc-butylesteru kyseliny {[4-(4-fluórfenyl)-2-izobutyl-l-oxo-6-trifluórmetánsulfonyloxy-l,2-dihydro-3-izochmolinyl]metyl}kärbamovej (2,00 g, 3,5 mmol), butylesteru kyseliny akrylovej (0,76 ml, 5,3 mmol), hydrogénuhličitanu sodného (0,45 g, 5,5 mmol), tetrabutylamóniumchloridu (0,11 g, 0,4 mmol) a octanu paládnatého (90 mg, 0,4 mmol) v Ν,Ν-dimetylformamide (30 ml) sa za zahrievania pri 100°C miešala 24 h pod atmosférou argónu. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Po premytí extraktu vodou sa extrakt vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifíkoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak butylester kyseliny (£)-3-[3-{[(ŕerc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-4-(4-fluórfenyl)-2-izobutyl-l-oxol,2-dihydro-6-izochinolinyl]-2-propénovej vo forme amorfnej látky.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,95 (3 H, t, J = 7,7 Hz), 1,00 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,34-1,47 (11 H, m), 1,62-1,72 (2 H, m), 2,18-2,28 (1 H, m), 4,06 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 4,13-4,21 (4 H, m), 4,50 (1 H, bs), 6,39 (1 H, d, J = 16,5 Hz), 6,98 (1 H, d, J = 1,6 Hz), 7,19-7,27 (4 H, m), 7,55 (1 H, d, J =16,5 Hz), 7,62 (1 H, dd, J =1,6 a 8,7 Hz), 8,44 (1 H, d, J = 8,7 Hz).
3) K roztoku butylesteru kyseliny (£)-3-[3-{[(ferc-butoxykarbonyl)amino]metyl}4-(4-fluórfenyl)-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-izochinolinyl]-2-propénovej (0,56 g, 1 mmol) v tetrahydrofuráne (10 ml) a metanole (10 ml) sa pridal IN hydroxid sodný (2 ml). Získaná zmes sa miešala 1 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody, okyslila 1 N kyselinou chlorovodíkovou a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Získané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi etylacetátu s diizopropyléterom. Získala sa tak kyselina (£)-3-[3-{[(ŕerc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-4-(4-fluórfenyl)-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-6-izochinolinyl]-2-propénová (0,36 g, 72,0 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 201-202°C.
Elementárna analýza pre C28H3iN2O5F-0,25H2O:
Vypočítané: 67,39 % C, 6,36 % H, 5,61 %N.
Nájdené: 67,69 % C, 6,27 % H, 5,49 % N.
‘H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,99 (6 H, d, J = 6,4 Hz), 1,49 (9 H, s), 2,11-2,24 (1 H, m),
4,04 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 4,13 (2 H, d, J = 3,0 Hz), 5,74 (1 H, bs), 6,28 (1 H, d,
400
J = 16,4 Hz), 6,77 (1 H, s), 7,21-7,34 (5 H, m), 7,43 (1 H, d, J = 16,4 Hz), 8,22 (1 H, d, J = 8,2 Hz).
4) Roztok kyseliny (£)-3-[3-{[(ŕerc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-4-(4-fluórfenyl)-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-6-izochinolinyl]-2-propénovej (0,20 g, 0,4 mmol), hydrogénchloridu l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidu (0,15 g, 0,8 mmol) a amóniovej soli 1-hydroxybenztriazolu (0,12 g, 0,8 mmol) v N,N-dimetylformamide (10 ml) sa miešal 2 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak (£)-3-[3-{[(ŕerc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-4-(4-fluórfenyl)-2-izobutyl1-oxo-1,2-dihydro-6-izochinolinyl]-2-propénamid (0,13 g, 65,0 %) vo forme kryštálov. Teplota topenia: 161-163°C.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,00 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,44 (9 H, s), 2,16-2,24 (1 H, m), 4,07 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,19 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 4,96 (1 H, bs), 5,75 (1 H, bs), 6,38 (1 H, d, J = 15,6 Hz), 6,94 (1 H, s), 7,26-7,30 (2 H, m), 7,40-7,56 (5 H, m), 8,29 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
5) (E)-3-[3-{[(férc-Butoxykarbonyl)amino]metyl}-4-(4-fluórfenyl)-2-izobutyl-l-oxol,2-dihydro-6-izochinolinyl]-2-propénamid (0,10 g, 0,2 mmol) sa rozpustil v roztoku 4 N chlorovodíka v etylacetáte (5 ml) a zmes sa miešala 2 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a zvyšok sa kryštalizoval z etylacetátu. Získal sa tak hydrogénchlorid (E)-3-[3-(aminometyI)-4-(4-fíuórfenyl)-2-izobutyl-1-oxo-1,2-dihydro6-izochinolinyl]-2-propénamidu (0,08 g, 88,8 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 255-258°C.
Elementárna analýza pre C23H25N3O2ClF-0,75H2O:
Vypočítané: 62,30 % C, 6,02 % H, 9,48 % N.
Nájdené: 61,90 % C, 6,38 % H, 9,31 % N.
’H-NMR spektrum (DMSO-rió) δ: 0,92 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,99-2,19 (lH,m), 3,86 (2 H, d, J = 4,0 Hz), 4,08 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 6,57 (1 H, d, J =15,8 Hz), 7,00 (1 H, d,
J =1,6 Hz), 7,18 (1 H, bs), 7,32-7,51 (5 H, m), 7,67 (lH,bs), 7,78 (lH,dd, J = 1,6 a 8,4 Hz), 8,35 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,61 (3 H, bs).
401
Príklad 181
Hydrogénchlorid 2-{[3-(aminometyl)-2-izobutyl-4-(4-metylfenyl)-l-oxo-l,2-dihydro6-izochinolinyl] oxy} acetamidu
1) Zmes metylesteru kyseliny 6-benzyloxy-2-izobutyl-l-oxo-4-trifluórmetánsulfonyloxyl,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (9,24 g, 18 mmol), kyseliny (4-metylfenyl)boritej (2,94 g, 21,6 mmol) a uhličitanu sodného (2,86 g, 27 mmol) v zmesi toluénu (50 ml) s metanolom (10 ml) a vodou (10 ml) sa pri teplote miestnosti miešala 30 min pod atmosférou argónu. K získanej zmesi sa pridalo tetrakis(trifenylfosfín)paládium (1,04 g, 1 mmol) a zmes sa pod spätným chladičom zahrievala 10 h pod atmosférou argónu. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Po premytí extraktu vodou sa extrakt vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak metylester kyseliny 6-benzyloxy-2-izobutyl-4-(4-metylfenyl)-l -oxo-1,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (6,91 g, 84,4 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 142,5-143°C.
Elementárna analýza pre C29H29NO4:
Vypočítané: 76,46 % C, 6,42 % H, 3,07 % N.
Nájdené: 76,35 % C, 6,40 % H, 2,86 % N.
’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,92 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,04-2,20 (1 H, m), 2,43 (3 H, s),
3,47 (3 H, s), 3,93 (2 H, d, J = 7,6 Hz), 4,97 (2 H, s), 6,65 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 7,11-7,37 (10 H, m), 8,42 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
2) K suspenzii metylesteru kyseliny 6-benzyloxy-2-izobutyl-4-(4-metylfenyl)-l-oxol,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (6,83 g, 15 mmol) v metanole (50 ml) sa pridal vodný roztok (20 ml) monohydrátu hydroxidu lítneho (1,89 g, 45 mmol). Získaná zmes sa zahrievala 24 h pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa naliala do vody, okyslila 1 N kyselinou chlorovodíkovou a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Získané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi etylacetátu s diizopropyléterom. Získala sa tak kyselina 6-benzyloxy-2-izobutyl-4-(4-metylfenyl)-l-oxo-1,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylová (5,78 g, 87,3 %) vo forme kryštálov.
402
Teplota topenia: 153-154°C.
’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,85 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,03-2,21 (1 H, m), 2,42 (3 H, s), 3,86 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,13 (lH,bs), 4,96 (2 H, s), 6,61 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,10 (1 H, dd, J = 2,4 a 9,0 Hz), 7,13-7,36 (9 H, m), 8,28 (1 H, d, J = 9,0 Hz).
3) K zmiešanému roztoku kyseliny 6-benzyloxy-2-izobutyl-4-(4-metylfenyl)-l-oxol,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (5,74 g, 13 mmol) v tetrahydrofuráne (50 ml) sa pridali oxalylchlorid (1,4 ml, 15,6 mmol) a Ν,Ν-dimetylformamid (3 kvapky) a zmes sa miešala 1 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustil v tetrahydrofuráne (20 ml). Získaný roztok sa pri 0°C po kvapkách pridal k suspenzii tetrahydridoboritanu sodného (1,72 g, 45,5 mmol) v 1,2-dimetoxyetáne (50 ml). Získaná zmes sa miešala 1 h pri 0°C. Reakčná zmes sa naliala do 1 N kyseliny chlorovodíkovej a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Získané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi etylacetátu s diizopropyléterom. Získal sa tak 6-benzyloxy3-hydroxymetyl-2-izobutyl-4-(4-metylfenyl)-l(2/7)-izochinolinón (4,41 g, 79,5%) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 74-76°C.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,95 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,16-2,26 (1 H, m), 2,41 (1 H, bs),
2,47 (3 H, s), 4,17 (2 H, d, J = 7,5 Hz), 4,43 (2 H, s), 4,89 (2 H, s), 6,39 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 6,98 (1 H, dd, J = 2,4 a 8,8 Hz), 7,17 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 7,23-7,34 (7 H, m), 8,28 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
4) K suspenzii 6-benzyloxy-3-hydroxymetyl-2-izobutyl-4-(4-metylfenyl)-l(2/Y)-izochinolinónu (4,28 g, 10 mmol) v toluéne (50 ml) sa pridal tionylchlorid (1,5 ml, 20 mmol). Získaná zmes sa zahrievala 2 h pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa naliala do nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Získal sa tak 6-benzyloxy-3-chlórmetyl-2-izobutyl4-(4-metylfenyl)-l(277)-izochinolinón (4,26 g, 95,5 %) vo forme oleja.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,99 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 2,14-2,30 (1 H, m), 2,47 (3 H, s), 4,15 (2 H, d, J = 6,8 Hz), 4,39 (2 H, s), 4,93 (2 H, s), 6,45 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 7,09-7,35 (10 H, m), 8,40 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
403
5) Roztok 6-benzyloxy-3-chlórmetyl-2-izobutyl-4-(4-metylfenyl)-1 (277)-izochinolinónu (4,24 g, 9,5 mmol) aftalimidu draselného (2,65 g, 14,3 mmol) vN,N-dimetylformamide (50 ml) sa miešal 6 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Po premytí extraktu vodou sa extrakt vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak 2-{[6-benzyloxy-2-izobutyl-4-(4-metylfenyl)-l-oxol,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}-17/-izoindol-l,3(27/)-dión (5,07 g, 96,0%) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 158-159°C.
Elementárna analýza pre C36H32N2O4:
Vypočítané: 77,68 % C, 5,79 % H, 5,03 % N.
Nájdené: 77,89 % C, 5,91 % H, 4,96 % N.
’H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,98 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,14-2,28 (1 H, m), 2,38 (3 H, s), 4,01 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 4,78 (2 H, s), 4,92 (2 H, s), 6,41 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 7,09 (1 H, dd, J = 2,6 a 8,8 Hz), 7,12-7,19 (4 H, m), 7,20-7,35 (5 H, m), 7,66-7,76 (4 H, m), 8,38 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
6) K suspenzii 2-{[6-benzyloxy-2-izobutyl-4-(4-metylfenyl)-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}-17/-izoindol-l,3(27/)-diónu (5,01 g, 9 mmol) v etanole (50 ml) sa pridal monohydrát hydrazínu (1,3 ml, 27 mmol). Získaná zmes sa zahrievala 1 h pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa naliala do nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustil v tetrahydrofuráne (50 ml) a pridal sa k nemu di-fórc-butylester kyseliny diuhličitej (3,1 ml, 13,5 mmol). Získaná zmes sa miešala 1 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Získané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi etylacetátu s diizopropyléterom. Získal sa tak fórc-butylester kyseliny {[6-benzyloxy-2-izobutyl-4-(4-metylfenyl)-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (4,48 g, 94,5 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 164-164,5°C.
404
Elementárna analýza pre C33H38N2O4:
Vypočítané: 75,26 % C, 7,27 % H, 5,32 % N.
Nájdené: 75,17 % C, 7,39 % H, 5,17 % N.
‘H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,98 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,42 (9 H, s), 2,13-2,27 (1 H, m), 2,46 (3 H, s), 4,03 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 4,18 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,48 (lH,bs), 4,92 (2 H, s), 6,38 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,05-7,11 (3 H, m), 7,22-7,35 (7 H, m), 8,37 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
7) Suspenzia terc-butylesteru kyseliny {[6-benzyloxy-2-izobutyl-4-(4-metylfenyl)-l-oxol,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (4,21 g, 8 mmol) a 5%-ného paládia na uhlí (2,0 g) v etanole (20 ml) a tetrahydrofuráne (20 ml) sa pri teplote miestnosti miešala 2 h pod atmosférou vodíka. Katalyzátor sa odfiltroval a filtrát sa zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak íerc-butylester kyseliny {[6-hydroxy-2-izobutyl-4-(4-metylfenyl)-l -oxo-1,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (3,28 g, 94,0 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 233-234°C.
Elementárna analýza pre C26H32N2O4:
Vypočítané: 71,53 % C, 7,39 % H, 6,42 % N.
Nájdené: 71,35 % C, 7,35 % H, 6,22 % N.
‘H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,96 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,41 (9 H, s), 2,12-2,26 (1 H, m), 2,41 (3 H, s), 4,02 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,19 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,46 (lH,bs), 6,39 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 7,04 (1 H, dd, J = 2,2 a 8,8 Hz), 7,08 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,24 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,73 (1 H, bs), 8,28 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
8) Roztok fórc-butylesteru kyseliny {[6-hydroxy-2-izobutyl-4-(4-metylfenyl)-l-oxol,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,44 g, 1 mmol), 2-jódacetamidu (0,37 g, 2 mmol) a l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-énu (0,30 ml, 2 mmol) v N,N-dimetyIacetamide (10 ml) sa miešal 12 h pri 80°C. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak ŕe/'c-butylester kyseliny {[6-(2-amino-2-oxoetoxy)-2-izobutyl-4-(4-metylfenyl)-l-oxo-1,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,18 g,
36,7 %) vo forme kryštálov.
405
Teplota topenia: 239-239,5°C.
Elementárna analýza pre C28H35N3O5:
Vypočítané: 68,13 % C, 7,15 % H, 8,51 %N.
Nájdené: 67,77 % C, 7,09 % H, 8,21 % N.
’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,99 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,43 (9 H, s), 2,15-2,29 (1 H, m),
2,47 (3 H, s), 4,05 (2 H, d, J = 7,6 Hz), 4,19 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,33 (2 H, s), 4,48 (1 H, bs), 5,69 (1 H, bs), 6,34 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 6,52 (1 H, bs), 7,04 (1 H, dd, J = 2,6 a 9,0 Hz), 7,10 (2 H, d, J = 7,9 Hz), 7,31 (2 H, d, J = 7,9 Hz), 8,42 (1 H, d, J = 9,0 Hz).
9) ferc-Butylester kyseliny {[6-(2-amino-2-oxoetoxy)-2-izobutyl-4-(4-metylfenyl)-l-oxol,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,15 g, 0,3 mmol) sa rozpustil v roztoku 4 N chlorovodíka v etylacetáte (5 ml) a zmes sa miešala 2 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a vyzrážané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi etylacetátu s diizopropyléterom. Získal sa tak hydrogénchlorid 2-{[3-(aminometyl)-2-izobutyl-4-(4-metylfenyl)-l-oxo-l,2-dihydro-6-izochinolinyl]oxy}acetamidu (0,11 g, 91,7%) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 278-280°C.
Elementárna analýza pre C23H28N3O3-0,5H2O:
Vypočítané: 62,93 % C, 6,66 % H, 9,57 % N.
Nájdené: 62,97 % C, 6,53 % H, 9,28 % N.
’H-NMR spektrum (DMSO-rí6) δ: 0,90 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,99-2,16 (1 H, m), 2,43 (3 H, s), 3,86 (2 H, s), 4,04 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 4,36 (2 H, s), 6,34 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 7,19 (lH,dd, J = 2,6 a 8,8 Hz), 7,25 (2 H, d, J = 8,2 Hz), 7,35 (1 H, bs), 7,37 (2 H, d, J = 8,2 Hz), 7,57 (1 H, bs), 8,27 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,48 (3 H, s).
Príklad 182
Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-2-izobutyl-4-(4-metylfenyl)-1 (2H)-izochinolinón6-karboxamidu
1) K roztoku fere-butylesteru kyseliny {[6-hydroxy-2-izobutyl-4-(4-metylfenyl)-l-oxol,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (Príklad 181 (7)) (2,18 g, 5 mmol) v N,N-dimetylformamide (20 ml) sa pri 0°C pridal hydrid sodný (0,30 g, 8,3 mmol)
406 (60%-ný v oleji) a zmes sa miešala 30 min pri 0°C. K získanej zmesi sa pridal N-fenyltrifluórmetánsulfónimid (2,68 g, 8,3 mmol) a zmes sa miešala 2 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Po premytí extraktu vodou sa extrakt vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak ŕerc-butylester kyseliny {[2-izobutyl-4-(4-metylfenyl)-l-oxo-6-trifluórmetánsulfonyloxy-l,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (2,85 g, 100 %) vo forme oleja.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,99 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,43 (9 H, s), 2,14-2,27 (1 H, m),
2,47 (3 H, s), 4,09 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,24 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 4,45 (1 H, t, J = 2,6 Hz), 6,86 (IH, d, J = 2,6 Hz), 7,12 (2 H, d, J = 8,2 Hz), 7,13-7,40 (3 H, m), 8,54 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
2) Zmes ŕerc-butylesteru kyseliny {[2-izobutyl-4-(4-metylfenyl)-l-oxo-6-trifluórmetánsulfonyloxy-l,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (2,84 g, 5 mmol), l,ľ-bis(difenylfosfín)ferocénu (0,14 g, 0,25 mmol), trietylamínu (0,77 ml, 5,5 mmol) a octanu paládnatého (56 mg, 0,25 mmol) v zmesi tetrahydrofuránu (20 ml) s metanolom (20 ml) sa miešala 1 h za zahrievania pri 100°C pod atmosférou oxidu uhoľnatého pri tlaku 0,5 MPa. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Po premytí extraktu vodou sa extrakt vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak metylester kyseliny 3-{[(ŕerc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-2-izobutyl-4-(4-metylfenyl)-l-oxol,2-dihydro-6-izochinolínkarboxylovej (2,11 g, 88,3 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 193-194,5°C.
Elementárna analýza pre C28H34N2O5:
Vypočítané: 70,27 % C, 7,16 % H, 5,85 % N.
Nájdené: 69,97 % C, 7,22 % H, 5,71 % N.
‘H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,00 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,43 (9 H, s), 2,17-2,32 (1 H, m),
2,47 (3 H, s), 3,86 (3 H, s), 4,09 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,22 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 4,54 (1 H, bs), 7,13 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 7,32 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 7,68 (1 H, d, J = 1,6 Hz), 8,02 (1 H, dd, J = 1,6 a 8,2 Hz), 8,49 (1 H, d, J = 8,2 Hz).
3) K roztoku metylesteru kyseliny 3-{[(ŕerc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-2-izobutyl4-(4-metylfenyl)-l-oxo-l,2-dihydro-6-izochinolínkarboxylovej (1,91 g, 4 mmol) v zmesi
407 tetrahydrofuránu (10 ml) s metanolom (10 ml) sa pridal 1 N hydroxid sodný (8 ml) a zmes sa miešala 1 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody, okyslila 1 N kyselinou chlorovodíkovou a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Získané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi tetrahydrofuránu s izopropyléterom. Získala sa tak kyselina 3-{[(Zerc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-2-izobutyl-4-(4-metylfenyl)-l-oxo-l,2-dihydro-6-izochinolínkarboxylová (1,67 g, 90,3 %) vo forme kryštálov. Teplota topenia: 230-231°C.
Elementárna analýza pre C27H32N2O5:
Vypočítané: 69,81 % C, 6,94 % H, 6,03 % N.
Nájdené: 69,45 % C, 7,09 % H, 5,67 % N.
'H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,98 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,49 (9 H, s), 2,07-2,25 (1 H, m),
2,48 (3 H, s), 4,05 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,18 (2 H, d, J = 4,4 Hz), 5,75 (1 H, bs), 7,21 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 7,32 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 7,48 (1 H, s), 7,79 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 8,32 (1 H, d, J = 8,2 Hz).
4) Roztok kyseliny 3-{[(Zerc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-2-izobutyl-4-(4-metylfenyl)l-oxo-l,2-dihydro-6-izochinolínkarboxylovej (0,92 g, 2 mmol), hydrogénchloridu 1-etyl3- (3-dimetylaminopropyl)karbodiimidu (0,77 g, 4 mmol) aamóniovej soli 1 -hydroxybenztriazolu (0,61 g, 4 mmol) v N,N-dimetylformamide (10 ml) sa miešal 2 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Získané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi tetrahydrofuránu s diizopropyléterom. Získal sa tak 3-{[(Zerc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-2-izobutyl4- (4-metylfenyl)-l-oxo-l,2-dihydro-6-izochinolínkarboxamid (0,82 g, 89,1%) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 225-226°C.
'H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,00 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,43 (9 H, s), 2,17-2,28 (1 H, m), 2,46 (3 H, s), 4,08 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 4,22 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 4,52 (1 H, bs), 5,62 (1 H, bs), 6,00 (1 H, bs), 7,12 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 7,32 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 7,42 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,78 (1 H, dd, J = 1,8 a 8,4 Hz), 8,49 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
408
5) Roztok 3- {[(fórc-butoxykarbonyl)aminojmetyl} -2-izobutyl-4-(4-metylfenyl)-1 -oxo1.2- dihydro-6-izochinolínkarboxamidu (0,42 g, 0,9 mmol) sa rozpustil v roztoku 4 N chlorovodíka v etylacetáte (5 ml) a zmes sa miešala 1 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a vyzrážané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi metanolu s dietyléterom. Získal sa tak hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-2-izobutyl4-(4-metylfenyl)-l(2//)-izochinolinón-6-karboxamidu (0,34 g, 94,4 %) vo forme kryštálov. Teplota topenia: 286-288°C.
Elementárna analýza pre C22H26N3O3CH ,251^0:
Vypočítané: 62,55 % C, 6,80 % H, 9,95 % N.
Nájdené: 62,66 % C, 6,93 % H, 9,99 % N.
’H-NMR spektrum (DMSO-í76) δ: 0,92 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,02-2,16 (1 H, m), 2,45 (3 H, s), 3,88 (2 H, s), 4,08 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 7,28 (2 H, d, J = 8,1 Hz), 7,39 (2 H, d, J = 8,1 Hz), 7,46 (1 H, d, J =1,6 Hz), 7,58 (1 H, bs), 7,99 (1 H, d, J = 1,6 a 8,2 Hz), 8,16 (1 H, bs), 8,36 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 8,49 (3 H, bs).
Príklad 183
Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-2-izobutyl-4-(4-metylfenyl)-l(2H)-izochinolinón6-karbonitrilu
1) Roztok 3- {[(fórc-butoxykarbonyl)aminojmetyl} -2-izobutyl-4-(4-metylfenyI)-1 -oxo1.2- dihydro-6-izochinolínkarboxamidu (Príklad 3 (4)) (0,37 g, 0,8 mmol) a chloridu kyseliny kyanurovej (0,44 g, 2,4 mmol) v N,N-dimetylformamide (10 mmol) sa miešal 1 h pri 0°C. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifíkoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak fórc-butylester kyseliny {[6-kyano-4-(4-metylfenyl)-l -oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyljmetyl} karbamovej (0,32 g, 91,4 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 156-157°C.
Elementárna analýza pre 027^^3()3:
Vypočítané: 72,78 % C, 7,01 % H, 9,43 % N.
Nájdené: 72,66 % C, 7,16 % H, 9,46 % N.
409 'H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,00 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,43 (9 H, s), 2,14-2,29 (1 H, m),
2,48 (3 H, s), 4,09 (2 H, d, J = 7,6 Hz), 4,24 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 4,45 (lH,bs), 7,10 (2 H, d, J = 7,7 Hz), 7,31 (1 H, d, J =1,4 Hz), 7,35 (2 H, d, J = 7,7 Hz), 7,63 (1 H, dd,
J = 1,4 a 8,2 Hz), 8,53 (1 H, d, J = 8,2 Hz).
2) ŕerc-Butylester kyseliny {[6-kyano-4-(4-metylfenyl)-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,27 g, 0,6 mmol) sa rozpustil v roztoku 4 N chlorovodíka v etylacetáte (5 ml) a zmes sa miešala 1 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a vyzrážané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi metanolu s dietyléterom. Získal sa tak hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-2-izobutyl-4-(4-metylfeny 1)-1(277)izochinolinón-6-karbonitrilu (0,22 g, 95,7 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 278-279°C.
'H-NMR spektrum (DMSO-ď6) δ: 0,92 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,99-2,16 (1 H, m), 2,45 (3 H, s), 3,90 (2 H, s), 4,11 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 7,25 (1 H, d, J = 1,4 Hz), 7,31 (2 H, d, J = 7,9 Hz), 7,41 (2 H, d, J = 7,9 Hz), 7,96 (1 H, dd, J =1,4 a 8,4 Hz), 8,47 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,65 (3 H, bs).
Príklad 184
Hydrogénchlorid (£)-3-[3 -(aminometyl)-2-izobutyl-4-(4-metylfenyl)-1 -oxo-1,2-dihydro6-izochinolinyl]-2-propénamidu
1) Suspenzia ferc-butylesteru kyseliny {[2-izobutyl-4-(4-metylfenyl)-l-oxo-6-trifluórmetánsulfonyloxy-l,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (Príklad 182 (1)) (1,42 g, 2,5 mmol), butylesteru kyseliny akrylovej (0,54 ml, 3,8 mmol), hydrogénuhličitanu sodného (0,32 g, 3,8 mmol), tetrabutylamóniumchloridu (83 mg, 0,3 mmol) a octanu paládnatého (67 mg, 0,3 mmol) v N,N-dimetylformamide (30 ml) sa za zahrievania pri 100°C miešala 20 h pod atmosférou argónu. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Po premytí extraktu vodou sa extrakt vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifíkoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak butylester kyseliny (£)-3-[3-{[(terc-butoxykarbonyl)amino]metyl} -2-izobutyl-4-(4-metylfenyl)-1 -oxo-1,2-dihydro-6-izochinolinyl]2-propénovej (0,56 g, 40,3 %) vo forme amorfnej látky.
410 ’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,95 (3 H, t, J = 7,8 Hz), 1,00 (6 H, d, J = 6,6 Hz),
1,35-1,47 (11 H, m), 1,62-1,71 (2 H, m), 2,18-2,29 (lH,m), 2,49 (3 H, s), 4,08 (2 H, d,
J = 6,0 Hz), 4,18 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,22 (2 H, d, J = 4,8 Hz), 4,52 (1 H, bs), 6,38 (1 H, d,
J = 15,9 Hz), 7,04 (1 H, d, J = 1,0 Hz), 7,13 (2 H, d, J = 8,1 Hz), 7,33 (2 H, d, J = 8,1 Hz),
7,55 (1 H, d, J = 15,9 Hz), 7,61 (1 H, dd, J = 1,0 a 8,4 Hz), 8,44 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
2) K roztoku butylesteru kyseliny (£)-3-[3-{[(terc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-2-izobutyl-4-(4-metylfenyl)-l-oxo-l,2-dihydro-6-izochinolinyl]-2-propánovej (0,50 g,
0,9 mmol) v zmesi tetrahydrofuránu (10 ml) s metanolom (10 ml) sa pridal 1 N hydroxid sodný (2 ml). Získaná zmes sa miešala 1 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody, okyslila 1 N kyselinou chlorovodíkovou a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Získané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi etylacetátu s diizopropyléterom. Získala sa tak kyselina (£)-3-[3-{[(rerc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-2-izobutyl-4-(4-metylfenyl)-l-oxo-l,2-dihydro-6-izochinolinyl]2-propénová (0,38 g, 84,4 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 171-173°C.
Elementárna analýza pre C29H34N2O5O,25H2O:
Vypočítané: 70,35 % C, 7,02 % H, 5,66 % N.
Nájdené: 70,16 % C, 6,94 % H, 5,49 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,99 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,48 (9 H, s), 2,08-2,29 (1 H, m), 2,50 (3 H, s), 4,05 (2 H, d, J = 6,3 Hz), 4,17 (2 H, d, J = 4,5 Hz), 5,46 (1 H, bs), 6,30 (1 H, d, J = 15,9 Hz), 6,88 (1 H, s), 7,20 (2 H, d, J = 7,6 Hz), 7,34 (2 H, d, J = 7,6 Hz), 7,41 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 7,47 (1 H, d, J = 15,9 Hz), 8,29 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
3) Roztok kyseliny (£)-3-[3-{[(/erc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-2-ízobutyl-4-(4-metylfenyl)-l-oxo-l,2-dihydro-6-izochinolinyl]-2-propénovej (0,25 g, 0,5 mmol), hydrogénchloridu l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidu (0,19 g, 1 mmol) a amóniovej soli
1-hydroxybenztriazolu (0,15 g, 1 mmol) v N,N-dimetylformamide (10 ml) sa miešal 2 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa
411 tak (£)-3-[3- {[(Zerc-butoxykarbonyľ)amino] metyl} -2-izobutyl-4-(4-metylfenyl)-1 -oxol,2-dihydro-6-izochinolinyl]-2-propénamid (0,21 g, 84,0 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 152-154°C.
Elementárna analýza pre C29H3sN3O4-0,75H2O:
Vypočítané: 69,23 % C, 7,31 % H, 8,35 % N.
Nájdené: 69,58 % C, 7,29 % H, 8,01 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,00 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,43 (9 H, s), 2,16-2,28 (1 H, m),
2,48 (3 H, s), 4,07 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,22 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 4,70 (1 H, bs), 5,71 (2 H, bs), 6,40 (1 H, d, J = 15,6 Hz), 7,00 (1 H, s), 7,12 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 7,32 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 7,44-7,54 (2 H, m), 8,36 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
4) (£)-3-[3- {[(terc-Butoxykarbonyl)amino]metyl}-2-izobutyl-4-(4-metylfenyl)-1 -oxol,2-dihydro-6-izochinolinyl]-2-propénamid (0,15 g, 0,3 mmol) sa rozpustil v roztoku 4 N chlorovodíka v etylacetáte (5 ml) a zmes sa miešala 1 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a zvyšok sa kryštalizoval zo zmesi etylacetátu s diizopropyléterom. Získal sa tak hydrogénchlorid (£)-3-[3-(aminometyl)-2-izobutyl4-(4-metylfenyl)-l-oxo-l,2-dihydro-6-izochinolinyl]-2-propénamidu (0,12 g, 92,3%) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 264-266°C.
Elementárna analýza pre 024^8^020-1,25^0:
Vypočítané: 64,28 % C, 6,85 % H, 9,37 % N.
Nájdené: 64,37 % C, 6,88 % H, 9,08 % N.
1 H-NMR spektrum (DMSO-<7g) δ: 0,92 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,04-2,16 (1 H, m), 3,87 (2 H, d, J = 2,4 Hz), 4,08 (2 H, d, J = 6,9 Hz), 6,56 (1 H, d, J =15,9 Hz), 7,00 (1 H, d, J =1,2 Hz), 7,18 (1H, bs), 7,25-7,42 (5 H, m), 7,67 (1 H, bs), 7,77 (1 H, dd, J =1,2 a 8,7 Hz), 8,34 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 8,53 (3 H, bs).
412
Príklad 185
Hydrogénchlorid 2-{[3-(aminometyl)-4-(4-chlórfenyl)-2-izobutyl-l-oxo-1,2-dihydro-6-izochinolinyl]oxy} acetamidu
1) Zmiešaný roztok metylesteru kyseliny 6-benzyloxy-2-izobutyl-l-oxo-4-trifluórmetánsulfonyloxy-l,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (10,27 g, 20 mmol), kyseliny (4-chlórfenyl)boritej (3,75 g, 24 mmol) a uhličitanu sodného (5,30 g, 50 mmol) v zmesi toluénu (50 ml), metanolu (10 ml) a vody (10 ml) sa pri teplote miestnosti miešal 30 min pod atmosférou argónu. K získanej zmesi sa pridalo tetrakis(trifenylfosfín)paládium (1,15 g, 1 mmol) a zmes sa zahrievala 10 h pod spätným chladičom pod atmosférou argónu. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Po premyli extraktu vodou sa extrakt vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak metylester kyseliny 6-benzyloxy-4-(4-chlórfenyl)-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (5,21 g, 54,8 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 165,5-166°C.
Elementárna analýza pre C2XH26NO4CI:
Vypočítané: 70,66 % C, 5,51 % H, 2,94 % N.
Nájdené: 70,89 % C, 5,68 % H, 2,78 % N.
‘H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,91 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 2,03-2,21 (1 H, m), 3,50 (3 H, s), 3,93 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 4,99 (2 H, s), 6,52 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 7,15-7,22 (3 H, m), 7,26-7,44 (7 H, m), 8,42 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
2) K suspenzii metylesteru kyseliny 6-benzyloxy-4-(4-chlórfenyl)-2-izobutyl-l-oxol,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (5,00 g, 10,5 mmol) v 1,4-dioxáne (50 ml) sa pridal vodný roztok (20 ml) monohydrátu hydroxidu lítneho (1,32 g, 31,5 mmol). Získaná zmes sa zahrievala 24 h pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa naliala do vody, okyslila 1 N kyselinou chlorovodíkovou a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Získané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi tetrahydrofuránu s «-hexánom. Získala sa tak kyselina 6-benzyloxy-4-(4-chlórfenyl)-2-izobutyl-l-oxo-1,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylová (4,69 g, 96,7 %) vo forme kryštálov.
413
Teplota topenia: 200-201 °C.
Elementárna analýza pre C27H24NO4CI:
Vypočítané: 70,20 % C, 5,24 % H, 3,03 % N.
Nájdené: 70,12 % C, 5,28 % H, 2,97 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,86 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,07-2,25 (1 H, m), 3,90 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 5,00 (2 H, s), 6,51 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,14 (1 H, dd, J = 2,4 a 9,0 Hz), 7,21-7,40 (9 H, m), 8,25 (1 H, d, J = 9,0 Hz).
3) K zmesi kyseliny 6-benzyloxy-4-(4-chlórfenyl)-2-izobutyl-l-oxo-1,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (4,62 g, 10 mmol) a tetrahydrofuránu (50 ml) sa pridali oxalylchlorid (1,0 ml, 15,6 mmol) a N,N-dimetylformamid (3 kvapky) a zmes sa miešala 1 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustil v tetrahydrofuráne (20 ml). Získaný roztok sa pri 0°C po kvapkách pridal k suspenzii tetrahydridoboritanu sodného (1,32 g, 35 mmol) v 1,2-dimetoxyetáne (30 ml). Získaná zmes sa miešala 1 h pri 0°C. Reakčná zmes sa naliala do 1N kyseliny chlorovodíkovej a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Získané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi etylacetátu s diizopropyléterom. Získal sa tak 6-benzyloxy3-hydroxymetyl-4-(4-chlórfenyl)-2-izobutyl-l(2H)-izochinolinón (4,31 g, 96,4%) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 87-88°C.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,95 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,11-2,28 (1 H, m), 2,39 (1 H, bs), 4,16 (2 H, d, J = 7,6 Hz), 4,41 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,92 (2 H, s), 6,29 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,00 (1 H, dd, J = 2,4 a 9,0 Hz), 7,21-7,38 (7 H, m), 7,45 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 8,27 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
4) K suspenzii 6-benzyloxy-3-hydroxymetyl-4-(4-chlórfenyl)-2-izobutyl-l(2H)-izochinolinónu (4,25 g, 9,5 mmol) v toluéne (50 ml) sa pridal tionylchlorid (1,4 ml, 19 mmol). Získaná zmes sa zahrievala 2 h pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa naliala do nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Získal sa tak 6-benzyloxy-4-(4-chlórfenyl)-3-chlórmetyl2-izobutyl-l(2H)-izochinolinón (3,98 g, 89,8 %) vo forme oleja.
414
Ή-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,99 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 2,13-2,30 (1 H, m), 4,14 (2 H, d, J = 7,6 Hz), 4,34 (2 H, s), 4,96 (2 H, s), 6,34 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 7,06-7,38 (8 H, m), 7,44-7,50 (2 H, m), 8,41 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
5) Roztok 6-benzyloxy-4-(4-chIórfenyl)-3-chlórmetyl-2-izobutyl-1 (27/)-izochinolinónu (3,96 g, 8,5 mmol) a ftalimidu draselného (2,37 g, 12,8 mmol) v N,N-dimetylformamide (40 ml) sa miešal 6 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Po premytí extraktu vodou sa extrakt vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak 2-{[6-benzyloxy-4-(4-chlórfenyl)-2-izobutyl-l-oxol,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}-l//-izoindol-l,3(2H)-dión (4,72 g, 96,3%) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 182-183°C.
Elementárna analýza pre C35H29N2O4CI:
Vypočítané: 72,85 % C, 5,07 % H, 4,85 % N.
Nájdené: 72,95 % C, 5,19 % H, 4,70 % N.
Ή-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,98 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,09-2,31 (1 H, m), 4,00 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 4,74 (2 H, s), 4,93 (2 H, s), 6,29 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 7,11 (1 H, dd, J = 2,6 a 8,8 Hz), 7,19-7,41 (9 H, m), 7,66-7,79 (4 H, m), 8,38 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
6) K suspenzii 2-{[6-benzyloxy-4-(4-chlórfenyl)-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}-lH-izoindol-l,3(277)-diónu (4,61 g, 8 mmol) v etanole (50 ml) sa pridal monohydrát hydrazínu (1,2 ml, 24 mmol). Získaná zmes sa 1 h zahrievala pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa naliala do nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustil v tetrahydrofuráne (50 ml) a pridal sa k nemu di-/erc-butylester kyseliny diuhličitej (2,8 ml, 12 mmol). Získaná zmes sa miešala 1 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Získané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi etylacetátu s diizopropyléterom. Získal sa tak férc-butylester kyseliny {[6-benzyloxy-4-(4-chlórfenyl)-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (4,16 g, 95,2 %) vo forme kryštálov.
415
Teplota topenia: 186-187°C.
Elementárna analýza pre C32H35N2O4CI:
Vypočítané: 70,25 % C, 6,45 % H, 5,12 % N.
Nájdené: 70,17 % C, 6,43 % H, 5,00 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,98 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,42 (9 H, s), 2,14-2,28 (1 H, m), 4,02 (2 H, d, J = 7,6 Hz), 4,15 (2 H, d, J = 5,2 Hz), 4,46 (1 H, bs), 4,95 (2 H, s), 6,28 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 7,07-7,16 (3 H, m), 7,22-7,37 (5 H, m), 7,42-7,49 (2 H, m), 8,37 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
7) férc-Butylester kyseliny {[6-benzyloxy-4-(4-chlórfenyl)-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro3- izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,54 g, 1 mmol) sa suspendoval v 48%-nom vodnom roztoku (20 ml) brómovodíka a získaná zmes sa zahrievala 3 h pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa zneutralizovala vodným roztokom 1 N hydroxidu sodného a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustil v tetrahydrofuráne (10 ml) a pridal sa k nemu di-férc-butylester kyseliny diuhličitej (0,28 ml, 1 mmol). Získaná zmes sa miešala 1 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak /erc-butylester kyseliny {[6-hydroxy4- (4-chlórfenyl)-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,32 g, 71,1 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 220-221 °C.
’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,95 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,42 (9 H, s), 2,08-2,29 (1 H, m), 4,01 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 4,13 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 4,50 (1 H, bs), 6,33 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,03 (1 H, dd, J = 2,4 a 8,8 Hz), 7,03 (2 H, d, J = 8,2 Hz), 7,40 (2 H, d, J = 8,2 Hz), 7,93 (1 H, bs), 8,26 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
8) K roztoku Zerc-butylesteru kyseliny {[6-hydroxy-4-(4-chlórfenyl)-2-izobutyl-l-oxol,2-dihydro-3-izochinolinyljmetyl {karbamovej (0,45 g, 1 mmol) v N,N-dimetylformamide (10 ml) sa pri 0°C pridal hydrid sodný (48 mg, 1,2 mmol) (60%-ný voleji) a zmes sa miešala 10 min pri 0°C. K získanej zmesi sa pridal 2-jódacetamid (0,22 g, 1,2 mmol) a zmes sa miešala 2 h pri 0°C. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etyl416 acetátom. Po premytí extraktu vodou sa extrakt vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak Zeru-butylester kyseliny {[6-(2-amino-2-oxoetoxy)-4-(4-chlórfenyl)-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,27 g, 52,9 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 241-242°C.
Elementárna analýza pre C27H32N3O5CI:
Vypočítané: 63,09 % C, 6,27 % H, 8,17 % N.
Nájdené: 63,07 % C, 6,32 % H, 8,22 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,99 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,43 (9 H, s), 2,10-2,28 (1 H, m), 4,04 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,17 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,35 (2 H, s), 4,56 (1 H, bs), 5,79 (1 H, bs), 6,28 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 6,50 (1 H, bs), 7,04 (1 H, dd, J = 2,4 a 9,0 Hz), 7,17-7,24 (2 H, m), 7,47-7,53 (2 H, m), 8,41 (1 H, d, J = 9,0 Hz).
9) ŕerc-Butylester kyseliny {[6-(2-amino-2-oxoetoxy)-4-(4-chlórfenyl)-2-izobutyl-l-oxol,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,20 g, 0,4 mmol) sa rozpustil v roztoku 4 N chlorovodíka v etylacetáte (5 ml) a zmes sa miešala 2 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a vyzrážané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi etylacetátu s diizopropyléterom. Získal sa tak hydrogénchlorid 2-{[3-(aminometyl)4-(4-chlórfenyl)-2-izobutyl-l-oxo-1,2-dihydro-6-izochinolinyl]oxy}acetamidu (0,16 g,
88,9 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 260-262°C.
'H-NMR spektrum (DMSO-tífe) δ: 0,91 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,99-2,18 (1 H, m), 3,84 (2 H, bs), 4,03 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,39 (2 H, s), 6,31 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,21 (1 H, dd, J = 2,4 a 9,0 Hz), 7,36 (lH,bs), 7,40 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,59 (lH,bs), 7,62 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 8,27 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 8,51 (3 H, s).
417
Príklad 186
Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-(4-chlórfenyl)-2-izobutyl-l(277)-izochinolinón6-karboxamidu
1) K roztoku ŕerc-butylesteru kyseliny {[6-hydroxy-4-(4-chlórfenyl)-2-izobutyl-l-oxo1.2- dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (Príklad 185 (7)) (1,83 g, 4 mmol) v N,N-dimetylformamide (20 ml) sa pri 0°C pridal hydrid sodný (0,24 g, 6 mmol) (60%-ný v oleji) a zmes sa miešala 10 min pri 0°C. K získanej zmesi sa pridal N-fenyltrifluórmetánsulfónimid (2,14 g, 6 mmol) a zmes sa miešala 2 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Po premytí extraktu vodou sa extrakt vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak Zerc-butylester kyseliny {[4-(4-chlórfenyl)-2-izobutyl-1 -oxo-6-trifluórmetánsulfonyloxy-1,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (2,36 g, 100 %) vo forme oleja.
’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,98 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,43 (9 H, s), 2,04-2,26 (1 H, m), 4,07 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,21 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,50 (1 H, bs), 6,81 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 7,17-7,26 (2 H, m), 7,50-7,57 (3 H, m), 8,54 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
2) Zmiešaný roztok fórc-butylesteru kyseliny {[4-(4-chlórfenyl)-2-izobutyl-l-oxo-6-trifluórmetánsulfonyloxy-l,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (2,35 g, 4 mmol), l,ľ-bis(difenylfosfín)ferocénu (0,11 g, 0,2 mmol), trietylamínu (0,6 ml, 4,4 mmol) a octanu paládnatého (45 mg, 0,2 mmol) v zmesi tetrahydrofuránu (20 ml) s metanolom (20 ml) sa za zahrievania pri 100°C miešal 2 h pod atmosférou oxidu uhoľnatého pri tlaku 0,5 MPa. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Po premytí extraktu vodou sa extrakt vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak metylester kyseliny 3-{[(terc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-4-(4-chlórfenyl)-2-izobutyl-l-oxo1.2- dihydro-6-izochinolínkarboxylovej (1,71 g, 85,9 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 205-207°C.
Elementárna analýza pre C27H31N2O5CI:
Vypočítané: 64,99 % C, 6,26 % H, 5,61 % N.
Nájdené: 64,91 % C, 6,44 % H, 5,34 % N.
418 ’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,00 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,44 (9 H, s), 2,14-2,30 (1 H, m), 3,87 (3 H, s), 4,08 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 4,20 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 4,55 (1 H, bs), 7,19-7,25 (2 H, m), 7,49-7,56 (2 H, m), 7,61 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 8,03 (1 H, dd, J = 1,5 a 8,5 Hz), 8,49 (1 H, d, J = 8,5 Hz).
3) K roztoku metylesteru kyseliny 3-{[(/erc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-4-(4-chlórfenyl)-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-6-izochinolínkarboxylovej (1,50 g, 3 mmol) v zmesi tetrahydrofuránu (10 ml) s metanolom (10 ml) sa pridal 1 N hydroxid sodný (6 ml) a zmes sa miešala 1 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody, okyslila 1 N kyselinou chlorovodíkovou a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Získané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi tetrahydrofuránu s izopropyléterom. Získala sa tak kyselina 3-{[(fórc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-4-(4-chlórfenyI)-2-izo~ butyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-izochinolínkarboxylová (1,41 g, 97,2 %) vo forme kryštálov. Teplota topenia: 226-227°C.
Elementárna analýza pre C26H29N2O5CI:
Vypočítané: 64,39 % C, 6,03 % H, 5,78 % N.
Nájdené: 64,50 % C, 6,36 % H, 5,37 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,98 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,49 (9 H, s), 2,10-2,26 (1 H, m), 4,04 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 4,14 (2 H, s), 5,65 (1 H, bs), 7,29 (2 H, d, J = 8,2 Hz), 7,44 (1 H, s), 7,52 (2 H, d, J = 8,2 Hz), 7,83 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 8,32 (1 H, d, J = 8,0 Hz).
4) Roztok kyseliny 3-{[(/erc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-4-(4-chIórfenyl)-2-izobutyll-oxo-l,2-dihydro-6-izochinolínkarboxylovej (1,21 g, 2,5 mmol), hydrogénchloridu 1-etyl3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidu (0,96 g, 5 mmol) aamóniovej soli 1-hydroxybenztriazolu (0,76 g, 5 mmol) v N,N-dimetylformamide (10 ml) sa miešal 2 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Získané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi etylacetátu s diizopropyléterom. Získal sa tak 3-{[(fórc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-4-(4-chlórfenyl)-2-izobutyll-oxo-l,2-dihydro-6-izochinolínkarboxamid (1,02 g, 85,0 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 144-146°C.
419
Elementárna analýza pre θ26Η3οΝ30401·0,25Η2θ:
Vypočítané: 63,93 % C, 6,29 % H, 8,60 %N.
Nájdené: 64,06 % C, 6,06 % H, 8,53 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,99 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,45 (9 H, s), 2,14-2,26 (1 H, m), 4,06 (2 H, d, J = 6,9 Hz), 4,18 (2 H, d, J = 4,5 Hz), 4,92 (1 H, bs), 5,89 (1 H, bs), 6,22 (1 H, bs), 7,24 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,35 (1 H, d, J = 1,2 Hz), 7,50 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,66 (1 H, dd, J = 1,2 a 8,4 Hz), 8,35 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
5) 3-{[(íerc-Butoxykarbonyl)amino]metyl}-4-(4-chlórfenyl)-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro6-izochinolínkarboxamid (0,48 g, 1 mmol) sa rozpustil v roztoku 4 N chlorovodíka v etylacetáte (5 ml) a zmes sa miešala 1 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a vyzrážané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi metanolu s dietyléterom. Získal sa tak hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-(4-chlórfenyl)-2-izobutyl-l(2//)-izochinolinón-6-karboxamidu (0,41 g, 97,6 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 260-261°C.
’H-NMR spektrum (DMSO-ri6) δ: 0,92 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,99-2,17 (1 H, m), 3,85 (2 H, s), 4,08 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 7,44 (2 H, d, J = 8,0 Hz), 7,45 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 7,60 (1H, bs), 7,64 (2 H, d, J =8,0 Hz), 8,01 (1 H, d, J =1,5 a 8,4 Hz), 8,19 (lH,bs), 8,38 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,56 (3 H, bs).
Príklad 187
Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-(4-chlórfenyl)-2-izobutyl-l(2//)-izochinolinón6-karbonitrilu
1) Roztok 3 - {[(fórc-butoxykarbonyl)amino]metyl} -4-(4-chlórfenyl)-2-izobutyl-1 -oxol,2-dihydro-6-izochinolínkarboxamidu (Príklad 186 (4)) (0,48 g, 1 mmol) a chloridu kyseliny kyanurovej (0,55 g, 3 mmol) v N,N-dimetylformamide (10 mmol) sa miešal 1 h pri 0°C. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak Zerc-butylester kyseliny {[4-(4-chlórfenyl)-6-kyano-1 -oxo-1,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,37 g, 80,4 %) vo forme kryštálov.
420
Teplota topenia: 234-235°C.
Elementárna analýza pre C26H2SN3O3CI:
Vypočítané: 67,02 % C, 6,06 % H, 9,02 % N.
Nájdené: 67,10 % C, 6,09 % H, 9,07 % N.
’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,00 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,43 (9 H, s), 2,16-2,30 (1 H, m), 4,08 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,22 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 4,44 (1 H, bs), 7,16-7,23 (2 H, m), 7,26 (1 H, d, J =1,6 Hz), 7,51-7,58 (2 H, m), 7,65 (1 H, dd, J =1,6 a 8,6 Hz), 8,55 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
2) Zerc-Butylester kyseliny {[4-(4-chlórfenyl)-6-kyano-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,28 g, 0,6 mmol) sa rozpustil v roztoku 4 N chlorovodíka v etylacetáte (5 ml) a získaná zmes sa miešala 1 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a vyzrážané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi metanolu s dietyléterom. Získal sa tak hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-(4-chlórfenyl)-2-izobutyll(2H)-izochinolinón-6-karbonitrilu (0,23 g, 95,8 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 280-281°C.
Elementárna analýza pre C21H21N3OCI:
Vypočítané: 62,69 % C, 5,26 % H, 10,44 % N.
Nájdené: 62,34 % C, 5,31 % H, 10,45 % N.
’H-NMR spektrum (DMSO-^) δ: 0,93 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,99-2,19 (1 H, m), 3,87 (2 H, s), 4,10 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 7,32 (1 H, d, J = 1,4 Hz), 7,43-7,49 (2 H, m), 7,64-7,68 (2 H, m), 7,97 (1 H, dd, J = 1,4 a 8,4 Hz), 8,47 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,67 (3 H, bs).
Príklad 188
Hydrogénchlorid (£)-3-[3-(aminometyl)-4-(4-chlórfenyl)-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro6-izochinolinyl]-2-propénamidu
1) Suspenzia ŕerc-butylesteru kyseliny {[4-(4-chlórfenyl)-2-izobutyl-l-oxo-6-trifluórmetánsulfonyloxy-l,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (Príklad 186(1)) (2,06 g,
3,5 mmol), butylesteru kyseliny akrylovej (0,76 ml, 5,3 mmol), hydrogénuhličitanu sodného (0,45 g, 5,3 mmol), tetrabutylamóniumchloridu (0,11 g, 0,4 mmol) a octanu paládnatého (0,09 g, 0,4 mmol) v N,N-dimetyIformamide (20 ml) sa za zahrievania pri
421
100°C miešal 48 h pod atmosférou argónu. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Po premytí extraktu vodou sa extrakt vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak butylester kyseliny (£)-3-[3-{[(ŕerc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-4-(4-chlórfenyl)-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-6-izochinolinyl]2-propénovej (0,48 g, 23,8 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 149-150°C.
Elementárna analýza pre C32H39N2OsC1O,25H2O:
Vypočítané: 67,24 % C, 6,97 % H, 4,90 % N.
Nájdené: 67,22 % C, 7,01 % H, 4,93 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,95 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,00 (6 H, d, J = 6,4 Hz), 1,32-1,50 (11 H, m), 1,59-1,71 (2 H, m), 2,14-2,30 (lH,m), 4,07 (2 H, d, J = 7,6 Hz),
4,16-4,22 (4 H, m), 4,43 (1 H, bs), 6,40 (1 H, d, J = 16,2 Hz), 6,98 (1 H, d, J = 1,4 Hz),
7,20 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,52 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,55 (1 H, d, J =16,2 Hz), 7,63 (1 H, dd, J = 1,4 a 8,4 Hz), 8,45 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
2) K roztoku butylesteru kyseliny (£)-3-[3-{[(ŕerc-butoxykarbonyl)amino]metyl}4-(4-chlórfenyl)-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-izochinolinyl] -2-propénovej (0,41 g,
0,7 mmol) v zmesi tetrahydrofuránu (10 ml) s metanolom (10 ml) sa pridal 1 N hydroxid sodný (2 ml) a zmes sa miešala 1 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody, okyslila 1 N kyselinou chlorovodíkovou a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Získané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi etylacetátu s diizopropyléterom. Získala sa tak kyselina (£)-3-[3-{[(férc-butoxykarbonyl)amino]metyl} -4-(4-chlórfenyl)-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-izochinolinyI]2-propénová (0,34 g, 91,9 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 147-149°C.
Elementárna analýza pre C28H3iN2O5ClO,25H2O:
Vypočítané: 65,24 % C, 6,16 % H, 5,43 % N.
Nájdené: 65,18 % C, 6,15 % H, 5,31 % N.
’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,99 (6 H, d, J = 6,4 Hz), 1,48 (9 H, s), 2,08-2,28 (1 H, m), 4,05 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 4,14 (2 H, s), 5,46 (1 H,bs), 6,32 (1 H, d, J =15,8 Hz), 6,82 (1 H, s), 7,26-7,31 (2 H, m), 7,42-7,56 (4 H, m), 8,28 (1 H, d, J = 7,8 Hz).
422
3) Roztok kyseliny (ty)-3-[3-{[(/e/r-butoxykarbonyl)amino]metyl}-4-(4-chlórfenyl)-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-6-izochinolinyl]-2-propénovej (0,20 g, 0,4 mmol), hydrogénchloridu 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyljkarbodiimidu (0,15 g, 0,8 mmol) a amóniovej soli 1-hydroxybenztriazolu (0,12 g, 0,8 mmol) v Ν,Ν-dimetylformamide (10 ml) sa miešal 2 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa kryštalizoval zo zmesi etylacetátu s «-hexánom. Získal sa tak (£)-3-[3-{[(ŕerc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-4-(4-chlórfenyl)-2-izobutyll-oxo-l,2-dihydro-6-izochinolinyl]-2-propénamid (0,18 g, 90,0 %) vo forme kryštálov. Teplota topenia: 152-154°C.
Elementárna analýza pre C28H32N3O4C1O,25H2O:
Vypočítané: 65,36 % C, 6,37 % H, 8,17 % N.
Nájdené: 65,30 % C, 6,27 % H, 7,99 % N.
‘H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,99 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,45 (9 H, s), 2,12-2,28 (1 H, m), 4,05 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 4,18 (2 H, d, J = 4,6 Hz), 4,95 (1 H, bs), 5,72 (1 H, bs), 5,85 (1 H, bs), 6,37 (1 H, d, J = 15,8 Hz), 6,91 (1 H, d, J = 1,2 Hz), 7,24 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,41-7,54 (4 H, m), 8,28 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
4) Roztok (£)-3-[3-{ [(ŕerc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-4-(4-chlórfenyl)-2-izobutyll-oxo-l,2-dihydro-6-izochinolinyl]-2-propénamidu (0,15 g, 0,3 mmol) sa rozpustil v roztoku 4 N chlorovodíka v etylacetáte (5 ml) a zmes sa miešala 1 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a zvyšok sa kryštalizoval z etylacetátu. Získal sa tak hydrogénchlorid (£)-3-[3-(aminometyl)-4-(4-chlórfenyl)-2-izobutyll-oxo-l,2-dihydro-6-izochinolinyl]-2-propénamidu (0,12 g, 92,3 %) vo forme kryštálov. Teplota topenia: 261-263°C.
Elementárna analýza pre C23H25N3O2Cl2-0,75H2O:
Vypočítané: 60,07 % C, 5,81 % H, 9,14 %N.
Nájdené: 59,78 % C, 6,14 % H, 8,75 % N.
‘H-NMR spektrum (DMSO-<fy) δ: 0,92 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,91-2,21 (1H, m), 3,85 (2 H, s), 4,06 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 6,58 (1 H, d, J = 15,8 Hz), 7,02 (1 H, s), 7,19 (1 H, bs), 7,34-7,47 (3 H, m), 7,62-7,67 (3 H, m), 7,79 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 8,35 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 8,60 (3 H, bs).
423
Príklad 189
Dihydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-butoxy-2-izobutyl-6-(4-metyl-l,3-tiazol-2-yl)1 (2Z/)-izochinolinónu
1) K suspenzii 4-butoxy-3-{[(ŕerc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-2-izobutyl-l-oxo1.2- dihydro-6-izochinolínkarboxamidu (0,44 g, 1 mmol) v toluéne (20 ml) sa pridalo Lawessonovo činidlo (0,24 g, 0,6 mmol) a zmes sa zahrievala 1 h pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa purifikovala chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak Zerc-butylester kyseliny {[6-(aminotiokarbonyl)-4-butoxy-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,18 g, 39,1 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 189-190°C.
Elementárna analýza pre C24H35N3O4S:
Vypočítané: 62,44 % C, 7,64 % H, 9,10 % N.
Nájdené: 62,38 % C, 7,51 % H, 8,89 % N.
'H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,93 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,02 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,50-1,64 (11 H, m), 1,80-1,93 (2 H, m), 2,04-2,18 (1 H, m), 3,83 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 3,96 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,48 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 5,37 (1 H, bs), 7,67 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 7,83-7,90 (2 H, m), 8,05 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 8,31 (1 H, bs).
2) Suspenzia ŕerc-butylesteru kyseliny {[6-(aminotiokarbonyl)-4-butoxy-2-izobutyl-l-oxo1.2- dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,46 g, 1 mmol), brómacetónu (0,20 g, 1,5 mmol) a octanu sodného (0,12 g, 1,5 mmol) v etanole (10 ml) sa zahrievala 12 h pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak ŕerc-butylester kyseliny {[4-butoxy-2-izobutyl-6-(4-metyl-l,3-tiazol-2-yl)1 -oxo-1,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,36 g, 73,5 %) vo forme amorfnej látky.
Elementárna analýza pre C27H37N3O4S:
Vypočítané: 64,90 % C, 7,46 % H, 8,41 % N.
Nájdené: 64,63 % C, 7,58 % H, 8,26 % N.
424 ’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,98 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,07 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,47 (9 H, s), 1,56-1,75 (2 H, m), 1,84-1,98 (2 H, m), 2,12-2,26 (1 H, m), 2,55 (3 H, d,
J = 0,8 Hz), 3,92 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,00 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,54 (2 H, d, J = 5,8 Hz),
4,78 (1H, bs), 6,98 (1 H, q, J = 0,8 Hz), 8,08 (lH,dd, J =1,8 a 8,4 Hz), 8,22 (1 H, d,
J = 1,8 Hz), 8,46 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
3) terc-Butyl ester kyseliny {[4-butoxy-2-izobutyl-6-(4-metyl-l,3-tiazol-2-yl)-l-oxo1.2- dihydro-3-ízochinolinyl]metyl}karbamovej (0,30 g, 0,6 mmol) sa rozpustil v roztoku 4 N chlorovodíka v etylacetáte (5 ml) a zmes sa miešala 1 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a vyzrážané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi metanolu s diizopropyléterom. Získal sa tak dihydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-butoxy2- izobutyl-6-(4-metyl-l,3-tiazol-2-yl)-l(2H)-izochinolinónu (0,27 g, 96,4%) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 201-202°C.
'H-NMR spektrum (DMSO-dÉ) δ: 0,90 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,04 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,56-1,74 (2 H, m), 1,82-2,12 (3 H, m), 2,48 (3 H, d, J = 0,6 Hz), 3,98-4,02 (4 H, m), 4,21 (2 H, d, J = 5,2 Hz), 7,51 (1 H, q, J = 0,6 Hz), 8,13 (1 H, dd, J = 1,6 a 8,4 Hz), 8,25 (1 H, d, J = 1,6 Hz), 8,37 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,76 (3 H, bs).
Príklad 190
Hydrogénchlorid etylesteru kyseliny 2-[3-(aminometyl)-4-butoxy-2-izobutyl-l-oxo1.2- dihydro-6-izochinolinyl]-l,3-tiazol-4-karboxylovej
1) terc-Butylester kyseliny {[6-(aminotiokarbonyI)-4-butoxy-2-izobutyl-l -oxo-1,2-dihydro3- izochinolinyl]metyl}karbamovej (Príklad 189 (1)) (1,38 g, 3 mmol) sa rozpustil v roztoku 4 N chlorovodíka v etylacetáte (10 ml) a zmes sa miešala lh pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a zvyšok sa suspendoval v tetrahydrofuráne (20 ml). K získanej zmesi sa pridali trietylamín (0,84 ml, 6 mmol) a 9-fluorenylmetylester kyseliny chlórmravčej (1,16 g, 4,5 mmol) a zmes sa miešala 1 h pri 0°C. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak
425
9Z/-fluorén-9-ylmetylester kyseliny {[6-(aminokarbotioyl)-4-butoxy-2-izobutyl-l-oxol,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (1,52 g, 86,9 %) vo forme amorfnej látky. ’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,94-1,00 (9 H, m), 1,47-1,59 (2 H, m), 1,74-1,83 (2 H, m), 2,07-2,18 (1 H, m), 3,77 (2 H. t, J = 6,3 Hz), 3,98 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 4,25 (1 H, t, J = 6,6 Hz), 4,51-4,53 (4 H, m), 5,79 (1 H, bs), 7,26-7,41 (4 H, m), 7,63-7,66 (3 H, m), 7,75 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 7,86 (1 H, bs), 7,93 (1 H, s), 8,00 (1 H, bs), 8,12 (1 H, d, J = 8,1 Hz).
2) Roztok 9/7-fluorén-9-ylmetylesteru kyseliny {[6-(aminokarbotioyl)-4-butoxy-2-izobutyll-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,29 g, 0,5 mmol) a etylesteru kyseliny brómpyrohroznovej (0,19 g, 1 mmol) v etanole (10 ml) sa zahrieval Ih pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa kryštalizoval zo zmesi etylacetátu s diizopropyléterom. Získal sa tak etylester kyseliny 2-{4-butoxy-3-[{[(9/7-fluorén-9-ylmetoxy)karbonyl] amino} metyl]-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-izochinolinyl} -1,3 -tiazol4-karboxylovej (0,30 g, 90,9 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 203-203,5°C.
Elementárna analýza pre C39H41N3O6S:
Vypočítané: 68,90 % C, 6,08 % H, 6,18 % N.
Nájdené: 68,64 % C, 6,10 % H, 6,06 % N.
’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,97 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,07 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,45 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 1,56-1,75 (2 H, m), 1,81-1,98 (2 H, m), 2,06-2,24 (1 H, m), 3,94 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,05 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 4,22 (1 H, t, J = 6,6 Hz), 4,47 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 4,49 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 4,59 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 5,23 (1 H, bs), 7,29-7,43 (4 H, m), 7,59 (2 H, d, J = 7,3 Hz), 8,14 (1 H,dd, J = 1,6 a 8,4 Hz), 8,24-8,26 (2 H, m), 8,47 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
3) K roztoku etylesteru kyseliny 2-{4-butoxy-3-[{[(9Z/-fluorén-9-ylmetoxy)karbonyl] amino} metyl]-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-6-izochinolinyl}-l,3-tiazol4-karboxylovej (1,70 g, 2,5 mmol) v zmesi Ν,Ν-dimetylformamidu (25 ml) s tetrahydrofuránom (25 ml) sa pridal pyrolidín (2 ml) a zmes sa miešala 1 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom
426 chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustil v tetrahydrofuráne (20 ml) a pridal sa k nemu di-fórc-butylester kyseliny diuhličitej (0,89 ml, 4 mmol). Získaná zmes sa miešala 1 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifíkoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak etylester kyseliny 2-[4-butoxy-3-{[(fórc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-2-izobutyl-l-oxol,2-dihydro-6-izochinolinyl]-l,3-tiazol-4-karboxylovej (1,21 g, 87,1 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 172-172,5°C.
Elementárna analýza pre C29H39N3O6S:
Vypočítané: 62,45 % C, 7,05 % H, 7,53 % N.
Nájdené: 62,50 % C, 7,04 % H, 7,53 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,98 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,07 (3 H, t, J =7,3 Hz), 1,45 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,47 (9 H, s), 1,62-1,78 (2 H, m), 1,85-1,99 (2 H, m), 2,12-2,26 (1 H, m), 3,93 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,01 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 4,47 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 4,54 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 4,77 (1 H, bs), 8,16 (1 H, dd, J = 1,8 a 8,4 Hz), 8,25 (1 H, s), 8,28 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 8,49 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
4) Etylester kyseliny 2-[4-butoxy-3-{[(fórc-butoxykarbonyl)amino)metyl}-2-izobutyll-oxo-l,2-dihydro-6-izochinolinyl]-l,3-tiazol-4-karboxylovej (0,17 g, 0,3 mmol) sa rozpustil v roztoku 4 N chlorovodíka v etylacetáte (5 ml) a zmes sa miešala 1 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a vyzrážané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi etylacetátu s diizopropyléterom. Získal sa tak hydrogénchlorid etylesteru kyseliny 2-[3-(aminometyl)-4-butoxy-2-izobutyl-l -oxo-1,2-dihydro-6-izochinolinyl]-l,3-tiazol-4-karboxylovej (0,13 g, 92,9 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 224-226°C.
Elementárna analýza pre C24H32N3O4C1S-H2O:
Vypočítané: 56,29 % C, 6,69 % H, 8,21 % N.
Nájdené: 56,00 % C, 6,43 % H, 7,99 % N.
’H-NMR spektrum (DMSO-t/ô) δ: 0,91 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,05 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,36 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,57-1,76 (2 H, m), 1,83-2,16 (3 H, m), 3,98-4,06 (4 H, m), 4,22
427 (2 H, d, J = 4,6 Hz), 4,37 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 8,20 (1 H, dd, J = 1,4 a 8,4 Hz), 8,31 (1 H, d, J = 1,4 Hz), 8,42 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,66 (3 H, bs), 8,73 (1 H, s).
Príklad 191
Hydrogénchlorid kyseliny 2- [3 -(aminometyl)-4-butoxy-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro6-izochinolinyl]-l,3-tiazol-4-karboxylovej
1) K roztoku etylesteru kyseliny 2-[4-butoxy-3-{[(/erc-butoxykarbonyl)amino]metyl}2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-6-izochinolinyl]-l,3-tiazol-4-karboxylovej (1,12 g, 2 mmol) v zmesi tetrahydrofuránu (10 ml) s etanolom (5 ml) sa pridal 1 N hydroxid sodný (4 ml) a zmes sa miešala 1 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody, okyslila 1 N kyselinou chlorovodíkovou a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Získané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi etylacetátu s diizopropyléterom. Získala sa tak kyselina 2-[4-butoxy-3-{[(ŕerc-butoxykarbonyI)amino]metyl}-2-izobutyl1-oxo-1,2-dihydro-6-izochinolinyl]-l,3-tiazol-4-karboxylová (0,97 g, 92,4%) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 195-196°C.
Elementárna analýza pre C27H35N3O6S:
Vypočítané: 61,23 % C, 6,66 % H, 7,93 % N.
Nájdené: 61,10 % C, 6,71 % H, 7,65 % N.
‘H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,98 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,08 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,48 (9 H, s), 1,57-1,76 (2 H, m), 1,85-1,99 (2 H, m), 2,13-2,26 (lH,m), 3,93 (2 H, t, J = 6,2 Hz), 4,02 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 4,56 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 4,92 (1 H, bs), 8,11 (1 H, dd, J =1,8 a 8,4 Hz), 8,24 (1 H, d, J =1,8 Hz), 8,36 (1 H, s), 8,49 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
2) Kyselina 2- [4-butoxy-3 - {[(férc-butoxykarbonyl)amino]metyl} -2-izobutyl-1 -oxol,2-dihydro-6-izochinolinyl]-l,3-tiazol-4-karboxylová (0,16 g, 0,3 mmol) sa rozpustila v roztoku 4 N chlorovodíka v etylacetáte (5 ml) a zmes sa miešala 1 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a zvyšok sa kryštalizoval z etylacetátu. Získal sa tak hydrogénchlorid kyseliny 2-[3-(aminometyl)-4-butoxy-2-izobutyl428 l-oxo-l,2-dihydro-6-izochinolinyl]-l,3-tiazol-4-karboxylovej (0,13 g, 92,9%) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 244-246°C.
Elementárna analýza pre CížHzsNsCLCIS-OjSEEO:
Vypočítané: 55,63 % C, 6,15 % H, 8,85 % N.
Nájdené: 55,45 % C, 6,49 % H, 8,51 % N.
’H-NMR spektrum (DMSO-ck) δ: 0,91 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,04 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,60-1,72 (2 H, m), 1,84-1,93 (2 H, m), 2,00-2,10 (1 H, m), 3,99-4,02 (4 H, m), 4,22 (2 H, s), 8,21 (1H, dd, J = 1,5 a 8,4 Hz), 8,30 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 8,42 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,63 (3 H, bs), 8,66 (1 H, s).
Príklad 192
Hydrogénchlorid 2-[3-(aminometyl)-4-butoxy-2-izobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-izochinoliny 1] -1,3 -tiazo 1-4-karb oxamidu
1) Roztok kyseliny 2-[4-butoxy-3-{[(ŕerc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-2-izobutyl-l-oxo1.2- dihydro-6-izochinolinyl]-l,3-tiazol-4-karboxylovej (0,79 g, 1,5 mmol), hydrogénchloridu l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidu (0,58 g, 3 mmol) a amóniovej soli 1-hydroxybenztriazolu (0,46 g, 3 mmol) v N,N-dimetylformamide (10 ml) sa miešal 2 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Získané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi tetrahydrofuránu s diizopropyléterom. Získal sa tak ŕerc-butylester kyseliny {[6-[4-(aminokarbonyl)~
1.3- tiazol-2-yl]-4-butoxy-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,74 g, 93,7 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 195-196°C.
Elementárna analýza pre C27H36N4O4SO,5H2O:
Vypočítané: 60,31 % C, 6,94 % H, 10,42 % N.
Nájdené: 60,62 % C, 7,08 % H, 10,19 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,98 (6 H, d, J = 6,8 Hz), 1,07 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,48 (9 H, s), 1,57-1,98 (4 H, m), 2,11-2,28 (1 H, m), 3,92 (2 H, t, J = 6,2 Hz), 4,02 (2 H, d,
429
J = 7,4 Hz), 4,55 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,91 (1 H, bs), 5,89 (lH,bs), 7,29 (lH,bs), 8,04-8,09 (1 H, m), 8,24-8,25 (1 H, m), 8,46-8,51 (2 H, m).
2) fôrc-Butylester kyseliny {[6-[4-(aminokarbonyl)-l,3-tiazol-2-ylj-4-butoxy-2-izobutyl1- oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyljmetyl}karbamovej (0,32 g, 0,6 mmol) sa rozpustil v roztoku 4 N chlorovodíka v etylacetáte (5 ml) a zmes sa miešala 1 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a zvyšok sa prekryštalizoval z etylacetátu. Získal sa tak hydrogénchlorid 2-[3-(aminometyl)-4-butoxy-2-izobutyl-l-oxo1.2- dihydro-6-izochinoIinyl]-l,3-tiazoI-4-karboxamidu (0,26 g, 92,6%) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 274-276°C.
Elementárna analýza pre C22H29N4O3C1SO,5H2O:
Vypočítané: 55,74 % C, 6,38 % H, 11,82 % N.
Nájdené: 56,13 % C, 6,33 % H, 11,86 % N.
’H-NMR spektrum (DMSO-rí6) δ: 0,91 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,04 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,56-1,75 (2 H, m), 1,84-2,18 (3 H, m), 3,99-4,05 (4 H, m), 4,22 (2 H, d, J = 4,4 Hz), 8,28 (1 H, d, J =1,6 Hz), 8,30 (1 H, dd, J =1,6 a 9,2 Hz), 8,41 (1 H, d, J = 9,2 Hz), 8,46 (1 H, s), 8,71 (3 H, bs).
Príklad 193
Hydrogénchlorid 2-[3-(aminometyl)-4-butoxy-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-izochinolinyl] -1,3-tiazol-4-karbonitrilu
1) Roztok terc-butylesteru kyseliny {[6-[4-(aminokarbonyl)-l,3-tiazol-2-yl]-4-butoxy2- izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyljmetyl{karbamovej (0,32 g, 0,6 mmol) a chloridu kyseliny kyanurovej (0,33 g, 1,8 mmol) v N,N-dimetylformamide (10 mmol) sa miešal 1 h pri 0°C. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak terc-butyl ester kyseliny {[4-butoxy-2-izobutyl-6-(4-kyano-l,3-tiazol-2-yl)-l-oxo1.2- dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,28 g, 93,3 %) vo forme kryštálov. Teplota topenia: 160-161°C.
430
Elementárna analýza pre C27H34N4O4S:
Vypočítané: 63,51 % C, 6,71 % H, 10,97 %N.
Nájdené: 63,47 % C, 6,69 % H, 10,99 % N.
’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,98 (6 H, d, J = 6,9 Hz), 1,08 (3 H, t, J = 7,5 Hz), 1,48 (9 H, s), 1,60-1,72 (2 H, m), 1,87-1,97 (2 H, m), 2,12-2,24 (1 H, m), 3,92 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,01 (2 H, d, J = 7,5 Hz), 4,55 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,86 (lH,bs), 8,01 (1H, dd, J =1,8 a 8,2 Hz), 8,08 (1 H, s), 8,29 (1 H, d, J =1,8 Hz), 8,49 (lH,d, J = 8,2 Hz).
2) ferc-Butylester kyseliny {[4-butoxy-2-izobutyl-6-(4-kyano-l,3-tiazol-2-yl)-l-oxo1.2- dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,20 g, 0,4 mmol) sa rozpustil v roztoku 4 N chlorovodíka v etylacetáte (5 ml) a zmes sa miešala 1 hodinu pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a zvyšok sa kryštalizoval z etylacetátu. Získal sa tak hydrogénchlorid 2-[3-(aminometyl)-4-butoxy-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro6-izochinolinyl]-l,3-tiazol-4-karbonitrilu (0,17 g, 94,4 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 167-169°C.
Elementárna analýza pre C22H27N4O2C1S-H2O:
Vypočítané: 56,82 % C, 6,29 % H, 12,05 % N.
Nájdené: 56,92 % C, 6,29 % H, 11,95 % N.
‘H-NMR spektrum (DMSO-rí6) δ: 0,91 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,05 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,56-1,74 (2 H, m), 1,82-2,18 (3 H, m), 3,98-4,05 (4 H, m), 4,22 (2 H, s), 8,20 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,30 (1 H, s), 8,42 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,70 (3 H, bs), 9,06 (1 H, s).
Príklad 194
3-(Aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-6-(4-metyl-1,3-tiazol-2-yl)-1 (277)-izochinolinón
1) K suspenzii 3-{[(férc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-4-fenyl-2-izobutyl-l-oxo1.2- dihydro-6-izochinolínkarboxamidu (4,05 g, 9 mmol) v toluéne (50 ml) sa pridalo Lawessonovo činidlo (2,19 g, 5,4 mmol) a zmes sa zahrievala 1 h pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa purifikovala chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak fórc-butylester kyseliny {[6-(aminotiokarbonyl)-4-fenyl-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (3,64 g, 86,9 %) vo forme kryštálov.
431
Teplota topenia: 228-229°C.
Elementárna analýza pre C26H31N3O3S:
Vypočítané: 67,07 % C, 6,71 % H, 9,02 % N.
Nájdené: 66,88 % C, 6,66 % H, 8,85 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,98 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,44 (9 H, s), 2,12-2,29 (1 H, m), 4,07 (2 H, d, J = 6,9 Hz), 4,20 (2 H, d, J = 5,1 Hz), 4,79 (1 H, bs), 7,23-7,27 (2 H, m), 7,33 (1 H, d, J = 1,6 Hz), 7,37 (1 H, bs), 7,46-7,56 (3 H, m), 7,74 (1 H, bs), 7,76 (1 H, dd, J = 1,6 a 8,6 Hz), 8,29 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
2) ferc-Butylester kyseliny {[6-(aminotiokarbonyl)-4-fenyl-2-izobutyl-l-oxo-1,2-dihydro3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (3,26 g, 7 mmol) sa rozpustil v roztoku 4 N chlorovodíka v etylacetáte (20 ml) a zmes sa miešala 1 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a zvyšok sa suspendoval v tetrahydrofuráne (20 ml). K získanej zmesi sa pridali trietylamín (2,0 ml, 14 mmol) a 9-fluorenylmetylester kyseliny chlórmravčej (2,72 g, 10,5 mmol) a zmes sa miešala 1 h pri 0°C za zahrievania. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifíkoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak 9T/-fluorén-9-ylmetylester kyseliny {[6-(aminokarbotioyl)-4-fenyl-2-izobutyl-1 -oxol,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (3,21 g, 78,1 %) vo forme amorfnej látky. ’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,97 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,07-2,24 (1 H, m), 4,08 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,19 (1 H, t, J = 6,8 Hz), 4,25 (2 H, d, J = 2,6 Hz), 4,41 (2 H, d, J = 6,8 Hz), 5,35 (1 H, bs), 7,21-7,60 (13 H, m), 7,72-7,76 (3 H, m), 8,26 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
3) Suspenzia 9//-fluorén-9-ylmetylesteru kyseliny {[6-(aminokarbotioyl)-4-fenyl-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,47 g, 0,8 mmol) abrómacetónu (0,22 g, 1,6 mmol) v etanole (10 ml) sa zahrievala 1 h pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifíkoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak 9/7-fluorén-9-ylmetylester kyseliny {[4-fenyl-2-izobutyl-6-(4-metyl-1,3 -tiazol-2-yl)-1 -oxol,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,41 g, 82,0 %) vo forme amorfnej látky.
432
Elementárna analýza pre C39H35N3O3S-0,25H2O:
Vypočítané: 74,32 % C, 5,68 % H, 6,67 % N.
Nájdené: 74,36 % C, 5,44 % H, 6,62 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,00 (6 H, d, J = 6,8 Hz), 2,12-2,29 (1 H, m), 2,44 (3 H, d, J = 0,8 Hz), 4,06 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 4,19 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,27 (2 H, d, J = 5,0 Hz),
4.44 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 4,86 (1 H, bs), 6,86 (lH,q, J = 0,8 Hz), 7,26-7,44 (7 H, m), 7,52-7,57 (5 H, m), 7,75 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 8,02 (1 H, dd, J = 1,8 a 8,4 Hz), 8,50 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
4) K roztoku 977-íluorén-9-ylmetylesteru kyseliny {[4-fenyl-2-izobutyl-6-(4-metyil,3-tiazol-2-yl)-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,38 g, 0,6 mmol) v N,N-dimetylformamide (10 ml) sa pridal pyrolidín (0,5 ml) a zmes sa miešala 1 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak 3-(aminometyl)-4-fenyl2-izobutyl-6-(4-metyl-l,3-tiazol-2-yl)-l(2/7)-izochinolinón (0,13 g, 54,2%) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 162-163°C.
Elementárna analýza pre C24H24N3OSO,25H2O:
Vypočítané: 70,64 % C, 6,30 % H, 10,30 % N.
Nájdené: 70,96 % C, 6,38 % H, 10,16 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,02 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,35 (2 H, bs), 2,13-2,35 (1 H, m),
2.45 (3 H, d, J = 1,2 Hz), 3,69 (2 H, s), 4,23 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 6,85 (1 H, q, J = 1,2 Hz), 7,30-7,35 (2 H, m), 7,43 (1 H, d, J = 1,4 Hz), 7,48-7,59 (3 H, m), 8,03 (1 H, dd, J = 1,4 a 8,4 Hz), 8,52 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
Príklad 195
Hydrogénchlorid etylesteru kyseliny 2-[3-(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-l-oxo1,2-dihydro-6-izochinolinyl]-l ,3-tiazol-4-karboxylovej
1) Roztok 977-fluorén-9-ylmetylesteru kyseliny {[6-(aminokarbotioyl)-4-fenyl-2-izobutyl1-oxo-1,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (Príklad 194 (2)) (2.35 g, 4 mmol) a etylesteru kyseliny brómpyrohroznovej (1,56 g, 8 mmol) v etanole (20 ml) sa zahrieval
433 h pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak etylester kyseliny 2-{4-fenyl-3-[{[(9//-fluorén-9-ylmetoxy)karbonyl] amino} metyl]-2-izobutyl-1-oxo-l,2-dihydro-6-izochinolinyl}-l,3-tiazol4-karboxylovej (1,92 g, 70,3 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 151-152°C.
Elementárna analýza pre C41H37N3O5S:
Vypočítané: 72,01 % C, 5,45 % H, 6,14 % N.
Nájdené: 71,79 % C, 5,59 % H, 6,02 % N.
’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,00 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,41 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 2,16-2,27 (1H, m), 4,07 (2 H, d, J = 5,7 Hz), 4,19 (lH,t, J = 6,6 Hz), 4,28 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,38-4,45 (4 H, m), 4,86 (1 H, bs), 7,28-7,45 (7 H, m), 7,75 (2 H, d, J = 7,1 Hz), 8,11 (1 H, s), 8,13 (1 H, dd, J = 1,8 a 8,4 Hz), 8,53 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
2) K roztoku etylesteru kyseliny 2-{4-fenyl-3-[{[(9H-fluorén-9-ylmetoxy)karbonyl] amino} metyl] -2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-izochinoIinyl} -1,3 -tiazol4-karboxylovej (1,84 g, 2,7 mmol) v Ν,Ν-dimetylformamide (20 ml) sa pridal pyrolidín (1 ml) a zmes sa miešala 1 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustil v tetrahydrofuráne (20 ml) a pridal sa k nemu di-íerc-butylester kyseliny diuhličitej (0,9 ml, 4 mmol). Získaná zmes sa miešala 1 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak etylester kyseliny 2-[3-{[(ŕerc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-4-fenyl-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-6-izochinolinyl]-l,3-tiazol4-karboxylovej (1,41 g, 93,4 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 170,5-171°C.
Elementárna analýza pre C29H39N3O6S:
Vypočítané: 62,45 % C, 7,05 % H, 7,53 % N.
Nájdené: 62,50 % C, 7,04 % H, 7,53 % N.
434
Ή-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,02 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,41 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 1,44 (9 H, s), 2,11-2,38 (1 H, m), 4,19 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 4,23 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,42 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 4,60 (1 H, bs), 7,28-7,33 (2 H, m), 7,45 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,51-7,61 (3 H, m), 8,11 (1 H, s), 8,13 (1 H, dd, J = 1,8 a 8,4 Hz), 8,52 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
3) Etylester kyseliny 2-[3-{[(terc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-4-fenyl-2-izobutyl-l-oxol,2-dihydro-6-izochinolinyl]-l,3-tiazol-4-karboxylovej (0,17 g, 0,3 mmol) sa rozpustil v roztoku 4 N chlorovodíka v etylacetáte (5 ml) a zmes sa miešala 1 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a vyzrážané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi metanolu s diizopropyléterom. Získal sa tak hydrogénchlorid etylesteru kyseliny 2-[3-(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-izochinolinyl]-l,3-tiazol-4-karboxylovej (0,13 g, 92,9 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 265-267°C.
Elementárna analýza pre C26H28N303C1S-0,5H20:
Vypočítané: 61,59 % C, 5,76 % H, 8,29 % N.
Nájdené: 61,75 % C, 5,77 % H, 8,40 % N.
Ή-NMR spektrum (DMSO-ri6) δ: 0,94 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,30 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 3,91 (2 H, s), 4,11 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 4,30 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 7,46-7,50 (3 H, m), 7,60-7,72 (3 H, m), 8,15 (1 H, dd, J = 1,4 a 8,4 Hz), 8,48 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,59 (1 H, s), 8,40 (3 H, bs).
Príklad 196
Hydrogénchlorid kyseliny 2-[3-(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-l-oxo-1,2-dihydro-6-izochinolinyl]-l,3-tiazol-4-karboxylovej
1) K roztoku etylesteru kyseliny 2-[3-{[(Zerc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-4-fenyl-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-6-izochinolinyl]-l,3-tiazol-4-karboxylovej (1,12 g, 2 mmol) v zmesi tetrahydrofuránu (10 ml) s etanolom (10 ml) sa pridal 1 N hydroxid sodný (4 ml) a zmes sa miešala 2 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody, okyslila 1 N kyselinou chlorovodíkovou a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Získané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi etylacetátu s diizopropyléterom.
435
Získala sa tak kyselina 2-[3-{[(terc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-4-fenyl-2-izobutyll-oxo-l,2-dihydro-6-izochinolinyl]-l,3-tiazol-4-karboxylová (1,02 g, 96,2%) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 213-214°C.
Elementárna analýza pre C29H31N3O5S:
Vypočítané: 65,27 % C, 5,86 % H, 7,87 % N.
Nájdené: 65,01 % C, 5,65 % H, 7,65 % N.
’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,02 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,45 (9 H, s), 2,18-2,34 (1 H, m),
4,10 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,23 (2 H, d, J = 5,2 Hz), 4,88 (1 H, bs), 6,40 (1 H, bs), 7,33-7,41 (3 H, m), 7,47-7,58 (3 H, m), 8,03 (1 H, dd, J = 1,8 a 8,4 Hz), 8,21 (1 H, s), 8,49 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
2) Kyselina 2-[3-{ [(íerc-butoxykarbonyl)aminoj metyl}-4-fenyl-2-izobuty 1-1 -oxol,2-dihydro-6-izochinolinyl]-l,3-tiazol-4-karboxylová (0,16 g, 0,3 mmol) sa rozpustila v roztoku 4 N chlorovodíka v etylacetáte (5 ml) a zmes sa miešala 1 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a zvyšok sa kryštalizoval z etylacetátu. Získal sa tak hydrogénchlorid kyseliny 2-[3-(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyll-oxo-l,2-dihydro-6-izochinolinyl]-l,3-tiazol-4-karboxylovej (0,13 g, 92,9%) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 281-283°C.
Elementárna analýza pre C24H24N3O3CISH2O:
Vypočítané: 59,07 % C, 5,37 % H, 8,61 % N.
Nájdené: 59,32 % C, 5,42 % H, 8,57 % N.
’H-NMR spektrum (DMSO-rf6) δ: 0,94 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,01-2,21 (1 H, m), 3,90 (2 H, s), 4,10 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 7,45-7,51 (3 H, m), 7,56-7,64 (3 H, m), 8,41 (1 H, dd, J = 1,7 a 8,4 Hz), 8,48 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,53 (1 H, s), 8,57 (3 H, bs).
436
Príklad 197
Hydrogénchlorid 2-[3-(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-6-izochinolinyI]-l,3-tiazol-4-karboxamidu
1) Roztok kyseliny 2-[3-{[(ferc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-4-fenyl-2-izobutyl-l-oxo1.2- dihydro-6-izochinolinyl]-l,3-tiazol-4-karboxylovej (0,80 g, 1,5 mmol), hydrogénchloridu l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidu (0,58 g, 3 mmol) aamóniovej soli 1-hydroxybenztriazolu (0,46 g, 3 mmol) v N,N-dimetylformamide (10 ml) sa miešal 2 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Získané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi tetrahydrofuránu s diizopropyléterom. Získal sa tak ferc-butylester kyseliny {[6-[4-(aminokarbonyl)1.3- tiazol-2-yl]-4-fenyl-2-izobutyl-l -oxo-1,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl} karbamovej (0,75 g, 93,8 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 248-249°C.
Elementárna analýza pre C29H32N4O4SO,25H2O:
Vypočítané: 64,84 % C, 6,10 % H, 10,43 % N.
Nájdené: 64,98 % C, 6,21 % H, 10,23 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,02 (6 H, d, J = 6,8 Hz), 1,44 (9 H, s), 2,19-2,34 (1 H, m),
4.10 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,24 (2 H d, J = 5,4 Hz), 4,65 (1 H, bs), 5,84 (1 H, bs), 7,29-7,34 (2 H, m), 7,44 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,51-7,61 (3 H, m), 8,00 (1 H, dd, J = 1,8 a 8,4 Hz),
8.11 (1 H, s), 8,52 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
2) ferc-Butylester kyseliny {[6-[4-(aminokarbonyl)-l,3-tiazol-2-yl]-4-fenyl-2-izobutyll-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,32 g, 0,6 mmol) sa rozpustil v roztoku 4 N chlorovodíka v etylacetáte (5 ml) a zmes sa miešala 1 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a zvyšok sa kryštalizoval z etylacetátu. Získal sa tak hydrogénchlorid 2-[3-(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-l-oxol,2-dihydro-6-izochinolinyl]-l,3-tiazol-4-karboxamidu (0,27 g, 96,4%) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 235-237°C.
437 ’H-NMR spektrum (DMSO-í/6) δ: 0,94 (6 H, d, J = 6,8 Hz), 2,05-2,21 (1 H, m), 3,92 (2 H, s), 4,10 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 7,39 (1 H, d, J = 1,6 Hz), 7,45-7,50 (2 H, m), 7,60-7,66 (3 H, m), 7,70 (1 H, bs), 7,79 (1 H, bs), 8,28 (1 H, dd, J = 1,6 a 8,4 Hz), 8,30 (1 H, s), 8,47 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,58 (3 H, bs).
Príklad 198
Hydrogénchlorid 2-[3-(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-6-izochinolinyl]-1,3-tiazol-4-karbonitrilu
1) Roztok ferc-butylesteru kyseliny {[6-[4-(aminokarbonyl)-l,3-tiazol-2-yl]-4-fenyl-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,32 g, 0,6 mmol) a chloridu kyseliny kyanurovej (0,33 g, 1,8 mmol) v N,N-dimetylformamide (10 mmol) sa miešal 1 h pri 0°C. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak /erc-butylester kyseliny {[4-fenyl-2-izobutyl-6-(4-kyano-1,3 -tiazol-2-yl)-1 -oxol,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,28 g, 90,3 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 209-211°C.
Elementárna analýza pre C29H30N4O3S:
Vypočítané: 67,68 % C, 5,88 % H, 10,89 % N.
Nájdené: 67,72 % C, 5,92 % H, 10,62 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,02 (6 H, d, J = 6,8 Hz), 1,44 (9 H, s), 2,19-2,38 (1 H, m), 4,10 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 4,24 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 4,58 (1 H, bs), 7,28-7,32 (2 H, m), 7,49 (1 H, d, J = 1,4 Hz), 7,52-7,63 (3 H, m), 7,95 (1 H, s), 7,96 (1 H, dd, J = 1,4 a 8,4 Hz), 8,54 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
2) /erc-Butylester kyseliny {[4-fenyl-2-izobutyl-6-(4-kyano-l,3-tiazol-2-yl)-l-oxol,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,21 g, 0,4 mmol) sa rozpustil v roztoku 4 N chlorovodíka v etylacetáte (5 ml) a zmes sa miešala 1 hodinu pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a zvyšok sa kryštalizoval z etylacetátu. Získal sa tak hydrogénchlorid 2-[3-(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro6-izochinolinyl]-l,3-tiazol-4-karbonitrilu (0,17 g, 94,4 %) vo forme kryštálov.
438
Teplota topenia: 274-276°C.
Elementárna analýza pre C24H23N4OC1SO,5H2O:
Vypočítané: 62,67 % C, 5,26 % H, 12,18 % N.
Nájdené: 62,57 % C, 5,06 % H, 12,08 % N.
!H-NMR spektrum (DMSO-ri6) δ: 0,94 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,01-2,21 (1 H, m), 3,89 (2 H, m), 4,11 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 7,45-7,51 (3 H, m), 7,61-7,64 (3 H, m), 8,14 (1 H, dd, J = 1,8 a 8,4 Hz), 8,48 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,62 (3 H, bs), 8,95 (1 H, s).
Príklad 199
Dihydrogénchlorid 3 -(aminometyl)-4-butoxy-2-izobutyl-6-( 1 //-pyrol-1 -yl)-1 (2/7)-izochinolinónu
1) Roztok íerc-butylesteru kyseliny [(6-amino-4-butoxy-2-izobutyl-l-oxo-1,2-dihydro3-izochinolinyl)metyl]karbamovej (0,41 g, 1 mmol) a 2,5-dimetoxytetrahydrofuránu (0,19 ml, 1,5 mmol) v kyseline octovej (10 ml) sa miešal 2 h pri 80°C. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak ferc-butylester kyseliny {[4-butoxy-2-izobutyl-1 -oxo-6-( 1//-pyrol-1 -yl)-1,2-dihydro-3-izochinolinyljmetyl}karbamovej (0,31 g, 67,4 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 164-166°C.
Elementárna analýza pre C27H37N3O4:
Vypočítané: 69,35 % C, 7,98 % H, 8,99 % N.
Nájdené: 69,29 % C, 8,28 % H, 8,87 % N.
’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,97 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,04 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,47 (9 H, s), 1,51-1,69 (2 H, m), 1,81-1,95 (2 H, m), 2,04-2,25 (1 H, m), 3,89 (2 H, t, J = 6,5 Hz), 3,99 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 4,53 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 4,80 (1 H, bs), 6,41-6,43 (2 H, m), 7,21-7,23 (2 H, m), 7,50-7,56 (1 H, m), 7,62 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 8,43-8,48 (lH,m).
2) ŕerc-Butylester kyseliny {[4-butoxy-2-izobutyl-l-oxo-6-(l//-pyrol-1-yl)-1,2-dihydro3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,23 g, 0,5 mmol) sa rozpustil v roztoku
439
N chlorovodíka v etylacetáte (5 ml) a zmes sa miešala 1 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a získané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi metanolu s di etyl éterom. Získal sa tak dihydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-butoxy-2-izobutyl-6-(l//-pyrol-l-yl)-l(2//)-izochinolinónu (0,19 g, 95,0 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 156-157°C.
Elementárna analýza pre 022^0^020-0,5^0:
Vypočítané: 63,99 % C, 7,57 % H, 10,18 % N.
Nájdené: 64,23 % C, 7,86 % H, 10,25 % N.
’H-NMR spektrum (DMSO-ri6) δ: 0,90 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,00 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,55-1,66 (2 H, m), 1,81-2,13 (3 H, m), 3,96-4,03 (4 H, m), 4,19 (2H,bs), 6,39 (2 H, t, J = 2,2 Hz), 7,55 (2 H, t, J = 2,2 Hz), 7,70 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,89 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,8 Hz), 8,33 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,72 (3 H, bs).
Príklad 200
Hydrogénchlorid 3 -(aminometyl)-4-butoxy-2-izobutyl-6-( 1 //-tetrazol-1 -yl)-1 (2//)-izochinolinónu
1) K roztoku fórc-butylesteru kyseliny [(6-amino-4-butoxy-2-izobutyl-l -oxo-1,2-dihydro3-izochinolinyl)metyl]karbamovej (0,41 g, 1 mmol) v kyseline octovej (5 ml) sa pridal trimetylester kyseliny ortomravčej (0,33 ml, 3 mmol) a zmes sa miešala 30 min pri teplote miestnosti. K získanej zmesi sa pridal azid sodný (0,10 g, 1,5 mmol) a zmes sa miešala 2 h pri 80°C. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak fórc-butylester kyseliny {[4-butoxy-2-izobutyl-1 -oxo-6-( 1 //-tetrazol-1 -yl)-1,2-dihydro3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,31 g, 66,0 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 199-200°C.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,98 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,05 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,48 (9 H, s), 1,54-1,69 (2 H, m), 1,83-1,97 (2 H, m), 2,12-2,26 (1 H, m), 3,91 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,03 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,56 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,80 (1 H, bs), 7,78 (lH,dd, J = 2,2 a 8,8 Hz), 8,09 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 8,62 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 9,15 (1 H, s).
440
2) Zerc-Butylester kyseliny {[4-butoxy-2-izobutyl-l-oxo-6-(177-tetrazol-l-yl)-l,2-dihydro3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,24 g, 0,5 mmol) sa rozpustil v roztoku 4 N chlorovodíka v etylacetáte (5 ml) a zmes sa miešala 1 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a získané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi metanolu s dietyléterom. Získal sa tak hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-butoxy-2-izobutyl-6-(177-tetrazol-l-yl)-l(277)-izochinolinónu (0,19 g, 95,0 %) vo forme kryštálov. Teplota topenia: 177-179°C.
Elementárna analýza pre
Vypočítané: 54,87 % C, 6,79 % H, 20,21 % N.
Nájdené: 55,08 % C, 7,19 % H, 20,00 % N.
'H-NMR spektrum (DMSO-ri6) δ: 0,91 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,01 (3 H, t, J =7,3 Hz), 1,43-1,67 (2 H, m), 1,82-2,10 (3 H, m), 3,98-4,04 (4 H, m), 4,23 (2 H, bs), 8,17 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 8,23 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,52 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,73 (3 H, bs), 10,38 (1 H, s).
Príklad 201
Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-butoxy-2-izobutyl-6-(177-l,2,3-triazol-l-yl)-l(277)-izochinolinónu
1) K roztoku ŕerc-butylesteru kyseliny [(6-amino-4-butoxy-2-izobutyl-1-oxo-1,2-dihydro3-izochinolinyl)metyl]karbamovej (0,41 g, 1 mmol) v metanole (10 ml) sa pridal N’-(2,2-dichlóretylidén)-4-metylbenzénsulfónhydrazid (0,28 g, 1 mmol) a zmes sa miešala 1 h pri 0°C a 12 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak ŕerc-butylester kyseliny {[4-butoxy-2-izobutyl-1-oxo6-(177-1,2,3-triazol-l-yl)-l,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,21 g, 45,7%) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 190-191°C.
441
Elementárna analýza pre C25H35N5O4:
Vypočítané: 63,97 % C, 7,51 % H, 14,91 % N.
Nájdené: 64,95 % C, 7,69 % H, 14,63 % N.
'H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,98 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,04 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 1,48 (9 H, s), 1,54-1,69 (2 H, m), 1,83-1,97 (2 H, m), 2,04-2,24 (1 H, m), 3,92 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,02 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 4,55 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 4,82 (1 H, bs), 7,81 (1 H, dd, J = 2,2 a 8,8 Hz), 7,91 (1 H, d, J = 1,3 Hz), 8,12 (1 H, d, J = 1,3 Hz), 8,13 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 8,56 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
2) férc-Butylester. kyseliny {[4-butoxy-2-izobutyl-l-oxo-6-(l/f-l,2,3-triazol-l-yl)l,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,14 g, 0,3 mmol) sa rozpustil v roztoku 4 N chlorovodíka v etylacetáte (5 ml) a zmes sa miešala 1 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustila pri zníženom tlaku. Získal sa tak hydrogénchlorid 3-(aminometyl)4-butoxy-2-izobutyl-6-(l//-l,2,3-triazol-l-yl)-l(277)-izochinolinónu (81 mg, 62,3 %) vo forme amorfnej látky.
'H-NMR spektrum (DMSO-ríó) Ô: 0,91 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,01 (3 H, t, J = 7,3 Hz),
1,49-1,68 (2 H, m), 1,82-2,12 (3 H, m), 3,89-4,03 (4 H, m), 4,22 (2 H, d, J = 4,4 Hz), 8,09 (1 H, d, J = 1,3 Hz), 8,18 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 8,24 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,48 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,75 (3 H, bs), 9,11 (1 H, d, J = 1,3 Hz).
Príklad 202
Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-butoxy-2-izobutyl-6-(5-oxo-4,5-dihydro1,2,4-oxadiazol-3-yl)-l (277)-izochinolinónu
1) Roztok ŕerc-butylesteru kyseliny [(4-butoxy-2-izobutyl-6-kyano-l -oxo-1,2-dihydro3-izochinolinyl)metyl]karbamovej (0,85 g, 2 mmol), uhličitanu sodného (0,85 g, 8 mmol) a hydrogénchloridu hydroxylamínu (0,42 g, 6 mmol) v etanole (20 ml) sa za miešania zahrieval 12 h pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak fórc-butylester kyseliny {[6-[amino(hydroxy442 imino)metyl]-4-butoxy-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,81 g, 88,0 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 209-210°C.
Elementárna analýza pre C24H36N4O5:
Vypočítané: 62,59 % C, 7,88 % H, 12,16 % N.
Nájdené: 62,49 % C, 7,93 % H, 11,98 % N.
’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,95 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,02 (3 H, t, J = 7,3 Hz),
1,49-1,66 (11 H, m), 1,78-1,91 (2 H, m), 2,09-2,24 (1 H, m), 3,68-3,84 (2 H, m), 3,98 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,51 (2 H, d, J = 4,8 Hz), 5,02 (2 H, s), 5,16 (1 H, bs), 5,37 (1 H, bs), 7,62 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 7,82 (1 H, s), 8,25 (1 H, d, J = 8,3 Hz).
2) K roztoku fôrc-butylesteru kyseliny {[6-[amino(hydroxyimino)metyl]-4-butoxy-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,78 g, 1,7 mmol) v zmesi etylacetátu (10 ml) a tetrahydrofuránu (10 ml) sa pridal l,l’-karbonyldiimidazol (0,83 g, 5,1 mmol) a zmes sa miešala 2 h pri 80°C. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa kryštalizoval zo zmesi etylacetátu s diizopropyléterom. Získal sa tak íerc-butylester kyseliny {[4-butoxy-2-izobutyll-oxo-6-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-l,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,54 g, 65,9 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 223-224°C.
Elementárna analýza pre 025^4^06-0,25^0:
Vypočítané: 61,15 % C, 7,08 % H, 11,41 % N.
Nájdené: 61,00 % C, 7,11 % H, 11,13 % N.
‘H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,86 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 0,98 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,42 (9 H, s), 1,43-1,61 (2 H, m), 1,76-1,90 (2 H, m), 2,04-2,15 (1 H, m), 3,86-3,92 (4 H, m), 4,39 (2 H, d, J = 4,4 Hz), 7,36 (1 H, bs), 7,94 (1 H, dd, J =1,4 a 8,4 Hz), 8,15 (1 H, d, J = 1,4 Hz), 8,38 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
3) férc-Butylester kyseliny {[4-butoxy-2-izobutyl-l-oxo-6-(5-oxo-4,5-dihydrol,2,4-oxadiazol-3-yl)-l,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,44 g, 0,9 mmol) sa rozpustil v roztoku 4 N chlorovodíka v etylacetáte (10 ml) a zmes sa miešala 3 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a získané kryštály sa
443 prekryštalizovali zo zmesi metanolu s dietyléterom. Získal sa tak hydrogénchlorid
3-(aminometyl)-4-butoxy-2-izobutyl-6-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)1 (2//)-izochinolinónu (0,36 g, 94,7 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 256-258°C.
Elementárna analýza pre C2oH27N404C1O,25H20:
Vypočítané: 56,20 % C, 6,49 % H, 13,11 %N.
Nájdené: 56,23 % C, 6,65 % H, 12,98 % N.
‘H-NMR spektrum (DMSO-rig) δ: 0,90 (6 H, d, J = 6,4 Hz), 1,01 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,46-1,64 (2 H, m), 1,83-2,16 (3 H, m), 3,95-4,02 (4 H, m), 4,21 (2 H, s), 8,03 (1 H, dd, J = 1,8 a 8,4 Hz), 8,21 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 8,43 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,68 (3 H, bs).
Príklad 203
Hydrogénchlorid 3 -(aminometyl)-4-butoxy-2-izobutyl-6-(5 -metyl-1,2,4-oxadiazol-3 -yl)1 (2/7)-izochinolinónu
1) Roztok terc-butylesteru kyseliny {[6-[amino(hydroxyimino)metyl]-4-butoxy-2-izobutyl1- oxo-1,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,46 g, 1 mmol), anhydridu kyseliny octovej (0,14 ml, 1,5 mmol) a katalytického množstva kyseliny octovej v tetrahydro furáne (10 ml) sa zahrieval 10 h pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa kryštalizoval zo zmesi etylacetátu s diizopropyléterom. Získal sa tak íerc-butylester kyseliny {[4-butoxy2- izobutyl-6-(5-metyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyljmetyl}karbamovej (0,22 g, 45,8 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 151,5-152°C.
Elementárna analýza pre C26H36N4O6:
Vypočítané: 64,44 % C, 7,49 % H, 11,56 % N.
Nájdené: 64,12 % C, 7,74 % H, 11,54 % N.
‘H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,98 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,05 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,47 (9 H, s), 1,56-1,68 (2 H, m), 1,86-1,95 (2 H, m), 2,15-2,24 (1 H, m), 2,70 (3 H, s), 3,92 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,02 (2 H, d, J = 7,5 Hz), 4,54 (2 H, d, J = 5,7 Hz), 4,78 (1 H, bs), 8,15 (1 H, dd, J = 1,8 a 8,7 Hz), 8,42 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 8,51 (1 H, d, J = 8,7 Hz).
444
2) terc-Butylester kyseliny {[4-butoxy-2-izobutyl-6-(5-metyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-l-oxol,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,15 g, 0,3 mmol) sa rozpustil v roztoku 4 N chlorovodíka v etylacetáte (5 ml) a zmes sa miešala 3 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a získané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi metanolu s dietyléterom. Získal sa tak hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-butoxy-2-izobutyl-6-(5-metyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-l(27/)-izochinolinónu (0,11 g, 91,7%) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 230-232°C.
Elementárna analýza pre €21^9^()3(21-0,25H2O:
Vypočítané: 59,29 % C, 6,99 % H, 13,17 % N.
Nájdené: 59,50 % C, 7,02 % H, 12,95 % N.
’H-NMR spektrum (DMSO-rí6) δ: 0,90 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,03 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,52-1,67 (2 H, m), 1,70-1,99 (2 H, m), 2,02-2,12 (1 H, m), 2,73 (3 H, s), 3,95-4,02 (4 H, m), 4,22 (2 H, s), 8,18 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,39 (1 H, s), 8,45 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,67 (3 H, bs).
Príklad 204
Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-butoxy-2-izobutyl-6-(177-tetrazol-5-yl)-l(27/)-izochinolinónu
1) Roztok terc-butylesteru kyseliny [(4-butoxy-2-izobutyl-6-kyano-l-oxo-1,2-dihydro3-izochinolinyl)metyl]karbamovej (0,85 g, 2 mmol), hydrogénchloridu trietylamínu (0,34 g, 2,5 mmol) a azidu sodného (0,16 g, 2,5 mmol) v toluéne (20 ml) sa miešal 24 h pri 90°C. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým á zahustil pri zníženom tlaku. Získané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi tetrahydrofuránu s diizopropyléterom. Získal sa tak ŕerc-butylester kyseliny {[4-butoxy-2-izobutyl-l-oxo6-(lŕ7-tetrazol-5-yl)-l,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,50 g, 53,2%) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 152-153°C.
445
Elementárna analýza pre C24H34N6O4-0,25H2O:
Vypočítané: 60,68 % C, 7,32 % H, 17,69 % N.
Nájdené: 60,98 % C, 7,20 % H, 17,29 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,95-1,02 (9 H, m), 1,48-1,61 (11 H, m), 1,81-1,92 (2 H, m), 2,14-2,27 (lH,m), 3,91 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,08 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 4,57 (2 H, d, J = 5,2 Hz), 4,79 (1 H, bs), 5,39 (1 H, bs), 8,12 (1 H, dd, J = 1,5 a 8,5 Hz), 8,40 (1 H, d, J = 8,5 Hz), 8,46 (1 H, d, J = 1,5 Hz).
2) íerc-Butylester kyseliny {[4-butoxy-2-izobutyl-l-oxo-6-(l/7-tetrazol-5-yl)-l,2-dihydro3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,47 g, 1 mmol) sa rozpustil v roztoku 4 N chlorovodíka v etylacetáte (5 ml) a zmes sa miešala 1 h pri teplote miestnosti. Reakcia sa zahustila pri zníženom tlaku a získané kryštály sa kryštalizovali zo zmesi metanolu s dietyléterom. Získal sa tak hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-butoxy-2-izobutyl6-(l//-tetrazol-5-yl)-l(2/7)-izochinolinónu (0,38 g, 92,7 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 252-254°C.
Elementárna analýza pre C]9H27N6O2Cl-0,25H2O:
Vypočítané: 55,47 % C, 6,74 % H, 20,43 % N.
Nájdené: 55,63 % C, 6,67 % H, 20,21 % N.
’H-NMR spektrum (DMSO-í/6) δ: 0,91 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,02 (3 H, t, J = 7,3 Hz),
1,50-1,69 (2 H, m), 1,85-2,10 (3 H, m), 3,98-4,02 (4 H, m), 4,22 (2 H, s), 8,30 (1 H, dd, J = 1,4 a 8,4 Hz), 8,48 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,51 (1 H, d, J = 1,4 Hz), 8,63 (3 H, bs).
Príklad 205
Dihydrogénchlorid 2-(aminometyl)-5-fenyl-4-izobutyl-l,7-naftyridín-8(7//)-ónu
1) K suspenzii kyseliny 3-benzoylpyridín-2-karboxylovej (2,27 g, 10 mmol) v toluéne (20 ml) sa pridal tionylchlorid (0,88 ml, 12 mmol) a zmes sa miešala 2 h pri 100°C. Reakčná zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustil v tetrahydrofuráne (20 ml). Získaný roztok sa po kvapkách pridal k (izobutylamino)acetonitrilu (1,68 g, 15 mmol) v N,N-dimetylacetamide (20 ml) a zmes sa miešala 12 h pri 70°C. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku.
446
K roztoku zvyšku a anhydridu kyseliny octovej (1,1 ml, 12 mmol) v acetonitrile (30 ml) sa pri 0°C pridal l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-én (6,0 ml, 40 mmol) a zmes sa miešala 15 h pri teplote miestnosti. K reakčnej zmesi sa pridala voda a zmes sa miešala 30 min pri teplote miestnosti. Vyzrážané kryštály sa zozbierali filtráciou. Získané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi tetrahydrofuránu s diizopropyléterom. Získal sa tak 5-fenyl7-izobutyl-8-oxo-7,8-dihydro-l,7-naftyridín-6-karbonitril (2,65 g, 87,5 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 221-122°C.
Elementárna analýza pre C19HJ7N3O:
Vypočítané: 75,23 % C, 5,65 % H, 13,85 %N.
Nájdené: 75,20 % C, 5,72 % H, 13,85 % N.
’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,06 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 2,30-2,51 (1 H, m), 4,24 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 7,37-7,46 (2 H, m), 7,52-7,61 (4 H, m), 7,72 (1 H, dd, J = 1,8 a 8,3 Hz), 9,01 (1 H, dd, J = 1,8 a 8,4 Hz).
2) Suspenzia 5-fenyl-7-izobutyl-8-oxo-7,8-dihydro-l,7-naftyridín-6-karbonitrilu (2,43 g, 8 mmol), Raneyovho kobaltu (2,4 ml) a 25%-ného vodného roztoku amoniaku (3,2 ml) v tetrahydrofuráne (100 ml) sa pri 60°C miešala 3 h pod atmosférou vodíka pri tlaku 0,5 MPa. Raneyov kobalt sa odfiltroval a filtrát sa zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustil v tetrahydrofuráne (30 ml) a k získanému roztoku sa pridal di-ŕerc-butylester kyseliny diuhličitej (2,3 ml, 10 mmol). Zmes sa miešala 1 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifíkoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak ŕerc-butylester kyseliny [(5-fenyl-7-izobutyl-8-oxo-7,8-dihydro-l ,7-naftyridín-6-yl)metyl]karbamovej (0,21 g, 6,4 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 176-177°C.
Elementárna analýza pre C24H29N3O3:
Vypočítané: 70,74 % C, 7,17 % H, 10,31 % N.
Nájdené: 70,59 % C, 7,18 % H, 10,26 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,01 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,44 (9 H, s), 2,23-2,32 (1 H, m), 4,14 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 4,22 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,93 (lH,bs), 7,26-7,33 (4 H, m),
7,45-7,57 (3 H, m), 8,76-8,77 (1 H, m).
447
3) fórc-Butylester kyseliny [(5-fenyl-7-izobutyl-8-oxo-7,8-dihydro-l,7-naftyridín6-yl)metyl]karbamovej (0,16 g, 0,4 mmol) sa rozpustil v roztoku 4 N chlorovodíka v etylacetáte (5 ml) a zmes sa miešala 1 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a získané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi metanolu s etylacetátom. Získal sa tak dihydrogénchlorid 2-(aminometyl)-5-fenyl-4-izobutyl-l,7-naftyridín8(7//)-ónu (0,12 g, 80,0 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 293°C.
’H-NMR spektrum (DMSO-ď6) δ: 0,94 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,06-2,19 (lH,m), 3,91 (2 H, d, J = 3,9 Hz), 4,14 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 7,41-7,44 (3 H, m), 7,50-7,62 (3 H, m), 7,71-7,76 (1 H, m), 8,79 (3 H, bs), 8,88-8,90 (1 H, m).
Príklad 206
Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-6-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol3 -yl)-1 (27/)-izochinolinónu
1) K zmesi fórc-butylesteru kyseliny [(4-fenyl-2-izobutyl-6-kyano-l-oxo-1,2-dihydro3-izochinolinyl)metyl]karbamovej (0,86 g, 2,0 mmol), hydrogénchloridu hydroxylamínu (0,21 g, 3,0 mmol) a etanolu (20 ml) sa pri teplote miestnosti pridal fórc-butoxid draselný (0,34 g, 3,0 mmol) a získaná zmes sa miešala 3 h pri 75-80°C. Reakčná zmes sa naliala do vody (100 ml) a zmes sa extrahovala etylacetátom (50 ml). Organická vrstva sa premyla nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (20 ml) a vysušila nad bezvodým síranom horečnatým (6 g). Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa purifíkoval chromatografiou na kolóne silikagélu (elúcia zmesou «-hexánu s etylacetátom v pomere 1:1 (V:V)). Získal sa tak fórc-butylester kyseliny {[6-[amino(hydroxyimino)metyl]-4-fenyl-2-izobutyl-l-oxol,2-dihydroizochinolín-3-yl]metyI}karbamovej (0,57 g, 62%) vo forme bezfarebného prášku.
’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,90 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,38 (9 H, s), 2,05-2,20 (1 H, m),
3,85-4,00 (4 H, s), 5,84 (2H,bs), 7,29 (1 H, d, J =1,8 Hz), 7,31 (1 H, br), 7,35-7,55 (5 H, m), 7,55 (1 H, dd, J = 1,8 a 8,4 Hz), 9,83 (1 H, s).
448
2) terc-Butylester kyseliny {[6-[amino(hydroxyimino)metyl]-4-fenyl-2-izobutyl-l-oxol,2-dihydroizochinolín-3-yl]metyl} karbamovej (0,25 g, 0,54 mmol) sa rozpustil v etylacetáte (10 ml) a pridal sa N,N’-karbonyldiimidazol (0,26 g, 1,6 mmol). Zmes sa zahrievala 3 h pod spätným chladičom. K reakčnej zmesi sa pridali 0,1 M vodný roztok kyseliny citrónovej (25 ml) a etylacetát (50 ml). Organická vrstva sa premyla 0,1 M vodným roztokom kyseliny citrónovej (25 ml) a potom nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (25 ml), vysušila nad bezvodým síranom horečnatým (12 g) a zahustila pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prekryštalizoval zo zmesi diizopropyléteru s etylacetátom v pomere 2:1 (V:V). Získal sa tak terc-butylester kyseliny {[4-fenyl-2-izobutyll-oxo-6-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-l,2-dihydro-3-izochinolinyljmetyl}karbamovej (0,24 g, 93 %) vo forme bezfarebného prášku.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,01 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,44 (9 H, s), 2,15-2,35 (1 H, m), 4,10 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 4,22 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,64 (1 H, br), 7,25-7,35 (3 H, m),
7,45-7,60 (3 H, m), 7,82 (1 H, dd, J = 1,7 a 8,4 Hz), 8,52 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
3) fôrc-Butylester kyseliny {[4-fenyl-2-izobutyl-l-oxo-6-(5-oxo-4,5-dihydrol,2,4-oxadiazol-3-yl)-l,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,18 g, 0,37 mmol) sa rozpustil v etanole (4 ml) a pridal sa roztok (4 ml) 4 N chlorovodíka v etylacetáte. Zmes sa miešala 30 min pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a zvyšok sa premyl diizopropyléterom (2 ml) a prekryštalizoval zo zmesi etylacetátu s etanolom (20:1). Získal sa tak hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl6-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-l(277)-izochinolinónu (0,12 g, 80 %) vo forme bezfarebného prášku.
Teplota topenia: 253°C (rozklad).
Elementárna analýza pre ΟιζΗκΝ^ΉΕΙΌ,δΗϊΟ:
Vypočítané: 60,62 % C, 5,55 % H, 12,85 % N.
Nájdené: 61,01 % C, 5,49 % H, 12,21 %N.
’H-NMR spektrum (DMSO-í/ô) δ: 0,93 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,00-2,25 (1 H, m), 3,88 (2 H, s), 4,08 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 7,35-7,45 (3 H, m), 7,55-7,65 (3 H, m), 7,96 (1 H, dd, J = 1,8 a 8,4 Hz), 8,46 (3 H, br), 8,50 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
449
Príklad 207
Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-6-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-tiadiazol3 -yl)-1 (277)-izochinolinónu
1) Zmes ŕerc-butylesteru kyseliny {[6-[amino(hydroxyimino)metyl]-4-fenyl-2-izobutyl1-oxo-1,2-dihydroizochinolín-3-yl]metyl}karbamovej (0,50 g, 1,1 mmol), kyseliny octovej (5 ml) a anhydridu kyseliny octovej (0,12 ml, 1,3 mmol) sa miešala 20 min pri teplote miestnosti. K reakčnej zmesi sa pod atmosférou dusíka pridalo 10%-né paládium na aktívnom uhlí (0,05 g) a zmes sa pri teplote miestnosti miešala 12 h pod atmosférou vodíka pri tlaku 0,1 MPa. Nerozpustný materiál sa odfiltroval a rozpúšťadlo sa odparilo. K zvyšku sa pridal diizopropyléter (2 ml). Získal sa tak diacetát ŕerc-butylesteru kyseliny {[6-[amino(imino)metyl]-4-fenyl-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydroizochinolín3-yl]metyl}karbamovej (0,92 g, 85 %) vo forme hnedého prášku.
’H-NMR spektrum (DMSO-ri6) δ: 0,90 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,38 (9 H, s), 1,80 (6 H, s), 2,05-2,25 (1H, m), 3,90-4,05 (4 H, m), 7,23 (1 H, d, J = 1,4 Hz), 7,30-7,45 (3 H, m),
7,45-7,60 (3 H, m), 7,76 (1 H, dd, J =1,4 a 8,2 Hz), 8,44 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 10,59 (2 H, br).
2) Chlórkarbonylsulfenylchlorid (0,04 ml, 0,45 mmol) sa za intenzívneho miešania a za chladenia ľadom pridal k zmesi diacetátu ŕerc-butylesteru kyseliny {[6-[amino(imino)metyl]-4-fenyl-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydroizochinolín3-yl]metyl}karbamovej (0,25 g, 0,43 mmol), uhličitanu sodného (0,40 g, 3,8 mmol), vody (5 ml) a tetrahydrofuránu (5 ml). Reakčná zmes sa miešala 3 h, ohriala na teplotu miestnosti a miešala ešte 1 h. Reakčná zmes sa pridala k 1 N kyseline chlorovodíkovej (30 ml) a extrahovala dvakrát etylacetátom (30 ml). Organické vrstvy sa spojili a premyli IN kyselinou chlorovodíkovou (10 ml) a potom nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (10 ml), vysušili sa nad bezvodým síranom horečnatým (12 g) a zahustili pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu (elúcia zmesou n-hexánu s etylacetátom v pomere 1:1 (V:V)). Získal sa tak ŕerc-butylester kyseliny {[4-fenyl-2-izobutyl-1 -oxo-6-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-tiadiazol-3-yl)l,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,084 g, 39 %) vo forme žltého prášku.
450 'H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,01 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,44 (9 H, s), 2,15-2,35 (1 H, m),
4,03 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 4,19 (2 H, d, J = 5,2 Hz), 4,73 (1 H, br), 7,25-7,35 (3 H, m),
7,50-7,60 (3 H, m), 7,97 (lH,dd, J =1,8 a 8,4 Hz), 8,53 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 11,44 (1 H, bs).
3) terc-Butylester kyseliny {[4-fenyl-2-izobutyl-l-oxo-6-(5-oxo-4,5-dihydro1.2.4- tiadiazol-3-yl)-l,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,050 g, 0,10 mmol) sa rozpustil v tetrahydrofuráne (3 ml) a pridal sa roztok (2 ml) 4 N chlorovodíka v etylacetáte. Zmes sa miešala 24 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a k zvyšku sa pridala zmes diizopropyléteru s etylacetátom (2:1). Získal sa tak hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-6-(5-oxo-4,5-dihydro1.2.4- tiadiazol-3-yl)-l(277)-izochinolinónu (0,041 g, 94 %) vo forme bledožltého prášku. Teplota topenia: : 232-237°C.
Elementárna analýza pre C22H22N4O2S-HC1O,75H2O:
Vypočítané: 57,89 % C, 5,41 % H, 12,27 % N.
Nájdené: 57,95 % C, 5,41 % H, 11,58 % N.
’H-NMR spektrum (DMSO-c/6) δ: 0,95 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,00-2,20 (1 H, m), 3,93 (2 H, s), 4,09 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 7,35-7,50 (2 H, m), 7,50-7,65 (3 H, m), 7,86 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 8,32 (1 H, dd, J = 1,8 a 8,2 Hz), 8,48 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 8,50 (3 H, bs).
Príklad 208
6-Bróm-4-fenyl-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydroizochinolín-3-karbonitril
K zmesi kyseliny 2-benzoyl-4-brómbenzoovej (5,0 g), toluénu (65 ml) a dimetylformamidu (0,1 ml) sa pod atmosférou dusíka po kvapkách pridal tionylchlorid (1,42 ml) a zmes sa miešala 1,5 h pri 50°C. Rozpúšťadlo sa odparilo a k zvyšku sa pridal toluén (10 ml). Zmes sa zahriala na teplotu zhruba 90°C. K získanému roztoku sa pridal diizopropyletylamín (4,21 ml) a zmes sa miešala zhruba 5 min. Pridal sa izobutylaminoacetonitril (2,75 g) a zmes sa miešala 3 h pri približne tej istej teplote. Reakčná zmes sa ochladila na 25°C, pridala sa 1 N kyselina chlorovodíková (50 ml) a zmes sa miešala. Organická vrstva sa oddelila a premyla 10%-ným vodným roztokom chloridu sodného (50 ml). Rozpúšťadlo sa odparilo. Získal sa tak 2-benzoyl-4-bróm-N-(izobutyl)-N-(kyano451 metyl)benzamid. K zvyšku sa pridali acetonitril (15 ml) a etanol (15 ml) ak zmesi sa pri teplote nižšej ako 40°C pridali po kvapkách postupne anhydrid kyseliny octovej (1,85 ml) a l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-én (4,90 ml). Reakčná zmes sa zahriala na 50°C a zmes sa miešala 1 h. Reakčná zmes sa ochladila na zhruba 25°C a po kvapkách sa pridala voda (12,5 ml). Zmes sa miešala 1 h pri tej istej teplote. Vyzrážané kryštály sa zozbierali filtráciou a premyli 70%-ným etanolom. Získala sa tak predmetná zlúčenina (5,31 g, výťažok 85 %).
’H-NMR spektrum (300 MHz, CDC13) δ: 1,04 (6 H, d, J = 6,7 Hz), 2,30-2,39 (lH,m), 4,15 (2 H, d, J = 7,5 Hz), 7,39-7,44 (3 H, m), 7,55-7,60 (3 H, m), 7,76 (1 H, dd, J = 1,9 Hz a 8,6 Hz), 8,39 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
Príklad 209
3-(Aminometyl)-6-bróm-4-fenyl-2-izobutylizochinolín-1 (2/7)-ón
Zmes 6-bróm-4-fenyl-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydroizochinolín-3-karbonitrilu (16,0 g), hubkovitého kobaltu (vyrobeného spoločnosťou Kawaken Fine Chemicals Co., Ltd.; obchodná značka: ODHT-60) (4 ml), 25%-ného hydroxidu amónneho (2 ml) a tetrahydrofuránu (80 ml) sa pri 60°C miešala 4 h pri tlaku vodíka 1 MPa a katalyzátor sa odfiltroval. Rozpúšťadlo sa odparilo a k zvyšku sa pridal acetonitril (48 ml). Zmes sa zahriala na zhruba 70°C. Získaný roztok sa ochladil na 25°C. Získali sa tak kryštály. Po kvapkách sa pridala voda (80 ml). Získaná zmes sa ochladila na zhruba 5°C a zmes sa miešala 1 hodinu. Vyzrážané kryštály sa zozbierali filtráciou. Získala sa tak predmetná zlúčenina (14,8 g, výťažok 91,4 %).
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,00 (6 H, d, J = 6,7 Hz), 1,10 (2 H, br), 2,25 (1 H, m), 3,65 (2 H, s), 4,20 (2 H, d J = 7,4 Hz), 7,07 (1 H, d, J = 1,9 Hz), 7,08-7,28 (2 H, m), 7,45-7,54 (4 H, m), 8,32 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
452
Príklad 210
3-(Aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-l-oxo-1,2-dihydroizochinolín-6-karboni trií
Zmes 3-(aminometyl)-6-bróm-4-fenyl-2-izobutylizochinolín-l(2H)-ónu (15,0 g), kyanidu zinočnatého (2,74 g), tetrakis(trifenylfosfín)paládia (1,35 g), N-metylpyrolidónu (75 ml) a vody (0,75 ml) sa pri vnútornej teplote 54-56°C miešala pod atmosférou dusíka. K reakčnej zmesi sa počas 30 min pri tej istej teplote po kvapkách pridala zmes nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho s 25%-ným hydroxidom amónnym a vodou (v pomere 4:1:4; 37,5 ml) a zmes sa miešala 1 hodinu a 1 hodinu pri teplote nižšej ako 5°C. Získané kryštály sa zozbierali filtráciou a suspendovali v acetonitrile (105 ml). Suspenzia sa rozpustila pri 80°C. K získanému roztoku sa pridalo aktívne uhlie (0,75 g) a zmes sa miešala 10 min. Aktívne uhlie sa odfiltrovalo a premylo acetonitrilom (15 ml). Filtráty sa spojili a ochladili na 25°C. Získali sa tak kryštály. Po kvapkách sa pridala voda (120 ml) a získaná zmes sa ochladila na 5°C a miešala 1 h. Získané kryštály sa zozbierali filtráciou. Získala sa tak predmetná zlúčenina (9,6 g, výťažok 74,5 %).
’H-NMR spektrum (300 MHz, CDC13) δ: 1,0-1,1 (6 H, d, J = 6,8 Hz), 1,13 (2 H, br), 2,22-2,31 (1 H, m), 3,69 (2 H, s), 4,23 (2 H, d, J = 7,5 Hz), 5,55-5,95 (2 H, br), 7,24-7,28 (3 H, m), 7,50-7,56 (3 H, m), 7,6-8,1 (1 H, dd, J =1,5 Hz, 8,3 Hz), 8,55 (lH,d, J = 8,3 Hz).
Príklad 211
Solvát 3-(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydroizochinolín-6-karboxamidu s 0,5 molekuly dimetylsulfoxidu
Zmes 3-(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydroizochinolín-6-karbonitrilu (20,0 g), 2 N vodného roztoku hydroxidu sodného (6 ml), dimetylsulfoxidu (100 ml) a vody (40 ml) sa miešal 30 min pri vnútornej teplote 85°C. Reakčná zmes sa ochladila na 40°C, ochladila na teplotu nie vyššiu ako 5°C a miešala 1 h. Vyzrážané kryštály sa zozbierali filtráciou a premyli dvakrát vodou (40 ml). Získala sa tak predmetná zlúčenina (21,7 g) vo forme bledožltých kryštálov.
453 ’H-NMR spektrum (300 MHz, CDC13) Ô: 1,0-1,1 (6 H, d, J = 6,7 Hz), 2,20-2,32 (1 H, m), 2,62 (6 H, s; DMSO), 3,68 (2 H, s), 4,24 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 5,55-5,95 (2 H, br), 7,25-7,30 (2 H, m), 7,39 (1 H, d, J = 1,6 Hz), 7,45-7,55 (3 H, m), 7,79 (1 H, dd, J = 1,5 Hz a 8,3 Hz), 8,54 (1 H, d, J = 8,3 Hz).
Príklad 212
3-(Aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydroizochinolín-6-karboxamid
Zmes 3-(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydroizochinolín-6-karboxamidu (10 g), metanolu (40 ml) a 1 N kyseliny chlorovodíkovej (20 ml) sa zahriala na 60°C. K reakčnej zmesi sa pridala 1 N kyselina chlorovodíková (cca 7 ml) pri zhruba tej istej teplote, až sa pH upravilo na hodnotu 2,0. Pridalo sa aktívne uhlie (0,5 g). Zmes sa miešala zhruba 10 min a aktívne uhlie sa odfiltrovalo. Získaný roztok sa premyl zmesou metanolu s vodou (2:1) (10 ml) a za miešania opätovne zahrial na zhruba 60°C. K reakčnej zmesi sa pridal 5%-ný hydroxid amónny, aby sa pH upravilo na hodnotu 7,3, ale tak, aby sa udržiavala tá istá teplota. Po kvapkách sa pridala voda (10 ml). Získaná zmes sa ochladila na 25°C, ochladila ľadom a miešala 1 h pri zhruba 5°C. Vyzrážané kryštály (8,48 g) sa zozbierali filtráciou, suspendovali v etylacetáte (85 ml) a miešali 2 h pri zhruba 75°C. Získaná zmes sa 1 h nechala vychladnúť, ochladila sa ľadom a miešala 1 h pri zhruba 5°C. Vyzrážané kry štály sa zozbierali filtráciou a premyli vopred vychladeným etylacetátom (17 ml). Získala sa tak predmetná zlúčenina vo forme kryštálov (8,02 g).
454
Údaje získané práškovou metódou difrakcie rôntgenových lúčov kryštálom:
Difrakčný uhol: 20 (°) Medzirovinná vzdialenosť: hodnota d (Á)
8,96 9,86
13,7 6,46
15,9 5,56
16,6 5,34
22,8 3,89
24,4 3,65
24,7 3,60
25,3 3,52
25,7 3,46
Príklad 213
7-(Aminometyl)-8-fenyl-6-izobutyl-l,3-dioxol[4,5-g]izochinolín-5(6H)-ón
Táto zlúčenina sa syntetizovala podľa postupu podobného postupu v Príklade 106. Ή-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,99 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,32 (2 H, br), 2,26 (1 H, m), 3,64 (2 H, s), 4,19 (2 H, d, J = 7,6 Hz), 6,00 (2 H, s), 6,29 (1 H, s), 7,23-7,28 (2 H, m), 7,40-7,54 (3 H, m), 7,83 (1 H, s).
Príklad 214
Hydrogénchlorid etylesteru kyseliny 2-[3-(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-l-oxo1,2-dihydro-6-izochinolinyl]-4-metyl-1,3-tiazol-5-karboxylovej
1) Roztok 9//-fluorén-9-ylmetylesteru kyseliny {[6-(aminokarbotioyl)-4-fenyl-2-izobutyll-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (1,76 g, 3 mmol) a etylesteru kyseliny 2-chlóroctovej (0,99 g, 6 mmol) v etanole (20 ml) sa zahrieval 12 h pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl vodným roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak etylester kyseliny 2-{4-fenyl-3-[{[(9H-fluorén-9-ylmetoxy)karbonyl]amino}metyl]455
2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-ó-izochinolinyl} -4-metyl-1,3 -tiazol-5-karboxylovej (1,46 g, 69,9 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 157-15 8°C.
Elementárna analýza pre C42H39N3O5S:
Vypočítané: 72,29 % C, 5,63 % H, 6,02 % N.
Nájdené: 72,12 % C, 5,69 % H, 5,79 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,99 (6 H, d, J = 6,9 Hz), 1,37 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 2,12-2,29 (1 H, m), 2,69 (3 H, s), 4,08 (2 H, d, J = 6,0 Hz), 4,21 (1 H, t, J = 6,9 Hz), 4,26 (2 H, d, J = 4,8 Hz), 4,33 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 4,44 (2 H, d, J = 6,9 Hz), 5,23 (1 H, bs), 7,26-7,45 (7 H, m), 7,51-7,60 (5 H, m), 7,75 (2 H, d, J = 7,5 Hz), 7,97 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,46(1 H, d, J =8,4 Hz).
2) K roztoku etylesteru kyseliny 2-{4-fenyl-3-[{[(9//-fluorén-9-ylmetoxy)karbonyl] amino} metyl]-2-izobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-izochinolinyl}-4-metyll,3-tiazol-5-karboxylovej (1,40 g, 2 mmol) v N,N-dimetylformamide (20 ml) sa pridal pyridín (1 ml). Zmes sa miešala 1 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustil v tetrahydrofuráne (20 ml) a pridal sa k nemu di-Zerc-butylester kyseliny diuhličitej (0,69 ml, 3 mmol). Výsledná zmes sa miešala 1 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak etylester kyseliny 2-[3-{[(Zerc-butoxykarbonyl)amino] metyl} -4-fenyl-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-izochinolinyl]-4-metyll,3-tiazol-5-karboxylovej (0,88 g, 76,5 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 201-202°C.
Elementárna analýza pre C30H37N3O5S:
Vypočítané: 66,76 % C, 6,48 % H, 7,30 % N.
Nájdené: 66,85 % C, 6,56 % H, 7,27 % N.
’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,02 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,37 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 1,44 (9 H, s), 2,18-2,32 (lH,m), 2,71 (3 H, s), 4,19 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,22 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 4,33 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 4,69 (1 H, bs), 7,28-7,34 (2 H, m), 7,46 (1 H, d, J = 1,6 Hz), 7,51-7,62 (3 H, m), 8,00 (1 H, dd, J = 1,6 a 8,4 Hz), 8,49 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
456
3) Etylester kyseliny 2-[3-{[(/erc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-4-fenyl-2-izobutyl-l-oxol,2-dihydro-6-izochinolinyl]-4-metyl-l,3-tiazol-5-karboxylovej (0,14 g, 0,5 mmol) sa rozpustil v roztoku 4 N chlorovodíka v etylacetáte (5 ml). Roztok sa miešal 1 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a vyzrážané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi metanolu s diizopropyléterom. Získal sa tak hydrogénchlorid etylesteru kyseliny 2-[3-(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-l -oxo-1,2-dihydro-6-izochinolinyl]-4-metyl-l,3-tiazol-5-karboxylovej (0,11 g, 91,7 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 286-287°C.
Elementárna analýza pre C27H3oN303ClS-0,25H20:
Vypočítané: 62,78 % C, 5,95 % H, 8,13 % N.
Nájdené: 62,94 % C, 6,35 % H, 8,11 % N.
’H-NMR spektrum (DMSO-cfe) δ: 0,94 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,29 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 2,02-2,21 (1 H, m), 2,63 (3 H, s), 3,90 (2 H, s), 4,10 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 4,28 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 7,44-7,52 (3 H, m), 7,61-7,65 (3 H, m), 8,14 (1 H, dd, J = 1,6 a 8,4 Hz), 8,46 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,59 (3 H, bs).
Príklad 215
Hydrogénchlorid kyseliny 2-[3-(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-izochinolinyl]-4-metyl-l,3-tiazol-5-karboxylovej
1) K roztoku etylesteru kyseliny 2-[3-{[(/erobutoxykarbonyl)amino]metyl}-4-fenyl-2-izobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-izochinolinyl]-4-metyl-l,3-tiazol-5-karboxylovej (0,69 g,
1,2 mmol) v tetrahydrofuráne (10 ml) a etanole (10 ml) sa pridal l N roztok hydroxidu sodného (3 ml). Výsledná zmes sa miešala 2 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody, okyslila 1 N kyselinou chlorovodíkovou a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa kryštalizoval zo zmesi etylacetátu s «-hexánom. Získala sa tak kyselina 2-[3-{[(/erc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-4-fenyl-2-izobutyll-oxo-l,2-dihydro-6-izochinolinyl]-4-metyl-l,3-tiazol-5-karboxylová (0,61 g, 93,8%) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 184-186°C.
457
Elementárna analýza pre C30H33N3O5S:
Vypočítané: 65,79 % C, 6,07 % H, 7,67 %N.
Nájdené: 65,60 % C, 6,23 % H, 7,46 % N.
’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,01 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,50 (9 H, s), 2,14-2,28 (1 H, m), 2,67 (3 H, s), 4,08 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 4,17 (2 H, s), 5,84 (1 H, bs), 7,38-7,44 (2 H, m), 7,51-7,71 (5 H, m), 8,28 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
2) Kyselina 2-[3 - {[(Yerc-butoxykarbonyl)amino jmetyl} -4-fenyl-2-izobutyl-1 -oxo1.2- dihydro-6-izochinolinyl]-4-metyl-l,3-tiazol-5-karboxylová (0,17 g, 0,3 mmol) sa rozpustila v roztoku 4 N chlorovodíka v etylacetáte (5 ml). Roztok sa miešal 1 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a zvyšok sa kryštalizoval z etylacetátu. Získal sa tak hydrogénchlorid kyseliny 2-[3-(aminometyI)-4-fenyl-2-izobutyl1-oxo-1,2-dihydro-6-izochinolinyl]-4-metyl-l,3-tiazol-5-karboxylovej (0,12 g, 92,3%) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 239-241°C.
Elementárna analýza pre C25H26N3O3CISH2O:
Vypočítané: 59,82 % C, 5,62 % H, 8,37 %N.
Nájdené: 59,64 % C, 5,46 % H, 8,08 % N.
’H-NMR spektrum (DMSO-J6) δ: 0,94 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,02-2,21 (1 H, m), 2,61 (3 H, s), 3,91 (2 H, s), 4,10 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,44-7,49 (3 H, m), 7,61-7,66 (3 H, m), 8,12 (1 H, dd, J = 1,4 a 8,4 Hz), 8,45 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,64 (3 H, bs).
Príklad 216
Hydrogénchlorid 2-[3-(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-izochinolinyl]-4-metyI-1,3-tiazoI-5-karboxamidu
1) Roztok kyseliny 2-[3-{[(terc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-4-fenyl-2-izobutyl-l-oxo1.2- dihydro-6-izochinolinylj-4-metyl-l,3-tiazol-5-karboxylovej (0,44 g, 0,8 mmol), hydrogénchloridu 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidu (0,31 g, 1,6 mmol) a amóniovej soli 1-hydroxybenztriazolu (0,24 g, 1,6 mmol) v N,N-dimetylformamide (10 ml) sa miešal 2 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým
458 síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Výsledné kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi etylacetátu s diizopropyléterom. Získal sa tak Zerc-butylester kyseliny {[6-[5-(aminokarbonyl)-4-metyl-l, 3-tiazol-2-yl]-4-fenyl-2-izobutyl-l-oxo-1,2-dihydro3- izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,38 g, 86,4 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 227-228°C.
Elementárna analýza pre C30H34N4O4S:
Vypočítané: 65,91 % C, 6,27 % H, 10,25 %N.
Nájdené: 65,70 % C, 6,19 % H, 10,35 % N.
'H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,01 (6 H, d, J = 6,4 Hz), 1,45 (9 H, s), 2,12-2,31 (1 H, m), 2,66 (3 H, s), 4,08 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,20 (2 H, d, J = 5,2 Hz), 5,00 (1 H, bs), 5,84 (2H,bs), 7,31-7,37 (3 H, m), 7,52-7,61 (3 H, m), 7,92 (1 H, dd, J= 1,6 a 8,4 Hz), 8,41 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
2) terc-Butylester kyseliny {[6-[5-(aminokarbonyl)-4-metyl-l,3-tiazol-2-yl]-4-fenyl-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,14 g, 0,25 mmol) sa rozpustil v roztoku 4 N chlorovodíka v etylacetáte (5 ml). Roztok sa miešal 1 h pri teplote miestnosti. Reakcia sa zahustila pri zníženom tlaku a výsledné kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi metanolu s etylacetátom. Získal sa tak hydrogénchlorid 2-[3-(aminometyl)4- fenyl-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-izochinolinyl]-4-metyl-1,3-tiazol-5-karboxamidu (0,11 g, 91,7 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 222-224°C.
’H-NMR spektrum (DMSO-ďó) δ: 0,94 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,02-2,21 (lH,m), 2,56 (3 H, s), 3,89 (2 H, s), 4,10 (2 H, d, J = 6,4 Hz), 7,42-7,49 (3 H, m), 7,61-7,78 (5 H, m), 8,09 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,46 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,54 (3 H, bs).
Príklad 217
Hydrogénchlorid 2-[3-(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-l -oxo-1,2-dihydro-6-izochinolinyl] -4-metyl-1,3 -tiazol-5-karbonitrilu
1) Roztok fôrc-butylesteru kyseliny {[6-[5-(aminokarbonyl)-4-metyl-l,3-tiazol-2-yl]4-fenyl-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,16 g,
0,3 mmol) a chloridu kyseliny kyanurovej (0,17 g, 0,9 mmol) v Ν,Ν-dimetylformamide
459 (10 mmol) sa miešal 1 h pri 0°C. Výsledná reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak ŕerc-butylester kyseliny {[4-fenyI-2-izobutyl-6-(5-kyano4-metyl-l,3-tiazol-2-yl)-l -oxo-1,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,15 g,
93,8 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 209-211°C.
Elementárna analýza pre C30H32N4O3S:
Vypočítané: 68,16 % C, 6,10 % H, 10,60 % N.
Nájdené: 68,17 % C, 5,99 % H, 10,70 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,04 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,44 (9 H, s), 2,14-2,36 (1 H, m), 2,61 (3 H, s), 4,10 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 4,23 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,63 (1 H, bs), 7,27-7,32 (2 H, m), 7,42 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 7,53-7,60 (3 H, m), 7,97 (1 H, dd, J = 1,5 a 8,4 Hz), 8,52 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
2) ŕerc-Butylester kyseliny {[4-fenyl-2-izobutyl-6-(5-kyano-4-metyl-l,3-tiazol-2-yl)-l-oxol,2-dihydro-3-izochinolinyljmetyl}karbamovej (0,21 g, 0,4 mmol) sa rozpustil v roztoku 4 N chlorovodíka v etylacetáte (5 ml). Roztok sa miešal 1 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a zvyšok sa kryštalizoval z etylacetátu. Získal sa tak hydrogénchlorid 2- [3 -(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-izochinolinyl] 4-metyl-l,3-tiazol-5-karbonitrilu (0,11 g, 91,7 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 284-285°C.
Elementárna analýza pre C25H25N40C1S-0,25H20:
Vypočítané: 63,95 % C, 5,47 % H, 11,93 % N.
Nájdené: 64,00 % C, 5,45 % H, 11,73 % N.
’H-NMR spektrum (DMSO-4) δ: 0,94 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,06-2,21 (1 H, m), 2,54 (3 H, s), 3,89 (2 H, s), 4,11 (2 H, d, J = 7,6 Hz), 7,44-7,49 (2 H, m), 7,52 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 7,60-7,63 (3 H, m), 8,11 (1 H, dd, J = 1,5 a 8,4 Hz), 8,48 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,63 (3 H, bs).
460
Príklad 218
Hydrogénchlorid etylesteru kyseliny 2-[3-(aminometyl)-4-butoxy-2-izobutyl-l-oxo1.2- dihydro-6-izochinolinyl]-4-metyl-1,3-tiazol-5-karboxylovej
1) Roztok 9/7-fluorén-9-ylmetylesteru kyseliny {[6-(aminokarbotioyl)-4-butoxy-2-izobutyl1-oxo-1,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (2,33 g, 4 mmol) a etylesteru kyseliny 2-chlóroctovej (1,32 g, 8 mmol) v etanole (20 ml) sa zahrieval 10 h pod spätným chladičom. Výsledná reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak etylester kyseliny 2-{4-butoxy-3-[{[(977-fluorén-9-ylmetoxy)karbonyl] amino} metyl]-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-izochinolinyi}-4-metyl1.3- tiazol-5-karboxylovej (1,81 g, 65,3 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 203-204°C.
Elementárna analýza pre C40H43N3O6S:
Vypočítané: 69,24 % C, 6,25 % H, 6,06 % N.
Nájdené: 69,08 % C, 6,11 % H, 5,99 % N.
'H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,97 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,07 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,42 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,58-1,75 (2 H, m), 1,84-1,97 (2 H, m), 2,04-2,23 (1 H, m), 2,81 (3 H, s), 3,92 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,00 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 4,23 (1 H, t, J = 6,8 Hz), 4,39 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 4,49 (2 H, d, J = 6,8 Hz), 4,59 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 5,29 (1 H, bs),
7,28-7,43 (4 H, m), 7,60 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 7,75 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 8,05 (lH,dd,
J = 1,8 a 8,4 Hz), 8,24 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 8,44 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
2) K roztoku etylesteru kyseliny 2-{4-butoxy-3-[{[(9/7-fluorén-9-ylmetoxy)karbonyl] amino} metyl]-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-izochinolinyl} -4-metyll,3-tiazol-5-karboxylovej (1,73 g, 2,5 mmol) v N,N-dimetylformamide (20 ml) a tetrahydrofuráne (10 ml) sa pridal pyrolidín (2 ml). Výsledná zmes sa miešala 1 h pri teplote miestnosti. Reakcia sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustil v tetrahydrofuráne (20 ml) a pridal sa k nemu di-terobutylester kyseliny diuhličitej (0,9 ml, 3,8 mmol). Výsledná zmes sa miešala 1 h pri
461 teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak etylester kyseliny 2-[4-butoxy-3-{[(/erc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-2-izobutyll-oxo-l,2-dihydro-6-izochinolinyl]-4-metyl-l,3-tiazol-5-karboxylovej (1,15 g, 80,4%) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 145,5-147°C.
Elementárna analýza pre C30H41N3O6S:
Vypočítané: 63,02 % C, 7,23 % H, 7,35 % N.
Nájdené: 63,00 % C, 7,30 % H, 7,28 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,97 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,08 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,41 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,47 (9 H, s), 1,57-1,76 (2 H, m), 1,85-1,99 (2 H, m), 2,08-2,24 (1 H, m), 2,81 (3 H, s), 3,92 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,00 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 4,38 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 4,54 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 4,87 (1 H, bs), 8,05 (1 H, dd, J = 1,8 a 8,6 Hz), 8,26 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 8,46 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
3) Etylester kyseliny 2-[4-butoxy-3-{[(/crc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-2-izobutyll-oxo-l,2-dihydro-6-izochinolinyl]-4-metyl-l,3-tiazol-5-karboxylovej (0,17 g, 0,3 mmol) sa rozpustil v roztoku 4 N chlorovodíka v etylacetáte (5 ml). Tento roztok sa miešal 1 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a zvyšok sa kryštalizoval z etylacetátu. Získal sa tak hydrogénchlorid etylesteru kyseliny 2-[3-(aminometyl)4-butoxy-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-6-izochinolinyl]-4-metyI-l,3-tiazol-5-karboxylovej (0,14 g, 93,3 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 250-254°C.
Elementárna analýza pre C25H34N3O4CIS:
Vypočítané: 59,10 % C, 6,75 % H, 8,27 %N.
Nájdené: 58,90 % C, 6,84 % H, 8,25 % N.
’H-NMR spektrum (DMSCM) δ: 0,90 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,05 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,33 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 1,57-1,76 (2 H, m), 1,82-1,95 (2 H, m), 1,00-2,18 (lH,m), 2,74 (3 H, s), 3,97-4,00 (4 H, m), 4,21 (2 H, s), 4,33 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 8,18 (1 H, d,
J = 8,4 Hz), 8,32 (1 H, s), 8,39 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,67 (3 H, bs).
462
Príklad 219
Hydrogénchlorid kyseliny 2-[3-(aminometyl)-4-butoxy-2-izobutyl-l-oxo-1,2-dihydro6-izochinolinyl]-4-metyl-1,3-tiazol-5-karboxylovej
1) K roztoku etylesteru kyseliny 2-[4-butoxy-3-{[(ŕerc-butoxykarbonyl)amino]metyl}2-izobutyl-l-oxo-1,2-dihydro-6-izochinolinyl]-4-metyl-l,3-tiazol-5-karboxylovej (0,91 g, 1,6 mmol) v tetrahydrofuráne (5 ml) a etanole (5 ml) sa pridal roztok 1 N hydroxidu sodného (3 ml). Výsledná zmes sa miešala 1 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody, okysíila 1 N kyselinou chlorovodíkovou a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Výsledné kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi etylacetátu s diizopropyléterom. Získala sa tak kyselina 2-[4-butoxy-3-{[(terc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-2-izobutyl-l -oxo-1,2-dihydro-6-izochinolinyl]-4-metyl-l,3-tiazol5-karboxylová (0,78 g, 89,7 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 107-109°C.
Elementárna analýza pre CzsHnNsOôS-O^HjO:
Vypočítané: 60,85 % C, 6,93 % H, 7,60 % N.
Nájdené: 60,73 % C, 6,92 % H, 7,41 %N.
!H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,96 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,11 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,52 (9 H, s), 1,60-1,78 (2 H, m), 1,87-2,01 (2 H, m), 2,04-2,21 (lH,m), 2,82 (3 H, s), 3,89-3,98 (4 H, m), 4,54 (2 H, d, J = 4,8 Hz), 5,71 (1 H, bs), 7,91 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 8,10 (1 H, s), 8,29 (1 H, d, J = 8,3 Hz).
2) Kyselina 2-[4-butoxy-3- {[(fórc-butoxykarbonyl)aminojmetyl} -2-izobutyl-1 -oxol,2-dihydro-6-izochinolinyl]-4-metyl-l,3-tiazol-5-karboxylová (0,16 g, 0,3 mmol) sa rozpustila v roztoku 4 N chlorovodíka v etylacetáte (5 ml). Roztok sa miešal 1 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a zvyšok sa kryštalizoval z etylacetátu. Získal sa tak hydrogénchlorid kyseliny 2-[3-(aminometyl)-4-butoxy-2-izobutyll-oxo-l,2-dihydro-6-izochinolinyl]-4-metyl-l,3-tiazol-5-karboxylovej (0,13 g, 92,9%) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 275-276°C.
463
Elementárna analýza pre C23H3oN304ClS-0,25H20:
Vypočítané: 57,01 % C, 6,34 % H, 8,67 % N.
Nájdené: 57,03 % C, 6,28 % H, 8,51 % N.
‘H-NMR spektrum (DMSO-íZ6) δ: 0,90 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,05 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,59-1,72 (2 H, m), 1,83-1,91 (2 H, m), 1,99-2,16 (1 H, m), 2,72 (3 H, s), 3,98-4,06 (4 H, m), 4,21 (2 H, s), 8,18 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 8,31 (1 H, s), 8,39 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 8,65 (3 H, bs).
Príklad 220
Hydrogénchlorid 2- [3 -(aminometyl)-4-butoxy-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-izochinolinyl]-4-metyl-1,3 -tiazol-5-karboxamidu
1) Roztok kyseliny 2-[4-butoxy-3-{[(ferc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-2-izobutyl-l-oxol,2-dihydro-6-izochinolinyl]-4-metyl-l,3-tiazol-5-karboxylovej (0,60 g, 1,1 mmol), hydrogénchloridu l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidu (0,42 g, 2,2 mmol) aamóniovej soli 1-hydroxybenztriazolu (0,33 g, 2,2 mmol) v Ν,Ν-dimetylformamide (10 ml) sa miešal 2 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Výsledné kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi tetrahydrofuránu s diizopropyléterom. Získal sa tak terc-butylester kyseliny {[6- [5-(aminokarbonyl)-4-metyl-1,3 -tiazol-2-yl] -4-butoxy-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,58 g, 96,7 %) vo forme kryštálov.
T eplota topenia: 233,5-234°C.
Elementárna analýza pre C28H38N4O4S:
Vypočítané: 61,97 % C, 7,06 % H, 10,32 % N.
Nájdené: 61,95 % C, 7,07 % H, 10,19 % N.
‘H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,97 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,07 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,49 (9 H, s), 1,55-1,71 (2 H, m), 1,80-1,98 (2 H, m), 2,05-2,24 (lH,m), 2,78 (3 H, s), 3,91 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 3,99 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,53 (2 H, d, J = 5,0 Hz), 5,05 (1 H, bs), 5,94 (2H, bs), 7,98 (1H, dd, J =1,6 a 8,6 Hz), 8,19 (lH,d, J =1,6 Hz), 8,42 (lH,d,
J = 8,6 Hz).
464
2) Zerc-Butylester kyseliny {[6-[5-(aminokarbonyl)-4-metyl-l,3-tiazol-2-yl]-4-butoxy2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinoIinyl]metyl}karbamovej (0,22 g, 0,4 mmol) sa rozpustil v roztoku 4 N chlorovodíka v etylacetáte (5 ml). Roztok sa miešal 1 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a zvyšok sa kryštalizoval z etylacetátu. Získal sa tak hydrogénchlorid 2-[3-(aminometyl)-4-butoxy-2-izobutyl-l-oxol,2-dihydro-6-izochinolinyl]-4-metyl-l,3-tiazol-5-karboxamidu (0,18 g, 94,7%) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 270-271°C.
Elementárna analýza pre C23H31N4O3CIS:
Vypočítané: 57,67 % C, 6,52 % H, 11,70 % N.
Nájdené: 57,37 % C, 6,46 % H, 11,62 % N.
’H-NMR spektrum (DMSO-Jô) δ: 0,90 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,05 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,56-1,74 (2 H, m), 1,82-2,18 (3 H, m), 2,67 (3 H, s), 3,97-4,00 (4 H, m), 4,21 (2 H, s), 7,77 (2H, bs), 8,27 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 8,39 (1 H, dd, J =1,5 a 8,4 Hz), 8,39 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,66 (3 H, bs).
Príklad 221
Hydrogénchlorid 2-[3-(aminometyl)-4-butoxy-2-izobutyl-l -oxo-1,2-dihydro-6-izochinolinyl]-4-metyl-1,3-tiazol-5-karbonitrilu
1) Roztok fôrc-butylesteru kyseliny {[6-[5-(aminokarbonyl)-4-metyl-l,3-tiazol-2-yl]4-butoxy-2-izobutyl-l-oxo-1,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,33 g,
0,6 mmol) a chloridu kyseliny kyanurovej (0,33 g, 1,8 mmol) v Ν,Ν-dimetylformamide (10 mmol) sa miešal 1 h pri 0°C. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifíkoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak Ze/r-butylester kyseliny {[4-butoxy-2-izobutyl-6-(5-kyano4-metyl-l,3-tiazol-2-yl)-1-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyljmetyl}karbamovej (0,25 g, 80,6 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 148,5-149,5°C.
465
Elementárna analýza pre C28H36N4O4S:
Vypočítané: 64,10 % C, 6,92 % H, 10,68 % N.
Nájdené: 64,04 % C, 6,96 % H, 10,63 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,98 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,08 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,47 (9 H, s), 1,57-1,75 (2 H, m), 1,84-1,98 (2 H, m), 2,08-2,28 (lH,m), 2,72 (3 H, s), 3,91 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,01 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,54 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 4,80 (1 H, bs), 8,02 (1 H, dd, J = 1,8 a 8,2 Hz), 8,24 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 8,48 (1 H, d, J = 8,2 Hz).
2) fórc-Butylester kyseliny {[4-butoxy-2-izobutyl-6-(5-kyano-4-metyl-l,3-tiazol-2-yl)l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,21 g, 0,4 mmol) sa rozpustil v roztoku 4 N chlorovodíka v etylacetáte (5 ml). Roztok sa miešal 1 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a zvyšok sa kryštalizoval zo zmesi etylacetátu s diizopropyléterom. Získal sa tak hydrogénchlorid 2-[3-(aminometyl)4-butoxy-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-izochinolinyl]-4-metyl-1,3-tiazol-5-karbonitrilu (0,17 g, 94,4 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 166-168°C.
Elementárna analýza pre C23H29N402C1S-0,5H20:
Vypočítané: 58,77 % C, 6,43 % H, 11,92 % N.
Nájdené: 58,58 % C, 6,45 % H, 11,91 % N.
’H-NMR spektrum (DMSO-J6) δ: 0,90 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,04 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,55-1,73 (2 H, m), 1,82-1,95 (2 H, m), 1,98-2,16 (1 H, m), 2,66 (3 H, s), 3,98-4,01 (4 H, m), 4,22 (2 H, s), 8,17 (1 H, dd, J = 1,8 a 8,4 Hz), 8,30 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 8,42 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,69 (3 H, bs).
Príklad 222
Dihydrogénchlorid 3-(aminometyl)-6-(4-amino-l,3-tiazol-2-yl)-4-fenyl-2-izobutyl1 (2/7)-izochinolinónu
1) Roztok kyseliny 2-[3-{[(fórc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-4-fenyl-2-izobutyl-l-oxol,2-dihydro-6-izochinolinyl]-l,3-tiazol-4-karboxylovej (1,60 g, 3 mmol), azidu difenylfosforylu (0,78 ml, 3,6 mmol) a trietylamínu (0,50 ml, 3,6 mmol) v N,N-dimetylformamide (10 ml) sa miešal 1 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala
466 etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustil v toluéne (20 ml) a zahrieval 1 h pod spätným chladičom. K výslednej zmesi sa pridal 9-fluorenylmetanol (0,88 g, 4,5 mmol) a zmes sa miešala 3 h pri 100°C. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak 977-fluorén-9-ylmetylester kyseliny {2-[3-{[(ferc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-4-fenyl-2-izobutyl-l -oxo-1,2-dihydro-6-izochinolinyl]-l,3-tiazol-4-yl}karbamovej (1,12 g, 51,4 %) vo forme amorfnej pevnej látky. ’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,01 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,44 (9 H, s), 2,19-2,32 (1 H, m), 4,07 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 4,11-4,22 (3 H, m), 4,45 (2 H, s), 4,63 (1 H, bs), 7,24-7,56 (13 H, m), 7,77 (2 H, d, J = 7,5 Hz), 7,88 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,97 (1 H, bs), 8,47 (1 H, d, J = 7,8 Hz).
2) K roztoku 9//-fluorén-9-ylmetylesteru kyseliny {2-[3-{[(férc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-4-fenyl-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-izochinolinyl]-l,3-tiazol4-yl}karbamovej (1,09 g, 1,5 mmol) v N,N-dimetylformamide (20 ml) sa pridal pyrolidín (1 ml). Zmes sa miešala 1 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak férc-butylester kyseliny {[6-(4-aminol,3-tiazol-2-yl)-4-fenyl-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,59 g, 78,7 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 195-196°C.
Elementárna analýza pre C28H32N4O3SO,25H2O:
Vypočítané: 66,05 % C, 6,43 % H, 11,00 % N.
Nájdené: 66,20 % C, 6,54 % H, 10,96 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,01 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,43 (9 H, s), 1,98-2,35 (1 H, m), 4,08 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 4,14 (2 H, bs), 4,21 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 4,58 (lH,bs), 5,95 (1 H, s), 7,27-7,31 (2 H, m), 7,42 (1 H, d, J = 1,6 Hz), 7,48-7,59 (3 H, m), 7,91 (1 H, dd, J = 1,6 a 8,2 Hz), 8,47 (1 H, d, J = 8,2 Hz).
467
3) ŕerc-Butylester kyseliny {[6-(4-amino-l,3-tiazol-2-yl)-4-fenyl-2-izobutyl-l-oxol,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,14 g, 0,5 mmol) sa rozpustil v roztoku
N chlorovodíka v etylacetáte (5 ml). Roztok sa miešal 1 h pri teplote miestnosti. Reakcia sa zahustila pri zníženom tlaku a zvyšok sa kryštalizoval z etylacetátu. Získal sa tak dihydrogénchlorid 3-(aminometyl)-6-(4-amino-l,3-tiazol-2-yl)-4-fenyl-2-izobutyl1 (277)-izochinolinónu (0,13 g, 92,9 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 230°C.
’H-NMR spektrum (DMSO-rf6) δ: 0,94 (6 H, d, J = 6,2 Hz), 1,99-2,21 (1 H, m), 3,87 (2 H, s), 4,10 (2 H, d, J = 8,2 Hz), 5,48 (3 H, bs), 7,10 (1 H, s), 7,16-7,62 (6 H, m), 8,03 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,44 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,67 (3 H, bs).
Príklad 223
Hydrogénchlorid N- {2- [3 -(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-izochinolinyl]-l,3-tiazol-4-yl}acetamidu
1) Roztok ŕerc-butylesteru kyseliny {[6-(4-amino-l,3-tiazol-2-yl)-4-fenyl-2-izobutyll-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,20 g, 0,4 mmol) a acetylchloridu (0,04 ml, 0,6 mmol) v N,N-dimetylacetamide (10 ml) sa miešal 2 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak ŕerc-butylester kyseliny {[6-[4-(acetylamino)-l ,3-tiazol-2-yl]-4-fenyl-2-izobutyl-l-oxo-l ,2-dihydro3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,18 g, 85,7 °/o) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 227-228°C.
Elementárna analýza pre C30H34N4O4S:
Vypočítané: 65,91 % C, 6,27 % H, 10,25 % N.
Nájdené: 65,66 % C, 6,44 % H, 10,17 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,99 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,47 (9 H, s), 2,18-2,39 (4 H, m), 4,10 (2 H, bs), 4,19 (2 H, bs), 7,06-7,38 (4 H, m), 7,41-7,56 (3 H, m), 7,61 (1 H, s), 8,13 (1 H, bs), 8,69 (1 H, bs).
468
2) fôrc-Butylester kyseliny {[6-[4-(acetylamino)-l,3-tiazol-2-yl]-4-fenyl-2-izobutyl-l-oxo1.2- dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,14 g, 0,25 mmol) sa rozpustil v roztoku 4 N chlorovodíka v etylacetáte (5 ml). Roztok sa miešal 1 h pri teplote miestnosti. Reakcia sa zahustila pri zníženom tlaku a zvyšok sa kryštalizoval z etylacetátu. Získal sa tak hydrogénchlorid N-{2-[3-(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-6-izochinolinyl]-l,3-tiazol-4-yl}acetamidu (0,11 g, 91,7 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 242-244°C.
Elementárna analýza pre C25H27N4O2C1S-2H2O:
Vypočítané: 57,85 % C, 6,02 % H, 10,79 % N.
Nájdené: 57,70 % C, 5,69 % H, 10,69 % N.
'H-NMR spektrum (DMSO-ri6) δ: 0,93 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,99-2,18 (4 H, m), 3,86 (2 H, s), 4,10 (2 H, d, J = 6,3 Hz), 7,45-7,48 (3 H, m), 7,54-7,66 (4 H, m), 8,05 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,46 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,65 (3 H, bs), 11,03 (1 H, s).
Príklad 224
Hydrogénchlorid metylesteru kyseliny 2-{[3-(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-l-oxo1.2- dihydro-6-izochinolinyl]oxy}-2-metylpropánovej
1) K roztoku ŕerc-butylesteru kyseliny [(4-fenyl-6-hydroxy-2-izobutyl-l-oxo-1,2-dihydro3-izochinolinyl)metyl]karbamovej (0,42 g, 1 mmol) v N,N-dimetylformamide (10 ml) sa pridal hydrid sodný (48 mg, 1,2 mmol) (60%-ný v oleji). Výsledná zmes sa miešala 10 min pri 0°C. K zmesi sa pridal metylester kyseliny 2-brómizomaslovej (0,22 g, 1,2 mmol) a zmes sa miešala 12 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak metylester kyseliny 2-{[3-{[(ferc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-4-fenyl-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-6-izochinolinyl]oxy}-2-metylpropánovej (0,31 g, 59,6 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 207-209°C.
Elementárna analýza pre C3oH38N20éO,25H20:
Vypočítané: 68,35 % C, 7,36 % H, 5,31 % N.
Nájdené: 68,39 % C, 7,54 % H, 5,31 % N.
469 ‘H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,99 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,42 (9 H, s), 1,51 (6 H, s),
2,11-2,31 (1 H, m), 3,53 (3 H, s), 4,04 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,18 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,42 (1 H, bs), 6,14 (1 H, d, J = 2,5 Hz), 6,94 (1 H, dd, J = 2,5 a 8,8 Hz), 7,19-7,24 (2 H, m),
7,46-7,57 (3 H, m), 8,35 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
2) Metylester kyseliny 2-{[3-{[(/erc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-4-fenyl-2-izobutyl1- oxo-l,2-dihydro-6-izochinolinyl]oxy}-2-metylpropánovej (0,16 g, 0,3 mmol) sa rozpustil v roztoku 4 N chlorovodíka v etylacetáte (5 ml). Roztok sa miešal 1 h pri teplote miestnosti. Reakcia sa zahustila pri zníženom tlaku a vyzrážané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi etylacetátu s diizopropyléterom. Získal sa tak hydrogénchlorid metylesteru kyseliny 2- {[3-(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-izochinolinyl]oxy}-2-metylpropánovej (0,10 g, 71,4 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 236-237°C.
Elementárna analýza pre C25H31N2O4CI· 1,25H2O:
Vypočítané: 62,36 % C, 7,01 % H, 5,82 % N.
Nájdené: 62,32 % C, 6,73 % H, 5,58 % N.
‘H-NMR spektrum (DMSCW6) δ: 0,91 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,44 (6 H, s), 1,99-2,18 (1 H, m), 3,45 (3 H, s), 3,84 (2 H, s), 4,05 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 5,99 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,02 (1 H, dd, J = 2,4 a 8,8 Hz), 7,34-7,39 (2 H, m), 7,55-7,62 (3 H, m), 8,23 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,57 (3 H, bs).
Príklad 225
Hydrogénchlorid kyseliny 2-{[3-(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-6-izochinolinyl]oxy}-2-metylpropánovej
1) K roztoku metylesteru kyseliny 2-{[3-{[(férc-butoxykarbonyl)amino]metyI}-4-fenyl2- izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-6-izochinolinyl]oxy}-2-metylpropánovej (0,37 g, 0,7 mmol) v tetrahydrofuráne (10 ml) a metanole (10 ml) sa pridal roztok IN hydroxidu sodného (2 ml). Zmes sa miešala 1 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody okyslenej 1 N kyselinou chlorovodíkovou a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Výsledné kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi etylacetátu s diizopropyl470 éterom. Získala sa tak kyselina 2-{[3-{[(/erc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-4-fenyl-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-6-izochinolinyl]oxy}-2-metylpropánová (0,32 g, 91,4%) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 219-220°C.
Elementárna analýza pre C29H36N2O6:
Vypočítané: 68,48 % C, 7,13 % H, 5,51 % N.
Nájdené: 68,48 % C, 7,19 % H, 5,28 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,98 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,42 (9 H, s), 1,59 (6 H, s), 2,16-2,32 (1 H, m), 4,07 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,19 (2 H, d, J = 5,2 Hz), 4,58 (1 H, bs), 6,41 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,97 (lH,dd, J = 2,4 a 8,8 Hz), 7,14-7,22 (2 H, m), 7,41-7,56 (3 H, m), 8,30 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
2) Kyselina 2- {[3 - {[(férc-butoxykarbonyl)aminojmetyl} -4-fenyl-2-izobutyl-1 -oxo1.2- dihydro-6-izochinolinyl]oxy}-2-metylpropánová (0,13 g, 0,25 mmol) sa rozpustila v roztoku 4 N chlorovodíka v etylacetáte (5 ml). Roztok sa miešal 1 h pri teplote miestnosti. Reakcia sa zahustila pri zníženom tlaku a zvyšok sa kryštalizoval z etylacetátu. Získal sa tak hydrogénchlorid kyseliny 2-{[3-(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-l-oxo1.2- dihydro-6-izochinolinyl]oxy}-2-metylpropánovej (0,10 g, 90,9 %) vo forme kryštálov. Teplota topenia: 256-257°C.
Elementárna analýza pre ¢2^29^()40-0,5^0:
Vypočítané: 63,50 % C, 6,66 % H, 6,17 % N.
Nájdené: 63,25 % C, 6,66 % H, 5,86 % N.
’H-NMR spektrum (DMSO-č/ď) δ: 0,91 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,44 (6 H, s), 1,99-2,14 (1 H, m), 3,86 (2 H, s), 4,03 (2 H, d, J = 6,9 Hz), 6,17 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 7,01 (1 H, dd, J = 2,2 a 8,7 Hz), 7,34-7,37 (2 H, m), 7,49-7,58 (3 H, m), 8,22 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 8,49 (3 H, bs).
471
Príklad 226
Hydrogénchlorid 2- {[3-(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-izochinolinyl]oxy}-2-metylpropánamidu
1) Roztok kyseliny 2-{[3-{[(fórc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-4-fenyl-2-izobutyl-l-oxol,2-dihydro-6-izochinolinyl]oxy}-2-metylpropánovej (0,20 g, 0,4 mmol), hydrogénchloridu l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidu (0,15 g, 0,8mmol) aamóniovej soli
1- hydroxybenztriazolu (0,12 g, 0,8 mmol) v N,N-dimetylformamide (10 ml) sa miešal 2 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Výsledné kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi etylacetátu s diizopropyléterom. Získal sa tak ŕerc-butylester kyseliny {[6-(2-amino-l,l-dimetyl2- oxoetoxy)-4-fenyl-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl} karbamovej (0,19 g, 95,0 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 219-220°C.
Elementárna analýza pre C29H37N3O5O.25H2O:
Vypočítané: 68,01 % C, 7,38 % H, 8,21 %N.
Nájdené: 68,04 % C, 7,46 % H, 7,97 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,00 (6 H, d, J = 6,4 Hz), 1,42 (9 H, s), 1,46 (6 H, s),
2,12-2,31 (1 H, m), 4,05 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 4,20 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,45 (1 H, bs), 5,36 (1 H, bs), 6,34 (1H, bs), 6,39 (lH,d, J = 2,6 Hz), 7,03 (lH,dd, J = 2,6 a 8,8 Hz),
7,20-7,25 (2 H, m), 7,48-7,58 (3 H, m), 8,39 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
2) fórc-Butylester kyseliny {[6-(2-amino-l,l-dimetyl-2-oxoetoxy)-4-fenyl-2-izobutyll-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,15 g, 0,3 mmol) sa rozpustil v roztoku 4 N chlorovodíka v etylacetáte (5 ml). Roztok sa miešal 1 h pri teplote miestnosti. Reakcia sa zahustila pri zníženom tlaku a zvyšok sa kryštalizoval z etylacetátu. Získal sa tak hydrogénchlorid 2-{[3-(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro6-izochinolinyl]oxy}-2-metylpropánamidu (0,12 g, 92,3 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 182-184°C.
472
Elementárna analýza pre CzÄoNsCbCl-AcOEt:
Vypočítané: 63,21 % C, 7,20 % H, 7,90 %N.
Nájdené: 63,31 % C, 7,47 % H, 8,11 %N.
’H-NMR spektrum (DMSO-rí6) δ: 0,91 (6 H, d, J = 6.6 Hz), 1,38 (6 H, s), 1,99-2,18 (1 H, m), 3,85 (2 H, s), 4,04 (2 H, d, J = 6,8 Hz), 6,27 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 7,04 (1 H, dd, J = 2,2 a 8,8 Hz), 7,17 (lH,bs), 7,34-7,38 (2 H, m), 7,44 (1 H, bs), 7,54-7,61 (3 H, m), 8,22 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,55 (3 H, bs).
Príklad 227
Hydrogénchlorid 6-acetyl-3-(aminometyl)-4-butoxy-2-izobutyl- l(2H)-izochinolinónu
1) Roztok kyseliny 4-butoxy-3-{[(ŕerc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-2-izobutyl-l-oxo1,2-dihydro-6-izochinolínkarboxylovej (4,46 g, 10 mmol), hydrogénchloridu N,O-dimetylhydroxylamínu (1,17 g, 12 mmol), hydrogénchloridu l-etyl-3-(3-dimetydaminopropyl)karbodiimidu (2,30 g, 12 mmol), 1-hydroxybenztriazolu (1,84 g, 12 mmol) a trietylamínu (1,7 ml, 12 mmol) v N,N-dimetylformamide (10 ml) sa miešal 2 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Výsledné kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi etylacetátu s diizopropyléterom. Získal sa tak fórc-butylester kyseliny [(4-butoxy-2-izobutyl6-{[metoxy(metyl)amino]karbonyl}-1-oxo-1,2-dihydro-3-izochinolinyl)metyl]karbamovej (4,15 g, 84,9 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 142-143°C.
Elementárna analýza pre C26H39N3O6:
Vypočítané: 63,78 % C, 8,03 % H, 8,58 % N.
Nájdené: 63,59 % C, 8,10 % H, 8,58 % N.
Ή-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,97 (6 H, d, J = 6,9 Hz), 1,02 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 1,47 (9 H, s), 1,48-1,62 (2 H, m), 1,79-1,93 (2 H, m), 2,12-2,26 (1 H, m), 3,41 (3 H, s), 3,54 (3 H, s), 3,88 (2 H, t, J = 6,5 Hz), 4,01 (2 H, d, J = 7,6 Hz), 4,53 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 4,74 (1H, bs), 7,74 (1H, dd, J =1,4 a 8,6 Hz), 7,99 (1 H, d, J =1,4 Hz), 8,46 (1 H, d,
J = 8,6 Hz).
473
2) K roztoku Zerc-butylesteru kyseliny [(4-butoxy-2-izobutyl6- {[metoxy(metyl)amino]karbonyl} -1 -oxo-1,2-dihydro-3 -izochinolinyl)metyl]karbamovej (0,49 g, 1 mmol) v tetrahydrofuráne (10 ml) sa pri 0°C pridal 1 N tetrahydrofuránový roztok metylmagnéziumbromidu (5 ml). Zmes sa miešala 1 h pri 0°C. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak Zerc-butylester kyseliny [(6-acetyl-4-butoxy-2-izobutyl-l -oxo-1,2-dihydro-3-izochinolinyl)metyl]karbamovej (0,37 g, 84,1 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 161-162°C.
Elementárna analýza pre C25H36N2O5:
Vypočítané: 67,54 % C, 8,16 % H, 6,30 % N.
Nájdené: 67,30 % C, 8,14 % H, 6,21 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,97 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,06 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,47 (9 H, s), 1,53-1,72 (2 H, m), 1,82-1,97 (2 H, m), 2,12-2,25 (1 H, m), 2,71 (3 H, s), 3,90 (2 H, t, J = 6,5 Hz), 4,01 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,54 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 4,78 (1 H, bs), 8,01 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,4 Hz), 8,28 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,49 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
3) ferc-Butylester kyseliny [(6-acetyl-4-butoxy-2-izobutyl-l-oxo-1,2-dihydro-3-izochinolinyl)metyl]karbamovej (0,13 g, 0,3 mmol) sa rozpustil v roztoku 4 N chlorovodíka v etylacetáte (5 ml). Roztok sa miešal 1 h pri teplote miestnosti. Reakcia sa zahustila pri zníženom tlaku a vyzrážané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi metanolu s diizopropyléterom. Získal sa tak hydrogénchlorid 6-acetyl-3-(aminometyl)-4-butoxy-2-izobutyll(2H)-izochinolinónu (0,10 g, 90,9 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 171,5-173°C.
Elementárna analýza pre C20H29N2O3CI:
Vypočítané: 63,06 % C, 7,67 % H, 7,35 % N.
Nájdené: 62,77 % C, 7,77 % H, 7,26 % N.
’H-NMR spektrum (DMSO-ď6) δ: 0,89 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,02 (3 H, t, J = 7,4 Hz),
1,52-1,70 (2 H, m), 1,84-2,16 (3 H, m), 2,72 (3 H, s), 3,92-4,01 (4 H, m), 4,20 (2 H, s),
8,12 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 8,26 (1 H, s), 8,39 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 8,70 (3 H, bs).
474
Zlúčeniny z nasledujúcich Príkladov 228-252 sa syntetizovali podľa postupu podobného postupu v Príklade 214 (2) z medziproduktov obsahujúcich chrániacu skupinu N-Boc (fórc-butoxykarbonylamínovú skupinu).
Príklad 228
Hydrogénchlorid kyseliny (£)-3-[3-(Aminometyl)-4-(4-chlórfenyl)-2-izobutyl-l-oxo1.2- dihydro-6-izochinolinylj-2-propénovej
Teplota topenia: 268-270°C.
Elementárna analýza pre C23H24N2O3Cl2'0,5H2O:
Vypočítané: 60,53 % C, 5,52 % H, 6,14 % N.
Nájdené: 60,49 % C, 5,75 % H, 5,81 % N.
’H-NMR spektrum (DMSO-<4) δ: 0,92 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,04-2,18 (1 H, m), 3,86 (2 H, s), 4,07 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 6,52 (1 H, d, J = 15,9 Hz), 7,09 (1 H, s), 7,44 (2 H, d, J = 8,1 Hz), 7,56 (1 H, d, J = 15,9 Hz), 7,64 (2 H, d, J = 8,1 Hz), 7,96 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 8,33 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 8,53 (3 H, bs).
Príklad 229
Hydrogénchlorid metylesteru kyseliny 3-(aminometyl)-4-(4-chlórfenyl)-2-izobutyl-l-oxo1.2- dihydro-6-izochinolínkarboxylovej
Teplota topenia: 177-179°C.
Elementárna analýza pre C22H24N2O3Cl2'0,25H2O:
Vypočítané: 60,07 % C, 5,61 % H, 6,37 % N.
Nájdené: 60,00 % C, 5,89 % H, 6,24 % N.
'H-NMR spektrum (DMSO-ri6) δ: 0,93 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,02-2,18 (1 H, m), 3,82 (3 H, s), 3,88 (2 H, s), 4,08 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 7,46 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,61 (1 H, d, J =1,6 Hz), 7,68 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 8,08 (1 H, dd, J =1,6 a 8,4 Hz), 8,46 (lH,d, J = 8,4 Hz), 8,52 (3 H, bs).
475
Príklad 230
Hydrogénchlorid kyseliny 3 -(aminometyl)-4-(4-chlórfenyl)-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro6-izochinolínkarboxylovej
Teplota topenia: 263-265°C.
’H-NMR spektrum (DMSO-í/6) δ: 0,93 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,99-2,18 (1 H, m), 3,88 (2 H, s), 4,08 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 7,46 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,51 (1 H, d, J = 1,4 Hz), 7,67 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 8,06 (1 H, dd, J =1,4 a 8,2 Hz), 8,44 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 8,46 (3 H, bs).
Príklad 231
Hydrogénchlorid 3-(aminometyI)-4-fenyl-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-izochinolínkarbotioamidu
Teplota topenia: 257-259°C.
Elementárna analýza pre C2iH24N3OClSO,5H2O:
Vypočítané: 61,37 % C, 6,13 % H, 10,22 % N.
Nájdené: 61,04 % C, 5,99 % H, 9,85 % N.
’H-NMR spektrum (DMSO-^) δ: 0,92 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,99-2,18 (1 H, m), 3,88 (2 H, s), 4,06 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 7,37-7,43 (3 H, m), 7,56-7,59 (3 H, m), 7,85 (1 H, dd, J = 1,5 a 8,4 Hz), 8,32 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,52 (3 H, bs), 9,67 (1 H, bs), 10,02 (1 H, bs).
Príklad 232
Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-6-(benzyloxy)-4-(4-chlórfenyl)-2-izobutyl-l(2//)-izochinolinónu
Teplota topenia: 162-164°C.
Elementárna analýza pre 027^8^03012-0,25^0: Vypočítané: 66,46 % C, 5,89 % H, 5,74 % N. Nájdené: 66,26 % C, 5,87 % H, 5,49 % N.
476 ’H-NMR spektrum (DMSO-ríó) δ: 0,90 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,98-2,13 (1 H, m), 3,82 (2 H, s), 4,03 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 5,04 (2 H, s), 6,26 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 7,23-7,59 (8 H, m), 7,61 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 8,25 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,52 (3 H, bs).
Príklad 233
Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-6-hydroxy-4-(4-chlórfenyl)-2-izobutyl-l(2/7)-izochinolinónu
Teplota topenia: 247-249°C.
’H-NMR spektrum (DMSO-rí6) δ: 0,90 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,99-2,13 (lH,m), 3,82 (2 H, s), 3,99 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 6,19 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 6,99 (1 H, dd, J = 2,2 a 8,8 Hz), 7,40 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,63 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 8,16 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,42 (3 H, bs), 10,30(1 H, s).
Príklad 234
Hydrogénchlorid kyseliny (£)-3-[3-(aminometyl)-2-izobutyl-4-(4-metylfenyl)-l -oxol,2-dihydro-6-izochinolinyl]-2-propénovej
Teplota topenia: 230-231 °C.
Elementárna analýza pre 025^7^030-^0:
Vypočítané: 64,78 % C, 6,57 % H, 6,30 % N.
Nájdené: 64,73 % C, 6,63 % H, 5,86 % N.
’H-NMR spektrum (DMSO-rí6) δ: 0,92 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,06-2,18 (1 H, m), 2,45 (3 H, s), 3,89 (2 H, s), 4,07 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 6,47 (1 H, d, J = 16,0 Hz), 7,05 (1 H, d, J = 1,2 Hz), 7,29 (2 H, d, J = 8,1 Hz), 7,40 (2 H, d, J = 8,1 Hz), 7,49 (1 H, d, J = 16,0 Hz), 7,94 (1 H, dd, J = 1,2 a 8,1 Hz), 8,33 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 8,50 (3 H, bs).
477
Príklad 235
Hydrogénchlorid metylesteru kyseliny 3-(aminometyl)-2-izobutyl-4-(4-metylfenyl)-l-oxol,2-dihydro-6-izochinolínkarboxylovej
Teplota topenia: 254-256°C.
Elementárna analýza pre 023^7^0301-0,25^0:
Vypočítané: 65,86 % C, 6,61 % H, 6,68 % N.
Nájdené: 66,03 % C, 6,67 % H, 6,50 % N.
’H-NMR spektrum (DMSO-ú?6) δ: 0,92 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,06-2,16 (1H, m), 2,45 (3 H, s), 3,81 (3 H, s), 3,89 (2 H, s), 4,10 (2 H, d, J = 6,9 Hz), 7,31 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 7,41 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 7,57 (1 H, s), 8,06 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 8,45 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 8,57 (3 H, bs).
Príklad 236
Hydrogénchlorid kyseliny 3-(aminometyl)-2-izobutyl-4-(4-metylfenyl)-l-oxo-l,2-dihydro6-izochinolínkarboxylovej
Teplota topenia: 259-261°C.
Elementárna analýza pre 022^5X0301-0,75X0:
Vypočítané: 63,76 % C, 6,45 % H, 6,76 % N.
Nájdené: 63,66 % C, 6,49 % H, 6,50 % N.
’H-NMR spektrum (DMS0-rf6) δ: 0,92 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,99-2,14 (1 H, m), 2,45 (3 H, s), 3,89 (2 H, s), 4,09 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 7,31 (2 H, d, J = 7,9 Hz), 7,42 (2 H, d, J = 7,9 Hz), 7,57 (1H, d, J =1,4 Hz), 8,05 (1 H, dd, J =1,4 a 8,4 Hz), 8,43 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,53 (3 H, bs).
478
Príklad 237
Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-butoxy-2-izobutyl-l -oxo-1,2-dihydro-6-izochinolínkarbotioamidu
Teplota topenia: 200-202°C.
’H-NMR spektrum (DMSO-dÉ) δ: 0,88 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,00 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,49-1,67 (2 H, m), 1,79-2,08 (3 H, m), 3,95-4,01 (4 H, m), 4,19 (2 H, bs), 7,98 (1 H, dd, J = 1,5 a 8,5 Hz), 8,20 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 8,28 (1 H, d, J = 8,5 Hz), 8,51 (3 H, bs), 9,87 (1 H, bs), 10,20 (3 H, bs).
Príklad 238
Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-6-(benzyloxy)-2-izobutyl-4-(4-metylfenyl)-1 (27/)-izochinolinónu
Teplota topenia: 244-246°C.
Elementárna analýza pre C28H31N2O2CI:
Vypočítané: 72,63 % C, 6,75 % H, 6,05 % N.
Nájdené: 72,31 % C, 6,84 % H, 5,93 % N.
’H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 0,89 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,98-2,18 (lH,m), 2,43 (3 H, s), 3,84 (2 H, s), 4,02 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 5,01 (2 H, s), 6,31 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 7,18-7,38 (10 H, m), 8,24 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,45 (3 H, bs).
Príklad 239
Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-6-hydroxy-2-izobutyl-4-(4-metylfenyl)-l(2/Y)-izochinolinónu
Teplota topenia: 255-256°C.
’H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 0,90 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,99-2,13 (1 H, m), 2,42 (3 H, s), 3,83 (2 H, s), 4,02 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 6,23 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 6,99 (1 H, d,
479
J -2,4 a 8,6 Hz), 7,25 (2 H, d, J = 8,1 Hz), 7,37 (2 H, d, J = 8,1 Hz), 8,15 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,50 (3 H, bs), 10,27 (1 H, s).
Príklad 240
Hydrogénchlorid kyseliny (F)-3-[3-(aminometyl)-4-(4-fluórfenyI)-2-izobutyl-l-oxol,2-dihydro-6-izochinolinyl]-2-propénovej
Teplota topenia: 255-256°C.
’H-NMR spektrum (DMSO-cfc) S: 0,93 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,99-2,18 (1 H, m), 3,87 (2 H, s), 4,08 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 6,50 (1 H, d, J = 16,2 Hz), 7,07 (1 H, d, J = 1,2 Hz), 7,36-7,48 (4 H, m), 7,55 (1 H, d, J =16,2 Hz), 7,95 (1 H, dd, J =1,2 a 8,0 Hz), 8,33 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 8,59(3 H, bs).
Príklad 241
Hydrogénchlorid 3 -(aminometyl)-6-(benzyloxy)-4-(4-fluórfenyl)-2-izobutyl-1 (2/7)-izochinolinónu
Teplota topenia: 226-227°C.
Elementárna analýza pre C27H28N2O2CIF:
Vypočítané: 69,44 % C, 6,04 % H, 6,00 % N.
Nájdené: 69,44 % C, 5,89 % H, 6,12 % N.
’H-NMR spektrum (DMSO-tf6) δ: 0,90 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,99-2,14 (lH,m), 3,83 (2 H, s), 4,04 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 5,04 (2 H, s), 6,26 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 7,23-7,44 (10 H, m), 8,25 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,56 (3 H, bs).
Príklad 242
Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-(4-fluórfenyl)-6-hydroxy-2-izobutyl-l(277)-izochinolinónu
Teplota topenia: 249-251 °C.
480
Elementárna analýza pre C2oH22N202ClFT,5H20:
Vypočítané: 59,48 % C, 6,24 % H, 6,94 % N.
Nájdené: 59,21 % C, 5,99 % H, 6,68 % N.
‘H-NMR spektrum (DMSO-rí6) δ: 0,91 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,98-2,16 (1 H, m), 3,82 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 4,03 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 6,19 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 6,98 (1 H, bs), 7,01 (1 H, dd, J = 2,2 a 8,8 Hz), 7,34-7,48 (4 H, m), 8,16 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,61 (3 H, bs).
Príklad 243
Hydrogénchlorid metylesteru kyseliny 3-(aminometyl)-4-(3-fluórfenyl)-2-izobutyl-l-oxol,2-dihydro-6-izochinolínkarboxylovej
Teplota topenia: 177-179°C.
Elementárna analýza pre C22H24N2O3C1FO,5H2O:
Vypočítané: 61,75 % C, 5,89 % H, 6,55 % N.·
Nájdené: 61,55 % C, 6,04 % H, 6,34 % N.
‘H-NMR spektrum (DMSO-rí6) δ: 0,93 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,04-2,18 (1 H, m), 3,81 (3 H, s), 3,89 (2 H, s), 3,89 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 7,27-7,47 (3 H, m), 7,51 (lH,d, J = 1,3 Hz), 7,62-7,70 (1 H, m), 8,08 (1 H, dd, J = 1,3 a 8,4 Hz), 8,46 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,59-8,67 (3 H, m).
Príklad 244
Hydrogénchlorid kyseliny 3-(aminometyl)-4-(3-fluórfenyl)-2-izobutyl-l-oxo-1,2-dihydro6-izochinolínkarboxylovej
Teplota topenia: 252-254°C.
Elementárna analýza pre C2iH22N2O3ClF-0,75H2O:
Vypočítané: 60,29 % C, 5,66 % H, 6,70 % N.
Nájdené: 60,29 % C, 5,97 % H, 6,53 % N.
’H-NMR spektrum (DMSO-rí6) δ: 0,93 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,99-2,18 (1 H, m), 3,89 (2 H, bs), 4,04-4,17 (2 H, m), 7,27-7,52 (4 H, m), 7,60-7,71 (1 H, m), 8,06 (1 H, dd, J = 1,2 a 8,4 Hz), 8,44 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,63 (3 H, bs).
481
Príklad 245
Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-6-(benzyIoxy)-4-(3-fluórfenyI)-2-izobutyl-1 (2Z/)-izochinolinónu
Teplota topenia: 178-180°C.
Elementárna analýza pre C27H28N2O2C1FO,25H2O:
Vypočítané: 68,78 % C, 6,09 % H, 5,94 % N.
Nájdené: 68,57 % C, 6,20 % H, 5,84 % N.
’H-NMR spektrum (DMSO-í/6) δ: 0,90 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,99-2,11 (1 H, m), 3,77-3,90 (2 H, m), 3,96-4,13 (2 H, m), 5,04 (2 H, s), 6,26 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,16-7,43 (9 H, m), 7,57-7,65 (1 H, m), 8,25 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 8,60 (3 H, bs).
Príklad 246
Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-(3-fluórfenyl)-6-hydroxy-2-izobutyl-l(2E/)-izochinolinónu
Teplota topenia: 226-227°C.
Elementárna analýza pre C2oH22N202C1FT,5H20:
Vypočítané: 59,48 % C, 6,24 % H, 6,94 % N.
Nájdené: 59,28 % C, 6,09 % H, 6,85 % N.
’H-NMR spektrum (DMSO-rí6) δ: 0,91 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,98-2,12 (1 H, m), 3,82 (2 H, bs), 3,92-4,14 (2 H, m), 6,20 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,02 (1 H, dd, J = 2,4 a 8,6 Hz), 7,20-7,41 (3 H, m), 7,56-7,67 (1 H, m), 8,16 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,60 (3 H, bs).
Príklad 247
Hydrogénchlorid metylesteru kyseliny {[3-(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-l-oxol,2-dihydro-6-izochinolinyl]oxy}octovej
Teplota topenia: 228-229°C.
482
Elementárna analýza pre C23H27N2O4C1O,25H2O:
Vypočítané: 63,44 % C, 6,37 % H, 6,43 % N.
Nájdené; 63,53 % C, 6,27 % H, 6,30 % N.
’H-NMR spektrum (DMSCMs) δ: 0,91 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,99-2,18 (1 H, m), 3,60 (3 H, s), 3,86 (2 H, s), 4,04 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 4,71 (2 H, s), 6,13 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,20 (1 H, dd, J = 2,4 a 8,8 Hz), 7,34-7,39 (2 H, m), 7,54-7,60 (3 H, m), 8,26 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,47 (3 H, bs).
Príklad 248
Hydrogénchlorid kyseliny {[3-(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-izochinolinyl] oxy} octovej
Teplota topenia: 255-257°C.
Elementárna analýza pre C22H25N2O4C1O,5H2O:
Vypočítané: 62,04 % C, 6,15 % H, 6,58 % N.
Nájdené: 62,15 % C, 6,28 % H, 6,36 % N.
*H-NMR spektrum (DMSO-úk) δ: 0,91 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,99-2,18 (1 H, m), 3,86 (2 H, s), 4,05 (2 H, d, J = 7,6 Hz), 4,61 (2 H, s), 6,20 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 7,18 (1 H, dd, J = 2,2 a 8,8 Hz), 7,35-7,40 (2 H, m), 7,52-7,63 (3 H, m), 8,26 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,55 (3 H, bs).
Príklad 249
Hydrogénchlorid metylesteru kyseliny {[3-(aminometyl)-4-(2-fluórfenyl)-2-izobutyl-l-oxol,2-dihydro-6-izochinolinyl]oxy}karboxylovej
Teplota topenia: 243-24 5 °C.
Elementárna analýza pre C22H24N2O3ClFT,0H2O:
Vypočítané: 63,23 % C, 6,27 % H, 6,70 % N.
Nájdené: 63,08 % C, 5,89 % H, 6,46 % N.
'H-NMR spektrum (DMSO-í/6) δ: 0,92 (3 H, d, J = 6,3 Hz), 0,94 (3 H, d, J = 5,7 Hz), 2,04-2,18 (1 H, m), 3,77-3,80 (1 H, m), 3,81 (3 H, s), 3,97-4,05 (2 H, m), 4,13-4,21
483 (1 H, m), 7,44-7,58 (4 Η, m), 7,64-7,72 (ΙΗ,χη), 8,10 (1 H, dd, J =1,6 a 8,7 Hz), 8,48 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 8,66 (3 H, bs).
Príklad 250
Hydrogénchlorid kyseliny 3 -(aminometyl)-4-(2-fluórfenyl)-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro6-izochinolínkarboxylovej
Teplota topenia: 222-224°C.
Elementárna analýza pre C2iH22N2C>3ClF-0,75H2O:
Vypočítané: 60,29 % C, 5,66 % H, 6,70 % N.
Nájdené: 60,37 % C, 5,76 % H, 6,31 %N.
’H-NMR spektrum (DMSO-rf6) δ: 0,92 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 0,94 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 2,05-2,17 (lH,m), 3,77-3,84 (1 H, m), 3,95-4,22 (3 H, m), 7,42-7,73 (5 H, m), 8,08 (1 H, dd, J = 1,4 a 8,2 Hz), 8,45 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 8,66 (3 H, bs).
Príklad 251
Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-6-(benzyloxy)-4-(2-fluórfenyl)-2-izobutyl-1 (27/)-izochinolinónu
Teplota topenia: 144-145°C.
Elementárna analýza pre C27H28N2C>2ClF-0,5H2O:
Vypočítané: 68,13 % C, 6,14 % H, 5,89 % N.
Nájdené: 68,08 % C, 6,43 % H, 5,83 %N.
’H-NMR spektrum (DMSO-í/6) Ô: 0,89 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 0,91 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 1,99-2,16 (1 H, m), 3,69-4,18 (4 H, m), 5,04 (2 H, s), 6,26 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,22-7,47 (9 H, m), 7,59-7,68 (1 H, m), 8,26 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,52 (3 H, bs).
484
Príklad 252
Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-(2-fluórfenyl)-6-hydroxy-2-izobutyl-l(2/7)-izochinolinónu
Teplota topenia: 259-260°C.
Elementárna analýza pre C20H22N2O2CI:
Vypočítané: 63,74 % C, 5,88 % H, 7,43 % N.
Nájdené: 63,38 % C, 5,71 % H, 7,43 % N.
'H-NMR spektrum (DMSO-rí6) δ: 0,89 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 0,91 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 2,01-2,18 (1 H, m), 3,68-4,16 (4 H, m), 6,20 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,02 (1 H, dd, J = 2,4 a 8,6 Hz), 7,37-7,67 (4 H, m), 8,17 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,55 (3 H, bs), 10,37 (3 H, bs).
Príklad 253
Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-6-(benzyloxy)-2-izobutyl-4-(2-tienyl)-1 (2ŕ/)-izochinolinónu
1) Zmes metylesteru kyseliny 6-(benzyloxy)-2-izobutyl-l-oxo-4-trifluórmetánsulfonyloxyl,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (10,26 g, 20 mmol), kyseliny 2-tiofénboritej (3,07 g, 24 mmol), uhličitanu sodného (5,30 g, 50 mmol), toluénu (50 ml), metanolu (10 ml) a vody (10 ml) sa pri teplote miestnosti miešala 30 min pod atmosférou argónu. K výslednej zmesi sa pridalo tetrakis(trifenylfosfín)paládium (1,16 g, 1 mmol) a zmes sa pod spätným chladičom zahrievala 10 h pod atmosférou argónu. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak metylester kyseliny 6-(benzyloxy)2-izobutyl-l-oxo-4-(2-tienyl)-l,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (2,11 g, 23,6%) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 143-144°C.
Elementárna analýza pre C26H25NO4S:
Vypočítané: 69,78 % C, 5,63 % H, 3,13 % N.
Nájdené: 69,77 % C, 5,76 % H, 3,15 % N.
485 ’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,92 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 2,05-2,21 (1 H, m), 3,59 (3 H, s),
3,92 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 5,02 (2 H, s), 6,85 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 6,98 (1 H, dd, J = 1,2 a 3,4 Hz), 7,10 (1 H, dd, J = 3,4 a 5,1 Hz), 7,17 (1 H, dd, J = 2,4 a 9,1 Hz), 7,29-7,42 (5 H, m), 7,46 (1 H, dd, J = 1,2 a 5,1 Hz), 8,39 (1 H, d, J = 9,1 Hz).
2) K suspenzii metylesteru kyseliny 6-(benzyloxy)-2-izobutyl-l-oxo-4-(2-tienyl)l,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (2,01 g, 4,5 mmol) v metanole (30 ml) sa pridal roztok monohydrátu hydroxidu lítneho (0,57 g, 13,5 mmol) vo vode (10 ml). Výsledná zmes sa zahrievala 48 h pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa naliala do vody, okyslila 1 N kyselinou chlorovodíkovou a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Výsledné kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi etylacetátu s «-hexánom. Získala sa tak kyselina 6-(benzyloxy)-2-izobutyl-l-oxo-4-(2-tienyl)-l ,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylová (1,71 g, 87,7 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 171-172°C.
Elementárna analýza pre C25H23NO4SO,3H2O:
Vypočítané: 68,41 % C, 5,42 % H, 3,19 % N.
Nájdené: 68,51 % C, 5,84 % H, 2,93 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,87 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,13-2,26 (1 H, m), 3,89 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 5,00 (2 H, s), 6,79 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,08-7,13 (3 H, m), 7,27-7,45 (5 H, m), 7,46-7,48 (1 H, m), 8,26 (1 H, dd, J = 1,4 a 9,0 Hz).
3) K roztoku kyseliny 6-(benzyloxy)-2-izobutyl-l-oxo-4-(2-tienyl)-l,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (1,52 g, 3,5 mmol) v tetrahydrofuráne (20 ml) sa pridali oxalylchlorid (0,37 ml, 4,2 mmol) a N,N-dimetylformamid (2 kvapky). Reakčná zmes sa miešala 1 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustil v tetrahydrofuráne (10 ml). Roztok sa pri 0°C po kvapkách pridal.k suspenzii tetrahydridoboritanu sodného (0,47 g, 12,3 mmol) v 1,2-dimetoxyetáne (20 ml) a zmes sa miešala 1 h pri 0°C. Reakčná zmes sa naliala do 1 N kyseliny chlorovodíkovej a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak 6-(benzyloxy)-3-(hydroxymetyl)-2-izobutyl-4-(2-tienyl)1 (277)-izochinolinón (1,36 g, 92,5 %) vo forme kryštálov.
486
Elementárna analýza pre C25H25NO3S:
Vypočítané: 71,57 % C, 6,01 % H, 3,34 % N.
Nájdené: 71,32 % C, 6,08 % H, 3,25 % N.
Ή-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,96 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 2,11-2,35 (1 H, m), 4,18 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,53 (2 H, d, J = 6,2 Hz), 4,94 (2 H, s), 6,55 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 7,00-7,05 (2 H, m), 7,18 (1 H, dd, J = 3,5 a 5,2 Hz), 7,23-7,38 (5 H, m), 7,48 (lH,dd, J =1,0 a 5,2 Hz), 8,30 (1 H, d, J = 9,0 Hz).
4) K suspenzii 6-(benzyloxy)-3-(hydroxymetyl)-2-izobutyl-4-(2-tienyl)-l(2H)-izochinolinónu (1,26 g, 3 mmol) v toluéne (20 ml) sa pridal tionylchlorid (0,44 ml, 6 mmol). Výsledná zmes sa zahrievala 2 h pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa pridala k nasýtenému roztoku hydrogénuhličitanu sodného a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Získal sa tak 6-(benzyloxy)-3-(chlórmetyl)-2-izobutyl-4-(2-tienyl)1 (277)-izochinolinón (1,30 g, 100 %) vo forme oleja.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,00 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,12-2,31 (1 H, m), 4,14 (2 H, bs), 4,48 (2 H, s), 4,99 (2 H, s), 6,61 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 7,05 (lH,dd, J =1,6 a 3,5 Hz), 7,11-7,38 (7 H, m), 7,51 (1 H, dd, J = 1,6 a 5,1 Hz), 8,38 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
5) Roztok 6-(benzyloxy)-3-(chlórmetyl)-2-izobutyl-4-(2-tienyl)-l(277)-izochinolinónu (1,31 g, 3 mmol) aftalimidu draselného (0,83 g, 4,5 mmol) v N,N-dimetylformamide (20 ml) sa miešal 3 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifíkoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak 2-{[6-(benzyloxy)-2-izobutyl-l-oxo-4-(2-tienyl)l,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}-l/7-izoindol-l,3(27:/)-dión (1,42 g, 86,6%) vo forme amorfnej pevnej látky.
Ή-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,98 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,12-2,25 (1 H, m), 4,02 (1 H, d,
J = 6,6 Hz), 4,87 (2 H, d, J = 3,2 Hz), 4,97 (2 H, s), 6,55 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 7,01 (1 H, dd,
J = 1,3 a 3,5 Hz), 7,08-7,14 (2 H, m), 7,28-7,39 (5 H, m), 7,43 (1 H, dd, J = 1,3 a 5,3 Hz),
7,68-7,80 (4 H, m), 8,36 (1 H, d, J = 9,2 Hz).
487
6) K suspenzii 2-{[6-(benzyloxy)-2-izobutyl-l-oxo-4-(2-tienyl)-l,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}-lZ/-izoindol-l,3(2Z/)-diónu (1,37 g, 2,5 mmol) v etanole (20 ml) sa pridal monohydrát hydrazínu (0,36 ml, 7,5 mmol). Zmes sa zahrievala 1 h pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa naliala do nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustil v tetrahydrofuráne (20 ml) a potom sa k nemu pridal di-Zerc-butylester kyseliny diuhličitej (0,69 ml, 3 mmol). Výsledná zmes sa zahrievala 1 h pod spätným chladičom. Reakcia sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Výsledné kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi etylacetátu s diizopropyléterom. Získal sa tak Zerc-butylester kyseliny {[6-(benzyloxy)-2-izobutyl-1 -oxo-4-(2-tienyl)-1,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (1,19 g, 92,2 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 176-177°C.
Elementárna analýza pre C30H34N2O4S:
Vypočítané: 69,47 % C, 6,61 % H, 5,40 % N.
Nájdené: 69,44 % C, 6,68 % H, 5,36 % N.
’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,98 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,43 (9 H, s), 2,14-2,28 (1 H, m), 4,05 (2 H, bs), 4,30 (2 H, d, J = 5,0 Hz), 4,56 (lH,bs), 4,98 (2 H, s), 6,55 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 6,94 (1 H, dd, J = 1,2 a 3,5 Hz), 7,10 (1 H, dd, J = 2,6 a 8,8 Hz), 7,17 (1 H, dd, J = 3,5 a 5,4 Hz), 7,26-7,39 (5 H, m), 7,48 (1 H, dd, J =1,2 a 5,4 Hz), 8,35 (lH,d, J = 8,8 Hz).
7) Zerc-Butylester kyseliny {[6-(benzyloxy)-2-izobutyl-l-oxo-4-(2-tienyl)-l,2-dihydro3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,15 g, 0,3 mmol) sa rozpustil v roztoku 4 N chlorovodíka v etylacetáte (5 ml). Roztok sa miešal 1 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a vyzrážané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi etylacetátu s diizopropyléterom. Získal sa tak hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-6-(benzyloxy)-2-izobutyl-4-(2-tienyl)-l(2/7)-izochinolinónu (0,11 g, 84,6 %) vo forme kryštálov. Teplota topenia: 139-141°C.
Elementárna analýza pre C25H27N2O2C1SO,5H2O:
Vypočítané: 64,71 % C, 6,08 % H, 6,04 % N.
Nájdené: 65,01 % C, 6,18 % H, 5,74 % N.
488 ’H-NMR spektrum (DMSO-ri6) δ: 0,89 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,99-2,09 (lH,m), 3,98 (2 H, bs), 4,08 (2 H, bs), 5,06 (2 H, bs), 6,49 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 7,20-7,41 (8 H, m), 7,85 (1 H, dd, J= 1,1 a 5,1 Hz), 8,23 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 8,59(3 H, bs).
Príklad 254
Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-6-hydroxy-2-izobutyl-4-(2-tienyl)-l(277)-izochinolinónu
1) Suspenzia /erc-butylesteru kyseliny {[6-(benzyloxy)-2-izobutyl-l-oxo-4-(2-tienyl)l,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (1,04 g, 2 mmol) a 5%-ného paládia na uhlí (1,0 g) v etanole (10 ml) a tetrahydrofuráne (10 ml) sa pri teplote miestnosti miešala 2 h pod atmosférou vodíka. Katalyzátor sa odfiltroval a filtrát sa zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifíkoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak Zcrc-butylester kyseliny {[6-hydroxy-2-izobutyl-1 -oxo-4-(2-tienyl)-1,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,82 g, 96,5 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 216-217°C.
Elementárna analýza pre C23H28N2O4S:
Vypočítané: 64,46 % C, 6,59 % H, 6,54 % N.
Nájdené: 64,38 % C, 6,60 % H, 6,33 % N.
’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,97 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,43 (9 H, s), 2,13-2,25 (1 H, m),
4,04 (2H, bs), 4,30 (2 H, d, J = 5,2 Hz), 4,57 (lH,bs), 6,53 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 6,97 (1 H, d, J = 2,8 Hz), 7,03 (1 H, dd, J = 2,4 a 8,8 Hz), 7,13 (1 H, dd, J = 2,8 a 5,6 Hz), 7,40 (1 H, bs), 7,42 (1 H, d, J = 5,6 Hz), 8,28 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
2) Zerc-Butyl ester kyseliny {[6-hydroxy-2-izobutyl-l-oxo-4-(2-tienyl)-l,2-dihydro-3-izochinolinyljmetyljkarbamovej (0,15 g, 0,35 mmol) sa rozpustil v roztoku 4 N chlorovodíka v etylacetáte (5 ml). Roztok sa miešal 2 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a zvyšok sa kryštalizoval zo zmesi etylacetátu s diizopropyléterom. Získal sa tak hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-6-hydroxy-2-izobutyl-4-(2-tienyl)l(277)-izochinolinónu (0,10 g, 83,3 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 249-251°C.
489
Elementárna analýza pre CisHhi^ChClS-HhO:
Vypočítané: 56,46 % C, 6,05 % H, 7,32 % N.
Nájdené: 56,54 % C, 6,35 % H, 7,06 % N.
’H-NMR spektrum (DMSO-O δ: 0,90 (6 H, d, J = 6,6Hz), 1,99-2,12 (lH,m), 3,98 (2 H, bs), 4,08 (2 H, bs), 6,41 (1 H, d, J = 2,3 Hz), 7,03 (1 H, dd, J = 2,3 a 8,6 Hz), 7,06 (1 H, bs), 7,26-7,29 (2 H, m), 7,82 (1 H, dd, J = 2,8 a 3,8 Hz), 8,14 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,67 (3 H, bs).
Príklad 255
Hydrogénchlorid 2-{[3-(aminometyl)-2-izobutyl-l-oxo-4-(2-tienyl)-l,2-dihydro-6-izochinolinyljoxy} acetamidu
1) Roztok fórc-butylesteru kyseliny {[6-hydroxy-2-izobutyl-l-oxo-4-(2-tienyl)-l,2-dihydro3- izochinolinyljmetyl}karbamovej (0,43 g, 1 mmol), 2-jódacetamidu (0,37 g, 2 mmol) a l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-énu (0,30 ml, 2 mmol) vN,N-dimetylacetamide (10 ml) sa miešal 10 h pri 80°C. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak fórc-butylester kyseliny {[6-(2-amino-2-oxoetoxy)-2-izobutyl-l-oxo4- (2-tienyl)-l,2-dihydro-3-izochinolinyljmetyl} karbamovej (0,19 g, 39,6%) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 219-221°C.
Elementárna analýza pre C25H3iN3OsS-0,25H2O:
Vypočítané: 61,27 % C, 6,48 % H, 8,57 % N.
Nájdené: 61,02 % C, 6,38 % H, 8,37 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,99 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,44 (9 H, s), 2,16-2,26 (1 H, m),
4,07 (2 H, bs), 4,31 (2 H, d, J = 6,0 Hz), 4,39 (2 H, s), 4,61 (1 H, bs), 5,72 (1 H, bs), 6,50 (1 H, d, J = 2,5 Hz), 6,51 (1 H, bs), 7,01 (1 H, dd, J = 1,2 a 3,6 Hz), 7,06 (1 H, dd, J = 2,5 a 8,9 Hz), 7,20 (1 H, dd, J = 3,6 a 5,4 Hz), 7,51 (1 H, dd, J = 1,2 a 5,4 Hz), 8,40 (1 H, d,
J = 8,9 Hz).
490
2) ŕerc-Butylester kyseliny {[6-(2-amino-2-oxoetoxy)-2-izobutyl-l-oxo-4-(2-tienyl)1.2- dihydro-3-izochinolinyl]metyl} karbamovej (0,14 g, 0,3 mmol) sa rozpustil v roztoku 4 N chlorovodíka v etylacetáte (5 ml). Roztok sa miešal 2 h pri teplote miestnosti. Reakcia sa zahustila pri zníženom tlaku. Získal sa tak hydrogénchlorid 2-{[3-(aminometyl)-2-izobutyl-l-oxo-4-(2-tienyl)-l,2-dihydro-6-izochinolinyl]oxy}acetamidu (0,11 g, 91,7%) vo forme amorfnej pevnej látky.
’H-NMR spektrum (DMSO-dó) Ô: 0,90 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,99-2,14 (1 H, m), 3,98-4,09 (4 H, m), 4,41 (2 H, s), 6,50 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 7,21 (1 H, dd, J = 2,6 a 9,0 Hz), 7,26-7,30 (2 H, m), 7,35 (1 H, bs), 7,60 (1 H, bs), 7,83 (1 H, dd, J = 2,6 a 4,0 Hz), 8,26 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,63 (3 H, s).
Príklad 256
Hydrogénchlorid metylesteru kyseliny 3-(aminometyl)-2-izobutyl-l-oxo-4-(2-tienyl)1.2- dihydro-6-izochinolínkarboxylovej
1) K roztoku Zerc-butylesteru kyseliny {[6-hydroxy-2-izobutyl-l-oxo-4-(2-tienyl)1.2- dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (1,07 g, 2,5 mmol) vN,N-dimetylformamide (10 ml) sa pri 0°C pridal hydrid sodný (0,12 g, 3 mmol) (60%-ný voleji) a zmes sa miešala 30 min pri 0°C. K zmesi sa pridal N-fenyltrifluórmetánsulfónimid (1,07 g, 3 mmol). Výsledná zmes sa miešala 2 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak fórc-butylester kyseliny {[2-izobutyl- l-oxo-4-(2 -tienyl)-6-trifluórmetánsulfonyloxy-1,2-dihydro-3 -izochinolinyljmetyljkarbamovej (1,40 g, 100 %) vo forme oleja.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,99 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,44 (9 H, s), 2,15-2,27 (1 H, m), 4,11 (2 H, bs), 4,35 (2 H, d, J = 5,2 Hz), 4,58 (lH,bs), 7,00-7,06 (2 H, m), 7,20-7,45 (2 H, m), 7,53 (1 H, dd, J = 1,2 a 5,3 Hz), 8,52 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
2) Zmes Zerc-butylesteru kyseliny {[2-izobutyl- l-oxo-4-(2-tienyl)-6-trifluórmetánsulfonyloxy-l,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (1,40 g, 2,5 mmol), l,ľ-bis(difenylfosfínjferocénu (66 mg, 0,12 mmol), trietylamínu (0,39 ml, 2,8 mmol) a octanu
491 paládnatého (27 mg, 0,12 mmol) v tetrahydrofuráne (20 ml) a metanole (20 ml) sa pri 100°C miešala 3 h pod atmosférou oxidu uhoľnatého pri tlaku 0,5 MPa. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak metylester kyseliny 3 - {[(íerc-butoxykarbonyl)amino]metyl} -2-izobutyl-1 -oxo-4-(2-tienyl)-1,2-dihydro-6-izochinolínkarboxylovej (1,02 g, 87,2 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 170-171°C.
Elementárna analýza pre C25X0XO5S:
Vypočítané: 63,81 % C, 6,43 % H, 5,95 % N.
Nájdené: 63,68 % C, 6,68 % H, 5,68 % N.
‘H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,01 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,44 (9 H, s), 2,17-2,31 (1 H, m), 3,88 (3 H, s), 4,10 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,34 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 4,64 (1 H, bs), 7,05 (1 H, dd, J = 1,1 a 3,4 Hz), 7,21 (1 H, dd, J = 3,4 a 5,2 Hz), 7,52 (1 H, dd, J = 1,1 a 5,2 Hz), 7,82 (1 H, d, J = 1,3 Hz), 8,04 (1 H, dd, J = 1,3 a 8,4 Hz), 8,48 (1 H, dd, J = 0,8 a 8,4 Hz).
3) Metylester kyseliny 3-{[(ŕerc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-2-izobutyl-l-oxo4-(2-tienyl)-l,2-dihydro-6-izochinolínkarboxylovej (0,14 g, 0,3 mmol) sa rozpustil v roztoku 4 N chlorovodíka v etylacetáte (5 ml). Roztok sa miešal 2 h pri teplote miestnosti. Reakcia sa zahustila pri zníženom tlaku a zvyšok sa kryštalizoval zo zmesi etylacetátu s diizopropyléterom. Získal sa tak hydrogénchlorid metylesteru kyseliny 3-(aminometyl)-2-izobutyl-1 -oxo-4-(2-tienyl)-1,2-dihydro-6-izochinolínkarboxylovej (0,11 g,
91,7 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 227-229°C.
Elementárna analýza pre 020X3X03618-0,25X0:
Vypočítané: 58,39 % C, 5,76 % H, 6,81 % N.
Nájdené: 58,28 % C, 6,09 % H, 6,41 % N.
'H-NMR spektrum (DMSO-cb) δ: 0,92 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,99-2,18 (lH,m), 3,35 (2 H, s), 3,84 (3 H, s), 4,03 (2 H, bs), 7,29-7,33 (2 H, m), 7,72 (1 H, d, J = 1,4 Hz), 7,88 (1 H, dd, J = 2,6 a 4,0 Hz), 8,08 (1 H, dd, J = 1,4 a 8,4 Hz), 8,44 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,69 (3 H, bs).
492
Príklad 257
Hydrogénchlorid kyseliny 3-(aminometyl)-2-izobutyl-l-oxo-4-(2-tienyl)-l,2-dihydro-6-izochinolínkarboxylovej
1) K roztoku metylesteru kyseliny 3-{[(/erc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-2-izobutyll-oxo-4-(2-tienyl)-l,2-dihydro-6-izochinolínkarboxylovej (0,85 g, 1,8 mmol) v tetrahydrofuráne (10 ml) a metanole (10 ml) sa pridal roztok IN hydroxidu sodného (4 ml). Výsledná zmes sa miešala 1 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody, okyslila 1 N kyselinou chlorovodíkovou a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Výsledné kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi tetrahydrofuránu s diizopropyléterom. Získala sa tak kyselina 3-{[(fórc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-2-izobutyl-l-oxo-4-(2-tienyl)-l,2-dihydro-6-izochinolínkarboxylová (0,79 g, 96,3%) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 224-226°C.
Elementárna analýza pre C24H28N2O5S:
Vypočítané: 63,14 % C, 6,18 % H, 6,14 % N.
Nájdené: 63,00 % C, 6,04 % H, 5,94 % N.
1 H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,99 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,49 (9 H, s), 2,12-2,26 (1 H, m), 4,05 (2 H, d, J = 6,4 Hz), 4,30 (2 H, d, J = 4,4 Hz), 5,61 (1 H, bs), 7,09 (1 H, d, J = 3,5 Hz), 7,21 (1 H, dd, J = 3,5 a 5,2 Hz), 7,53 (1 H, dd, J = 0,9 a 5,2 Hz), 7,65 (1 H, s), 7,91 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,36 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
2) Kyselina 3 - {[(ferc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-2-izobutyl-1 -oxo-4-(2-tienyl)l,2-dihydro-6-izochinolínkarboxylová (0,14 g, 0,3 mmol) sa rozpustila v roztoku 4 N chlorovodíka v etylacetáte (5 ml). Roztok sa miešal 1 h pri teplote miestnosti. Reakcia sa zahustila pri zníženom tlaku a zvyšok sa kryštalizoval zo zmesi etylacetátu s diizopropyléterom. Získal sa tak hydrogénchlorid kyseliny 3-(aminometyl)-2-izobutyll-oxo-4-(2-tienyl)-l,2-dihydro-6-izochinolínkarboxylovej (0,10 g, 90,9%) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 208-210°C.
493
Elementárna analýza pre C^^i^CbClS-^O:
Vypočítané: 55,54 % C, 5,64 % H, 6,82 %N.
Nájdené: 55,37 % C, 5,74 % H, 6,60 % N.
’H-NMR spektrum (DMSO-nfe) δ: 0,92 (6 H, d, J = 6,8 Hz), 1,99-2,19 (lH,m), 3,33 (2 H, s), 4,04 (2 H, s), 7,28-7,32 (2 H, m), 7,72 (1 H, d, J = 1,4 Hz), 7,86-7,89 (1 H, m), 8,06 (1 H, dd, J = 1,7 a 8,2 Hz), 8,41 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 8,60 (3 H, bs).
Príklad 258
Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-2-izobutyl-l -oxo-4-(2-tienyl)-l ,2-dihydro-6-izochinolínkarboxamidu
1) Roztok kyseliny 3-{[(ŕerc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-2-izobutyl-l-oxo-4-(2-tienyl)l,2-dihydro-6-izochinolínkarboxylovej (0,59 g, 1,3 mmol), hydrogénchloridu 1-etyl3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidu (0,50 g, 2,6 mmol) aamóniovej soli 1-hydroxybenztriazolu (0,40 g, 2,6 mmol) v N,N-dimetylformamide (10 ml) sa miešal 2 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Výsledné kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi tetrahydrofuránu s diizopropyléterom. Získal sa tak férc-butylester kyseliny {[6-(aminokarbonyl)-2-izobutyll-oxo-4-(2-tienyl)-l,2-dihydro-3-izochinolinyljmetyl)karbamovej (0,56 g, 94,9%) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 248-250°C.
Elementárna analýza pre C24H29N3O4S:
Vypočítané: 63,27 % C, 6,42 % H, 9,22 % N.
Nájdené: 62,99 % C, 6,62 % H, 9,00 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,99 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,46 (9 H, s), 2,14-2,27 (1 H, m), 4,08 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,31 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 5,01 (1 H, bs), 6,23 (2 H, bs), 7,06 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 7,17 (1 H, dd, J = 2,6 a 5,2 Hz), 7,48 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 7,52 (1 H, d, J = 1,7 Hz), 7,73 (1 H, dd, J = 1,7 a 8,4 Hz), 8,38 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
2) terc-Butylester kyseliny {[6-(aminokarbonyl)-2-izobutyl-l-oxo-4-(2-tienyl)-l,2-dihydro3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,23 g, 0,5 mmol) sa rozpustil v roztoku
494
N chlorovodíka v etylacetáte (5 ml). Roztok sa miešal 1 h pri teplote miestnosti. Reakcia sa zahustila pri zníženom tlaku a vyzrážané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi metanolu s dietyléterom. Získal sa tak hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-2-izobutyl-l-oxo4-(2-tienyI)-l,2~dihydro-6-izochinolínkarboxamidu (0,18 g, 94,7 %) vo forme kryštálov. Teplota topenia: 246-248°C.
Elementárna analýza pre Ci9H22N3O3ClSO,75H2O:
Vypočítané: 56,29 % C, 5,84 % H, 10,36 % N.
Nájdené: 56,19 % C, 5,97 % H, 10,22 % N.
’H-NMR spektrum (DMSO-rí6) δ: 0,92 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,02-2,18 (1 H, m), 3,43 (2 H, bs), 4,02 (2 H, bs), 7,29-7,33 (2 H, m), 7,61-7,63 (2 H, m), 7,84-7,87 (1 H, m), 8,01 (1 H, dd, J = 1,5 a 8,4 Hz), 8,19 (1 H, bs), 8,35 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,60 (3 H, bs).
Príklad 259
Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-2-izobutyl-l-oxo-4-(2-tienyl)-l,2-dihydro-6-izochinolínkarbonitrilu
1) Roztok Ze/'c-butylesteru kyseliny {[6-(aminokarbonyl)-2-izobutyl-l-oxo-4-(2-tienyl)l,2-dihydro-3-izochinolinyljmetyl}karbamovej (0,23 g, 0,5 mmol) a kyseliny kyanurovej (0,28 g, 1,5 mmol) v N,N-dimetylformamide (10 mmol) sa miešal 1 h pri 0°C. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak terc-butylester kyseliny {[2-izobutyl-6-kyano-l-oxo-4-(2-ti enyl)-1,2-dihydro-3-izochinolinyljmetyl {karbamovej (0,20 g, 95,2 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 189-190°C.
Elementárna analýza pre C24H27N3O3S:
Vypočítané: 65,88 % C, 6,22 % H, 9,60 % N.
Nájdené: 65,96 % C, 6,14 % H, 9,51 % N.
’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,00 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,44 (9 H, s), 2,14-2,31 (1 H, m), 4,10 (2 H, bs), 4,36 (2 H, bs), 4,57 (1 H, bs), 7,03 (1 H, dd, J = 1,2 a 3,6 Hz), 7,23 (1 H, dd, J = 3,6 a 5,1 Hz), 7,46 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 7,55 (1 H, dd, J = 1,2 a 5,1 Hz), 7,65 (1 H, dd, J = 1,5 a 8,2 Hz), 8,52 (1 H, d, J = 8,2 Hz).
495
2) ŕerc-Butylester kyseliny {[2-izobutyl-6-kyano-l-oxo-4-(2-tienyl)-l,2-dihydro-3-izochinolinyljmetyl} karbamovej (0,17 g, 0,4 mmol) sa rozpustil v roztoku 4 N chlorovodíka v etylacetáte (5 ml). Roztok sa miešal 1 h pri teplote miestnosti. Reakcia sa zahustila pri zníženom tlaku a zvyšok sa kryštalizoval zo zmesi etylacetátu s diizopropyléterom. Získal sa tak hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-2-izobutyl-l-oxo-4-(2-tienyl)-l,2-dihydro-6-izochinolínkarbonitrilu (0,14 g, 93,3 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 202-203°C.
’H-NMR spektrum (DMSO-í/6) δ: 0,92 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,06-2,16 (1 H, m), 3,98-4,09 (4 H, m), 7,29-7,33 (2 H, m), 7,41 (1 H, s), 7,87-7,91 (1 H, m), 7,98 (1 H, dd, J = 1,1 a 8,4 Hz), 8,46 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,69 (3 H, bs).
Príklad 260
Dihydrogénchlorid 3 -(aminometyl)-4-butoxy-2-izobutyl-6-(2-pyridinyl)-1 (2H)-izochinolinónu
1) Roztok Zerc-butylesteru kyseliny [(6-bróm-4-butoxy-2-izobutyl-l -oxo-1,2-dihydro3-izochinolinyl)metyljkarbamovej (0,48 g, 1 mmol), tri-«-butyl(2-pyridyl)cínu (0,37 g, 1 mmol) a tetrakis(trifenylfosfín)paládia (58 mg, 0,05 mmol) v N,N-dimetylformamide (10 ml) sa miešal 10 h pri 100°C. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak ferc-butylester kyseliny {[4-butoxy-2-izobutyl-l-oxo6-(2-pyridinyl)-l,2-dihydro-3-izochinolinyljmetyl}karbamovej (0,36 g, 75,0%) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 123-124°C.
Elementárna analýza pre C28H37N3O4:
Vypočítané: 70,12 % C, 7,78 % H, 8,76 % N.
Nájdené: 69,91 % C, 8,07 % H, 8,71 % N.
’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,98 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,05 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,47 (9 H, s), 1,53-1,72 (2 H, m), 1,84-1,97 (2 H, m), 2,05-2,27 (1 H, m), 3,94 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,01 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 4,55 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,82 (1 H, bs), 7,28-7,37
496 (1 H, m), 7,77-7,85 (2 Η, m), 8,13 (1 Η, dd, J = 1,8 a 8,4 Hz), 8,32 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 8,50 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,74-8,78 (1 H, m).
2) fórc-Butylester kyseliny {[4-butoxy-2-izobutyl-l-oxo-6-(2-pyridinyl)-l,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,31 g, 0,65 mmol) sa rozpustil v roztoku 4 N chlorovodíka v etylacetáte (5 ml). Roztok sa miešal 2 h pri teplote miestnosti. Reakcia sa zahustila pri zníženom tlaku. Získal sa tak dihydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-butoxy-2-izobutyl6-(2-pyridinyl)-l(2//)-izochinolinónu (0,27 g, 93,1 %) vo forme amorfnej pevnej látky. Elementárna analýza pre C23H3iN3O2Cl2'H2O:
Vypočítané: 58,72 % C, 7,07 % H, 8,93 % N.
Nájdené: 59,20 % C, 7,46 % H, 8,91 % N.
'H-NMR spektrum (DMSO-ď6) δ: 0,91 (6 H, d, J = 6,3 Hz), 1,01 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,56-1,64 (2 H, m), 1,87-1,95 (2 H, m), 1,99-2,18 (lH,m), 4,02-4,06 (4 H, m), 4,23 (2 H, bs), 7,73 (1 H, bs), 8,27-8,28 (3 H, m), 8,42-8,44 (2 H, m), 8,46 (4 H, bs).
Príklad 261
Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-butoxy-2-izobutyl-6-(2-tienyl)-l(2//)-izochinolinónu
1) Roztok fórc-butylesteru kyseliny [(6-bróm-4-butoxy-2-izobutyl-l -oxo-1,2-dihydro3-izochinolinyl)metyl]karbamovej (0,48 g, 1 mmol), tri-n-butyl(2-tienyl)cínu (0,32 ml, 1 mmol) atetrakis(trifenylfosfín)paládia (58 mg, 0,05 mmol) v tetrahydrofuráne (20 ml) sa zahrieval 12 h pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak fórc-butylester kyseliny {[4-butoxy-2-izobutyl- 1-oxo6-(2-tienyl)-l,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,22 g, 45,8%) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 130-131°C.
Elementárna analýza pre C27H36N2O4S:
Vypočítané: 66,91 % C, 7,49 % H, 5,78 % N.
Nájdené: 66,85 % C, 7,56 % H, 5,70 % N.
497 ’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,97 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,06 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,47 (9 H, s), 1,55-1,73 (2 H, m), 1,83-1,97 (2 H, m), 2,05-2,25 (1 H, m), 3,91 (2 H, t,
J = 6,4 Hz), 3,99 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,53 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 4,75 (1 H, bs), 7,15 (1 H, dd, J = 3,6 a 5,2 Hz), 7,39 (1 H, dd, J = 1,1 a 5,2 Hz), 7,48 (1 H, dd, J = 1,1 a 3,6 Hz),
7,75 (1 H, dd, J = 1,6 a 8,4 Hz), 7,90 (1 H, d, J = 1,6 Hz), 8,40 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
2) fórc-Butylester kyseliny {[4-butoxy-2-izobutyl-l-oxo-6-(2-tienyl)-l,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,15 g, 0,3 mmol) sa rozpustil v roztoku 4 N chlorovodíka v etylacetáte (5 ml). Roztok sa miešal 2 h pri teplote miestnosti. Reakcia sa zahustila pri zníženom tlaku a výsledné kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi metanolu s diizopropyléterom. Získal sa tak hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-butoxy-2-izobutyl-6-(2-tienyl)1 (277)-izochinolmónu (0,11 g, 91,7 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 167-170°C.
’H-NMR spektrum (DMSO-</6) δ: 0,89 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,03 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,56-1,73 (2 H, m), 1,82-2,11 (3 H, m), 3,95-4,01 (4 H, m), 4,20 (2 H, s), 7,24 (1 H, dd, J = 3,7 a 5,1 Hz), 7,72-7,76 (2 H, m), 7,90 (1 H, d, J =1,6 Hz), 7,96 (lH,dd, J= 1,6 a 8,4 Hz), 8,30 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,64 (3 H, bs).
Príklad 262
Hydrogénchlorid 3 -(aminometyl)-4-butoxy-6-(2-furyl)-2-izobutyl-1 (27/)-izochinolinónu
1) Roztok férc-butylesteru kyseliny [(6-bróm-4-butoxy-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro3-izochinolinyl)metyl]karbamovej (0,48 g, 1 mmol), tri-n-butyl(2-furyl)cínu (0,31 ml, 1 mmol) a tetrakis(trifenylfosfín)paládia (58 mg, 0,05 mmol) v tetrahydrofuráne (20 ml) sa pri 80°C zahrieval 12 h pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak ŕerc-butylester kyseliny {[4-butoxy6-(2-furyl)-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,35 g,
76,1 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 157-158°C.
498
Elementárna analýza pre C27H36N2O5:
Vypočítané: 69,21 % C, 7,74 % H, 5,98 % N.
Nájdené: 68,88 % C, 7,98 % H, 5,75 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,97 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,06 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,47 (9 H, s), 1,57-1,70 (2 H, m), 1,86-1,95 (2 H, m), 2,14-2,23 (1 H, m), 3,91 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 3,99 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 4,53 (2 H, d, J = 5,7 Hz), 4,78 (lH,bs), 6,54 (1 H, dd, J = 1,5 a 3,3 Hz), 6,85 (1 H, dd, J = 0,6 a 3,3 Hz), 7,56 (1 H, dd, J = 0,6 a 1,5 Hz), 7,76 (1 H, dd, J = 1,5 a 8,4 Hz), 7,97 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 8,40 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
2) ferc-Butylester kyseliny {[4-butoxy-6-(2-furyl)-2-izobutyl-l-oxo-1,2-dihydro-3-izochinolinyljmetyl}karbamovej (0,28 g, 0,6 mmol) sa rozpustil v roztoku 4 N chlorovodíka v etylacetáte (5 ml). Roztok sa miešal 2 h pri teplote miestnosti. Reakcia sa zahustila pri zníženom tlaku a zvyšok sa kryštalizoval zo zmesi etylacetátu s diizopropyléterom. Získal sa tak hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-butoxy-6-(2-furyl)-2-izobutyl-l(277)-izochinolinónu (0,22 g, 91,7 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 189-191°C.
Elementárna analýza pre C22H29N2O3C1T,75H2O:
Vypočítané: 60,54 % C, 7,51 % H, 6,42 % N.
Nájdené: 60,46 % C, 7,07 % H, 6,33 % N.
’H-NMR spektrum (DMSO-rí6) δ: 0,88 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,02 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,51-1,69 (2 H, m), 1,81-2,08 (3 H, m), 3,93-3,99 (4 H, m), 4,18 (2 H, d, J = 4,8 Hz), 6,99 (1H, dd, J = 1,8 a 3,3 Hz), 7,23 (1 H, d, J = 3,3 Hz), 7,90-7,97 (3 H, m), 8,28 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,75 (3 H, bs).
Príklad 263
Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-butoxy-6-fenyl-2-izobutyl-1 (2í/)-izochinolinónu
1) Zmes ferc-butylesteru kyseliny [(6-bróm-4-butoxy-2-izobutyl-l-oxo-1,2-dihydro-3-izochinolinyl)metyl]karbamovej (0,48 g, 1 mmol), kyseliny fenylboritej (0,15 g, 1,2 mmol), uhličitanu sodného (0,26 g, 2,5 mmol), toluénu (10 ml), etanolu (2 ml) a vody (2 ml) sa pri teplote miestnosti miešala 30 min pod atmosférou argónu. K výslednej zmesi sa pridalo tetrakis(trifenylfosfín)paládium (58 mg, 0,05 mmol) a potom sa pod spätným chladičom
499 zmes zahrievala 10 h pod atmosférou argónu. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak ŕerc-butylester kyseliny [(4-butoxy6-fenyl-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl)metyl]karbamovej (0,42 g, 89,4 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 155-159°C.
Elementárna analýza pre C29H38N2O4:
Vypočítané: 72,77 % C, 8,00 % H, 5,85 % N.
Nájdené: 72,52 % C, 7,81 % H, 5,73 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,98 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,03 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,47 (9 H, s), 1,48-1,69 (2 H, m), 1,81-1,95 (2 H, m), 2,13-2,26 (lH,m), 3,92 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,02 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,55 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,78 (1 H, bs), 7,39-7,56 (3 H, m), 7,66-7,75 (3 H, m), 7,89 (1 H, d, J = 1,4 Hz), 8,49 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
2) ŕerc-Butylester kyseliny [(4-butoxy-6-fenyl-2-izobutyl-l-oxo-1,2-dihydro-3-izochinolinyl)metyl]karbamovej (0,34 g, 0,7 mmol) sa rozpustil v roztoku 4 N chlorovodíka v etylacetáte (5 ml). Roztok sa miešal 1 h pri teplote miestnosti. Reakcia sa zahustila pri zníženom tlaku a zvyšok sa kryštalizoval zo zmesi metanolu s diizopropyléterom. Získal sa tak hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-butoxy-6-fenyl-2-izobutyl-l (27/)-izochinolinónu (0,28 g, 96,6 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 180-181°C.
Elementárna analýza pre C24H31N2O2CI:
Vypočítané: 69,46 % C, 7,53 % H, 6,75 % N.
Nájdené: 69,15 % C, 7,70 % H, 6,81 % N.
’H-NMR spektrum (DMSO-riô) δ: 0,90 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,00 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,51-1,69 (2 H, m), 1,80-2,12 (3 H, m), 3,90-4,05 (4 H, m), 4,22 (2 H, s), 7,45-7,62 (3 H, m), 7,77-7,82 (2 H, m), 7,91-7,95 (2 H, m), 8,37 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,71 (3 H, bs).
500
Príklad 264
Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-butoxy-2-izobutyl-6-[(£)-2-(l,3-tiazoI-4-yI)etenyl]1 (27Y)-izochinolinónu
1) Zmes trifenyl(l,3-tiazol-4-ylmetyl)fosfíniumchloridu (0,44 g, 1,1 mmol), uhličitanu draselného (0,15 g, 1,1 mmol) a /erc-butylesteru kyseliny [(4-butoxy-6-formyl-2-izobutyll-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl)metyl]karbamovej (0,47 g, 1,1 mmol) v N,N-dimetylformamide (10 ml) sa miešala 10 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Výsledné kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi etylacetátu s diizopropyléterom. Získal sa tak Zerc-butylester kyseliny {[4-butoxy-2-izobutyl-l-oxo-6-[(£)-2-(l,3-tiazol-4-yl)etenyl]-l,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,46 g, 80,7 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 141-142°C.
Elementárna analýza pre C29H37N3O4S-0,5H2O:
Vypočítané: 65,39 % C, 7,19 % H, 7,89 % N.
Nájdené: 65,58 % C, 7,33 % H, 8,11 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,97 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,06 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,47 (9 H, s), 1,48-1,69 (2 H, m), 1,83-1,97 (2 H, m), 2,11-2,25 (1 H, m), 3,89 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 3,99 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,52 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,77 (1 H, bs), 7,31 (1 H, d, J = 16,0 Hz), 7,32 (1 H, d, J = 16,0 Hz), 7,32 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,62-7,74 (3 H, m), 8,39 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,87 (1 H, d, J = 1,4 Hz).
2) ŕerc-Butylester kyseliny {[4-butoxy-2-izobutyl-l-oxo-6-[(£)-2-(l,3-tiazol-4-yl)etenyl]l,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,16 g, 0,3 mmol) sa rozpustil v roztoku 4 N chlorovodíka v etylacetáte (5 ml). Roztok sa miešal 1 h pri teplote miestnosti. Reakcia sa zahustila pri zníženom tlaku a zvyšok sa prekryštalizoval zo zmesi metanolu s diizopropyléterom. Získal sa tak hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-butoxy-2-izobutyl6-[(£)-2-(l,3-tiazol-4-yl)etenyl]-l(27/)-izochinolinónu (0,11 g, 84,6 %) vo forme kryštálov. Teplota topenia: 164-166°C.
501
Elementárna analýza pre C24H30N3O2CIS-0,75^0:
Vypočítané: 56,52 % C, 6,42 % H, 8,24 % N.
Nájdené: 56,44 % C, 6,41 % H, 8,21 % N.
’H-NMR spektrum (DMSO-/4) δ: 0,89 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,06 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,50-1,68 (2 H, m), 1,83-2,10 (3 H, m), 3,91-4,00 (4 H, m), 4,18 (2 H, d, J = 4,4 Hz), 7,56 (1 H, d, J = 16,2 Hz), 7,67 (1 H, d, J = 16,2 Hz), 7,84 (1 H, s), 7,87 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,94 (1 H, dd, J = 1,8 a 8,6 Hz), 8,26 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,69 (3 H, bs), 9,22 (1 H, s).
Príklad 265
Hydrogénchlorid 3 -(aminometyl)-4-butoxy-2-izobutyl-6- [2-( 1,3-tiazol-4-yl)etyl] 1 (27/)-izochinolinónu
1) Suspenzia /erc-butylesteru kyseliny {[4-butoxy-2-izobutyl-l-oxo-6-[(£)-2-(l,3-tiazol4-yl)etenyl]-l,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,21 g, 0,4 mmol) a5%-ného paládia na uhlí (0,2 g) v tetrahydrofuráne (10 ml) sa pri teplote miestnosti miešala 2 h pod atmosférou vodíka. Katalyzátor sa odfiltroval a filtrát sa zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak terc-butylester kyseliny ({4-butoxy-2-izobutyl-l-oxo-6-[2-(l,3-tiazol-4-yl)etyl]-l,2-dihydro-3-izochinolinyl}metyl)karbamovej (0,20 g, 95,2 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 103-104°C.
Elementárna analýza pre C2siH39N2C4SO,5H2O:
Vypočítané: 65,14 % C, 7,54 % H, 7,86 % N.
Nájdené: 65,34 % C, 7,53 % H, 8,12 % N.
’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,95 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,04 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,46 (9 H, s), 1,46-1,65 (2 H, m), 1,77-1,91 (2 H, m), 2,09-2,24 (lH,m), 3,22 (4 H, s), 3,79 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 3,89 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 4,50 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 4,70 (1 H, bs), 6,86 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,33 (1 H, dd, J = 1,6 a 8,2 Hz), 7,44 (1 H, d, J = 1,6 Hz), 8,33 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 8,78 (1 H, d, J = 2,0 Hz).
2) /erc-Butylester kyseliny ({4-butoxy-2-izobutyl-l-oxo-6-[2-(1,3-tiazol-4-yl)etyl]l,2-dihydro-3-izochinolinyl}metyl)karbamovej (0,16 g, 0,3 mmol) sa rozpustil v roztoku 4 N chlorovodíka v etylacetáte (5 ml). Roztok sa miešal 1 h pri teplote miestnosti. Reakcia
502 sa zahustila pri zníženom tlaku. Získal sa tak hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-butoxy2-izobutyl-6-[2-(l ,3-tiazol-4-yl)etyl]-l(2H)-izochinolinónu (0,13 g. 92,9%) vo forme amorfnej pevnej látky.
Elementárna analýza pre C24H32N3O2C1S-2,5H2O:
Vypočítané: 56,85 % C, 7,35 % H, 8,29 % N.
Nájdené: 56,80 % C, 7,20 % H, 8,13 % N.
’H-NMR spektrum (DMSO-í/ô) δ: 0,87 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,00 (3 H, t, J = 7,3 Hz),
1.48- 1,67 (2 H, m), 1,77-1,87 (2 H, m), 1,96-2,05 (1 H, m), 3,16-3,21 (4 H, m), 3,84 (2 H, t, J = 6,3 Hz), 3,94 (2 H, d, J = 6,0 Hz), 4,15 (2 H, d, J = 5,1 Hz), 7,35-7,38 (1 H, m),
7.49- 7,51 (2 H, m), 8,18 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 8,56(3 H, bs), 9,11-9,18 (1 H, m).
Príklad 266
Dihydrogénchlorid 6-amino-3-(aminometyl)-4-butoxy-2-neopentyl-1 (2H)-izochinolinónu
1) 9H-Fluorén-9-ylmetylester kyseliny [4-butoxy-3-{[(íerc-butoxykarbonyl)amino]metyl}2-neopentyl-l-oxo-l,2-dihydro-6-izochinolinyl]karbamovej (1,14 g, 87,7%) vo forme amorfnej pevnej látky [syntetizovaný z kyseliny 4-butoxy-3- {[(terc-butoxykarbonyl)amino]metyl} -2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-izochinolínkarboxylovej (0,92 g, 2 mmol) podľa postupu podobného postupu v Príklade 82 (1)].
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,99 (9 H, s), 1,01 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,44 (9 H, s), 1,45-1,62 (2 H, m), 1,79-1,90 (2 H, m), 3,86 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,10 (2H,bs), 4,29 (1 H, t, J = 6,4 Hz), 4,54-4,62 (4 H, m), 4,72 (1 H, bs), 7,10 (1 H, bs), 7,26-7,46 (5 H, m), 7,63 (2 H, d, J = 7,3 Hz), 7,79 (2 H, d, J = 7,3 Hz), 8,78 (1 H, s), 8,32 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
2) íerc-Butylester kyseliny [(6-amino-4-butoxy-2-neopentyl-l-oxo-1,2-dihydro-3-izochinolinyl)metyl]karbamovej (0,66 g, 90,4 %) vo forme amorfnej pevnej látky [syntetizovaný z 9H-fluorén-9-ylmetylesteru kyseliny [4-butoxy-3-{[(fôrc-butoxykarbonyl)amino]metyl} -2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-izochinolinyl]karbamovej (1,11 g, 1,7 mmol) podľa postupu podobného postupu v Príklade 82 (2)].
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,98 (9 H, s), 1,02 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,44 (9 H, s),
1.50- 1,60 (2 H, m), 1,70-1,88 (2 H, m), 3,83 (2 H, t, J = 6,5 Hz), 4,19 (2 H, bs), 4,53 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,67 (1 H, bs), 6,78-6,81 (2 H, m), 8,20 (1 H, d, J = 9,0 Hz).
503
3) Dihydrogénchlorid 6-amino-3-(aminometyl)-4-butoxy-2-neopentyl-1 (2H)-izochinolinónu (0,19 g, 95,0 %) vo forme amorfnej pevnej látky [syntetizovaný z Zerc-butylesteru kyseliny [(6-amino-4-butoxy-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-izochinolinyl)metyl]karbamovej (0,21 g, 0,5 mmol) podľa postupu podobného postupu v Príklade 82(2)].
Elementárna analýza pre C19H31N3O2CI2:
Vypočítané: 56,43 % C, 7,73 % H, 10,39 % N.
Nájdené: 56,71 % C, 8,05 % H, 10,00 % N.
‘H-NMR spektrum (DMSO-b6) δ: 0,88 (9 H, s), 1,02 (3 H, t, J = 6,2 Hz), 1,48-1,59 (2 H, m), 1,77-1,91 (2 H, m), 3,88 (2 H, t, J = 5,9 Hz), 4,00 (2 H, bs), 4,19 (2 H, bs), 6,53 (3 H, bs), 6,98-7,04 (2 H, m), 8,03 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,54 (3 H, bs).
Príklad 267
Hydrogénchlorid N-[3-(aminometyl)-4-butoxy-2-neopentyl-l-oxo-1,2-dihydro-6-izochinolinyl] acetamidu
1) ŕerc-Butylester kyseliny {[6-(acetylamino)-4-butoxy-2-neopentyl-l -oxo-1,2-dihydro3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,30 g, 63,8 %) vo forme kryštálov [syntetizovaný z íerc-butylesteru kyseliny [(6-amino-4-butoxy-2-neopentyl-l -oxo-1,2-dihydro-3-izochinolinyl)metyl]karbamovej (0,43 g, 1 mmol) podľa postupu podobného postupu v Príklade 88(1)].
Teplota topenia: 120-121°C.
‘H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,99 (9 H, s), 1,01 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 1,45 (9 H, s), 1,47-1,66 (2 H, m), 1,79-1,93 (2 H, m), 2,26 (3 H, s), 3,88 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,14 (2 H, bs), 4,56 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 4,86 (1 H, bs), 7,34 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 7,88 (1 H, bs), 8,15 (1 H, s), 8,28 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
2) N-[3-(Aminometyl)-4-butoxy-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-izochinolinyl]acetamid (0,19 g, 95,0 %) vo forme kryštálov [syntetizovaný z ŕere-butylesteru kyseliny {[6-(acetylamino)-4-butoxy-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3 -izochinolinyljmetyl} karbamo vej (0,24 g, 0,5 mmol) podľa postupu podobného postupu v Príklade 88 (2)].
504
Teplota topenia: 191-193°C.
Elementárna analýza pre C2iH32N3O3ClO,5H2O:
Vypočítané: 60,20 % C, 7,94 % H, 10,03 % N.
Nájdené: 60,43 % C, 8,07 % H, 9,90 % N.
’H-NMR spektrum (DMSO-ríÉ) δ: 0,90 (9 H, s), 0,99 (3 H, t, J = 6,2 Hz), 1,43-1,67 (2 H, m), 1,72-1,93 (2 H, m), 2,13 (3 H, s), 3,92 (2 H, s), 4,05 (2 H, bs), 4,22 (2 H, s), 7,70 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,08 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,27 (1 H, s), 8,52 (3 H, bs), 10,63 (1 H, s).
Príklad 268
Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-7-(benzyloxy)-4-fenyl-2-izobutyl-l(277)-izochinolinónu
1) Etylester kyseliny 7-(benzyloxy)-2-izobutyl-l-oxo-4-trifluórmetánsulfonyloxyl,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (24,01 g, 91,0%) vo forme kryštálov [syntetizovaný z etylesteru kyseliny 7-(benzyloxy)-4-hydroxy-2-izobutyl-l-oxol,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (19,77 g, 50 mmol) podľa postupu podobného postupu v Príklade 154 (2)j.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,90 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,44 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,96-2,07 (1 H, m), 4,12 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 4,45 (2 H, q, J = 7,lHz), 5,21 (2 H, s), 7,30-7,48 (6 H, m), 7,74 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 7,96 (1 H, d, J = 9,0 Hz).
2) Etylester kyseliny 7-(benzyloxy)-4-fenyl-2-izobutyl-l-oxo-1,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (16,21 g, 79,1 %) vo forme kryštálov [syntetizovaný z etylesteru kyseliny 7-(benzyloxy)-2-izobutyl-1 -oxo-4-trifluórmetánsulfonyloxy-1,2-dihydro-3 -izochinolínkarboxylovej (23,74 g, 45 mmol) a kyseliny fenylboritej (6,58 g, 54 mmol) podľa postupu podobného postupu v Príklade 154 (3)].
Teplota topenia: 107-108°C.
Elementárna analýza pre C29H29NO4:
Vypočítané: 76,46 % C, 6,42 % H, 3,07 % N.
Nájdené: 76,45 % C, 6,54 % H, 3,06 % N.
’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,87 (3 H, d, J = 7,2 Hz), 0,94 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,05-2,23 (IH, m), 3,93 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 4,05 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 5,21 (2 H, s), 7,13-7,50 (12 H, m), 8,03 (1 H, d, J = 2,2 Hz).
505
3) Kyselina 7-(benzyloxy)-4-fenyl-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylová (11,21 g, 74,9%) vo forme amorfnej pevnej látky [syntetizovaná z etylesteru kyseliny 7-(benzyloxy)-4-fenyl-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (15,94 g, 35 mmol podľa postupu podobného postupu v Príklade 154 (4)J.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,90 (6 H, d, J = 6,8 Hz), 2,14-2,28 (1 H, m), 4,01 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 5,15 (2 H, s), 7,11-7,48 (12 H, m), 7,66 (1 H, d, J = 1,8 Hz).
4) 7-(Benzyloxy)-4-fenyl-3-(hydroxymetyl)-2-izobutyl-l(2H)-izochinolinón (9,31 g, 90,1 %) vo forme kryštálov [syntetizovaný z kyseliny 7-(benzyloxy)-4-fenyl-2-izobutyll-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolínkarboxylovej (10,69 g, 25 mmol) podľa postupu podobného postupu v Príklade 154 (5)].
Teplota topenia: 125-126°C.
Elementárna analýza pre C27H27NC>3-0,5H2O:
Vypočítané: 76,75 % C, 6,68 % H, 3,32 % N.
Nájdené: 76,36 % C, 6,46 % H, 3,24 % N.
’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,99 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 2,05 (1 H, bs), 2,20-2,34 (1 H, m), 4,25 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 4,46 (2 H, d, J = 3,6 Hz), 5,11 (2 H, s), 6,92 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,11 (1 H, dd, J = 2,6 a 8,8 Hz), 7,29-7,56 (10 H, m), 7,91 (1 H, d, J = 2,6 Hz).
5) 7-(Benzyloxy)-4-fenyl-3-(chlórmetyl)-2-izobutyl-l(2£/)-izochinolinón (7,44 g, 86,2%) vo forme oleja [syntetizovaný zo 7-(benzyloxy)-4-fenyl-3-(hydroxymetyl)-2-izobutyll(2H)-izochinolinónu (8,27 g, 20 mmol) podľa postupu podobného postupu v Príklade 154 (6)].
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,02 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 2,16-2,31 (1 H, m), 4,20 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,42 (2 H, s), 5,20 (2 H, s), 6,96 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,13-7,54 (11 H, m), 8,01 (1 H, d, J = 2,8 Hz).
6) 2-{[7-(Benzyloxy)-4-fenyl-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyljmetyl}lH-izoindol-l,3(2H)-dión (8,74 g, 94,8 %) vo forme amorfnej pevnej látky [syntetizovaný zo 7-(benzyloxy)-4-fenyl-3-(chlórmetyl)-2-izobutyl-l(2H)-izochinolinónu (7,34 g, 17 mmol) podľa postupu podobného postupu v Príklade 154 (7)].
506 ’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,01 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,17-2,31 (1 H, m), 4,08 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 4,78 (2 H, s), 5,19 (2 H, s), 6,92 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 7,17 (1 H, dd, J = 2,8 a 9,0 Hz), 7,21-7,49 (10 H, m), 7,66-7,78 (4 H, m), 7,98 (1 H, d, J = 2,8 Hz).
7) ŕerc-Butylester kyseliny {[7-(benzyloxy)-4-fenyl-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (7,56 g, 92,2 %) vo forme kryštálov [syntetizovaný zo
2-{[7-(benzyloxy)-4-fenyl-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}-177-izoindol-l,3(277)-diónu (8,68 g, 16 mmol) podľa postupu podobného postupu v Príklade 154 (8)].
Teplota topenia: 181-182°C.
Elementárna analýza pre C32H36N2O4:
Vypočítané: 74,97 % C, 7,08 % H, 5,46 % N.
Nájdené: 74,94 % C, 7,14 % H, 5,31 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,01 (6 H, d, J = 6,8 Hz), 1,43 (9 H, s), 2,20-2,31 (1 H, m), 4,08 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,19 (2 H, d, J = 5,2 Hz), 4,55 (1 H, bs), 5,16 (2 H, s), 6,89 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,15 (1 H, dd, J = 2,8 a 8,8 Hz), 7,24-7,55 (10 H, m), 7,96 (1 H, d, J = 2,8 Hz).
8) Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-7-(benzyloxy)-4-fenyl-2-izobutyl-l (2H/izochinolinónu (0,21 g, 95,5 %) vo forme kryštálov [syntetizovaný z /erc-butylesteru kyseliny {[7-(benzyloxy)-4-fenyl-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,26 g, 0,5 mmol) podľa postupu podobného postupu v Príklade 214 (3)].
Teplota topenia: 242-243°C.
Elementárna analýza pre C27H29N2O2CI:
Vypočítané: 72,23 % C, 6,51 % H, 6,24 % N.
Nájdené: 71,99 % C, 6,54 % H, 6,05 % N.
’H-NMR spektrum (DMSO-rf6) δ: 0,92 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,99-2,19 (lH,m), 3,85 (2 H, d, J = 4,8 Hz), 4,09 (2 H, s), 5,26 (2 H, s), 6,85 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,33-7,57 (11 H, m), 7,85 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 8,58 (3 H, bs).
507
Príklad 269
Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-fenyl-7-hydroxy-2-izobutyl-l(2//)-izochinolinónu
1) ŕerc-Butylester kyseliny [(4-fenyl-7-hydroxy-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl)metyl]karbamovej (5,75 g, 97,3 %) vo forme kryštálov [syntetizovaný z ŕerc-butylesteru kyseliny {[7-(benzyloxy)-4-fenyl-2-izobutyl-l-oxo-1,2-dihydro-3-izochinolinyljmetyl} karbamovej (7,14 g, 14 mmol) podľa postupu podobného postupu v Príklade 154 (9)].
Teplota topenia: 232-233°C.
Elementárna analýza pre C25H30N2O4:
Vypočítané: 71,07 % C, 7,16 % H, 6,63 % N.
Nájdené: 70,81 % C, 7,22 % H, 6,35 % N.
'H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,02 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,42 (9 H, s), 2,21-2,35 (1 H, m), 4,11 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 4,22 (2 H, d, J = 5,2 Hz), 4,52 (1 H, bs), 6,91 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,16 (1 H, dd, J = 2,6 a 8,8 Hz), 7,23-7,28 (2 H, m), 7,44-7,55 (3 H, m), 8,52 (lH,d, J = 2,8 Hz), 8,90 (1 H, s).
2) Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-fenyl-7-hydroxy-2-izobutyl-1 (2//)-izochinolinónu (0,17 g, 94,4%) vo forme kryštálov [syntetizovaný z ŕerc-butylesteru kyseliny [(4-fenyl7-hydroxy-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-izochinolinyl)metyl]karbamo vej (0,21 g,
0,5 mmol) podľa postupu podobného postupu v Príklade 214 (3)].
Teplota topenia: 259-261°C.
Elementárna analýza pre C2oH23N202C10,25H20:
Vypočítané: 66,11 % C, 6,52 % H, 7,71 % N.
Nájdené: 66,00 % C, 6,51 % H, 7,53 % N.
'H-NMR spektrum (DMSO-ri6) δ: 0,91 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,00-2,16 (1 H, m), 3,85 (2 H, s), 4,05 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 6,76 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,13 (1 H, dd, J = 2,8 a 8,8 Hz), 7,35-7,39 (2 H, m), 7,47-7,60 (2 H, m), 7,68 (1 H, d, J = 2,8 Hz), 8,48 (3 H, bs),
10,27 (1 H, bs).
508
Príklad 270
Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-7-etoxy-4-fenyl-2-izobutyl-l(27/)-izochinolinónu
1) ŕcrc-Butylester kyseliny [(7-etoxy-4-fenyl-2-izobutyl-l -oxo-1,2-dihydro-3-izochinolinyl)metyl]karbamovej (0,39 g, 86,7 %) vo forme kryštálov [syntetizovaný z ŕerc-butylesteru kyseliny [(4-fenyl-7-hydroxy-2-izobutyl-l-oxo-1,2-dihydro-3-izochinolinyl)metyl]karbamovej (0,42 g, 1 mmol) a2-jódetánu (0,12 ml, 1,5 mmol) podľa postupu podobného postupu v Príklade 154 (10)].
Teplota topenia: 163-164°C.
Elementárna analýza pre C27H34N2O4:
Vypočítané: 71,97 % C, 7,61 % H, 6,22 % N.
Nájdené: 71,67 % C, 7,41 % H, 6,28 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,01 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,42 (9 H, s), 1,44 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 2,19-2,35 (1 H, m), 4,06-4,21 (6 H, m), 4,48 (1 H, bs), 6,88 (lH,d, J = 9,0 Hz), 7,09 (1 H, dd, J = 2,7 a 9,0 Hz), 7,23-7,27 (2 H, m), 7,46-7,53 (3 H, m), 7,86 (1 H, d, J = 2,6 Hz).
2) Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-7-etoxy-4-fenyl-2-izobutyl-l (27/)-izochinolinónu (0,18 g, 66,7%) vo forme kryštálov [syntetizovaný z íerc-butylesteru kyseliny [(7-etoxý4-fenyl-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3 -izochinolinyl)metyl] karbamovej (0,3 2 g,
0,7 mmol) podľa postupu podobného postupu v Príklade 214 (3)].
Teplota topenia: 154-155°C.
Elementárna analýza pre C22H27N2O2C1O,25H2O:
Vypočítané: 67,51 % C, 7,08 % H, 7,16 % N.
Nájdené: 67,30 % C, 7,04 % H, 7,10 % N.
’H-NMR spektrum (DMSO-c/ô) δ: 0,92 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,37 (3 H, t, J = 6,8 Hz), 2,01-2,19 (1 H, m), 3,86 (2 H, s), 4,07-4,20 (4 H, m), 6,83 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 7,27 (1 H, dd, J = 2,8 a 9,0 Hz), 7,37-7,41 (2 H, m), 7,54-7,57 (3 H, m), 7,73 (1 H, d, J = 2,8 Hz), 8,53 (3 H, s).
509
Príklad 271
Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-7-(2-metoxyetoxy)-l(277)-izochinolinónu
1) férc-Butylester kyseliny {[4-fenyl-2-izobutyl-7-(2-metoxyetoxy)-l -oxo-1,2-dihydro3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,34 g, 70,8 %) vo forme kryštálov [syntetizovaný z ierc-butylesteru kyseliny [(4-fenyl-7-hydroxy-2-izobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-izochinolinyljmetyl] karbamovej (0,42 g, 1 mmol) a brómetylmetyléteru (0,14 ml, 1,5 mmol) podľa postupu podobného postupu v Príklade 154 (10)].
Teplota topenia: 124-125°C.
Elementárna analýza pre C28H36N2OS:
Vypočítané: 69,98 % C, 7,55 % H, 5,83 % N.
Nájdené: 69,81 % C, 7,37 % H, 5,96 % N.
’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,00 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,42 (9 H, s), 2,19-2,35 (1 H, m), 3,45 (3 H, s), 3,74-3,80 (2 H, m), 4,08 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 4,19-4,27 (4 H, m), 4,51 (1 H, bs), 6,89 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 7,16 (1 H, dd, J = 2,8 a 8,6 Hz), 7,19-7,27 (2 H, m), 7,47-7,52 (3 H, m), 7,86 (1 H, d, J = 2,8 Hz).
2) Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-7-(2-metoxyetoxy)-l (2H)-izochinolinónu (0,21 g, 84,0 %) vo forme kryštálov [syntetizovaný z ferc-butylesteru kyseliny {[4-fenyl-2-izobutyl-7-(2-metoxyetoxy)-1 -oxo-1,2-dihydro-3-izochinolinyljmetyl} karbamovej (0,28 g, 0,6 mmol) podľa postupu podobného postupu v Príklade 214(3)].
Teplota topenia: 148-149°C.
Elementárna analýza pre 023^9^03(21-0,5^0:
Vypočítané: 64,85 % C, 7,10 % H, 6,58 % N.
Nájdené: 65,25 % C, 7,21 % H, 6,73 %N.
’H-NMR spektrum (DMSO-^) δ: 0,92 (6 H, d, J = 6,2 Hz), 1,99-2,21 (lH,m), 3,31 (3 H, s), 3,63-3,69 (2 H, m), 3,86 (2 H, s), 4,07-4,10 (2 H, m), 4,22 (2 H, s), 6,84 (1 H, d, J = 9,2 Hz), 7,28-7,40 (3 H, m), 7,54-7,62 (3 H, m), 7,74 (1 H, s), 8,56 (3 H, s).
510
Príklad 272
Hydrogénchlorid 2- {[3 -(aminometyI)-4-fenyl-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-7-izochinolinyljoxy} acetamidu
1) ferc-Butylester kyseliny {[7-(2-amino-2-oxoetoxy)-4-fenyl-2-izobutyl-l-oxo1.2- dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,19 g, 40,4%) vo forme kryštálov [syntetizovaný z ŕerc-butylesteru kyseliny [(4-fenyl-7-hydroxy-2-izobutyl-l-oxo1.2- dihydro-3-izochinolinyl)metyl]karbamovej (0,42 g, 1 mmol) a 2-jódacetamidu (0,27 g, 1,5 mmol) podľa postupu podobného postupu v Príklade 154 (10)].
Teplota topenia: 211-212°C.
Elementárna analýza pre C27H33N3O5:
Vypočítané: 67,62 % C, 6,94 % H, 8,76 % N.
Nájdené: 67,38 % C, 6,69 % H, 8,87 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,00 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,43 (9 H, s), 2,18-2,34 (1 H, m), 4,08 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,20 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,51 (1 H, bs), 4,58 (2 H, s), 5,86 (1H, bs), 6,57 (1H, bs), 6,94 (lH,d, J = 8,8 Hz), 7,13 (lH,d, J = 8,8 Hz), 7,23-7,27 (2 H, m), 7,49-7,52 (3 H, m), 7,90 (1 H, s).
2) Hydrogénchlorid 2- {[3-(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-7-izochinolinyljoxy}acetamidu (0,11 g, 91,2 %) vo forme kryštálov [syntetizovaný z íerc-butylesteru kyseliny {[7-(2-amino-2-oxoetoxy)-4-fenyl-2-izobutyl-l-oxo-1,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,14 g, 0,3 mmol) podľa postupu podobného postupu v Príklade 214 (3)].
Teplota topenia: 244-245°C.
Elementárna analýza pre Ο22Η26Ν3θ3ϋΙΤ,75Η2Ο:
Vypočítané: 59,06 % C, 6,65 % H, 9,39 % N.
Nájdené: 59,21 % C, 6,52 % H, 9,33 % N.
’H-NMR spektrum (DMSO-t/ô) δ: 0,92 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,99-2,19 (1 H, m), 3,85 (2 H, d, J = 4,2 Hz), 4,09 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 4,58 (2 H, s), 6,85 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,33 (1 H, dd, J = 2,6 a 8,8 Hz), 7,36-7,41 (2 H, m), 7,56-7,60 (3 H, m), 7,69 (1 H, bs), 7,72 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,64 (3 H, s).
511
Príklad 273
Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-7-izochinolínkarboxamidu
1) terc-Butylester kyseliny [(4-fenyl-2-izobutyl-l-oxo-7-trifluórmetánsulfonyloxyl,2-dihydro-3-izochinolinyl)metyl]karbamovej (5,01 g, 90,4 %) vo forme amorfnej pevnej látky [syntetizovaný z ŕerc-butylesteru kyseliny [(4-fenyI-7-hydroxy-2-izobutyl-l-oxo1.2- dihydro-3-izochinolinyl)metyl]karbamovej (4,22 g, 10 mmol) podľa postupu podobného postupu v Príklade 155(1)].
’H-NMR spektrum (CDCÍ3) δ: 1,01 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,43 (9 H, s), 2,20-2,29 (1 H, m), 4,09 (2 H, d, J = 7,5 Hz), 4,23 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,46 (1 H, bs), 7,06 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 7,22-7,27 (2 H, m), 7,36 (1 H, dd, J = 2,7 a 9,0 Hz), 7,42-7,56 (3 H, m), 8,34 (1 H, d, J = 2,7 Hz).
2) Metylester kyseliny 3-{[(fórc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-4-fenyl-2-izobutyl-l-oxo1.2- dihydro-7-izochinolínkarboxylovej (3,11 g, 74,4%) vo forme kryštálov [syntetizovaný z íerc-butylesteru kyseliny [(4-fenyl-2-izobutyl-l-oxo-7-trifluórmetánsulfonyloxy1.2- dihydro-3-izochinolinyl)metyl]karbamovej (4,99 g, 9 mmol) podľa postupu podobného postupu v Príklade 155 (2)].
Teplota topenia: 134-13 5°C.
Elementárna analýza pre C27H32N2O5:
Vypočítané: 69,81 % C, 6,94 % H, 6,03 % N.
Nájdené: 69,46 % C, 7,04 % H, 5,81 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,01 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,43 (9 H, s), 2,05-2,28 (1 H, m), 3,93 (3 H, s), 4,10 (2 H, d, J = 7,5 Hz), 4,22 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,61 (1 H, bs), 6,98 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 7,24-7,28 (2 H, m), 7,46-7,57 (3 H, m), 8,02 (1 H, dd, J =1,8 a 8,7 Hz), 9,10(1 H, d, J = 1,8 Hz).
3) Kyselina 3-{[(ŕerc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-4-fenyl-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro7-izochinolínkarboxylová (2,49 g, 92,2 %) vo forme kryštálov [syntetizovaná z metylesteru kyseliny 3 - {[(íerc-butoxykarbonyl)amino]metyl) -4-fenyl-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro512
7-izochinolínkarboxylovej (2,79 g, 6 mmol) podľa postupu podobného postupu v Príklade 155 (3)].
Teplota topenia: 246°C.
Elementárna analýza pre C2óH3oN205-0,25H20:
Vypočítané: 68,62 % C, 6,76 % H, 6,16 % N.
Nájdené: 68,88 % C, 6,83 % H, 5,87 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,91 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,38 (9 H, s), 2,12-2,26 (1 H, m), 3,91 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 3,99 (2 H, d, J = 4,2 Hz), 6,99 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,34 (1 H, bs), 7,39-7,42 (2 H, m), 7,46-7,56 (3 H, m), 8,09 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,8 Hz), 8,87 (lH,d, J = 2,0 Hz).
4) ierc-Butylester kyseliny {[7-(aminokarbonyl)-4-fenyl-2-izobutyl-l -oxo-1,2-dihydro3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,86 g, 95,6 %) vo forme kryštálov [syntetizovaný z kyseliny 3-{[(ŕerc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-4-fenyl-2-izobutyl-l-oxo-l ,2-dihydro7-izochinolínkarboxylovej (0,90 g, 2 mmol) podľa postupu podobného postupu v Príklade 155 (4)].
Teplota topenia: 232-233°C.
Elementárna analýza pre C2áH3iN3O4-0,5H2O:
Vypočítané: 68,10 % C, 7,03 % H, 9,16 %N.
Nájdené: 68,31 % C, 7,07 % H, 8,75 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,99 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,43 (9 H, s), 2,10-2,24 (1 H, m), 4,08 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 4,22 (2 H, d, J = 5,2 Hz), 4,76 (1 H, bs), 5,96 (1 H, bs), 6,74 (1 H, bs), 7,02 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 7,25-7,30 (2 H, m), 7,45-7,56 (3 H, m), 8,05 (1 H, dd, J = 1,4 a 8,6 Hz), 8,78 (1 H, d, J = 1,4 Hz).
5) Hydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-7-izochinolínkarboxamidu (0,18 g, 94,7 %) vo forme kryštálov [syntetizovaný z ŕerc-butylesteru kyseliny {[7-(aminokarbonyl)-4-fenyl-2-izobutyl-l-oxo-1,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,23 g, 0,5 mmol) podľa postupu podobného postupu v Príklade 155 (5)].
Teplota topenia: 254-256°C.
513
Elementárna analýza pre ϋ2ιΗ24Ν3θ2Ο1Ή2Ο:
Vypočítané: 63,87 % C, 6,38 % H, 10,64 %N.
Nájdené: 63,76 % C, 6,29 % H, 10,30 % N.
'H-NMR spektrum (DMSO-rí6) δ: 0,94 (6 H, d, J ~ 6,6 Hz), 2,04-2,19 (1H, m), 3,89 (2 H, d, J = 4,4 Hz), 4,13 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 6,94 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 7,37-7,44 (2 H, m), 7,54-7,64 (4 H, m), 8,16 (1 H, dd, J = 1,8 a 8,6 Hz), 8,30 (1 H,bs), 8,67 (3H,bs), 8,85 (1 H, d, J =1,8 Hz).
Príklad 274
Hydrogénchlorid 3 - [3 -(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-izochinolinyljpropánamidu
1) Suspenzia etylesteru kyseliny (£)-3-[3-{[(férc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-4-fenyl2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-6-izochinolinyl]-2-propénovej (0,90 g, 1,8 mmol) a5%-ného paládia na uhlí (0,5 g) v etanole (10 ml) a tetrahydrofuráne (10 ml) sa pri teplote miestnosti miešala 2 h pod atmosférou vodíka. Katalyzátor sa odfiltroval a filtrát sa zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak etylester kyseliny 3-[3-{[(ŕerc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-4-fenyl-2-izobutyl-l-oxol,2-dihydro-6-izochinolinyl]propánovej (0,82 g, 90,1 %) vo forme amorfnej pevnej látky. ’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,99 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,19 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,42 (9 H, s), 2,18-2,29 (1 H, m), 2,51 (2 H, t, J = 7,8 Hz), 2,90 (2 H, t, J = 7,8 Hz), 4,01-4,12 (4 H, m), 4,19 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 4,40 (1 H,bs), 6,74 (1 H, d, J =1,6 Hz), 7,21-7,26 (2 H, m), 7,31 (1 H, dd, J = 1,6 a 8,4 Hz), 7,46-7,53 (3 H, m), 8,39 (1 H, d, J = 8,4 z).
2) K roztoku etylesteru kyseliny 3-[3-{[(/erc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-4-fenyl-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-6-izochinolinyl]propánovej (0,61 g, 1,2 mmol) v tetrahydrofuráne (5 ml) a etanole (5 ml) sa pridal roztok 1 N hydroxidu sodného (3 ml). Výsledná zmes sa miešala 1 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody, okyslila 1 N kyselinou chlorovodíkovou a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Výsledné kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi etylacetátu s diizopropyléterom. Získala sa
514 tak kyselina 3-[3-{[(ŕerc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-4-fenyl-2-izobutyl-l-oxo1.2- dihydro-6-izochinolinyl]propánová (0,52 g, 91,2 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 182-183°C.
Elementárna analýza pre C28H34N2O5:
Vypočítané: 70,12 % C, 7,36 % H, 5,84 % N.
Nájdené: 70,21 % C, 7,55 % H, 5,68 % N.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,98 (6 H, d, J = 6,9 Hz), 1,42 (9 H, s), 2,15-2,27 (1 H, m), 2,58 (2 H, t, J = 7,8 Hz), 2,91 (2 H, t, J = 7,8 Hz), 4,06 (2 H, d, J = 6,0 Hz), 4,19 (2 H, d, J = 5,2 Hz), 4,53 (1H, bs), 6,76 (1 H, s), 7,22-7,25 (2 H, m), 7,31 (1 H, d, J = 8,8 Hz),
7,46-7,52 (3 H, m), 8,37 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
3) Roztok kyseliny 3-[3-{[(ŕerc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-4-fenyl-2-izobutyl-l-oxo1.2- dihydro-6-izochinolinyl]propánovej (0,33 g, 0,7 mmol), hydrogénchloridu 1-etyl3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidu (0,27 g, 1,4 mmol) a amóniovej soli 1-hydroxybenztriazolu (0,21 g, 1,4 mmol) v N,N-dimetylformamide (10 ml) sa miešal 2 h pri teplote miestnosti. Výsledná reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak ŕerc-butylester kyseliny {[6-(3-amino-3-oxopropyl)-4-fenyl-2-izobutyl-l-oxo1.2- dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,31 g, 93,9 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 239-240°C.
Elementárna analýza pre 028^5^04-0,25^0:
Vypočítané: 69,76 % C, 7,42 % H, 8,72 % N.
Nájdené: 69,54 % C, 7,41 % H, 8,58 % N.
’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,99 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,42 (9 H, s), 2,13-2,29 (1 H, m), 2,43 (2 H, t, J = 8,0 Hz), 2,92 (2 H, t, J = 8,0 Hz), 4,05 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,19 (2 H, d, J = 5,2 Hz), 4,54 (1 H, bs), 5,42 (2 H, bs), 6,75 (1 H, d, J = 1,4 Hz), 7,21-7,30 (3 H, m), 7,21-7,30 (3 H, m), 7,46-7,57 (3 H, m), 8,33-8,37 (1 H, m).
4) Hydrogénchlorid 3-[3-(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-6-izochinolinyljpropánamidu (0,20 g, 95,3 %) vo forme kryštálov [syntetizovaný z ŕerc-butylesteru kyseliny {[6-(3-amino-3-oxopropyl)-4-fenyl-2-izobutyl-l-oxo-1,2-dihydro-3-izo515 chinolinyl]metyl}karbamovej (0,24 g, 0,5 mmol) podľa postupu podobného postupu v Príklade 214 (3)].
Teplota topenia: 186-187°C.
’H-NMR spektrum (DMSO-ríó) δ: 0,91 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,02-2,16 (1 H, m), 2,26 (2 H, t, J = 7,2 Hz), 2,76 (2 H, t, J = 7,2 Hz), 3,86 (2 H, s), 4,08 (2 H, s), 6,72 (1 H, s), 6,75 (1 H, bs), 7,29 (1 H, bs), 7,38-7,40 (2 H, m), 7,45 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,55-7,59 (3 H, m), 8,25 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,57 (3 H, bs).
Príklad 275
Hydrogénchlorid 2-(2- {[3 -(aminometyl)-4-butoxy-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-izochinolinyljoxy} etyl)-177-izoindol-1,3(277)-di ónu
K roztoku ŕerc-butylesteru kyseliny [(4-butoxy-6-hydroxy-2-izobutyl-1 -oxo4-l,2-dihydro-3-izochinolinyl)metyl]karbarnovej (2,09 g, 5 mmol), N-(2-hydroxyetyl)ftalimidu (1,15 g, 6 mmol) a tributylfosfínu (2,5 ml, 10 mmol) v tetrahydrofuráne (30 ml) sa pridal l,l’-(azodikarbonyl)dipiperidín (2,52 g, 10 mmol) a zmes sa miešala 6 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Výsledné kryštály sa rozpustili v roztoku 4 N chlorovodíka v etylacetáte (5 ml). Roztok sa miešal 2 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a zvyšok sa kryštalizoval zo zmesi metanolu s diizopropyléterom. Získal sa tak hydrogénchlorid 2-(2-( [3-(aminometyl)-4-butoxy-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-izochinolinyl] oxy} etyl)-177-izoindol-1,3 (277)-diónu (0,14 g,
93,3 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 176-177°C.
’H-NMR spektrum (DMSO-rig) δ: 0,86 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 0,99 (3 H, t, J = 7,3 Hz),
1,46-1,64 (2 H, m), 1,77-2,06 (3 H, m), 3,88-3,94 (4 H, m), 4,04 (2 H, t, J = 5,5 Hz), 4,15 (2 H, s), 4,41 (2 H, t, J = 5,5 Hz), 7,05 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,14 (1 H, dd, J = 2,4 a 9,0 Hz), 7,82-7,92 (4 H, m), 8,15 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 8,53 (3 H, bs).
516
Príklad 276
Hydrogénchlorid 3-[3-(aminometyl)-4-butoxy-2-neopentyl-l-oxo-l,2-dihydro-6-izochinolinyl]propánamidu
1) Etylester kyseliny 3-[4-butoxy-3-{[(fórc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-2-neopentyll-oxo-l,2-dihydro-6-izochinolinyl]propánovej (0,68 g, 88,3%) vo forme oleja [syntetizovaný z etylesteru kyseliny (E)-3-[4-butoxv-3-{[(fórc-butoxykarbonyl)amino]metyl} -2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-izochinolinyl]-2-propénovej (0,77 g, 1,5 mmol) podľa postupu podobného postupu v Príklade 274 (1)].
‘H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,99 (9 H, s), 1,04 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,24 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 1,45 (9 H, s), 1,49-1,68 (2 H, m), 1,80-1,94 (2 H, m), 2,70 (2 H, t, J = 7,8 Hz), 3,11 (2 H, t, J = 7,8 Hz), 3,86 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,10 (2 H, bs), 4,14 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 4,58 (2 H, s), 4,62 (1 H, bs), 7,35 (1 H, dd, J = 1,6 a 8,2 Hz), 7,51 (1 H, d, J = 1,6 Hz), 8,33 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
2) Kyselina 3-[4-butoxy-3- {[(fórc-butoxykarbonyl)amino]metyl} -2-neopentyl-1 -oxo1.2- dihydro-6-izochinolinyl]propánová (0,40 g, 90,9 %) vo forme kryštálov [syntetizovaná z etylesteru kyseliny 3-[4-butoxy-3-{[(fórc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-2-neopentyl1- oxo-l,2-dihydro-6-izochinolinyl]propánovej (0,46 g, 0,9 mmol) podľa postupu podobného postupu v Príklade 274 (2)].
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,98 (9 H, s), 1,03 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,45 (9 H, s),
1,46-1,67 (2 H, m), 1,79-1,92 (2 H, m), 2,77 (2 H, t, J = 7,4 Hz), 3,11 (2 H, t, J = 7,4 Hz), 3,84 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,14 (2 H, bs), 4,57 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 4,75 (1 H, bs), 7,34 (1 H, dd, J = 1,6 a 8,5 Hz), 7,52 (1 H, d, J = 1,6 Hz), 8,32 (1 H, d, J = 8,5 Hz).
3) fórc-Butylester kyseliny {[6-(3-amino-3-oxopropyl)-4-butoxy-2-neopentyl-l-oxo1.2- dihydro-3-izochinolinyl]metyl) karbamovej (0,19 g, 86,4%) vo forme kryštálov [syntetizovaný z kyseliny 3-[4-butoxy-3-{[(fórc-butoxykarbonyl)amino]metyl}2- neopentyl-l-oxo-l,2-dihydro-6-izochinolinyI]propánovej (0,22 g, 0,45 mmol) podľa postupu podobného postupu v Príklade 274 (3)].
Teplota topenia: 87-88°C.
517
Elementárna analýza pre C27H41N3O5:
Vypočítané: 66,50 % C, 8,47 % H, 8,62 % N.
Nájdené: 66,25 % C, 8,35 % H, 8,54 % N.
Ή-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,99 (9 H, s), 1,04 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,45 (9 H, s), 1,52-1,72 (2 H, m), 1,80-1,94 (2 H, m), 2,60 (2 H, t, J = 7,7 Hz), 3,13 (2 H, t, J = 7,7 Hz), 3,86 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,14 (2H,bs), 4,56 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,73 (lH,bs), 5,50 (2 H, bs), 7,32 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 7,52 (1 H, s), 8,29 (1 H, d, J = 8,2 Hz).
4) Hydrogénchlorid 3 -[3 -(aminometyl)-4-butoxy-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-izochinolinyljpropánamidu (0,11 g, 91,7%) vo forme kryštálov [syntetizovaný z íerc-butylesteru kyseliny {[6-(3-amino-3-oxopropyl)-4-butoxy-2-neopentyl-l -oxo-1,2-dihydro-3 -izochinolinyljmetyl} karbamovej (0,14 g, 0,3 mmol) podľa postupu podobného postupu v Príklade 274 (4)].
Teplota topenia: 151-153°C.
Elementárna analýza pre C27H41N3O5CI:
Vypočítané: 66,50 % C, 8,47 % H, 8,62 % N.
Nájdené: 66,25 % C, 8,35 % H, 8,54 % N.
‘H-NMR spektrum (DMSO-ri6) δ: 0,90 (9 H, s), 1,00 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,51-1,62 (2 H, m), 1,78-1,91 (2 H, m), 2,46 (2 H, t, J = 7,4 Hz), 3,00 (2 H, t, J = 7,4 Hz), 3,93 (2 H, t, J = 6,1 Hz), 4,08 (2 H, bs), 4,23 (2 H, d, J = 4,0 Hz), 6,82 (1 H, bs), 7,44 (1 H, bs), 7,47 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 7,58 (1 H, s), 8,17 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 8,53 (3 H, bs).
Príklad 277
Hydrogénchlorid [3-(aminometyl)-4-butoxy-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-izochinolinyl j acetonitrilu
1) K roztoku 77-toluénsulfonylmetylizokyanidu (0,94 g, 4,8 mmol) v 1,2-dimetoxyetáne (20 ml) sa pri -70°C pridali terc-butoxid draselný (0,90 g, 8 mmol) a tezr-butylester kyseliny [(4-butoxy-6-formyl-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3 -izochinolinyl)metyl]karbamovej (1,78 g, 4 mmol) a zmes sa miešala 1 hodinu pri -70°C. K zmesi sa pridal metanol (30 ml) a zmes sa zahrievala 30 min pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom
518 chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak férc-butylester kyseliny {[4-butoxy-6-(kyanometyl)-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-izochinolinyl] metyl [karbamovej (0,66 g, 36,3 %) vo forme amorfnej pevnej látky.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,00 (9 H, s), 1,04 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,45 (9 H, s),
1,51-1,66 (2 H, m), 1,82-1,92 (2 H, m), 3,88 (2 H, t, J = 6,2 Hz), 3,92 (2 H, s), 4,18 (2 H, bs), 4,58 (2 H, d, J = 5,0 Hz), 4,72 (1 H, bs), 7,40 (1 H, dd, J = 1,8 a 8,4 Hz), 7,70 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 8,40 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
2) Hydrogénchlorid [3-(aminometyl)-4-butoxy-2-neopentyl-l -oxo-1,2-dihydro-6-izochinolinyl]acetonitrilu (0,10 g, 90,9%) vo forme kryštálov [syntetizovaný z terc-butylesteru kyseliny {[4-butoxy-6-(kyanometyl)-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,14 g, 0,3 mmol) podľa postupu podobného postupu v Príklade 214 (3)].
Teplota topenia: 169-171 °C.
Elementárna analýza pre Ε2ΐΗ3οΝ3θ20·0,25Η20:
Vypočítané: 63,62 % C, 7,73 % H, 10,60 % N.
Nájdené: 63,70 % C, 7,85 % H, 10,59 % N.
’H-NMR spektrum (DMSO-rí6) δ: 0,90 (9 H, s), 1,00 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,52-1,63 (2 H, m), 1,80-1,91 (2 H, m), 3,94 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,14 (2 H, bs), 4,26 (2 H, bs), 4,33 (2H, s), 7,57 (1 H, dd, J=l,4 a 8,0 Hz), 7,78 (1 H, d, J=l,4Hz), 8,29 (lH,d, J = 8,0 Hz), 8,54 (3 H, bs).
Príklad 278
Hydrogénchlorid 2-[3-(aminometyl)-4-butoxy-2-neopentyl-l -oxo-1,2-dihydro-6-izochinolinyl] acetamidu
1) K roztoku íerc-butylesteru kyseliny {[4-butoxy-6-(kyanometyl)-2-neopentyl-l-oxol,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl [karbamovej (0,45 g, 1 mmol) v etanole (20 ml) sa pridal roztok hydroxidu draselného (0,40 g, 10 mmol) vo vode (5 ml). Zmes sa zahrievala 10 h pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa naliala do vody, okyslila 1 N kyselinou chlorovodíkovou a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu
519 sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Získala sa tak surová amorfná pevná látka. Roztok tejto amorfnej pevnej látky, hydrogénchloridu 1 -etyl-3-(3-dimetylaminopropyljkarbodiimidu (0,19 g, 1 mmol) aamóniovej soli 1-hydroxybenztriazolu (0,15 g, 1 mmol) v N,N-dimetylformamide (10 ml) sa miešal 2 h pri teplote miestnosti. Výsledná reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu. Získal sa tak íerc-butylester kyseliny {[6-(2-amino-2-oxoetyl)-4-butoxy-2-neopentyl1-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,13 g, 54,2 %) vo forme kryštálov. Teplota topenia: 197-198°C.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,99 (9 H, s), 1,04 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,45 (9 H, s),
1,46-1,64 (2 H, m), 1,80-1,90 (2 H, m), 3,74 (2 H, s), 3,87 (2 H, t, J = 6,5 Hz), 4,14 (2H, bs), 4,57 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,71 (lH,bs), 5,47 (lH,bs), 5,54 (1 H, bs), 7,40 (1 H, dd, J = 1,4 a 8,0 Hz), 7,60 (1 H, d, J = 1,4 Hz), 8,38 (1 H, d, J = 8,0 Hz).
2) /erc-Butylester kyseliny {[6-(2-amino-2-oxoetyl)-4-butoxy-2-neopentyl-l-oxo1.2- dihydro-3-izochinolinyl]metyl)karbamovej (95 mg, 0,2 mmol) sa rozpustil v roztoku 4 N chlorovodíka v etylacetáte (5 ml). Roztok sa miešal 2 h pri teplote miestnosti. Reakcia sa zahustila pri zníženom tlaku a zvyšok sa kryštalizoval zo zmesi metanolu s diizopropyléterom. Získal sa tak hydrogénchlorid 2-[3-(aminometyl)-4-butoxy-2-neopentyl-l-oxo1.2- dihydro-6-izochinolinyl]acetamidu (75 mg, 91,5 %) vo forme kryštálov.
Teplota topenia: 163-165°C.
’H-NMR spektrum (DMSO-í4) δ: 0,90 (9 H, s), 1,00 (3 H, t, J = 7,5 Hz), 1,52-1,59 (2 H, m), 1,80-1,90 (2 H, m), 3,61 (2 H, s), 3,93 (2 H, s), 4,02 (2 H, bs), 4,24 (2 H, s), 7,03 (1 H, bs), 7,50 (1 H, d, J = 8,5 Hz), 7,67 (1 H, s), 7,69 (1 H, bs), 8,20 (1 H, d, J = 8,5 Hz).
Príklad 279
Hydrogénchlorid [3-(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-6-izochinolinyl] acetonitrilu
1) K zmesi fórc-butylesteru kyseliny {[4-fenyl-6-(hydroxymetyl)-2-izobutyl-l-oxo1.2- dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,33 g, 0,75 mmol), trietylamínu (0,18 ml,
520
1,1 mmol), Ν,Ν,Ν’,Ν’-tetrametyletyléndiamínu (0,011 ml, 0,075 mmol), toluénu (6 ml) a tetrahydrofuránu (6 ml) sa za chladenia ľadom po kvapkách pridal roztok metánsulfonylchloridu (0,088 ml, 1,1 mmol) v toluéne (4 ml). Zmes sa miešala 30 min za chladenia ľadom. Reakčná zmes sa naliala do 0,1 N kyseliny chlorovodíkovej (50 ml) a extrahovala etylacetátom (50 ml). Extrakt sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Získal sa tak [3-{[(/ere-butoxykarbonyl)amino] metyl} -4-fenyl-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydroizochinolín-6-yl]metylester kyseliny metánsulfónovej (0,39 g, 100 %) vo forme bezfarebného prášku.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,01 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,43 (9 H, s), 2,15-2,30 (1 H, m), 2,91 (3 H, s), 4,09 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 4,22 (2 H, d, J = 6,0 Hz), 4,45 (1 H, br), 5,18 (2 H, s), 6,93 (1 H, d, J=l,0Hz), 7,15-7,30 (2 H, m), 7,45-7,60 (4 H, m), 8,51 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
2) K zmesi [3-{[(fórc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-4-fenyl-2-izobutyl-l-oxo1.2- dihydroizochinolín-6-yí)metylesteru kyseliny metánsulfónovej (0,39 g, 0,75 mmol) v acetonitrile (5 ml) a tetrahydrofuráne (4 ml) sa pridali trimetylsilylkyanid (0,15 ml, 1,1 mmol) a roztok 1,0 M tetrabutylamóniumfluoridu v tetrahydrofuráne (1,1 ml) a potom sa zmes miešala 30 min pri 80°C. Reakčná zmes sa zahustila pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu (elúcia zmesou «-hexánu s etylacetátom v pomere 5:2 (V:V)). Získal sa tak /erc-butylester kyseliny {[4-fenyl-2-izobutyl6-(kyanometyl)-l -oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,25 g, 75%) vo forme bezfarebného oleja.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,01 (6 H, d, J = 6,8 Hz), 1,43 (9 H, s), 2,15-2,30 (1 H, m), 3,71 (2 H, s), 4,09 (2 H, d, J = 6,8 Hz), 4,21 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,46 (lH,br), 6,86 (1H, d, J =1,8 Hz), 7,20-7,30 (2 H, m), 7,43 (1 H, dd, J =1,8 a 8,4 Hz), 7,50-7,60 (3 H, m), 8,49 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
3) K roztoku /erc-butylesteru kyseliny {[4-fenyl-2-izobutyl-6-(kyanometyl)-l-oxo1.2- dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,13 g, 0,29 mmol) v etylacetáte (4 ml) sa pridal etylacetátový roztok (1 ml) 4 N chlorovodíka a zmes sa miešala 12 h pri teplote miestnosti. Reakcia sa zahustila pri zníženom tlaku a zvyšok sa kryštalizoval z diizopropyléteru a premyl diizopropyléterom (2*5 ml). Získal sa tak hydrogénchlorid [3-(amino521 metyl)-4-fenyl-2-izobutyl-1-oxo-1.2-dihydro-6-izochinolinyl]acetonitrilu (0,096 g, 88 %) vo forme bledožltého prášku.
Teplota topenia: 142-144°C.
’H-NMR spektrum (DMS0-ri6) δ: 0,92 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,95-2,20 (1 H, m), 3,87 (2 H, bs), 4,06 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,13 (2 H, s), 6,85-6,95 (1 H, m), 7,35-7,45 (3 H, m), 7,50-7,65 (3 H, m), 8,36 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 8,43 (3 H, bs).
Príklad 280
Hydrogénchlorid N-[3-(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-6-izochinolinyl] -N ’ -metoxymočoviny
1) K roztoku kyseliny 3-{[(ŕerc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-4-fenyl-2-izobutyl-l-oxol,2-dihydroizochinolín-6-karboxylovej (0,15 g, 0,33 mmol) vN,N-dimetylformamide (5 ml) sa pridali azid difenylfosforyíu (0,09 ml, 0,40 mmol) a trietylamín (0,056 ml, 0,40 mmol) a zmes sa miešala 2 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody (50 ml) a extrahovala etylacetátom (2x30 ml). Organické vrstvy sa spojili, premyli vodou (50 ml) a roztokom chloridu sodného (20 ml), vysušili nad bezvodým síranom horečnatým a zahustili pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustil v toluéne (20 ml) a roztok sa zahrieval 1 h pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa nechala vychladnúť na teplotu miestnosti a pridala sa k nej zmes hydrogénchloridu O-metylhydroxylamínu (0,088 g, 0,40 mmol) a trietylamínu (0,056 ml, 0,40 mmol) v N,N-dimetylformamide (2 ml). Výsledná reakčná zmes sa miešala 1 h pri teplote miestnosti a potom sa naliala do vody (100 ml). Organická vrstva sa oddelila a vodná vrstva sa dvakrát extrahovala etylacetátom. Organické vrstvy sa spojili, premyli 0,1 M vodným roztokom kyseliny citrónovej (20 ml) a roztokom chloridu sodného (10 ml), vysušili nad bezvodým síranom horečnatým a zahustili pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu (elúcia zmesou «-hexánu s etylacetátom v pomere 1:1 (V:V)). Získal sa tak ŕerc-butylester kyseliny [(4-fenyl-2-izobutyl-6- {[(metoxyamino)karbonyl]amino} -1 -oxo-1,2-dihydro-3 -izochinolinyl)metyl]karbamovej (0,13 g, 81 %) vo forme bezfarebného oleja.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,00 (6 H, d, J = 6,9 Hz), 1,43 (9 H, s), 2,20-2,35 (1 H, m), 3,74 (3 H, d, J = 0,6 Hz), 4,05 (2 H, d, J = 6,9 Hz), 4,19 (2 H, d, J = 5,5 Hz), 4,59 (1 H, br),
522
6,95 (1 H, bs), 7,22 (1 Η, br), 7,25-7,30 (3 Η, m), 7,45-7,70 (4 Η, m), 8,40 (1 Η, d, J = 8,7 Hz).
(2) Hydrogénchlorid N-[3-(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-l-oxo-l ,2-dihydro-6-izochinolinyl]-N’-metoxymočoviny (0,049 g, 46%) vo forme bledožltého prášku [syntetizovaný z terc-butylesteru kyseliny [(4-fenyl-2-izobutyl-6-{[(metoxyamino)karbonyl]amino}-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyI)metyl]karbamovej (0,12 g, 0,25 mmol) podľa postupu podobného postupu v Príklade 279 (3)].
Teplota topenia: 297-299°C.
’H-NMR spektrum (DMSO-ď6) δ: 0,91 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,00-2,20 (1 H, m), 3,55 (3 H, s), 3,83 (2H, bs), 4,02 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 7,25 (1 H, d, J =1,8 Hz), 7,30-7,40 (2 H, m), 7,50-7,60 (3 H, m), 7,82 (1 H, dd, J = 1,8 a 8,8 Hz), 8,21 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,39 (3 H, bs), 9,29 (1 H, s), 9,60 (1 H, s).
Príklad 281
Dihydrogénchlorid 3 -(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-izochinolínkarbohydrazidu
1) Zmes metylesteru kyseliny 3-{[(ferc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-4-fenyl-2-izobutyll-oxo-l,2-dihydroizochinolín-6-karboxylovej (0,12 g, 0,27 mmol) amonohydrátu hydrazínu (0,65 ml, 13 mmol) v metanole (6 ml) sa miešala 2 h v uzavretej skúmavke pri 75°C. Reakčná zmes sa zahustila a zvyšok sa prekryštalizoval zo zmesi vody s metanolom. Získal sa tak fórc-butylester kyseliny {[4-fenyl-6-(hydrazinokarbonyl)-2-izobutyl-l-oxol,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,12 g, 96%) vo forme bezfarebných kryštálov.
‘H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,00 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,43 (9 H, s), 2,20-2,30 (1 H, m), 2,48 (3 H, br), 4,08 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 4,20 (2 H, d, J = 5,2 Hz), 4,70 (1 H, br), 7,20-7,30 (3 H, m), 7,45-7,55 (3 H, m), 7,69 (1 H, d, 3 = 5,4 Hz), 8,43 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
2) Dihydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-izochinolínkarbohydrazidu (0,095 g, 95 %) vo forme bledožltého prášku [syntetizovaný z íerc-butylesteru kyseliny {[4-fenyl-6-(hydrazinokarbonyl)-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-izo523 chinolinyljmetyljkarbamovej (0,11 g, 0,29 mmol) podľa postupu podobného postupu v Príklade 279 (3)].
Teplota topenia: 291-292°C.
'H-NMR spektrum (DMSO-rf6) δ: 0,93 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,00-2,20 (lH,m), 3,88 (2 H, bs), 4,09 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 7,35-7,45 (3 H, m), 7,55-7,65 (3 H, m), 8,00 (1 H, dm, J = 8,4 Hz), 8,45 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,56 (3 H, bs), 11,62 (1 H, bs).
Príklad 282
3-(Aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-6-(5-metyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-l(2Z/)-izochinolinón
1) Zmes íerc-butylesteru kyseliny {[4-fenyl-6-(hydrazinokarbonyl)-2-izobutyl-l-oxol,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,23 g, 0,50mmol) atrimetylesteru kyseliny ortooctovej (2,0 ml, 11 mmol) v 1-butanole (10 ml) sa zahrievala 20 min pod spätným chladičom. K reakčnej zmesi sa pridal l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-én (0,075 ml, 0,50 mmol) a potom sa zmes zahrievala 1 h pod spätným chladičom. Výsledná reakčná zmes sa zneutralizovala kyselinou octovou (0,040 ml, 0,70 mmol) a zahustila pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozdelil medzi vodu (10 ml) a etylacetát (30 ml). Organická vrstva sa premyla vodou a roztokom chloridu sodného, vysušila nad bezvodým síranom horečnatým a zahustila pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu (elúcia zmesou «-hexánu s etylacetátom v pomere 2:1 (V:V)). Získal sa tak ŕerc-butylester kyseliny {[4-fenyl-2-izobutyl-6-(5-metyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-l-oxol,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,22 g, 91 %) vo forme kryštálov.
'H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,02 (6 H, d, J = 7,2 Hz), 1,43 (9 H, s), 2,15-2,35 (1 H, m), 2,57 (3 H, s), 4,10 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 4,22 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,57 (1 H, br), 7,20-7,35 (2 H, m), 7,50-7,65 (4 H, m), 8,05 (1 H, dm, J = 8,4 Hz), 8,58 (1 H, dd, J = 1,4 a 8,4 Hz).
2) Zmes terc -butylesteru kyseliny {[4-fenyl-2-izobutyl-6-(5-metyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,20 g, 0,41 mmol) aetylacetátového roztoku 4 N chlorovodíka (4 ml) sa miešala 17 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustila a zvyšok sa premyl diizopropyléterom (2*5 ml). Získal sa tak bledožltý prášok. Tento prášok sa pridal k nasýtenému vodnému roztoku hydrogénuhličitanu sodného (30 ml). Výsledná zmes sa extrahovala zmesou etylacetátu s tetrahydro524 furánom (1: 1, V:V, 2^50 ml). Organické vrstvy sa spojili, premyli roztokom chloridu sodného (25 ml), vysušili nad bezvodým síranom horečnatým a zahustili sa pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifíkoval chromatografiou na kolóne silikagélu (elúcia zmesou etylacetátu s metanolom v pomere 20:1 (V:V)) a prekryštalizoval zo zmesi «-hexánu s etylacetátom. Získal sa tak 3-(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-6-(5-metyl-l,3,4-oxadiazol2-yl)-l(2//)-izochinolinón (0,11 g, 72 %) vo forme bledožltých kryštálov.
Teplota topenia: 179-181°C.
’H-NMR spektrum (CDCb) δ: 1,02 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,15-2,40 (1 H, m), 2,57 (3 H, s), 3,69 (2 H, bs), 4,24 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 7,25-7,35 (2 H, m), 7,45-7,60 (3 H, m), 7,62 (1 H, d, J = 1,6 Hz), 8,05 (1 H, dd, J = 1,6 a 8,4 Hz), 8,59 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
Príklad 283
Hydrogénchlorid 2-[3-(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-l-oxo-1,2-dihydro-6-izochinolinyl] acetamidu
1) Zmes férc-butylesteru kyseliny {[4-fenyl-2-izobutyl>6-(kyanometyl)-l-oxo-l,2-dihydro3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,13 g, 0,29 mmol), roztoku 2 N hydroxidu draselného (5 ml) a etanolu (5 ml) sa zahrievala 4 h pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa zriedila roztokom 0,1 N hydroxidu sodného (100 ml) a premyla etylacetátom (2x20 ml). Vodná vrstva sa oddelila, okyslila 1 N kyselinou chlorovodíkovou a extrahovala etylacetátom (2x100 ml). Organické vrstvy sa spojili, premyli roztokom chloridu sodného (20 ml), nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (50 ml) a roztokom chloridu sodného (50 ml), vysušili nad bezvodým síranom horečnatým a zahustili pri zníženom tlaku. Získala sa tak kyselina [3-{[(íerc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-4-fenyl-2-izobutyl1-oxo-l,2-dihydroizochinolín-6-yl]octová (0,36 g, 87 %) vo forme bledožltého oleja. ’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,98 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,42 (9 H, s), 2,15-2,35 (1 H, m), 3,60 (2 H, s), 3,95-4,25 (4 H, m), 4,48 (lH,br), 6,81 (1 H, d, J = 1,2 Hz), 7,10-7,30 (3 H, m), 7,38 (1 H, d, J = 7,5 Hz), 7,45-7,55 (2 H, m), 8,40 (1 H, dm, J = 7,5 Hz).
2) Zmes kyseliny [3-{[(ŕerc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-4-fenyl-2-izobutyl-l-oxo1,2-dihydroizochinolín-6-yl]octovej (0,15 g, 0,32 mmol), amóniovej soli 1-hydroxybenztriazolu (0,074 g, 0,48 mmol) a hydrogénchloridu l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbo525 diimidu (0,093 g, 0,48 mmol) v N,N-dimetylformamide (10 ml) sa miešala 17 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vodného roztoku 0,1 N kyseliny citrónovej (50 ml) a extrahovala etylacetátom (2x25 ml). Organické vrstvy sa spojili, premyli vodným roztokom 0,1 N kyseliny citrónovej (50 ml), nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (50 ml) a roztokom chloridu sodného (50 ml), vysušili nad bezvodým síranom horečnatým a zahustili pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu (elúcia etylacetátom). Získal sa tak terc-butylester kyseliny {[6-(2-amino-2-oxoetyl)-4-fenyl-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,12 g, 81 %) vo forme bezfarebných kryštálov.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,00 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,42 (9 H, s), 2,15-2,30 (1 H, m), 3,54 (2 H, s), 4,00-4,25 (4 H, m), 4,44 (1 H, br), 5,31 (2 H, br), 6,82 (1 H, m), 7,20-7,30 (2 H, m), 7,35-7,55 (4 H, m), 8,46 (1 H, dm, J = 8,0 Hz).
3) Hydrogénchlorid 2-[3-(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-izochinolinyljacetamidu (0,090 g, 90 %) vo forme bledožltých kryštálov [syntetizovaný z ŕerc-butylesteru kyseliny {[6-(2-amino-2-oxoetyl)-4-fenyl-2-izobutyl-l-oxo-1,2-dihydro3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,11 g, 0,25 mmol) podľa postupu podobného postupu v Príklade 279 (3)].
Teplota topenia: 231-233°C.
’H-NMR spektrum (CD3OD) δ: 1,00 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,10-2,30 (1 H, m), 3,52 (2 H, s), 4,05-4,20 (4 H, m), 7,00 (1 H, d, J = 1,2 Hz), 7,35-7,45 (2 H, m), 7,50-7,65 (5 H, m), 8,37 (1 H, d, J = 8,0 Hz).
Príklad 284
Hydrogénchlorid 2- {[3 -(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-izochinolinyljmetyl} -1 H-izoindol-1,3(2H)-diónu
1) K roztoku [4-butoxy-3-{[(ferc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-2-neopentyl-1-oxol,2-dihydro-6-izochinolinyl]metylesteru kyseliny metánsulfónovej (1,1 g, 2,11 mmol) v N,N-dimetylformamide (20 ml) sa pridal ftalimid draselný (0,47 g, 2,5 mmol) a zmes sa miešala 17 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody (200 ml) a extrahovala etylacetátom (2x100 ml). Organické vrstvy sa spojili, premyli
526
0,2 N kyselinou chlorovodíkovou (100 ml), nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (50 ml) a roztokom chloridu sodného (50 ml), vysušili nad bezvodým síranom horečnatým a zahustili pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu (elúcia zmesou «-hexánu s etylacetátom v pomere 5:2 (V:V)). Získal sa tak Zerc-butylester kyseliny ({6-[(l,3-dioxo-l,3-dihydro-2/7-izoindol-2-yl)metyl]4-fenyl-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-izochinolinyl}metyl)karbamovej (0,99 g, 84 %) vo forme bezfarebných kryštálov.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,98 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,42 (9 H, s), 2,10-2,30 (1 H, m), 4,05 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,20 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,42 (lH,br), 4,80 (2 H, s), 6,90 (1 H, d, J = 1,2 Hz), 7,15-7,25 (2 H, m), 7,35-7,45 (4 H, m), 7,65-7,75 (2 H, m), 7,75-7,85 (2 H, m), 8,40 (1 H, d, J = 8,0 Hz).
(2) Hydrogénchlorid 2- {[3 -(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-izochinolinyl]metyl}-l?/-izoindol-l,3(2/7)-diónu (0,10 g, 100%) vo forme bezfarebného prášku [syntetizovaný z íerc-butylesteru kyseliny ({6-[(l,3-dioxo-l,3-dihydro-277-izoindol2-yl)metyl] -4-fenyl-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3 -izochinolinyl} metyl)karbamovej (0,11 g, 0,20 mmol) podľa postupu podobného postupu v Príklade 279 (3)].
Teplota topenia: 196~199°C.
’H-NMR spektrum (DMSO-rí6) δ: 0,90 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,95-2,20 (lH,m), 3,87 (2 H, bs), 4,04 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,77 (2 H, s), 6,65-6,75 (1 H, m), 7,25-7,30 (2 H, m),
7,35-7,45 (3 H, m), 7,52 (1 H, dm, J = 8,2 Hz), 7,87 (4 H, s), 8,29 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 8,31 (3 H, bs).
Príklad 285
Hydrogénchlorid N-{ [3-(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-l-oxo-1,2-dihydro-6-izochinolinyl] metyl} acetamidu
1) Zmes ferc-butylesteru kyseliny ({6-[(l,3-dioxo-l,2-dihydro-25'-izoindol-2-yl)metyl]4-fenyl-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydroizochinolín-3-yl}metyl)karbamovej (0,85 g,
1,5 mmol) a monohydrátu hydrazínu (0,6 ml, 12 mmol) v etanole (20 ml) a tetrahydrofuráne (10 ml) sa miešala 17 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa sfiltrovala a filtrát sa zahustil. Po rozpustení zvyšku v etylacetáte (50 ml) sa roztok sfiltroval, aby sa
527 odstránila nerozpustná látka. Filtrát sa zahustil. Získal sa tak fórc-butylester kyseliny {[6-(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl} karbamovej (0,82 g) vo forme surového bledožltého oleja. K roztoku tohto surového oleja (0,16 g) v tetrahydrofuráne (2 ml) sa pridal anhydrid kyseliny octovej (0,034 ml, 0,36 mmol) a potom sa zmes miešala 4 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa premyla vodou (4 ml) a zahustila. Zvyšok sa purifíkoval chromatografiou na kolóne silikagélu (elúcia zmesou «-hexánu s etylacetátom v pomere 4:1 (V:V)). Získal sa tak fórc-butylester kyseliny ({6-[(acetylamino)metyl]-4-fenyl-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-izochinolinyl}metyl)karbamovej (0,090 g, 63 %) vo forme bledožltej pevnej látky.
Ή-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,00 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,43 (9 H, s), 1,96 (3 H, s), 2,25-2,35 (1 H, m), 4,06 (2 H, d, J = 7,6 Hz), 4,19 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,38 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 4,59 (1H, br), 5,84 (1 H, br), 6,76 (1 H, m), 7,20-7,55 (6 H, m), 8,38 (1 H, dm, J = 8,4 Hz).
2) Hydrogénchlorid N- {[3-(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-l -oxo-1,2-dihydro-6-izochinolinyljmetyljacetamidu (0,068 g, 96 %) vo forme bledožltého prášku [syntetizovaný z fórc-butylesteru kyseliny ({6-[(acetylamino)metyl]-4-fenyl-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro3-izochinolinyl}metyl)karbamovej (0,082 g, 0,17 mmol) podľa postupu podobného postupu v Príklade 279 (3)].
Teplota topenia: 134-139°C.
Ή-NMR spektrum (DMSO-ck) δ: 0,91 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,75 (3 H, s), 1,95-2,20 (1 H, m), 3,87 (2 H, bs), 4,04 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 4,20 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 6,73 (1 H, s), 7,30-7,40 (2 H, m), 7,44 (1 H, dd, J = 1,6 a 8,4 Hz ), 7,50-7,60 (3 H, m), 8,28 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,30-8,45 (4 H, m).
Príklad 286
Hydrogénchlorid N-{[3-(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-6-izochinolinyl]metyl}-2-metylpropánamidu
1) K roztoku surového fórc-butylesteru kyseliny {[6-(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl1 -oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,16 g) (Príklad 286) vtetrahydrofuráne (2 ml) sa pridali izobutyrylchlorid (0,038 ml, 0,36 mmol) a trietylamín (0,050 ml,
528
0,36 mmol) a zmes sa miešala 4 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa premyla vodou (4 ml) a zahustila. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu (elúcia zmesou n-hexánu s etylacetátom v pomere 4:1 (V:V)). Získal sa tak terc-butylester kyseliny ({4-fenyl-2-izobutyl-6-[(izobutyrylamino)metyl]-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl}metyl)karbamovej (0,11 g, 75 %) vo forme bledožltej pevnej látky.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,99 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,07 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,43 (9 H, s), 2,15-2,35 (2 H, m), 4,06 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 4,20 (2 H, d, J =5,4 Hz), 4,41 (2 H, d, J = 6,2 Hz), 4,58 (1 H, br), 5,79 (lH,br), 6,77 (1 H, d, J =1,2 Hz), 7,20-7,60 (6 H, m), 8,38 (1 H, dm, J = 8,2 Hz).
2) Hydrogénchlorid N-{[3-(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-l-oxo-1,2-dihydro-6-izochinolinyl]metyl}-2-metylpropánamidu (0,091 g, 98 %) vo forme bledožltého prášku [syntetizovaný z íerc-butylesteru kyseliny ({4-fenyl-2-izobutyl-6-[(izobutyrylamino)metyl]-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl}metyl)karbamovej (0,11 g, 0,21 mmol) podľa postupu podobného postupu v Príklade 279 (3)].
Teplota topenia: 189-191°C.
’H-NMR spektrum (DMSO-rf6) δ: 0,86 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 0,91 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,95-2,35 (2 H, m), 3,84 (2 H, bs), 4,06 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 4,24 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 6,75 (1 H, s), 7,30-7,40 (2 H, m), 7,43 (1 H, dd, J = 1,0 a 8,4 Hz), 7,45-7,60 (3 H, m), 8,27 (1 H, bs), 8,27 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,52 (3 H, bs).
Príklad 287
Hydrogénchlorid etylesteru kyseliny {[3-(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-l-oxol,2-dihydro-6-izochinolinyl]metyl}karbamovej
1) K roztoku surového terc-butylesteru kyseliny {[6-(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyll-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,16 g) (Príklad 286) v tetrahydrofuráne (2 ml) sa pridali etylester kyseliny chlórmravčej (0,035 ml, 0,36 mmol) a trietylamín (0,050 ml, 0,36 mmol) a zmes sa miešala 4 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa premyla vodou (4 ml) a zahustila. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu (elúcia zmesou n-hexánu s etylacetátom v pomere 4:1 (V:V)). Získal sa tak etylester kyseliny {[3-{[(terc-butoxykarbonyI)amino]metyl}-4-fenyl-2-izobutyl-l-oxo529 l,2-dihydro-6-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,13 g, 87%) vo forme bledožltého prášku.
’H-NMR spektrum (CDCb) δ: 1,00 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,21 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 1,42 (9 H, s), 2,15-2,35 (1 H, m), 4,07 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 4,09 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 4,19 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,31 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 4,49 (1 H, br), 4,96 (1 H, br), 6,79 (1 H, s), 7,20-7,55 (6 H, m), 8,42 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
2) Hydrogénchlorid etylesteru kyseliny {[3-(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-l-oxo1.2- dihydro-6-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,092 g, 88%) vo forme bezfarebného prášku [syntetizovaný z etylesteru kyseliny {[3-{[(ŕerc-butoxykarbonyl)amino]metyl}4-fenyl-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,12 g,
0,24 mmol) podľa postupu podobného postupu v Príklade 279 (3)].
Teplota topenia: 184-187°C.
’H-NMR spektrum (DMSO-ri6) δ: 0,91 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,11 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 2,00-2,20 (1 H, m), 3,86 (2 H, bs), 3,91 (2 H, q, J = 7,4 Hz), 4,07 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 4,13 (2 H, d, J = 6,0 Hz), 6,77 (1 H, s), 7,30-7,40 (2 H, m), 7,45 (1 H, dd, J = 1,6 a 8,2 Hz), 7,50-7,60 (3 H, m), 7,64 (1 H, d, J = 6,0 Hz), 8,28 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 8,55 (3 H, bs).
Príklad 288
Hydrogénchlorid N- {[3 -(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-izochinolinyljmetyl} metánsulfónamidu
1) K roztoku surového ŕerc-butylesteru kyseliny {[6-(aminometyl)-4-fenyI-2-izobutyl1-oxo-1,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,16 g) (Príklad 285) v tetrahydrofuráne (2 ml) sa pridali metánsulfonylchlorid (0,028 ml, 0,36 mmol) a trietylamín (0,050 ml, 0,36 mmol) a zmes sa miešala 4 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa premyla vodou (4 ml) a zahustila. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu (elúcia zmesou «-hexánu s etylacetátom v pomere 2:1 (V:V)). Získal sa tak /ezr-butyl ester kyseliny [(4-fenyl-2-izobutyl-6- {[(metylsulfonyl)amino]metyl} -1 -oxo1.2- dihydro-3-izochinolinyl)metyl]karbamovej (0,13 g, 84 %) vo forme bledožltého oleja. ’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,00 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,43 (9 H, s), 2,15-2,35 (1 H, m), 2,80 (3 H, s), 4,07 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 4,20 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 4,29 (2 H, d, J = 6,6 Hz),
530
4,52 (1 H, br), 4,71 (1 Η, bt, J = 5,8 Hz), 6,86 (1 H, d, J = 1.2 Hz), 7,20-7,30 (2 H, m), 7,44 (1 H, dd, J = 1,6 a 8,0 Hz), 7,45-7,60 (3 H, m), 8,44 (1 H, d, J = 8,0 Hz).
2) Hydrogénchlorid N- {[3-(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-izochinolinyl]metyl}metánsulfónamidu (0,097 g, 100%) vo forme bledožltého prášku [syntetizovaný z terc-butylesteru kyseliny [(4-fenyl-2-izobutyl-6-{[(metylsulfonyl)amino]metyl}-l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl)metyl]karbamovej (0,11 g, 0,21 mmol) podľa postupu podobného postupu v Príklade 279 (3)].
Teplota topenia: 117-120°C.
’H-NMR spektrum (DMSO-rí6) δ: 0,91 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,95-2,20 (lH,m), 2,80 (3 H, s), 3,86 (2 H, bs), 4,07 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 4,14 (2 H, d, J = 6,2 Hz), 6,88 (1 H, s),
7,35-7,45 (2 H, m), 7,50-7,65 (4 H, m), 7,63 (1 H, t, J = 6,2 Hz), 8,32 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 8,55 (3 H, bs).
Príklad 289
Dihydrogénchlorid 3,6-bis(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-1 (2/7)-izochinolinónu
1) K roztoku surového fôrc-butylesteru kyseliny {[6-(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyll-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl]metyl}karbamovej (0,16 g) (Príklad 286) v tetrahydrofuráne (2 ml) sa pridal di-ŕerc-butylester kyseliny diuhličitej (0,086 ml, 0,36 mmol) a zmes sa miešala 4 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa premyla vodou (4 ml) a zahustila. Zvyšok sa purifíkoval chromatografiou na kolóne silikagélu (elúcia zmesou n-hexánu s etylacetátom v pomere 4:1 (V:V)). Získal sa tak terc-butylester kyseliny {[3 - {[(terc-butoxykarbonyl)amino]metyl} -4-fenyl-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-izochinolinyljmetyljkarbamovej (0,14 g, 93 %) vo forme bezfarebného prášku.
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,00 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,39 (9 H, s), 1,42 (9 H, s), 2,15-2,35 (1H, m), 4,07 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,19 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 4,26 (2 H, d, 3 = 6,6 Hz), 4,45 (1 H, br), 4,81 (1 H, br), 6,81 (1 H, d, J = 1,1 Hz), 7,20-7,30 (2 H, m), 7,30-7,40 (1 H, m), 7,45-7,55 (3 H, m), 8,42 (1 H, d, J = 8,0 Hz).
2) Dihydrogénchlorid 3,6-bis(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-1 (277)-izochinolinónu (0,080 g, 76 %) vo forme bezfarebného prášku [syntetizovaný z íerc-butylesteru kyseliny
531 {[3 - {[(íerc-butoxykarbonyl)aminojmetyl} -4-fenyl-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-izochinolinyljmetyl} karbamovej (0,14 g, 0,26 mmol) podľa postupu podobného postupu v Príklade 279 (3)].
Teplota topenia: 282-285°C.
Ή-NMR spektrum (DMSO-ris) δ: 0,91 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,95-2,20 (1 H, m), 3,85 (2H, bs), 4,01 (2H, bs), 4,10 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 7,02 (1 H, d, J =1,0 Hz), 7,35-7,45 (2 H, m), 7,50-7,60 (3 H, m), 7,72 (1 H, dm, J = 8,4 Hz), 8,36 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,45 (3 H, bs), 8,62 (3 H, bs).
Príklad 290
Dihydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-6-[5-(trifluórmetyl)1 H-1,2,4-tri azol-3 -yl] -1 (2H)-izochinolinónu
1) Zmes etylesteru kyseliny trifluóroctovej (0,038 ml, 0,31 mmol) a monohydrátu hydrazínu (0,026 ml, 0,50 mmol) v tetrahydrofuráne (3 ml) sa v uzavretej skúmavke zahrievala 1 h pod spätným chladičom. Reakcia sa nechala vychladnúť na teplotu miestnosti. K zmesi sa pridali diacetát férobutylesteru kyseliny ({6-[amino(imino)metyl]4-fenyl-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-izochinolinyl}metyl)karbamovej (0,14 g,
0,25 mmol) a hydroxid sodný (0,027 g, 0,55 mmol) a výsledná zmes sa zahrievala 3 h pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa rozdelila medzi vodu (10 ml) a etylacetát (30 ml). Organická vrstva sa premyla vodou a roztokom chloridu sodného, vysušila nad bezvodým síranom horečnatým a zahustila pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu (elúcia zmesou «-hexánu s etylacetátom v pomere 3:1 (V:V)). Získal sa tak terc-butylester kyseliny ({4-fenyl-2-izobutyl-l-oxo-6-[5-(trifluórmetyl)17/-l,2,4-triazol-3-yl]-l,2-dihydro-3-izochinolinyl}metyl)karbamovej (0,074 g, 55%) vo forme bezfarebného prášku.
Ή-NMR spektrum (CDCb) δ: 1,00 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,43 (9 H, s), 2,10-2,35 (1 H, m), 4,08 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,18 (2 H, d, J = 5,2 Hz), 4,71 (lH,br), 7,20-7,30 (3 H, m),
7,35-7,50 (4 H, m), 8,02 (1 H, dd, J = 1,6 a 8,6 Hz), 8,46 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
2) Dihydrogénchlorid 3-(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-6-[5-(trifluórmetyl)17/-l,2,4-triazol-3-yl]-l(2H)-izochinolinónu (0,063 g, 100%) vo forme žltých kryštálov
532 [syntetizovaný z tor-butylesteru kyseliny ({4-fenyl-2-izobutyl-l-oxo-6-[5-(trifluórmetyl)IH-1,2,4-triazol-3-ylj-1,2-dihydro-3-izochinolinyl}metyl)karbamovej (0,065 g,
0,12 mmol) podľa postupu podobného postupu v Príklade 279 (3)].
Teplota topenia: 140-143°C.
’H-NMR spektrum (DMSO-<76) δ: 0,94 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,72 (1 H, br), 2,05-2,20 (1 H, m), 3,88 (2 H, bs), 4,09 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 7,40-7,50 (2 H, m), 7,55-7,70 (4 H, m), 8,23 (1 H, dd, J = 1,6 a 8,4 Hz), 8,50 (3 H, bs), 8,52 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
Príklad 291
Dihydrogénchlorid 3-(aminometyI)-4-fenyl-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-izochinolínkarboxamidínu
Táto zlúčenina sa syntetizovala z diacetátu fórc-butyl esteru kyseliny ({6-[amino(imino)metyl]-4-fenyl-2-izobutyl-l -oxo-1,2-dihydro-3-izochinolinyl}metyl)karbamovej podľa postupu podobného postupu v Príklade 279 (3).
Teplota topenia: 171-173°C.
’H-NMR spektrum (DMSO-rí6) δ: 0,92 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,00-2,20 (1 H, m), 3,90 (2 H, bs), 4,12 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 7,24 (1 H, d, J = 1,6 Hz), 7,40-7,50 (2 H, m), 7,50-7,65 (3 H, m), 7,86 (1 H, dd, J = 1,6 a 8,4 Hz), 8,49 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,69 (3 H, bs), 9,26 (2 H, bs), 9,52 (2 H, bs).
Príklad 292
Dihydrogénchlorid metylesteru kyseliny 2-[3-(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-l-oxo1,2-dihydro-6-izochinolinyl]-177-imidazol-4-karboxylovej
1) K zmesi ŕerc-butylesteru kyseliny ({6-[amino(hydroxyimino)metyl]-4-fenyl-2-izobutyll-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl}metyl)karbamovej (0,47 g, 1,0 mmol) a trietylamínu (0,17 ml, 1,2 mmol) v etylacetáte (10 ml) sa pridal metylester kyseliny propiónovej (0,10 g, 1,2 mmol) a zmes sa miešala 17 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do vody (5 ml) a organická vrstva sa oddelila. Organická vrstva sa vysušila nad bezvodým síranom horečnatým a zahustila pri zníženom tlaku. K zvyšku sa pridal p-xylén (10 ml) a zmes sa
533 zahrievala 40 h pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa zriedila etylacetátom (100 ml) a roztok sa premyl vodou, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu (elúcia zmesou u-hexánu s etylacetátom v pomere 1:1 (V:V)). Získal sa tak metylester kyseliny
2-[3- {[(ŕerc-butoxykarbonyl)amino]metyl} -4-fenyl-2-izobutyl-1 -oxo-l,2-dihydro-6-izochinolinyl]-l/7-imidazol-4-karboxylovej (0,22 g, 42 %) vo forme oranžového prášku. ’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,98 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,53 (9 H, s), 2,00-2,25 (1 H, m), 3,87 (3 H, s), 4,00-4,25 (4 H, m), 6,37 (1 H, br), 7,15-7,25 (1 H, m), 7,25-7,55 (7 H, m), 7,82 (1 H, dm, J = 8,4 Hz), 8,23 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
2) Roztok metylesteru kyseliny 2-[3-{[(ŕerc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-4-fenyl-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-6-izochinolinyl]-l/7-imidazol-4-karboxylovej (0,10 g, 0,19 mmol) v kyseline trifluóroctovej (3 ml) sa miešal 5 min pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustila a purifikovala HPLC (vysoko účinnou kvapalinovou chromatografiou; zangl. “high performance liquid chromatography”). Požadované frakcie sa zahustili a potom sa k zvyšku pridal etylacetátový roztok 4 N chlorovodíka (1 ml). Zmes sa zahustila a zvyšok sa prekryštalizoval zo zmesi etanolu s etylacetátom (v pomere 10:1, V:V, 2 ml). Získal sa tak dihydrogénchlorid metylesteru kyseliny 2-[3-(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-l-oxo1.2- dihydro-6-izochinolinyl]-177-imidazol-4-karboxylovej (0,050 g, 53 %) vo forme žltého prášku.
Teplota topenia: 266-270°C.
’H-NMR spektrum (DMSO-^) δ: 0,93 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,00-2,25 (1 H, m), 3,77 (3 H, s), 3,84 (2 H, s), 4,08 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 7,40-7,50 (3 H, m), 7,55-7,65 (4 H, m), 7,90 (1 H, s), 8,20 (1 H, dd, J = 1,8 a 8,4 Hz), 8,43 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,51 (3 H, bs).
Príklad 293
Hydrogénchlorid etylesteru kyseliny 3-[3-(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-l-oxo1.2- dihydro-6-izochinolinyl]-l ,2,4-oxadiazol-5-karboxylovej
1) K zmesi ŕerc-butylesteru kyseliny ({6-[amino(hydroxyimino)metyl]-4-fenyl-2-izobutyll-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolinyl}metyl)karbamovej (0,23 g, 0,50 mmol) a pyridínu (0,043 ml, 0,53 mmol) v toluéne (20 ml) sa pridal etylester kyseliny chlóroxooctovej
534 (0,059 ml, 0,53 mmol) a zmes sa miešala 1 h pri teplote miestnosti a 1 h pri 80°C. Reakčná zmes sa rozdelila medzi vodu (50 ml) a etylacetát (50 ml). Organická vrstva sa premyla roztokom chloridu sodného, vysušila nad bezvodým síranom horečnatým a zahustila pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne silikagélu (elúcia zmesou «-hexánu s etylacetátom v pomere 20:1-1:3 (V:V)) a prekryštalizoval zo zmesi diizopropyléteru s etylacetátom (v pomere 20:1, V:V, 5 ml). Získal sa tak etylester kyseliny
3-[3-{[(/erc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-4-fenyl-2-izobutyl-l -oxo-1,2-dihydro-6-izochinolinyl]-l,2,4-oxadiazol-5-karboxylovej (0,13 g, 48%) vo forme bezfarebných kryštálov.
‘H-NMR spektrum (CDC13) δ: 1,02 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,43 (9 H, s), 1,47 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 2,15-2,35 (lH,m), 4,11 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 4,22 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 4,45-4,60 (1 H, br), 4,54 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 7,25-7,35 (2 H, m), 7,50-7,60 (3 H, m), 7,74 (1 H, d, J = 1,2 Hz), 8,17 (1 H, dd, J = 1,2 a 8,4 Hz), 8,60 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
2) Roztok etylesteru kyseliny 3-[3-{[(íerc-butoxykarbonyl)amino]metyl}-4-fenyl-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-6-izochinolinyl)-l,2,4-oxadiazol-5-karboxylovej (0,070 g,
0,13 mmol) v kyseline trifluóroctovej (3 ml) sa miešal 5 min pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustila a k zvyšku sa pridal roztok 4 N chlorovodíka v etylacetáte (3 ml). Zmes sa zahustila a zvyšok sa prekryštalizoval zo zmesi diizopropyléteru s etylacetátom a metanolom (15:40:1, V:V, 5 ml). Získal sa tak hydrogénchlorid etylesteru kyseliny 3-[3-(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-6-izochinolinyljl,2,4-oxadiazol-5-karboxylovej (0,061 g, 100 %) vo forme bezfarebného prášku.
Teplota topenia: 266-270°C.
‘H-NMR spektrum (DMSO-rí6) δ: 0,94 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,34 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 2,00-2,20 (1H, m), 3,90 (2H,bs), 4,10 (2 H, d, J = 5,0 Hz), 4,43 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 7,40-7,50 (2 H, m), 7,55-7,70 (4 H, m), 8,22 (1 H, dd, J = 1,4 a 8,4 Hz), 8,30-8,60 (3 H, br), 8,55(1 H, d, J =8,4 Hz).
535
Porovnávací príklad 1
Kyselina 2-benzoyl-4-brómbenzoová
Zmes benzénu (2,94 ml), o-dichlórbenzénu (20 ml) a chloridu hlinitého (5,87 g) sa ochladila na 5°C a po malých častiach sa pridal anhydrid kyseliny 5-brómftalovej (5,0 g), pričom zmes sa udržiavala pri teplote nižšej ako 10°C. Zmes sa miešala 1 h pri zhruba 25°C a potom 1 h pri 80°C. Reakčná zmes sa ochladila na zhruba 5°C apo kvapkách sa pridal etylacetát (40 ml). Pri teplote nižšej ako 40°C sa po kvapkách pridala voda (20 ml). Organická vrstva sa oddelila a pridala sa 4 N kyselina chlorovodíková (20 ml). Zmes sa miešala, až kým sa vyzrážaná pevná látka nerozpustila. Organická vrstva sa oddelila a premyla vodou (20 ml). Rozpúšťadlo sa odparilo a k zvyšku sa pridali toluén (30 ml) a etylacetát (3 ml). Zmes sa následne zahriala na 80°C. Získaný roztok sa počas 30 min ochladil na 25°C a vyzrážané kryštály sa zozbierali filtráciou. Kryštály sa zahriatím v zmesi toluénu (30 ml) s etylacetátom (1,5 ml) rozpustili a získaný roztok sa ochladil na 25°C a potom na 5°C. Vyzrážané kryštály sa zozbierali filtráciou a premyli toluénom. Získala sa tak predmetná zlúčenina (2,81 g, výťažok 41,8 %).
’H-NMR spektrum (300 MHz, CDC13) δ: 7,41-7,46 (2 H, m), 7,51-7,60 (2 H, m), 7,69-7,72 (3 H, m), 7,94 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
Porovnávací príklad 2
Izobutylaminoacetonitril
Za chladenia ľadom sa k zmesi izobutylamínu (180,3 g), trietylamínu (274,9 g) a etylacetátu (900 ml) počas zhruba 2 h po kvapkách pridal brómacetonitril (304,8 g) pri teplote nižšej ako 30°C. Teplota reakčnej zmesi sa upravila na 25°C. Reakčná zmes sa miešala 3 hodiny a premyla vodou (900 ml) a 10%-ným roztokom chloridu sodného (900 ml). Rozpúšťadlo sa odparilo a získaný bledožltý olej sa destiloval pri zníženom tlaku. Zbierali sa frakcie s teplotou varu 82°C pri tlaku 1,33 kPa (10 mm ortuťového stĺpca). Získala sa tak predmetná zlúčenina (198,3 g).
’H-NMR spektrum (CDC13) δ: 0,94 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,17 (1 H, br), 1,74 (1 H, m), 2,54 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 3,59 (2 H, s).
536
Experimentálny príklad 1
1) Príprava surového enzýmového roztoku dipeptidylpeptidázy IV
Enzýmová aktivita dipeptidylpeptidázy IV prítomnej v bunkovej membráne buniek línie Caco-2 pochádzajúcej z adenokarcinómu ľudského hrubého čreva už bola popísaná autormi Yong S. Chung akol. (Cancer Research, zv. 45, str. 2976-2982, 1985).
Roztok surového enzýmu dipeptidylpeptidázy IV sa pripravil z kultúry buniek Caco-2 (ATCC HTB-37). Bunky Caco-2 sa kultivovali v médiu D-MEM (vyrobenom spoločnosťou Nissui Pharmaceutical Co., Ltd.) obsahujúcom 10%-né FBS (sérum teľacieho plodu; zangl. “fetal calf sérum” (vyrobeného spoločnosťou Gibco)). Extrakt z buniek sa pripravil namočením buniek - získaných odstránením média - do 20 mM fosforečnanového tlmivého roztoku (pH 7,5) obsahujúceho 0,5%-ný Triton X-100, 30-minútovou extrakciou v ľadovom kúpeli a oddelením supernatantu 30-minútovou centrifugáciou pri 1500xg. Extrakt z buniek (22 ml) sa naniesol na kolónu Sephadexu G-200 (600 ml, vyrobeného spoločnosťou Pharmacia Corporation), ekvilibrovaného 20 mM tlmivým roztokom Tris-kyselina chlorovodíková (pH 7,5) a eluovaného tým istým tlmivým roztokom. Zbierali sa frakcie s objemom 10 ml, v ktorých sa zisťovala enzýmová aktivita, a frakcie s elučným objemom 190-280 ml (celkový objem 90 ml) sa zozbierali. Kvôli nariedeniu sa pridal ten istý tlmivý roztok (260 ml), čím sa získal roztok surového enzýmu (14 mU/ml, 350 ml). Jedna jednotka (1 U) enzýmovej aktivity dipeptidylpeptidázy IV sa definovala ako množstvo enzýmu, ktoré za 1 min vytvorí 1 pmol p-nitroanilínu z glycylprolyl-(p-nitroanilidu).
2) Stanovenie inhibičnej aktivity voči dipeptidylpeptidáze IV pochádzajúcej z buniek Caco-2
Táto reakcia sa uskutočňovala pri 37°C podľa postupu autorov Nagatsu akol.
(Analytical Biochemistry, zv. 74, str. 466-467, 1976) použitím 96-jamkovej mikrotitračnej doštičky s plochým dnom.
537
Ν,Ν-Dimetylformamidový roztok (5 μΐ) obsahujúci testovanú zlúčeninu sa pridal k zmesi vody (25 μΐ), 1 M tlmivého roztoku Tris-kyselina chlorovodíková (10 μΐ, pH 7,5) a 1 mM vodného roztoku (50 μΐ) glycylprolyl-(p-nitroanilidu) (Gly-Pro-p-NA; vyrobeného spoločnosťou Backem AG). Pripravil sa tak zmiešaný roztok. Roztok surového enzýmu dipeptidylpeptidázy IV získaný z buniek Caco-2 (10 μΐ) vo vyššie uvedenom bode 1) sa pri 37°C pridal k vyššie uvedenému zmiešanému roztoku, čím sa spustila enzýmová reakcia. Po 0 h a 3 h sa merala absorbancia pri vlnovej dĺžke 405 nm použitím zariadenia na čítanie mikrodoštičiek (Multiskan Bichromatic; vyrobeného spoločnosťou Labsystems) a stanovil sa nárast absorbancie (AODs). V tom istom čase sa stanovili nárast absorbancie (AODc) reakčnej zmesi neobsahujúcej testovanú zlúčeninu a nárast absorbancie (AODb) reakčnej zmesi neobsahujúcej ani testovanú zlúčeninu ani enzým. Relatívna inhibícia enzýmovej aktivity dipeptidylpeptidázy IV sa vypočítala podľa nasledovného vzorca:
EODs - AODb AODc - AODb x 100
Inhibičná aktivita skupiny testovaných zlúčenín voči dipeptidylpeptidáze IV je vyjadrená v hodnotách IC50 (v μΜ) a je uvedená v Tabuľke 8.
Tabuľka 8
Testovaná zlúčenina Hodnota IC50
(Príklad č.) (μΜ)
95 0,28
109 0,36
112 0,25
Ako je uvedené vyššie, zlúčenina podľa predkladaného vynálezu má vynikajúcu enzýmovú aktivitu dipeptidylpeptidázy IV a je užitočná ako činidlo na profylaxiu alebo liečenie diabetu a podobne.
538
Experimentálny príklad 2
Stanovenie inhibičnej aktivity voči dipeptidylpeptidáze v plazme potkanov
Reakcia sa uskutočňovala pri 30°C podľa postupu autorov Raymond a kol. (Diabetes, zv. 47, str. 1253-1258, 1998) použitím 96-jamkovej mikrodoštičky s plochým dnom. Ν,Ν-Dimetylformamidový roztok (1 μΐ) obsahujúci testovanú zlúčeninu sa pridal k zmesi vody (69 μΐ), 1 M tlmivého roztoku Tris-kyselina chlorovodíková (10 μΐ, pH 7,5) a 1 mM vodného roztoku Gly-Pro-p-NA (100 μΐ). Vyrobil sa tak zmiešaný roztok. K vyššie uvedenému zmiešanému roztoku sa pri 30°C pridala plazma (20 μΐ) pripravená obvyklým postupom z krvi potkanov SD, čím sa spustila enzýmová reakcia. Po 0 h a 1 h sa merala absorbancia pri vlnovej dĺžke 405 nm použitím zariadenia na čítanie mikrodoštičiek a stanovil sa nárast absorbancie (AODs). V tom istom čase sa stanovili nárast absorbancie (AODc) reakčnej zmesi neobsahujúcej testovanú zlúčeninu a nárast absorbancie (AODb) reakčnej zmesi neobsahujúcej ani testovanú zlúčeninu ani enzým a relatívna inhibícia enzýmovej aktivity dipeptidylpeptidázy IV sa vypočítala podľa nasledovného vzorca:
AODs - AODb']
AODc - AODb J X 100
Inhibičná aktivita skupiny testovaných zlúčenín voči dipeptidylpeptidáze IV je vyjadrená v hodnotách IC50 (v μΜ) a je uvedená v Tabuľke 9.
Tabuľka 9
Testovaná zlúčenina Hodnota IC50
(Príklad č.) (μΜ)
95 0,18
109 0,15
112 0,32
539
Ako je uvedené vyššie, zlúčenina podľa predkladaného vynálezu má vynikajúcu enzýmovú aktivitu dipeptidylpeptidázy IV a je užitočná ako Činidlo na profylaxiu alebo liečenie diabetu a podobne.
Experimentálny príklad 3
Účinok znižovania hladiny glukózy v krvi a inzulinotropný účinok u potkanov
Vykŕmené samice potkanov Wistar (vo veku 17 týždňov, 6 jedincov v skupine) sa nechali cez noc nalačno a z chvostovej žily sa im odobrala krv. Pred podaním testovanej zlúčeniny sa zmerala hladina glukózy vplazme. Potom sa potkanom orálne podala testovaná zlúčenina (3 mg/kg telesnej hmotnosti/5 ml) suspendovaná v 0,5%-nej metylcelulóze zavedením trubičky do žalúdka. O 60 min neskôr sa spustil orálny glukózový tolerančný test (1 g/kg telesnej hmotnosti/5 ml). Krv sa odobrala 30 min po počiatočnom podaní glukózy a merali sa hladina glukózy v plazme a hladina inzulínu v sére. Hladina glukózy v plazme sa merala použitím automatického analyzátora (HITACHI 7070) a hladina inzulínu sa merala použitím sady na rádioimunostanovenie (obchodná značka: SHIONORIA insulin kit (vyrobenej spoločnosťou Shionogi & Co., Ltd.)).
Hladina glukózy vplazme a hladina inzulínu u skupiny, ktorým bola podaná testovaná zlúčenina, sú vyjadrené ako hodnoty v % vzhľadom na kontrolnú skupinu a sú uvedené v Tabuľke 10.
Tabuľka 10
Testovaná zlúčenina Hladina glukózy v plazme Hladina inzulínu
(Príklad č.) (% vzhľadom na kontrolu) (% vzhľadom na kontrolu)
95 82 188
109 73 205
112 76 255
540
Ako je uvedené vyššie, zlúčenina podľa predkladaného vynálezu má vynikajúci účinok znižovania hladiny glukózy vplazme a vynikajúci inzulinotropný účinok a je užitočná ako činidlo na profylaxiu alebo liečenie diabetu a podobne.
Príklad 1 na prípravu farmaceutického prípravku
Výroba kapsúl
1) Zlúčenina z Príkladu 95 30 mg
2) Prášok jemnej celulózy 10 mg
3) Laktóza 19 mg
4j Stearan horečnatý_1 mg
Celkovo 60 mg
Zložky 1), 2), 3) a 4) sa zmiešajú a naplnia do želatínových kapsúl.
Príklad 2 na prípravu farmaceutického prípravku
Výroba tabliet
1) Zlúčenina z Príkladu 95 30 g
2) Laktóza 50 g
3) Kukuričný škrob 15 g
4) Vápenatá soľ karboxymetylcelulózy 44 g
5) Stearan horečnatý_1 g
Celkovo na 1000 tabliet 140 g
Celé množstvo zložiek 1), 2) a 3) a 30 g zložky 4) sa vymiesi s vodou, vysuší pri vákuu a granuluje. Granuly sa zmiešajú so 14 g zložky 4) a 1 g zložky 5) a zmes sa vylisuje strojom na lisovanie tabliet, čím sa získa 1000 tabliet obsahujúcich 30 mg zlúčeniny z Príkladu 95 v jednej tablete.
541
Zlúčenina a farmaceutické činidlo podľa predkladaného vynálezu vykazujú vynikajúcu inhibičnú aktivitu voči peptidáze (výhodne voči dipeptidylpeptidáze IV) a sú užitočné ako činidlo na profylaxiu alebo liečenie diabetu a podobne.
Táto prihláška je založená na patentových prihláškach č. 2001-27349, 2001-292388 a 2001-382232 podaných v Japonsku, obsahy ktorých sú tu obsiahnuté ako odkazy. Všetky tu citované odkazy, vrátane patentov, patentových prihlášok a publikácií, sú tu v celosti obsiahnuté ako odkazy.
542

Claims (34)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina so všeobecným vzorcom (I) v ktorom kruh A znamená prípadne substituovaný 5-10-členný aromatický kruh,
    R1 a R2 znamenajú rovnakú alebo rôznu skupinu a každá z nich znamená prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu alebo prípadne substituovanú heterocyklickú skupinu,
    X znamená väzbu, skupinu -0-, -S-, -S0-, -SO2- alebo -NR3- (pričom
    R3 znamená atóm vodíka alebo prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu) a
    L znamená dvojväzbovú uhľovodíkovú skupinu, alebo jej soľ okrem 3-(aminometyl)-4-fenyl-2,6,7-trimetyl-l(277)-izochinolinónu, 3 -(amínom etyl)-4-fenyl-2-metyl-1 (2/7)-izochinolinónu, 3 -(aminometyl)-4-fenyl6-chlór-2-metyl-l(277)-izochinolinónu a 3-(aminometyl)-4-fenyl-2-izopropyl1 (2/7)-izochinolinónu.
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorom 5-10-členný aromatický kruh A znamená benzénový kruh.
  3. 3. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorom kruh A znamená 5-10-členný aromatický kruh prípadne s 1 až 3 substituentmi vybranými spomedzi:
    a) atómu halogénu,
    b) nitroskupiny,
    c) kyanoskupiny,
    d) (C]_3-alkylén)-dioxyskupiny,
    543
    e) (Ci-io-alkyl)-ovej skupiny alebo (C2-io-alkenyl)-ovej skupiny, každej prípadne s 1 až 3 substituentmi vybranými spomedzi atómu halogénu, hydroxylovej skupiny, karboxylovej skupiny, alkoxykarbonylovej skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka, karbamoylovej skupiny, kyanoskupiny, amínovej skupiny, alkanoylamínovej skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka, alkoxykarbonylamínovej skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka, alkylsulfonylamínovej skupiny s 1 až 8 atómami uhlíka,
    f) prípadne substituovanej hydroxylovej skupiny,
    g) acylovej skupiny,
    h) prípadne substituovanej amínovej skupiny,
    i) arylovej skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka,
    j) prípadne substituovanej tiolovej skupiny a
    k) prípadne substituovanej heterocyklickej skupiny.
  4. 4. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorom R1 znamená alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka.
  5. 5. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorom R1 znamená alkylovú skupinu so 4 až 10 atómami uhlíka.
  6. 6. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorom X znamená väzbu alebo skupinu -O-.
  7. 7 Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorom dvoj väzbová uhľovodíková skupina L znamená alkylénovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka.
  8. 8. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorom R2 znamená prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu.
  9. 9. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorom R znamená alkylovú skupinu sl až 10 atómami uhlíka, arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka alebo arylalkylovú skupinu so 7 až 13 atómami uhlíka, každú prípadne s 1 až 3 substituentmi vybranými spomedzi atómu halogénu, hydroxylovej skupiny, nitroskupiny, amínovej skupiny, prípadne halogénovanej alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami
    544 uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, aromatickej heterocyklickej skupiny a cykloalkylovej skupiny s 3 až 10 atómami uhlíka.
  10. 10. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorými sú
    2-[3-(aminometyl)-4-butoxy-2-izobutyl-l-oxo-l,2-dihydro-6-izochinolyl]1.3- tiazol-4-karbonitril, kyselina 2-[3-(aminometyl)-4-butoxy-2-izobutyl-l -oxo-1,2-dihydro-6-izochinolyl]1.3- tiazol-4-karboxylová,
    2-[3-(aminometyl)-4-butoxy-2-izobutyl-l-oxo-1,2-dihydro-6-izochinolyl]1.3- tiazol-4-karboxamid, etylester kyseliny 2-[3-(aminometyl)-4-butoxy-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-izochinolyl] -1,3 -tiazol-4-karboxylovej, (£)-3-[3-(aminometyl)-4-butoxy-2-izobutyl-l -oxo-1,2-dihydro-6-izochinolyl]2-propénamid, (£)-3-[3-(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-l -oxo-1,2-dihydro-6-izochinolyl]2-propénamid,
    3 -(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-izochinolínkarboxamid, 2-{[3-(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-l -oxo-1,2-dihydro-6-izochinolyl]oxy}acetamid, alebo ich soľ.
  11. 11. Kryštál 2-[3-(aminometyl)-4-butoxy-2-izobutyI-l -oxo-1,2-dihydro-6-izochinolyl]1.3- tiazol-4-karbonitrilu alebo jeho soli.
  12. 12. Kryštál 2-[3-(aminometyl)-4-butoxy-2-izobutyl-l -oxo-1,2-dihydro-6-izochinolyl]1.3- tiazol-4-karboxamidu alebo jeho soli.
  13. 13. Kryštál 2-[3-(aminometyl)-4-butoxy-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-izochinolyl]l,3-tiazol-4-karboxamidu alebo jeho soli.
  14. 14. Kryštál etylesteru kyseliny 2-[3-(aminometyl)-4-butoxy-2-izobutyl-l-oxo1,2-dihydro-6-izochinolyl]-l ,3-tiazol-4-karboxylovej alebo jeho soli.
    545
  15. 15. Kryštál (£)-3-[3-(aminometyl)-4-butoxy-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-izochinolyl]-2-propénamidu alebo jeho soli.
  16. 16. Kryštál (£)-3-[3-(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-l-oxo-1,2-dihydro-6-izochinolyl]-2-propénamidu alebo jeho soli.
  17. 17. Kryštál 3-(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-izochinolínkarboxamidu alebo jeho soli.
  18. 18. Kryštál 2- {[3-(aminometyl)-4-fenyl-2-izobutyl-l -oxo-1,2-dihydro-6-izochinolyl]oxy}acetamidu alebo jeho soli.
  19. 19. Farmaceutické činidlo vyznačujúce sa tým, že obsahuje zlúčeninu so všeobecným vzorcom (I) v ktorom kruh A znamená prípadne substituovaný 5-10-členný aromatický kruh,
    R1 a R2 znamenajú rovnakú alebo rôznu skupinu a každá z nich znamená prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu alebo prípadne substituovanú heterocyklickú skupinu,
    X znamená väzbu, skupinu -0-, -S-, -S0-, -SO2- alebo -NR3- (pričom
    R3 znamená atóm vodíka alebo prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu) a
    L znamená dvoj väzbovú uhľovodíkovú skupinu, alebo jej soľ.
    546
  20. 20. Farmaceutické činidlo vyznačujúce sa tým, že obsahuje farmaceutické činidlo podľa nároku 19 v kombinácii s aspoň jedným členom vybraným spomedzi inzulínového prípravku, senzitizátora inzulínu, inhibítora α-glukozidázy, biguanidu a látky podporujúcej vylučovanie inzulínu.
  21. 21. Činidlo na profylaxiu alebo liečenie diabetu vyznačujúce sa tým, že obsahuje zlúčeninu so všeobecným vzorcom (I) v ktorom kruh A znamená prípadne substituovaný 5-10-členný aromatický kruh,
    R1 a R2 znamenajú rovnakú alebo rôznu skupinu a každá z nich znamená prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu alebo prípadne substituovanú heterocyklickú skupinu,
    X znamená väzbu, skupinu -0-, -S-, -SO-, -SO2- alebo -NR3- (pričom
    R3 znamená atóm vodíka alebo prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu) a
    L znamená dvoj väzbovú uhľovodíkovú skupinu, jej soľ alebo jej proliečivo.
    547
  22. 22. Činidlo na profylaxiu alebo liečenie diabetických komplikácií vyznačujúce sa t ý m , že obsahuje zlúčeninu so všeobecným vzorcom (I) v ktorom kruh A znamená prípadne substituovaný 5-10-členný aromatický kruh,
    R1 a R2 znamenajú rovnakú alebo rôznu skupinu a každá z nich znamená prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu alebo prípadne substituovanú heterocyklickú skupinu,
    X znamená väzbu, skupinu -0-, -S-, -S0-, -SO2- alebo -NR - (pričom
    R3 znamená atóm vodíka alebo prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu) a
    L znamená dvoj väzbovú uhľovodíkovú skupinu, jej soľ alebo jej proliečivo.
  23. 23. Činidlo na profylaxiu alebo liečenie porušenej glukózovej tolerancie vyznačujúce sa t ý m, že obsahuje zlúčeninu so všeobecným vzorcom (I) v ktorom kruh A znamená prípadne substituovaný 5-10-členný aromatický kruh,
    548 i 2
    R a R znamenajú rovnakú alebo rôznu skupinu a každá z nich znamená prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu alebo prípadne substituovanú heterocyklickú skupinu,
    X znamená väzbu, skupinu -0-, -S-, -S0-, -S02- alebo -NR3- (pričom
    R znamená atóm vodíka alebo prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu) a
    L znamená dvoj väzbovú uhľovodíkovú skupinu, jej soľ alebo jej proliečivo.
  24. 24. Činidlo na profylaxiu alebo liečenie obezity vyznačujúce sa tým, že obsahuje zlúčeninu so všeobecným vzorcom (I) v ktorom kruh A znamená prípadne substituovaný 5-10-členný aromatický kruh,
    R1 a R2 znamenajú rovnakú alebo rôznu skupinu a každá z nich znamená prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu alebo prípadne substituovanú heterocyklickú skupinu,
    X znamená väzbu, skupinu -0-, -S-, -S0-, -S02- alebo -NR3- (pričom
    R3 znamená atóm vodíka alebo prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu) a
    L znamená dvojväzbovú uhľovodíkovú skupinu, jej soľ alebo jej proliečivo.
    549
  25. 25. Inhibítor peptidázy vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu so všeobecným vzorcom (I) v ktorom kruh A znamená prípadne substituovaný 5-10-členný aromatický kruh,
    R1 a R2 znamenajú rovnakú alebo rôznu skupinu a každá z nich znamená prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu alebo prípadne substituovanú heterocyklickú skupinu,
    X znamená väzbu, skupinu -0-, -S-, -S0-, -rSCb- alebo -NR3- (pričom
    R3 znamená atóm vodíka alebo prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu) a
    L znamená dvojväzbovú uhľovodíkovú skupinu, jej soľ alebo jej proliečivo.
  26. 26. Inhibítor podľa nároku25 vyznačujúci sa tým, že peptidáza znamená dipeptidyldipeptidázu IV.
  27. 27. Použitie zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) v ktorom kruh A znamená prípadne substituovaný 5-10-členný aromatický kruh,
    550
    R1 a R2 znamenajú rovnakú alebo rôznu skupinu a každá z nich znamená prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu alebo prípadne substituovanú heterocyklickú skupinu,
    X znamená väzbu, skupinu -0-, -S-, -SO-, -SO2- alebo -NR3- (pričom g
    R znamená atóm vodíka alebo prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu) a
    L znamená dvoj väzbovú uhľovodíkovú skupinu, jej soli alebo jej proliečiva na výrobu činidla na profylaxiu alebo liečenie diabetu.
  28. 28. Použitie zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) v ktorom kruh A znamená prípadne substituovaný 5-10-členný aromatický kruh,
    R1 a R2 znamenajú rovnakú alebo rôznu skupinu a každá z nich znamená prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu alebo prípadne substituovanú heterocyklickú skupinu,
    X znamená väzbu, skupinu -0-, -S-, -S0-, -SO2- alebo -NR3- (pričom
    R3 znamená atóm vodíka alebo prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu) a
    L znamená dvoj väzbovú uhľovodíkovú skupinu, jej soli alebo jej proliečiva na výrobu činidla na profylaxiu alebo liečenie diabetických komplikácií.
    551
  29. 29. Použitie zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) v ktorom kruh A znamená prípadne substituovaný 5-10-členný aromatický kruh,
    R1 a R2 znamenajú rovnakú alebo rôznu skupinu a každá z nich znamená prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu alebo prípadne substituovanú heterocyklickú skupinu,
    X znamená väzbu, skupinu -0-, -S-, -S0-, -SO2- alebo -NR3- (pričom
    Q
    R znamená atóm vodíka alebo prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu) a
    L znamená dvojväzbovú uhľovodíkovú skupinu, jej soli alebo jej proliečiva na výrobu činidla na profylaxiu alebo liečenie porušenej glukózovej tolerancie.
  30. 30. Použitie zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) v ktorom kruh A znamená prípadne substituovaný 5-10-členný aromatický kruh,
    R1 a R2 znamenajú rovnakú alebo rôznu skupinu a každá z nich znamená prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu alebo prípadne substituovanú heterocyklickú skupinu,
    552
    X znamená väzbu, skupinu -0-, -S-, -S0-, -SO2- alebo -NR3- (pričom
    Q
    R znamená atóm vodíka alebo prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu) a
    L znamená dvoj väzbovú uhľovodíkovú skupinu, jej soli alebo jej proliečiva na výrobu činidla na profylaxiu alebo liečenie obezity.
  31. 31. Použitie zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) v ktorom kruh A znamená prípadne substituovaný 5-10-členný aromatický kruh,
    R1 a R2 znamenajú rovnakú alebo rôznu skupinu a každá z nich znamená prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu alebo prípadne substituovanú heterocyklickú skupinu,
    X znamená väzbu, skupinu -0-, -S-, -S0-, -SO2- alebo -NR3- (pričom
    R3 znamená atóm vodíka alebo prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu) a
    L znamená dvojväzbovú uhľovodíkovú skupinu, jej soli alebo jej proliečiva na výrobu inhibítora peptidázy.
  32. 32. Postup výroby zlúčeniny so všeobecným vzorcom
    553 v ktorom kruh A znamená prípadne subatituevaný 5-10-členný aromatický kruh,
    R a R znamenajú rovnakú alebo rôznu skupinu a každá z nich znamená prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu alebo prípadne substituovanú heterocyklickú skupinu a
    X znamená väzbu, skupinu -0-, -S-, -S0-, -SO2- alebo -NR3- (pričom o
    R znamená atóm vodíka alebo prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu), alebo jej soli vyznačujúci sa t ý m, že zlúčenina so všeobecným vzorcom v ktorom symboly majú taký význam, aký bol uvedený vyššie, alebo jej soľ sa zhydrolyzuje.
  33. 3 3. Zlúčenina so všeobecným vzorcom v ktorom kruh A znamená prípadne-subatituovený· 5 -10-členný aromatický kruh,
    R1 a R2 znamenajú rovnakú alebo rôznu skupinu a každá z nich znamená prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu alebo prípadne substituovanú heterocyklickú skupinu,
    554
    X znamená väzbu, skupinu -0-, -S-, -S0-, -S02- alebo -NR3- (pričom
    R3 znamená atóm vodíka alebo prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu) a
    Y znamená atóm halogénu, alebo j ej soľ.
  34. 34. Zlúčenina so všeobecným vzorcom
    CN v ktorom kruh A znamená prípadne substituovaný 5-10-členný aromatický kruh,
    R1 a R2 znamenajú rovnakú alebo rôznu skupinu a každá z nich znamená prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu alebo prípadne substituovanú heterocyklickú skupinu,
    X znamená väzbu, skupinu -0-, -S-, -S0-, -S02- alebo -NR3- (pričom
    R3 znamená atóm vodíka alebo prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu) a
    Y znamená atóm halogénu,
SK1080-2003A 2001-02-02 2002-02-01 Kondenzovaná heterocyklická zlúčenina, jej použitie a jej farmaceutický prípravok SK10802003A3 (sk)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2001027349 2001-02-02
JP2001292388 2001-09-25
JP2001382232 2001-12-14
PCT/JP2002/000831 WO2002062764A1 (en) 2001-02-02 2002-02-01 Fused heterocyclic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK10802003A3 true SK10802003A3 (sk) 2004-05-04

Family

ID=27345897

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1080-2003A SK10802003A3 (sk) 2001-02-02 2002-02-01 Kondenzovaná heterocyklická zlúčenina, jej použitie a jej farmaceutický prípravok

Country Status (17)

Country Link
US (1) US7034039B2 (sk)
EP (1) EP1355886B1 (sk)
KR (1) KR20030074774A (sk)
CN (1) CN1500080A (sk)
AT (1) ATE366724T1 (sk)
BR (1) BR0206831A (sk)
CA (1) CA2437492A1 (sk)
CZ (1) CZ20032321A3 (sk)
DE (1) DE60221098T2 (sk)
HU (1) HUP0400058A2 (sk)
IL (1) IL157179A0 (sk)
MX (1) MXPA03006918A (sk)
NO (1) NO20033385L (sk)
PE (1) PE20021002A1 (sk)
PL (1) PL364221A1 (sk)
SK (1) SK10802003A3 (sk)
WO (1) WO2002062764A1 (sk)

Families Citing this family (153)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1990468A (zh) 2001-06-27 2007-07-04 史密丝克莱恩比彻姆公司 作为二肽酶抑制剂的氟代吡咯烷
EP1484320A1 (en) * 2002-02-13 2004-12-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Jnk inhibitor
EP1338595B1 (en) 2002-02-25 2006-05-03 Eisai Co., Ltd. Xanthine derivatives as DPP-IV inhibitors
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
EP1527049B8 (en) 2002-08-08 2008-10-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compounds as peptidase inhibitors
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
AU2003262059A1 (en) * 2002-09-11 2004-04-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Sustained release preparation
AU2003289386A1 (en) * 2002-12-18 2004-07-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Jnk inhibitors
AU2003301020A1 (en) 2002-12-20 2004-07-22 Sankyo Company, Limited Isoquinolinone derivatives and their use as therapeutic agents
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
WO2004083184A1 (ja) * 2003-03-17 2004-09-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited 受容体拮抗剤
CA2518465A1 (en) * 2003-03-25 2004-10-14 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
EP1643991B1 (en) * 2003-07-11 2014-03-12 Merck Patent GmbH Benzimidazole carboxamides as raf kinase inhibitors
US7169926B1 (en) 2003-08-13 2007-01-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7678909B1 (en) 2003-08-13 2010-03-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
AU2004265341A1 (en) * 2003-08-13 2005-02-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited 4-pyrimidone derivatives and their use as peptidyl peptidase inhibitors
EP1699777B1 (en) * 2003-09-08 2012-12-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
EP1697342A2 (en) * 2003-09-08 2006-09-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
CN1902177A (zh) 2003-09-22 2007-01-24 万有制药株式会社 新哌啶衍生物
CA2539546C (en) * 2003-09-23 2010-07-13 Merck & Co., Inc. Isoquinoline potassium channel inhibitors
CA2539853C (en) * 2003-09-23 2011-04-19 Merck & Co., Inc. Isoquinolinone potassium channel inhibitors
WO2005030727A1 (en) * 2003-09-23 2005-04-07 Merck & Co., Inc. Isoquinolinone potassium channel inhibitors
EP2839832A3 (en) 2003-11-17 2015-06-24 Novartis AG Use of dipeptidyl peptidase IV inhibitors
SI1715893T1 (sl) 2004-01-20 2009-12-31 Novartis Pharma Ag Direktna kompresijska formulacija in postopek
AU2005210285B2 (en) * 2004-02-05 2008-01-24 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Bicycloester derivative
JPWO2005077900A1 (ja) * 2004-02-18 2007-10-18 杏林製薬株式会社 ビシクロアミド誘導体
WO2005082847A1 (ja) * 2004-02-27 2005-09-09 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. ビシクロ誘導体
US7732446B1 (en) 2004-03-11 2010-06-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
CN102140090A (zh) * 2004-03-15 2011-08-03 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
EP1732904B1 (en) 2004-03-29 2014-03-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Diaryltriazoles as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase-1
EP1734963A4 (en) 2004-04-02 2008-06-18 Merck & Co Inc METHOD FOR TREATING PEOPLE WITH METABOLIC AND ANTHROPOMETRIC DISORDER
WO2005118555A1 (en) * 2004-06-04 2005-12-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2006019965A2 (en) 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
CN1993320A (zh) 2004-08-06 2007-07-04 默克公司 作为11－β－羟基类固醇脱氢酶－1的抑制剂的磺酰化合物
AR050615A1 (es) 2004-08-27 2006-11-08 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas para la administracion oral
US9132135B2 (en) * 2004-09-24 2015-09-15 University Of Maryland, Baltimore Method of treating organophosphorous poisoning
US7888346B2 (en) * 2004-09-24 2011-02-15 Universtiy of Maryland, Baltimore Method of treating organophosphorous poisoning
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
US7872124B2 (en) * 2004-12-21 2011-01-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
CN102372704B (zh) 2005-02-18 2014-10-08 田边三菱制药株式会社 脯氨酸衍生物的盐，其溶剂合物，及其生产方法
EA200702208A1 (ru) * 2005-04-22 2008-04-28 Алантос Фармасьютиклз Холдинг, Инк. Ингибиторы дипептидилпептидазы-iv
ES2355156T3 (es) * 2005-04-26 2011-03-23 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Agente profiláctico/terapéutico para las anomalías del metabolismo lipídico.
US8138206B2 (en) 2005-05-30 2012-03-20 Msd. K.K. Piperidine derivative
EP2356997A1 (en) 2005-06-06 2011-08-17 Georgetown University Compositions and methods for lipo modeling
MY152185A (en) 2005-06-10 2014-08-29 Novartis Ag Modified release 1-[(3-hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(s)-carbonitrile formulation
EP1916239A4 (en) 2005-08-10 2009-10-21 Banyu Pharma Co Ltd PYRIDONE COMPOUND
EP1917001A2 (en) * 2005-08-11 2008-05-07 F.Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical composition comprising a dpp-iv inhibitor
EP1921065B1 (en) 2005-08-24 2010-10-20 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Phenylpyridone derivative
AU2006288153A1 (en) 2005-09-07 2007-03-15 Msd K.K. Bicyclic aromatic substituted pyridone derivative
MY159522A (en) * 2005-09-14 2017-01-13 Takeda Pharmaceuticals Co Administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
EA015169B1 (ru) 2005-09-14 2011-06-30 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Применение ингибиторов дипептидилпептидазы
EP1924567B1 (en) * 2005-09-16 2012-08-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Process for the preparation of pyrimidinedione derivatives
TW200745080A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of tartrate salt of 2-[2-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)-5-fluoro-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitrile and methods of use therefor
TW200745079A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile and methods of use therefor
AU2006297443B2 (en) 2005-09-29 2010-08-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
CA2627139A1 (en) 2005-10-27 2007-05-03 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel benzoxathiin derivative
ES2381205T3 (es) 2005-11-10 2012-05-24 Msd K.K. Derivado espiro aza-sustituido
US9101160B2 (en) 2005-11-23 2015-08-11 The Coca-Cola Company Condiments with high-potency sweetener
EP1801098A1 (en) 2005-12-16 2007-06-27 Merck Sante 2-Adamantylurea derivatives as selective 11B-HSD1 inhibitors
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
CA2645154C (en) * 2006-03-08 2011-11-29 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Method for producing aminoacetylpyrrolidinecarbonitrile derivative and production intermediate thereof
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US20100029941A1 (en) * 2006-03-28 2010-02-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Preparation of (r)-3-aminopiperidine dihydrochloride
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
NO347644B1 (no) 2006-05-04 2024-02-12 Boehringer Ingelheim Int Polymorfer
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
CA2664113C (en) 2006-09-22 2013-05-28 Merck & Co., Inc. Use of platencin and platensimycin as fatty acid synthesis inhibitors to treat obesity, diabetes and cancer
WO2008038692A1 (fr) 2006-09-28 2008-04-03 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. dÉrivÉ de diarylcÉtimine
US8017168B2 (en) 2006-11-02 2011-09-13 The Coca-Cola Company High-potency sweetener composition with rubisco protein, rubiscolin, rubiscolin derivatives, ace inhibitory peptides, and combinations thereof, and compositions sweetened therewith
TW200838536A (en) * 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
EP1935420A1 (en) 2006-12-21 2008-06-25 Merck Sante 2-Adamantyl-butyramide derivatives as selective 11beta-HSD1 inhibitors
WO2008092292A1 (en) * 2007-01-17 2008-08-07 The Hong Kong University Of Science And Technology Isoquinolone compounds as subtype-selective agonists for melatonin receptors mt1 and mt2
US9623021B2 (en) * 2007-01-22 2017-04-18 Gtx, Inc. Nuclear receptor binding agents
US9604931B2 (en) 2007-01-22 2017-03-28 Gtx, Inc. Nuclear receptor binding agents
JP5484914B2 (ja) 2007-01-22 2014-05-07 ジーティーエックス・インコーポレイテッド 核内受容体結合剤
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
US8143427B2 (en) * 2007-03-22 2012-03-27 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Method for producing aminoacetylpyrrolidinecarbonitrile derivative
US8106086B2 (en) 2007-04-02 2012-01-31 Msd K.K. Indoledione derivative
JP2010526807A (ja) 2007-05-07 2010-08-05 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 抗糖尿病活性を有する縮合芳香族化合物を用いた治療法
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
US7879802B2 (en) 2007-06-04 2011-02-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US20110015181A1 (en) 2008-03-06 2011-01-20 Makoto Ando Alkylaminopyridine derivative
AU2009229860A1 (en) 2008-03-28 2009-10-01 Msd K.K. Diarylmethylamide derivative having antagonistic activity on melanin-concentrating hormone receptor
AR071175A1 (es) 2008-04-03 2010-06-02 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (dpp4) y un farmaco acompanante
EP2108960A1 (en) 2008-04-07 2009-10-14 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditons modulated by PYY
EP2110374A1 (en) 2008-04-18 2009-10-21 Merck Sante Benzofurane, benzothiophene, benzothiazol derivatives as FXR modulators
EP2810951B1 (en) 2008-06-04 2017-03-15 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US20110071129A1 (en) 2008-06-19 2011-03-24 Makoto Ando Spirodiamine-diaryl ketoxime derivative
ES2624828T3 (es) 2008-07-16 2017-07-17 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros
WO2010013595A1 (ja) 2008-07-30 2010-02-04 萬有製薬株式会社 ５員－５員又は５員－６員縮環シクロアルキルアミン誘導体
BRPI0916997A2 (pt) 2008-08-06 2020-12-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inibidor de dpp-4 e seu uso
CA2732984A1 (en) * 2008-08-07 2010-02-11 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Process for production of bicyclo[2.2.2]octylamine derivative
RU2011108420A (ru) * 2008-08-14 2012-09-20 Киорин Фармасьютикал Ко., Лтд. (Jp) Стабилизированный фармацевтический состав
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
US8410284B2 (en) 2008-10-22 2013-04-02 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
EP2350010B1 (en) 2008-10-30 2014-03-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Isonicotinamide orexin receptor antagonists
CN102271509A (zh) 2008-10-31 2011-12-07 默沙东公司 用于抗糖尿病药的新型环苯并咪唑衍生物
ES2614427T3 (es) 2008-11-07 2017-05-31 The General Hospital Corporation Fragmentos C-terminales de péptido glucagonoide 1 (GLP-1)
AU2009314200B2 (en) 2008-11-17 2011-11-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted bicyclic amines for the treatment of diabetes
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
WO2011011506A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Spirocyclic oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
CA2768577A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Benzo-fused oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
EP2501685A1 (en) 2009-11-16 2012-09-26 Mellitech [1,5]-diazocin derivatives
MX364651B (es) 2009-11-27 2019-05-03 Boehringer Ingelheim Int Gmbh Star Inhibidores de dpp-iv, tales como la linagliptina, y composiciones farmacéuticas o combinaciones que comprenden los mismos, para usarse en el tratamiento de pacientes diabéticos tipificados genéticamente.
CA2784799C (en) 2009-12-30 2014-06-10 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co Ltd Certain dipeptidyl peptidase inhibtors
EP2538784B1 (en) 2010-02-25 2015-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
CA2795513A1 (en) 2010-04-06 2011-10-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
KR101927068B1 (ko) 2010-05-05 2018-12-10 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 체중 감소 치료에 후속하는 dpp-4 억제제에 의한 순차적 병용 요법
WO2012027331A1 (en) 2010-08-27 2012-03-01 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
CA2812061A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012061466A2 (en) 2010-11-02 2012-05-10 The General Hospital Corporation Methods for treating steatotic disease
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
JP5728099B2 (ja) 2011-02-25 2015-06-03 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． 抗糖尿病剤として有用な新規環状アザベンゾイミダゾール誘導体
JP6251038B2 (ja) 2011-03-01 2017-12-20 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃアゴニストの調製方法
CN102190641A (zh) * 2011-03-23 2011-09-21 四川科伦药物研究有限公司 一种制备西酞普兰和艾司西酞普兰关键中间体的方法
WO2012135570A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145361A1 (en) 2011-04-19 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20140051714A1 (en) 2011-04-22 2014-02-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012145603A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2013006692A2 (en) 2011-07-06 2013-01-10 The General Hospital Corporation Methods of treatment using a pentapeptide derived from the c-terminus of glucagon-like peptide 1 (glp-1)
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
JP6224084B2 (ja) 2012-05-14 2017-11-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 糸球体上皮細胞関連障害及び／又はネフローゼ症候群の治療に用いるｄｐｐ−４阻害薬としてのキサンチン誘導体
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
AU2013296470B2 (en) 2012-08-02 2016-03-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
RU2015140066A (ru) 2013-02-22 2017-03-30 Мерк Шарп И Доум Корп. Противодиабетические бициклические соединения
WO2014139388A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
AU2014235209B2 (en) 2013-03-15 2018-06-14 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs
AU2014274812B2 (en) 2013-06-05 2018-09-27 Bausch Health Ireland Limited Ultra-pure agonists of guanylate cyclase C, method of making and using same
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
WO2015128453A1 (en) 2014-02-28 2015-09-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of a dpp-4 inhibitor
WO2016030534A1 (en) 2014-08-29 2016-03-03 Tes Pharma S.R.L. INHIBITORS OF α-AMINO-β-CARBOXYMUCONIC ACID SEMIALDEHYDE DECARBOXYLASE
KR20220070057A (ko) 2015-03-09 2022-05-27 인테크린 테라퓨틱스, 아이엔씨. 비알코올성 지방간 질환 및/또는 지방이영양증의 치료 방법
WO2017003723A1 (en) 2015-07-01 2017-01-05 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Somatostatin modulators and uses thereof
EP4233840A3 (en) 2016-06-10 2023-10-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Combinations of linagliptin and metformin
CA3038185A1 (en) 2016-10-14 2018-04-19 Tes Pharma S.R.L. Inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase
US11072602B2 (en) 2016-12-06 2021-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
WO2018118670A1 (en) 2016-12-20 2018-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic spirochroman compounds
WO2018162722A1 (en) 2017-03-09 2018-09-13 Deutsches Institut Für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke Dpp-4 inhibitors for use in treating bone fractures
MX2019011867A (es) 2017-04-03 2020-01-09 Coherus Biosciences Inc Agonista de ppary para el tratamiento de la paralisis supranuclear progresiva.
EP3658560A4 (en) 2017-07-25 2021-01-06 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. SOMATOSTAT IN MODULATORS AND USES THEREOF
CA3119509A1 (en) 2018-11-20 2020-05-28 Tes Pharma S.R.L Inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxxylase
US11098029B2 (en) 2019-02-13 2021-08-24 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alkyl pyrrolidine orexin receptor agonists
US20230018413A1 (en) 2019-08-08 2023-01-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl pyrrolidine and piperidine orexin receptor agonists
JP7443625B2 (ja) 2020-08-18 2024-03-05 メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー ビシクロヘプタンピロリジンオレキシン受容体アゴニスト

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE287032C (sk)
DD287032A5 (de) * 1989-07-28 1991-02-14 Karl-Marx-Universitaet Leipzig,De Verfahren zur herstellung von 3-carbamoyl-4-aryl-1,2-di-hydro-isochinolin-1h-onen
ATE161530T1 (de) * 1992-09-04 1998-01-15 Takeda Chemical Industries Ltd Kondensierte heterozyklische verbindungen, deren herstellung und verwendung
EP0634402A1 (en) 1993-07-14 1995-01-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Isochinolinone derivatives, their production and use
US6090786A (en) * 1994-06-10 2000-07-18 Fondatech Benelux N.V. Serine proteases, their activity and their synthetic inhibitors
AU4721897A (en) * 1996-10-25 1998-05-22 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Tetrahydroisoquinoline derivatives
WO1998038168A1 (en) * 1997-02-27 1998-09-03 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Isoquinolinone derivatives, process for preparing the same, and their use as phosphodiesterase inhibitors
AU1296902A (en) 2000-09-20 2002-04-02 Merck & Co Inc Isoquinolinone potassium channel inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CZ20032321A3 (en) 2004-03-17
CA2437492A1 (en) 2002-08-15
NO20033385D0 (no) 2003-07-29
BR0206831A (pt) 2004-07-06
IL157179A0 (en) 2004-02-08
DE60221098T2 (de) 2008-01-24
US20040082607A1 (en) 2004-04-29
DE60221098D1 (de) 2007-08-23
US7034039B2 (en) 2006-04-25
KR20030074774A (ko) 2003-09-19
WO2002062764A9 (en) 2002-10-10
WO2002062764A1 (en) 2002-08-15
CN1500080A (zh) 2004-05-26
NO20033385L (no) 2003-09-30
ATE366724T1 (de) 2007-08-15
PE20021002A1 (es) 2002-12-06
EP1355886A1 (en) 2003-10-29
HUP0400058A2 (hu) 2004-04-28
MXPA03006918A (es) 2004-05-24
PL364221A1 (en) 2004-12-13
EP1355886B1 (en) 2007-07-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK10802003A3 (sk) Kondenzovaná heterocyklická zlúčenina, jej použitie a jej farmaceutický prípravok
JP4213390B2 (ja) 縮合複素環化合物
AU781506B2 (en) Integrin expression inhibitors
US7547710B2 (en) Fused heterocyclic compounds as peptidase inhibitors
KR101715190B1 (ko) 제약 화합물
EP1357115B1 (en) Alkanoic acid derivatives, process for their production and use thereof
KR100518142B1 (ko) 혈당저하 및 지질혈저하 활성을 갖는 5-원ｎ-헤테로고리형 화합물
JPWO2006082952A1 (ja) アミド化合物
KR20060064022A (ko) 디펩티딜 펩티다제 ｉｖ의 억제제로서의 피리딘 화합물
WO2008044700A1 (fr) INHIBITEUR DE LA GSK-3β
JP2005170939A (ja) 糖尿病の予防・治療剤
WO2005090328A1 (ja) 複素環化合物およびその用途
JP4542757B2 (ja) 縮合複素環化合物
EA012704B1 (ru) Новые фармацевтические соединения
JP2022549086A (ja) 新化合物
CA2901770A1 (en) Acyclic cyanoethylpyrazolo pyridones as janus kinase inhibitors
US9751843B2 (en) Substituted uracils and use thereof
CA3055292A1 (en) Metalloenzyme inhibitor compounds
EP0526001A1 (en) Substituted triazolinones
AU2002230126A1 (en) Fused heterocyclic compounds
RU2353617C2 (ru) Производные пиридина в качестве ингибиторов дипептидилпептидазы iv
MXPA98009740A (en) Quinoline carboxamides as fnt inhibitors and as fde inhibitors
WO2012164085A1 (en) Glycine b antagonists