JP2019526589A5 - - Google Patents
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Claims (46)
- LOXL2活性の阻害または減少から利益を受ける哺乳動物の疾患または疾病の治療で使用するための小分子LOXL2阻害剤であって、ここで、小分子LOXL2阻害剤は、LOXよりもLOXL2に対する阻害または結合に少なくとも10倍選択的である、小分子LOXL2阻害剤。
- 小分子LOXL2阻害剤は、LOXよりもLOXL2に対して少なくとも100倍選択的である、請求項1に記載の小分子LOXL2阻害剤。
- 疾患または疾病は、肺疾患、肝疾患、腎臓病、心臓の線維症、眼の線維症、耳の線維症、骨髄線維症、強皮症、癌、自己免疫性の疾患または疾病、炎症性の疾患または疾病、あるいはそれらの組み合わせである、請求項1または2に記載の小分子LOXL2阻害剤。
- 小分子LOXL2阻害剤は、トランス−(3−((4―(アミノメチル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ)フェニル)(3−フルオロ−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メタノン、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である、請求項3に記載の小分子LOXL2阻害剤。
- 小分子LOXL2阻害剤は、(R,R)−トランス−(3−((4―(アミノメチル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ)フェニル)(3−フルオロ−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メタノン、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物、(S,S)−トランス−(3−((4―(アミノメチル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ)フェニル)(3−フルオロ−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メタノン、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物、あるいはその混合物である、請求項3に記載の小分子LOXL2阻害剤。
- 小分子LOXL2阻害剤は、(R,R)−トランス−(3−((4―(アミノメチル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ)フェニル)(3−フルオロ−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メタノン、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である、請求項3に記載の小分子LOXL2阻害剤。
- (R,R)−トランス−(3−((4―(アミノメチル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ)フェニル)(3−フルオロ−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メタノンは、(S,S)−トランス−(3−((4―(アミノメチル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ)フェニル)(3−フルオロ−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メタノン、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を実質的に含まない、請求項6に記載の小分子LOXL2阻害剤。
- (R,R)−トランス−(3−((4―(アミノメチル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ)フェニル)(3−フルオロ−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メタノンの薬学的に許容可能な塩は、(R,R)−トランス−(3−((4―(アミノメチル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ)フェニル)(3−フルオロ−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メタノン、および、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、メタリン酸、1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸;2,2−ジクロロ酢酸;2−ヒドロキシエタンスルホン酸;2−オキソグルタール酸;4−アセトアミド安息香酸;4−アミノサリチル酸;酢酸;アジピン酸;アスコルビン酸(L);アスパラギン酸(L);ベンゼンスルホン酸;安息香酸;樟脳酸(+);カンフル−10−スルホン酸(+);カプリン酸(デカン酸);カプロン酸(ヘキサン酸);カプリル酸(オクタン酸);炭酸;桂皮酸;クエン酸;シクラミン酸;ドデシル硫酸;エタン−1,2−ジスルホン酸;エタンスルホン酸;ギ酸;フマル酸;ガラクタル酸;ゲンチシン酸;グルコヘプトン酸(D);グルコン酸(D);グルクロン酸(D);グルタミン酸;グルタル酸;グリセロリン酸;グリコール酸;馬尿酸;イソ酪酸;乳酸(DL);ラクトビオン酸;ラウリン酸;マレイン酸;リンゴ酸(−L);マロン酸;マンデル酸(DL);メタンスルホン酸;フマル酸モノメチル;ナフタレン−1,5−ジスルホン酸;ナフタレン−2−スルホン酸;ニコチン酸;オレイン酸;シュウ酸;パルミチン酸;パモ酸;リン酸;プロピオン酸;ピログルタミン酸(−L);サリチル酸;セバシン酸;ステアリン酸;コハク酸;硫酸;酒石酸(+L);チオシアン酸;トルエンスルホン酸(p);ならびに、ウンデシレン酸からなる群から選択される酸から形成される、請求項6または7に記載の小分子LOXL2阻害剤。
- (R,R)−トランス−(3−((4―(アミノメチル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ)フェニル)(3−フルオロ−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メタノンは、メシル酸塩、塩酸塩、硫酸塩、マレイン酸塩、リン酸塩、L−酒石酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、または酢酸塩として哺乳動物に投与される、請求項6または7に記載の小分子LOXL2阻害剤。
- (R,R)−トランス−(3−((4―(アミノメチル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ)フェニル)(3−フルオロ−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メタノンは、メシル酸塩として哺乳動物に投与される、請求項6または7に記載の小分子LOXL2阻害剤。
- 小分子LOXL2阻害剤は、(S,S)−トランス−(3−((4―(アミノメチル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ)フェニル)(3−フルオロ−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メタノン、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である、請求項3に記載の小分子LOXL2阻害剤。
- (S,S)−トランス−(3−((4―(アミノメチル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ)フェニル)(3−フルオロ−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メタノンは、(R,R)−トランス−(3−((4―(アミノメチル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ)フェニル)(3−フルオロ−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メタノン、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を実質的に含まない、請求項11に記載の小分子LOXL2阻害剤。
- (S,S)−トランス−(3−((4―(アミノメチル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ)フェニル)(3−フルオロ−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メタノンの薬学的に許容可能な塩は、(S,S)−トランス−(3−((4―(アミノメチル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ)フェニル)(3−フルオロ−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メタノン、および、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、メタリン酸、1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸;2,2−ジクロロ酢酸;2−ヒドロキシエタンスルホン酸;2−オキソグルタール酸;4−アセトアミド安息香酸;4−アミノサリチル酸;酢酸;アジピン酸;アスコルビン酸(L);アスパラギン酸(L);ベンゼンスルホン酸;安息香酸;樟脳酸(+);カンフル−10−スルホン酸(+);カプリン酸(デカン酸);カプロン酸(ヘキサン酸);カプリル酸(オクタン酸);炭酸;桂皮酸;クエン酸;シクラミン酸;ドデシル硫酸;エタン−1,2−ジスルホン酸;エタンスルホン酸;ギ酸;フマル酸;ガラクタル酸;ゲンチシン酸;グルコヘプトン酸(D);グルコン酸(D);グルクロン酸(D);グルタミン酸;グルタル酸;グリセロリン酸;グリコール酸;馬尿酸;イソ酪酸;乳酸(DL);ラクトビオン酸;ラウリン酸;マレイン酸;リンゴ酸(−L);マロン酸;マンデル酸(DL);メタンスルホン酸;フマル酸モノメチル;ナフタリン−1,5−ジスルホン酸;ナフタレン−2−スルホン酸;ニコチン酸;オレイン酸;シュウ酸;パルミチン酸;パモ酸;リン酸;プロピオン酸;ピログルタミン酸(−L);サリチル酸;セバシン酸;ステアリン酸;コハク酸;硫酸;酒石酸(+L);チオシアン酸;トルエンスルホン酸(p);ならびに、ウンデシレン酸からなる群から選択される酸から形成される、請求項11または12に記載の小分子LOXL2阻害剤。
- (S,S)−トランス−(3−((4―(アミノメチル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ)フェニル)(3−フルオロ−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メタノンは、メシル酸塩、塩酸塩、硫酸塩、マレイン酸塩、リン酸塩、L−酒石酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、または酢酸塩として哺乳動物に投与される、請求項11または12に記載の小分子LOXL2阻害剤。
- (S,S)−トランス−(3−((4―(アミノメチル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ)フェニル)(3−フルオロ−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メタノンは、メシル酸塩として哺乳動物に投与される、請求項11または12に記載の小分子LOXL2阻害剤。
- 肺疾患は肺線維症である、請求項1から15のいずれか1つに記載の小分子LOXL2阻害剤。
- 肺疾患は間質性肺疾患である、請求項1から15のいずれか1つに記載の小分子LOXL2阻害剤。
- 肺疾患は、特発性間質性肺炎、結合組織病関連の間質性肺疾患、サルコイドーシス、過敏性肺炎、医原性の肺炎/線維症(薬剤性ILD、放射線障害)、エオシン好性のILD、職業性肺疾患、家族性肺線維症、ヘルマンスキー・パドラック症候群、または肺性のランゲルハンス細胞組織球症である、請求項1から15のいずれか1つに記載の小分子LOXL2阻害剤。
- 肺疾患は、特発性肺線維症(IPF)、非特異性の間質性肺炎(NSIP)、特発性器質化肺炎(COP)、呼吸の毛細気管支炎間質性肺疾患(RBILD)、剥離性間質性肺炎(DIP)、急性間質性肺炎(AIP)、またはリンパ球様間質性肺炎(LIP)である、請求項1から15のいずれか1つに記載の小分子LOXL2阻害剤。
- 肺疾患は特発性肺線維症(IPF)である、請求項1から15のいずれか1つに記載の小分子LOXL2阻害剤。
- 化合物は、哺乳動物中の血清LOXL2(sLOXL2)のレベルを低下させる、請求項1から20のいずれか1つに記載の小分子LOXL2阻害剤。
- 化合物は、肺機能の低下を遅らせるか、肺疾患の増悪の頻度を減らすか、肺疾患を有する哺乳動物の生存を改善するか、またはこれらの組み合わせを行う、請求項1から21のいずれか1つに記載の小分子LOXL2阻害剤。
- 肺疾患は肺胞タンパク症(PAP)である、請求項1から15のいずれか1つに記載の小分子LOXL2阻害剤。
- 肝疾患は線維性肝疾患である、請求項1から15のいずれか1つに記載の小分子LOXL2阻害剤。
- 肝疾患は、C型肝炎ウイルス(HCV)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、原発性硬化性胆管炎(PSC)、肝硬変、肝線維症、α1抗トリプシン欠乏症疾患、遺伝性ヘモクロマトーシス、ウィルソン病、B型肝炎ウイルス(HBV)、およびHIVに関連する脂肪性肝炎および肝硬変、ならびに慢性ウイルス性肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、アルコール性脂肪性肝炎(ASH)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、原発性胆汁性肝硬変(PBC)または胆汁性肝硬変などの関連疾病に起因する線維性の肝疾患である、請求項1から15のいずれか1つに記載の小分子LOXL2阻害剤。
- 肝疾患は、C型肝炎感染、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、アルコール性脂肪性肝炎(ASH)、ウィルソン病、および原発性胆汁性肝硬変、または硬化性胆管炎に起因する線維性の肝疾患である、請求項1から15のいずれか1つに記載の小分子LOXL2阻害剤。
- 肝疾患は、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)に起因するヒト線維性肝疾患である、請求項1から15のいずれか1つに記載の小分子LOXL2阻害剤。
- 肝疾患は、ウイルス性肝炎の疾患または疾病に起因するヒト線維性肝疾患である、請求項1から15のいずれか1つに記載の小分子LOXL2阻害剤。
- 肝疾患は肝線維症であり、哺乳動物はNASHと診断されたヒトである、請求項1から15のいずれか1つに記載の小分子LOXL2阻害剤。
- 肝疾患は肝線維症であり、哺乳動物は原発性硬化性胆管炎(PSC)と診断されたヒトである、請求項1から15のいずれか1つに記載の小分子LOXL2阻害剤。
- 肝疾患はNASHによる肝硬変である、請求項1から15のいずれか1つに記載の小分子LOXL2阻害剤。
- 腎臓病は腎臓の線維症である、請求項1から15のいずれか1つに記載の小分子LOXL2阻害剤。
- 腎臓病は慢性腎臓病である、請求項1から15のいずれか1つに記載の小分子LOXL2阻害剤。
- 腎臓病は、尿細管間質性の腎線維症、IgA腎症、糖尿病腎症、アルポート症候群、HIV関連の腎症、糸球体腎炎、巣状分節性糸球体硬化症、膜性糸球体腎炎、間質性線維症、尿細管萎縮(IFTA)、急性腎傷害(AKI)、急性閉塞性腎症および薬物誘発性線維症である、請求項1から15のいずれか1つに記載の小分子LOXL2阻害剤。
- 腎臓病はメタボリックシンドローム、膀胱尿管逆流、または糖尿病に関連する、請求項1から15のいずれか1つに記載の小分子LOXL2阻害剤。
- 骨髄線維症は原発性骨髄線維症または続発性骨髄線維症である、請求項1から15のいずれか1つに記載の小分子LOXL2阻害剤。
- 骨髄線維症は原発性の、真性多血症後または本態性血小板血後の骨髄線維症である、請求項1から15のいずれか1つに記載の小分子LOXL2阻害剤。
- 強皮症は、限局性全身性硬化症またはびまん性全身性硬化症である、請求項1から15のいずれか1つに記載の小分子LOXL2阻害剤。
- 眼の線維症は、硝子体、虹彩、毛様体、レンズ、脈絡膜、網膜色素上皮、角膜、網膜、またはこれらの組み合わせの線維症を含む、請求項1から15のいずれか1つに記載の小分子LOXL2阻害剤。
- 眼の線維症は、眼の手術の結果である、請求項1から15のいずれか1つに記載の小分子LOXL2阻害剤。
- 哺乳動物は、緑内障、加齢黄斑変性症(AMD)、脈絡膜血管新生(CNV)、角膜変性、ドライアイ症候群、角膜炎、角膜潰瘍、未熟児網膜症(ROP)、翼状片、白内障、網膜浮腫および新血管新生を伴う糖尿病網膜症、増殖性硝子体網膜症(PVR)、網膜剥離、黄斑浮腫と診断される、請求項1から15のいずれか1つに記載の小分子LOXL2阻害剤。
- 癌は、乳癌、結腸癌、胃癌、頭頚部癌、肺癌、黒色腫、またはこれらの組み合わせである、請求項1から15のいずれか1つに記載の小分子LOXL2阻害剤。
- 癌は、結腸癌、食道腫瘍、口の扁平上皮細胞癌、喉頭の扁平上皮癌、および頭頸部の扁平上皮癌である、請求項1から15のいずれか1つに記載の小分子LOXL2阻害剤。
- 自己免疫性の疾患または疾病は、関節リウマチ、若年性特発性関節炎、乾癬性関節炎、骨関節炎、スチル病、狼瘡、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オード甲状腺炎、グレーブス病、シェーグレン症候群、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、眼球クローヌス・ミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、硬皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経異常症、子宮内膜症、間質性膀胱炎、神経性筋緊張病、硬皮症、または外陰部痛である、請求項1から15のいずれか1つに記載の小分子LOXL2阻害剤。
- 自己免疫性の疾患または疾病は、関節リウマチ、若年性特発性関節炎、乾癬性関節炎、変形性関節症、または強直性脊椎炎である、請求項1から15のいずれか1つに記載の小分子LOXL2阻害剤。
- 炎症性の疾患または疾病は、喘息、炎症性腸疾患、虫垂炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、全腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、化膿性汗腺炎、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎、心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、間質性肺炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、ぶどう膜炎、膣炎、血管炎、または、外陰部炎である、請求項1から15のいずれか1つに記載の小分子LOXL2阻害剤。
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US5739136A (en) | 1989-10-17 | 1998-04-14 | Ellinwood, Jr.; Everett H. | Intraoral dosing method of administering medicaments |
US5250532A (en) | 1991-04-11 | 1993-10-05 | Dowelanco | 3,4,N-trisubstituted-4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-carboxamides and their use as insecticides |
US5563143A (en) | 1994-09-21 | 1996-10-08 | Pfizer Inc. | Catechol diether compounds as inhibitors of TNF release |
US5691364A (en) | 1995-03-10 | 1997-11-25 | Berlex Laboratories, Inc. | Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants |
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US6632823B1 (en) | 1997-12-22 | 2003-10-14 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyridine compounds useful as modulators of acetylcholine receptors |
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CA2555172A1 (en) | 2004-01-29 | 2005-09-09 | Pfizer Products Inc. | Combinations of an atypical antipsychotic and an aminomethylpyridyloxymethyl/benzisoxazole azabicyclic derivatives for treating cns disorders |
ATE475640T1 (de) | 2004-03-12 | 2010-08-15 | Lilly Co Eli | Antagonisten des opioidrezeptors |
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US7507748B2 (en) | 2004-07-22 | 2009-03-24 | Amgen Inc. | Substituted aryl-amine derivatives and methods of use |
BRPI0515143A (pt) | 2004-09-10 | 2008-07-08 | Pfizer Prod Inc | usos de derivados azabicìclicos de piridiloximetila e benzisoxazol para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento dos distúrbios de humor |
CA2580042A1 (en) | 2004-09-10 | 2006-03-16 | Pfizer Products Inc. | Methods of treating cognitive disorders using pyridyloxymethyl and benzisoxazole azabicyclic derivatives |
US20080004269A1 (en) | 2004-11-04 | 2008-01-03 | Yuelian Xu | Pyrazolylmethy Heteroaryl Derivatives |
DE102004056226A1 (de) | 2004-11-22 | 2006-05-24 | Burchardt, Elmar Reinhold, Dr.Dr. | Neuartige Inhibitoren der Lysyloxidase |
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AR055041A1 (es) | 2005-03-23 | 2007-08-01 | Merck Frosst Canada Ltd | Tiadiazoles y oxadiazoles como inhibidores de la sintesis de leucotrienos. composiciones farmaceuticas. |
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