JP7097874B2 - リシルオキシダーゼ様2阻害剤の使用 - Google Patents
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Description
本出願は、2016年9月7日に出願された「USES OF A LYSYL OXIDASE-LIKE 2 INHIBITOR」と題される米国仮特許出願第62/384,542号、および2017年5月22日に出願された「USES OF A LYSYL OXIDASE-LIKE 2 INHIBITOR」と題される米国仮特許出願第62/509,460号の利益を主張し、その各々は、全体として参照により組み込まれる。
LOXL2は、線維症のプロセスに関連する。線維形成プロセスは、コラーゲンのような細胞外マトリックス成分の過剰な沈着を含み、これは、不完全な臓器機能と臓器不全をもたらす身体的、生化学的、および生体力学的なマトリックス特性を変える。組織線維症もまた、細胞形質転および転移を直接的に促すことによって癌の進行に関係している。腫瘍は一般に正常組織より堅く、腫瘍の硬さは腫瘍の転移に影響を及ぼす。
特発性肺線維症(IPF)は、肺に制限される原因不明の慢性、進行性、線維化性の間質性肺炎の特定形態である。100をはるかに超える様々な形態の間質性肺疾患(ILD)が記載される。これらのびまん性間質性肺疾患は、炎症および変化した肺間質の存在によって特徴付けられる。ILDを患う患者の肺における組織病理学的変化は、サルコイドーシスを患う患者における実質線維症を伴わない肉芽腫性炎症から、特発性肺線維症(IPF)を患う患者における構造的な乱れを伴う広範な肺線維症にまで及ぶ。ILDのいくつかの形態が特異的な遺伝的異常(例えばヘルマンスキー-プドゥラック症候群、家族性の肺線維症)と関連付けられ、あるいは、多くの遺伝子変異体がIPF、サルコイドーシスまたは慢性ベリリウム疾患(CBD)などのILD障害を発症するリスクの増加と関連する。
いくつかの実施形態では、肺胞タンパク症(PAP)の処置または予防における、化合物I、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の使用が本明細書に開示される。肺胞タンパク症(PAP)は肺疾患であり、それは肺サーファクタントリン脂質およびタンパク成分の異常蓄積が肺胞で生じ、ガス交換を妨げる。PAPは、原発性の形態または二次的に、悪性腫瘍(特に骨髄性白血病)、肺感染症、あるいはダストまたは化学物への環境暴露の状況で起こり得る。まれな家族性の形態も認識され、場合によっては遺伝要素を示唆している。
リシルオキシダーゼ様2(LOXL2)は、線維症の人間の肝臓組織において発現され、ここで、それはコラーゲンおよび他のマトリックス成分の架橋を実行し、剛性の増加、病理学的線維芽細胞の活性化、ならびにマトリックス・リモデリングおよび線維形成の動的な過程が結果としてもたらされる。LOXL2は、硬化性胆管炎のマウスモデル加えて、C型肝炎感染症非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、アルコール性脂肪性肝炎(ASH)、ウィルソン病、および原発性胆汁性肝硬変を含む、多様な病因のヒト疾患に起因する線維症の肝臓組織において発現される。
いくつかの実施形態において、疾患または疾病は腎線維症であるか、腎線維症に関連付けられる。肝線維症のように、腎線維症は各種疾患や腎臓に対する損傷に由来し得る。こうした疾患および損傷の例としては、慢性腎臓病、メタボリックシンドローム、膀胱尿管逆流、尿細管間質性腎線維症、IgA腎症、糖尿病(糖尿病性腎症を含む)、アルポート症候群、HIV関連腎症、限定されないが、巣状分節性糸球体硬化症および膜性糸球体腎炎を含む結果として生じた糸球体腎炎(GN)、メサンギウム毛細管性糸球体腎炎、ならびに、限定されないが、急性腎傷害(AKI)、急性閉塞性腎症、および薬物誘発性線維症後の回復を含む、結果として生じた間質性線維症と尿細管萎縮(IFTA)を含む。
いくつかの実施形態において、疾患または疾病は骨髄線維症であるか、骨髄線維症に関連付けられる。原発性骨髄線維症における発病のプロセスは、原発性巨核球加重クローン性骨髄増殖、および骨髄線維症、骨硬化症、血管新生、および髄外造血を含む腫瘍随伴性の間質反応を含む。骨髄反応は、線維性コラーゲンなどの細胞外マトリックスタンパク質の過剰沈着、低細胞性、骨髄線維芽細胞の活性化および動員、過度のサイトカインおよび増殖因子産生、ならびに造血能力の低下をもたらす他の変化を含む。二次性骨髄線維症は、真性赤血球増加症または本態性血小板増加症から結果として生じ得る。
強皮症または全身性硬化症は、主として現在利用可能な薬理学的な治療に耐性のある進行性の多臓器線維症を特徴とする、未知の病因の潜在的に不治の自己免疫疾患である。全身性硬化症は組織傷害によって始まると考えられており、これに応答する形で、調節不全の創傷治癒プロセスは線維症発生の一員になると考えられている。強皮症患者は健康な被験体と比較して、血漿LOXL2濃度を増大させている(図9)。
健康な眼組織では、リシルオキシダーゼ活性は、硝子体、虹彩、毛様体、レンズ、脈絡膜、網膜色素上皮、および網膜の中に存在する。大半の失明性眼疾患は、血管の漏出および線維症によって引き起こされた眼の組織構造の破壊に関連付けられる(Friedlander M. Fibrosis and diseases of the eye. J Clin Invest. 2007;117:576-586)。進行性の線維症は緑内障の病因にだけ関連付けられるのではなく、IOPを低下させる外科手術の結果でもあり得る。手術の失敗は、その後の瘢痕化を伴う過度の手術後の創傷治癒反応を特徴とする。
いくつかの実施形態において、疾患または疾病は耳の線維症であるか、耳の線維症に関連付けられる。肝線維症のように、耳の線維症は各種疾患や耳に対する損傷に由来し得る。線維症は内耳でも中耳でも生じる場合がある。中耳の炎症は中耳管の線維症に引き起こす可能性があり、これは骨外耳道の線維症組織の形成を特徴とする(Ishii, Fluid and Fibrosis in the Human Middle Ear, Am. J. Otolaryngol, 1985: 6: 196-199)。内耳の線維症は、膜肥厚に由来する線条体(strial)機能不全が見られる障害を含む。これらの疾患はアルポート症候群、狼瘡、および糖尿病を含む。IV型コラーゲン障害(アルポート症候群患者で見られる)は、内耳の結合組織とマイクロメカニクスの構造変化を伴う感音難聴に関連付けられる。基底膜形態の詳細な評価は、血管条の基底膜の明らかな肥大を示すアルポート症候群のマウスモデルで測定された(Cosgrove, Ultrastructural, physiological, and molecular defects in the inner ear of a gene-knockout mouse model for autosomal Alport syndrome. Hear Res 1998; 121:84-98)。
LOXL2は、癌細胞の増殖、接着、運動、および浸潤に関連してシグナル伝達に関与することが示されている。具体的には、LOXL2は、腫瘍浸潤を促すために細胞の上皮間葉転換(EMT)を引き起こす。LOXL2はさらに、腫瘍細胞の浸潤を増強する低酸素性の腫瘍環境下でアップレギュレートされる。LOXL2は、低酸素性の腫瘍環境下で血管新生を促すことが示されている。
関節リウマチ(RA)は、身体の免疫系が、関節、および皮膚、眼、肺、ならびに血管などのさらなる臓器を攻撃する、慢性自己免疫疾患である。RAは、浸潤性免疫細胞および常在性滑膜線維芽細胞(SF)からなる滑膜の過形成を特徴とする慢性の炎症性疾患である。関節リウマチ滑膜線維芽細胞(RASF)は、RA滑膜で見られ、関節破壊でのキープレーヤーであり、インビトロとインビボで遊走することができる。浸潤性の免疫細胞の様々なサイトカインは、SFの増殖および活性化を引き起こす。活性化されたSFは、慢性炎症を保持するために病原性の間質を生成し、軟骨と骨破壊をもたらす。
若年性関節リウマチ(JRA)としても知られている若年性特発性関節炎(JIA)は、子どもや若者において最も一般的な関節炎の形態である。この文脈における若年性とは16歳よりも前の発症を指す。いくつかの実施形態において、JIAの処置におけるLOXL2阻害剤(例えば、化合物I、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物)の使用が本明細書に記載されている。いくつかの実施形態において、JIAを処置するために使用される1以上の追加の薬剤と組み合わせた、JIAの処置におけるLOXL2阻害剤(例えば、化合物I、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物)の使用が本明細書に記載されている。
変形性関節症(OA)は、関節軟骨と基礎となる骨の破壊に起因する一種の関節病である。LOXL2は、OA軟骨の損傷領域で高度に発現することがわかっている(T. Sato et al., Arthritis & Rheumatism, Vol. 54, No. 3, pp 808-817 (2006))。いくつかの実施形態において、変形性関節症の処置におけるLOXL2阻害剤(例えば、化合物I、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物)の使用が本明細書に記載されている。いくつかの実施形態において、変形性関節症を処置するために使用される1以上の追加の薬剤と組み合わせた、変形性関節症の処置におけるLOXL2阻害剤(例えば、化合物I、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物)の使用が本明細書に記載されている。
乾癬性関節炎は、乾癬を抱える人々の最大30パーセントで発症する炎症性関節炎の一種である。乾癬性関節炎は血清反応陰性脊椎関節炎として分類され、したがって、組織タイプHLA-B27を抱える患者でより一般に生じる。いくつかの実施形態において、乾癬性関節炎の処置におけるLOXL2阻害剤の使用が本明細書に記載されている。いくつかの実施形態において、乾癬性関節炎を処置するために使用される1以上の追加の薬剤と組み合わせた、乾癬性関節炎の処置におけるLOXL2阻害剤(例えば、化合物I、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物)の使用が本明細書に記載されている。
強直性脊椎炎(ベクテレフ病、マリー-ストリュムペル病、またはASとしても知られている)は、中軸骨格の慢性炎症性疾患である。いくつかの実施形態において、強直性脊椎炎の処置におけるLOXL2阻害剤の使用が本明細書に記載されている。いくつかの実施形態において、強直性脊椎炎を処置するために使用される1以上の追加の薬剤と組み合わせた、強直性脊椎炎の処置におけるLOXL2阻害剤(例えば、化合物I、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物)の使用が本明細書に記載されている。
「化合物I」あるいは「(R,R)-トランス-(3-((4-(アミノメチル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)フェニル)(3-フルオロ-4-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン」あるいは「(3-((4-(アミノメチル)-6-(トリフルオロメチル)-ピリジン-2-イル)オキシ)フェニル)(3R,4R)-3-フルオロ-4-ヒドロキシピロリジン-1-イルメタノン」、あるいは、他の類似の名称は、以下の構造を有する化合物を指す:
別段の定めのない限り、本出願で使用される以下の用語の定義を下に示す。用語「含むこと(including)」に加えて、「含む(include)」、「含む(includes)」、および「含んだ(included)」などの他の形態の使用は、限定しない。本明細書に使用される段落の見出しは、組織化するためのものに過ぎず、記載される主題を制限するものと解釈されてはならない。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は医薬組成物へ製剤される。医薬組成物は、薬学的に使用される調製物への活性化合物の処理を促進する1つ以上の薬学的に許容可能な不活性成分を使用して、従来の方法で製剤される。適切な製剤は、選択される投与の経路に依存する。本明細書に記載される医薬組成物の要約は、例えば:The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed(Easton,Pa.: Mack Publishing Company, 1995);Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975;Liberman,H.A.and Lachman,L.,Eds.,Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York,N.Y.,1980;および、Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed.(Lippincott Williams & Wilkins1999)これらは、そのような開示のための引用によって本明細書に組み込まれる。
1つの実施形態において、本明細書にされる化合物I、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、LOXL2活性の阻害あるいは減少から利益を得る哺乳動物の疾患あるいは疾病の治療のための薬物の調製に使用される。そのような処置を必要としている哺乳動物において、本明細書に記載される疾患または疾病のいずれかを処置する方法は、治療上有効な量で、化合物I、あるいはその薬学的に可能な塩または溶媒和物、活性代謝産物、プロドラッグ含む医薬組成物を、前記哺乳動物に投与する工程を含む。
特定の例において、1つ以上の他の治療剤と組み合わせて、化合物I、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を投与することが適切である。
いくつかの実施形態において、化合物I、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、化学療法、ホルモン阻害療法、放射線療法、モノクローナル抗体、またはそれらの組み合わせと併用して投与される。
ミトスペル;ミトタン;ミトザントロン塩酸塩;ミコフェノール酸;ナンドロロンフェンプロピオネート;ネララビン;ニロチニブ;ノコダゾイ;ノフェツモマブ(nofetumomab)、ノガラマイシン;オファツムマブ;オプレルベキン;オルマプラチン;オキサリプラチン;オキシスラン(oxisuran);パクリタキセル;パリフェルミン;パロノセトロン塩酸塩;パミドロネート;ペグフィルグラスチム;ペメトレキセドジナトリウム;ペントスタチン;パニツムマブ;パゾパニブ塩酸塩;ペメトレキセドジナトリウム;プレリキサホル;プララトレキサート;ペガスパルガーゼ;ペリオマイシン;ペンタマスティン;硫酸ペプロマイシン;ペルフォスファミド;ピポブロマン;ピポスルファン;ピロクサントロン塩酸塩;プリカマイシン;プロメスタン;ポマリドマイド、ポルフィマーナトリウム;ポルフィロマイシン;プレドニマスチン;プロカルバジン塩酸塩;プロマイシン;ピューロマイシン塩酸塩;ピラゾフリン;キナクリン;ラロキシフェン塩酸塩;ラスブリカーゼ、組み換えHPV二価ワクチン;組み換えHPV四価ワクチン;リボプリン;ログレチミド;リツキシマブ;ロミデプシン;ロミプロスチム;サフィンガル;サフィンガル塩酸塩;サルグラモスチム;セムスチン;シムトラゼーネ;シプロイセル-T;ソラフェニブ;スパルフォスエートナトリウム;スパルソマイシン;塩酸スピロゲルマニウム;スピロマスティン;スピロプラティン;ストレプトニグリン;ストレプトゾシン;スロフェナール;リンゴ酸スニチニブ;タリソマイシン;クエン酸タモキシフェン;テコガランナトリウム;テガフール;塩酸トレクサトロン;テモゾロミド;テモポルフィン;テムシロリムス;テニポシド;テロキシロン;テストラクトン;サリドマイド;チアミプリン;チオグアニン;チオテパ;チアゾフリン;チラパザミン;トポテカン塩酸塩;トレミフェン;トシツモマブおよびI131ヨウ素トシツモマブ;トラスツズマブ;酢酸トレストロン;トレチノイン;リン酸トリシビリン;トリメトレキサート;トリメトレキサートグルクロン酸塩;トリプトレリン;塩酸ツブロゾール;ウラシルマスタード;ウレデパ;バルルビシン;バプレオチド;ベルテポルフィン;ビンブラスチン;硫酸ビンブラスチン;硫酸ビンクリスチン;ビンデシン;硫酸ビンデシン;硫酸ビネピジン;硫酸ビングリシネート;硫酸ビンレウロジン;酒石酸ビノレルビン;硫酸ビンロシジン;硫酸ビンゾキジン;ボリノスタット;ボロゾール;ゼニプラティン;ジノスタチン(zinostatin);ゾレドロン酸;およびゾルビシン塩酸塩。
代謝拮抗薬の例は、葉酸アナログ(例えばメトトレキサート)、またはピリミジンアナログ(例えば、シタラビン)、プリンアナログ(例えばメルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン)を含むが、これらに限定されない。
1つの実施形態において、化合物I、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、限定されないが、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、ホスホジエステラーゼ-4阻害剤を含む、抗炎症剤と組み合わせて哺乳動物に投与される。JNKキナーゼ阻害剤およびコルチコステロイド(グルココルチコイド)。
本明細書には、化合物I、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を固体に投与する工程を含む、LOXL2活性に関連する疾病、疾患、または障害の処置のためのキットが記載される。
化合物1を、サイズ9のカプセル(Torpac, Inc., New Jersey)に直接加えた。
2つの異なる錠剤製剤を、50mgおよび250mgの強度で製造した(化合物Iの量に基づく)。標準的な錠剤化技術に従って錠剤を製造する。
水溶液中にクエン酸ナトリウム無水物、クエン酸無水物、FONAの苦味を隠す香味料(FONA Bitterness Masking Flavors)、およびスクラロースを含有する水性希釈液中に5mg/mL~50mg/mLの濃度の化合物2を有する、化合物2の経口溶液を調製した。
化合物1または2を、カプセル中に30mg/kgまたは15mg/kgの化合物1での溶液においてPO投与した[化合物1をサイズ9のカプセル(Torpac, Inc., New Jersey)に直接入れた]。
100または300mg/kgの溶液において化合物1または2をPO投与した。1つのカプセルの他、2つの異なる錠剤製剤(製剤AまたはB)において化合物2をPO投与した。データを表5に記載する。悪阻が全ての投薬群において普及していたが、臨床観察により、経口カプセル剤および場合により錠剤が経口溶液と同等以上に耐用性があると結論付けられた。
注入(皮下、静脈内)による投与に適した非経口医薬組成物を調製するために、1-1000mgの化合物(I)、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、滅菌水に溶解し、その後、10mLの0.9%滅菌塩と混合した。適切な緩衝液を随意に加え、同様に随意に酸または塩基を加えて、pHを調整する。混合物を、注入による投与に適した投与単位の形態で組み込む。
医薬用の局所ゲル組成物を調製するために、化合物(I)、あるいはその薬学的に許容可能な塩を、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、イソプロピルミリステート、および精製アルコールUSPと混合する。結果として生じたゲル混合物をその後、局所投与に適した、例えばチューブなどの容器に組み込む。
ヒトLOXL2/CHOおよびヒトLOX/HEKの安定した細胞株を、細胞が~80%のコンフルエントになるまで15cmの組織培養プレートにおいて標準の成長条件下で培養した。その後、細胞をPBSで洗浄し、その後に25-30mLの無血清培地(Phenol red-free DMEM/F12 mix w/glutamax containing pen/strep、10-100μM CuCl2±0.1% BSA)を加えた。細胞を37℃、5%のCO2で、無血清培地の中で40-48時間インキュベートし、その後に調整培地を取り除き、4℃で5分間、2000rpmで遠心分離して、細胞/異物をペレット状にした。製造者の指示(EMD Millipore, Billerica, MA)に従い、10-30 MWCOセントリプレップカラムを使用して培地を10-20倍に濃縮し、その後に分割して-80℃で保管した。
ヒトLOXL2を安定して発現するCHO細胞からの10-20倍濃縮した調整培地(BSAを含まない)を使用して、LOXL2アミンオキシダーゼ活性を、Amplex Red蛍光を測定することによって評価した。アミンオキシダーゼ活性を分析するために、10μLの濃縮した調整培地を、37℃で2時間、DMSO中の2μLの試験化合物および73μLのアッセイ緩衝液(Assay Buffer)(50mMのホウ酸塩緩衝液、pH8)でインキュベートした。2時間のインキュベーション後、アッセイ緩衝液中で希釈した5μlの10mM 1,5-ジアミノペンタン(DAP)および10μlのAmplex Red Mix(8.5μlのアッセイ緩衝液+10mMのAmplex Red0.5μl+1μLの500U/ml ホースラディッシュペルオキシダーゼ)を加え、プレートを混合し、その直後に蛍光測定のためにFlexStation上に置いた。0.5-1時間かけて2分ごとに速度論様式で蛍光を読み取り、励起=544および発光=590であった。アミンオキシダーゼ活性を、曲線の線形部分の勾配から計算した。ビヒクルを含有するウェル(DMSO)は最大の活性を表わし、0%の阻害に設定され、および、100μMのβAPN(3-アミノプロピオニトリル)を含有するウェルは活性を表わさず、100%の阻害に設定された。
ヒトLOXを安定して発現するHEK細胞からの10-20倍濃縮した調整培地(BSAを含まない)を使用して、ヒトLOXアミンオキシダーゼ活性を、Amplex Red蛍光を測定することによって評価した。アミンオキシダーゼ活性を分析するために、10μLの濃縮した調整培地を、37℃で2時間、DMSO中の2μLの試験化合物および73μLのアッセイ緩衝液(Assay Buffer)(50mMのホウ酸塩緩衝液、pH8)でインキュベートした。2時間のインキュベーション後、アッセイ緩衝液中で希釈した5μLの10mM 1,5-ジアミノペンタン(DAP)および10μlのAmplex Red Mix(8.5μlのアッセイ緩衝液+0.5μlの10mM Amplex Red+1μLの500U/ml ホースラディッシュペルオキシダーゼ)を加え、プレートを混合し、その直後に蛍光測定のためにFlexStation上に置いた。1時間かけて2分ごとに速度論様式で蛍光を読み取り、励起=544および発光=590であった。アミンオキシダーゼ活性を、曲線の線形部分の勾配から計算した。ビヒクルを含有するウェル(DMSO)は最大の活性を表わし、0%の阻害に設定され、および、100μMのβAPN(3-アミノプロピオニトリル)を含有するウェルは活性を表わさず、100%の阻害に設定された。
市販の精製された組み換え型ヒトLOXL2(Sino Biologicals, Beijing, China)を使用してAmplex Red蛍光を測定することによりアミンオキシターゼ活性を評価した。アミンオキシターゼ活性を分析するために、アッセイ緩衝液緩衝液(50mMのホウ酸塩緩衝液、pH8)において希釈された、10μLの0.025μg/μL 精製組換え型LOXL2を37℃で2時間、DMSOおよび73μLのアッセイ緩衝液中の2μLの試験化合物によりインキュベートした。2時間のインキュベーション後、アッセイ緩衝液中で希釈した5μlの10mM 1,5-ジアミノペンタン(DAP)および10μlのAmplex Red Mix(8.5μlのアッセイ緩衝液+0.5μLの10mM Amplex Red+1μLの500U/ml ホースラディッシュペルオキシダーゼ)を加え、プレートを混合し、その直後に蛍光測定のためにFlexStation上に置く。0.5-1時間かけて2分ごとに速度論様式で蛍光を読み取り、励起=544および発光=590であった。アミンオキシダーゼ活性を、曲線の直線部分の勾配から計算する。ビヒクルを含有するウェル(DMSO)は最大の活性を表わし、0%の阻害に設定され、および、100μMのβAPN(3-アミノプロピオニトリル)を含有するウェルは活性を表わさず、100%の阻害に設定された。
市販の精製された組み換え型ヒトLOXL3(R&D Systems, Minneapolis, MN)を使用してAmplex Red蛍光を測定することによりアミンオキシターゼ活性を評価した。アミンオキシターゼ活性を分析するために、アッセイ緩衝液緩衝液(50mMのホウ酸塩緩衝液、pH8)において希釈された、10μLの0.075μg/μL 精製組換え型LOXL3を37℃で2時間、DMSOおよび73μLのアッセイ緩衝液中の2μLの試験化合物によりインキュベートした。2時間のインキュベーション後、アッセイ緩衝液中で希釈した5μLの10mM 1,5-ジアミノペンタン(DAP)および10μlのAmplex Red Mix(8.5μlのアッセイ緩衝液+0.5μLの10mM Amplex Red+1μLの500U/ml ホースラディッシュペルオキシダーゼ)を加え、プレートを混合し、その直後に蛍光測定のためにFlexStation上に置いた。0.5-1時間かけて2分ごとに速度論様式で蛍光を読み取り、励起=544および発光=590であった。アミンオキシダーゼ活性を、曲線の線形部分の勾配から計算した。ビヒクルを含有するウェル(DMSO)は最大の活性を表わし、0%の阻害に設定され、および、100μMのBAPN(3-アミノプロピオニトリル)を含有するウェルは活性を表わさず、100%の阻害に設定された。
ヒト全血に関するヒトLOXL2のアミンオキシダーゼ活性を、Amplex Redアッセイを使用して測定した。精製されたヒト組換え型LOXL2(Sino Biologicals, Beijing, China)を、滅菌水を使用して0.25μg/mLに再懸濁し、その後、16μLのLOXL2を、ヘパリンバキュテーナーチューブにおいて採取された182μLの新鮮なヒト血液に加えた。DMSO中の2μLの試験化合物(またはDMSOのみ)を加えて、37℃で2時間インキュベートした。2時間のインキュベーション後、血液を室温で15分間、2000xgで遠心分離にかけ、血漿を分離した。50μlの血漿を除去し、25μlの40mM DAP(水中で希釈)および25μLのAmplex Red Mix(23.5μlの50mM ホウ酸塩緩衝液、pH8+0.5μLの10mM Amplex Red+1μLの500U/ml ホースラディッシュペルオキシダーゼ)と混合する。サンプルを混合し、その直後に蛍光測定のためにFlexStation上に置いた。1時間かけて2分ごとに速度論様式で蛍光を読み取り、励起=544および発光=590であった。アミンオキシダーゼ活性を、曲線の線形部分の勾配から計算した。ビヒクルを含有するウェル(DMSO)は最大の活性を表わし、0%の阻害に設定され、および、LOXL2でスパイクされていない(not spiked)血液を含有するウェルは活性を表わさず、100%の阻害に設定された。
中咽頭滴下を介してブレオマイシン(0.1-4U/kg)を投与することによって、肺線維症をC57Bl/6オスマウスに誘発させた。予防的(ブレオマイシン滴下前1時間~1日)あるいは治療的(ブレオマイシン滴下後7-14日)の何れかで、経口、腹腔内、静脈内、または皮下にビヒクルまたは試験化合物を投与することにより、マウスを予め処置した。投薬の経路および頻度は、マウスにおけるLOXL2阻害剤に関して以前に判定された薬物動態学的特性に基づいた。ブレオマイシン滴下後に、動物を、屠殺前に14-28日間、体重減少および臨床徴候に関して毎日モニタリングした。動物を研究終了時に安楽死させ、計量した。血液(血漿の単離のため)および気管支肺胞洗浄液を集め、後の分析のために冷凍した。肺を除去し、計量し、その後、10%のホルマリンの滴下によって膨張または固定し、組織学的検査のために調製するか、あるいはヒドロキシプロリンアッセイを使用するコラーゲン判定のために1mLのPBS中で均質化した。組織学的検査に関して、線維症の指標としての繊維状コラーゲンおよび判定された肺線維性と炎症性損傷のAshcroftスコアを測定するために、肺切片を、マッソントリクロームまたはピクロシリウスレッド(picrosirius red)で染色した。肺ヒドロキシプロリン含有量に関して、0.5mlの肺ホモジネートを除去して、0.5mLの12N HClに加え、サンプルを一晩120℃で加熱する。酸加水分解後に、25-100μLの上清を乾燥し、25μLの水中に再懸濁し、ヒドロキシプロリン含有量を、0.5mLのクロラミンT溶液(6.5mlのddH2O中の140mgのクロラミンT+1mlのn-プロパノール+2.5mLの1M 酢酸ナトリウム)の付加、および室温で20分間のインキュベーションによって判定する。インキュベーション後、0.5mLのErlichの溶液(7mLのn-プロパノール中の1.48gの4-(ジメチルアミノ(ベンズアルデヒド)+2.88mLの60%過塩素酸および0.12mLのddH2O)を加え、65℃で15分間インキュベートし、その後に550nmで吸光度を読み取る。
化合物Rac-1を3、10、30または60mg/kg/日でブレオマイシンを滴下されたマウスへと予防的に経口投与して、14日目の組織学的評価のために肺を採取した。図1は、肺線維症のマウスのブレオマイシンに誘導されたモデル中のRac-1の予防的な14日の用量応答研究における肺線維症を反映する組織病理学分析からのAshcroftスコアを示す(*p<0.05;**p<0.01;***p<0.001)。Rac-1は用量相関性の様式で繊維症を減らし、このことは30mg/kgが最大の抗繊維症効果を達するための最小量であることを示唆している。
化合物1、化合物Rac-1、および化合物Ent-1を、2つのパラダイム:予防的(-1日目に投与を開始)および治療的(7日目に投与を開始薬)の下でブレオマイシンを注入されたマウスへと60mg/kg/日で経口投与した。図2は、肺線維症のブレオマイシンを注入されたマウスモデルにおける予防(Pro)様式および治療(Ther)様式療法での、化合物1、Rac-1、およびEnt-1の効果を比較する、肺線維症を反映する組織病理学分析からのAshcroftスコアを示す(*p<0.05;**p<0.01;***p<0.001)。
マウスのブレオマイシンで誘導されたた肺モデルは、最初の14~21日にわたって繊維症を徐々に進行させることがわかっているが、その後、次の数週間にわたり若いマウスにおいては自発的に回復する(Hecker et al., 2014)。LOXL2阻害剤が確立された繊維症の回復を速めることができるかどうか判定するために、ブレオマイシンの後に化合物1の経口投与を14日目に始めて、28日目に組織学的分析のために肺を採取した。繊維症の程度は、ビヒクルで処置したマウスにおいて14~28日目まで不変のままであった。化合物1は、Ashcroftスコアの73%の標準化で繊維症を減少させた(図3)。図3は、28日間の回復研究における肺線維症を反映する組織病理学分析からのAshcroftスコアを示し、そこでは化合物1が14日目から60mg/kgで投与される。
異なる投薬パラダイムを使用して、ブレオマイシンで誘導されたマウスへと、化合物Rac-1を60mg/kgの投与量で予防的に経口投与した。毎日(QD)の投薬の効果を、隔日(Q2D)および3日毎(Q3D)の投薬の効果と比較して、14日目に組織学的評価のために肺を採取した。投薬頻度にかかわらず、化合物Rac-1は、Q2DまたはQ3Dよりもわずかに効果的にQDを持つ肺線維症を軽減した(図4)。
化合物1の効果を、rAB0023での研究において付き合わせて比較した。rAB0023は、マウスIgG2aバックボーンへとクローン化された抗LOXL2の抗体であるAB0023の重鎖可変領域、およびマウスIgG2バックボーンへとクローンされたAB0023の軽鎖可変領域を持つ、組み換えマウスハイブリッド抗体である。rAB0023は、AB0023、即ち肺線維症のマウスのブレオマイシンで誘導されたモデルを含む様々なインビボモデルにおける効果を実証した抗体に等しい親和性を持つLOXL2に結合する(Barry-Hamilton et al., Nat Med. 2010 Sep;16(9):1009-17)。化合物1は、-1日目から60mg/kg/日の投与量で予防的に経口投与され;rAB0023は、-4、-1、1、4、8および11日目(隔週)に30mg/kgで腹腔内(IP)投与され、14日目に組織学的分析のために肺を採取した。化合物1は、3.1から0.8の平均値からのAshcroftスコアの低下によって明示されるように、マウスブレオマイシンモデル中の肺線維症を著しく軽減した。rAB0023抗体は、Ashcroftスコア(3.1~1.7)を減少させる傾向を示したが、この傾向は統計的に有意ではなかった。結果は、肺線維症のマウスのブレオマイシンで誘導されたモデルにおいてrAB0023よりも化合物1に優れた効果があったことを実証する。
LOXL2阻害剤は、肺線維症に関する他の抗繊維症薬物と組み合わせて使用することができる。ピルフェニドンおよびニンテダニブが、IPFを持つ患者の肺線維症の処置のために現在承認されている。LOXL2阻害剤を、14-28日間の予防的または治療的な投薬モダリティにおいて、単独で、およびピルフェニドンと組み合わせて試験する。LOXL2阻害剤を更に、14-28日間の予防的または治療的な投薬モダリティにおいて、単独で、およびニンテダニブと組み合わせて試験する。上述のように、繊維症をAshcroftスコアリングまたはヒドロキシプロリン濃度を使用して測定する。効果が薬剤単独より大きい場合、あるいは何れかの薬物に必要な投与量が減らされ、それにより副作用のプロファイルが改善する場合、併用療法は有利である。
糸球体基底膜コラーゲン、即ちコラーゲンIV-α3/α4/α5のコラーゲンIV遺伝子の1つに突然変異を有するマウスには、腎臓繊維症の進行を伴う糸球体機能の欠陥がある。これらマウスは腎機能障害を進行させ、腎不全で早くに死亡し、具体的なタイミングは突然変異が存在する菌株バックグラウンドに依存する。129/Svバックグラウンド上のCol4A3欠損マウスに、予防的(およそ2-3週齢)または治療的(およそ4-6週齢)のいずれかで、化合物1を経口投与する。マウスを予め決められた時間(7-9週齢)に屠殺するか、あるいは体重の>15%を失いその後で1-3日で死亡するまで継続的に投薬する。明確に死亡させられた場合、マウスをPBSで経心的に灌流し、1つの腎臓を腎動脈でクランプし(clamped)、もう1つの腎臓を糸球体の磁気分離のためにDynabeadsで灌流した。もう1つの腎臓を半分にして、腎皮質の小さなサンプルを透過電子顕微鏡(TEM)解析のために固定し、腎皮質の第2のサンプルをRNA分離に使用する。二分された腎臓のもう半分を、免疫組織化学的分析のためにOCTに埋め込んだ。糸球体および腎皮質からのRNAを、MMP-10、MMP-12、IL6、MCP-1、TGF-b1、CTGF、MMP-2、およびMMP-9を含む、対象の遺伝子に対するリアルタイムRT-PCRによって分析した。免疫組織化学的分析は、コラーゲン1、CD45、フィブロネクチン、平滑筋アクチン、WT-1、およびインテグリンアルファ8/ラミニンα5に対する染色を含んでいた。コラーゲン1染色を、線維症のスコアリングのために盲検的に分析し、フィブロネクチン染色を糸球体硬化症のスコアリングのために盲検的に分析した。全ての研究に関して、アルブミン尿を毎週評価し、BUNを組織採取時に評価する。
LOXL2阻害剤は、アルポート症候群を含む慢性腎臓病に関する他の薬物と組み合わせて使用することができる。アンジオテンシンII転換酵素(ACE)阻害剤およびアンジオテンシン受容体遮断薬(ARB)は、腎臓病患者において頻繁に使用される。LOXL2阻害剤は、2-3週齢から予防薬において単独で、および、ラミプリル(ACE阻害剤)またはカンデサルタン(ARB)と組み合わせて試験される。予防的投薬の後に効果的な場合、(4-6週齢からの)治療的投薬のモダリティにおける組み合わせの研究が実行される。上述のように組織学的に繊維症を測定し、タンパク尿および/または血清BUNを使用して腎機能を測定する。生存に対する併用療法の効果も上述のように測定する。効果が薬剤単独より大きい場合、あるいは何れかの薬物に必要な投与量が減らされ、それにより副作用のプロファイルが改善する場合、併用療法は有利である。
化合物1を、ヒト乳癌の同所性のマウスモデルにおいて評価した。ヌードマウスの側腹部に5×106細胞/100μLの濃度のMDA-MB-435-GFP細胞を皮下(s.c.)注射することにより腫瘍ストックを作った。皮下腫瘍が50-100mm3に達すると、腫瘍を採取して1mm3断片へと切断した。2つの腫瘍断片を各マウスの乳房の脂肪パッドへと移植した。一旦平均原発性腫瘍体積が100mm3に達すると、化合物1を60mg/kg/日の投与量で経口投与した。陽性対照として、4週間かけて週に一回、ドセタキセルを10mg/kgで静脈内投与した。式(W2×L)X1/2を使用して垂直方向最小寸法(W)および最大寸法(L)の計測値から腫瘍サイズを算出し、WとLはデジタルカリパスを使用して測定された。マウスを4週間後に屠殺した。化合物1は、4週間で体積の統計的に有意な35%の減少と共に腫瘍増殖を減じた。
メスC57Bl/6マウスにおいて、マウスの背中の1(50-100μgのブレオマイシン/部位)または2つ(50μgのブレオマイシン/部位)の部位に、皮下注射を介してブレオマイシンを投与することによって、皮膚および肺の線維症を誘発する。2つの部位のモデルに関して、皮膚および肺の線維症を誘発するために、イソフルランを用いて動物に麻酔をかけ、ブレオマイシン(100μl、またはPBS対照)を28日間毎日同じ部位に注射する。単一の部位のモデルにおいて、マウスを拘束し、消去不可能なマーカーを使用して同定された同じ位置に注入した。ブレオマイシン注射の前(予防的投薬)またはブレオマイシン注射の7-14日後(治療的投薬)に、マウスを、ビヒクルまたは試験化合物で(1日~1時間)、経口、腹腔内、静脈内、または皮下にて前処置する。研究終了時に動物を安楽死させ、計量し、血液(血漿の分離用)および気管支肺胞洗浄液を集め、後の分析のために冷凍する。ヒドロキシプロリンアッセイを使用するコラーゲン含有量の判定のために、肺を除去し、計量し、その後PBS中で均質化するか、あるいは10%のホルマリンの滴下によって膨張または固定し、トリクロームまたはピクロシリウスレッド染色による組織学的検査のために調製した。6mmの皮膚パンチ生検(dermal punch biopsy)(Acuderm)を使用して、各注射部位から皮膚生検を得る。1つのパンチ生検を、カセット中でスポンジで挟み、ホルマリンに入れ、H&E、トリクロームおよび/またはピクロシリウスレッドの組織学的染色による組織学的検査のために調製する。もう1つのパンチ生検を、0.5mlのPBSに入れ、微細な(fine)ハサミを使用して細かく刻む。その後、500μlの12N HClを加え、サンプルを120℃で一晩加熱する。酸加水分解後に、25-100μLの上清を乾燥し、25μLの水中に再懸濁し、ヒドロキシプロリン含有量を、0.5mLのクロラミンT溶液(6.5mLのddH2O中の140mgのクロラミンT+1mLのn-プロパノール+2.5mLの1M 酢酸ナトリウム)の付加、および室温で20分間のインキュベーションによって判定する。インキュベーション後、0.5mlのErlichの溶液(7mlのn-プロパノール中の1.48gの4-(ジメチルアミノ(ベンズアルデヒド)+2.88mlの60%過塩素酸および0.12mLのddH2O)を加え、550nmで吸光度を読み取る前に15分間65℃でインキュベートする。各皮膚生検におけるヒドロキシプロリンの濃度を、ヒドロキシプロリン(Sigmaから購入した)の標準曲線から判定する。
マウス(Balb/cまたはC57Bl/6)において、漸増用量プロトコルを使用して、4-8週間毎週2回、トウモロコシ油中に希釈したCCl4(0.5-2ml/kg体重)を腹腔内投与することによって、あるいは、毎週2-3回経口投与することによって、肝臓線維症を誘発する(Popov et al. 2011 Gastroenetrology; 140(5): 1642-1652)。ラットにおいて、6-12週間毎週2回、腹腔内投与(1-2.5ml/kg)または油(鉱油、オリーブ油あるいはトウモロコシ油)中の経口投与によって、肝臓線維症を誘発する。最初のCCl4投薬の1日から1時間前(予防的投薬)、あるいは最初のCCl4投薬の1-4週間後(治療的投薬)に、LOXL2阻害剤を、経口、腹腔内、静脈内、または皮下で送達する。研究の終わりに、イソフルランの下で胸腔を開口することによってマウスを屠殺し、血液を心臓穿刺によってEDTAバキュテナーチューブへと抜き、肝臓を採取する。肝臓の一部を、続くH&E染色およびピクロシリウスレッド染色による炎症および線維症の組織病理学的分析のために、10%の中性緩衝ホルマリン中に固定する。続く総コラーゲン含有量のヒドロキシプロリン分析のために、残りの組織を-80℃で急速凍結する。
8週齢~12週齢の架橋線維症/早期肝硬変を有するBALB/c.Mdr2-/-マウスモデルにおいて、肝臓病が進行する(Ikenaga et al. 2015 Am J Pathology, 185: 325-334)。生後6週目から6週間毎日1回、BALB/c.Mdr2-/-マウスに、化合物1を30および60mg/kg/日の投与量で経口送達した。研究の終わりに、正確な気化器を介してイソフルラン(1.5%v/v)によりマウスに麻酔をかけた。開腹術後、高忠実度の圧力カテーテルを門脈に挿入し、5分間圧力信号を測定することによって、門脈圧を直接測定した。肝臓(ALT、ASTM、ALP、およびビリルビン)および腎臓(クレアチニン)の分析のために、血清を採取した。肝臓の一部を、続くH&E染色およびピクロシリウスレッド染色による、炎症、壊死、および線維症の組織病理学的分析のために、10%の中性緩衝ホルマリン中に固定した。色の控除および処理した画像の閾値処理(thresholding)を介して非特異的染色から赤色染色コラーゲンを分離するアルゴリズムを用いて、ピクロシリウスレッド染色画像からコラーゲン領域分画を測定した。各セットについて同じ閾値を使用して、ランダムな順で切片を分析した。分析後にデータのデコンボリューションを行い、群の割り当てを同定した。ヒドロキシプロリン分析を使用して肝臓組織の一部からコラーゲン含有量を判定した。
200mg/kgの3x/週の投薬でチオアセトアミド(TAA)の腹腔内注入によってオスC57Bl/6マウスに肝臓線維症を引き起こした。TAA投与の開始の後に3または6週間から始まる30mg/kgのQDの投与量で、化合物1を経口投与した。肝臓繊維症はTAAの開始後に12週間研究した。研究の終わりに、イソフルランの下で開腹術を行うことによってマウスを屠殺し、血液を心臓穿刺によってEDTAバキュテナーチューブへと抜き、肝臓を採取した。肝臓の一部を、続くH&E染色およびピクロシリウスレッド染色による炎症および線維症の組織病理学的分析のために、10%の中性緩衝ホルマリン中に固定した。総コラーゲン含有量の続くヒドロキシプロリン分析、またはmRNA分析のために、残りの組織を-80℃で急速凍結した。肝機能の測定のように、肝臓生化学(ALT、ASTM、ALP、およびビリルビン)の分析のために血清を採取した。
非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)表現型を、研究開始前26-35週間、および研究期間中に、オスC57Bl/6JマウスにAMLN食餌(D09100301, Research Diet, US)(40%の脂肪(18%のトランス脂肪)、40%の炭水化物(20%のフルクトース)および2%のコレステロール)を与えることで誘発した。マウスを麻酔の下で肝生検にさらし、顕著な脂肪過多症および繊維症を有するマウスを効果の研究へと動員する。12週間、30-100mg/kg/日で、LOXL2阻害剤を経口、腹腔内、静脈内、または皮下投与する。研究の終了時またはその前に、尾静脈を介して血液をサンプリングし、代謝状態の測定値としてALT、トリグリセリド、総コレステロール、血糖およびインスリンを測定する。研究の終わりに、イソフルランの下で胸腔を開口することによってマウスを屠殺し、血液を心臓穿刺によってEDTAバキュテナーチューブへと抜き、肝臓を採取する。肝臓の一部を、続くH&E、トリクローム、およびピクロシリウスレッドの染色による炎症および線維症の組織病理学的分析のために、10%の中性緩衝ホルマリン中に固定する。続く総コラーゲン含有量のヒドロキシプロリン分析、総コレステロール分析、およびmRNA分析のために、残りの組織を-80℃で急速凍結した。
肝臓繊維症を、6週齢からC57Bl/6マウスに、60%のkcal%の脂肪および0.1%のメチオニン(Research Diets C/N A06071302)を含有するコリン欠乏L-アミノ酸置換高脂肪食(CDAAHFD)を与えることで誘発した。一旦、4-6週齢の食餌において、マウスを、肝機能を下げるもの、および、ビリルビンレベルの上昇を除外したものについてスクリーニングした。残りのマウスを群に割り当て、投薬を始めた。更に8-12週間、30-100mg/kg/日で、LOXL2阻害剤を経口、腹腔内、静脈内、または皮下投与する。研究の終わりに、イソフルランの下で胸腔を開口することによってマウスを屠殺し、血液を心臓穿刺によってEDTAバキュテナーチューブへと抜き、肝臓を採取する。肝臓の一部を、続くH&E、トリクローム、および/またはピクロシリウスレッドの染色による炎症および線維症の組織病理学的分析のために、10%の中性緩衝ホルマリン中に固定する。続く総コラーゲン含有量のヒドロキシプロリン分析、総コレステロール分析、および/またはmRNA分析のために、残りの組織を-80℃で急速凍結した。
LOXL2阻害剤は、肝臓繊維症およびNASHに関する他の薬物と組み合わせて使用することができる。ASK1阻害剤は、複数の繊維症の指標において医療機関で現在調査中であり、肝臓繊維症のげっ歯動物モデルにおける効果を実証する。LOXL2阻害剤は、TAAおよびCDAA-HFDモデルを含む上述の肝臓繊維症のモデルにおいて、単独で、およびASK1阻害剤と組み合わせて試験される。JNK1は、げっ歯動物モデルにおける抗繊維症の効果を実証する阻害剤である、ASK1の下流の繊維症促進性キナーゼである。JNK1の阻害剤はIPFについて臨床検査中である。LOXL2阻害剤は、TAAおよびCDAA-HFDモデルを含む上述の肝臓繊維症のモデルにおいて、単独で、およびJNK1阻害剤と組み合わせて試験される。更なる組み合わせは、LOXL2阻害剤を、FXRアゴニスト(OCA)、PPARα/δ/γアゴニストおよびアンタゴニスト(GFT505);CCR2/5デュアルアンタゴニスト(Cenicriviroc);ガレクチン-3(GR-MD-02)を標的とする薬物、ACC阻害剤(NDI-010976)と組み合わせたものを含む。予防的投与または治療的投与のモダリティ(4-6週齢から開始)のいずれかを使用して効果を評価する。上述のように組織学的に繊維症を測定し、肝酵素を使用して肝機能を測定する。効果が薬剤単独より大きい場合、あるいは何れかの薬物に必要な投与量が減らされ、それにより副作用のプロファイルが改善する場合、併用療法は有利である。
レーザーで誘発された脈絡膜の新血管新生(CNV)は、加齢黄斑変性に関連付けられる繊維症に関する半急性モデルである。ケタミン/キシラジン・カクテルを使用してC57Bl/6マウスに麻酔をかけ、瞳孔をトロピカミドにより拡大した。スリットランプ送達システムにおいて緑色レーザーを使用して、光ディスクの周囲の多数の位置にレーザー熱傷を引き起こす。潤滑用の目薬を、疼痛および苦痛の兆候についてモニタリングされる各スポットと動物との間に適用する。各動物の片眼はレーザー治療にさらされ、反対の眼は損傷のない対照として使用する。研究の終わり(レーザー治療後14-42日)に、マウスをCO2窒息および頸椎脱臼にさらす。眼を摘出し、1%のパラホルムアルデヒドまたは10%のホルマリンに固定し、パラフィンに包埋した。組織学的切片を、標準のH&E染色、トリクロームまたはピクロシリウスレッド染色、および様々な免疫組織化学染色を含む多数のパラメータについて染色する:即ち、血管のための抗CD31、グリア細胞のための抗線維性酸性タンパク質、炎症細胞浸潤のための抗CD45。いくつかの研究において、血管新生および脈管の完全性を、2分間のFITCで標識したデキストランを用いる眼球後潅流を使用して評価し;RPE-コロイド(choiroid)/強膜の複合体を解剖し、スライドの上に平にして載せ、蛍光および血管の領域を分析する。眼に対しLOXL2阻害剤を溶液中で、30-100mg/kg/日で経口、腹腔内、静脈内、または皮下投与し、あるいは硝子体内または局所的に注入する。
LOXL2阻害剤化合物の効果をFLS侵入の研究において検査する。FLS侵入の研究は2つのチャンバーモデルであり、そこでは細胞がマトリゲルを介して侵入する。このインビトロのアッセイは、インビボの関節損傷に関連する(Tolboom TC, et al. Invasiveness of fibroblast-like synoviocytes is an individual patient characteristic associated with the rate of joint destruction in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 52: 1999-2002 (2005))。
LOXL2阻害剤化合物の効果の非限定的な例を後述する。
グレード0:反応なし、標準。
グレード1:影響を受けた2つの後足または前足の関節、あるいは軽度の拡散した紅斑および腫れ。
グレード2:影響を受けた3つの後足または前足の関節、あるいは中程度の拡散した紅斑および腫れ。
グレード3:影響を受けた4つの後足または前足の関節、あるいは著しい拡散した紅斑および腫れ。
グレード4:全ての足が影響を受け、重度の拡散した紅斑および重度の腫れ、指を曲げることができない。
ヒトにおける肺線維症の臨床試験の限定しない例を以下に記載する。
ヒトにおける肝臓線維症の臨床試験の非限定的な例を、以下に記載する。
ヒトにおける脂肪肝疾患/脂肪変性の臨床試験の非限定的な例を、以下に記載する。
ヒトにおける膵癌の臨床試験の非限定的な例を、以下に記載する。
ヒトにおける肝細胞癌の臨床試験の非限定的な例を、以下に記載する。
Claims (44)
- LOXL2活性の阻害または減少から恩恵を受ける哺乳動物の疾患または疾病の治療で使用するための、小分子LOXL2阻害剤を含む医薬組成物であって、ここで、前記小分子LOXL2阻害剤は、LOXよりもLOXL2に対する阻害または結合に少なくとも10倍選択的であり、
前記疾患または疾病は、肺疾患、肝疾患、腎臓病、心臓の線維症、眼の線維症、耳の線維症、骨髄線維症、強皮症、癌、自己免疫性の疾患または疾病、炎症性の疾患または疾病、あるいはそれらの併発であり、
前記小分子LOXL2阻害剤は、トランス-(3-((4―(アミノメチル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)フェニル)(3-フルオロ-4-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である、
医薬組成物。 - 前記小分子LOXL2阻害剤は、LOXよりもLOXL2に対して少なくとも100倍選択的である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記小分子LOXL2阻害剤は、(R,R)-トランス-(3-((4―(アミノメチル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)フェニル)(3-フルオロ-4-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物、(S,S)-トランス-(3-((4―(アミノメチル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)フェニル)(3-フルオロ-4-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物、あるいはその混合物である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記小分子LOXL2阻害剤は、(R,R)-トランス-(3-((4―(アミノメチル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)フェニル)(3-フルオロ-4-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である、請求項3に記載の医薬組成物。
- (R,R)-トランス-(3-((4―(アミノメチル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)フェニル)(3-フルオロ-4-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノンは、(S,S)-トランス-(3-((4―(アミノメチル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)フェニル)(3-フルオロ-4-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を実質的に含まない、請求項4に記載の医薬組成物。
- (R,R)-トランス-(3-((4―(アミノメチル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)フェニル)(3-フルオロ-4-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノンの薬学的に許容可能な塩は、(R,R)-トランス-(3-((4―(アミノメチル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)フェニル)(3-フルオロ-4-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン、ならびに、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、メタリン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、2,2-ジクロロ酢酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、2-オキソグルタール酸、4-アセトアミド安息香酸、4-アミノサリチル酸、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸(L)、アスパラギン酸(L)、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳酸(+)、カンフル-10-スルホン酸(+)、カプリン酸(デカン酸)、カプロン酸(ヘキサン酸)、カプリル酸(オクタン酸)、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸(D)、グルコン酸(D)、グルクロン酸(D)、グルタミン酸、グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸(DL)、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸(-L)、マロン酸、マンデル酸(DL)、メタンスルホン酸、フマル酸モノメチル、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、ニコチン酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸(-L)、サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸(+L)、チオシアン酸、トルエンスルホン酸(p)、および、ウンデシレン酸からなる群から選択される酸から形成される、請求項4または5に記載の医薬組成物。
- (R,R)-トランス-(3-((4―(アミノメチル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)フェニル)(3-フルオロ-4-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノンは、メシル酸塩、塩酸塩、硫酸塩、マレイン酸塩、リン酸塩、L-酒石酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、または酢酸塩として哺乳動物に投与される、請求項4または5に記載の医薬組成物。
- (R,R)-トランス-(3-((4―(アミノメチル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)フェニル)(3-フルオロ-4-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノンは、メシル酸塩として哺乳動物に投与される、請求項4または5に記載の医薬組成物。
- 前記小分子LOXL2阻害剤は、(S,S)-トランス-(3-((4―(アミノメチル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)フェニル)(3-フルオロ-4-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である、請求項3に記載の医薬組成物。
- (S,S)-トランス-(3-((4―(アミノメチル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)フェニル)(3-フルオロ-4-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノンは、(R,R)-トランス-(3-((4―(アミノメチル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)フェニル)(3-フルオロ-4-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を実質的に含まない、請求項9に記載の医薬組成物。
- (S,S)-トランス-(3-((4―(アミノメチル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)フェニル)(3-フルオロ-4-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノンの薬学的に許容可能な塩は、(S,S)-トランス-(3-((4―(アミノメチル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)フェニル)(3-フルオロ-4-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン、ならびに、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、メタリン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、2,2-ジクロロ酢酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、2-オキソグルタール酸、4-アセトアミド安息香酸、4-アミノサリチル酸、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸(L)、アスパラギン酸(L)、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳酸(+)、カンフル-10-スルホン酸(+)、カプリン酸(デカン酸)、カプロン酸(ヘキサン酸)、カプリル酸(オクタン酸)、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸(D)、グルコン酸(D)、グルクロン酸(D)、グルタミン酸、グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸(DL)、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸(-L)、マロン酸、マンデル酸(DL)、メタンスルホン酸、フマル酸モノメチル、ナフタリン-1,5-ジスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、ニコチン酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸(-L)、サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸(+L)、チオシアン酸、トルエンスルホン酸(p)、および、ウンデシレン酸からなる群から選択される酸から形成される、請求項9または10に記載の医薬組成物。
- (S,S)-トランス-(3-((4―(アミノメチル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)フェニル)(3-フルオロ-4-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノンは、メシル酸塩、塩酸塩、硫酸塩、マレイン酸塩、リン酸塩、L-酒石酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、または酢酸塩として哺乳動物に投与される、請求項9または10に記載の医薬組成物。
- (S,S)-トランス-(3-((4―(アミノメチル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)フェニル)(3-フルオロ-4-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノンは、メシル酸塩として哺乳動物に投与される、請求項9または10に記載の医薬組成物。
- 肺疾患は肺線維症である、請求項1から13のいずれか1つに記載の医薬組成物。
- 肺疾患は間質性肺疾患である、請求項1から13のいずれか1つに記載の医薬組成物。
- 肺疾患は、特発性間質性肺炎、結合組織病関連の間質性肺疾患、サルコイドーシス、過敏性肺炎、医原性の肺炎/線維症(薬剤性ILD、放射線障害)、エオシン好性のILD、職業性肺疾患、家族性肺線維症、ヘルマンスキー・パドラック症候群、または肺性のランゲルハンス細胞組織球症である、請求項1から13のいずれか1つに記載の医薬組成物。
- 肺疾患は、特発性肺線維症(IPF)、非特異性の間質性肺炎(NSIP)、特発性器質化肺炎(COP)、呼吸の毛細気管支炎間質性肺疾患(RBILD)、剥離性間質性肺炎(DIP)、急性間質性肺炎(AIP)、またはリンパ球様間質性肺炎(LIP)である、請求項1から13のいずれか1つに記載の医薬組成物。
- 肺疾患は特発性肺線維症(IPF)である、請求項1から13のいずれか1つに記載の医薬組成物。
- 医薬組成物は、哺乳動物中の血清LOXL2(sLOXL2)のレベルを低下させる、請求項1から18のいずれか1つに記載の医薬組成物。
- 医薬組成物は、肺機能の低下を遅らせるか、肺疾患の増悪の頻度を減らすか、肺疾患を有する哺乳動物の生存を改善するか、またはこれらの組み合わせを行う、請求項1から19のいずれか1つに記載の医薬組成物。
- 肺疾患は肺胞タンパク症(PAP)である、請求項1から13のいずれか1つに記載の医薬組成物。
- 肝疾患は線維性肝疾患である、請求項1から13のいずれか1つに記載の医薬組成物。
- 肝疾患は、C型肝炎ウイルス(HCV)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、原発性硬化性胆管炎(PSC)、肝硬変、肝線維症、α1抗トリプシン欠乏症疾患、遺伝性ヘモクロマトーシス、ウィルソン病、B型肝炎ウイルス(HBV)、およびHIVに関連する脂肪性肝炎および肝硬変、ならびに慢性ウイルス性肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、アルコール性脂肪性肝炎(ASH)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、原発性胆汁性肝硬変(PBC)または胆汁性肝硬変などの関連疾病に起因する線維性の肝疾患である、請求項1から13のいずれか1つに記載の医薬組成物。
- 肝疾患は、C型肝炎感染、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、アルコール性脂肪性肝炎(ASH)、ウィルソン病、および原発性胆汁性肝硬変、または硬化性胆管炎に起因する線維性の肝疾患である、請求項1から13のいずれか1つに記載の医薬組成物。
- 肝疾患は、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)に起因するヒト線維性肝疾患である、請求項1から13のいずれか1つに記載の医薬組成物。
- 肝疾患は、ウイルス性肝炎の疾患または疾病に起因するヒト線維性肝疾患である、請求項1から13のいずれか1つに記載の医薬組成物。
- 肝疾患は肝線維症であり、哺乳動物はNASHと診断されたヒトである、請求項1から13のいずれか1つに記載の医薬組成物。
- 肝疾患は肝線維症であり、哺乳動物は原発性硬化性胆管炎(PSC)と診断されたヒトである、請求項1から13のいずれか1つに記載の医薬組成物。
- 肝疾患はNASHによる肝硬変である、請求項1から13のいずれか1つに記載の医薬組成物。
- 腎臓病は腎臓の線維症である、請求項1から13のいずれか1つに記載の医薬組成物。
- 腎臓病は慢性腎臓病である、請求項1から13のいずれか1つに記載の医薬組成物。
- 腎臓病は、尿細管間質性の腎線維症、IgA腎症、糖尿病腎症、アルポート症候群、HIV関連の腎症、糸球体腎炎、巣状分節性糸球体硬化症、膜性糸球体腎炎、間質性線維症、尿細管萎縮(IFTA)、急性腎傷害(AKI)、急性閉塞性腎症および薬物誘発性線維症である、請求項1から13のいずれか1つに記載の医薬組成物。
- 腎臓病はメタボリックシンドローム、膀胱尿管逆流、または糖尿病に関連する、請求項1から13のいずれか1つに記載の医薬組成物。
- 骨髄線維症は原発性骨髄線維症または続発性骨髄線維症である、請求項1から13のいずれか1つに記載の医薬組成物。
- 骨髄線維症は原発性の、真性多血症後または本態性血小板血後の骨髄線維症である、請求項1から13のいずれか1つに記載の医薬組成物。
- 強皮症は、限局性全身性硬化症またはびまん性全身性硬化症である、請求項1から13のいずれか1つに記載の医薬組成物。
- 眼の線維症は、硝子体、虹彩、毛様体、レンズ、脈絡膜、網膜色素上皮、角膜、網膜、またはこれらの組み合わせの線維症を含む、請求項1から13のいずれか1つに記載の医薬組成物。
- 眼の線維症は、眼の手術の結果である、請求項1から13のいずれか1つに記載の医薬組成物。
- 哺乳動物は、緑内障、加齢黄斑変性症(AMD)、脈絡膜血管新生(CNV)、角膜変性、ドライアイ症候群、角膜炎、角膜潰瘍、未熟児網膜症(ROP)、翼状片、白内障、網膜浮腫および新血管新生を伴う糖尿病網膜症、増殖性硝子体網膜症(PVR)、網膜剥離、黄斑浮腫と診断される、請求項1から13のいずれか1つに記載の医薬組成物。
- 癌は、乳癌、結腸癌、胃癌、頭頚部癌、肺癌、黒色腫、またはこれらの併発である、請求項1から13のいずれか1つに記載の医薬組成物。
- 癌は、結腸癌、食道腫瘍、口の扁平上皮細胞癌、喉頭の扁平上皮癌、および頭頸部の扁平上皮癌である、請求項1から13のいずれか1つに記載の医薬組成物。
- 自己免疫性の疾患または疾病は、関節リウマチ、若年性特発性関節炎、乾癬性関節炎、骨関節炎、スチル病、狼瘡、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オード甲状腺炎、グレーブス病、シェーグレン症候群、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、眼球クローヌス・ミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、硬皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経異常症、子宮内膜症、間質性膀胱炎、神経性筋緊張病、硬皮症、または外陰部痛である、請求項1から13のいずれか1つに記載の医薬組成物。
- 自己免疫性の疾患または疾病は、関節リウマチ、若年性特発性関節炎、乾癬性関節炎、変形性関節症、または強直性脊椎炎である、請求項1から13のいずれか1つに記載の医薬組成物。
- 炎症性の疾患または疾病は、喘息、炎症性腸疾患、虫垂炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、全腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、化膿性汗腺炎、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎、心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、間質性肺炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、ぶどう膜炎、膣炎、血管炎、または、外陰部炎である、請求項1から13のいずれか1つに記載の医薬組成物。
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