EA012704B1 - Новые фармацевтические соединения - Google Patents

Новые фармацевтические соединения Download PDF

Info

Publication number
EA012704B1
EA012704B1 EA200702058A EA200702058A EA012704B1 EA 012704 B1 EA012704 B1 EA 012704B1 EA 200702058 A EA200702058 A EA 200702058A EA 200702058 A EA200702058 A EA 200702058A EA 012704 B1 EA012704 B1 EA 012704B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
fluorophenyl
amino
oxadiazol
hydroxy
Prior art date
Application number
EA200702058A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200702058A1 (ru
Inventor
Марк Блуэн
Эрих Л. Гримм
Ив Гаро
Марк Ганьон
Элен Жюто
Себастьен Лалиберт
Брюс Макэй
Ришар Фриезен
Original Assignee
Мерк Фросст Кэнада Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37023348&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA012704(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Мерк Фросст Кэнада Лтд. filed Critical Мерк Фросст Кэнада Лтд.
Publication of EA200702058A1 publication Critical patent/EA200702058A1/ru
Publication of EA012704B1 publication Critical patent/EA012704B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Diabetes (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, которые представляют собой ингибиторы биосинтеза лейкотриенов, где X представляет собой О, Y представляет собой -NRи А выбирают из 5-членного ароматического гетероциклического кольца, 6-членного ароматического гетероциклического кольца, нафтелиновой или гетеробициклической ароматической циклической системы, фенила и бензила. А дополнительно моно- или дизамещен. Соединения формулы I применяют в качестве антиатеросклеротических, антиастматических, антиаллергических, противовоспалительных и цитопротективных агентов.

Description

Область применения
Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые применяют в качестве ингибиторов лейкотриенового биосинтеза.
Предпосылки изобретения
В течение многих лет ингибирование биосинтеза лейкотриенов являлось активной областью фармацевтического исследования. Лейкотриены составляют группу местно воздействующих гормонов, вырабатываемых в живых системах из арахидоновой кислоты. Лейкотриены представляют собой сильнодействующие сокращающие и воспалительные медиаторы, полученные в результате ферментативного окисления арахидоновой кислоты 5-липоксигеназой. Известно, что существует класс ингибиторов биосинтеза лейкотриенов, которые действуют путем подавления ингибирования 5-липоксигеназы (5-ЬО).
Большинство лейкотриенов представляют собой лейкотриены В4 (сокращенно ЬТВ4), ЬТС4, ЬТО4 и ЬТЕ4. Биосинтез этих лейкотриенов начинается с действия фермента 5-липоксигеназы на арахидоновую кислоту для получения эпоксида, известного как лейкотриен А4(ЬТА4), который превращается в другие лейкотриены путем последующих ферментативных стадий. Дальнейшие подробности биосинтеза, а также метаболизм лейкотриенов можно найти в книге Бсико1гхспс5 апб Ырохудспакск, сб. 1. Кокасй, Е15СУ1СГ. Ашйегбаш (1989). Действие лейкотриенов в живых системах и их участие в различных болезненных состояниях также обсуждается в книге Кокасй.
В большинстве случаев 5-ЬО ингибиторы необходимы для лечения аллергических ринитов, астмы и воспалительных заболеваний, включая артрит. Примером 5-ЬО ингибитора является лекарственный препарат /бсиЮп (2УЪОЕТ®), который необходим для лечения астмы. Совсем недавно сообщалось, что 5ЬО может быть главным виновником в атерогенном процессе; см. МсйгаЫаи, М. е1 а1., С1гси1айоп Всзеагсй, 2002 1и1. 26, 91 (2):120-126.
Несмотря на значительные терапевтические достижения в лечении и профилактике патологических состояний, вызванных 5-ЬО ингибированием, необходимы дальнейшие варианты лечения. Настоящее изобретение обеспечивает новые 5-ЬО ингибиторы, которые применяют для ингибирования биосинтеза лейкотриенов.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы 1а, которые представляют собой ингибиторы биосинтеза лейкотриенов, способы их получения, способы и фармацевтические композиции для использования этих соединений у млекопитающих, особенно у людей.
Соединения формулы 1а используются в качестве фармацевтических средств, замедляющих или останавливающих развитие атеросклероза. Следовательно, настоящее изобретение относится к способу лечения атеросклероза, который включает остановку или замедление распространения атеросклеротической болезни, после того как оно становится клинически выраженным, включая применение терапевтически эффективного количества соединения формулы 1а для пациента, нуждающегося в лечении такого рода. Настоящее изобретение также относится к способам профилактики или снижения риска развития атеросклероза и осложнений атеросклеротической болезни, включающим применение профилактически эффективного количества соединения формулы 1а пациенту, который подвергается риску развития атеросклероза или имеет осложнение атеросклеротической болезни.
Кроме того, настоящее изобретение включает применение соединений формулы 1а в качестве противоастматических, противоаллергических, противовоспалительных и защищающих клетку веществ. Они также применяются при лечении ангины, церебрального спазма, гломерулярного нефрита, гепатита, эндотоксикоза, увеита и отторжения аллотрансплантата. Настоящее изобретение относится к способам лечения, включающим применение терапевтически эффективного количества соединения формулы 1а для пациента, нуждающегося в вышеупомянутом лечении.
Далее настоящее изобретение относится к применению соединения формулы 1а в комбинации с другими терапевтически эффективными веществами. Дополнительные варианты осуществления станут понятными из следующего подробного описания.
Подробное описание изобретения
Новые ингибиторы биосинтеза лейкотриенов настоящего изобретения представляют собой соединения структурной формулы 1а
и фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и сольваты, где Ξ-Χς выбирают из одной и двойной связи;
А выбирают из группы, состоящей из:
- 1 012704 (a) 5-членного ароматического кольца, содержащего (1) один или несколько атомов углерода, (ίί) один гетероатом, выбранный из кислорода и серы, и (ίίί) ноль, один, два или три атома азота, (b) 5-членного ароматического кольца, содержащего один или несколько атомов углерода и от одного до четырех атомов азота, (c) 6-членного ароматического кольца, содержащего атомы углерода и один, два или три атома азота;
(б) системы двуядерного ароматического кольца, выбранного из бензотиэнил, индолил, гуинолинил и нафталенил;
(е) фенила и (ί) -СН2-фенила;
и где А является дополнительно моно- или дизамещенным заменой, независимо выбранной в каждом случае из группы, состоящей из следующего: (ί) -Р, (ίί) -С1, (ίίί) -С1-3алкил, дополнительно замещенный одним или несколькими гало, например, включающий -СР3, (ίν) -ОС1-3алкил, дополнительно замещенный одним или несколькими гало, например, включающий -ОСНР2 и -ОСР3, (ν) -ОС3-6циклоалкил, (νί) -СН2ОН, (νίί) -СООК1, (νίίί) -СЫ и (ίχ) -ΝΚ10Κ11;
X выбирают из -О- и -8-;
Υ выбирают из:
(a) -ЫК6-СНК7 и -ЫК8-С(О)-, где азот в Υ связан с 5-членной гетероциклической молекулой формулы 1а и углерод в Υ связан с двуядерной гетероциклической молекулой формулы 1а;
(b) -8-, -8(О) и -8(0)2-, (с1) -О-;
К1 выбирают из группы, состоящей из -Н, -С1-6алкила и -С3-6циклоалкила;
К2 выбирают из группы, состоящей из -Н, -ОН, -Р, -С1-3алкила, -ОС1-3алкила и -ОС(О)-С1-3алкила;
К3 выбирают из группы, состоящей из следующего: -Н, -С1-6алкил, -С1-6алкил, замещенный одним или несколькими фторами, включающими, но ими не ограничиваясь, например, -С1-6перфторалкил, такой как -СР3 и -СР2СР3, -С1-6алкил, замещенный К9, -С2-6алкенил, -С3-6циклоалкил, -С5-7 циклоалкенил и -Ζ;
К4 выбирают из группы, состоящей из следующего: -Н, -С1-6алкил, -С1-6алкил, замещенный одним или несколькими фторами, включающими, но ими не ограничиваясь, например, -С1-6перфторалкил, такой как -СР3 и - СР2СР3, -С1-6алкил, замещенный К9, -С2-6алкенил, -С3-6циклоалкил, -С5-7циклоалкенил и -Ζ;
или К3 и К4 вместе обозначают оксо;
или К3 и К4 соединены углеродом, к которому они присоединяются, образуя кольцо, выбраны из группы, состоящей из -С3-6циклоалкилового кольца и -С5-7циклоалкенилового кольца, однако когда К3 и К4 соединены углеродом, к которому они присоединяются, образуя -С5-7циклоалкениловое кольцо, без двойной связи в С-1 положении в кольце;
или К2, К3 и К4 соединены углеродом, к которому они присоединяются, образуя циклоалкениловое кольцо, выбранное из
К5 отсутствует или представляет собой замену, выбранную из группы, состоящей из -С1-6алкила, -С3-6циклоалкила и гало;
К6 выбирают из группы, состоящей из (а) -Н, (Ь) -С1-4алкила, (с) -С(О)С1-4алкила и (б) -С(О)фенила, дополнительно замещенного -С1-4алкила;
К7 выбирают из группы, состоящей из (а) -Н, (Ь) -С1-4алкила, (с) -С3-6циклоалкила, (б) фенила, дополнительно моно- или дизамещенного заменой, независимо выбранной в каждом случае из группы, состоящей из -С1-4алкила, -Р и -С1, и (е) 5-членного ароматического кольца, содержащего (ί) один или несколько атомов углерода, (ίί) один гетероатом, выбранный из кислорода и серы, и (ίίί) ноль, один, два или три атомов азота;
К8 выбирают из группы, состоящей из -Н и -С1-4алкила;
К9 выбирают из группы, состоящей из -СООК1, -С(О)Н, -СЫ, -СК1К1ОН, -ОК1, -8-С1-6алкила и -8-С3-6циклоалкила;
К10 выбирают из группы, состоящей из -Н, -С1-6алкила, -С3-6циклоалкила и -СООК1;
К11 выбирают из группы, состоящей из -Н, -С1-6алкила и -С3-6циклоалкила; и
Ζ выбирают из группы, состоящей из:
(a) 5-членного ароматического кольца, содержащего (ί) один или несколько атомов углерода, (ίί) один гетероатом, выбранный из кислорода и серы, и (ίίί) ноль, один, два или три атома азота, (b) 5-членного ароматического кольца, содержащего один или несколько атомов углерода и от одного до четырех атомов азота, (c) 6-членного ароматического кольца, содержащего углеродные атомы и один, два или три атома азота;
(б) фенила и (е) -СН2-фенила и -СН2-диоксоланила,
- 2 012704 и где Ζ является дополнительно моно- или дизамещенной заменой, независимо выбранной в каждом случае из группы, состоящей из (ί) -Ρ, (ίί) -С1, (ш) -С1-3алкила, добавочно замещенного одним или несколькими гало, например, включающими -СР3, (ίν) -ОС1-3алкила, добавочно замещенного одним или несколько гало, (ν) -ОС3-6циклоалкила, (νί) -СН2ОН, (νίί) -СООК1, (νίίί) -СЫ и (ίχ) -ЫК10Кп.
В одном варианте осуществления данного изобретения представлены соединения в объеме формулы 1а, имеющей структурную формулу 1Ь
и фармацевтически приемлемые соли, эфиры и сольваты, где
К12 выбирают из группы, состоящей из -Н и -Ρ;
К13 отсутствует или замещен в 3- или 4-положении и выбран из группы, состоящей из следующего: (ί) -Ρ, (ίί) -С1, (ίίί) -С1-3алкил, добавочно замещенный одним или несколько гало, например, включает -СР3, (ίν) -ОС1-3алкил, добавочно замещенный одним или несколько гало, например, включая -ОСНР2 и -ОСР3, (ν) -ОС3-6циклоалкил, (νί) -СН2ОН, (νίί) -СООК1, (νίίί) -СЫ и (ίχ) -ЫК10К11;
и остающиеся переменные, как определено в формуле 1а.
В группе этого варианта осуществления К13 выбирают из группы, состоящей из -Ρ, -ОСР3, -ОСНР2, -СЫ, -СН3 и -ОСН3, и в подклассе К13 представлен -Ρ.
В другой группе этого варианта осуществления представлены соединения в объеме формулы 1Ь,
и фармацевтически приемлемые соли, эфиры и сольваты, где переменные представлены в формуле I, как определено в формуле 1Ь.
В другой группе этого варианта осуществления представлены соединения в объеме формулы 1а,
и фармацевтически приемлемые соли, эфиры и сольваты, где
Υ выбирают из -8- и -О-;
К12 выбирают из группы, состоящей из -Н и -Ρ;
К13 отсутствуют или замещены в 3- или 4-положении и выбраны из группы, состоящей из следующего: (ί) -Ρ, (ίί) -С1, (ίίί) -С1-3алкил, добавочно замещенный одним или несколькими гало, например, включающими -СР3, (ίν) -ОС1-3алкил, добавочно замещенный одним или несколькими гало, например, включающими -ОСНР2 и -ОСР3, (ν) -ОС3-6циклоалкил, (νί) -СН2ОН, (νίί) -СООК1, (νίίί) -СЫ и (ίχ) -ЫК10К11;
и остающиеся переменные, как определено в формуле 1а.
В группе этого варианта осуществления К13 выбирают из группы, состоящей из -Ρ, -ОСР3, -ОСНР2, -СЫ, -СН3 и -ОСН3, и в подклассе К13 представлен -Ρ.
В другой группе этого варианта осуществления представлены соединения формулы 1а, где А выбирают из группы, состоящей из:
a) 5-членного ароматического кольца, содержащего (ί) один или несколько атомов углерода, (ίί) один гетероатом, выбранный из кислорода и серы, и (ίίί) ноль, один, два или три атома азота,
b) 5-членного ароматического кольца, содержащего один или несколько атомов углерода и от одного до четырех атомов азота,
c) 6-членного ароматического кольца, содержащего атомы углерода и один, два или три атома азота, и
б) фенила,
- 3 012704 и где А является незамещенным, моно- или дизамещенным, как описано в формуле 1а. В группе этого варианта осуществления А является незамещенным, моно- или дизамещенным, как описано в формуле 1а, и выбраны из группы, состоящей из тиенила, фуранила, оксазолила, тиазолила, тетразолила, пиридинила и фенила и, в частности, тиазолила, пиридинила и фенила. В подклассе этого варианта осуществления, А выбирают из фенила, добавочно замещенного в 3- или 4-положении заместителя, выбранного из -Р, -ОСР3, -ОСНР2, -ΟΝ, -СН3 и -ОСН3, и добавочно замещенного во 2-положении -Р. Конкретнее А представлен 4-фторфенилом.
В другом варианте осуществления данного изобретения представлены соединения формул 1а, 1Ь, 1с и I, где X представлен -8-. В другом варианте осуществления представлены соединения формул 1а, 1Ь, 1с и I, где X представлен -О-.
В другом варианте осуществления данного изобретения представлены соединения формулы 1а, где Υ выбирают из -ΝΚΛΟΗΚ7 и -ΝΚδ-Ο(0)-. В группе этого варианта осуществления Υ представлен -ΝΚ6СНК7-, и в подклассе Υ представлен -ΝΚ6-ΟΗ2-. В другом варианте осуществления представлены соединения формулы 1а, где Υ выбирают из -8- и -О-.
В другом варианте осуществления данного изобретения представлены соединения формулы 1а, где представляет собой двойную связь.
В другом варианте осуществления данного изобретения представлены соединения формулы 1а, где К.1 выбирают из -Н и -С1-6алкила. В группе этого варианта осуществления К1 выбирают из -Н и -СН3 и в еще одном подклассе К1 представлен -Н.
В другом варианте осуществления данного изобретения представлены соединения формул 1а, 1Ь, 1с и I, где К2 выбирают из группы, состоящей из -Н, -ОН, -Р, -С1-3алкила, -ОСН3 и -ОС(О)СН3. В группе этого варианта осуществления К2 выбирают из -Н и -ОН и более конкретно из -ОН.
В другом варианте осуществления данного изобретения представлены соединения формул 1а, 1Ь, 1с и I, где К3 выбирают из группы, состоящей из -Н, -С1-6алкила, -С1-6алкила, замещенных одним или несколькими фторами, -С3-6циклоалкила и фенила. В группе этого варианта осуществления К3 выбирают из -СН3, -С2Н5, -С1-2алкила, замещенных фтором, в частности -СР3 и -СР2СР3, и циклопропила.
В другом варианте осуществления данного изобретения представлены соединения формул Ы, №, К и I, где К4 выбирают из группы, состоящей из -Н, -С1-6алкила, -С1-6алкила, замещенных одним или несколькими фторами, -С1-6алкила, замещенного К9, и -С3-6циклоалкила. В группе этого варианта осуществления К4 выбирают из группы, состоящей из -СН3, -С2Н5, -С1-2алкила, замещенных фтором, в частности -СР3 и -СР2СР3, циклопропила и -СН2СООС1-4алкила.
В другом варианте осуществления данного изобретения представлены соединения формул Ы, №, К и I, где К3 и К4 вместе представлены оксо, или К3 и К4 вместе с углеродом, с которым они соединены, представляют -С3-6циклоалкиловое кольцо.
В другом варианте осуществления данного изобретения представлены соединения формул Ы, !Ь и К, где К5 выбирают из -Н, -СН3, -Р и -С1. В группе этого варианта осуществления К5 выбирают из -Н и -СН3.
В другом варианте осуществления данного изобретения представлены соединения формул Ы, № и I, где К6 выбирают из группы, состоящей из -Н, -СН3 и -СОСН3. В группе этого варианта осуществления К6 представлен -Н.
В другом варианте осуществления данного изобретения представлены соединения формул I;·! и №, где К7 выбирают из группы, состоящей из -Н и -С1-4алкил. В подклассе этого варианта осуществления К7 представлен -Н.
В другом варианте осуществления данного изобретения представлены соединения формулы Ы, где К8 представлен -Н.
В другом варианте осуществления данного изобретения представлены соединения формул Ы, №. К и I, где К9 представлен -СООК1, в частности -СООС1-6алкил.
В другом варианте осуществления данного изобретения представлены соединения формул Ы, №, К и I, где К10 выбирают из -Н и -С1-6алкила.
В другом варианте осуществления данного изобретения представлены соединения формул Ы, №, К и I, где К11 выбирают из -Н и -С1-6алкила.
В другом варианте осуществления данного изобретения представлены соединения формул Ы, №, К и I, где Ζ является незамещенным, моно- или дизамещенным, как описано в формуле Ы, и выбран из группы, состоящей из фенила, бензила, пиридинила, тиазолила, диоксоланила и тетразолила. В группе этого варианта осуществления Ζ является незамещенным, моно- или дизамещенным и выбран из группы, состоящей из фенила, пиридинила и тиазолила.
Соединения в этом изобретении включают, но ими не ограничиваются, следующие соединения: 4-бром-Ы-{[4-(4-фторфенил)-2-оксо-2Н-хром-7-ил]метил}-Н-{5-[1-гидрокси-1(трифторметил)пропил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}бензамид; М+1=646 и 648; полученное способами А и В; 4-(4-фторфенил)-7-{[{5-[1 -гидрокси-1-(трифторметил)пропил]- 1,3,4-оксадиазол-2ил}(изопропил)амино]метил}-2Н-хром-2-он; М+1=506; полученное способами А и Ό;
7-[({5-[1 -гидрокси-1 -(трифторметил)пропил]- 1,3,4-оксадиазол-2-ил}амино)метил]-4-(2-метил-1,3
- 4 012704 триазол-4-ил)-2Н-хром-2-он; М+1=467; полученное способами С и А;
4-(4-фторфенил)-7-[({5-[1 -гидрокси-1 -(трифторметил)пропил]- 1,3,4-оксадиазол-2-ил}амино)метил]-
6- метил-2Н-хром-2-он; М+1=478; полученное способами С и А и В;
М-{[4-(4-фторфенил)-2-оксо-2Н-хром-7-ил]метил}-Ы-{5-[1-гидрокси-1-(трифторметил)пропил]1,3,4-оксадиазол-2-ил}ацетамид; М+1=506; полученное способами В и А;
4-(4-фторфенил)-7-({[5-(1-гидрокси-1-фенилэтил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино}метил)-2Н-хром-2он; М+1=458; полученное способами А и В;
4-(4-фторфенил)-7-[({5-[2,2,2-трифтор-1 -гидрокси-1-(трифторметил)этил] - 1,3,4-оксадиазол-2ил}амино)метил]-2Н-хром-2-он; М+1=504; полученное способами А и В;
4-(4-фторфенил)-7-[({5-[(18)-2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-метилэтил]-1,3,4-оксадиазол-2ил}амино)метил]-2Н-хром-2-он; М+1=450; полученное способами А и В;
4-(4-фторфенил)-7-{[{5-[1 -гидрокси-1-(трифторметил)пропил]- 1,3,4-оксадиазол-2ил}(метил)амино]метил}-2Н-хром-2-он; М+1=478; полученное способами А и В;
4-(4-фторфенил)-7-[({5-[(1В)-2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-метилэтил]-1,3,4-оксадиазол-2ил}амино)метил]-2Н-хром-2-он; М+1=450; полученное способами А и В;
3- {7-[({5-[1-гидрокси-1-(трифторметил)пропил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}амино)метил]-2-оксо-2Нхром-4-ил}бензонитрил; М+1=471; полученное способами А и В;
4- (4-фторфенил)-7-({[5-(2,2,3,3,3-пентафтор-1-гидрокси-1-метилпропил)-1,3,4-оксадиазол-2ил]амино}метил)-2Н-хром-2-он; М+1=500; полученное способами А и В;
4-(4-фторфенил)-7-({[5-(1-гидроксициклопентил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино}метил)-2Н-хром-2он; М+1=422; полученное способами А и В;
(В)-6-фтор-4-(4-фторфенил)-7-[({5-[1-гидрокси-1-(трифторметил)пропил]-1,3,4-оксадиазол-2ил}амино)метил]-2Н-хром-2-он; М+1=464; (В)-изомер в ΌΜ8Θ-ά6: 8,57 (т, 1Н), 7,68-7,63 (м, 2Н), 7,53 (д, 1Н), 7,42 (выраженный т, 2Н), 7,26 (с, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 6,53 (с, 1), 4,55 (д, 2Н), 2,15-2,05 (м, 1Н), 2,01-1,94 (м, 1Н), 0,91 (т, 3Н); полученное способами А и В и разделенное в СН1КАЬ РАК АО медленном элюировании;
(8)-6-фтор-4-(4-фторфенил)-7-[({5-[1-гидрокси-1-(трифторметил)пропил]-1,3,4-оксадиазол-2ил}амино)метил]-2Н-хром-2-он; М+1=464; (8)-изомер в ацетоне-б6: 7,70-7,65 (м, 2Н), 7,58-7,52 (м, 2Н), 7,39 (выраженный т, 2Н), 7,23 (д, 1Н), 6,42 (с, 1Н), 6,10 (шир. с, 1Н), 4,73 (д, 2Н), 2,26-2,17 (м, 1Н), 2,142,03 (м, 1Н), 0,97 (т, 3Н); полученное способами А и В и разделенное в СН1КАЬ РАК АО быстром элюировании;
6-хлор-4-(4-фторфенил)-7-[({5-[1-гидрокси-1 -(трифторметил)пропил] - 1,3,4-оксадиазол-2ил}амино)метил]-2Н-хром-2-он; М+1=498; полученное способами А и В;
6- фтор-4-(4-фторфенил)-7-[({5-[1-гидрокси-1-(трифторметил)пропил]-1,3,4-оксадиазол-2ил}амино)метил]-2Н-хром-2-он; М+1=482 для рацемата; полученное способами А и В; 4-(4-фторфенил)-
7- [({5-[гидрокси(фенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}амино)метил]-2Н-хром-2-он; М+1=444; полученное способами А и В;
7- ({[5-(1-этил-1-гидроксипропил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино }метил)-6-фтор-4-(4-фторфенил)-2Нхром-2-он; М+1=442; полученное способами А и В;
4-(4-фторфенил)-7-({[5-( 1 -гидрокси-1 -метилпропил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино }метил)-2Н-хром2-он; М+1=410; полученное способами А и В;
7-({[5-(1-этилпропил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино}метил)-4-(4-фторфенил)-2Н-хром-2-он; М+1=408; полученное способами А и В;
4-[3-(дифторметокси)фенил]-7-({[5-(1 -этил-1 -гидроксипропил)-1,3,4-оксадиазол-2ил]амино}метил)-2Н-хром-2-он; М+1=472; полученное способами А и В;
4-(4-фторфенил)-7-[({5-[1 -гидрокси-1 -(трифторметил)пропил]- 1,3,4-оксадиазол-2-ил}амино)метил]2Н-хром-2-он; М+1=464 (рацемический); полученное способами А и В;
(+)-4-(4-фторфенил)-7-[({5-[1-гидрокси-1-(трифторметил)пропил]-1,3,4-оксадиазол-2ил}амино)метил]-2Н-хром-2-он; М+1=464; полученное способами А и В и разделенное в СН1КАЬ РАК АО медленном элюировании, см. пример 7;
(-)-4-(4-фторфенил)-7-[({5-[1-гидрокси-1-(трифторметил)пропил]-1,3,4-оксадиазол-2ил}амино)метил]-2Н-хром-2-он; М+1=464; полученное способами А и В и разделенное в СН1КАЬ РАК АО быстром элюировании, см. пример 7;
7-({[5-(1 -этил-1 -гидроксипропил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино }метил)4-[3(трифторметокси)фенил]-2Н-хром-2-он; М+1=490; полученное способами А и В;
6- хлор-7-({[5-( 1 -этил-1-гидроксипропил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино }метил)-4-фенил-2Н-хром-2он; М+1=440; полученное способами А и В;
7- ({[5-(1 -этил-1 -гидроксипропил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино }метил)-4-(3-метилфенил)-2Н-хром2-он; М+1=420; полученное способами С и В;
7-(1-{[5-(1-этил-1-гидроксипропил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино }этил)-4-(4-фторфенил)-2Н-хром2-он; М+1=438; полученное способами А и В;
7-({[5-(1 -этил-1 -фторпропил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино }метил)-4-(4-фторфенил)-2Н-хром-2-он;
- 5 012704
М+1=426; полученное способами А и В;
7-{[(5-циклобутил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино]метил}-4-(4-фторфенил)-2Н-хром-2-он; М+1=392; полученные способами А и В;
7-{[(5-циклопентил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино]метил}-4-(4-фторфенил)-2Н-хром-2-он; М+1=406; полученное способами А и В;
7-({[5-(1-этил-1-гидроксипропил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино }метил)-4-(4-фторфенил)хрома-2-он; М+1=426; полученное способами А и В;
7-{[[5-(1 -этил-1 -гидроксипропил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил](метил)амино]метил}-4-(4-фторфенил)-2Нхром-2-он; М+1=438; полученное способами А и В;
7-({[5-(1 -этил-1 -гидроксипропил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино }метил)-4-(3-фторфенил)-2Н-хром-2он; М+1=424; полученное способами А и В;
4-(2,4-дифторфенил)-7-({[5-(1-этил-1-гидроксипропил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино}метил)-2Нхром-2-он; М-1=440; полученное способами А и В;
7-({[5-(1 -этил-1 -гидроксипропил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино }метил)-4-(3-метоксифенил)-2Нхром-2-он; М+1=436; полученное способами А и В;
7-({[5-(1 -этил-1 -гидроксипропил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино }метил)-4-(4-метоксифенил)-2Нхром-2-он; М+1=436; полученное способами А и В;
7-({[5-(1 -этил-1 -гидроксипропил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино }метил)-4-фенил-2Н-хром-2-он; М+1=406; полученное способами А и В;
7-[({5-[дициклопропил(гидрокси)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}амино)метил]-4-(4-фторфенил)-2Нхром-2-он; М+1=448; полученное способами А и В;
7-({[5-(1 -этил-1 -гидроксипропил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино }метил)-4-(4-фторфенил)-2Н-хром-2он; М+1=424; полученное способами А и В;
М-[5-(1-этил-1-гидроксипропил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-Ы-{[4-(4-фторфенил)-2-оксо-2Н-хром-7ил]метил}ацетамид; М+1=466; полученное способом А;
7-({[5-(1 -этил-1 -гидроксипропил)-1,3,4-триадиазол-2-ил]амино }метил)-4-(4-фторфенил)-2Н-хром-2он; М+1=440; полученное способами В и И;
7-{ [(5-трет-бутил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)амино]метил}-4-(4-фторфенил)-2Н-хром-2-он; М-1=408; полученное способом В;
7-({5-[дициклопропил(гидрокси)метил]-1,3,4-триадиазол-2-ил}тио)-4-пиридин-3 -ил-2Н-хром-2-он; М+1=450; полученное способами С и Е;
7-({5-[дициклопропил(гидрокси)метил]-1,3,4-триадиазол-2-ил}тио)-4-(4-фторфенил)-2Н-хром-2-он; М+1=467; полученное способами С и Е;
7-{[5-(1 -этил-1 -гидроксипропил)-1,3,4-триадиазол-2-ил]тио }-4-(4-фторфенил)-2Н-хром-2-он; М+1=443; полученное способами С и Е;
и фармацевтически приемлемые соли, эфиры и сольваты, когда это уместно.
Предполагают, что соединения данного изобретения, включающие соединения, упомянутые как таковые формулы I, формулы 1а, формулы 1Ь, формулы 1с или любые другие характерные структурные формулы, используемые здесь для описания соединений данного изобретения, включают соединения, попадающие в область каждой из этих структурных формул, включающих фармацевтически приемлемые соли, эфиры и сольваты, где такие соли, эфиры и сольваты возможны. Термин фармацевтически приемлемые соли относится к солям, приготовленным из фармацевтически приемлемых нетоксических основ, таких как, например, хлористый натрий, который можно приготовить с использованием ΝαΟΗ. Фармацевтически приемлемые эфиры доступных гидрокси или карбоновых кислотных групп могут образовываться в той же степени. Примеры фармацевтически приемлемых эфиров включают, но ими не ограничиваются, -С1-4алкил и -С1-4алкил, замещенные фенил-, диметиламино- и ацетиламино.
Некоторые соединения, описанные здесь, содержат один или несколько ассиметричных (хиральных) центров и могут, таким образом, существовать как рацемические смеси и оптические изомеры, включающие энантиообогащенные смеси, единичные энантиомеры, диастереомеры и смеси из диастереомеров. Настоящее изобретение предназначается для понимания всех возможных энантиомеров и диастереомеров, а также их рацемических и составляющих, энантиомерно чистых и значительно очищенных форм, и фармацевтически приемлемых их солей. Кроме того, некоторые из кристаллических форм соединений настоящего изобретения могут существовать как полиморфы и как таковые нацелены на включение в настоящее изобретение. К тому же некоторые из соединений настоящего изобретения могут образовывать сольваты с водой или простые органические растворители. Такие сольваты и гидраты подобны заключенным в объем настоящего изобретения. Некоторые соединения, описанные здесь, содержат олефиновые двойные связи. Изобретение включает и Е, и Ζ геометрические изомеры.
Соединения данного изобретения можно разделить на их индивидуальные диастереоизомеры с помощью, например, фракционной кристаллизации из подходящих растворителей, например метилен хлорид/гексаны или ЕЮАс/гексаны, или через посредство хиральной хроматографии с использованием оптически активной постоянной фазы. Абсолютную стереохимию можно определить по рентгенокристаллографии кристаллизованных продуктов или кристаллизованных промежуточных продуктов, которые
- 6 012704 являются производными, если необходимо, с реагентом, содержащим стереогенический центр известной конфигурации. В ином случае, любой стереомер соединения данного изобретения можно получить путем стереоспецифического синтеза, использующего оптически чистый исходный материал или реагенты известной абсолютной конфигурации.
Предполагают, что при использовании здесь алкил включает насыщенные алифатические углеводородные группы как с разветвленными, так и неразветвленными цепями, имеющие конкретно указанное количество атомов углерода, например метил (Ме), этил (Εΐ), н-пропил (Рг), н-бутил (Ви), н-пентил, нгексил, и их изомеры, такие как изопропил (ί-Рг), изобутил (ί-Ви), секбутил (8-Ви), трет-бутил (ΐ-Ви), изопентил, изогексил и т.п. Циклоалкил означает моноциклическое насыщенное карбоциклическое кольцо, содержащее конкретно указанное количество атомов углерода, например 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Примеры циклоалкилов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
Термин С1-6алкенил при использовании здесь относится к прямой или разветвленной 2-6 углеродной цепи как минимум с одной углерод-углерод двойной связью. Примеры алкенилов включают, но ими не ограничиваются, винил (-СН-СН2), аллил, изопропенил, пентенил, гексенил, гептенил, 1-пропенил, 2бутенил, 2-метил-2-бутенил и т.п. Термин С5-7циклоалкенил при использовании здесь означает неароматическое моноциклическое кольцо, имеющее от 5 до 7 атомов углерода в кольце как минимум с одной углерод-углерод двойной связью.
В определении вышеупомянутых переменных К3 и Я4 могут быть связаны с углеродом, к которому они присоединяются, образуя -С5-7циклоалкениловое кольцо, где нет двойной связи в С-1 положении кольца. Предполагают, что С-1 положение является кольцевым углеродом в циклоалкениловом кольце, который связывается с центром оксадиазолилового или триадиазолилового кольца в характерных структурных формулах, изображенных здесь. В этой ситуации С-1 также связывается с Я2. Это продемонстрировано ниже с использованием примера, где Я3 и Я4 связаны с углеродом, к которому они присоединяются, образуя 3,4-циклопентениловое кольцо, см. (а):
Термин необязательно замещенный означает незамещенный или замещенный, и, следовательно, характерные структурные формулы, описанные здесь, включают соединения, содержащие указанный дополнительный заместитель, а также и соединения, которые не содержат дополнительный заместитель. Например, фраза -С(О)фенил, дополнительно замещенный -С1-4алкилом включает незамещенный -С(О)фенил и -С(О)фенил, замещенный -С1-4алкилом. Каждая переменная независимо определяется каждый раз, это происходит в определениях характерной структурной формулы. Например, когда Я9 представлен -СЯ1Я1ОН, Я1 независимо выбирается в каждом случае, и каждый Я1 может быть одинаковым или отличающимся.
Предполагают, что использование термина замещенный включает моно- и полизамещение в указанной молекуле, если не указано особо. Монозамещенная молекула содержит один заместитель, между тем как полизамещенная молекула содержит более чем один заместитель, где каждый атом углерода, а также и гетероатом, такой как азот, если присутствует, т.е. доступен для замещения в молекуле, может независимо быть замещенным, моно- или полизамещенным и который приводит к созданию устойчивой структуры. Например, -С1-6алкил дополнительно замещенный фтором включает -СН3, -СН2Е, -СНЕ2 и -СЕз.
Термины гало или галоген предназначены для включения фтора, хлора, брома и йода, если не указано иначе. Фтор и хлор предпочтительны, фтор наиболее предпочтителен.
Примеры 5-членных ароматических колец в определениях А и Ζ включают, но ими не ограничиваются, тиенил, фуранил, оксазолил, тиазолил, пирролил, пиразолил, имидазолил, и тетразолил, представленные структурными формулами ниже
Уд3 _ίΓθ\
Примеры 6-членных ароматических колец, содержащих углерод и один, два или три -Ν- в определении А и Ζ, включают, но ими не ограничиваются, пиридинил, пиримидинил, пиразинил и триазинил, представленные структурными формулами ниже
Способность соединений данного изобретения ингибировать биосинтез лейкотриенов делают их полезными для профилактики или изменения симптомов, вызванных лейкотриенами в человеке. Это ингибирование биосинтеза лейкотриенов у млекопитающих показывает, что эти соединения и их лекарственные препараты используются для лечения, профилактики или улучшения атеросклероза у млекопитающих и особенно у людей. Следовательно, соединения данного изобретения можно использовать для
- 7 012704 лечения атеросклероза, включая применение терапевтически эффективного количества соединения данного изобретения пациентом, нуждающимся в таком лечении. Еще один вид данного изобретения включает способ профилактики или уменьшения риска развития атеросклероза, включая применение профилактически эффективного количества соединения данного изобретения пациентом, нуждающегося в таком лечении. Атеросклероз характеризуется накоплением атеросклеротических бляшек, содержащих холестерин и липиды, внутри слоя стенок артерий большого и среднего размера. Атеросклероз включает болезни сосудов и состояния, которые распознаются и понимаются врачом, практикующим в соответствующей области медицины. Атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание, включающее рестеноз после реваскуляризационных процедур, ишемическую болезнь сердца (также известную, как болезнь коронарной артерии или ишемическая болезнь сердца), церебраваскулярную болезнь, включающую мультиинфарктную деменцию, и болезнь периферических сосудов, включающую эректильную дисфункцию, представляет собой все клинические проявления атеросклероза, и, следовательно, включается терминами атеросклероз и атеросклеротическая болезнь.
Соединение настоящего изобретения можно применять для профилактики или уменьшения риска случаев или рецидива, где существует потенциальная возможность, осложнения ишемической болезни сердца (СНЭ). цереброваскулярного осложнения, и/или перемежающейся хромоты. Предполагают, что осложнения ишемической болезни сердца включают смерть от СНЭ, миокардиального инфаркта (т.е. инфаркта миокарда), и от процедур коронарной реваскуляризации. Предполагают, что цереброваскулярные осложнения включают ишемический или геморрагический инсульт (также известных, как цереброваскулярные осложнения) и транзиторные ишемические атаки. Перемежающаяся хромота представляет собой клиническое проявление болезни периферических сосудов. Предполагают, что термин осложнение атеросклеротической болезни для использования здесь включает осложнения ишемической болезни сердца, цереброваскулярные осложнения и перемежающуюся хромоту. Предполагают, что люди, которые раньше подвергались одному или нескольким нелетальным осложнениям атеросклеротической болезни, являются теми, для кого существует потенциальная возможность рецидива такого рода осложнения.
Таким образом, настоящее изобретение также предоставляет способ для профилактики или уменьшения риска первой или следующего случая осложнения атеросклеротической болезни, включающего использование профилактически эффективного количества соединения данного изобретения пациентом с риском такого рода осложнения. Пациент может уже иметь атеросклеротическую болезнь во время применения или может иметь риск ее развития.
Способ данного изобретения предназначен для профилактики или уменьшения нового атеросклеротического повреждения или бляшкообразования, и профилактики или уменьшения развития существующих повреждений или бляшек, а также вызывать регрессию существующих повреждений или бляшек. Таким образом, один аспект данного изобретения включает способ остановки или замедления развития атеросклероза, включая остановку или замедление развития атеросклеротической бляшки, включая применение терапевтически эффективного количества соединения данного изобретения пациентом, нуждающимся в таком лечении. Этот способ также включает остановку или замедление развития атеросклеротических бляшек существующих во время начала текущего лечения (то есть, существующие атеросклеротические бляшки), а также остановку или замедление образования новых атеросклеротических бляшек у пациентов с атеросклерозом.
Другой аспект данного изобретения включает способ регрессии атеросклероза, включая регрессию атеросклеротических бляшек, существующих во время начала текущего лечения, включающий использование терапевтически эффективного количества соединения данного изобретения пациентом, нуждающимся в таком лечении.
Другой аспект данного изобретения включает способ предотвращения или уменьшения риска разрыва атеросклеротической бляшки, включающий использование терапевтически эффективного количества соединения данного изобретения пациентом, нуждающимся в таком лечении. Другой аспект данного изобретения включает способ лечения, профилактики или улучшения стенокардии и/или миокардиальной ишемии, включая использование терапевтически или профилактически эффективного количества, по обстоятельствам, соединений данного изобретения пациентом, нуждающимся в таком лечении.
Кроме того, активность настоящих соединений в качестве ингибиторов биосинтеза лейкотриенов делает их полезными для лечения, профилактики или улучшения: 1) легочных нарушений, включающих болезни, такие как астма, хронические бронхиты и болезни, связанные с обструкцией дыхательных путей, 2) аллергий и аллергических реакций, таких как аллергические риниты, контактные дерматиты, аллергические коньюктивиты и прочие, 3) воспалений, таких как артриты или воспалительная сосудистая болезнь, 4) болей, 5) воспалений кожи, таких как аллергическая экзема и прочие, 6) сердечно-сосудистых нарушений, таких как гипертензия, тромбоцитарная агрегация и прочие, 7) почечной недостаточности, возникающей в результате ишемии, вызванной иммунологической или химической (циклоспорин) этиологией, 8) мигрени или гистаминовой головной боли, 9) офтальмологических заболеваний, таких как увеиты, 10) гепатитов, вызванных химическими, иммунологическими или инфекционными стимулами, 11) травматических или шоковых состояний, таких как ожоговые поражения, эндотоксикоз и прочие,
- 8 012704
12) отторжения аллотрансплантата, 13) предотвращения побочных действий, связанных с терапевтическим применением цитокинов, таких как интерлекин II и фактор некроза опухолей, 14) хронических болезней легких, таких как муковисцидоз, бронхиты и другие болезни малых и больших дыхательных путей, 15) холециститов, 16) множественного склероза, 17) пролиферации миобластических лейкозных клеток и 18) угрей.
Таким образом, соединения настоящего изобретения также можно использовать для лечения или профилактики состояний болезни млекопитающих (главным образом, человека), таких как эрозивный гастрит; эрозивный эзофагит; диарея; мозговой спазм; преждевременные роды; самопроизвольный аборт; дисменорея; ишемия; вредный фактор, вызывающий повреждение или некроз ткани печени, поджелудочной железы, почки, или миокарда; паренхиматозное повреждение печени, вызванное гепатотоксическими веществами, такими как СС14 и Ό-галактозамин; ишемическая почечная недостаточность; болезнь, вызванная повреждением печени; соль желчной кислоты, вызванная повреждением поджелудочной железы или желудка; повреждение клеток, вызванное травмой или стрессом; и почечная недостаточность, вызванная глицерином. Ингибиторы биосинтеза лейкотриенов также действуют как ингибиторы опухолевого метастазирования и проявляют цитопротективное действие.
Цитопротективную активность соединения можно наблюдать и у животных, и у человека, наблюдается повышенная устойчивость желудочно-кишечной слизистой к вредному воздействию сильных раздражителей, например, эффекты аспирина или индометацина, вызывающие язву. В дополнение к уменьшению эффекта нестероидных противовоспалительных лекарств на желудочно-кишечный тракт, было показано при изучении животных, что цитопротективные соединения будут предотвращать желудочные повреждения, вызванные оральным введением сильных кислот, сильных оснований, этанола, гипертонических солевых растворов, и прочие. Для измерения цитопротективной способности можно использовать два способа исследования. Эти способы исследования представлены:
(A) способом исследования повреждения, вызванного этанолом, и (B) способом исследования язвы, вызванной индометацином, и описываются в европейском патенте ЕР 140684. В частности, соединения изобретения возможно полезны для уменьшения эрозии желудка, вызванной совведением селективного ингибитора циклооксигеназы-2, такого как рофекоксиб (νίΟΧΧ®), эторикоксиб (ЛВСОХ1А™), целекоксиб (СЕЬЕВВЕХ®) и вальдекоксиб (ВЕХТВА™), и аспирина в малой дозе.
Кроме того, соединения данного изобретения можно также использовать для лечения хронической обструкционной легочной болезни (СОРЭ). Как описано в 8. К11Гса1Ьсг. Сйез!, 2002, νοί 121, 197, полагают, что дыхательная нейтрофилия у пациентов СОРЭ является источником воспаления и связана с дыхательной коррекцией. Присутствие нейтрофилов опосредуется частично ЬТВ4, и лечение настоящими соединениями можно использовать для уменьшения нейтрофильного воспаления у пациентов с СОРЭ.
Кроме того, соединения данного изобретения можно использовать для лечения болезни Альцгеймера; см. Маиет, Н. аиб Мапе\\ В., ’^-Ырохудепазе (АЬОХ5) аиб ЕЬАР (АЬОХ5АР) депе ро1утогрЫзтз аз Гас!огз ίη νа8си1а^ ра1йо1оду апб Л1/11еипег'8 болезнь, Меб1са1 НуроШезез (2006) 66, р. 501-503.
Термин ’ пациент’ включает млекопитающих, в частности людей, которые используют текущую активность веществ для профилактики или лечения медицинских заболеваний. Применение лекарства пациентом также включает как самостоятельное введение, так и введение пациенту другим человеком. Пациенту может требоваться лечение существующей болезни или медицинского состояния, или может требоваться профилактическое лечение для профилактики или уменьшения риска болезней и медицинского состояния, вызванного подавлением биосинтеза лейкотриенов.
Предполагают, что термин терапевтически эффективное количество означает такое количество лекарства или терапевтического вещества, которое будет вызывать биологический или медицинский ответ ткани, системы, животного или человека, что необходимо для ученого, ветеринара, медицинского доктора или другого клинициста. Предполагают, что термин профилактически эффективное количество означает такое количество фармацевтического лекарства, которое будет предотвращать или уменьшать риск случаев биологического или медицинского осложнения в ткани, системе, животном или человеке, что необходимо для предотвращения ученым, ветеринаром, медицинским доктором или другим специалистом.
Размер профилактического или терапевтического количества соединения этого изобретение будет, конечно, изменяться в зависимости от происхождения тяжести заболевания для излечивания и от специфичности соединения и его способа применения. Это также будет изменяться в зависимости от возраста, веса и индивидуальной реакции пациента. В большинстве случаев, интервал суточной дозы различается для противоастматического, противовоспалительного, противоаллергического или противоатеросклеротического использования, и как правило, используется не для цитопротекции, положение в диапазоне от примерно 0,001 до 100 мг на кг массы тела у млекопитающих, предпочтительно 0,01 до 10 мг на каждый кг и еще предпочтительнее 0,1 до 1 мг на каждый кг, единовременно или небольшими дозами. С другой стороны, иногда возможно понадобится использование дозировки за пределами этих лимитов. В качестве примеров, общее количество ежедневной дозы соединения может быть выбрано из, но ими не ограни
- 9 012704 чиваться, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 200 и 250 мг единовременно или раздельно суточной дозы.
В ситуации, где применяется оральный состав, подходящий диапазон доз варьирует для противоастматического, противовоспалительного, противоаллергического или противоатеросклеротического использования, например, от примерно 0,01 до примерно 100 мг соединения данного изобретения на каждый кг массы тела в сутки, предпочтительно от примерно 0,1 до примерно 10 мг на кг и для цитопротектического использования от 0,1 до 100 мг (предпочтительно от примерно 1 до 100 мг и наиболее предпочтительно от примерно 10 до примерно 100 мг) соединения настоящего изобретения на каждый кг массы тела в сутки.
Для использования здесь композиции используются для внутривенного введения, подходящего диапазона дозы варьируют для противоастматического, противовоспалительного, противоатеросклеротического или противоаллергического использования от примерно 0,001 до примерно 25 мг (предпочтительно от 0,01 до примерно 1 мг) соединения данного изобретения на каждый кг массы тела в сутки и для цитопротективного использования от примерно 0,1 до примерно 100 мг (предпочтительно от примерно 1 до примерно 100 мг и наиболее предпочтительно от примерно 1 до примерно 10 мг) соединения данного изобретения на каждый кг массы тела в сутки.
Для лечения болезней зрительного аппарата можно использовать офтальмологический препарат для глаза, включающий введение 0,001-1 вес.% растворов или суспензии соединения данного изобретения в подходящей офтальмологической форме.
Точное количество соединения данного изобретения, которое используют в качестве цитопротективного вещества, будет зависеть от того, помимо прочего, применяется ли для лечения поврежденных клеток или предотвращения будущего повреждения, на природу поврежденных клеток (например, желудочно-кишечное изъязвление против нефротического некроза), и на природу этиологического фактора. Например, применение соединения данного изобретения для избегания будущего повреждения предполагает совместное применение соединения данного изобретения с Ν8ΆΙΌ, что в противном случае может вызывать такого рода повреждение (например, индометацин). Для такого использования соединение данного изобретения применяют от 30 мин до более чем 30 мин после введения Ν8ΆΙΌ. Предпочтительно применяют раньше или одновременно с Ν8ΆΙΌ (например, в составе лекарственной формы).
Фармацевтические композиции настоящего изобретения содержат соединение данного изобретения в качестве активного компонента и фармацевтически приемлемый носитель и дополнительно другие терапевтические компоненты. Любой подходящий способ введения можно использовать для обеспечения млекопитающего, главным образом человека, эффективной дозой соединения настоящего изобретения. Например, может использоваться оральный, ректальный, местный, парентеральный, глазной, легочный, назальный и прочие. Лекарственные формы включают таблетки, пастилки, дисперсии, суспензии, растворы, капсулы, кремы, мази, аэрозоли и прочие. Для использования при лечении или профилактике атеросклероза и связанными с болезнью осложнениями, предпочтительна оральная рецептура.
Композиции включают композиции пригодные для орального, ректального, локального, парентерального (включает подкожные, внутримышечные, и внутривенные), глазного (офтальмологическое), легочного (назальной или внутриротовой ингаляции), или назального введения, хотя наиболее походящий способ введения в любом данном случае будет зависеть от природы и тяжести состояний, которые лечат, и от природы активного компонента. Их можно удобно представлять в единице лекарственной формы и получать любыми способами, хорошо известными специалисту в данной области фармацевтики.
Для применения при вдыхании соединения настоящего изобретения удобно использовать в форме представления аэрозольного спрея из герметичной тары или аэрозольного аппарата. Соединения также получают в виде порошков, рецептуру которых можно разработать и порошковые сочетания могут вдыхаться с помощью ингаляционного аппарата вдувания порошка. Предпочтительная система доставки для ингаляции представляет собой ингаляционный аэрозоль с измеренной дозой (ΜΌΙ), рецептуру которого можно разработать в виде суспензии или раствора смеси настоящего изобретения в удобных пропеллентах, таких как фторкарбоны или гидрокарбоны.
Подходящие местные рецептуры смеси настоящего изобретения включают трансдермальные приспособления, аэрозоли, кремы, мази, лосьоны, присыпки и прочие.
При практическом использовании соединения настоящего изобретения можно сочетать в виде активного компонента в однородной смеси с фармацевтическим носителем в соответствии с принятыми фармацевтическими способами смешивания. Носитель можно получать большего числа форм, зависящих от формы получения, желательной для введения, например, орально или парентерально (включая внутривенно). При приготовлении составов для оральных лекарственных композиций можно применять любую обычную фармацевтическую среду, такую как, например, воду, гликоли, масла, спирты, ароматизаторы, консервирующие вещества, красящие вещества и прочие, в случае оральных жидких препаратов, таких как, например, суспензии, эликсиры и растворы; или носители, такие как крахмал, сахара, микрокристаллическая целлюлоза, разбавители, грануляты, смягчители, связующие вещества, разделяющие вещества и прочие, в случае оральных твердых препаратов, таких как, например, порошки, капсулы и таблетки, с твердыми оральными препаратами, которые предпочтительнее жидких препаратов. Благода
- 10 012704 ря легкости их применения, таблетки и капсулы представляют наиболее предпочтительной оральной единицей лекарственной композиции, в случае которых очевидно используются твердые фармацевтические носители. При необходимости таблетки можно покрывать стандартными водными и неводными способами.
Кроме того, простые лекарственные композиции, указанные выше, соединения настоящего изобретения также можно применять способами контролируемого высвобождения и/или средствами доставки, такими как описаны в патентах И8 3845770; И8 3916899; И8 3536809; И8 3598123; И8 3630200; И8 4008719 и И8 5366738, открытие включено сюда посредством ссылки.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения, пригодные для орального применения, могут быть представлены в виде дискретных компонентов, таких как капсулы, крахмальные капсулы или таблетки, каждая содержащая установленную заранее дозу активного компонента, в виде порошка или гранул, или в виде раствора или суспензии в водосодержащей жидкости, не водосодержащей жидкости, водомасляной жидкой эмульсии. Такие композиции можно получать любыми фармацевтическими способами, но все способы включают этапы внесения соединения активного компонента с носителем, который составляет один или несколько необходимых компонентов. Обычно композиции получают путем равномерного и однородного смешивания активного компонента с жидкими носителями или разделяют твердые носители или и то, и другое, и затем, если необходимо, образуя продукт в желательном представлении. Например, таблетку можно получать сжатием или прессованием, дополнительно с одним или несколькими добавочными компонентами. Прессованные таблетки можно получить прессованием в соответствующем аппарате, активный компонент в сыпучей форме, такой как порошок или гранулы, дополнительно смешанные со связывающим веществом, смягчителем, инертным разбавителем, поверхностно-активным или диспергирующим веществом. Полученные под давлением таблетки можно получить под давлением в соответствующем аппарате, смесь порошкового соединения увлажняли инертным жидким разбавителем. Желательно, каждая таблетка, крахмальная капсула или капсула содержит от примерно 1 до примерно 500 мг активного компонента. Следующее представляет собой примеры характерных фармацевтических лекарственных дозированных композиций для соединений данного изобретения.
Инъецируемая суспензия мг/мл (внутримышечно)
Соединение формулы 1а10
Метилцеллюлоза5, 0
Тмееп 800,5
Бензиловый спирт9, 0
Бензалконий хлорид1,0
Вода для инъекций до общего объема 1 мл
Таблетка
Соединение формулы
1а
Микрокристаллическая целлюлоза
Провидон
Пептизированный крахмал
Стеарат магния мг/таблетку
415
14,0
43,5
2,5
500
Капсула
Соединение формулы
Порошок лактозы
Стеарат магния
Мг/капсула
573.5
1.5
600
- 11 012704
Аэрозоль На баллон
Соединение формулы 24 мг
1а
Лецитин, ΝΡ жидкий 1,2 мг
концентрат
Трихлорметан ΝΞ 4,025 г
Дихлордифторметан, 12,15 г
ΝΓ
Настоящее изобретение также включает способ получения фармацевтической композиции, включающей комбинирование соединения данного изобретения с фармацевтически приемлемым носителем. К тому же включенное соединение представляет собой фармацевтическую композицию, которую получают комбинированием соединения данного изобретения с фармацевтически приемлемым носителем.
Терапевтически эффективное количество соединения данного изобретения можно использовать для получения лекарства необходимого для лечения и профилактики любого описанного здесь медицинского заболевания. Например, соединение данного изобретения можно использовать для получения лекарства необходимого для лечения астмы, аллергий и аллергических состояний, воспаления, СОРЭ или эрозивного гастрита. Кроме того, лекарство может быть полезно для профилактики или уменьшения риска развития атеросклеротической болезни, останавливая или замедляя прогрессию атеросклеротической болезни, как только она станет клинически обнаруживаемой, и предотвращая или уменьшая риск первого или следующего случая осложнения атеросклеротической болезни. Лекарство, содержащее соединение данного изобретения, также можно получить с одним или несколькими дополнительными активными веществами, такими как описанные ниже.
Одно или несколько дополнительных активных веществ можно использовать в сочетании с соединениями данного изобретения в одной лекарственной рецептуре, или активные вещества сочетания можно вводить пациенту в раздельных лекарственных рецептурах, которое учитывает одновременное или последовательное введение активных веществ.
В дополнение к соединениям данного изобретения, фармацевтические композиции настоящего изобретения также могут содержать другие активные вещества (то есть, компоненты), такие как ингибиторы циклооксигеназы, нестероидные противовоспалительные лекарства (ΝδΑΙΌδ), периферические болеутоляющие вещества, такие как зомепирак, дифлунизал и подобные. Весовое соотношение соединения данного изобретения ко второму активному компоненту может варьироваться и будет зависеть от эффективной дозы каждого компонента. Обычно используют эффективную дозу каждого. Таким образом, например, при сочетании соединения данного изобретения с Ν8ΑΙΌ весовое соотношение вышеуказанного соединения с Ν8ΑΙΌ обычно будет варьировать от примерно 1000:1 до примерно 1:1000, предпочтительно от примерно 200:1 до примерно 1:200. Сочетания соединения данного изобретения и других активных компонентов также обычно будет находиться в вышеуказанной области, но в каждом случае должна использоваться эффективная доза каждого активного компонента.
Ν8ΑΙΌ можно разделить на пять групп: (1) производные пропионовой кислоты; (2) производные уксусной кислоты; (3) производные фенаминовой кислоты; (4) оксикамы и (5) производные бифенилкарбоксиловой кислоты; или их фармацевтически приемлемые соли.
Производные пропионовой кислоты, которые могут быть использованы, включают: аминопрофен, беноксапрофен, буклоксиновая кислота, карпрофен, фенбуфен, фенопрофен, флурпрофен, флурбипрофен, ибупрофен, индопрофен, кетопрофен, миропрофен, напроксен, оксапрозин, пирпрофен, пранопрофен, супрофен, тиапрофеновая кислота и тиоксапрофен. Структурно родственные производные пропионовой кислоты, обладающие сходными обезболивающими и противовоспалительными свойствами, как предполагается, также включаются в эту группу. Таким образом, производные пропионовой кислоты, как определено здесь, представляют собой ненаркотические анальгетики/нестероидные противовоспалительные лекарства, имеющие свободную -СН(СН3)СООН или -СН2СН2СООН группу (которая дополнительно может быть в форме группы фармацевтически приемлемой соли, например -СН(СН3)СОО-№1' или -СН2СН2СОО-№1'обычно присоединенную непосредственно или через функцию карбонила к циклической системе, предпочтительно к ароматической циклической системе.
Производные уксусной кислоты, которые могут быть использованы, включают индометацин, который предпочтительнее Ν8ΑΙΌ, ацеметацин, алклофенак, клиданак, диклофенак, фенклофенак, фенклосиновая кислота, фентиазак, фурофенак, ибуфенак, изоксепак, окспинак, сулиндак, тиопинак, толметин, зидометацин и зомепирак. Структурно родственные производные уксусной кислоты, обладающие сходными обезболивающими и противовоспалительными свойствами, как предполагается, также включаются в эту группу. Таким образом, производные уксусной кислоты, как определено здесь, представляют собой ненаркотические анальгетики/нестероидные противовоспалительные лекарства, имеющие свободную -СН2СООН группу (которая дополнительно может быть в форме группы фармацевтически приемлемой соли, например -СН2СОО-№1'). обычно присоединенную непосредственно к циклической системе,
- 12 012704 предпочтительно к ароматической или гетероароматической циклической системе.
Производные фенаминовой кислоты, которые могут быть использованы, включают следующее: флуфенамовая кислота, меклофенамовая кислота, мефенамовая кислота, нифлумовая кислота и толфенамовая кислота. Структурно родственные производные фенаминовой кислоты, обладающие сходными обезболивающими и противовоспалительными свойствами, как предполагается, также включаются в эту группу. Таким образом, производные фенаминовой кислоты, как определено здесь, представляют собой ненаркотические анальгетики/нестероидные противовоспалительные лекарства, которые включают основную структуру
согн которые могут быть связаны с различными заместителями и в которых свободная -СООН группа может иметь форму группы фармацевтически приемлемой соли, например -С'ОО-№1'.
Производные бифенилкарбоксиловой кислоты, которые могут быть использованы, включают дифлунизал и флуфенизал. Структурно родственные производные бифенилкарбоксиловой кислоты, обладающие сходными обезболивающими и противовоспалительными свойствами, как предполагается, также включаются в эту группу. Таким образом, производные бифенилкарбоксиловой кислоты, как определено здесь, представляют собой ненаркотические анальгетики/нестероидные противовоспалительные лекарства, которые включают основную структуру
СООН которые могут быть связаны с различными заместителями и в которых свободная -СООН группа может иметь форму группы фармацевтически приемлемой соли, например -СОО-№1'.
Оксикамы, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, включают изоксикам, пироксикам, судоксикам и теноксикам. Структурно родственные оксикамы, обладающие сходными обезболивающими и противовоспалительными свойствами, как предполагается, также включаются в эту группу. Таким образом, оксикамы, как определено здесь, представляют собой ненаркотические анальгетики/нестероидные противовоспалительные лекарства, которые имеют общую формулу
где Я представлен ариловой или гетероариловой циклической системой.
Также могут использоваться следующие Ν8ΆΙΌ: амфенак натрия, аминопрофен, анитразафен, антрафенин, ауранофин, бендазаклизинат, бензиданин, бепрозин, броперамол, буфезолак, цинметацин, ципроквазон, клоксемат, дазидамин, дебоксамет, дельметацин, детомидин, дексиндопрофен, диацереин, дифисаламин, дифенпирамид, эморфазон, энфенамовая кислота, эноликам, эпиризол, этерсалат, этодолак, этофенамат, фанетизолмезилат, фенклорак, фендозал, фенфлумизол, фепразон, флоктафенин, флуниксин, флуноксапрофен, флупроквазон, фопиртолин, фосфозал, фурклопрофен, глюкаметацин, гуаимезал, ибупроксам, изофезолак, изониксим, изопрофен, изоксикам, лефетамин НС1, лефлуномид, лофемизол, кальций лоназолак, лотифазол, локсопрофен, лизин клониксинат, меклофенамат натрия, мезеклазон, набуметон, никтиндол, нимезулид, орпаноксин, оксамитацин, оксападол, перизоксал цитрат, пимепрофен, пиметацин, пипроксен, пирозолак, пирфенидон, проглуметацин малеат, проквазон, пиридоксипрофен, судоксикам, талметацин, тальнифлумат, теноксикам, тиазолинобутазон, тиелавин В, тиарамид НС1, тифламезол, тимегадин, толпадол, триптамид, и уфенамат. Также могут использоваться следующие Ν8ΆΙΌ, обозначенные фирменным кодовым номером (см., например, Р11агтарго)сс15): 4801568, АА861, ΑΌ1590, АЕР802, АТР860, ΑΙ77Β, АР504, АИ8001, ВРРС, В№540С, СНШОШ 127, СШ00, ЕВ382, ЕЬ508, Е1044, СУ3658, ΙΤΕ182, ΚΓΝΊΈΙ6090, КМЕ4, ЬА2851, МЯ714, МЯ897, ΜΥ309, О^3144, РЯ823, РУ102, РУ108, Я830, Я82131, 8СЯ152, 8Н440, 8Ш.133, 8РА8510, 8Р27239, 8Τ281, 8Υ6001, ТА60, ΤΑΙ901 (4-бензоил-1-инданкарбоновая кислота), ТУХ2706, И60257, ИЯ2301 и νΥ41770.
Наконец, Ν8ΛΙΌ. которые также могут использоваться, включают салицилаты, специфически ацетилсалициловую кислоту и фенилбутазоны, и их фармацевтически приемлемые соли.
В дополнение к индометаицину, другими предпочтительными ^АГЭк являются ацетилсалициловая кислота, диклофенак, фенбуфен, фенопрофен, флурбипрофен, ибупрофен, кетопрофен, напроксен, фенилбутазон, пироксикам, силиндак и толметин.
Фармацевтические композиции, содержащие соединения данного изобретения, также может содержать ингибиторы биосинтеза лейкотриенов, таких как описаны в европейских патентах ЕР 138481 (24 апреля, 1985), ЕР 115394 (8 августа, 1984), ЕР 136893 (10 апреля, 1985) и ЕР 140709 (8 мая, 1985), которые включены в данный документ посредством ссылки.
Соединения данного изобретения также можно использовать в сочетании с антагонистами лейкотриенов, такими как описаны в европейском патенте ЕР 106565 (25 апреля, 1984) и европейском патенте
- 13 012704
ЕР 104885 (4 апреля, 1984), которые включены в данный документ посредством ссылки, и другими известными специалисту в данной области, такими как описаны в европейских патентных заявках № 56172 (21 июля, 1982) и 61800 (10 января, 1982); и в патентном описании и.К. № 2058785 (15 апреля, 1981), которые включены в данный документ посредством ссылки.
Фармацевтические композиции, содержащие соединения данного изобретения, также могут включать в качестве второго активного компонента антагонисты простагландинов, такие как описаны в европейском патенте ЕР 11067 (28 мая, 1980), или антагонистов тромбоксанов, такие как описаны в патенте и8 4237160. Они также могут содержать ингибиторы гистидиндекарбоксилазы, такие как αфторметилгистидин, описанный в патенте И8 4325961. Соединения данного изобретения также можно успешно сочетать с антагонистом Нг или Н2-рецептора, таким как, например, ацетомазол, аминотриадиазолами, описанными в европейском патенте ЕР 40696 (2 декабря, 1981), бенадрилом, циметидином, фамотидином, фрамамином, гистадилом, фенерганом, ранитидином, терфенадином и прочими соединениями, такими как описаны в патентах И8 4283408; И8 4362736 и И8 4394508. Фармацевтические композиции также могут содержать ингибитор К+/Н+ АТФазы, такой как омепразол, описанный в патенте и8 4255431 и прочие. Соединения данного изобретения также можно успешно сочетать с большинством клеточных стабилизирующих веществ, таких как 1,3-бис-(2-карбоксихром-5-илокси)-2-гидроксипропан и родственные соединения, описанные в Британских патентных описаниях СВ 1144905 и СВ 1144906. Еще одна полезная фармацевтическая композиция включает соединения данного изобретения в сочетании с антагонистами серотонина, такими как метисергид, антагонистами серотонина, описанными в ЫаФге, 316, 12 6-131 (1985), и прочие. Каждая ссылка, относящаяся к этому разделу, включена в данный документ посредством ссылки.
Другие предпочтительные фармацевтические композиции содержат соединения данного изобретения в сочетании с антихолинергетиками, такими как ипратропий бромид, бронходилятаторами, такими как бета-антагонист сальбутамол, метапротеренол, тербуталин, фенотерол и прочие, и противоастматический лекарственный теофиллин, холинтеофиллинат, и энпрофиллин, кальциевый антагонист нифедипин, дилтиазем, нитрендипин, верапамин, нимодипин, фелодипин и т.д., и кортикостероиды, гидрокортизон, метилпреднизолон, бетаметазон, дексаметазон, беклометазон и прочие.
Кроме того, дополнительные активные вещества, такие как антиатеросклеротические вещества, можно использовать в сочетании с соединениями данного изобретения. Дополнительное активное вещество или вещества могут представлять собой повреждающие липиды соединения, такие как ингибиторы НМС-СоА редуктазы, или вещества, обладающие другими фармацевтическими активностями, или вещества, которые обладают как липидповреждающими эффектами, так и другими фармацевтическими активностями. Примеры ингибиторов НМС-СоА редуктазы, необходимые для этой цели, включают статины в лактонизированных и дигидрокси открытых кислотных формах и их фармацевтически приемлемые соли и эфиры, включают, но ими не ограничиваются, ловастатин (МЕУАСОК®; см. патент И8 4342767); симвастатин ^ОСОК®; см. патент И8 4444784); дигидрокси открытая кислотная форма симвастатина, в частности его соли аммония или кальция; правастатин, в частности его соль натрия (РКАУАСНОЬ®; см. патент И8 4346227); флувастатин, в частности его соль натрия (ЬЕ8СОЬ®; см. патент И8 5354772); аторвастатин, в частности его соль кальция (ЫРГГОК®; см. патент И8 5273995); нисвастатин, также обозначенный как ЫК-104 (см. РСТ номер международной публикации XVО 97/23200); и розувастатин (СКЕ8ТОК®; см. патент И8 5260440). Дополнительные активные вещества, которые могут применяться в сочетании с соединением данного изобретения, включают, но ими не ограничиваются, ингибиторы НМС-СоА синтазы; ингибиторы абсорбции холестерина, такие как эзетимиб (ΖΕΤΙΛ®). который представляет собой 1-(4-фторфенил)-3(К)-[3(8)-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4(8)-(4-гидроксифенил)-2азетидинон, описанный в патентах И8 Ке. 37721 и И8 5846966; ингибиторы белка переносчика холестеринового эфира (СЕТР), например, 1ТТ-705 (1араи ТоЬассо Сотрапу) и торцетрапиб (РПхег); ингибиторы скваленэпоксидазы; ингибиторы скваленсинтетазы (также известные, как ингибиторы скваленсинтазы); ацил-коэнзим А: ингибиторы холестерин ацилтрансферазы (АСАТ), включающие селективные ингибиторы АСАТ-1 или АСАТ-2, а также и парные ингибиторы АСАТ1 и -2; ингибиторы микросомального белка транспортера триглицеридов (МТР); пробукол; ниацин; секвестранты желчных кислот; ЬВЬ (липопротеины низкой плотности) рецепторные индукторы; ингибиторы агрегации тромбоцитов, например, гликопротеин ГГЬ/ГГГа фибриноген рецепторные антагонисты и аспирин; антагонисты человеческого пероксисомного активирующего пролиферацию рецептора гамма (РРАКу), включающего соединения, обычно обозначаемые как глитазоны, например, троглитазон, пиоглитазон и розиглитазон и, включающие эти соединения, включенные в структурный класс, известный как тиазолидинедионы, а также и РРАКу агонисты вне тиазолидинедионового структурного класса; РРАКа агонисты, такие как клофибрат, фенофибрат, включая микроизмельченный фенофибрат, и гемфиброзил; РРАК парные α/у агонисты, такие как мураглитазар; витамин В6 (также известный как пиридоксин) и их фармацевтически приемлемые соли, такие как соль НС1; витамин В12 (также известный как цианкобаламин); фолиевая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль или эфир, такие как соль натрия и метилглукаминовая соль; витамины антиоксидантов, такие как витамин С и Е и бета-каротин; бета-блокаторы; антагонисты ангиотен
- 14 012704 зина II, такие как лозартан; ингибиторы ангеотензин превращающего ферменты, такие как эналоприл и каптоприл; блокаторы кальциевых каналов, такие как нифедипин и дилтиазам; эндотелиальные антагонисты; вещества которые увеличивают экспрессию гена АВС1; ГХК и ЬХК лиганды, включая и ингибиторы, и антагонисты; соединения бисфосфоната, такие как алендронат натрия; и ингибиторы циклооксогеназы-2, такие как рофекоксиб и целекоксиб.
Соединения этого изобретение можно исследовать с использованием следующих способов определения их ингибирующей активности биосинтеза лейкотриенов млекопитающих. Было показано, что характерные исследованные соединения данного изобретения представляют собой ингибиторы биосинтеза лейкотриенов, большинство которых имеет 1С50 меньше чем или равное 4 мкМ в способе исследования фермента 5-липоксигеназы человека, описанном ниже, с предпочтительным соединением, исследованным в этом способе, имеющем 1С50 меньше чем или равное 0,100 мкМ. Было показано, что характерные исследованные соединения обладают активностью как ингибиторы 5-ЬО в способе исследования цельной крови 5-липоксогеназы человека, описанном ниже, большинство которых имеет 1С50 меньше чем или равное 4 мкМ, и предпочтительные соединения имеют 1С50 меньше чем или равное 0,500 мкМ.
Способ исследования фермента 5-липоксигеназы человека.
Активность 5-липоксигеназы измеряли с использованием спектрометрического способа; рекомбинантная 5-липоксигеназа человека как источник фермента. 5-липоксигеназу человека выделяли из 8Г9 клеток, зараженных рекомбинантным бакуловирусом гуН5ЬО (8-1), содержащим кодирующую последовательность для 5-липоксигеназы человека, как описано Рсгс1уа1 с! а1., (Еиг. I. Вюсйст 210, 109-117, 1992). Ферментную активность измеряли с использованием спектрометрического способа оптимальной скорости образования связанного диена (поглощение при 238 нм), используя способ, описанный в К1спбсаи с! а1. (Вюсйст. Рйагтасо1. 38, 2313-2321, 1989) с незначительными модификациями. Инкубационная смесь содержала 25 ммоль фосфата калия, рН 7,5, 0,1 ммоль ЕЭТА, 0,3 ммоль СаС12, 24 мкг/мл фосфотидилхолина, 0,1 ммоль АТФ, 0,5 ммоль ОТТ, 20 мкМ арахидоновой кислоты (2 мкл из 100-кратного раствора в этаноле), ингибитор (2 мкл аликвоты из 100-кратного раствора в ЭМ8О) и аликвоту выделенной 5-липоксигеназы. Реакции инициировались добавлением выделенной 5-липоксигеназы и скорость образования связанного диена поддерживали в течение 5 мин при комнатной температуре. Реакцию проводили в Сок!аг υν плашке (Са!. # 3635) и коэффициенты поглощения при 238 нм регистрировали с помощью Мо1сси1аг Эеу1сск υν/νΐδ 96 луночного спектрофотометра (8рсс!га Мах 190), используя 8ОРТтах РКО койгагс. Ферментную активность вычисляли из оптимальной скорости реакции линейным приближением увеличения поглощения при 238 нм в течение 36 с. Когда скорость образования диена низкая (<0,01 единиц поглощения/мин), линейное приближение производится в течение 180 с. Результаты выражаются в виде процента ингибирования скорости реакции по сравнению с контролями (обычно между 0,0010,005 единиц поглощения/мин), содержащими растворитель ЭМ8О.
Способ исследования 5-липоксигеназы человека цельной крови.
Свежую кровь собирали в гепариновые пробирки венопункцией добровольцев, давших согласие. Эти добровольцы не имели никаких наблюдаемых воспалительных заболеваний и не принимали никаких нестероидных противовоспалительных лекарств по крайней мере 4 дня до сдачи крови. Плазму отделяли от крови у каждого добровольца с помощью центрифугирования приблизительно 10 мл крови. 50 ммоль исходного раствора ионофора кальция А23187 (81дта, 8! Ьошк, Мо., и8А) в ЭМ8О разводили 40 кратно с каждой плазмой волонтера, до получения 1,25 ммоль рабочего раствора. Каждую аликвоту крови 250 мкл преинкубировали либо с 0,5 мкл растворителя (ЭМ8О), либо с исследуемыми соединениями в ЭМ8О при 37°С в течение 15 мин. Потом добавили 5 мкл либо плазмы, либо 1,25 ммоль рабочего раствора (для каждого эксперимента, кровь и плазму брали от того же добровольца), приводя конечную концентрацию 25 мкМ А23187. Смесь крови инкубировали при 37°С в течение 30 мин, затем центрифугировали при 1500д при 4°С в течение 10 мин. Надосадочную плазму собирали из всех образцов и хранили при 4°С. Все образцы надосадочной плазмы исследовали на продукцию лейкотриена В4 (ЬТВ4), используя кит для ферментного иммуносорбентного способа исследования ЬТВ4 (Е1А) из Аккау Эскщпк (Апп АгЬог, М1сй., и8А) в соответствии с инструкциями производителя.
Соединения данного изобретения можно получать, используя общие синтетические способы, известные в данной области, включая способы, описанные в патенте и8 5552437 и РСТ публикации \УО 2004/108720, опубликованной 16 декабря 2004 г., обе публикации включены в данный документ посредством ссылки целиком. Синтетические подходы, изложенные в следующих способах, схемах реакции и примерах, приводятся с целью иллюстрации. Группы, обозначенные К в общих схемах, а также растворители, температуры и другие условия реакций могут выбираться или изменяться специалистом в данной области. Функциональные группы можно либо защитить, либо заменить другими функциональными группами. Например, амин группы могут ацилироваться ацилхлоридом и/или ангидридом со слабым основанием, таким как К2СО3 или азотистое основание. Эфиры могут замещаться третичными спиртами с реактивом Гриньяра или реагентов алкил лития.
Некоторые использованные здесь сокращения включают: Ас - ацил; ΛΙΒΝ - 2,2'-азобисизобутиронитрил; ВиЫ - н-бутиллитий; САN - церий нитрат аммония; ЭА8Т - диэтиламиносульфур трифторид;
- 15 012704
ΌΒυ - 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ен; ОСС - 1,3-дициклогексилкарбодиимид; ЭСМ - дихлорметан; ΌΜΕ - диметиловый эфир этиленгликоля; ΌΜΕ - Ν,Ν-диметилформамид; ΌΜ8Ο - диметилсульфоксид; ΕΐΟΗ - этанол; Ε!2Ο - диэтиловый эфир; Ε!3Ν - триэтиламин; ЕЮАс - этилацетат; 11 - часы; НОАс - уксусная кислота; ΚΗΜΌ8 - бис-(триметилсилил)амид калия; ЬАН - алюмогидрид лития; БЭА - диизопропиламид лития; т-СРВА - 3-хлорпероксибензойная кислота; МеОН - метанол; ΝΒ8 - Ν-бромосукцинимид; ΝΜΟ - 4-метилморфолин Ν-оксид; ΝΜΡ - 1-метил-2-пирролидинон; ΟΤί - трифторметансульфонат трифлат; Ο-ТНР - О-тетрагидропиран-2-ил; ΡΡΤ8 - пиридин р-толуолсульфонат; г! - комнатная температура; ΤΒΑΕ - тетрабутиламоний фторид; Τγ2Ο - трифлик ангидрид; ТЕА - трифторуксусная кислота; ТНЕ - тетрагидрофуран; ΤΜ8ΟΝ - триметилсилил цианид.
Оксадиазолы можно получить, например, в соответствии с литературными способами и материалами, использованными при экспертизе заявки в них, с соответствующим исходным материалом, как изложено далее: \У1Шс. АЕ, е! а1. 1. Μβά. Сйет., (1996) 39, 4382; ЕШакг Κ. Τθ8α, 8., Сйет. Рйагт. Ви11. (1960) 8, 908; Сйет. АЬк!г. (1966) 64, 3558а.
Триадиазолы можно получить, например, в соответствии с литературными способами и материалами, использованными при экспертизе заявки в них, с соответствующим исходным материалом, как изложено далее: УегЬег О., Виссйеп Е., Μа^^ηο Μ.Ε., 1. Не!его. Сйет. (1975) 12, 581; Рапбеу ν.Κ. е! а1., Ιηά. 1. Сйет. 8ес!. В (2003) 42, 2583; 8йаЬап ΜΑΕ., Μо8ΐаίа ΜΑ, №1кг Κ.Ζ. Рйагта/1а (2003) 58, 6; Μ^уатоΐо Κ. е! а1., Сйет. Рйагт. Ви11, (1985) 33, 5126; Уокойата 8. е! а1., Сйет. Рйагт. Ви11. (1992) 40, 2391; \Уййе АЕ. е! а1., 1. Μеά. Сйет. (1996) 39, 4382; Βа^ΐе18-Κе^ΐй 1.В., Вигдекк Μ.Τ. 8!еуепкоп ΕΜ., 1. Ογ§. Сйет. (1977) 42, 3725.
Способ А (см. схему ниже).
Смесь 1 получали в соответствии со способом, описанным в патенте υ8 5552437 и \¥Ο 2004/108720. Метильная группа превращается в моно- или дибром 2 с кВ$; нагревание в инертном растворителе, таком как СС14, в присутствии радикального инициатора, такого как пероксид бензоила, ΑIΒN или света. Соединение моноброма 2 обрабатывается избытком ΝΜΟ при приблизительно 100°С в растворителе, подобном диоксану, до полного превращения в альдегид 8. Альтернативно, аналог диброма 2, обработанный АдПО3 в диоксановой воде в возвратном потоке, за короткое время образовывал альдегид 8. Альдегид 8 также получают из аналога диброма 2 в горячем растворе №НЮАс в НОАс (воду можно добавлять).
Смесь 4 получали при комнатной температуре из смеси 2 (монобром) и 3 в инертном растворителе, таком как ΌΜΕ, в присутствии слабого основания, такого как Κ^Ο3. Ацетил удаляли основанием, таким как ΝΗ4ΟΗ, в ΤΗΕ-воде до выхода соединения 5. Свободный ΝΗ превращается в Ν-алкилы, Νалкилоилы или Ν-арилоилы с алкилгалоидами, алифатическими ацилгалоидами или ароматическими ацилгалоидами посредством слабого основания в инертном растворителе, каком как ЭСМ.
Двойную связь кумарина 5 восстанавливали до простой связи с водородом под давлением (40-60 фунт/кв.дюйм) и нагреванием (40-60°С) с катализатором, таким как палладий в угле, в соответствующем растворителе для гидрогенизации, подобном этанолу. Гидрогенизацию можно завершить в любой момент в любой последовательности.
Способ В (см. схему ниже).
Альдегид 8 и амин 9 нагревают в колбе с обратным холодильником вместе с или без кислотного катализатора, такого как ΡΡΤ8, в растворителе для образования постоянно кипящей смеси, таком как толуол, до выхода имина 10. Этот имин восстанавливали NаΒΗ4 или другим для освобождения ΝΗ 5 в этаноле или метаноле. Если Β2=ΟΗ, то имин 10 обрабатывали ^Α8Τ в ^СΜ при -78°С, доводили до комнатной температуры и затем вливали раствор NаΒΗ4 в этаноле до получения фторсодержащего аналога 11.
Альтернативно, имин 10 вступает в реакцию с реактивом Гриньяра между -95 и -78°С в ΤΗΕ или эфире. Смесь доводили до 0°С и тушили ΝΗ4Ο до выхода 12.
Способ С (см. схему ниже).
Кумарин 13 обрабатывали тиолом 14 и неорганическим основанием, таким как Κ^Ο3, в ΌΜΕ или ΝΜΓ между 80-120°С до получения соединения 15. Альтернативно, тиол 14 несколько минут обрабатывали ΚΟΗ в метаноле и растворитель удаляли высушиванием. К этой соли калия добавляли кумарин 13 в ΝΜΓ и смесь нагревали до 80-120°С до выхода 15. Кумарин 16 получали в катализируемой палладием реакции соединения 13 в ΜеΟΗ-^Μ8Ο (са. 1:2) под давлением СО при 60°С с основанием, таким как триэтиламин, до завершения.
Способ Ό (см. схему ниже).
К -78°С ΤΗΕ раствору 17 добавляют ВиЫ с последующим хлортриметилсиланом. Температуру устанавливают -20°С, охлаждают обратно до -78°С и ВиЫ добавляют с последующим реагентом, содержащим карбонильную группу до выхода 18.
Способ Ε (см. схему ниже).
Раствор В-(метилтио)(тиоксо)ацетата 20, где В представлен алкилом (см. Ζ. Сйет. 1977, уо1. 17, 366), и соль калия и гидразиндитиокарбоновой кислоты 19 (см. 1. Ат. Сйет. 8ос. 1983, 105, 2287) в Ε!ΟΗ нагревают с обратным холодильником всю ночь. После охлаждения реакционную смесь экстрагируют
- 16 012704
Εΐ2Θ и удаляют растворитель. Осадок очищают путем хроматографии испарительной колонки на силикагеле для получения соединения 21.
Способ А
Способ В
А3У<хЛ'ЭН
Нд 14
Способ С
К2 у й
Η4 Ν-Ν
1) гидролиз
2) восстановление окисление
Способ
1) ΒιιΙι, ТМ8С1
2) βιιΐί, Й3С(О)Н4
- 17 012704
7-Бром-4-трифторметансульфонилоксикумарин 25 можно получить, как показано ниже в способе Б. Описание получения 25 также находится в способе, описанном в патенте И8 5552437 в схеме I колонки 17-18 (см. структуру V) в ней и разделе, озаглавленном Получение кумаринов, начинающемся с колонки 58 в ней. Бромфенол 22 может ацетилироваться обработкой смеси 22 и ацетилхлорида в присутствии основания, такого как пиридин, в растворителе, таком как дихлорметан до выхода соответствующего ацетата, который, при нагревании без примесей с кислотой Льюиса, такой как хлорид алюминия, дает ацилпроизводное 23. Реакция 23 с первым неорганическим основанием, таким как гидрид натрия, в органическом растворителе, таком как бензол, с последующим прибавлением карбоната, такого как диэтилкарбонат, приводит к образованию промежуточного продукта 24.
Промежуточное соединение 24 изменяют дальше с использованием трифторметансульфонового ангидрида, в присутствии амина, такого как триэтиламин, в нейтральном растворителе, таком как дихлорметан, до соответствующего трифлата 25.
Способ Б.
Пример 1А. 7-(Бромметил)-4-(4-фторфенил)-2Н-хром-2-он.
Этап 1: 4-гидрокси-7-метил-2Н-хром-2-он
он
К 80°С суспензии ΝαΗ (60 г, 1500 ммоль, 60%) в толуоле добавляли 1-(2-гидрокси-4метилфенил)этанол (100 г, 666 ммоль; также известный как 2'-гидрокси-4'-метилацетофенон) в 800 мл толуола в течение 1 ч. Это сопровождалось добавлением по каплям диэтилкарбоната (157 г, 1,3 ммоль) в 1000 мл толуола в течение 1 ч. Реакционную смесь оставляли при 80°С на всю ночь. После охлаждения при комнатной температуре раствор вливали в 1,6 л НС1 (2Ν). Образовавшийся осадок фильтровали, собирали и смешивали с МеОН (минимальное количество). После фильтрации обозначенную смесь высушивали всю ночь (при 55°С, под высоким вакуумом) до выхода обозначенного соединения.
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-ά6): δ 12,45 (1Н, с), 7,58 (1Н, д), 7,13 (2Н, м), 6,53 (1Н, с) и 2,39 (3Н, с).
Этап 2: 4-(4-фторфенил)-7-метил-2Н-хром-2-он
К -30°С раствору 4 гидрокси-7-метил-2Н-хром-2-он (50 г, 284 ммоль) и триэтиламина (48,8 г, 482 ммоль) добавляли Τί2Ο (128,1 г, 454 ммоль) в 120 мл СН2С12 очень медленно (внутренняя температура<-30°С). После 30 мин смешивания раствор доводили до 0°С и блокировали ΝΗ.·|Ο1. После экстракции СН2С12 органическую фазу отмывали Н2О (3х), высушивали Мд§О4 и удаляли растворитель. Полученный осадок смешивали в гексановом эфире (9/1). После фильтрации промежуточное соединение трифлата высушивали.
Ή ЯМР (400 МГц, ацетон-б6): δ 7,68 (1Н, д), 7,37 (2Н, м), 6,61 (1Н, с) и 2, 52 (3Н, с).
Смесь трифталата (40 г, 130 ммоль), р-фторфенилбороновой кислоты (21,8 г, 156 ммоль), Рб(ОЛс)2 (0,87 г, 3,9 ммоль), трициклогексилфосфин (1,31 г, 4,7 ммоль) и фторид калия (24,9 г, 428 ммоль) в 500 мл ТНБ смешивали при комнатной температуре всю ночь. Смесь фильтровали через целит и удаляли растворитель. Заготовку затем очищали через небольшой блок силикагеля с использованием СН2С12. Растворитель удаляли и образующейся осадок смешивали с СН2С12-гексаном (1/9). После фильтрации продукт высушивали для выхода обозначенного соединения.
Ή ЯМР (400 МГц, ацетон-а6): δ 7,62 (2Н, м), 7,39 (3Н, м), 7,25 (1Н, с), 7,15 (1Н, д), 6,29 (1Н, с) и
2,45 (3Н, с).
Этап 3: 7-(бромметил)-4-(4-фторфенил)-2Н-хром-2-он
р
Смесь 4-(4-фторфенил)-7-метил-2Н-хром-2-он (24,0, 94,3 ммоль), ΝΒ8 (18,5 г, 103,8 ммоль) и пероксида бензоила (1,14 г, 4,72 ммоль) в 470 мл СС14 помещали кипятить с обратным холодильником. Раствор отставляли на всю ночь и затем горячим фильтровали. Один раз удаляли охлажденный до комнат
- 18 012704 ной температуры растворитель, смесь растворяли в СН2С12 и проводили очистку через небольшой блок силикагеля с использованием гексан-ЕЮАс от (8/2) до (1/1). Растворитель удаляли и растирали в порошок с гексан-ЕЮЛс и фильтровали до получения обозначенного соединения. Оставшийся растворитель удаляли для получения дополнительной смеси загрязненной некоторым исходным материалом или смесью диброма.
1Н ЯМР (400 МГц, ацетон-б6): δ 7,67 (2Н, м), 7,55 (1Н, с), 7,50 (1Н, д), 7,40 (3Н, м), 6,40 (1Н, с) и 4,75 (2Н, с).
Пример 1В. 4-(4-Фторфенил)-7-[({5-[(18)-2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-метилэтил]-1,3,4-оксадиазол2-ил}амино)метил]-2Н-хром-2-он.
Этап 1: метил(28)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропаноат
К раствору (8)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропионовой кислоты (3,0 г, 17,4 ммоль) в 60 мл эфира добавили раствор диазометана в эфире до окрашивания в желтый цвет. Реакционную смесь далее смешивали 30 мин при комнатной температуре и сгущали до высушивания для получения обозначенного соединения.
1Н ЯМР (400 МГц, ацетон-б6): δ 5,67 (с, 1Н), 3,85 (с, 3Н), 1,57 (с, 3Н). Этап 2: (28)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропангидразид
νηνη2
К раствору метил(28)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропаноата (3,26 г, 19,0 ммоль) добавляли гидразинмоногидрат (2,1 мл). Смесь нагревали при 130°С в течение 90 мин и охлаждали до комнатной температуры. После выпаривания досуха осадок очищали на небольшом блоке силикагеля (100% ЕЮАс) для получения обозначенного соединения.
Этап 3: (28)-2-(5-амино-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1,1,1-трифторпропан-2-ол
Ν-Ν ΗΟ7Γ^·ο·^ΝΗ2 ЕЭС 'СН3
К раствору (28)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропангидразида (3,0 г, 17,5 ммоль) в воде (17 мл) добавляли бромциан (1,87 г, 17,7 ммоль) и бикарбонат калия (1,82 г, 18,1 ммоль). Реакционную смесь смешивали 30 мин при комнатной температуре до образования белого осадка. Осадок фильтровали и отмывали водой с последующей смесью эфир-гексанов (1:1) до получения обозначенного соединения.
1Н ЯМР (400 МГц, ацетон-б6): δ 6,57 (шир. с, 2Н), 6,20 (шир. с, 1Н), 1,80 (с, 3Н).
Этап 4: 4-(4-фторфенил)-2-оксо-2Н-хром-7-карбальдегид
7-(Бромметил)-4-(4-фторфенил)-2Н-хром-2-он можно приготовить, как описано в примере 1А; это получение также описаны в патенте И8 5552437. 7-(Бромметил)-4-(4-фторфенил)-2Н-хром-2-он (11,42 г, 34,3 ммоль) и ЫМО (13,9 г, 102,8 ммоль) в 110 мл диоксана нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли. Сырую смесь разводили в ЕЮАс и отмывали ЫН4С1ач, водой, соленой водой и высушивали Мд8О4. Растворитель удаляли до выхода обозначенной смеси.
1Н ЯМР (400 МГц, ацетонов): δ 10,20 (1Н, с), 7,95 (1Н, с), 7,85 (1Н, м), 7,68 (3Н, м), 7,38 (2Н, м) и
6,51 (1Н, с).
Этап 5: 4-(4-фторфенил)-7-[({5-[(18)-2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-метилэтил]-1,3,4-оксадиазол-2ил}амино)метил]-2Н-хром-2-он
Раствор предварительного альдегида (210 мг, 0,78 ммоль), (28)-2-(5-амино-1,3,4-оксадиазол-2-ил)1,1,1-трифторпропан-2-ол (200 мг, 1,02 ммоль) и РРТ8 (20 мг, 0,08 ммоль) в 2 мл толуола нагревали с
- 19 012704 обратным холодильником с ловушкой Дина-Старка в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали и выпаривали досуха. Далее добавляли сухой этанол (2 мл) и смесь охлаждали 0°С. Борогидрат натрия (30 мг, 0,78 ммоль) добавляли и полученную смесь смешивали при 0°С в течение 30 мин. Реакционную смесь разделяли между водным ΝΗ4ί.Ί и ЕЮАс. Органическую фазу отмывали солевым раствором, сушили безводным Мд804, сгущали и очищали на колонке с силикагелем (хлороформ-этанол; 95:5) для получения обозначенного соединения.
1Н ЯМР (400 МГц, ацетон-а6): δ 7,65 (м, 2Н), 7,5 (м, 3Н), 7,39 (м, 3Н), 6,35 (с, 1Н), 6,22 (с, 1Н), 4,70 (д, 2Н, 1=6 Гц), 1,81 (с, 3Н).
Пример 2. 4-(4-Фторфенил)-7-[({5-[1 -гидрокси-1-(трифторметил)пропил] - 1,3,4-оксадиазол-2ил}амино)метил]-6-метил-2Н-хромо-2-оне.
Этап 1: 3-бром-4-метиланизол
К суспензии 5-метокси-2-метиланилина (5,00 г, 36,4 ммоль) в воде (144 мл) при 10°С добавили концентрированную Н2804 (56 мл) до тех пор, пока сохраняется внутренняя температура ниже 25°С. После 1 ч при комнатной температуре смесь охлаждали до 3°С и раствор нитрит натрия (3,77 г, 54,7 ммоль) в воде (20 мл) добавили по каплям в течение 30 мин, держали внутреннюю температуру ниже 5°С. После 1 ч при 3°С в желтую гетерогенную смесь наливали 5°С раствор СиВг (52,0 г, 364 ммоль) в 48% водный НВг (260 мл). Темную смесь нагревали при 60°С в течение 2 ч, охлаждали при комнатной температуре и выделяли с Еь0 (3х) (твердый №128203, добавили в процесс выделения для частичного обесцвечивания). Объединенные органические соединения промывали 1 Ν Να0Η (3х), 10% водным Να28203, и солевым раствором, сушили (№2804) и сгущали для получения обозначенного соединения, как оранжевую жидкость, которая использовалась в дальнейшем очищении в следующем этапе.
Ή ЯМР (500 МГц, ацетон-а6): δ 7,24 (д, 1Н), 7,14 (д, 1Н), 6,87 (дд, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 2,31 (с, 3Н).
4-Фторбензоил хлорид (1,40 мл, 11,9 ммоль) добавляли по каплям в суспензию А1С13 (1,73 г, 13,0 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (30 мл) при комнатной температуре. После 15 мин раствор 3-бром-4метиланизол (2,17 г, 10,8 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (3 мл) добавляли по каплям. Получившуюся смесь смешивали в течение 2 ч, наливали 200 мл ледяной воды, смешивали в течение 20 мин и выделяли с СНС13 (3х). Объединенные органические соединения промывали 5% водным ΝαΗΥ03, солевым раствором, сушили (№ь804) и сгущали. Остаток подвергали хроматографии с силикагелем (ЕЮАс - гексан, 5:95), получая обозначенное соединение.
Ή ЯМР (400 МГц, ацетон-а6): δ 7,86 (м, 2Н), 7,38 (с, 1Н), 7,31-7,26 (м, 3Н), 3,76 (с, 3Н), 2,39 (с, 3Н).
Раствор (4-бром-2-метокси-5-метилфенил)(4-фторфенил)метанон (1,80 г, 5,57 ммоль) в СН2С12 (6 мл) добавляли в течение 10 мин при 0°С к раствору ВВг3 (1,05 мл, 11,1 ммоль) в таком же растворителе (14 мл), и полученную смесь смешивали при 0°С. После 1,5 ч в реакционную смесь наливали 200 мл холодной воды, энергично смешивали в течение 10 мин и выделяли с СНС13 (3х). Объединенные органические экстракты промывали водой и солевым раствором, сушили (№ь804) и сгущали, получая обозначенное соединение.
'Н ЯМР (500 МГц, ацетон-а6): δ 11,46 (с, 1Н), 7,88 (м, 2Н), 7,58 (с, 1Н), 7,37 (м, 2Н), 7,32 (с, 1Н), 2,34 (с, 3Н).
Этап 4: 7-бром-4-(4-фторфенил)-6-метил-2Н-хром-2-он
- 20 012704 (4-Бром-2-гидрокси-5-метилфенил)(4-фторфенил)метанон (1,61 г, 5,21 ммоль) и метил(трифенилфосфоранилидин)ацетат (2,26 г, 6,77 ммоль) нагревали в нагревателе с обратным холодильником толуолом (15 мл) в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуре и сгущали. Полученный желтый осадок помещали в хроматографическую колонку с силикагелем (ЕЮАс-толуол, 0 до 2%), получая обозначенное соединение.
'Н ЯМР (500 МГц, ацетон-б6): δ 7,70 (с, 1Н), 7,66 (м, 2Н), 7,46 (с, 1Н), 7,39 (м, 2Н), 6,39 (с, 1Н), 2,40 (с, 3Н).
Этап 5: метил 4-(4-фторфенил)-6-метил-2-оксо-2Н-хром-7-карбоксилат
О
Г
ΌΜ8Θ (17 мл) и Εΐ3Ν (0,828 мл, 5,94 ммоль) последовательно добавляли к суспензии 7-бром-4-(4фторфенил)-6-метил-2Н-хром-2-она (0,990 г, 2,97 ммоль) и Рб(брр£)С12-СН2С12 (0,485 г, 0,594 ммоль) в
МеОН (10 мл). Смесь нагревали при 65°С под давлением окиси углерода в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуре, наливали в воду (200 мл) и выделяли с СНС13 (3х). Объединенные органические экстракты промывали водой и солевым раствором, сушили (№ь8О4) и сгущали. Остаток разделяли на хроматографической колонке с силикагелем (ЕЮАс-толуол, от 3 до 5%), получая обозначенное соединение.
'Н ЯМР (500 МГц, ацетон-б6): δ 7,85 (с, 1Н), 7,69 (м, 2Н), 7,44 (с, 1Н), 7,40 (м, 2Н), 6,47 (с, 1Н), 3,94 (с, 3Н), 2,54 (с, 3Н).
Этап 6: 4-(4-фторфенил)-6-метил-2-оксо-2Н-хром-7-карбоновая кислота
О
Р
Раствор метил 4-(4-фторфенил)-6-метил-2-оксо-2Н-хром-7-карбоксилата (0,722 г, 2,31 ммоль) в ТНЕ (23 мл) добавляли 1 N раствор ЫОН (11,6 мл, 11,6 ммоль), и смесь нагревали до 65°С в течение 16 ч. При комнатной температуре смесь нейтрализовали 1 N НС1 и сгущали. Остаток смешивали с ТНЕ (25 мл) и 2 Ν НС1 (50 мл) в течение 16 ч. Произведенный осадок собирали фильтрацией, промывали водой и сушили, получая обозначенное соединение, которое использовали без дальнейшей очистки.
'Н ЯМР (500 МГц, ацетон-б6): δ 13,40 (шир. с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,64 (м, 2Н), 7,44 (м, 2Н), 7,32 (с, 1Н), 6,54 (с, 1Н), 2, 48 (с, 3Н).
Этап 7: 4-(4-фторфенил)-7-(гидроксиметил)-6-метил-2Н-хром-2-он
Изобутилхлорформат (0,775 мл, 5,97 ммоль) добавляли по каплям к 4-(4-фторфенил)-6-метил-2оксо-2Н-хром-7-карбоновой кислоте (0,594 г, 1,99 ммоль) и Εΐ3Ν (1,11 мл, 7,96 ммоль) в ТНЕ (13 мл) при 0°С. Спустя 1 ч быстро добавили свежеприготовленный раствор №1ВН4 0,377 г, 9,96 ммоль) в воде (10 мл). Реакционную смесь смешивали при 0°С в течение 1 ч, быстро охлаждали, используя Е1Н4С1 и выделяли с ЕЮАс (3х). Объединенные органические экстракты промывали 1 Ν НС1, 5% №НС.’О3, и солевым раствором, сушили (№28О4) и сгущали. Остаток разделяли на хроматографической колонке с силикагелем (ЕЮАс-СНС13, 30:70, затем 35:65, затем 40:60), получая обозначенное соединение.
'Н ЯМР (400 МГц, ацетон-б6): δ 7,65 (м, 2Н), 7,53 (с, 1Н), 7,38 (м, 2Н), 7,26 (с, 1Н), 6,30 (с, 1Н), 4,76 (д, 2Н), 4,55 (т, 1Н), 2,26 (с, 3Н).
Этап 8: 4-(4-фторфенил)-6-метил-2-оксо-2Н-хром-7-карбальдегид
- 21 012704
4-(4-Фторфенил)-7-(гидроксиметил)-6-метил-2Н-хром-2-он (0,487 г, 1,71 ммоль) в СН2С12 (350 мл) смешивали с активированным МпО2 (2,23 г, 25,7 ммоль) в течение 65 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали через прокладку целита и фильтрат сгущали, получая обозначенное соединение.
1Н ЯМР (500 МГц, ацетон-Б6): δ 10,40 (с, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,70 (м, 2Н), 7,46 (с, 1Н), 7,42 (м, 2Н), 6,53 (с, 1Н), 2, 66 (с, 3Н).
Этап 9: 4-(4-фторфенил)-7-[({5-[1-гидрокси-1-(трифторметил)пропил]-1,3,4-оксадиазол-2ил}амино)метил]-6-метил-2Н-хром-2-он
В круглодонной колбе, приготовленной с охладителем, и ловушкой Дина-Старка, 4-(4-фторфенил)6-метил-2-оксо-2Н-хром-7-карбальдегид (0,357 г, 1,26 ммоль) и 2-(5-амино-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1,1,1трифторбутан-2-ол (0,32 г, 1,52 ммоль) нагревали в нагревателе с обратным холодильником толуолом (8 мл) в течение 2 ч в присутствие пиридиний р-толуолсульфоната (32 мг, 0,126 ммоль). Смесь оставляли охлаждаться при комнатной температуре и сгущали досуха. Остаток растворяли в Е1ОН (6 мл), охлаждали до 0°С и добавляли Να№4 (48,0 мг, 1,26 ммоль). После 15 мин при 0°С реакцию быстро охлаждали с §а1. ΝΉ4Ο и выделяли с ЕЮАс (3х). Объединенные органические экстракты промывали водой и солевым раствором, сушили Ща28О4) и сгущали. Остаток разделяли на хроматографической колонке с силикагелем (ЕЮН-СНС13, от 3 до 4%), получая обозначенное соединение.
'Н ЯМР (500 МГц, ацетон-Б6): δ 7,66 (м, 2Н), 7,46 (шир. с, 2Н), 7,39 (м, 2Н), 7,33 (с, 1Н), 6,32 (с, 1Н), 6,09 (шир. с, 1Н), 4,68 (д, 2Н), 2,41 (с, 3Н), 2,24 (м, 1Н), 2,10 (м, 1Н), 1,00 (т, 3Н).
Пример 3. 7-(2-{[5-(1-Этил-1-гидроксипропил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]амино}этил)-4-(4-фторфенил)2Н-хром-2-он
Этап 1: 3-(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пентан-3-ол
К -78°С раствору 2-амино-1,3,4-тиадиазола (коммерчески доступного) (2,5 г, 24,72 мМ) в ТНЕ (200 мл, 0,1 М) добавляли сначала н-бутиллитий 1,6 М гексан (30,9 мл, 49,4 мМ), а спустя 15 мин хлортриметилсилан (6,27 мл, 49,4 мМ). Температуру повышали до -20°С в течение 15 мин и охлаждали обратно до -78°С. Еще н-бутиллитий 1,6 М гексан (15,45 мл, 2 4,72 ммоль) добавляли после 15 мин 3пентанон (2,62 мл, 24,72 ммоль). Раствор после этого нагревали при комнатной температуре (всю ночь). Реакционную смесь быстро охлаждали насыщенным раствором ΝΉ4Ο, и ТНЕ удаляли под действием вакуума. Водную фазу выделяли с ЕЮАс (3х), и объединенные органические слои отмывали солевым раствором, сушили Мд§О4 и сгущали. Полученный исходный остаток очищали на хроматографической колонке (100% ЕЮАс), получая обозначенное соединение.
'Н ЯМР (400 МГц, ацетон-Б6): δ 6,3 (шир. с, 2Н), 4,4 (шир. с, 1Н), 2,0-1,7 (м, 4Н), 0,9 (т, 6Н).
Этап 2: 7-(2-{ [5-(1-этил-1-гидроксипропил)-1,3,4-триадиазол-2-ил]амино}этил)-4-(4-фторфенил)2Н-хром-2-он
Смесь 3-(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пентан-3-ола (0,129 г, 0,689 ммоль), 4-(4-фторфенил)-2
- 22 012704 оксо-2Н-хром-7-карбальдегида (0,200 г, 0,746 ммоль) и уксусной кислоты (1,94 мкл, 0,138 ммоль) в бензоле (2,5 мл) смешивали всю ночь при нагревании с обратным холодильником с ловушкой Дина-Старка. После охлаждения смесь растворяли в ТНЕ (5 мл) и добавляли натрий триацетоксиборгидрид (0,731 г, 3,45 ммоль). Смесь затем смешивали при 45°С в течение 3 ч. Реакцию быстро охлаждали насыщенным раствором ЫаНСОз и разделяли между ЕЮАс и водой. Органический слой сушили Мд§О4, фильтровали и сгущали. Полученный исходный остаток очищали на хроматографической колонке (Гексан-ЕЮАсМеОН, 50:50:0 до 0:98:2) получая обозначенное соединение.
'Н ЯМР (400 МГц, ацетон-б6): δ 8,7 (м, 2Н), 7,5 (с, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,4 (м, 3Н), 6,35 (с, 1Н), 4,75 (с, 2Н), 4,5 (шир. с, 1Н), 2,0-1,75 (м, 4Н), 0,9 (т, 6Н).
Пример 4. 7-({ [5-(1-Этил-1-фторпропил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино}метил)-4-(4-фторфенил)-2Нхром-2-он.
Этап 1а: 3-(5-амино-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пентан-3-ол но
К раствору этилбромида магния (200 ммоль) в 300 мл ТНЕ при 0°С добавляли суспензию этил 5амино-1,3,4-оксадиазол-2-карбоксилата (8,00 г, 50,9 ммоль; Сйетюа1 АЬз1гас1, 1966, 64, 3558а) в ТНЕ. Реакционную смесь доводили до комнатной температуры и после 30 мин быстро охлаждали с ИН4С1. После выделения с ЕЮАс и высушивания Мд§О4 растворитель удаляли. Заготовку, полученную таким образом, растирали в порошок, фильтровали и сушили, получая обозначенное соединение.
Этап 1Ь: 3-(5-амино-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пентан-3-ол
НО
Смесь метил 2-этил-2-гидроксибутаноата (19,7 г, 134,7 М) и гидрата гидразина (14 мл) нагревали до 130°С в течение 4 ч. Смесь охлаждали при комнатной температуре, и остаток реагента удаляли под действием вакуума до выхода гидразида. Этот гидразид и КНСО3 (13,8 г, 138 ммоль) в 150 мл воды добавляли частями ВгСЫ (13,8 г, 131 ммоль). После 90 мин смешивания белое твердое тело фильтровали, промывали с эфиром и сушили, получая обозначенное соединение.
'Н ЯМР (400 МГц, ацетон-б6): δ 6,20 (шир. с, 2Н), 4,25 (с, 1Н), 1,85 (м, 4Н), 0,88 (т, 6Н).
Этап 2: 7-({ [5-(1-этил-1-гидроксипропил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино}метил)-4-(4-фторфенил)-2Нхром-2-он
Смесь 3-(5-амино-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пентан-3-ола (0,446 г, 2,6 ммоль) и 4-(4-фторфенил)-2оксо-2Н-хром-7-карбальдегида (0,350 г, 1,3 ммоль) в 5 мл толуола нагревали с обратным холодильником с ловушкой Дина-Старка всю ночь. После охлаждения при комнатной температуре растворитель удаляли и исходный имин разводили в этаноле (8 мл) при 0°С. Твердый ЫаВН4 (49 мг) добавляли в раствор и после 30 мин помешивания добавляли водный ЫН4С1 для разрушения избыточного гидрида. После разведения ЕЮАс-солевым раствором, органическую фазу сушили с Мд§О4. Очищали на силикагеле с толуол-ЕЮАс (2:8), получая обозначенное соединение.
'Н ЯМР (400 МГц, ацетон-б6): δ 7,67 (м, 2Н), 7,48 (м, 2Н), 7,37 (м, 3Н), 7,19 (шир. т, 1Н), 6,33 (с, 1Н), 4,66 (м, 2Н), 4,31 (с, 1Н), 1,85 (м, 4Н), 0,85 (т, 6Н).
Этап 3: 7-({ [5-(1-этил-1-фторпропил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино}метил)-4-(4-фторфенил)-2Нхром-2-он
Раствор имина, полученный в предыдущем этапе (270 мг, 0,641 ммоль), в СН2С12 добавляли по каплям в раствор (диэтиламино) серный трифторида (100 мкл, 0,77 ммоль) в СН2С12, предварительно охлажденный до -78°С. Раствор смешивали при -78°С 5 мин и нагревали до комнатной температуры. Спустя 40 мин при комнатной температуре реакционную смесь быстро фильтровали в растворе ЫаВН4 (0,20 г, 5,3 ммоль) в Е1ОН (10 мл), и энергично смешивали при комнатной температуре 5 мин. Реакционную смесь разделяли между ЕЮАс и насыщенным водным раствором ИН4ОАс/МаС1. Фазы разделяли и вод- 23 012704 ную фазу выделяли с Е1ОЛс. Объединенные органические фазы сушили на безводном Мд8О4, фильтровали и сгущали в вакууме. Остаток хроматографировали на силикагеле (20-60% ΕΐОΑс/гексан), получая обозначенное соединение.
'|| ЯМР (400 МГц, ацетон-б6): δ 7,60-7,67 (м, 2Н), 7,43-7,52 (м, 3Н), 7,34-7,40 (м, 3Н), 6,32 (с, 1Н), 4,68 (д, 2Н), 1,95-2,17 (м, 4Н), 0,91 (т, 6Н).
Пример 5. 7-(1-{[5-(1-Этил-1-гидроксипропил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино}этил)-4-(4-фторфенил)-2Н-хром-2-он
К раствору имина, приготовленному, как описано в примере 4, этап 2, (0,159 г, 0,37 ммоль) в 5 мл ТНЕ при -90°С добавляли метилмагний бромид (0,79 ммоль). Реакционную смесь доводили до 0°С и охлаждали с ΝΗ.·|ί.Ί. После выделения с ΕΐОΑс высушивали с Мд8О4 и выпаривали, сырьевой материал очищали на силикагеле с толуол-ЕΐОΑс (2:8), получая обозначенное соединение.
Ή ЯМР (400 МГц, ацетон-б6): δ 7,66 (м, 2Н), 7,35-7,52 (м, 5Н), 7,19 (д, 1Н), 6,33 (с, 1Н), 4,95 (м, 1Н), 4,23 (с, 1Н), 1,72 (м 4Н), 1,63 (д, 3Н), 0,80 (м, 6Н).
Пример 6А. 7-Бром-4-пиридин-3-ил-2Н-хром-2-он можно получать, как указано дальше.
Коммерчески доступный 7-гидрокси-4-(3-пиридил)кумарин (1,48 г, 6,19 ммоль) и трифенилфосфиндибромид (5,22 г, 12,4 ммоль) нагревали в песочной ванне при 320-350°С в течение 1,5 ч. Охлажденный осадок поглощался этанолом (200 мл) и силикагелем (100 г), и испарялся досуха. Хроматографическая колонка (толуол/ацетон; 80:20) приводила к получению 7-бром-4-пиридин-3-ил-2Н-хром-2-она.
Пример 6В. 7-({5-[ Дициклопропил(гидроксил)метил] - 1,3,4-тиадиазол-2-ил}тио)-4-пиридин-3 -ил2Н-хром-2-он.
Этап 1: этил(метилтио)(тиоксо)ацетат
К смеси серы (5,23 г, 163 ммоль) в ΌΜΡ (100 мл) добавляли триэтиламин (34,1 мл, 245 ммоль) и этилхлорацетат (10 г, 81,6 ммоль). После 3,5 ч йодометан (5,59 мл, 89,8 ммоль) добавляли и смесь смешивали 1 ч при комнатной температуре. Добавляли ЕьО-вода и разделяли органические слои. Органическую фазу промывали водой (3х), солевым раствором, сушили до полного обезвоживания №ь8О4 и растворитель удаляли до образования обозначенного соединения, которое использовалось без дальнейшей очистки в следующем этапе.
Ή ЯМР (400 МГц, ацетон-б6): 4,38 (кв., 2Н), 2,72 (с, 3Н), 1,34 (т, 3Н).
Этап 2: этил 5-меркапто-1,3,4-тиадиазол-2-карбоксилат о
Ν-Ν
Этил(метилтио)(тиоксо)ацетат (20,0 г, 122 ммоль) и калий гидразинкарбодитиоат (К.8. Огадо с1 а1., 1АС8 (1983) 105, 2287) (17,8 г, 122 ммоль) нагревали с обратным холодильником всю ночь с этанолом (500 мл). Раствор сгущали и добавляли ΚΌΑ^ Органическую фазу промывали 1М НС1, солевым раствором и сушили до полного обезвоживания №28О4. Растворитель испаряли и остаток очищали на силикагеле (гексан-ацетон, 80:20) до образования обозначенного соединения.
'Н ЯМР (400 МГц, ацетонов): 4,43 (кв., 2Н), 1,38 (т, 3Н).
Этап 3: дициклопропил(5-меркапто-1,3,4-тиадиазол-2-ил)метанол
К раствору циклопропилмагнийбромида (37 мл, 0,5 М/ТНЕ, 18,4 ммоль) при 0°С медленно добавляли ТНБ раствор этил 5-меркапто-1,3,4-тиадиазол-2-карбоксилата (1 г, 5,3 ммоль). Когда половину раствора добавили, охлаждающую ванну удалили и добавили остальную часть раствора. Смесь смешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, затем разделяли между водными ΝΉ4Ο и ЕьО. Слои разделяли и водяную фазу выделяли с ЕьО. Объединенные органические слои промывали соляным раствором и
- 24 012704 сушили до полного обезвоживания №28О4. Растворитель испаряли и остаток хроматографировали на силикагеле (гексан:ацетон, 95:5) до образования обозначенного соединения.
'Н ЯМР (400 МГц, ацетон-б6): 4,75 (с, 1Н), 1,39-1,26 (м, 2Н), 0,67-0,38 (м, 8Н).
Этап хром-2-он
4: 7-({ 5-[дициклопропил(гидроксил)метил] -1,3,4-триадиазол-2-ил}тио)-4-пиридин-3 -ил-2Н-
КОН (0,089 г, 1,59 ммоль) добавляли в раствор дициклопропил(5-меркапто-1,3,4-тиадиазол-2ил)метанол (0,363 г, 1,60 ммоль) в сухой МеОН. Когда получили раствор, реакционную смесь сгущали досуха. Затем добавляли сухой толуол, и смесь сгущали досуха снова. Остаток растворяли в ΝΜΡ, 7бром-4-пиридин-3-ил-2Н-хром-2-он (400 мг, 1,32 ммоль) добавляли и итоговую смесь смешивали при 120°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали и разделяли между водными NΗ4ОΑс и Е1ОАс. Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили до обезвоживания №28О4, сгущали и очищали на силикагелевой колонке (толуол-ацетон, 90:10 до 70:30) до образования обозначенного соединения.
'|| ЯМР (400 МГц, ацетон-б6): δ 8,82 (д, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 7,81 (дт, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,58-7,50 (м, 1Н), 7,48-7,41 (м, 2Н), 6,46 (с, 1Н), 2,57 (с, 1Н), 1,40-1,31 (м, 2Н), 0,69-0,57 (м, 6Н), 0,50-0,44 (м, 1Н).
Пример 7. (+) и (-)-4-(4-Фторфенил)-7-[({5-[1-гидрокси-1-(трифторметил)пропил]-1,3,4-оксадиазол2-ил}амино)метил]-2Н-хром-2-он.
Этап 1: этил 2-гидрокси-2-(трифторметил)бутануат
К -78°С раствору этил трифторпирувата (129,0 г 758 ммоль) в эфире добавляли по каплям 90 мин раствор Е1МдВг 3,0М в эфире (252 мл). Раствор наносили в течение 1 ч на са. -10°С и переливали 2 л насыщенного Ν^ΟΙ. Слои разделяли и водную фазу выделяли эфиром (3x500 мл). Объединенные органические фазы сушили Мд8О4, и удаляли растворитель. Перегоняли при 50-65°С (30 мм Нд) до образования обозначенного соединения.
'|| ЯМР (400 МГц, ацетон-б6): δ 5,4 (с, 1Н), 4,35 (кв., 2Н), 2,07 (м, 1Н), 1,83 (м, 1Н), 1,3 (т, 3Н) и 0,93 (т, 3Н).
Этап 2: 2-гидрокси-2-(трифторметил)бутаногидрозид о
ΝΗΝΗ;;
Этиловый эфир из этапа 1 (50,04 г, 250 ммоль) и гидрат гидразина (25,03 г, 50 ммоль) нагревали до 80°С на 18 ч. Остаток гидразина удаляли под действием вакуума, и заготовку фильтровали через подушку силикагеля с Е1ОЛс-гексаном (са. 3 л) до образования обозначенного соединения.
1Н ЯМР (400 МГц, ацетон-б6): δ 9,7 (с, 1Н), 6,10 (с, 1Н), 2,25 (м, 1Н), 1,85 (м, 1Н) и 0, 95 т, (3Н).
Этап 3: 2-(5-амино-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1,1,1-трифторбутан-2-ол
К гидразиду (34,07 г, 183 ммоль) из этапа 2 в 275 мл воды добавляли КНСОз (18,33 г, 183 ммоль) после ΒγΕΝ (19,39 г, 183 ммоль) частями. После 3 ч твердую фазу фильтровали, промывали с холодной водой и сушили до образования обозначенного соединения. Добавочное соединение может восстанавливаться в водной фазе при экстракции (эфир-гексан, 1:1).
'Н ЯМР (400 МГц, ацетон-б6): δ 6,54 (с, 2Н), 6,01 (с, 1Н), 2,22 (м, 1Н), 2,08 (м, 1Н) и 0,99 (м, 3Н).
Этап 4: 4-(4-фторфенил)-7-[({5-[1 -гидрокси-1 -(трифторметил)пропил]-1,3,4-оксадиазол-2ил}амино)метил]-2Н-хром-2-он
Смесь оксадиазола (14,41 г, 68,2 ммоль) из этапа 3 и 4-(4-фторфенил)-2-оксо-2Н-хром-7- 25 012704 карбальдегида (14,1 г, 52,5 ммоль) в толуоле (160 мл) с 10% РРТ8 доводили до кипения с обратным холодильником и запустили на всю ночь. Система оборудовалась ловушкой Дина-Старка для сбора воды. Растворитель удаляли и полученное неочищенное масло (Н ЯМР (400 МГц, ацетон-б6): δ 9,33 (1Н, с, имин)) разбавляли в ЕЮН (са. 75 мл) при 0°С. К этому раствору добавляли ΝαΒΗ.4 (1,9 г) частями и реакцию быстро охлаждали раствором ЫН4С1 через 45 мин. Смесь насыщали с ΝαΟΙ и выделяли с ЕЮАс (3x200 мл). Органические фазы объединяли и сушили с Мд§О4. Очистка путем хроматографии на силикагеле с использованием толуол-ЕЮАс (55:45) приводила к образованию обозначенного соединения.
'Н ЯМР (400 МГц, ацетон-б6): δ 7,65 (м, 2Н), 7,50 (м, 3Н), 7,38 (м, 3Н), 6,35 (с, 1Н), 6,06 (с, 1Н), 4,70 (м, 2Н), 2,21 (м, 1Н), 2,11 (м, 1Н) и 0,98 (т, 3Н).
Этап 5: разделение на хиральной НРЬС колонке (+) и (-) энантиомеров 4-(4-фторфенил)-7-[({5-[1гидрокси-1-(трифторметил)пропил]- 1,3,4-оксадиазол-2-ил}амино)метил]-2Н-хром-2-она
нр Д-Ν Ас но Ν-Ν -Д’
о О
(-) энантиомер О (+) энантиомер
г Р
Раствор (±)-4-(4-фторфенил)-7-[({5-[1-гидрокси-1-(трифторметил)пропил]-1,3,4-оксадиазол-2ил}амино)метил]-2Н-хром-2-она (0,5-0,6г) в ЕЮН-гексане (30:70, са. 40 мл) наносили в СНЖАЬРАК АЭ(Р) препаративную (5смх50см) НРЬС колонку (элюировали с ЕЮН/гексан, 30/70 с УФ определением при 280 нм). Энантиомеры разделяли с быстрым элюированием энантиомера, имеющего время удерживания ~34 мин для (-)-энантиомера, и медленное элюирование энантиомера, имеющего время удерживания ~49 мин для (+)-энантиомера.
Пример 8. 4-(4-Фторфенил)-7-{[{5-[1-гидрокси-1-(трифторметил)пропил]-1,3,4-оксадиазол-2ил}(метил)амино]метил}-2Н-хром-2-он.
Этап 1: 4-(4-фторфенил)-7-{[{5-[1-гидрокси-1-(трифторметил)пропил]-1,3,4-оксадиазол-2ил}(метил)амино]метил}-2Н-хром-2-он
(-) изомер 4-(4-фторфенил)-7-[({5-[1-гидрокси-1-(трифторметил)пропил]-1,3,4-оксадиазол-2ил}амино)метил]-2Н-хром-2-она (0,100 г, 0,22 ммоль), метил йодид (2 мл) и К2СО3 (0,061 г 0,44 ммоль) нагревали до 50°С до исчезновения исходного материала. Смесь охлаждали при комнатной температуре и разводили ЕЮАс-вода. Органический слой разделяли, сушили и удаляли растворитель. Очистка на силикагеле (толуол-ацетон, 8:2) приводила к образованию обозначенного соединения.
'Н ЯМР (400 МГц, ацетон-б6): δ 7,68 (м, 2Н), 7,51 (д, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,39 (м, 3Н), 6,49 (с, 1Н), 6,32 (с, 1Н), 4,8 (кв., 2Н), 3,17 (с, 3Н), 2,26 (м, 1Н), 2,09 (м, 1Н), 1,02 (т, 3Н).
Пример 9А. 7-Бром-4-(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)-2Н-хром-2-он можно получить, как указано далее.
Этап 1: 7-бром-4-(1-этоксивинил)-2Н-хром-2-он.
К раствору 7-бром-4-трифторметансульфонилоксикумарина (5,1 г, 13,7 ммоль) в диоксане добавляли трибутил(1-этоксивинил)тин (4,8 мл, 14,2 ммоль), (Рй3Р)4Рб (0,7 90 г, 0,7 ммоль) и Ь1С1 (1,74 г, 41 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч, охлаждали и разделяли между водной ΝΠ-ιΟ и ЕЮАс. Слои разделяли и водную фазу экстрагировали с ЕЮАс. Объединенные органические слои отмывали солевыми растворами и сушили безводным №г8О4. Растворитель испаряли и остаток хроматографировали на силикагеле (СН2С12/ЕЮАс; 95:5) и измельчали в гексан/ЕгО. что приводило к образованию обозначенного соединения.
Этап 2: 7-бром-4-(бромацетил)-2Н-хром-2-он.
К раствору 7-бром-4-(1-этоксивинил)-2Н-хром-2-она (2,0 г, 6,8 ммоль) в ТНР и Н2О добавляли Νбромсукцинимид (1,3 г, 14,2 ммоль) с помешиванием в течение 30 мин. Толуол добавляли и растворитель выпаривали. Остаток хроматографировали на силикагеле (гексан/ЕЮАс; 80:20), что приводило к образованию обозначенного соединения.
- 26 012704
Этап 3: 7-бром-4-(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)-2Н-хром-2-он.
К раствору 7-бром-4-(бромацетил)-2Н-хром-2-она (0,605 г, 1,7 ммоль) в ΌΜΡ добавляли тиоацетамид (0,138 г, 1,8 ммоль). Смесь смешивали 24 ч при комнатной температуре и при 100°С оставляли на ночь. Охлаждали один раз при комнатной температуре, разделяли между водной ΝΗ4Ο1 и ЕЮЛе. Слои разделяли и водную фазу экстрагировали с ЕЮЛс. Общие органические слои промывали солевым раствором и сушили на безводном №ь8О4. Растворитель выпаривали и остаток разделяли с гексаген/Е12О, что приводило к образованию обозначенного соединения.
Пример 9В. 7-[({5-[1-Гидрокси-1-(трифторметил)пропил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}амино) метил]-4(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)-2Н-хром-2-он.
Этап 1: метил 4-(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)-2-оксо-2Н-хром-7-карбоксилат
К раствору 7-бром-4-(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)-2Н-хром-2-она (1,17 г, 3,63 ммоль) в ΌΜ8Ο (21 мл) и метанол (12 мл) добавляли триэтиламин (1,0 мл, 7,26 ммоль) и [Рй(брр£)С12]2-СН2С12 (0,593 г, 0,73 ммоль). Реакционную смесь смешивали всю ночь при 65°С в сосуде с окисью углерода. После охлаждения при комнатной температуре реакционную смесь разводили Е1ОЛс-СН2С12 (9:1), промывали водой (3х) и солевым раствором. Органическую фазу сушили посредством Мд§О4 и выпаривали досуха. Остаток очищали на силикагеле (гексан -ЕЮЛс, 8:2), что приводило к образованию обозначенного соединения.
'Н ЯМР (400 МГц, ацетон-а6): δ 8,45 (м, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,92 (м, 2Н), 6,80 (с, 1Н), 3, 97 (с, 3Н), 2,85 (с, 3Н).
Этап 2: 4-(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)-2-оксо-2Н-хром-7-карбоновая кислота
К раствору метил 4-(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)-2-оксо-2Н-хром-7-карбоксилата (1,0 г, 3,32 ммоль) в ΤΗΡ (33 мл) добавляли гидроксид лития 1 М (16,6 мл, 16,6 ммоль). Реакцию нагревали при 65°С в течение 90 мин, охлаждали при комнатной температуре и испаряли. Раствор НС1 2Ν затем добавляли к остатку и смесь смешивали в течение 1 ч. Порошок фильтровали, что приводило к образованию обозначенного соединения.
'|| ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6): δ 8,37 (м, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 7,87 (м, 2Н), 6,85 (с, 1Н), 2,80 (с, 3Н).
Этап 3: 7-(гидроксиметил)-4-(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)-2Н-хром-2-он
К раствору 4-(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)-2-оксо-2Н-хром-7-карбоновой кислоты (0,692 г, 2,41 ммоль) в ΤΗΡ (16 мл) при 0°С добавляли триэтиламин (1,3 мл, 9,63 ммоль) после изобутилхлорформиата (0,94 мл, 7,23 ммоль) каждые 15 мин. Реакционную смесь смешивали при 0°С в течение 1 ч и добавляли борогидрид натрия (0,456 г, 12,0 ммоль) в воде (12 мл). Реакционную смесь смешивали 1 ч при 0°С, быстро охлаждали раствором ΝΗ4ΟΊ и экстрагировали с ЕЮЛс. Органическую фазу отмывали солевым раствором, повторно сушили Мд§О4 и выпаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан-ЕЮЛс, 4:6 на 2:8), что приводило к образованию обозначенного соединения.
'Н ЯМР (400 МГц, ацетон-а6): δ 8,22 (м, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,35 (м, 1Н), 6,62 (с, 1Η), 4,80 (м, 2Η), 4,55 (м, 1Н), 2,82 (с, 3Н).
Этап 4: 4-(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)-2-оксо-2Н-хром-7-карбальдегид
К раствору 7-(гидроксиметил)-4-(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)-2Н-хром-2-она (0,387 г, 1,42 ммоль) в СН2С12 (7 мл) добавляли МпО2 (1,85 г, 21,2 ммоль) и смешивали при комнатной температуре 4 ч. Добав
- 27 012704 ляли вторую часть МпО2 (1,85 г, 21,2 ммоль) и через 3 ч реакционную смесь фильтровали на целите, выпаривали досуха и очищали тритурацией в СН2С12-МеОН (9:1), что приводило к образованию обозначенного соединения.
1Н ЯМР (400 МГц, ацетон-б6): δ 10,12 (с, 1Н), 8,45 (м, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,85 (м, 1Н), 6,9 (с, 1Н), 2,80 (с, 3Н).
Этап 5: 7-[({ 5-[ 1 -гидрокси-1 -(трифторметил)пропил] - 1,3,4-оксадиазол-2-ил}амино)метил]-4-(2-
К раствору 4-(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)-2-оксо-2Н-хром-7-карбальдегида (0,200 г, 0,74 ммоль) и 2(5-амино-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1,1,1-трифторбутан-2-ола (0,202 г, 0,96 ммоль) в толуоле (2 мл) добавляли РРТ8 (0,019 г, 0,07 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником с ловушкой Дина-Старка в течение 6 ч. После выпаривания остаток разводили в Е1ОН (2 мл), охлаждая до 0°С и добавляли борогидрид натрия (28 мг, 0,74 ммоль). Через 15 мин реакцию резко охлаждали насыщенным раствором ЫН4С1, экстрагировали с ЕЮАс, затем промывали водой и солевым раствором. Растворитель испаряли и остаток хроматографировали на силикагеле (хлороформ-этанол, 95:5), что приводило к образованию обозначенного соединения.
1Н ЯМР (400 МГц, ацетон-б6): δ 8,27 (д, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,45 (м, 3Н), 6,66 (с, 1Н), 6,08 (с, 1Н), 4,7 (д, 2Н), 2,83 (с, 3Н), 2,22 (м, 1Н), 2,10 (м, 1Н), 0,98 (м, 3Н).

Claims (8)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, имеющее структурную формулу I где X представляет собой -О-;
    К1 выбирают из группы, состоящей из -Н, -С1-6алкила и -С3-6циклоалкила;
    К2 выбирают из группы, состоящей из -Н, -ОН, -Ρ, -С1-3алкила, -ОС1-3алкила и -ОС(О)-С1-3алкила;
    К3 выбирают из группы, состоящей из -Н, -С3-6алкила, -С3-6алкила, замещенного одним или несколькими фторами, -С1-6алкила, замещенного К9, -С2-6алкенила, -С3-6циклоалкила, -С5-7циклоалкенила и -Ζ;
    К4 выбирают из группы, состоящей из -Н, -С3-6алкила, -С3-6алкила, замещенного одним или несколькими фторами, -С1-6алкила, замещенного К9, -С2-6алкенила, -С3-6циклоалкила, -С5-7циклоалкенила и -Ζ;
    или К3 и К4 вместе представляют оксо;
    или К3 и К4 связываются с углеродом, к которому они присоединяются для образования кольца, выбранного из группы, состоящей из -С3-6циклоалкилового кольца и -С5-7циклоалкенилового кольца, обеспечивающего при связывании К3 и К4 с углеродом, к которому они присоединяются для образования С5-7циклоалкенилового кольца, без двойной связи в С-1 положении кольца;
    или К2, К3 и К4 связаны с углеродом, к которому они присоединяются для образования циклоалкенилового кольца, выбранного из
    К6 выбирают из группы, состоящей из (а) -Н, (Ь) -С!-4алкила, (с) -С(О)С!-4алкила и (б) -С(О)фенила, необязательно замещенного -С1-4алкилом;
    К9 выбирают из группы, состоящей из -СООК1, -С(О)Н, -СЫ, СК1К1ОН, -ОК1, -8-С!-6алкила и -8-С3-6циклоалкила;
    К10 выбирают из группы, состоящей из -Н, -С1-6алкила, -С3-6циклоалкила и -СООК1;
    К11 выбирают из группы, состоящей из -Н, -С1-6алкила и -С3-6циклоалкила;
    - 28 012704
    Я13 отсутствует или выбирают из группы, состоящей из (ί) -Е, (ίί) -С1, (ίίί) -С4-3алкила, необязательно замещенного одним или несколькими гало, (ίν) -ОС1-3алкила, необязательно замещенного одним или несколькими гало, (ν) -ОС3-6циклоалкила, (νί) -СН2ОН, (νίί) -СООЯ1, (νίίί) ^Ν и (ίχ) -ΝΚ.ΙυΚ.;
    Ζ выбирают из группы, состоящей из:
    (a) 5-членного ароматического кольца, содержащего (ί) один или несколько атомов углерода, (ίί) один гетероатом, выбранный из кислорода и серы, и (ίίί) ноль, один, два или три атома азота, (b) 5-членного ароматического кольца, содержащего один или несколько атомов углерода и от одного до четырех атомов азота, (c) 6-членного ароматического кольца, содержащего углеродные атомы и один, два или три атома азота;
    (б) фенила, и (е) -СН2-фенила и -СН2-диоксоланила, и где Ζ представлен дополнительно моно- или дизамещенным заместителем, независимо выбранным в каждом случае из группы, состоящей из (ί) -Е, (ίί) -С1, (ίίί) -С1-3алкила, необязательно замещенного одним или несколькими гало, (ίν) -ОС1-3алкила, необязательно замещенного одним или несколькими гало, (ν) -ОС3-6циклоалкила, (νί) -СН2ОН, (νίί) -СООЯ1, (νίίί) <!Ν и (ίχ) -ΝΚ10^11;
    и его фармацевтически приемлемые соли, эфиры и сольваты.
  2. 2. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из
    4-(4-фторфенил)-7-{[{5-[1 -гидрокси-1-(трифторметил)пропил]- 1,3,4-оксадиазол-2ил}(изопропил)амино]метил}-2Н-хром-2-она;
    №{[4-(4-фторфенил)-2-оксо-2Н-хром-7-ил]метил}-Ы-{5-[1-гидрокси-1-(трифторметил)пропил]1,3,4-оксадиазол-2-ил}ацетамида;
    4-(4-фторфенил)-7-({[5-(1-гидрокси-1-фенилэтил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино}метил)-2Н-хром-2она;
    4-(4-фторфенил)-7-[({5-[2,2,2-трифтор-1 -гидрокси-1-(трифторметил)этил] - 1,3,4-оксадиазол-2ил}амино)метил]-2Н-хром-2-она;
    4-(4-фторфенил)-7-[({5-[(18)-2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-метилэтил]-1,3,4-оксадиазол-2ил}амино)метил]-2Н-хром-2-она;
    4-(4-фторфенил)-7-{[{5-[1 -гидрокси-1-(трифторметил)пропил]- 1,3,4-оксадиазол-2ил}(метил)амино]метил}-2Н-хром-2-она;
    4-(4-фторфенил)-7-[({5-[(1Я)-2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-метилэтил]-1,3,4-оксадиазол-2ил}амино)метил]-2Н-хром-2-она;
    4-(4-фторфенил)-7-({[5-(2,2,3,3,3-пентафтор-1-гидрокси-1-метилпропил)-1,3,4-оксадиазол-2ил] амино } метил)-2Н -хром-2 -она;
    4-(4-фторфенил)-7-({[5-(1-гидроксициклопентил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино }метил)-2Н-хром-2она;
    4-(4-фторфенил)-7-[({5-[гидрокси(фенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}амино)метил]-2Н-хром-2она;
    4-(4-фторфенил)-7-({[5-( 1 -гидрокси-1 -метилпропил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино }метил)-2Н-хром2-она;
    7-({[5-(1-этилпропил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино}метил)-4-(4-фторфенил)-2Н-хром-2-она;
    4-(4-фторфенил)-7-[({5-[1 -гидрокси-1 -(трифторметил)пропил]- 1,3,4-оксадиазол-2-ил}амино)метил]2Н-хром-2-она;
    (+)-4-(4-фторфенил)-7-[({5-[1-гидрокси-1-(трифторметил)пропил]-1,3,4-оксадиазол-2ил}амино)метил]-2Н-хром-2-она;
    (-)-4-(4-фторфенил)-7-[({5-[1-гидрокси-1-(трифторметил)пропил]-1,3,4-оксадиазол-2ил}амино)метил]-2Н-хром-2-она;
    7-(1-{[5-(1-этил-1-гидроксипропил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино }этил)-4-(4-фторфенил)-2Н-хром2-она;
    7-({[5-(1 -этил-1 -фторпропил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино }метил)-4-(4-фторфенил)-2Н-хром-2-она;
    7-{[(5-циклобутил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино]метил}-4-(4-фторфенил)-2Н-хром-2-она;
    7-{ [(5-циклопентил- 1,3,4-оксадиазол-2-ил) амино]метил}-4-(4-фторфенил)-2Н-хром-2-она;
    7-{[[5-(1 -этил-1 -гидроксипропил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил](метил)амино]метил}-4-(4-фторфенил)-2Нхром-2-она;
    7-({[5-(1 -этил-1 -гидроксипропил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино }метил)-4-(4-метоксифенил)-2Нхром-2-она;
    7-({[5-(1 -этил-1 -гидроксипропил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино }метил)-4-фенил-2Н-хром-2-она;
    7-[({5-[дициклопропил(гидрокси)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}амино)метил]-4-(4-фторфенил)-2Нхром-2-она;
    7-({[5-(1 -этил-1 -гидроксипропил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино }метил)-4-(4-фторфенил)-2Н-хром-2она;
    №[5-(1-этил-1-гидроксипропил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-Ы-{[4-(4-фторфенил)-2-оксо-2Н-хром-7
    - 29 012704 ил] метил } ацетамида;
    и его фармацевтически приемлемые соли.
  3. 3. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из
  4. 4-(4-фторфенил)-7-[({5-[(18)-2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-метилэтил]-1,3,4-оксадиазол-2ил}амино)метил]-2Н-хром-2-она;
    7-({[5-(1 -этил-1 -гидроксипропил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино }метил)-4-(3-фторфенил)-2Н-хром-2она;
    4-(4-фторфенил)-7-[({5-[1 -гидрокси-1 -(трифторметил)пропил]- 1,3,4-оксадиазол-2-ил}амино)метил]2Н-хром-2-она;
    (-)-4-(4-фторфенил)-7-[({5-[1-гидрокси-1-(трифторметил)пропил]-1,3,4-оксадиазол-2ил}амино)метил]-2Н-хром-2-она;
    и его фармацевтически приемлемые соли.
    4. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
  5. 5. Соединение 4-(4-фторфенил)-7-[({5-[(18)-2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-метилэтил]-1,3,4- оксадиазол-2-ил}амино)метил]-2Н-хром-2-он и его фармацевтически приемлемые соли.
  6. 6. Соединение (-)-4-(4-фторфенил)-7-[({5-[1-гидрокси-1-(трифторметил)пропил]-1,3,4-оксадиазол-2ил}(метил)амино)метил]-2Н-хром-2-он и его фармацевтически приемлемые соли.
  7. 7. Соединение (-)-4-(4-фторфенил)-7-[({5-[1 -гидрокси-1 -(трифторметил)пропил]-1,3,4-оксадиазол-2ил}амино)метил]-2Н-хром-2-он и его фармацевтически приемлемые соли.
  8. 8. Соединение по п.1, где
    Я2 представляет собой -ОН;
    Я3 представляет собой -СН3, -СН2СН3, -С1-2алкил, замещенный фтором, и циклопропил;
    Я4 представляет собой СН3, -СН2СН3, -С1-2алкил, замещенный фтором, циклопропил и -СН2СООС1-4алкил, и его фармацевтически приемлемые соли.
EA200702058A 2005-03-23 2006-03-21 Новые фармацевтические соединения EA012704B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US66431705P 2005-03-23 2005-03-23
PCT/CA2006/000432 WO2006099735A1 (en) 2005-03-23 2006-03-21 Thiadiazole substituted coumarin derivatives and their use as leukotriene biosynthesis inhibitor

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200702058A1 EA200702058A1 (ru) 2008-02-28
EA012704B1 true EA012704B1 (ru) 2009-12-30

Family

ID=37023348

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200702058A EA012704B1 (ru) 2005-03-23 2006-03-21 Новые фармацевтические соединения

Country Status (26)

Country Link
US (3) US7553973B2 (ru)
EP (1) EP1869031B1 (ru)
JP (2) JP4109316B1 (ru)
KR (1) KR20070113259A (ru)
CN (2) CN102627638A (ru)
AR (1) AR055041A1 (ru)
AU (1) AU2006227524B2 (ru)
BR (1) BRPI0609687A2 (ru)
CA (1) CA2600727C (ru)
CR (1) CR9442A (ru)
DO (1) DOP2006000069A (ru)
EA (1) EA012704B1 (ru)
ES (1) ES2394179T3 (ru)
GT (1) GT200600117A (ru)
IL (1) IL185724A0 (ru)
MA (1) MA29398B1 (ru)
MX (1) MX2007011638A (ru)
MY (1) MY142105A (ru)
NI (1) NI200700242A (ru)
NO (1) NO20075384L (ru)
PA (1) PA8667201A1 (ru)
PE (1) PE20061328A1 (ru)
TN (1) TNSN07348A1 (ru)
TW (1) TWI321130B (ru)
WO (1) WO2006099735A1 (ru)
ZA (1) ZA200707385B (ru)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR055041A1 (es) * 2005-03-23 2007-08-01 Merck Frosst Canada Ltd Tiadiazoles y oxadiazoles como inhibidores de la sintesis de leucotrienos. composiciones farmaceuticas.
CA2624294A1 (en) * 2005-10-05 2007-04-12 Merck Frosst Canada Ltd. Substituted quinolines as inhibitors of leukotriene biosynthesis
AR065093A1 (es) * 2007-02-05 2009-05-13 Merck Frosst Canada Ltd Compuestos farmacéuticos inhibidores de la biosintesis de leucotrienos
AR068498A1 (es) * 2007-09-27 2009-11-18 Merck & Co Inc Compuestos de oxadiazol para inhibicion de biosintesis de leucotrienos
JP2013501064A (ja) 2009-08-04 2013-01-10 アミラ ファーマシューティカルス，インコーポレーテッド リゾホスファチジン酸受容体アンタゴニストとしての化合物
GB2474120B (en) 2009-10-01 2011-12-21 Amira Pharmaceuticals Inc Compounds as Lysophosphatidic acid receptor antagonists
AU2011338561A1 (en) 2010-12-07 2013-07-25 Amira Pharmaceuticals, Inc. Lysophosphatidic acid receptor antagonists and their use in the treatment of fibrosis
NO2648726T3 (ru) 2010-12-07 2018-09-01
CN103596947A (zh) 2011-04-05 2014-02-19 艾米拉医药股份有限公司 用于治疗纤维化、疼痛、癌症和呼吸、过敏性、神经系统疾病或心血管疾病的基于3-或5-联苯-4-基异噁唑的化合物
US9260416B2 (en) 2011-05-27 2016-02-16 Amira Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic autotaxin inhibitors and uses thereof
WO2014031586A2 (en) * 2012-08-20 2014-02-27 Tallikut Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating cardiovascular diseases
CN102924442B (zh) * 2012-11-15 2014-10-29 沈阳药科大学 含有噻唑环的色满类化合物及其类似物和医药用途
CN103304556B (zh) * 2013-06-21 2016-06-01 天津药物研究院有限公司 含有苯并吡喃的希夫碱类化合物、其制备方法和用途
EA034891B1 (ru) 2015-03-06 2020-04-02 Фармакеа, Инк. Фторированные ингибиторы лизилоксидазоподобного фермента-2 и их применение
AU2016327715B2 (en) * 2015-09-24 2019-05-16 Chengdu Zenitar Biomedical Technology Co., Ltd. 4-substituted coumarin derivatives and preparation methods and uses thereof
US10774069B2 (en) 2016-09-07 2020-09-15 Pharmakea, Inc. Crystalline forms of a lysyl oxidase-like 2 inhibitor and methods of making
JP7097874B2 (ja) 2016-09-07 2022-07-08 ファーマケア，インク． リシルオキシダーゼ様２阻害剤の使用
CN108658962B (zh) * 2017-03-30 2021-10-01 复旦大学 3-取代香豆素呋咱衍生物及其在制备抗多药耐药肿瘤药物中的用途
CN111116506B (zh) * 2019-12-31 2024-03-08 浙江大学衢州研究院 一种芳巯基二唑类衍生物的合成方法
CN113149979B (zh) * 2021-03-05 2022-11-25 朗捷睿(苏州)生物科技有限公司 一种8-(苯并噻唑酰胺)取代香豆素类化合物及其制备方法和应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1330998C (en) * 1988-10-13 1994-07-26 Fritz-Frieder Frickel Alkoxycoumarins substituted by a heterocyclic radical, their preparation and therapeutic agents containing these compounds
US5552437A (en) * 1994-10-27 1996-09-03 Merck Frosst Canada, Inc. Bisarylcarbinol derivatives as inhibitors of leukotriene biosynthesis
WO2004108720A1 (en) * 2003-06-11 2004-12-16 Merck Frosst Canada Ltd. 7- (1, 3-thiazol-2-yl)thio!-coumarin derivatives and their use as leukotriene biosynthesis inhibitors

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4235603A1 (de) * 1992-10-22 1994-04-28 Basf Ag Arylalkoxythiocumarine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende therapeutische Mittel
US5424320A (en) * 1993-06-23 1995-06-13 Merck Frosst Canada, Inc. Heteroaryl coumarins as inhibitors of leukotriene biosynthesis
EP0650964A1 (en) 1993-11-02 1995-05-03 Duphar International Research B.V 1 2H-1-benzopyran-2-one-8-yl -piperazine derivatives
US5576338A (en) * 1995-02-15 1996-11-19 Merck Frosst Canada, Inc. Bis (biaryl) compounds as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US6265421B1 (en) * 1997-06-25 2001-07-24 Orion Corporation Phospholamban inhibitors and a method for increasing coronary flow
US6538022B1 (en) * 1997-09-24 2003-03-25 Orion Corporation Compounds for deactivating phospholamban function on Ca-ATPase (phopholamban inhibitors)
US5968959A (en) * 1997-12-12 1999-10-19 Orion Corporation Method for the prevention and treatment of stunned myocardium
AU2001269516B2 (en) * 2000-07-13 2006-09-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Lipid-rich plaque regressing agents
AU2002221116A1 (en) 2000-12-11 2002-06-24 Takeda Chemical Industries Ltd. Medicinal compositions having improved water-solubility
WO2004014388A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc 6,6-fused heteroaryl derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
AR055041A1 (es) * 2005-03-23 2007-08-01 Merck Frosst Canada Ltd Tiadiazoles y oxadiazoles como inhibidores de la sintesis de leucotrienos. composiciones farmaceuticas.

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1330998C (en) * 1988-10-13 1994-07-26 Fritz-Frieder Frickel Alkoxycoumarins substituted by a heterocyclic radical, their preparation and therapeutic agents containing these compounds
US5552437A (en) * 1994-10-27 1996-09-03 Merck Frosst Canada, Inc. Bisarylcarbinol derivatives as inhibitors of leukotriene biosynthesis
WO2004108720A1 (en) * 2003-06-11 2004-12-16 Merck Frosst Canada Ltd. 7- (1, 3-thiazol-2-yl)thio!-coumarin derivatives and their use as leukotriene biosynthesis inhibitors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEMCATS Database, Accession numbers: 2005:1477662 CHEMCATS & 2005:1477663 CHEMCATS, Publ. Date 18 January 2005 (18-01-2005), INTERCHIM INTERMEDIATES, CAS Registry Numbers: 497058-15-8 & 497058-16-9 *

Also Published As

Publication number Publication date
ES2394179T3 (es) 2013-01-23
JP5207711B2 (ja) 2013-06-12
IL185724A0 (en) 2008-01-06
CA2600727A1 (en) 2006-09-28
MX2007011638A (es) 2007-11-14
AR055041A1 (es) 2007-08-01
MY142105A (en) 2010-09-15
US20070149579A1 (en) 2007-06-28
NO20075384L (no) 2007-11-30
US20090030048A1 (en) 2009-01-29
TNSN07348A1 (en) 2008-12-31
US7553973B2 (en) 2009-06-30
AU2006227524B2 (en) 2011-06-30
CR9442A (es) 2008-01-21
AU2006227524A1 (en) 2006-09-28
GT200600117A (es) 2007-01-19
WO2006099735A1 (en) 2006-09-28
BRPI0609687A2 (pt) 2010-04-20
KR20070113259A (ko) 2007-11-28
EA200702058A1 (ru) 2008-02-28
CN101146802A (zh) 2008-03-19
CA2600727C (en) 2011-06-14
EP1869031B1 (en) 2012-08-08
JP2008101010A (ja) 2008-05-01
NI200700242A (es) 2008-05-13
US20090227638A1 (en) 2009-09-10
TW200700414A (en) 2007-01-01
EP1869031A4 (en) 2011-02-09
JP2008533179A (ja) 2008-08-21
DOP2006000069A (es) 2006-09-30
MA29398B1 (fr) 2008-04-01
JP4109316B1 (ja) 2008-07-02
CN102627638A (zh) 2012-08-08
PE20061328A1 (es) 2007-01-13
ZA200707385B (en) 2010-01-27
TWI321130B (en) 2010-03-01
PA8667201A1 (es) 2006-10-13
EP1869031A1 (en) 2007-12-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA012704B1 (ru) Новые фармацевтические соединения
EP2118093B1 (en) [1,2,3]triazolyl substituted quinolines and coumarins as inhibitors of leukotriene biosynthesis
JP3940430B2 (ja) Ｃ型肝炎ウイルスｒｎａ依存ｒｎａポリメラーゼ阻害剤ならびにそれを用いた組成物および治療
CA2917267A1 (en) Cyanotriazole compounds
CA2645711A1 (en) Quinolone derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof
JP4213390B2 (ja) 縮合複素環化合物
JP2009504575A (ja) 新規の置換された１，２，３，−トリアゾリルメチル−ベンゾチオフェン又は−インドール並びにロイコトリエン生合成阻害剤としてのそれらの使用
AU2004245146B2 (en) 7-(1,3-thiazol-2-yl)thio-coumarin derivatives and their use as leukotriene biosynthesis inhibitors
JP2009514885A (ja) ロイコトリエン生合成阻害剤としてのジフェニルメタン誘導体
TW202233575A (zh) 用於治療與lpa受體活性相關的病狀的化合物及組合物
JP2009510132A (ja) ロイコトリエン生合成の阻害剤としての置換キノリン