CN105980365A - 作为mIDH1抑制剂的苯并咪唑-2-胺 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(I)的苯并咪唑‑2‑胺：其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12如本申请所限定；制备所述化合物的方法、可用于制备所述化合物的中间体化合物、包含所述化合物的药物组合物和组合，以及所述化合物作为单一药物或者与其它活性成分组合用于制造药物组合物的用途，所述药物组合物用于治疗或者预防疾病，具体为肿瘤。

Description

作为mIDH1抑制剂的苯并咪唑-2-胺
技术领域
本发明涉及如本申请描述和限定的通式(I)的苯并咪唑-2-胺化合物、制备所述化合物的方法、用于制备所述化合物的中间体化合物、包含所述化合物的药物组合物和组合，和所述化合物作为单一药物或者与其它活性成分组合用于制造药物组合物的用途，所述药物组合物用于治疗或者预防疾病，具体为肿瘤(neoplasms)。
背景技术
本发明涉及抑制突变异柠檬酸脱氢酶1(mIDH1 R132H)的化学化合物、制备所述化合物的方法、包含所述化合物的药物组合物和组合、所述化合物用于制造用于治疗或者预防疾病的药物组合物的用途，以及用于制备所述化合物的中间体化合物。
异柠檬酸脱氢酶(IDH)是细胞代谢中的关键酶(将异柠檬酸转换成α-酮戊二酸)并属于通过利用不同电子受体限定的2个亚组。它们中的两个(异柠檬酸脱氢酶1和2)使用NADP(+)作为电子受体。作为三羧酸循环的不可缺少的一部分，IDH1位于细胞质和过氧化物酶体中，以及IDH2位于线粒体中，例如在以下反应中：
异柠檬酸+NADP+→α-酮戊二酸+CO2+NADPH+H+
两种酶均作为同二聚体起作用。
在多种肿瘤实体(包括神经胶质瘤、急性髓细胞样白血病(AML)、软骨肉瘤、胆管癌、黑色素瘤、前列腺癌、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤和其它)中，IDH1或者IDH2在不同的氨基酸位置上突变(Balss J.Acta Neuropathol.2008Dec；116(6)：597-602,Mardis ER,N Engl J Med.2009Sep10；361(11)：1058-66,Amary MF,J Pathol.2011Jul；224(3)：334-43,Borger DR,Oncologist.2012；17(1)：72-9,Shibata T,Am J Pathol.2011Mar；178(3)：1395-402,Ghiam AF,Oncogene.2012Aug 16；31(33)：3826,Cairns RA,Blood.2012Feb 23；119(8)：1901-3)。这种突变总是杂合的和互相排斥的。这些点突变中的大部分已经在酶(负责2-氧代戊二酸配位)的催化域中的关键位置被发现，例如，IDH1R100、IDH1R132、IDH1G97和IDH2R140、IDH2R172(Dang L.,Nature,2009Dec 10；462(7274)：739-44)。在神经胶质瘤中，所有非原发性成胶质细胞瘤的超过70％为IDH1突变的，并且在92.7％IDH1突变的肿瘤中，精氨酸被组氨酸(IDH1R132H)替代。(Hartmann C,ActaNeuropathol.2009Oct；118(4)：469-74)。
在那些催化残基处野生型氨基酸的替代导致酶的新变体(neomorphic)活性，从而将α-酮戊二酸转换成R-2-羟基戊二酸(2-HG)。2-HG是代谢废物，而且是肿瘤代谢物，以及据信促成肿瘤发生(Dang L.,Nature,2009Dec 10；462(7274)：739-44)。2-HG在正常细胞中仅以极低水平产生，但是包含所述IDH突变的细胞产生高水平的2-HG。高量的2-HG也已经在具有IDH突变的肿瘤中被发现。IDH突变也已经在具有高2-HG水平的其它疾病患者中被描述，例如，在通过过多生理水平的2-HG表征的罕见神经代谢紊乱(2-HG酸尿症)中(KranendijkM,Science.2010Oct 15；330(6002)：336)。
因此，对于肿瘤和其它IDH突变相关疾病而言，IDH突变及其新变体活性的抑制是潜在的治疗处理选项。
WO02/092575A1涉及苯并咪唑化合物，其作为膜融合相关事件(如输注)的抑制剂。
WO03/007945A1和WO02/04425A2涉及作为RNA依赖性RNA聚合酶的抑制剂的苯并咪唑化合物等。
WO2009/059214A1涉及Aβ-结合性苯并咪唑衍生物。
WO2008/153701A1涉及苯并咪唑化合物，其作为KSP驱动蛋白活性的抑制剂。
WO2005/121132A1涉及具有抗-HCV效果的稠合杂环化合物。
EP0385850A2公开了苯并咪唑和氮杂苯并咪唑衍生物，其用于治疗心血管疾病和十二指肠溃疡。
WO00/32578A1公开了苯并咪唑化合物，其作为玻璃粘附蛋白受体拮抗剂。
WO2004/085425A1公开了具有VEGFR/KDR抑制活性的苯并咪唑化合物等。
EP1810677A1公开了苯并咪唑化合物，其作为GPR40受体功能调节剂。
EP1069124A1公开了2-苯并咪唑基胺化合物，其作为ORL1-受体激动剂。
WO2010/034796A1公开了作为酶抑制剂的苯并咪唑化合物，所述酶属于类花生酸和谷胱甘肽代谢家族中的膜相关蛋白质。
WO2009/116074A2公开了取代的苯并咪唑，其作为大麻素调节剂。
WO03/074515A1公开了苯并咪唑衍生物，其作为TIE-2和/或VEGFR-2抑制剂。
WO2005/044793A2公开了作为CRF受体拮抗剂的苯并咪唑化合物等。
WO2006/099379A2公开了作为β-分泌酶抑制剂的吲哚衍生物。
WO2010/100249A1公开了作为微粒体前列腺素E2合酶-1抑制剂的苯并咪唑化合物等。
WO2010/151441A1公开了苯甲酰胺衍生物，其影响SKOV3和A2780细胞的生存力。
然而，上述的技术发展现状没有描述如本申请描述和限定的并且下文中称为“本发明化合物”的如本申请限定的本发明的通式(I)的特定取代的苯并咪唑化合物，或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或者盐，或者它们的混合物，或者它们的药理活性。
现在已经发现，本发明所述化合物具有令人惊讶的和有利的性质，并且这构成了本发明的基础。
具体地，本发明所述化合物被发现有效抑制突变异柠檬酸脱氢酶1(mIDH1R132H)并且因此可用于治疗或者预防不受控的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答，或者不适当的细胞炎性应答的疾病，或者伴有不受控的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答，或者不适当的细胞炎性应答的疾病，例如，血液学肿瘤、实体瘤和/或其转移，例如，白血病和骨髓增生异常综合征、包括血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤的恶性淋巴瘤、包括脑肿瘤和脑转移的头颈肿瘤、包括非小细胞和小细胞肺肿瘤的胸部肿瘤、包括胆管癌的胃肠肿瘤、内分泌肿瘤、乳房和其它妇科肿瘤、包括肾、膀胱和前列腺肿瘤的泌尿道肿瘤、皮肤瘤，和包括软骨肉瘤的肉瘤，和/或其转移。
发明内容
按照第一方面，本发明涵盖通式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或者盐，或者它们的混合物：
其中：
R1表示卤素原子或者选自以下的基团：
C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、氰基、硝基、(C1-C6-烷基)-S-、(C1-C6-烷基)-S(＝O)-、(C1-C6-烷基)-S(＝O)2-、(C1-C6-卤代烷基)-S-、(C1-C6-卤代烷基)-S(＝O)-、(C1-C6-卤代烷基)-S(＝O)2-、-C(＝O)OR13、-N(R14)R15、-N(R14)C(＝O)R16、芳基-O-、芳基-(C1-C3-烷基)-、杂芳基-O-和杂芳基-(C1-C3-烷基)-；
其中芳基和杂芳基任选取代有一个或者两个取代基，所述取代基彼此独立地选自：C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、-C(＝O)OR13和-C(＝O)N(R14)R15；
R2和R3
彼此独立地选自：氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、(C1-C6-烷基)-S-、(C1-C6-烷基)-S(＝O)-、(C1-C6-烷基)-S(＝O)2-、(C1-C6-卤代烷基)-S-、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R14)R15、-N(R14)R15和-N(R14)C(＝O)R16；
R4表示氢原子或者卤素原子或者选自以下的基团：
C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、氰基、硝基、(C1-C6-烷基)-S-、(C1-C6-烷基)-S(＝O)-、(C1-C6-烷基)-S(＝O)2-、(C1-C6-卤代烷基)-S-、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R14)R15、芳基-O-、杂芳基-O-、-N(R14)R15和-N(R14)C(＝O)R16；
其中芳基和杂芳基任选取代有一个或者两个取代基，所述取代基彼此独立地选自：
C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、-C(＝O)OR13和-C(＝O)N(R14)R15；
R5表示氢原子或者卤素原子或者选自以下的基团：
C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、氰基、硝基、(C1-C6-烷基)-S-、(C1-C6-烷基)-S(＝O)-、(C1-C6-烷基)-S(＝O)2-、芳基-S-、芳基-S(＝O)-、芳基-S(＝O)2-、杂芳基-S-、杂芳基-S(＝O)-、杂芳基-S(＝O)2-、芳基-(C1-C6-烷基)-S(＝O)-、芳基-(C1-C6-烷基)-S(＝O)2-、杂芳基-(C1-C6-烷基)-S(＝O)-、杂芳基-(C1-C6-烷基)-S(＝O)2-、(C1-C6-卤代烷基)-S-、芳基-O-、杂芳基-O-、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R14)R15、-C(＝O)N(R14)S(＝O)2R16、-N(R14)R15、-N(R14)C(＝O)R16、-N(R14)C(＝O)R17、-N(R14)S(＝O)2R16、-S(＝O)2OR13和-S(＝O)2N(R14)R15；其中芳基和杂芳基任选取代有一个或者两个取代基，所述取代基彼此独立地选自：C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、-C(＝O)OR13和-C(＝O)N(R14)R15；
R6表示氢原子或者卤素原子或者选自以下的基团：
C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C3-烷基)-、C3-C6-环烷基氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、氰基、硝基、(C1-C6-烷基)-S-、(C1-C6-烷基)-S(＝O)-、(C1-C6-烷基)-S(＝O)2-、(C1-C6-卤代烷基)-S-、-N(R14)R15和-N(R14)C(＝O)R16；
R7表示氢原子或者卤素原子或者C1-C3-烷基；
R8表示C1-C3-烷基；
R9、R10和R11
彼此独立地选自：氢和C1-C3-烷基；
R12表示氢原子；
R13表示氢原子或者选自以下的基团：C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、HO-(C2-C6-烷基)-和(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-；
R14和R15
彼此独立地选自：氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、HO-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C6-烷基)-、C1-C6-卤代烷基、H2N-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)N(H)(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C6-烷基)-、R13OC(＝O)-(C1-C6-烷基)-、4-6元杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基-(C1-C6-烷基)-和杂芳基-(C1-C6-烷基)-，
其中芳基和杂芳基任选取代有一个或者两个取代基，所述取代基彼此独立地选自：C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、-C(＝O)OR13和-C(＝O)NH2；
或者
R14和R15
与它们所连接的氮原子一起形成4-6元杂环烷基；
所述4-6元杂环烷基任选取代有一个选自以下的取代基：C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、氨基、羟基、卤素和氰基；
或者所述4-6元杂环烷基任选取代有两个卤素原子；
R16表示氢原子或者选自以下的基团：C1-C6-烷基、HO-(C1-C6-烷基)-、C3-C6-环烷基、HO-(C3-C6-环烷基)-、C1-C6-卤代烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、芳基、杂芳基和4-6元杂环烷基；
其中芳基和杂芳基任选取代有一个或者两个取代基，所述取代基彼此独立地选自：C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、-C(＝O)OR13和-C(＝O)N(R14)R15；
R17表示选自以下的基团：-N(R14)R15和C1-C6-烷氧基。
本文提及的术语优选具有以下含义：
术语“卤素原子”、“卤素-”或者“卤代-”应被理解为表示氟、氯、溴或者碘原子。
术语“C1-C6-烷基”应被理解为优选表示具有1、2、3、4、5或者6个碳原子的直链的或者支链的饱和单价烃基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异-戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新-戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基，或者1,2-二甲基丁基，或者其异构体。具体地，所述基团具有1、2、3或者4个碳原子(“C1-C4-烷基”)，例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基，更具体地，1、2或者3个碳原子(“C1-C3-烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基-或者异丙基。
术语“C1-C6-卤代烷基”应被理解为优选表示直链的或者支链的饱和单价烃基，其中术语“C1-C6-烷基”如上面所限定，并且其中一个或者多个氢原子被卤素原子相同地或者不同地替代，即，一个卤素原子与另一卤素原子无关。具体地，所述卤素原子为F。所述C1-C6-卤代烷基为例如-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、CH2CH2F、CH2CHF2、CH2CF3，或者CH2CH2CF3。
术语“C1-C6-烷氧基”应被理解为优选表示具有式-O-(C1-C6-烷基)的直链的或者支链的饱和单价基团，其中所述术语“C1-C6-烷基”如上面所限定，例如甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异-丙氧基、正-丁氧基、异-丁氧基、叔-丁氧基、仲-丁氧基、戊氧基、异-戊氧基，或正-己氧基，或者其异构体。具体地，所述基团具有1、2、3或者4个碳原子(“C1-C4-烷氧基”)，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异-丙氧基、异-丁氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基，更具体地，1、2或者3个碳原子(“C1-C3-烷氧基”)，例如甲氧基、乙氧基、正-丙氧基-或者异-丙氧基-。
术语“(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)”应被理解为优选表示如上面所限定的直链的或者支链的饱和单价C1-C6-烷基，其中一个或者多个氢原子被如上面所限定的C1-C6-烷氧基相同地或者不同地替代，例如甲氧基烷基、乙氧基烷基、丙基氧基烷基、异-丙氧基烷基、丁氧基烷基、异-丁氧基烷基、叔-丁氧基烷基、仲-丁氧基烷基、戊基氧基烷基、异-戊基氧基烷基、己基氧基烷基，或者其异构体。
术语“C1-C6-卤代烷氧基”应被理解为优选表示如上面所限定的直链的或者支链的饱和单价C1-C6-烷氧基，其中一个或者多个氢原子被卤素原子相同地或者不同地替代。具体地，所述卤素原子为F。所述C1-C6-卤代烷氧基为例如-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCF2CF3，或者-OCH2CF3。
术语“C2-C6-烯基”应被理解为优选表示直链的或者支链的单价烃基，其含有一个或者多个双键，并且其具有2、3、4、5或者6个碳原子，具体为2或者3个碳原子(“C2-C3-烯基”)，应理解的是，在其中所述烯基含有超过一个双键的情况中，所述双键可彼此孤立或者共轭。所述烯基为例如乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、高烯丙基、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基、戊-4-烯基、(E)-戊-3-烯基、(Z)-戊-3-烯基、(E)-戊-2-烯基、(Z)-戊-2-烯基、(E)-戊-1-烯基、(Z)-戊-1-烯基、己-5-烯基、(E)-己-4-烯基、(Z)-己-4-烯基、(E)-己-3-烯基、(Z)-己-3-烯基、(E)-己-2-烯基、(Z)-己-2-烯基、(E)-己-1-烯基、(Z)-己-1-烯基、异丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(E)-1-甲基丙-1-烯基、(Z)-1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、(E)-2-甲基丁-2-烯基、(Z)-2-甲基丁-2-烯基、(E)-1-甲基丁-2-烯基、(Z)-1-甲基丁-2-烯基、(E)-3-甲基丁-1-烯基、(Z)-3-甲基丁-1-烯基、(E)-2-甲基丁-1-烯基、(Z)-2-甲基丁-1-烯基、(E)-1-甲基丁-1-烯基、(Z)-1-甲基丁-1-烯基、1,1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-异丙基乙烯基、4-甲基戊-4-烯基、3-甲基戊-4-烯基、2-甲基戊-4-烯基、1-甲基戊-4-烯基、4-甲基戊-3-烯基、(E)-3-甲基戊-3-烯基、(Z)-3-甲基戊-3-烯基、(E)-2-甲基戊-3-烯基、(Z)-2-甲基戊-3-烯基、(E)-1-甲基戊-3-烯基、(Z)-1-甲基戊-3-烯基、(E)-4-甲基戊-2-烯基、(Z)-4-甲基戊-2-烯基、(E)-3-甲基戊-2-烯基、(Z)-3-甲基戊-2-烯基、(E)-2-甲基戊-2-烯基、(Z)-2-甲基戊-2-烯基、(E)-1-甲基戊-2-烯基、(Z)-1-甲基戊-2-烯基、(E)-4-甲基戊-1-烯基、(Z)-4-甲基戊-1-烯基、(E)-3-甲基戊-1-烯基、(Z)-3-甲基戊-1-烯基、(E)-2-甲基戊-1-烯基、(Z)-2-甲基戊-1-烯基、(E)-1-甲基戊-1-烯基、(Z)-1-甲基戊-1-烯基、3-乙基丁-3-烯基、2-乙基丁-3-烯基、1-乙基丁-3-烯基、(E)-3-乙基丁-2-烯基、(Z)-3-乙基丁-2-烯基、(E)-2-乙基丁-2-烯基、(Z)-2-乙基丁-2-烯基、(E)-1-乙基丁-2-烯基、(Z)-1-乙基丁-2-烯基、(E)-3-乙基丁-1-烯基、(Z)-3-乙基丁-1-烯基、2-乙基丁-1-烯基、(E)-1-乙基丁-1-烯基、(Z)-1-乙基丁-1-烯基、2-丙基丙-2-烯基、1-丙基丙-2-烯基、2-异丙基丙-2-烯基、1-异丙基丙-2-烯基、(E)-2-丙基丙-1-烯基、(Z)-2-丙基丙-1-烯基、(E)-1-丙基丙-1-烯基、(Z)-1-丙基丙-1-烯基、(E)-2-异丙基丙-1-烯基、(Z)-2-异丙基丙-1-烯基、(E)-1-异丙基丙-1-烯基、(Z)-1-异丙基丙-1-烯基、(E)-3,3-二甲基丙-1-烯基、(Z)-3,3-二甲基丙-1-烯基、1-(1,1-二甲基乙基)乙烯基、丁-1,3-二烯基、戊-1,4-二烯基、己-1,5-二烯基，或者甲基己二烯基。具体地，所述基团为乙烯基或者烯丙基。
术语“C3-C6-环烷基”应被理解为表示饱和的单价的，单环烃环，其含有3、4、5或者6个碳原子。所述C3-C6-环烷基为例如单环的烃环，例如环丙基、环丁基、环戊基或者环己基环。
术语“C3-C6-环烷基氧基”应被理解为表示，具有式-O-(C3-C6-环烷基)的饱和的单价单环烃基，其中术语“C3-C6-环烷基”如上面所限定，例如环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基或者环己基氧基。
术语“4-6元杂环烷基”应被理解为表示饱和的，单价的，单环的烃环，其含有3、4或者5个碳原子，以及一个或者两个选自以下的含杂原子的基团：O、S、S(＝O)、S(＝O)2和NRa，其中Ra表示氢原子，或者C1-C6-烷基-，并且其中一个碳原子任选被C(＝O)替代；所述杂环烷基可经由任意碳原子或者氮原子(如果存在的话)连接至分子的剩余部分。
具体地，非限制性地，所述杂环烷基可为4元环，例如氮杂环丁烷基或者氧杂环丁烷基，或者5元环，例如四氢呋喃基、二氧杂环戊烷基(dioxolinyl)、吡咯烷基、咪唑烷基或者吡唑烷基，或者6元环，例如四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基或者哌嗪基。
术语“芳基”应被理解为优选表示单价的，芳族的或者部分芳族的，单环或者二环的烃环，其具有6、7、8、9或者10个碳原子(“C6-C10-芳基”基团)，具体地，具有6个碳原子(“C6-芳基”基团)，例如苯基；或者联苯基基团，或者具有9个碳原子(“C9-芳基”基团)，例如茚满基或者茚基，或者具有10个碳原子(“C10-芳基”基团)，例如四氢萘基、二氢萘基，或者萘基。优选地，所述芳基为苯基。
术语“杂芳基”被理解为优选表示单价的，单环的、二环的或者三环的，芳环系统，其具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或者14个环原子(“5至14元杂芳基”基团)，具体地，5或者6或者9或者10个原子，并且其含有至少一个可相同或者不同的杂原子，所述杂原子例如为氧、氮或者硫，以及此外在每一情况中可为苯并缩合的。具体地，杂芳基选自：噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、硫杂-4H-吡唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基、吖辛因基、中氮茚基、嘌呤基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹噁啉基、萘啶基(naphthpyridinyl)、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、呫吨基和氧杂环庚三烯基。
通常，以及除非另有说明，所述杂芳基包括其所有可能的异构形式，例如，其位置异构体。因此，对于一些说明性的非限制性实例，术语吡啶基包括吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基；或者术语噻吩基包括噻吩-2-基和噻吩-3-基。
在全文中，例如在“C1-C6-烷基”、“C1-C6-卤代烷基”、“C1-C6-烷氧基”或者“C1-C6-卤代烷氧基”的定义的背景下使用的术语“C1-C6”应被理解为表示具有1至6，即，1、2、3、4、5或者6个碳原子的有限数目的碳原子的烷基。还应理解的是，所述术语“C1-C6”应被解释为其中包含的任何亚范围，例如C1-C6、C2-C5、C3-C4、C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5；具体为C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6；更具体为C1-C4；在“C1-C6-卤代烷基”或者“C1-C6-卤代烷氧基”的情况下，甚至更具体为C1-C2。
相似地，如本申请所用，在全文中例如在“C2-C6-烷基”和“C2-C6-烯基”的定义的背景下使用的术语“C2-C6”应被理解为表示具有2至6，即，2、3、4、5或者6个碳原子的有限数目的碳原子的烯基或者炔基。还应理解的是，所述术语“C2-C6”应被解释为其中包含的任何亚范围，例如C2-C6、C3-C5、C3-C4、C2-C3、C2-C4、C2-C5；具体为C2-C3。
此外，如本申请所用，在全文中，例如在“C3-C6-环烷基”的定义的背景下使用的术语“C3-C6”应被理解为表示具有3至6，即，3、4、5或者6个碳原子的有限数目的碳原子的环烷基。还应理解的是，所述术语“C3-C6”应被解释为其中包含的任何亚范围，例如C3-C6、C4-C5、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C5-C6；具体为C3-C6。
术语"取代"是指在指定原子上的一个或者多个氢被来自指出的基团的选择所替代，条件是不超出所指定原子在现状下的正常化合价，和所述取代导致稳定化合物。取代基和/或变量的组合是允许的，只要这种组合导致稳定化合物。
术语"任选取代"是指任选取代有指定的基团、原子团或者部分。
环系统取代基是指连接至芳族或者非芳族环系统的取代基，所述取代基例如替代环系统上的可用氢。
本申请使用的术语“一个或者多个”，例如，在本发明通式化合物的取代基的定义中，被理解为表示“一个、两个、三个、四个或者五个，具体为一个、两个、三个或者四个，更具体为一个、两个或者三个，甚至更具体为一个或者两个”。
本发明还包括本发明化合物所有适合的同位素变体。本发明化合物的同位素变体定义为这样的化合物，其中至少一个原子被具有相同原子序数但原子量不同于自然界中常见的或主要存在的原子量的原子替代。可以引入到本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，分别例如2H(氘)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I和131I。本发明化合物的一些同位素变体，例如其中引入一个或多个诸如3H或14C的放射性同位素的那些，可用于药物和/或底物组织分布研究。由于易于制备和可检测性，特别优选氚化的和碳-14(即14C)同位素。此外，被诸如氘的同位素取代可以提供一些由于更高的代谢稳定性而产生的治疗优势，例如体内半衰期增加或剂量需求减少，并因此在一些情况下是优选的。本发明化合物的同位素变体一般可以通过本领域技术人员已知的常规方法制备，例如使用合适试剂的适当同位素变体通过下文实施例中描述的例证性方法或制备。
当本文中使用化合物、盐、多晶型物、水合物、溶剂合物等词的复数形式时，应理解为还表示单数的化合物、盐、多晶型物、异构体、水合物、溶剂合物等。
“稳定的化合物”或“稳定的结构”指足够牢固，能够经受从反应混合物中分离到有用的纯度并配制成有效的治疗剂的化合物。
根据所需的各种取代基的位置和性质，本发明的化合物任选包含一个或多个不对称中心。不对称碳原子以(R)或(S)构型存在，在具有一个不对称中心的情况下得到外消旋混合物，并且在具有多个不对称中心的情况下得到非对映异构体混合物。在某些情况下，由于围绕特定键的旋转受阻也可能存在不对称性，例如该中心键连接特定化合物的两个被取代的芳环。
本发明的化合物任选包含不对称的硫原子，例如以下结构的不对称亚砜：
其中*指示可与分子其余部分结合的原子。
环上的取代基还可以顺式或反式形式存在。旨在将所有此类构型(包括对映异构体和非对映异构体)均包括于本发明的范围内。
优选的化合物是产生更期望的生物活性的那些化合物。本发明化合物的分离的、纯净的或部分纯化的异构体和立体异构体、或者外消旋混合物或非对映异构体混合物均包括于本发明范围内。此类材料的纯化和分离可通过本领域已知的标准技术实现。
根据常规方法通过拆分外消旋混合物可获得旋光异构体，例如通过使用旋光酸或碱形成非对映异构体盐，或者通过形成共价非对映异构体。适当的酸的实例为酒石酸、二乙酰基酒石酸、二甲苯酰基酒石酸和樟脑磺酸。非对映异构体的混合物可基于它们的物理和/或化学差异、通过本领域已知的方法例如通过色谱法或分级结晶而被分离成它们的各自的非对映异构体。然后，从分离的非对映异构体盐中释放旋光碱或酸。另一种不同的分离旋光异构体的方法涉及在进行或不进行常规衍生化的条件下使用手性色谱法(例如手性HPLC柱)，其可经过最佳选择以将对映异构体的分离最大化。适合的手性HPLC柱是由Daicel生产，例如Chiracel OD和Chiracel OJ等，所有的均可常规性选用。还可在进行或不进行衍生化的条件下使用酶法分离。同样地，可通过使用旋光原料通过手性合成获得本发明的旋光化合物。
为了将不同类型的异构体相互之间区分开来，参考了IUPAC Rules Section E(Pure Appl Chem 45，11-30，1976)。
本发明包括本发明化合物的所有可能的立体异构体，其是单一立体异构体或所述立体异构体(例如，R-或S-异构体，或者E-或Z-异构体)的任意比例的任意混合物。通过任意适合的现有技术方法(例如色谱法，特别是例如手性色谱法)实现本发明化合物的单一立体异构体例如单一对映异构体或单一非对映异构体的分离。
另外，本发明化合物可以互变异构体的形式存在。例如，包含作为杂芳基的吡唑部分的任何本发明化合物例如可以1H互变异构体或2H互变异构体的形式存在或甚至以任意量的所述两种互变异构体的混合物的形式存在，即：
本发明包括本发明化合物的所有可能的互变异构体，其是单一互变异构体或所述互变异构体的任意比例的任意混合物的形式。
另外，本发明的化合物可以N-氧化物的形式存在，其定义为本发明化合物中的至少一个氮被氧化。本发明包括所有此类可能的N-氧化物。
本发明还涉及如本文公开的化合物的有用形式，例如代谢物、水合物、溶剂合物、前药、盐特别是药学上可接受的盐、以及共沉淀物。
本发明的化合物可以水合物或溶剂合物的形式存在，其中本发明的化合物包含作为所述化合物晶格的结构要素的极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇。极性溶剂特别是水的量可以化学计量比或非化学计量比存在。在化学计量溶剂合物例如水合物的情况下，可能分别是半(hemi-)溶剂合物或水合物、(半(semi-))溶剂合物或水合物、一溶剂合物或水合物、倍半溶剂合物或水合物、二溶剂合物或水合物、三溶剂合物或水合物、四溶剂合物或水合物、五溶剂合物或水合物等。本发明包括所有此类水合物或溶剂合物。
另外，本发明的化合物可以游离形式存在，例如以游离碱、或游离酸或两性离子的形式，或者可以盐的形式存在。所述盐可为任意盐，其可为有机或无机加成盐，特别是药学中常用的任意药学上可接受的有机或无机加成盐。
术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物的相对无毒的、无机酸或有机酸加成盐。例如，参见S.M.Berge等人，“Pharmaceutical Salts,”J.Pharm.Sci.1977，66，1-19。
本发明化合物的适合的药学上可接受的盐可以是例如在链或环中携带氮原子的具有足够碱性的本发明化合物的酸加成盐，例如与如下无机酸的酸加成盐：例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、焦硫酸(bisulfuric acid)、磷酸或硝酸，或者与如下有机酸的酸加成盐：例如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡糖酸(digluconic acid)、3-羟基-2-萘甲酸、烟酸、扑酸、果胶酯酸、过硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、藻酸、马来酸、富马酸、D-葡糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸、半硫酸(hemisulfuric acid)或硫氰酸。
另外，具有足够酸性的本发明化合物的另一种适合的药学上可接受的盐是碱金属盐例如钠盐或钾盐，碱土金属盐例如钙盐或镁盐，铵盐，或与提供生理学可接受的阳离子的有机碱形成的盐，例如与如下物质形成的盐：N-甲基葡糖胺、二甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、赖氨酸、二环己基胺、1,6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、肌氨酸、丝氨醇、三羟基甲基氨基甲烷、氨基丙二醇、sovak碱、1-氨基-2,3,4-丁三醇。另外，碱性含氮基团可用如下试剂季铵化：低级烷基卤，例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯，例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯；长链卤化物例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物如苄基和苯乙基的溴化物等。
本领域技术人员还会认识到，所要求保护的化合物的酸加成盐可通过多种已知方法中的任意一种使所述化合物与适当的无机酸或有机酸反应来制备。或者，本发明的酸性化合物的碱金属盐和碱土金属盐通过各种已知的方法使本发明的化合物与适当的碱反应来制备。
本发明包括本发明化合物的所有可能的盐，其可为单一盐或所述盐的任意比例的任意混合物。
在本文中，具体地在实验部分中，为了合成本发明的中间体和实施例，当化合物作为与相应的碱或者酸的盐形式被提及时，如通过各自的制备和/或纯化方法得到的所述盐形式的精确化学计量组成在大部分情况中是未知的。
除非另外规定，化学名称或者结构式的后缀如"盐酸盐"、"三氟乙酸盐"、"钠盐"或者"x HCl"、"x CF3COOH"、"xNa+"应被理解为不是化学计量规格，而仅为盐形式。
这类似地适用于以下情况：其中合成中间体或者实施例化合物或者其盐已经通过所述制备和/或纯化方法作为溶剂合物如水合物以(如果被限定的话)未知化学计量组成得到。
本文使用的术语“体内可水解的酯”应理解为表示包含羧基或羟基的本发明化合物的体内可水解的酯，例如在人体或动物体内被水解从而产生母体酸或醇的药学上可接受的酯。适合羧基的药学上可接受的酯包括例如烷基酯、环烷基酯和任选地取代的苯基烷基酯(特别是苄基酯)、C1-C6烷氧基甲基酯(例如甲氧基甲基酯)、C1-C6烷酰氧基甲基酯(例如特戊酰氧基甲基酯)、酞基酯、C3-C8环烷氧基羰氧基-C1-C6烷基酯(例如1-环己基羰氧基乙基酯)；1,3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基酯(1,3-dioxolen-2-onylmethyl esters)，例如5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基酯(5-methyl-1,3-dioxolen-2-onylmethyl)；以及C1-C6-烷氧基羰氧基乙基酯，例如1-甲氧基羰氧基乙基酯，并且所述酯可在本发明化合物的任意羧基上形成。
包含羟基的本发明化合物的体内可水解的酯包括无机酸酯(例如磷酸酯)、[α]-酰氧基烷基醚和相关化合物，所述相关化合物由于所述酯的体内水解而断裂形成母体羟基。[α]-酰氧基烷基醚的实例包括乙酰氧基甲基醚和2,2-二甲基丙酰氧基甲基醚。与羟基形成体内可水解的酯的基团的选择包括烷酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基和取代的苯甲酰基和苯基乙酰基、烷氧羰基(以形成碳酸烷基酯)、二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(以形成氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。本发明包括所有此类酯。
另外，本发明包括本发明化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，其可为单一多晶型物或多于一种多晶型物的任意比例的混合物。
本发明涵盖前面的通式(I)化合物，其中R1表示卤素原子或者选自以下的基团：
C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、氰基、硝基、(C1-C6-烷基)-S-、(C1-C6-烷基)-S(＝O)-、(C1-C6-烷基)-S(＝O)2-、(C1-C6-卤代烷基)-S-、(C1-C6-卤代烷基)-S(＝O)-、(C1-C6-卤代烷基)-S(＝O)2-、-C(＝O)OR13、-N(R14)R15、-N(R14)C(＝O)R16、芳基-O-、芳基-(C1-C3-烷基)-、杂芳基-O-和杂芳基-(C1-C3-烷基)-；
其中芳基和杂芳基任选取代有一个或者两个取代基，所述取代基彼此独立地选自：C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、-C(＝O)OR13和-C(＝O)N(R14)R15。
在一个优选实施方案中,本发明涉及前面的通式(I)化合物，其中R1表示选自以下的基团：
C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、氰基、硝基、(C1-C6-烷基)-S(＝O)2-、(C1-C6-卤代烷基)-S-、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R14)R15、-N(R14)R15和芳基-O-；
其中芳基和杂芳基任选取代有一个或者两个取代基，所述取代基彼此独立地选自：C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、-C(＝O)OR13和-C(＝O)N(R14)R15。
在另一优选实施方案中，本发明涉及前面的通式(I)化合物，其中R1表示选自以下的基团：
C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、氰基、硝基、(C1-C6-烷基)-S-、(C1-C6-烷基)-S(＝O)-、(C1-C6-烷基)-S(＝O)2-、(C1-C6-卤代烷基)-S-、(C1-C6-卤代烷基)-S(＝O)-、(C1-C6-卤代烷基)-S(＝O)2-、-C(＝O)OR13、-N(R14)R15、-N(R14)C(＝O)R16、芳基-O-、芳基-(C1-C3-烷基)-、杂芳基-O-和杂芳基-(C1-C3-烷基)-。
在另一优选实施方案中，本发明涉及前面的通式(I)化合物，其中R1表示选自以下的基团：
C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、氰基、硝基、(C1-C6-烷基)-S(＝O)2-、(C1-C6-卤代烷基)-S-、-C(＝O)OR13、-N(R14)R15、-N(R14)C(＝O)R16和芳基-O-。
在另一优选实施方案中，本发明涉及前面的通式(I)化合物，其中R1表示选自以下的基团：
C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C3-烷基)-、氰基、硝基、(C1-C3-烷基)-S-、(C1-C3-烷基)-S(＝O)-、(C1-C3-烷基)-S(＝O)2-、(C1-C3-卤代烷基)-S-、(C1-C3-卤代烷基)-S(＝O)-、(C1-C3-卤代烷基)-S(＝O)2-、-C(＝O)OR13、-N(R14)R15、-N(R14)C(＝O)R16、苯基-O-、苯基-(C1-C3-烷基)-、吡啶基-O-和吡啶基-(C1-C3-烷基)-。
在另一优选实施方案中，本发明涉及前面的通式(I)化合物，其中R1表示选自以下的基团：
C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、氰基、硝基、(C1-C3-烷基)-S(＝O)2-、(C1-C3-卤代烷基)-S-、-C(＝O)OR13、-N(R14)R15、-N(R14)C(＝O)R16。
在另一优选实施方案中，本发明涉及前面的通式(I)化合物，其中R1表示选自以下的基团：
C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、氰基、硝基、(C1-C3-烷基)-S(＝O)2-、(C1-C3-卤代烷基)-S-、-C(＝O)OR13、-N(R14)R15、-N(R14)C(＝O)R16、苯基-O-。
在另一优选实施方案中，本发明涉及前面的通式(I)化合物，其中R1表示选自以下的基团：
C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、氰基、(C1-C3-烷基)-S(＝O)2-、(C1-C3-卤代烷基)-S-、-N(R14)R15、苯基-O-。
在另一优选实施方案中，本发明涉及前面的通式(I)化合物，其中R1表示选自以下的基团：
C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、(C1-C3-烷基)-S(＝O)2-、(C1-C3-卤代烷基)-S-、-N(R14)R15。
在另一优选实施方案中，本发明涉及前面的通式(I)化合物，其中R1表示选自以下的基团：
C2-C3-烷基、C2-C3-烷氧基、C1-卤代烷基、C1-卤代烷氧基、氰基、硝基、(C1-烷基)-S(＝O)2-、(C1-卤代烷基)-S-、-C(＝O)OR13、-N(R14)R15、-N(R14)C(＝O)R16、苯基-O-。
在另一优选实施方案中，本发明涉及前面的通式(I)化合物，其中R1表示选自以下的基团：
C2-C3-烷基、C2-C3-烷氧基、C1-卤代烷基、C1-卤代烷氧基、氰基、(C1-烷基)-S(＝O)2-、(C1-卤代烷基)-S-、-N(R14)R15、苯基-O-。
在另一优选实施方案中，本发明涉及前面的通式(I)化合物，其中R1表示选自以下的基团：
乙基-、乙氧基-、苯氧基-、-CN、-CF3、-O-CF3、-S-CF3、异丙基-、异-丙氧基-、-O-CHF2、-S(＝O)2CH3、-N(CH3)2。
在另一优选实施方案中，本发明涉及前面的通式(I)化合物，其中R1表示选自以下的基团：
乙基-、乙氧基-、-CF3、-O-CF3、异丙基-、异-丙氧基-。
在另一优选实施方案中，本发明涉及前面的通式(I)化合物，其中R1表示选自以下的基团：
-CF3、异-丙氧基-、-O-CF3。
在另一优选实施方案中，本发明涉及前面的通式(I)化合物，其中R1表示选自以下的基团：
乙基-、乙氧基-、异丙基-、异-丙氧基-。
本发明涵盖前面的通式(I)化合物，其中R2和R3彼此独立地选自：氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、(C1-C6-烷基)-S-、(C1-C6-烷基)-S(＝O)-、(C1-C6-烷基)-S(＝O)2-、(C1-C6-卤代烷基)-S-、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R14)R15、-N(R14)R15和-N(R14)C(＝O)R16。
在一个优选实施方案中,本发明涉及前面的通式(I)化合物，其中R2和R3彼此独立地选自：氢、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基和硝基。
在另一优选实施方案中，本发明涉及前面的通式(I)化合物，其中R2和R3彼此独立地选自：氢、C1-C3-烷基。
在另一优选实施方案中，本发明涉及前面的通式(I)化合物，其中R2为氢原子，R3为C1-C3-烷基-。
在另一优选实施方案中，本发明涉及前面的通式(I)化合物，其中R2为氢原子，R3为氢原子。
本发明涵盖前面的通式(I)化合物，其中R4表示氢原子或者卤素原子或者选自以下的基团：
C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、氰基、硝基、(C1-C6-烷基)-S-、(C1-C6-烷基)-S(＝O)-、(C1-C6-烷基)-S(＝O)2-、(C1-C6-卤代烷基)-S-、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R14)R15、芳基-O-、杂芳基-O-、-N(R14)R15和-N(R14)C(＝O)R16；
其中芳基和杂芳基任选取代有一个或者两个取代基，所述取代基彼此独立地选自：
C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、-C(＝O)OR13和-C(＝O)N(R14)R15。
在一个优选实施方案中，本发明涉及前面的通式(I)化合物，其中R4表示氢原子或者卤素原子或者选自以下的基团：C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、氰基、硝基、(C1-C3-烷基)-S-、(C1-C3-烷基)-S(＝O)-、(C1-C3-烷基)-S(＝O)2-、(C1-C3-卤代烷基)-S-、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R14)R15、-N(R14)R15和-N(R14)C(＝O)R16。
在另一优选实施方案中，本发明涉及前面的通式(I)化合物，其中R4表示氢原子或者卤素原子或者选自以下的基团：C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-C(＝O)OR13。
在另一优选实施方案中，本发明涉及前面的通式(I)化合物，其中R4表示氢原子或者卤素原子或者选自以下的基团：C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基。
在另一优选实施方案中，本发明涉及前面的通式(I)化合物，其中R4表示氢原子或者卤素原子或者选自以下的基团：C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基。
在另一优选实施方案中，本发明涉及前面的通式(I)化合物，其中R4表示氢原子或者氟原子或者选自以下的基团：甲基-、甲氧基-。
在另一优选实施方案中，本发明涉及前面的通式(I)化合物，其中R4表示氢原子。
在另一优选实施方案中，本发明涉及前面的通式(I)化合物，其中R4表示氢原子，R5表示溴原子。
在另一优选实施方案中，本发明涉及前面的通式(I)化合物，其中R4表示氢原子，R5表示氢原子。
在另一优选实施方案中，本发明涉及前面的通式(I)化合物，其中R4表示氟原子。
在另一优选实施方案中，本发明涉及前面的通式(I)化合物，其中R4表示氟原子，R5表示氢原子。
在另一优选实施方案中，本发明涉及前面的通式(I)化合物，其中R4表示甲基-。
在另一优选实施方案中，本发明涉及前面的通式(I)化合物，其中R4表示甲氧基-。
本发明涵盖前面的通式(I)化合物，其中R5表示氢原子或者卤素原子或者选自以下的基团：
C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、氰基、硝基、(C1-C6-烷基)-S-、(C1-C6-烷基)-S(＝O)-、(C1-C6-烷基)-S(＝O)2-、芳基-S-、芳基-S(＝O)-、芳基-S(＝O)2-、杂芳基-S-、杂芳基-S(＝O)-、杂芳基-S(＝O)2-、芳基-(C1-C6-烷基)-S(＝O)-、芳基-(C1-C6-烷基)-S(＝O)2-、杂芳基-(C1-C6-烷基)-S(＝O)-、杂芳基-(C1-C6-烷基)-S(＝O)2-、(C1-C6-卤代烷基)-S-、芳基-O-、杂芳基-O-、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R14)R15、-C(＝O)N(R14)S(＝O)2R16、-N(R14)R15、-N(R14)C(＝O)R16、-N(R14)C(＝O)R17、-N(R14)S(＝O)2R16、-S(＝O)2OR13和-S(＝O)2N(R14)R15；
其中芳基和杂芳基任选取代有一个或者两个取代基，所述取代基彼此独立地选自：C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、-C(＝O)OR13和-C(＝O)N(R14)R15。
在一个优选实施方案中，本发明涉及前面的通式(I)化合物，其中R5表示氢原子或者卤素原子或者选自以下的基团：C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、氰基、硝基、(C1-C6-烷基)-S-、(C1-C6-烷基)-S(＝O)-、(C1-C6-烷基)-S(＝O)2-、芳基-S-、芳基-S(＝O)-、芳基-S(＝O)2-、杂芳基-S-、杂芳基-S(＝O)-、杂芳基-S(＝O)2-、芳基-(C1-C6-烷基)-S(＝O)-、芳基-(C1-C6-烷基)-S(＝O)2-、杂芳基-(C1-C6-烷基)-S(＝O)-、杂芳基-(C1-C6-烷基)-S(＝O)2-、(C1-C6-卤代烷基)-S-、芳基-O-、杂芳基-O-、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R14)R15、-C(＝O)N(R14)S(＝O)2R16、-N(R14)R15、-N(R14)C(＝O)R16、-N(R14)C(＝O)R17、-N(R14)S(＝O)2R16、-S(＝O)2OR13和-S(＝O)2N(R14)R15。
在另一优选实施方案中，本发明涉及前面的通式(I)化合物，其中R5表示氢原子或者卤素原子或者选自以下的基团：C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、氰基、硝基、(C1-C3-烷基)-S-、(C1-C3-烷基)-S(＝O)-、(C1-C3-烷基)-S(＝O)2-、苯基-S-、苯基-S(＝O)-、苯基-S(＝O)2-、杂芳基-S-、杂芳基-S(＝O)-、杂芳基-S(＝O)2-、苯基-(C1-C6-烷基)-S(＝O)-、苯基-(C1-C6-烷基)-S(＝O)2-、杂芳基-(C1-C6-烷基)-S(＝O)-、杂芳基-(C1-C6-烷基)-S(＝O)2-、(C1-C6-卤代烷基)-S-、苯基-O-、杂芳基-O-、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R14)R15、-C(＝O)N(R14)S(＝O)2R16、-N(R14)R15、-N(R14)C(＝O)R16、-N(R14)C(＝O)R17、-N(R14)S(＝O)2R16、-S(＝O)2OR13和-S(＝O)2N(R14)R15；其中苯基和杂芳基任选取代有一个或者两个取代基，所述取代基彼此独立地选自：C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、-C(＝O)OR13和-C(＝O)N(R14)R15。
在另一优选实施方案中，本发明涉及前面的通式(I)化合物，其中R5表示氢原子或者卤素原子或者选自以下的基团：氰基、(C1-C3-烷基)-S(＝O)2-、苯基-(C1-C6-烷基)-S(＝O)-、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R14)R15、-C(＝O)N(R14)S(＝O)2R16、-N(R14)R15、-N(R14)C(＝O)R16、-N(R14)C(＝O)R17、-N(R14)S(＝O)2R16、-S(＝O)2OR13和-S(＝O)2N(R14)R15；其中所述苯基任选取代有一个或者两个取代基，所述取代基彼此独立地选自：C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、-C(＝O)OR13和-C(＝O)N(R14)R15。
在另一优选实施方案中，本发明涉及前面的通式(I)化合物，其中R5表示氢原子或者卤素原子或者选自以下的基团：C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C6-卤代烷氧基、氰基、硝基、(C1-C6-烷基)-S-、(C1-C6-烷基)-S(＝O)-、(C1-C6-烷基)-S(＝O)2-、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R14)R15、-C(＝O)N(R14)S(＝O)2R16、-N(R14)R15、-N(R14)C(＝O)R16、-N(R14)C(＝O)R17、-N(R14)S(＝O)2R16、-S(＝O)2OR13和-S(＝O)2N(R14)R15。
在另一优选实施方案中，本发明涉及前面的通式(I)化合物，其中R5表示氢原子或者卤素原子或者选自以下的基团：氰基、(C1-C3-烷基)-S(＝O)2-、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R14)R15、-C(＝O)N(R14)S(＝O)2R16、-N(R14)R15、-N(R14)C(＝O)R16、-N(R14)C(＝O)R17、-N(R14)S(＝O)2R16、-S(＝O)2OR13和-S(＝O)2N(R14)R15。
在另一优选实施方案中，本发明涉及前面的通式(I)化合物，其中R5表示卤素原子或者选自以下的基团：氰基、(C1-C3-烷基)-S(＝O)2-、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R14)R15、-C(＝O)N(R14)S(＝O)2R16、-N(R14)R15、-N(R14)C(＝O)R16、-N(R14)C(＝O)R17、-N(R14)S(＝O)2R16、-S(＝O)2OR13和-S(＝O)2N(R14)R15。
在另一优选实施方案中，本发明涉及前面的通式(I)化合物，其中R5表示卤素原子或者氰基。
在另一优选实施方案中，本发明涉及前面的通式(I)化合物，其中R5表示氢原子。
在另一优选实施方案中，本发明涉及前面的通式(I)化合物，其中R5表示选自以下的基团：
(C1-C3-烷基)-S(＝O)2-、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R14)R15、-C(＝O)N(R14)S(＝O)2R16、-N(R14)R15、-N(R14)C(＝O)R16、-N(R14)C(＝O)R17、-N(R14)S(＝O)2R16、-S(＝O)2OR13和-S(＝O)2N(R14)R15。
在另一优选实施方案中，本发明涉及前面的通式(I)化合物，其中R5表示选自以下的基团：
-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R14)R15和-C(＝O)N(R14)S(＝O)2R16。
在另一优选实施方案中，本发明涉及前面的通式(I)化合物，其中R5表示选自以下的基团：
-N(R14)R15、-N(R14)C(＝O)R16、-N(R14)C(＝O)R17和-N(R14)S(＝O)2R16。
在另一优选实施方案中，本发明涉及前面的通式(I)化合物，其中R5表示选自以下的基团：
(C1-C3-烷基)-S(＝O)2-、-S(＝O)2OR13和-S(＝O)2N(R14)R15。
在另一优选实施方案中，本发明涉及前面的通式(I)化合物，其中R5表示选自以下的基团：
-S(＝O)2OH、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)O-(C2H5)、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH-CH3、-C(＝O)-NH-(C2H5)、-C(＝O)-N(CH3)2、-C(＝O)-NH-CH2-C(＝O)OH、-C(＝O)-NH-CH2-CH2-OH、-C(＝O)-NH-C(H)(CH3)-C(＝O)OH、-C(＝O)-N(CH3)-C(H)(CH3)-C(＝O)O-CH3、-C(＝O)-N(CH3)-C(H)(CH3)-C(＝O)OH、-C(＝O)-NH-C(H)(CH3)-C(＝O)O-CH3、-C(＝O)-N(CH3)-CH2-C(＝O)O-CH3、-C(＝O)-N(CH3)-CH2-C(＝O)OH、-C(＝O)-NH-S(＝O)2-CH3、-NH2、-NH-C(＝O)CH3、-NH-C(＝O)-O-CH3、-NH-C(＝O)-CH2-O-CH3、-NH-C(＝O)OC(CH3)3、-NH-C(＝O)-NH-苯基、-NH-S(＝O)2-CH3、-NH-S(＝O)2-(环丙基)、-NH-S(＝O)2-(苯基)和
其中*表示与分子其余部分的连接点。
在另一优选实施方案中，本发明涉及前面的通式(I)化合物，其中R5表示选自以下的基团：
-C(＝O)OH和-C(＝O)OCH3。
本发明涵盖前面的通式(I)化合物，其中R6表示氢原子或者卤素原子或者选自以下的基团：C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C3-烷基)-、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、氰基、硝基、(C1-C6-烷基)-S-、(C1-C6-烷基)-S(＝O)-、(C1-C6-烷基)-S(＝O)2-、(C1-C6-卤代烷基)-S-、-N(R14)R15和-N(R14)C(＝O)R16。
在一个优选实施方案中，本发明涉及前面的通式(I)化合物，其中R6表示氢原子或者卤素原子或者选自以下的基团：C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C3-烷基)-、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、氰基、硝基、(C1-C3-烷基)-S-、(C1-C3-烷基)-S(＝O)-、(C1-C3-烷基)-S(＝O)2-、(C1-C3-卤代烷基)-S-、-N(R14)R15和-N(R14)C(＝O)R16。
在另一优选实施方案中，本发明涉及前面的通式(I)化合物，其中R6表示氢原子或者卤素原子或者选自以下的基团：C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和C1-C2-烷氧基-C1-C2-烷基-。
在另一优选实施方案中，本发明涉及前面的通式(I)化合物，其中R6表示氢原子。
在另一优选实施方案中，本发明涉及前面的通式(I)化合物，其中R6表示卤素原子，优选为氟或者氯原子。
在另一优选实施方案中，本发明涉及前面的通式(I)化合物，其中R6表示甲基-。
在另一优选实施方案中，本发明涉及前面的通式(I)化合物，其中R6表示甲氧基-。
在另一优选实施方案中，本发明涉及前面的通式(I)化合物，其中R6表示甲氧基甲基-。
在另一优选实施方案中，本发明涉及前面的通式(I)化合物，其中R4表示氢原子，R6表示氢原子。
本发明涵盖前面的通式(I)化合物，其中R7表示氢原子或者卤素原子或者C1-C3-烷基。
在一个优选实施方案中，本发明涉及前面的通式(I)化合物，其中R7表示基团氢原子。
在另一优选实施方案中，本发明涉及前面的通式(I)化合物，其中R4表示氢原子，R7表示氢原子。
在另一优选实施方案中，本发明涉及前面的通式(I)化合物，其中R6表示氢原子，R7表示氢原子。
在另一优选实施方案中，本发明涉及前面的通式(I)化合物，其中R4表示氢原子，R6表示氢原子。
在另一优选实施方案中，本发明涉及前面的通式(I)化合物，其中R4表示氢原子和R6表示氢原子，R7表示氢原子。
本发明涵盖前面的通式(I)化合物，其中R8表示C1-C3-烷基。
在一个优选实施方案中，本发明涉及前面的通式(I)化合物，其中R8表示C1-C2-烷基。
在另一优选实施方案中，本发明涉及前面的通式(I)化合物，其中R8表示甲基。
本发明涵盖前面的通式(I)化合物，其中R9、R10和R11彼此独立地选自：氢和C1-C3-烷基。
在一个优选实施方案中，本发明涉及前面的通式(I)化合物，其中R9、R10和R11彼此独立地选自：氢和甲基。
在另一优选实施方案中，本发明涉及前面的通式(I)化合物，其中R8表示氢原子，R9表示氢原子，R10表示甲基，R11表示甲基。
在另一优选实施方案中，本发明涉及前面的通式(I)化合物，其中R8表示甲基，R9表示氢原子，R10表示甲基，R11表示甲基。
在另一优选实施方案中，本发明涉及前面的通式(I)化合物，其中R8表示甲基，R9表示甲基，R10表示甲基，R11表示甲基。
本发明涵盖前面的通式(I)化合物，其中R13表示氢原子或者选自以下的基团：C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、HO-(C2-C6-烷基)-和(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-。
在一个优选实施方案中，本发明涉及前面的通式(I)化合物，其中R13表示氢原子或者选自以下的基团：C1-C4-烷基、HO-(C2-C3-烷基)-和(C1-C3-烷氧基)-(C1-C3-烷基)-。
在另一优选实施方案中，本发明涉及前面的通式(I)化合物，其中R13表示氢原子或者C1-C4-烷基-。
在另一优选实施方案中，本发明涉及前面的通式(I)化合物，其中R13表示氢原子。
在另一优选实施方案中，本发明涉及前面的通式(I)化合物，其中R13表示C1-C4-烷基-。
本发明涵盖前面的通式(I)化合物，其中R14和R15彼此独立地选自：氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、HO-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C6-烷基)-、C1-C6-卤代烷基、H2N-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)N(H)(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C6-烷基)-、R13OC(＝O)-(C1-C6-烷基)-、4-6元杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基-(C1-C6-烷基)-和杂芳基-(C1-C6-烷基)-；
其中芳基和杂芳基任选取代有一个或者两个取代基，所述取代基彼此独立地选自：C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、-C(＝O)OR13和-C(＝O)NH2；
或者R14和R15与它们所连接的氮原子一起形成4-6元杂环烷基；所述4-6元杂环烷基任选取代有一个选自以下的取代基：C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、氨基、羟基、卤素和氰基；或者所述4-6元杂环烷基任选取代有两个卤素原子。
在一个优选实施方案中，本发明涉及前面的通式(I)化合物，其中R14和R15彼此独立地选自：氢、C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、HO-(C2-C3-烷基)-、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C3-烷基)-、C1-C3-卤代烷基、H2N-(C2-C3-烷基)-、(C1-C3-烷基)N(H)(C2-C3-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C3-烷基)-、R13OC(＝O)-(C1-C3-烷基)-、4-6元杂环烷基、苯基、吡啶基、苯基-(C1-C3-烷基)-和吡啶基-(C1-C3-烷基)-；
其中苯基和吡啶基任选取代有一个或者两个取代基，所述取代基彼此独立地选自：C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、-C(＝O)OR13和-C(＝O)NH2。
在另一优选实施方案中，本发明涉及前面的通式(I)化合物，其中R14和R15彼此独立地选自：氢、C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、HO-(C2-C3-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C3-烷基)-、R13OC(＝O)-(C1-C3-烷基)-、4-6元杂环烷基、苯基、苯基-(C1-C3-烷基)-和吡啶基-(C1-C3-烷基)-；
其中苯基和吡啶基任选取代有一个或者两个取代基，所述取代基彼此独立地选自：C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、-C(＝O)OR13和-C(＝O)NH2。
在另一优选实施方案中，本发明涉及前面的通式(I)化合物，其中R14和R15彼此独立地选自：氢、C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、HO-(C2-C3-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C3-烷基)-、R13OC(＝O)-(C1-C3-烷基)-、4-6元杂环烷基、苯基、苯基-(C1-C3-烷基)-和吡啶基-(C1-C3-烷基)-；
其中苯基和吡啶基任选取代有一个或者两个取代基，所述取代基彼此独立地选自：C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素和-C(＝O)OR13。
在另一优选实施方案中，本发明涉及前面的通式(I)化合物，其中R14和R15彼此独立地选自：氢、C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、HO-(C2-C3-烷基)-、R13OC(＝O)-(C1-C3-烷基)-和苯基；
其中所述苯基任选取代有一个或者两个取代基，所述取代基彼此独立地选自：C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素和-C(＝O)OR13。
在另一优选实施方案中，本发明涉及前面的通式(I)化合物，其中R14和R15彼此独立地选自：氢、C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、HO-(C2-C3-烷基)-、R13OC(＝O)-(C1-C3-烷基)-和苯基。
在另一优选实施方案中，本发明涉及前面的通式(I)化合物，其中R14和R15与它们所连接的氮原子一起形成4-6元杂环烷基；所述4-6元杂环烷基任选取代有一个选自以下的取代基：C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、氨基、羟基、卤素和氰基；或者所述4-6元杂环烷基任选取代有两个卤素原子。
在另一优选实施方案中，本发明涉及前面的通式(I)化合物，其中R14和R15与它们所连接的氮原子一起形成4-6元杂环烷基。
本发明涵盖前面的通式(I)化合物，其中R16表示氢原子或者选自以下的基团：C1-C6-烷基、HO-(C1-C6-烷基)-、C3-C6-环烷基、HO-(C3-C6-环烷基)-、C1-C6-卤代烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、芳基、杂芳基和4-6元杂环烷基；
其中芳基和杂芳基任选取代有一个或者两个取代基，所述取代基彼此独立地选自：C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、-C(＝O)OR13和-C(＝O)N(R14)R15。
在一个优选实施方案中，本发明涉及前面的通式(I)化合物，其中R16表示氢原子或者选自以下的基团：C1-C3-烷基、HO-(C1-C3-烷基)-、C3-C6-环烷基、HO-(C3-C6-环烷基)-、C1-C3-卤代烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C3-烷基)-、苯基、杂芳基和4-6元杂环烷基；其中苯基和杂芳基任选取代有一个或者两个取代基，所述取代基彼此独立地选自：C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、-C(＝O)OR13和-C(＝O)N(R14)R15。
在另一优选实施方案中，本发明涉及前面的通式(I)化合物，其中R16表示氢原子或者选自以下的基团：C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、HO-(C3-C6-环烷基)-、C1-C3-卤代烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C3-烷基)-、苯基和4-6元杂环烷基；其中所述苯基任选取代有一个或者两个取代基，所述取代基彼此独立地选自：C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、-C(＝O)OR13和-C(＝O)N(R14)R15。
在另一优选实施方案中，本发明涉及前面的通式(I)化合物，其中R16表示氢原子或者选自以下的基团：C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、HO-(C3-C6-环烷基)-、C1-C3-卤代烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C3-烷基)-、苯基和4-6元杂环烷基；其中所述苯基任选取代有一个或者两个卤素原子。
在另一优选实施方案中，本发明涉及前面的通式(I)化合物，其中R16表示氢原子或者选自以下的基团：C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C3-烷基)-和苯基。
在另一优选实施方案中，本发明涉及前面的通式(I)化合物，其中R16表示氢原子。
在另一优选实施方案中，本发明涉及前面的通式(I)化合物，其中R16表示选自以下的基团：C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基和(C1-C3-烷氧基)-(C1-C3-烷基)-。
本发明涵盖前面的通式(I)化合物，其中R17表示选自以下的基团：-N(R14)R15和C1-C6-烷氧基。
在一个优选实施方案中，本发明涉及前面的通式(I)化合物，其中R17表示-N(R14)R15基团。
在另一优选实施方案中，本发明涉及前面的通式(I)化合物，其中R17表示C1-C3-烷氧基-。
应理解的是，本发明还涉及上述优选实施方案的任何组合。
组合的一些实例在下文给出。然而，本发明不限于这些组合。
在一个优选实施方案中，本发明涉及通式(I)化合物：
其中：
R1表示选自以下的基团：C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、氰基、硝基、(C1-C3-烷基)-S(＝O)2-、(C1-C3-卤代烷基)-S-、-C(＝O)OR13、-N(R14)R15和-N(R14)C(＝O)R16；
R2表示氢原子；
R3表示氢原子或者C1-C3-烷基-；
R4表示氢原子或者卤素原子或者选自以下的基团：C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-C(＝O)OR13；
R5表示氢原子或者卤素原子或者选自以下的基团：C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、氰基、硝基、(C1-C6-烷基)-S-、(C1-C6-烷基)-S(＝O)-、(C1-C6-烷基)-S(＝O)2-、芳基-S-、芳基-S(＝O)-、芳基-S(＝O)2-、杂芳基-S-、杂芳基-S(＝O)-、杂芳基-S(＝O)2-、芳基-(C1-C6-烷基)-S(＝O)-、芳基-(C1-C6-烷基)-S(＝O)2-、杂芳基-(C1-C6-烷基)-S(＝O)-、杂芳基-(C1-C6-烷基)-S(＝O)2-、(C1-C6-卤代烷基)-S-、芳基-O-、杂芳基-O-、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R14)R15、-C(＝O)N(R14)S(＝O)2R16、-N(R14)R15、-N(R14)C(＝O)R16、-N(R14)C(＝O)R17、-N(R14)S(＝O)2R16、-S(＝O)2OR13和-S(＝O)2N(R14)R15；其中芳基和杂芳基任选取代有一个或者两个取代基，所述取代基彼此独立地选自：C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、-C(＝O)OR13和-C(＝O)N(R14)R15；
R6表示氢原子或者卤素原子或者选自以下的基团：C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和C1-C2-烷氧基-C1-C2-烷基-；
R7表示基团氢原子；
R8、R9、R10、R11表示H、H、CH3、CH3；或者CH3、H、CH3、CH3；或者CH3、CH3、CH3、CH3；
R12表示氢原子；
R13表示氢原子或者选自以下的基团：C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、HO-(C2-C6-烷基)-和(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-；
R14和R15彼此独立地选自：氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、HO-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C6-烷基)-、C1-C6-卤代烷基、H2N-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)N(H)(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C6-烷基)-、R13OC(＝O)-(C1-C6-烷基)-、4-6元杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基-(C1-C6-烷基)-和杂芳基-(C1-C6-烷基)-，其中芳基和杂芳基任选取代有一个或者两个取代基，所述取代基彼此独立地选自：C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、-C(＝O)OR13和-C(＝O)NH2；
或者
R14和R15与它们所连接的氮原子一起形成4-6元杂环烷基；所述4-6元杂环烷基任选取代有一个选自以下的取代基：C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、氨基、羟基、卤素和氰基；或者所述4-6元杂环烷基任选取代有两个卤素原子；
R16表示氢原子或者选自以下的基团：C1-C6-烷基、HO-(C1-C6-烷基)-、C3-C6-环烷基、HO-(C3-C6-环烷基)-、C1-C6-卤代烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、芳基、杂芳基和4-6元杂环烷基；其中芳基和杂芳基任选取代有一个或者两个取代基，所述取代基彼此独立地选自：C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、-C(＝O)OR13和-C(＝O)N(R14)R15；
R17表示选自以下的基团：-N(R14)R15和C1-C6-烷氧基；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或者盐，或者它们的混合物。
在另一优选实施方案中，本发明涉及通式(I)化合物：
其中：
R1表示选自以下的基团：C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、氰基、硝基、-C(＝O)OR13、-N(R14)R15和-N(R14)C(＝O)R16；
R2表示氢原子；
R3表示氢原子或者C1-C3-烷基-；
R4表示氢原子或者卤素原子或者选自以下的基团：C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-C(＝O)OR13；
R5表示选自以下的基团：C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、氰基、硝基、(C1-C6-烷基)-S-、(C1-C6-烷基)-S(＝O)-、(C1-C6-烷基)-S(＝O)2-、芳基-S-、芳基-S(＝O)-、芳基-S(＝O)2-、杂芳基-S-、杂芳基-S(＝O)-、杂芳基-S(＝O)2-、芳基-(C1-C6-烷基)-S(＝O)-、芳基-(C1-C6-烷基)-S(＝O)2-、杂芳基-(C1-C6-烷基)-S(＝O)-、杂芳基-(C1-C6-烷基)-S(＝O)2-、(C1-C6-卤代烷基)-S-、芳基-O-、杂芳基-O-、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R14)R15、-C(＝O)N(R14)S(＝O)2R16、-N(R14)R15、-N(R14)C(＝O)R16、-N(R14)S(＝O)2R16、-S(＝O)2OR13和-S(＝O)2N(R14)R15；其中芳基和杂芳基任选取代有一个或者两个取代基，所述取代基彼此独立地选自：C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、-C(＝O)OR13和-C(＝O)N(R14)R15；
R6表示氢原子或者卤素原子或者选自以下的基团：C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和C1-C2-烷氧基-C1-C2-烷基-；
R7表示基团氢原子；
R8、R9、R10、R11表示H、H、CH3、CH3；或者CH3、H、CH3、CH3；或者CH3、CH3、CH3、CH3；
R12表示氢原子；
R13表示氢原子或者选自以下的基团：C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、HO-(C2-C6-烷基)-和(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-；
R14和R15彼此独立地选自：氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、HO-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C6-烷基)-、C1-C6-卤代烷基、H2N-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)N(H)(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C6-烷基)-、4-6元杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基-(C1-C6-烷基)-和杂芳基-(C1-C6-烷基)-，其中芳基和杂芳基任选取代有一个或者两个取代基，所述取代基彼此独立地选自：C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、-C(＝O)OR13和-C(＝O)NH2；
或者
R14和R15与它们所连接的氮原子一起形成4-6元杂环烷基；所述4-6元杂环烷基任选取代有一个选自以下的取代基：C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、氨基、羟基、卤素和氰基；或者所述4-6元杂环烷基任选取代有两个卤素原子；
R16表示氢原子或者选自以下的基团：C1-C6-烷基、HO-(C1-C6-烷基)-、C3-C6-环烷基、HO-(C3-C6-环烷基)-、C1-C6-卤代烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、芳基、杂芳基和4-6元杂环烷基；其中芳基和杂芳基任选取代有一个或者两个取代基，所述取代基彼此独立地选自：C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、-C(＝O)OR13和-C(＝O)N(R14)R15；
R17表示选自以下的基团：-N(R14)R15和C1-C6-烷氧基；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或者盐，或者它们的混合物。
在另一优选实施方案中，本发明涉及通式(I)化合物：
其中：
R1表示选自以下的基团：C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、氰基、硝基、(C1-C3-烷基)-S(＝O)2-、(C1-C3-卤代烷基)-S-、-C(＝O)OR13、-N(R14)R15和-N(R14)C(＝O)R16；
R2表示氢原子；
R3表示氢原子或者C1-C3-烷基-；
R4表示氢原子或者卤素原子或者选自以下的基团：C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-C(＝O)OR13；
R5表示氢原子或者卤素原子或者选自以下的基团：C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、氰基、硝基、(C1-C6-烷基)-S-、(C1-C6-烷基)-S(＝O)-、(C1-C6-烷基)-S(＝O)2-、芳基-S-、芳基-S(＝O)-、芳基-S(＝O)2-、杂芳基-S-、杂芳基-S(＝O)-、杂芳基-S(＝O)2-、芳基-(C1-C6-烷基)-S(＝O)-、芳基-(C1-C6-烷基)-S(＝O)2-、杂芳基-(C1-C6-烷基)-S(＝O)-、杂芳基-(C1-C6-烷基)-S(＝O)2-、(C1-C6-卤代烷基)-S-、芳基-O-、杂芳基-O-、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R14)R15、-C(＝O)N(R14)S(＝O)2R16、-N(R14)R15、-N(R14)C(＝O)R16、-N(R14)C(＝O)R17、-N(R14)S(＝O)2R16、-S(＝O)2OR13和-S(＝O)2N(R14)R15；其中芳基和杂芳基任选取代有一个或者两个取代基，所述取代基彼此独立地选自：C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、-C(＝O)OR13和-C(＝O)N(R14)R15；
R6表示氢原子或者卤素原子或者选自以下的基团：C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和C1-C2-烷氧基-C1-C2-烷基-；
R7表示基团氢原子；
R8、R9、R10、R11表示H、H、CH3、CH3；或者CH3、H、CH3、CH3；或者CH3、CH3、CH3、CH3；
R12表示氢原子；
R13表示氢原子或者C1-C4-烷基-；
R14和R15彼此独立地选自：氢、C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、HO-(C2-C3-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C3-烷基)-、R13OC(＝O)-(C1-C3-烷基)-、4-6元杂环烷基、苯基、苯基-(C1-C3-烷基)-和吡啶基-(C1-C3-烷基)-；其中苯基和吡啶基任选取代有一个或者两个取代基，所述取代基彼此独立地选自：C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素和-C(＝O)OR13；
或者
R14和R15与它们所连接的氮原子一起形成4-6元杂环烷基；所述4-6元杂环烷基任选取代有一个选自以下的取代基：C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、氨基、羟基、卤素和氰基；或者所述4-6元杂环烷基任选取代有两个卤素原子；
R16表示氢原子或者选自以下的基团：C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、HO-(C3-C6-环烷基)-、C1-C3-卤代烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C3-烷基)-、苯基和4-6元杂环烷基；其中所述苯基任选取代有一个或者两个卤素原子；
R17表示选自以下的基团：-N(R14)R15和C1-C6-烷氧基；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或者盐，或者它们的混合物。
在另一优选实施方案中，本发明涉及通式(I)化合物：
其中：
R1表示选自以下的基团：C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、氰基、硝基、(C1-C3-烷基)-S(＝O)2-、(C1-C3-卤代烷基)-S-、-C(＝O)OR13、-N(R14)R15和-N(R14)C(＝O)R16；
R2表示氢原子；
R3表示氢原子或者C1-C3-烷基-；
R4表示氢原子或者卤素原子或者选自以下的基团：C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-C(＝O)OR13；
R5表示氢原子或者卤素原子或者选自以下的基团：C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C6-卤代烷氧基、氰基、硝基、(C1-C6-烷基)-S-、(C1-C6-烷基)-S(＝O)-、(C1-C6-烷基)-S(＝O)2-、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R14)R15、-C(＝O)N(R14)S(＝O)2R16、-N(R14)R15、-N(R14)C(＝O)R16、-N(R14)C(＝O)R17、-N(R14)S(＝O)2R16、-S(＝O)2OR13和-S(＝O)2N(R14)R15；
R6表示氢原子或者卤素原子或者选自以下的基团：C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和C1-C2-烷氧基-C1-C2-烷基-；
R7表示基团氢原子；
R8、R9、R10、R11表示H、H、CH3、CH3；或者CH3、H、CH3、CH3；或者CH3、CH3、CH3、CH3；
R12表示氢原子；
R13表示氢原子或者C1-C4-烷基-；
R14和R15彼此独立地选自：氢、C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、HO-(C2-C3-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C3-烷基)-、R13OC(＝O)-(C1-C3-烷基)-、4-6元杂环烷基、苯基、苯基-(C1-C3-烷基)-和吡啶基-(C1-C3-烷基)-；其中苯基和吡啶基任选取代有一个或者两个取代基，所述取代基彼此独立地选自：C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素和-C(＝O)OR13；
或者
R14和R15与它们所连接的氮原子一起形成4-6元杂环烷基；所述4-6元杂环烷基任选取代有一个选自以下的取代基：C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、氨基、羟基、卤素和氰基；或者所述4-6元杂环烷基任选取代有两个卤素原子；
R16表示氢原子或者选自以下的基团：C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、HO-(C3-C6-环烷基)-、C1-C3-卤代烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C3-烷基)-、苯基和4-6元杂环烷基；其中所述苯基任选取代有一个或者两个卤素原子；
R17表示选自以下的基团：-N(R14)R15和C1-C6-烷氧基；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或者盐，或者它们的混合物。
在另一优选实施方案中，本发明涉及通式(I)化合物：
其中：
R1表示选自以下的基团：C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、氰基、硝基、(C1-C3-烷基)-S(＝O)2-、(C1-C3-卤代烷基)-S-、-C(＝O)OR13、-N(R14)R15和-N(R14)C(＝O)R16；
R2表示氢原子；
R3表示氢原子或者C1-C3-烷基-；
R4表示氢原子或者卤素原子或者选自以下的基团：C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-C(＝O)OR13；
R5表示氢原子或者卤素原子或者选自以下的基团：氰基、(C1-C3-烷基)-S(＝O)2-、苯基-(C1-C3-烷基)-S(＝O)-、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R14)R15、-C(＝O)N(R14)S(＝O)2R16、-N(R14)R15、-N(R14)C(＝O)R16、-N(R14)C(＝O)R17、-N(R14)S(＝O)2R16、-S(＝O)2OR13和-S(＝O)2N(R14)R15；
R6表示氢原子或者卤素原子或者选自以下的基团：C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和C1-C2-烷氧基-C1-C2-烷基-；
R7表示基团氢原子；
R8、R9、R10、R11表示H、H、CH3、CH3；或者CH3、H、CH3、CH3；或者CH3、CH3、CH3、CH3；
R12表示氢原子；
R13表示氢原子或者C1-C4-烷基-；
R14和R15彼此独立地选自：氢、C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、HO-(C2-C3-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C3-烷基)-、R13OC(＝O)-(C1-C3-烷基)-、4-6元杂环烷基、苯基、苯基-(C1-C3-烷基)-和吡啶基-(C1-C3-烷基)-；其中苯基和吡啶基任选取代有一个或者两个取代基，所述取代基彼此独立地选自：C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素和-C(＝O)OR13；
或者
R14和R15与它们所连接的氮原子一起形成4-6元杂环烷基；
R16表示氢原子或者选自以下的基团：C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、HO-(C3-C6-环烷基)-、C1-C3-卤代烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C3-烷基)-、苯基和4-6元杂环烷基；其中所述苯基任选取代有一个或者两个卤素原子；
R17表示选自以下的基团：-N(R14)R15和C1-C6-烷氧基；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或者盐，或者它们的混合物。
应理解的是，本发明涉及在前面的通式(I)化合物的本发明的任何实施方案或者方面内的任何亚组合。
更具体地，本发明涵盖通式(I)化合物，其在下文的实施例部分中公开。
按照另一方面，本发明涵盖制备本发明化合物的方法，所述方法包括本申请实验部分中所述的步骤。
按照又一方面，本发明涵盖通式(II)的中间体化合物用于制备如上面所限定的通式(I)化合物的用途，
所述通式(II)为：
其中R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11如对前面的通式(I)化合物所限定。
按照又一方面，本发明涵盖通式(IV)的中间体化合物用于制备如上面所限定的通式(I)化合物的用途，
所述通式(IV)为：
其中R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11如对前面的通式(I)化合物所限定。
实验部分
以下表1列举了在本段中和在中间体实施例和实施例部分中使用的缩写，只要它们在正文中没有被解释。NMR峰形如它们在谱图中出现的一样被描述，没有考虑可能的高阶效应。化学名称使用ACD labs的ICS命名工具产生。在一些情况中，使用可商购试剂的普遍接受的名称替代ICS命名工具产生的名称。
表1：缩写
其它缩写具有它们的对于本领域技术人员而言常规的原有含义。
本申请中所述的本发明的各种方面通过以下实施例来说明，这些实施例不以任何方式限制本发明。
化合物的合成(综述)
以下方案和一般操作说明了本发明的通式(I)化合物的一般合成路线并且不是限制性的。对于本领域技术人员而言显而易见的是，方案1至3中例示的转化次序可按各种方式改变。因此，方案1至3中例示的转化次序不是限制性的。此外，在例示的转换之前和/或之后可实现取代基(例如，残基R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7)的相互转换。这些改变可为例如保护基的引入、保护基的断裂、官能团的还原或者氧化、卤化、金属化、取代或者本领域技术人员已知的其它反应。这些转化包括这样的转化：其引入官能团，所述官能团允许取代基的进一步相互转换。适当的保护基和它们的引入和断裂是本领域技术人员公知的(参见例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd edition,Wiley 1999)。
方案1：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12如上面所限定，X表示卤素原子。
可使式(II)的合适官能化的二胺在适合的溶剂如四氢呋喃中和在碳化二亚胺如二异丙基碳化二亚胺或者EDC的存在下，在0℃和溶剂沸点之间的温度，通常在70℃与通式(III)的硫代异氰酸酯反应。硫代异氰酸酯(III)可商购，为已知化合物或者可由已知化合物通过已知方法由本领域技术人员制备。
通式(II)的二胺本身可由通式3的硝基苯胺通过还原得到。对于还原，可施用本领域技术人员已知的所有方法。硝基苯胺3可在氢气气氛下，在1bar和100bar之间的压力，在适合的溶剂如乙酸乙酯、四氢呋喃、甲醇或者乙醇中和在金属催化剂如钯/炭的存在下，在0℃和溶剂沸点之间的温度，通常在室温氢化。适合的酸如盐酸或者乙酸的添加可为必需的。替代地，通式3的硝基苯胺可在适合的溶剂如水、甲醇或者乙醇或者其混合物中，在室温和溶剂沸点之间的温度，通常在70℃用铁/NH4Cl或者氯化锡(II)还原。
通式3的硝基苯胺可在适合的溶剂如四氢呋喃中和在适合的碱如碳酸钾或者三乙胺的存在下，在室温和溶剂沸点之间的温度，通常在50-70℃，由通式1的硝基芳烃通过用通式2的胺亲核取代得到。也可使用通式2的胺的相应的铵盐，而不使用通式2的胺。硝基芳烃1和胺2或者它们的相应的铵盐可商购，为已知化合物或者可由已知化合物通过已知方法由本领域技术人员制备。
方案2：
其中R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11如上面所限定。
通式3的硝基苯胺的经由还原胺化的替代路线概括在方案2中。硝基苯胺4可在适合的溶剂如二氯甲烷或者二氯乙烷中，和在还原剂如硼氢化钠或者三乙酰氧基硼氢化钠的存在下，在0℃和溶剂沸点之间的温度，通常在室温与环己酮5反应。可能需要向反应混合物添加酸如三氟乙酸。硝基苯胺4和环己酮5可商购，已知化合物或者可由已知化合物通过已知方法由本领域技术人员制备。
方案3：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12如上面所限定。
合适官能化的氯化苯并咪唑(IV)可在适合的溶剂如NMP中，在室温和溶剂沸点之间的温度，通常在110℃与通式(V)的苯胺反应。苯胺(V)可商购，为已知化合物或者可由已知化合物通过已知方法由本领域技术人员制备。
氯化苯并咪唑(IV)本身可由通式6的苯并咪唑酮通过在氯化剂如三氯氧磷(phosphoric trichloride)中在室温和试剂沸点之间的温度通常在105℃的反应得到。通式6的苯并咪唑酮可由通式(II)的合适官能化的二胺通过在适合的溶剂如DMF或者四氢呋喃中，在室温和溶剂沸点之间的温度，通常在50℃，与碳酸等价物如CDI、光气或者光气衍生物反应合成。
按照一个实施方案，本发明还涉及制备如上面所限定的通式(I)化合物的方法，所述方法包括以下步骤：使通式(II)的中间体化合物与通式(III)的化合物反应，由此得到通式(I)的化合物，
所述通式(II)为：
其中R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11如对前面的通式(I)化合物所限定，
所述通式(III)为：
其中R1、R2和R3如对前面的通式(I)化合物所限定，
所述通式(I)为：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12如对前面的通式(I)化合物所限定。
按照另一实施方案，本发明还涉及制备如上面所限定的通式(I)化合物的方法，所述方法包括以下步骤：使通式(IV)的中间体化合物与通式(V)的化合物反应，由此得到通式(I)化合物，
所述式(IV)为：
其中R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11如对前面的通式(I)化合物所限定，
所述通式(V)为：
其中R1、R2、R3和R12如对前面的通式(I)化合物所限定，
所述通式(I)为：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12如对前面的通式(I)化合物所限定。
一般部分
在实验部分中未描述合成的所有试剂可商购，或者为已知化合物或者可由已知化合物通过已知方法由本领域技术人员制备。
根据本发明方法产生的化合物和中间体可能需要纯化。有机化合物的纯化是本领域技术人员公知的，以及可具有多种纯化相同化合物的方法。在一些情况下，可能不需要纯化。在一些情况下，化合物可通过结晶纯化。在一些情况下，可将杂质使用适合的溶剂搅拌出。在一些情况下，化合物可通过色谱法纯化，具体为快速柱色谱法，例如使用预填充硅胶柱，例如Biotage SNAP柱或者以及Biotage自动纯化系统(或者Isolera)和洗脱剂如己烷/乙酸乙酯或者DCM/甲醇的梯度。在一些情况下，化合物可通过制备性HPLC纯化，例如使用Waters自动纯化器，其配有二极管阵列检测器和/或在线电喷雾离子化质谱仪，以及适合的预填充反相柱和洗脱剂如水和乙腈的梯度，所述水和乙腈可含有添加剂如三氟乙酸、甲酸或者氨水。
在一些情况下，如上所述的纯化方法可提供呈盐形式的具有足够碱性或者酸性官能团的本发明的那些化合物，例如，在足够碱性的本发明化合物的情况下，例如为三氟乙酸盐或者甲酸盐，或者，在足够酸性的本发明化合物的情况下，例如为铵盐。可将这种类型的盐通过本领域技术人员已知的各种方法分别转化成其游离碱或者游离酸形式，或者在随后的生物测定中作为盐使用。应理解的是，如本申请分离和描述的本发明化合物的具体形式(例如，盐、游离碱等)不一定是所述化合物可施用于生物测定以量化具体生物活性的唯一形式。
UPLC-MS标准操作
分析性UPLC-MS如下所述实施。质量(m/z)由正离子模式电喷雾离子化报告，除非指出为负离子模式(ES-)。
在大部分情况中，使用方法A。如果未使用方法A，则指出。
UPLC-MS方法A
仪器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；柱：Acquity UPLC BEH C18 1.750x2.1mm；洗脱剂A：水+0.1％甲酸，洗脱剂B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99％B,1.6-2.0min99％B；流速0.8mL/min；温度：60℃；注射：2μL；DAD扫描：210-400nm.
UPLC-MS方法B
仪器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；柱：Acquity UPLC BEH C18 1.750x2.1mm；洗脱剂A：水+0.2％氨，洗脱剂B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99％B,1.6-2.0min99％B；流速0.8mL/min；温度：60℃；注射：2μL；DAD扫描：210-400nm；ELSD。
UPLC-MS方法C
仪器：Waters Acquity UPLC-MS ZQ4000；柱：Acquity UPLC BEH C181.750x2.1mm；洗脱剂A：水+0.05％甲酸，洗脱剂B：乙腈+0.05％甲酸；梯度：0-1.6min 1-99％B,1.6-2.0min 99％B；流速0.8mL/min；温度：60℃；注射：2μL；DAD扫描：210-400nm。
UPLC-MS方法D
仪器：Waters Acquity UPLC-MS ZQ4000；柱：Acquity UPLC BEH C181.750x2.1mm；洗脱剂A：水+0.2％氨，洗脱剂B：乙腈；梯度：0-1.6min1-99％B,1.6-2.0min 99％B；流速0.8mL/min；温度：60℃；注射：2μL；DAD扫描：210-400nm；ELSD。
UPLC-MS方法E
仪器：Waters Acquity UPLC-MS ZQ2000；柱：Acquity UPLC BEH C181.750x2.1mm；洗脱剂A：水+0.1％甲酸，洗脱剂B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99％B,1.6-2.0min99％B；流速0.8mL/min；温度：60℃；注射：1μL；DAD扫描：210-400nm；ELSD。
UPLC-MS方法F
仪器：Waters Acquity UPLC-MS ZQ2000；柱：Acquity UPLC BEH C181.750x2.1mm；洗脱剂A：水+0.2％氨，洗脱剂B：乙腈；梯度：0-1.6min1-99％B,1.6-2.0min 99％B；流速0.8mL/min；温度：60℃；注射：1μL；DAD扫描：210-400nm；ELSD。
UPLC-MS方法G
仪器：Waters Acquity UPLC-MS；柱：XBridge BEH C18 2.5μm2.1x50mm；洗脱剂A：10mM碳酸氢铵pH 10，洗脱剂B：乙腈；梯度：在0.80min内2-98％B,在98％B保持至1.30min；流速0.8mL/min；检测：Waters Acquity自动采样器(UPLC LG 500nm)。
UPLC-MS方法H
仪器：Waters Acquity UPLC-MS；柱：XBridge BEH C18 2.5μm2.1x50mm；洗脱剂A：10mM碳酸氢铵pH 10，洗脱剂B：乙腈；梯度：在4.00min内2-98％B,在98％B保持至4.70min；流速0.8mL/min；检测：Waters Acquity自动采样器(UPLC LG 500nm)。
UPLC-MS方法I
仪器：Waters Acquity UPLC-MS；柱：XBridge BEH C18 2.5μm2.1x50mm；洗脱剂A：10mM碳酸氢铵pH 10，洗脱剂B：乙腈；梯度：在0.80min内60-98％B,在98％B保持至1.30min；流速0.8mL/min；检测：Waters Acquity自动采样器(UPLC LG 500nm)。
LC-MS标准操作
分析性LC-MS如下所述实施。质量(m/z)由正离子模式电喷雾离子化报告，除非指出为负离子模式(ES-)。
LC-MS方法A
仪器：Water Alliance 2695HPLC Pump；柱：XBridge C18 2.5μm2.1x20mm；洗脱剂A：10mM碳酸氢铵pH 10，洗脱剂B：乙腈；梯度：在50％B保持至0.18min,50-95％B至2.00min,在95％B保持至2.60min；流速1mL/min；检测：Waters 996PDA 215-350nm；运行时间：3.10min。
NMR峰形如它们在谱图中出现的一样被描述，没有考虑可能的高阶效应。
得到的通式(I)的苯并咪唑可为手性的并且可通过手性HPLC分离成它们的非对映异构体和/或对映异构体。
中间体
中间体1-1
(±)3-氟-N1-[(反式)-3,3,5-三甲基环己基]苯-1,2-二胺，和
(±)3-氟-N1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]苯-1,2-二胺
步骤1：3-氟-2-硝基-N-(3,3,5-三甲基环己基)苯胺
提供在178mL四氢呋喃中的10g(62.86mmol)2,6-二氟硝基苯(可商购)和8.87g(62.86mmol)3,3,5-三甲基环己胺(立体异构体混合物,可商购)。在添加9.56g(69.14mmol)碳酸钾之后，将反应混合物在50℃加热过夜。将反应混合物蒸干，得到红色油状残留物，将其用乙酸乙酯(400mL)稀释。将有机相用水(100mL)和盐水(100mL)萃取。在干燥(硫酸钠)之后，蒸发溶剂，得到18.6g(>100％)深红色油状物。出于分析原因，将1.5g这种粗物质通过柱色谱法(Biotage,洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化，得到1.35g希望的产物(立体异构体混合物)，然而其仍然略微被污染。
UPLC-MS(方法B)：Rt＝1.65min；m/z＝281(ES+,M+1)。
步骤2：(±)3-氟-N1-[(反式)-3,3,5-三甲基环己基]苯-1,2-二胺和(±)3-氟-N1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]苯-1,2-二胺
将18.5g(65.99mmol)来自步骤1的3-氟-2-硝基-N-(3,3,5-三甲基环己基)苯胺溶解在乙酸乙酯(603mL)中。在添加1.4g(13.2mmol)Pd/C之后，反应混合物在氢气气氛下在室温搅拌过夜。将催化剂经由玻璃纤维过滤器过滤并用乙酸乙酯洗涤。在蒸发溶剂之后，得到18.7g(>100％)希望的产物(粗制)。先后通过多柱色谱法(Biotage,洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)和HPLC纯化，得到0.12g纯的反式非对映异构体(作为外消旋物)和6.75g纯的顺式非对映异构体(作为外消旋物)。此外，分离3.28g物质，其含有主要的顺式非对映异构体和3.7％反式非对映异构体。
UPLC-MS(方法B)：Rt＝1.49和1.55min；每一m/z＝251(ES+,M+1)。
中间体1-2
(±)4-溴-N1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]苯-1,2-二胺
步骤1：4-溴-2-硝基-N-(3,3,5-三甲基环己基)苯胺
提供在308mL四氢呋喃中的17g(77.27mmol)4-溴-1-氟-2-硝基苯(可商购)。在添加11.75g(84.99mmol)碳酸钾之后，将反应混合物在室温搅拌10min。添加10.92g(77.27mmol)3,3,5-三甲基环己胺(立体异构体混合物,可商购)，并将反应混合物在50℃加热过夜。将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。将水相用乙酸乙酯重新萃取两次，并将合并的有机萃取液干燥(硫酸钠)。蒸发溶剂，得到28.3g(97％)希望的产物，其为立体异构体混合物。
UPLC-MS：Rt＝1.78min；m/z＝341(ES+,M+1)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.72-1.03(m,11H),1.13(t,1H),1.29-1.39(m,1H),1.59-1.89(m,2H),1.91-2.05(m,1H),3.70–3.90(m,1H),7.12(d,1H),7.64(dd,1H),7.82(d,1H),8.15(d,1H)。
步骤2：(±)4-溴-N1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]苯-1,2-二胺
将28.3g(82.93mmol)步骤1的粗产物4-溴-2-硝基-N-(3,3,5-三甲基环己基)苯胺溶解在甲醇(366mL)中。在添加66.83g(290mmol)氯化锡(II)二水合物之后，将反应混合物在70℃搅拌12小时。将反应混合物蒸干，并用乙酸乙酯稀释残留物。在用水和盐水洗涤之后，干燥有机相并除去溶剂。通过柱色谱法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化残留物，得到27g(99％)单一立体异构体(作为外消旋物的顺式非对映异构体)。
UPLC-MS：Rt＝1.54min；m/z＝311(ES+,M+1)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.72-1.02(m,11H),1.09–1.21(m,1H),1.29-1.39(m,1H),1.54-1.75(m,2H),1.85-2.02(m,1H),3.40–3.60(m,1H),6.74–6.92(m,2H),6.99(d,1H)。
中间体1-3
(±)(3-氨基-4-{[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]氨基}苯氧基)-乙酸叔丁基酯
步骤1：(4-氟-3-硝基苯氧基)乙酸叔丁基酯
将10g(63.65mmol)4-氟-3-硝基苯酚溶解在50mL N,N-二甲基甲酰胺中。在添加2.8g(70.02mmol)氢化钠(60％，在矿物油中)之后，将反应混合物搅拌20’。添加12.54g(63.65mmol)溴乙酸叔丁基酯，并在室温继续搅拌过夜。将反应混合物用碳酸氢钠稀释。在用甲基-叔丁基醚萃取(两次(trice))之后，将合并的有机相蒸干，得到掺杂有原材料的产物。由此，添加甲基-叔丁基醚，并用1NNaOH萃取混合物。将有机相用盐水洗涤并干燥(硫酸钠)。在蒸发溶剂之后，得到18.06g(>100％)希望的产物(略微被污染)，其不经进一步纯化就用于后续步骤中。
步骤2：{3-硝基-4-[(3,3,5-三甲基环己基)氨基]苯氧基}-乙酸叔丁基酯
提供在105mL四氢呋喃中的10g(36.87mmol)(4-氟-3-硝基苯氧基)乙酸叔丁基酯和5.21g(36.87mmol)3,3,5-三甲基环己胺(立体异构体混合物,可商购)。在添加6.11g(44.20mmol)碳酸钾之后，将反应混合物在50℃搅拌96小时。由于反应不完全，添加另外的0.2当量胺和碳酸钾并在50℃继续搅拌3小时。将反应混合物蒸干，并用水稀释残留物。在用乙酸乙酯萃取(两次)之后，将合并的有机相用盐水洗涤并干燥(硫酸钠)。蒸发溶剂，得到13g(81％)希望的，然而被污染的产物，其不经进一步纯化就用于后续步骤中。
UPLC-MS：Rt＝1.72min；m/z＝393(ES+,M+1)。
步骤3：(±)(3-氨基-4-{[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]氨基}苯氧基)-乙酸叔丁基酯
将13g(33.12mmol){3-硝基-4-[(3,3,5-三甲基环己基)氨基]苯氧基}-乙酸叔丁基酯溶解在乙酸乙酯(104mL)中。在添加0.70g(6.62mmol)Pd/C之后，将反应混合物在氢气气氛下在室温搅拌24小时。将催化剂经由玻璃纤维过滤器过滤并用乙酸乙酯洗涤。在蒸发溶剂之后，得到15g(>100％)希望的产物(粗)。通过多柱色谱法(Biotage,洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化，得到7.65g(62％)单一立体异构体(作为外消旋物的顺式非对映异构体)。
UPLC-MS(方法B)：Rt＝1.59min；m/z＝363(ES+,M+1)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.79-0.98(m,11H),1.27-1.45(m,11H),1.56-1.70(m,2H),1.87-1.99(m,1H),3.21(br.s.,1H),3.60(d.,1H),4.37(s,2H),4.59(s,2H),5.98(dd,1H),6.16(d,1H),6.35(d,1H)。
中间体1-4
(±)3-氨基-4-{[(反式)-3,3,5-三甲基环己基]氨基}苯甲酸甲基酯，和
(±)3-氨基-4-{[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]氨基}苯甲酸甲基酯
步骤1：3-硝基-4-[(3,3,5-三甲基环己基)氨基]苯甲酸甲基酯
提供在460mL四氢呋喃中的22.7g(113.99mmol)4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯(可商购)和16.1g(113.99mmol)3,3,5-三甲基环己胺(立体异构体混合物,可商购)。在添加17.34g(125.39mmol)碳酸钾之后，将反应混合物在50℃加热45小时。将固体经由玻璃纤维过滤器过滤，用乙酸乙酯洗涤并丢弃。将滤液用水(200mL)和乙酸乙酯(450mL)稀释。在剧烈搅拌15min之后，分离有机相。将水相用乙酸乙酯(250mL)洗涤。将合并的有机萃取液用水(150mL)和盐水(150mL)洗涤。在干燥(硫酸钠)之后，蒸发溶剂，得到35.9g(93％)橙黄色固体(立体异构体混合物)，其不经进一步纯化就用于后续步骤中。
UPLC-MS：Rt＝1.67min；m/z＝321(ES+,M+1)。
步骤2：3-氨基-4-{[(反式)-3,3,5-三甲基环己基]氨基}苯甲酸甲基酯和3-氨基-4-{[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]氨基}苯甲酸甲基酯
将15g(46.82mmol)3-硝基-4-[(3,3,5-三甲基环己基)氨基]苯甲酸甲基酯溶解在乙酸乙酯(706mL)中。在添加0.98g(9.18mmol)Pd/C之后，将反应混合物在氢气气氛下在室温搅拌7小时。将催化剂经由玻璃纤维过滤器过滤并用乙酸乙酯洗涤。在蒸发溶剂之后，将残留物通过柱色谱法(Biotage,洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化，得到0.6g(4.2％)反式非对映异构体(作为外消旋物)和9.99g(70％)顺式非对映异构体(作为外消旋物)。
反式化合物：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.81-0.97(m,10H),1.21-1.33(m,2H),1.38(d,1H),1.62(d,1H),1.72(d,1H),1.99-2.13(m,1H),3.68–3.78(br.,4H),4.74(br.,3H),6.42(d,1H),7.14-7.24(m,2H)。
顺式化合物：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.68-1.06(m,12H),1.35(d,1H),1.62-1.79(m,2H),1.91-2.03(m,1H),3.42-3.57(m,1H),3.70(s,3H),4.72(s,2H),4.82(d,1H),6.45(d,1H),7.11-7.22(m,2H)。
中间体1-5
(±)N1-[(反式)-3,3,5-三甲基环己基]苯-1,2-二胺，和
(±)N1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]苯-1,2-二胺
中间体1-5类似于中间体1-1合成。
反式化合物：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.84-0.97(m,7H),0.98(s,3H),1.19-1.42(m,3H),1.56-1.65(m,1H),1.71(d,1H),1.90–2.10(m,1H),3.58-3.65(m,1H),3.93(d,1H),4.39(s,2H),6.34-6.45(m,2H),6.45-6.60(m,2H)。
顺式化合物：1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.60-1.00(m,12H),1.32(d,1H),1.56-1.75(m,2H),1.95(d,1H),3.25-3.41(m,1H),3.98(d,1H),4.41(s,2H),6.27-6.52(m,4H)。
中间体1-6
(±)N-(3,3-二甲基环己基)苯-1,2-二胺
中间体1-6类似于中间体1-1合成。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.85-1.16(m,9H),1.34(d,1H),1.41-1.62(m,2H),1.63-1.73(m,1H),1.92-2.05(m,1H),3.22-3.39(m,1H),3.96(d,1H),4.41(s,2H),6.31-6.56(m,4H)。
中间体1-7
(±)5-氨基-2-氟-4-{[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]氨基}苯甲酸甲基酯
步骤1：2-氟-5-硝基-4-[(3,3,5-三甲基环己基)氨基]苯甲酸甲基酯
类似于WO 2005/121132中描述的操作：在7.3mL乙腈中的0.5g(2.3mmol)2,4-二氟-5-硝基苯甲酸甲基酯(可商购)和0.42mL(2.99mmol)三乙胺。滴加溶解在5.1mL乙腈中的0.45g(3.22mmol)3,3,5-三甲基环己胺(立体异构体混合物,可商购)。将反应混合物在室温搅拌6小时，然后用2MHCl酸化，直到pH为3。在添加50mL水之后，将反应混合物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取液用水和盐水洗涤并干燥(硫酸钠)。蒸发溶剂，得到0.92g(95％)希望的产物(立体异构体混合物)，其不经进一步纯化就用于后续步骤中。
UPLC-MS：Rt＝1.65和1.68min；每一m/z＝339(ES+,M+1)
步骤2：(±)5-氨基-2-氟-4-{[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]氨基}-苯甲酸甲基酯
将0.92g(2.72mmol)2-氟-5-硝基-4-[(3,3,5-三甲基环己基)氨基]苯甲酸甲基酯(步骤1的粗产物)溶解在甲醇(11mL)中。在添加2.19g(9.52mmol)氯化锡(II)二水合物之后，将反应混合物在70℃搅拌12小时。将反应混合物蒸干并用乙酸乙酯稀释残留物。在用水和盐水洗涤之后，干燥有机相，并除去溶剂。通过柱色谱法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化残留物，得到0.40g(41％)单一立体异构体(作为外消旋物的顺式非对映异构体)。
UPLC-MS：Rt＝1.41min；m/z＝309(ES+,M+1)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.69-1.07(m,12H),1.25-1.42(m,1H),1.55-1.82(m,2H),1.86-2.03(m,1H),3.38-3.57(m,1H),3.71(s,3H),4.61(br.s.,2H),5.17(d,1H),6.24(d,1H),7.00(d,1H)。
中间体1-8
(±)5-氨基-2-氯-4-{[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]氨基}苯甲酸乙基酯
步骤1：2-氯-5-硝基-4-[(3,3,5-三甲基环己基)氨基]苯甲酸乙基酯
提供在59mL四氢呋喃中的3.66g(14.78mmol)2-氯-4-氟-5-硝基苯甲酸乙基酯(可商购)。在添加2.25g(16.25mmol)碳酸钾之后，将反应混合物在室温搅拌10min。添加2.09g(14.78mmol)3,3,5-三甲基环己胺(立体异构体混合物,可商购)，并将反应混合物在70℃加热过夜。将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释并剧烈搅拌。将水相用乙酸乙酯重新萃取两次并将合并的有机萃取液干燥(硫酸钠)。蒸发溶剂，得到5.63g(98％)希望的产物(立体异构体混合物)。
UPLC-MS：Rt＝1.76min；m/z＝369(ES+,M+1)
步骤2：(±)5-氨基-2-氯-4-{[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]氨基}苯甲酸乙基酯
将5.63g(15.26mmol)2-氯-5-硝基-4-[(3,3,5-三甲基环己基)氨基]苯甲酸乙基酯(步骤1的粗产物)溶解在甲醇(62mL)中。在添加12.3g(53.42mmol)氯化锡(II)二水合物之后，将反应混合物在70℃搅拌两个小时。将反应混合物蒸干并用乙酸乙酯稀释残留物。在用水和盐水洗涤之后，干燥有机相并除去溶剂。通过柱色谱法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化残留物，得到5.12g(94％)单一立体异构体(作为外消旋物的顺式非对映异构体)。
UPLC-MS：Rt＝1.56min；m/z＝339(ES+,M+1)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.67-1.07(m,12H),1.26(t,3H),1.36(d,1H),1.59-1.79(m,2H),1.88-1.99(m,1H),3.53(br.,1H),4.20(q,2H),6.57(s,1H),7.34(s,1H)。
中间体1-10
(±)N-[(反式)-3-甲基环己基]苯-1,2-二胺，和
(±)N-[(顺式)-3-甲基环己基]苯-1,2-二胺
中间体1-10类似于中间体1-1合成。
反式化合物：1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.87-0.93(m,3H),0.99-1.09(m,1H),1.32(ddd,1H),1.45-1.50(m,1H),1.53-1.69(m,5H),1.80-1.92(m,1H),3.57(br.s.,1H),3.98(d,1H),4.48(br.s.,2H),6.33-6.45(m,2H),6.45-6.51(m,1H),6.54(dd,1H)。
顺式化合物：1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.74-0.92(m,5H),0.96-1.06(m,1H),1.34(qt,1H),1.43-1.54(m,1H),1.64(d,1H),1.72(dquint,1H),1.93-2.03(m,2H),3.11-3.20(m,1H),4.03(d,1H),4.42(s,2H),6.33-6.40(m,1H),6.41-6.49(m,2H),6.52(dd,1H)。
中间体1-11
N-环己基苯-1,2-二胺
中间体1-11类似于中间体1-1合成。
UPLC-MS：Rt＝0.78min；m/z＝191(ES+,M+1)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.04-1.42(m,5H),1.53-1.65(m,1H),1.65-1.78(m,2H),1.87-2.01(m,2H),3.06-3.22(m,1H),4.05(d,1H),4.44(s,2H),6.30-6.55(m,4H)。
中间体1-12
5-氨基-2-甲氧基-4-[(3,3,5,5-四甲基环己基)氨基]苯甲酸甲基酯
中间体1-12类似于中间体1-1合成并且不经进一步纯化就用于后续步骤。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]＝0.91(s,6H),0.91-1.3(m,4H),1.11(s,6H),1.76(d,2H),3.61(mc,1H),3.64(s,3H),3.69(s,3H),4.29(s,2H),4.94(m,1H),6.10(s,1H),7.03(s,1H)。
LC-MS(方法B)：Rt＝1.37min；MS(ES+,M+1)：335,(ES-,M-1H)：333.
中间体1-13
4-(甲基磺酰基)-N1-(3,3,5,5-四甲基环己基)苯-1,2-二胺
中间体1-13类似于中间体1-1合成并且不经进一步纯化就用于后续步骤。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]＝0.91(s,6H),0.95-1.30(m,4H),1.09(s,6H),1.73(d,2H),2.96(s,3H),3.62(mc,1H),4.92(d,1H),5.00(s,2H),6.51(d,1H),6.97-7.02(m,2H)。
LC-MS(方法B)：Rt＝1.33min；MS(ES+,M+1)：325,(ES-,M-1H)：323.
中间体1-15
3-氨基-4-[(3,3,5,5-四甲基环己基)氨基]苯甲腈
中间体1-15类似于中间体1-1合成，在氢化步骤中使用四氢呋喃作为溶剂。该物质不经进一步纯化就在后续步骤中使用。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]＝0.90(s,6H),0.93-1.29(m,4H),1.08(s,6H),1.71(d,2H),3.60(mc,1H),4.95(s,2H),4.99(d,1H),6.46(d,1H),6.75(d,1H),6.90(m,1H)。
LC-MS(方法B)：Rt＝1.45min；MS(ES+,M+1)：272,(ES-,M-1H)：270.
中间体1-16
(±)2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯
步骤1：(±)5-(苄基硫烷基)-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
将5-溴-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺(实施例2-61；200mg,0.403mmol)、Pd2(dba)3(8.9mg,0.010mmol)和Xantphos(11mg,0.019mmol)置于微波瓶中。添加二噁烷(6mL)，并使氮气通过混合物。将反应混合物加热至100℃，并经注射器添加苄基硫醇(47μL,0.40mmol)。将所述瓶密封并在150℃进一步加热12小时。蒸发溶剂，并将残留物通过快速色谱法(硅胶Biotage SNAP 50g KP-SIL；己烷/乙酸乙酯)和HPLC-柱-色谱法纯化，得到82mg(38％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]＝0.95(m,6H),1.03(s,3H),1.03-1.25(m,1H),1.39(m,2H),1.66-2.04(m,4H),4.16(s,2H),4.62(mc,1H),7.00(m,1H),7.29(m,7H),7.39(m,1H),7.46(d,1H),7.78(m,2H),9.04(s,1H)。
LC-MS：Rt＝1.59min；MS(ES+,M+1)：540,(ES-,M-1H)：538.
步骤2：(±)2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯
向来自步骤1的5-(苄基硫烷基)-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺(76mg,0.14mmol)添加酸性酸(0.9mL)和水(0.1mL)。添加N-氯琥珀酰亚胺(56mg,0.42mmol)，并将混合物在环境温度搅拌1小时。除去溶剂，并将残留物用乙酸乙酯和水萃取。然后，将有机相用盐水洗涤并用Na2SO4干燥。蒸发溶剂，得到70mg产物。
LC-MS：Rt＝1.71min；MS(ES+,M+1)：516,(ES-,M-1H)：514.
中间体1-17
3-氨基-4-{[3,3,5,5-四甲基环己基]氨基}苯甲酸甲基酯
中间体1-17类似于中间体1-1合成并且不经进一步纯化就用于后续步骤。
UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+＝305；Rt＝1.49min。
中间体1-19
{3-氨基-4-[(3,3,5,5-四甲基环己基)氨基]苯基}氨基甲酸叔丁基酯
步骤1：{3-硝基-4-[(3,3,5,5-四甲基环己基)氨基]苯基}氨基甲酸叔丁基酯
将(4-氟-3-硝基苯基)氨基甲酸叔丁基酯(CAS No.[332370-72-6]；1.08g,4.22mmol)在THF(17mL)中的溶液用碳酸钾(2.00eq.,1.17g,8.43mmol)和3,3,5,5-四甲基环己胺盐酸盐(可商购；1.00eq.,0.808g,4.22mmol)处理并在60℃搅拌4天。过滤反应混合物，将滤液在水和乙酸乙酯之间分配并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。将得到的红色油状物通过快速色谱法(SiO2-己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(971mg,58％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.92(s,6H),1.06–1.14(m,9H),1.25–1.28(m,1H),1.47(s,9H),1.75–1.78(m,2H),3.82–3.91(m,1H),7.04(d,1H),7.54(dd,1H),7.74(d,1H),8.33(br.s.,1H),9.34(br.s.,1H)。
UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+＝392；Rt＝1.72min。
步骤2：{3-氨基-4-[(3,3,5,5-四甲基环己基)氨基]苯基}氨基甲酸叔丁基酯
将来自步骤1的{3-硝基-4-[(3,3,5,5-四甲基环己基)氨基]苯基}氨基甲酸叔丁基酯(960mg,2.45mmol)在乙酸乙酯(43mL)中的溶液用Pd/C(10wt％；0.25eq.,65mg,0.61mmol)处理并在氢气气氛下在室温搅拌过夜。将反应混合物经Celite过滤，用乙酸乙酯洗涤并真空浓缩滤液。将得到的油状物通过快速色谱法(SiO2-己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(681mg,76％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.87–0.93(m,8H),1.04–1.08(m,7H),1.23–1.27(m,1H),1.44(s,9H),1.70–1.73(m,2H),3.36–3.45(m,1H),3.70–3.72(m,1H),4.48(br.s.,2H),6.34(d,1H),6.47(dd,1H),6.74(br.s.,1H),8.63(br.s.,1H)。
UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+＝362；Rt＝1.23min。
中间体1-20
(±)(3-氨基-4-{[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]氨基}苯基)氨基甲酸叔丁基酯
步骤1：(±)(3-硝基-4-{[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]氨基}苯基)氨基甲酸叔丁基酯和(±)(3-硝基-4-{[(反式)-3,3,5-三甲基环己基]氨基}苯基)氨基甲酸叔丁基酯
类似于中间体1-19的步骤1：使(4-氟-3-硝基苯基)氨基甲酸叔丁基酯(CAS No.[332370-72-6]；5.00g,19.5mmol)与碳酸钾(1.10eq.,2.97g,21.5mmol)和3,3,5-三甲基环己胺(立体异构体混合物,可商购；1.00eq.,2.76g,19.5mmol)在THF(79mL)中在60℃反应6天，在通过快速色谱法(SiO2-己烷/乙酸乙酯)纯化之后得到标题化合物(5.49g,75％)，其为顺式非对映异构体(约92-94％)和反式非对映异构体(约6-8％)的外消旋混合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,顺式异构体)：δ[ppm]＝0.72–0.84(m,2H),0.88(d,3H),0.93(s,3H),1.00(s,3H),1.09(t,1H),1.33–1.37(m,1H),1.46(s,9H),1.68–1.83(m,2H),1.98–2.02(m,1H),3.69–3.82(m,1H),7.09(d,1H)[反式异构体7.03(d,1H)],7.53(dd,1H),7.74(d,1H),8.32(br.s.,1H),9.33(br.s.,1H)。
UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+＝378；Rt＝1.68min。
步骤2：(±)(3-氨基-4-{[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]氨基}苯基)氨基甲酸叔丁基酯
类似于中间体1-19的步骤2：将来自步骤1的(±)(3-硝基-4-{[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]氨基}苯基)氨基甲酸叔丁基酯和(±)(3-硝基-4-{[(反式)-3,3,5-三甲基环己基]氨基}苯基)氨基甲酸叔丁基酯(4.50g,11.9mmol)的混合物在乙酸乙酯(210mL)中在室温用Pd/C(10wt％；0.250eq.,317mg,2.98mmol)和氢气氢化过夜，在通过快速色谱法(SiO2-己烷/乙酸乙酯)纯化之后得到标题化合物(3.1g,74％)，其为外消旋顺式非对映异构体。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.63(q,1H),0.76(t,1H),0.85–0.95(m,10H),1.32–1.36(m,1H),1.43(s,9H),1.64–1.69(m,2H),1.93–1.97(m,1H),3.23–3.32(m,1H),3.69(d,1H),4.48(br.s.,2H),6.33(d,1H),6.47(dd,1H),6.73(br.s.,1H),8.64(br.s.,1H)。
UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+＝348；Rt＝1.12min。
中间体1-21
(±)2-氯-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯
步骤1：2-氧代-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯
将3-氨基-4-{[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]氨基}苯甲酸甲基酯(中间体1-4；3.43g,11.8mmol)在DMF(100mL)中的溶液用二-1H-咪唑-1-基甲酮(CAS-No.[530-62-1]；1.4eq.,2.7g,17mmol)处理并在50℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，倒在水上并搅拌15分钟。将形成的析出物过滤，用水洗涤并真空干燥，得到标题化合物(3.2g,83％)其不经进一步纯化就使用。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.90–1.01(m,10H),1.34–1.39(m,2H),1.67–1.82(m,3H),1.96(t,1H),3.82(s,3H),4.35–4.46(m,1H),7.40(d,1H),7.50(d,1H),7.65(dd,1H),11.15(s,1H)。
UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+＝317；Rt＝1.32min。
步骤2：(±)2-氯-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯
将来自步骤1的2-氧代-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯(1.00g,3.16mmol)在三氯氧磷(5.4eq.,1.6mL,17mmol)中的溶液加热至回流并保持4小时，冷却至室温并在室温继续搅拌过夜。将反应混合物倒在冰冷的水上，用2M氢氧化钠水溶液碱化并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。将得到的物质通过快速色谱法(SiO2-己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(838mg,78％)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.94–1.00(m,6H),1.06–1.13(m,4H),1.41(d,1H),1.53–1.57(m,1H),1.80–1.90(m,3H),2.02(t,1H),3.87(s,3H),4.68–4.79(m,1H),7.87(dd,1H),7.96(d,1H),8.17(d,1H)。
UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+＝335/337(Cl同位素模式)；Rt＝1.55min。
中间体1-22
3-氨基-2-甲基-4-[(3,3,5,5-四甲基环己基)氨基]苯甲酸甲基酯
步骤1：4-氨基-2-甲基-3-硝基苯甲酸和4-氨基-2-甲基-5-硝基苯甲酸
将4-乙酰氨基-2-甲基苯甲酸(CAS No.[103204-69-9]；20.0g,104mmol)在浓硫酸中的悬浮液冷却至0℃并用发烟硝酸(1.05eq.,4.51mL,109mmol)和浓硫酸(1.85eq.,10.5mL,192mmol)的混合物逐滴处理。将反应混合物温热至室温并搅拌1小时。将它以小份倒在冰水上，将形成的橙色析出物过滤并风干，得到4-氨基-2-甲基-3-硝基苯甲酸和4-氨基-2-甲基-5-硝基苯甲酸的混合物(约2：3,17g,84％)，其不经进一步纯化就用于后续步骤中。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,主要异构体)：δ[ppm]＝2.46(s,3H),6.82(s,1H),8.58(s,1H)[次要异构体：2.38(s,3H),6.74(d,1H),7.73(d,1H)]。
UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+＝197；Rt＝0.73min。
步骤2：4-氨基-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲基酯和4-氨基-2-甲基-5-硝基苯甲酸甲基酯
将来自步骤1的4-氨基-2-甲基-3-硝基苯甲酸和4-氨基-2-甲基-5-硝基苯甲酸(约2：3；40.6g,207mmol)在甲醇(323mL)中的混合物用浓硫酸(9.5eq.,105mL,2.0mol)逐滴处理并在60℃搅拌7小时。将反应混合物倒在冰水上，将所形成的析出物过滤并用冷水洗涤。将得到的物质在40℃真空干燥过夜，得到4-氨基-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲基酯和4-氨基-2-甲基-5-硝基苯甲酸甲基酯的混合物(约2：3,44g,定量)，其不经进一步纯化就用于后续步骤中。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,主要异构体)：δ[ppm]＝2.46(s,3H),3.78(s,3H),6.84(s,1H),7.83(br.s.,2H),8.58(s,1H)[次要异构体：2.37(s,3H),3.75(s,3H),6.51(br.s.,2H),6.75(d,1H),7.73(d,1H)]。
UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+＝211；Rt＝1.00min。
步骤3：2-甲基-3-硝基-4-[(3,3,5,5-四甲基环己基)氨基]苯甲酸甲基酯和2-甲基-5-硝基-4-[(3,3,5,5-四甲基环己基)氨基]苯甲酸甲基酯
将来自步骤2的4-氨基-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲基酯和4-氨基-2-甲基-5-硝基苯甲酸甲基酯(约2：3；1.00g,4.76mmol)和3,3,5,5-四甲基环己酮(CAS No.[14376-79-5]；1.00eq.,734mg,4.76mmol)在1,2-二氯乙烷(10mL)中的混合物用三氟乙酸(5mL)逐滴处理并在室温搅拌5分钟，然后分份添加三乙酰氧基硼氢化钠([56553-60-7]；1.5eq.,1.5g,7.1mmol)，并继续在室温搅拌2天。添加另外的量的三氟乙酸(1mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.0eq.,1.0g,4.8mmol)，并继续在室温搅拌6天。将冰冷的反应混合物用氨水溶液(25％)淬灭并在水和二氯甲烷之间分配。分离各相并将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥并真空浓缩。将得到的物质通过快速色谱法(SiO2-己烷/乙酸乙酯)纯化，得到2-甲基-3-硝基-4-[(3,3,5,5-四甲基环己基)氨基]苯甲酸甲基酯和2-甲基-5-硝基-4-[(3,3,5,5-四甲基环己基)氨基]苯甲酸甲基酯的混合物(约4：1,667mg,39％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,主要异构体)：δ[ppm]＝0.89–1.17(m,14H),1.20–1.29(m,2H),1.59–1.62(m,2H)[次要异构体：1.74–1.77(m,2H)],2.36(s,3H)[次要异构体：2.57(s,3H)],3.65–3.74(m,1H),3.77(s,3H)[次要异构体：3.80(s,3H)],5.98(d,1H),6.81(d,1H),7.84(d,1H)[次要异构体：6.93(s,1H),8.05(d,1H),8.66(s,1H)]。
UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+＝349；Rt＝1.73/1.76min。
步骤4：3-氨基-2-甲基-4-[(3,3,5,5-四甲基环己基)氨基]苯甲酸甲基酯
将来自步骤3的2-甲基-3-硝基-4-[(3,3,5,5-四甲基环己基)氨基]苯甲酸甲基酯和2-甲基-5-硝基-4-[(3,3,5,5-四甲基环己基)氨基]苯甲酸甲基酯(约4：1；660mg,1.89mmol)在乙酸乙酯(30mL)中的混合物用Pd/C(10wt％；0.25eq.,50mg,0.47mmol)处理并在氢气气氛下在室温搅拌过夜。反应混合物经Celite过滤，用乙酸乙酯洗涤并真空浓缩滤液。将得到的位置异构混合物通过快速色谱法(SiO2-己烷/乙酸乙酯)纯化，得到3-氨基-2-甲基-4-[(3,3,5,5-四甲基环己基)氨基]苯甲酸甲基酯(中间体1-22；357mg,59％)以及次要异构体5-氨基-2-甲基-4-[(3,3,5,5-四甲基环己基)氨基]苯甲酸甲基酯(中间体1-24；111mg,17％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.91(s,6H),1.01(t,2H),1.07–1.09(m,7H),1.25–1.29(m,1H),1.72–1.75(m,2H),2.30(s,3H),3.56–3.65(m,1H),3.69(s,3H),4.44(br.s.,2H),4.84(d,1H),6.37(d,1H),7.17(d,1H)。
UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+＝319；Rt＝1.55min。
中间体1-23
(±)3-氨基-2-甲基-4-{[(反式)-3,3,5-三甲基环己基]氨基}苯甲酸甲基酯
步骤1：(±)2-甲基-3-硝基-4-{[(反式)-3,3,5-三甲基环己基]氨基}苯甲酸甲基酯和(±)2-甲基-5-硝基-4-{[(反式)-3,3,5-三甲基环己基]氨基}苯甲酸甲基酯
类似于中间体1-22的步骤3：使4-氨基-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲基酯和4-氨基-2-甲基-5-硝基苯甲酸甲基酯(约2：3；2.00g,9.52mmol)和3,3,5-三甲基环己酮(CASNo.[873-94-9]；1.00eq.,1.33g,9.52mmol)的混合物在二氯甲烷(20mL)中在室温与三氟乙酸(10mL)和三乙酰氧基硼氢化钠([56553-60-7]；1.5eq.,3.0g,14mmol)反应3天，在快速色谱法(SiO2-己烷/乙酸乙酯)之后得到(±)2-甲基-3-硝基-4-{[(反式)-3,3,5-三甲基环己基]氨基}苯甲酸甲基酯和(±)2-甲基-5-硝基-4-{[(反式)-3,3,5-三甲基环己基]氨基}苯甲酸甲基酯的混合物(约3：1,754mg,22％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,主要异构体,特征信号)：δ[ppm]＝2.40(s,3H)[次要异构体：2.57(s,3H)],3.78(s,3H)[次要异构体：3.80(s,3H)],3.88–3.90(m,1H)[次要异构体：4.13–4.17(m,1H)],5.96(d,1H),6.84(d,1H),7.85(d,1H)[次要异构体：6.96(s,1H),8.53(d,1H),8.66(s,1H)]。
UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+＝335；Rt＝1.71min。
步骤2：(±)3-氨基-2-甲基-4-{[(反式)-3,3,5-三甲基环己基]氨基}苯甲酸甲基酯
类似于中间体1-19的步骤2：使来自步骤1的(±)2-甲基-3-硝基-4-{[(反式)-3,3,5-三甲基环己基]氨基}苯甲酸甲基酯和(±)2-甲基-5-硝基-4-{[(反式)-3,3,5-三甲基环己基]氨基}苯甲酸甲基酯的混合物(约3：1；750mg,2.24mmol)在乙酸乙酯(30mL)中在室温与Pd/C(10wt％；0.25eq.,60mg,0.56mmol)和氢气反应过夜，在快速色谱法(SiO2-己烷/乙酸乙酯)之后得到(±)3-氨基-2-甲基-4-{[(反式)-3,3,5-三甲基环己基]氨基}苯甲酸甲基酯(中间体1-23；220mg,31％)以及次要异构体(±)5-氨基-2-甲基-4-{[(反式)-3,3,5-三甲基环己基]氨基}苯甲酸甲基酯(中间体1-25；57mg,8％)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.87(s,3H),0.92–0.95(m,7H),1.29(dt,2H),1.36–1.41(m,1H),1.61–1.66(m,1H),1.69–1.75(m,1H),2.05–2.14(m,1H),2.31(s,3H),3.69–3.72(m,4H),4.44(br.s.,2H),4.78(d,1H),6.34(d,1H),7.19(d,1H)。
UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+＝305；Rt＝1.54min。
中间体1-24
5-氨基-2-甲基-4-[(3,3,5,5-四甲基环己基)氨基]苯甲酸甲基酯
合成描述在中间体1-22的合成中。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.91(s,6H),0.99(t,2H),1.06–1.11(m,7H),1.25–1.30(m,1H),1.72–1.76(m,2H),2.38(s,3H),3.56–3.64(m,1H),3.69(s,3H),4.54(br.s.,2H),4.79(d,1H),6.26(s,1H),7.16(s,1H)。
UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+＝319；Rt＝1.52min。
中间体1-25
(±)5-氨基-2-甲基-4-{[(反式)-3,3,5-三甲基环己基]氨基}苯甲酸甲基酯
合成描述在中间体中间体1-23的合成中。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.88–0.99(m,10H),1.22–1.31(m,2H),1.36–1.41(m,1H),1.61–1.66(m,1H),1.70–1.75(m,1H),1.99–2.12(m,1H),2.38(s,3H),3.69–3.77(m,4H),4.54(br.s.,2H),4.70(d,1H),6.24(s,1H),7.18(s,1H)。
UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+＝305；Rt＝1.50min。
中间体1-26
(±)5-氨基-2-甲基-4-{[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]氨基}苯甲酸甲基酯
步骤1：(±)2-甲基-5-硝基-4-{[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]氨基}苯甲酸甲基酯和(±)2-甲基-5-硝基-4-{[(反式)-3,3,5-三甲基环己基]氨基}苯甲酸甲基酯
类似于中间体1-19的步骤1：使4-氟-2-甲基-5-硝基苯甲酸甲基酯(CAS No.[1163287-01-1]；5.14g,24.1mmol)与碳酸钾(1.10eq.,3.67g,26.5mmol)和3,3,5-三甲基环己胺(立体异构体混合物,可商购；1.00eq.,3.41g,24.1mmol)在THF(154mL)中在室温反应20小时，得到标题化合物(8.51g,定量)，其为顺式非对映异构体和反式非对映异构体的外消旋混合物(约7：1)，其未进一步纯化。
UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+＝335；Rt＝1.71/1.72min。
步骤2：(±)5-氨基-2-甲基-4-{[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]氨基}苯甲酸甲基酯
类似于中间体1-19的步骤2：将来自步骤1的(±)2-甲基-5-硝基-4-{[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]氨基}苯甲酸甲基酯和(±)2-甲基-5-硝基-4-{[(反式)-3,3,5-三甲基环己基]氨基}苯甲酸甲基酯(约7：1；8.51g,24.2mmol)的混合物在乙酸乙酯(400mL)中在室温用Pd/C(10wt％；0.250eq.,643mg,6.04mmol)和氢气氢化过夜，在通过快速色谱法(SiO2-己烷/乙酸乙酯)纯化之后得到标题化合物(3.7g,50％)，其为外消旋顺式非对映异构体。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.66–0.81(m,2H),0.88(d,3H),0.93(s,3H),0.96–1.02(m,4H),1.35–1.38(m,1H),1.65–1.78(m,2H),1.95–1.99(m,1H),2.38(s,3H),3.46–3.55(m,1H),3.69(s,3H),4.51(br.s.,2H),4.75(d,1H),6.28(s,1H),7.15(s,1H)。
UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+＝305；Rt＝1.49min(方法D)。
中间体1-27
3-氨基-2-氟-4-[(3,3,5,5-四甲基环己基)氨基]苯甲酸甲基酯
步骤1：4-溴-3-氟-2-硝基-N-(3,3,5,5-四甲基环己基)苯胺
类似于中间体1-22的步骤3：使4-溴-3-氟-2-硝基苯胺(CAS No.[886762-75-0]；5.80g,24.7mmol)和3,3,5,5-四甲基环己酮(CAS No.[14376-79-5]；1.00eq.,3.81g,24.7mmol)与三氟乙酸(20mL)和三乙酰氧基硼氢化钠([56553-60-7]；1.5eq.,7.85g,37.0mmol)在二氯甲烷(60mL)中在室温反应2天，在快速色谱法(SiO2-己烷/乙酸乙酯)之后得到标题化合物(4.7g,48％)以及重新分离的4-溴-3-氟-2-硝基苯胺(2.7g,47％)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.90(s,6H),1.06–1.15(m,9H),1.23–1.27(m,1H),1.66–1.70(m,2H),3.71–3.84(m,1H),5.98(d,1H),6.81(dd,1H),6.85(d,1H),7.68(dd,1H)。
UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+＝373/375；Rt＝1.78min(Br同位素模式)。
步骤2：3-氨基-2-氟-4-[(3,3,5,5-四甲基环己基)氨基]苯甲酸甲基酯
将来自步骤1的4-溴-3-氟-2-硝基-N-(3,3,5,5-四甲基环己基)苯胺(2.08g,5.57mmol)在甲醇(56mL)中的溶液置于氩气气氛下的钢高压釜中。添加1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(CAS No.[95464-05-4]；0.200eq.,910mg,1.11mmol)和乙酸钾(4.00eq.,2.19g,22.3mmol)，并将混合物用一氧化碳吹洗3次。将混合物在20℃在约12.6bar的一氧化碳压力下搅拌30分钟。将高压釜再次设置在真空下，然后施加约12bar的一氧化碳压力，并将混合物加热至100℃并保持21小时，得到约13.3bar的最大压力。将反应冷却至室温，释放压力并将反应混合物真空浓缩。将得到的粗产物通过快速色谱法(SiO2-己烷/乙酸乙酯)纯化，得到希望的酯(805mg,44％)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.91(s,6H),0.97–1.10(m,9H),1.25–1.29(m,1H),1.70–1.74(m,2H),3.58–3.68(m,1H),3.73(s,3H),4.64(br.s.,2H),5.22(d,1H),6.32(d,1H),7.11(t,1H)。
UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+＝323；Rt＝1.51min。
中间体1-28
3-氨基-2-甲氧基-4-[(3,3,5,5-四甲基环己基)氨基]苯甲酸甲基酯
步骤1：4-溴-3-甲氧基-2-硝基-N-(3,3,5,5-四甲基环己基)苯胺
将4-溴-3-氟-2-硝基-N-(3,3,5,5-四甲基环己基)苯胺(在中间体1-27的步骤1中制备；3.50g,9.38mmol)用甲醇钠在甲醇中的溶液(CAS No.[124-41-4]；18eq.,38mL30wt％溶液)处理并在室温搅拌过夜。将悬浮液用乙酸乙酯吸收并用水洗涤。分离各相并将有机层真空浓缩。得到的物质(3.44g,93％)不经进一步纯化就用于后续步骤。
UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+＝385/387；Rt＝1.79min(Br同位素模式)。
步骤2：3-氨基-2-甲氧基-4-[(3,3,5,5-四甲基环己基)氨基]苯甲酸甲基酯
类似于中间体1-27的步骤2：使来自步骤1的4-溴-3-甲氧基-2-硝基-N-(3,3,5,5-四甲基环己基)苯胺(3.44g,8.75mmol)与1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(CAS No.[95464-05-4]；0.2eq.,1.43g,1.75mmol)和乙酸钾(4.00eq.,3.44g,35.0mmol)在甲醇(110mL)中在钢高压釜中在约16bar的一氧化碳压力下在100℃反应22小时，得到约18bar的最大压力。将得到的粗产物通过快速色谱法(SiO2-己烷/乙酸乙酯)纯化，得到希望的酯(1.20g,39％)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.91(s,6H),0.97–1.09(m,9H),1.25–1.29(m,1H),1.71–1.75(m,2H),3.55–3.65(m,4H),3.71(s,3H),4.48(br.s.,2H),4.97(d,1H),6.29(d,1H),7.10(d,1H)。
UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+＝335；Rt＝1.52min。
中间体1-29
N-(3,3,5,5-四甲基环己基)苯-1,2-二胺
中间体1-29类似于中间体1-1合成并且不经进一步纯化就用于后续步骤。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ[ppm]＝0.89(s,6H),0.91-1.3(m,4H),1.07(s,6H),1.73(br.d,2H),3.41-3.56(m,1H),4.00(br.d,1H),4.44(s,2H),6.31-6.54(m,4H)。
LC-MS(方法B)：Rt＝1.50min；MS(ES+,M+1)：247。
中间体1-30
3-氨基-4-[(3,3,5,5-四甲基环己基)氨基]苯磺酰胺
中间体1-30类似于中间体1-1合成并且不经进一步纯化就用于后续步骤。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ[ppm]＝0.90(s,6H),0.91-1.3(m,4H),1.09(s,6H),1.73(br.d,2H),3.60(mc,1H),4.66(d,1H),4.89(s,2H),6.45(d,1H),6.79(s,2H)6.95(m,2H)。
LC-MS：Rt＝1.23min；MS(ES+,M+1)：326。
中间体1-31
(±)5-氨基-2-甲氧基-4-{[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]氨基}苯甲酸甲基酯
步骤1：(±)2-氟-5-硝基-4-{[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]氨基}苯甲酸甲基酯和(±)4-氟-5-硝基-2-{[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]氨基}苯甲酸甲基酯
将2,4-二氟-5-硝基苯甲酸甲基酯(CAS No.[125568-71-0]；15.7g,72.3mmol)在乙腈(360mL)中的溶液用三乙胺(1.30eq.,13.1mL,94.0mmol)和3,3,5-三甲基环己胺(立体异构体混合物,可商购；1.40eq.,14.3g,101mmol)处理，并在室温搅拌过夜。将反应混合物用水(300mL)稀释，并将混合物的pH通过添加HCl水溶液(2M)调节至pH 3。将反应混合物用乙酸乙酯萃取，并将合并的有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到(±)2-氟-5-硝基-4-{[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]氨基}苯甲酸甲基酯和(±)4-氟-5-硝基-2-{[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]氨基}苯甲酸甲基酯的混合物(约78：22,33.5g,定量)。该物质(其含有少量的相应的反式产物)不经进一步纯化就用于后续步骤。
UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+＝339；Rt＝1.72/1.76min。
步骤2：(±)2-甲氧基-5-硝基-4-{[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]氨基}苯甲酸甲基酯
类似于中间体1-28的步骤1：将来自步骤1的(±)2-氟-5-硝基-4-{[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]氨基}苯甲酸甲基酯和(±)4-氟-5-硝基-2-{[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]氨基}苯甲酸甲基酯(约78：22；7.00g,16.5mmol)在甲醇(15mL)中的冰冷的混合物用甲醇钠在甲醇中的溶液(CAS No.[124-41-4]；10eq.,38mL 30wt％溶液)缓慢处理，并在0℃搅拌1小时。将悬浮液用乙酸乙酯吸收并用水洗涤。分离各相，将有机层用硫酸钠干燥并真空浓缩。将得到的物质通过快速色谱法(SiO2-己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(2.9g,50％)，其为外消旋顺式非对映异构体。
UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+＝351；Rt＝1.57min。
步骤3：(±)5-氨基-2-甲氧基-4-{[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]氨基}苯甲酸甲基酯
类似于中间体1-19的步骤2：将来自步骤2的(±)2-甲氧基-5-硝基-4-{[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]氨基}苯甲酸甲基酯(2.07g,5.26mmol)用Pd/C(10wt％；0.250eq.,140mg,1.31mmol)和氢气在乙酸乙酯(80mL)中在室温氢化过夜，得到标题化合物(1.9g,定量)，其不经进一步纯化就用于后续步骤中。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.73–0.82(m,2H),0.90(d,3H),0.93–0.99(m,4H),1.01(s,3H),1.36–1.39(m,1H),1.71–1.82(m,2H),1.95–1.99(m,1H),3.47–3.58(m,1H),3.65(s,3H),3.69(s,3H),4.29(br.s.,2H),4.91(d,1H),6.10(s,1H),7.03(s,1H)。
UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+＝321；Rt＝1.26min(方法E)。
中间体1-32
(±)4-(乙氧基甲氧基)-N2-[(顺式)3,3,5-三甲基环己基]苯-1,2-二胺
步骤1：4-(乙氧基甲氧基)-2-氟-1-硝基苯
将3g(19mmol)3-氟-4-硝基苯酚(可商购，CAS-RN：394-41-2)、2.16g(23mmol)(氯甲氧基)乙烷(可商购，CAS-RN：3188-13-4)和3.4g(25mmol)碳酸钾在50ml DMF中在70℃搅拌2小时。将反应混合物过滤，用水(50mL)和二氯甲烷(100mL)稀释。在剧烈搅拌15’之后，分离有机相。将水相用二氯甲烷(50mL)洗涤。将合并的有机萃取液用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。在干燥(硫酸钠)之后，蒸发溶剂，并将残留物通过快速色谱法纯化，得到3.1g(75％)标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ[ppm]＝1.22(t,3H),3.73(q,2H),5.28(s,2H),6.86–6.98(m,2H),8.08(t,1H)。
步骤2：(±)5-(乙氧基甲氧基)-2-硝基-N-[(顺式)3,3,5-三甲基环己基]苯胺
提供在55ml四氢呋喃中的1g(4.64mmol)步骤1的4-(乙氧基甲氧基)-2-氟-1-硝基苯和0.65g(4.64mmol)3,3,5-三甲基环己胺(立体异构体混合物，可商购，CAS-RN：15901-42-5)。在添加0.7g(5.1mmol)碳酸钾之后，将反应混合物在50℃加热48小时。将反应混合物过滤并蒸发。将残留物用水(200mL)和乙酸乙酯(100mL)稀释。在剧烈搅拌15’之后，分离有机相。将水相用乙酸乙酯(50mL)洗涤。将合并的有机萃取液用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。在干燥(硫酸钠)之后，蒸发溶剂，得到1.56g(100％)标题化合物，其不经进一步纯化就用于后续步骤中。
UPLC-MS(方法A)：Rt＝1.71min；m/z＝337(M+H)+。
步骤3：(±)4-(乙氧基甲氧基)-N2-[(顺式)3,3,5-三甲基环己基]苯-1,2-二胺
将1.9g(5.64mmol)(±)5-(乙氧基甲氧基)-2-硝基-N-[(顺式)3,3,5-三甲基环己基]苯胺溶解在乙酸乙酯(85mL)中。在添加0.1g(0.1mmol)Pd/C之后，将反应混合物在氢气气氛下在室温搅拌14小时。将催化剂经由玻璃纤维过滤器过滤并用乙酸乙酯洗涤。在蒸发溶剂之后，将残留物通过柱色谱法(Biotage,洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化，得到1.39g(80％)希望的化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.85-1.00(m,10H),1.12(t,3H),1.31-1.38(m,1H),1.63-1.75(m,2H),1.91-2.00(m,1H),3.26–3.38(m,1H),3.61(q,2H),4.06–4.14(m,3H),5.00(s,2H),6.02–6.08(m,1H),6.15–6.19(m,1H),6.41(d,1H)。
UPLC-MS(方法B)：Rt＝1.47min；m/z＝307(M+H)+。
中间体1-34
(±)4-乙氧基-N2-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]苯-1,2-二胺
步骤1：(±)5-乙氧基-2-硝基-N-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]苯胺
提供在90mL四氢呋喃中的2g(10.8mmol)4-乙氧基-2-氟-1-硝基苯(CAS-RN：28987-48-6)和1.52g(10.8mmol)3,3,5-三甲基环己胺(立体异构体混合物，可商购，CAS-RN：15901-42-5)。在添加1.6g(11.8mmol)碳酸钾之后，将反应混合物在50℃加热96小时。将反应混合物过滤并蒸发。将残留物用水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)稀释。在剧烈搅拌15’之后，分离有机相。将水相用乙酸乙酯(100mL)洗涤。将合并的有机萃取液用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤。在干燥(硫酸钠)之后，蒸发溶剂，得到3.31g(100％)标题化合物，其不经进一步纯化就用于后续步骤中。
UPLC-MS(方法C)：Rt＝1.72min；m/z＝307(M+H)+。
步骤2：(±)4-乙氧基-N2-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]苯-1,2-二胺
将3.3g(10.9mmol)(±)5-乙氧基-2-硝基-N-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]苯胺溶解在乙酸乙酯(164mL)中。在添加0.22g(2.1mmol)Pd/C之后，将反应混合物在氢气气氛下在室温搅拌14小时。在蒸发溶剂之后，将残留物通过柱色谱法(Biotage,洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化，得到2.64g(87％)希望的化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.85-1.00(m,10H),1.25(t,3H),1.32-1.40(m,1H),1.64-1.77(m,2H),1.93-2.01(m,1H),3.30–3.40(m,1H),3.84(q,2H),3.97–4.09(m,3H),5.00(s,2H),5.92–5.97(m,1H),6.01–6.05(m,1H),6.43(d,1H)。
UPLC-MS(方法B)：Rt＝1.48min；m/z＝277(M+H)+。
中间体1-35
4-乙氧基-N2-(3,3,5,5-四甲基环己基)苯-1,2-二胺
步骤1：5-乙氧基-2-硝基-N-(3,3,5,5-四甲基环己基)苯胺
提供在64mL四氢呋喃中的1g(5.4mmol)4-乙氧基-2-氟-1-硝基苯(可商购，CAS-RN：28987-48-6)和0.84g(5.4mmol)3,3,5,5-四甲基环己胺(可商购，CAS-RN：32939-18-7)。在添加0.8g(5.9mmol)碳酸钾之后，将反应混合物在50℃加热96小时。将反应混合物过滤并蒸发。将残留物用水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)稀释。在剧烈搅拌15’之后，分离有机相。将水相用乙酸乙酯(100mL)洗涤。将合并的有机萃取液用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤。在干燥(硫酸钠)之后，蒸发溶剂，得到1.73g(100％)标题化合物，其不经进一步纯化就用于后续步骤中。
UPLC-MS(方法C)：Rt＝1.75min；m/z＝321(M+H)+。
步骤2：4-乙氧基-N2-(3,3,5,5-四甲基环己基)苯-1,2-二胺
将2.3g(2.31mmol)5-乙氧基-2-硝基-N-(3,3,5,5-四甲基环己基)苯胺溶解在乙酸乙酯(108mL)中。在添加0.15g(1.4mmol)Pd/C之后，将反应混合物在氢气气氛下在室温搅拌14小时。将催化剂经由玻璃纤维过滤器过滤并用乙酸乙酯洗涤。蒸发滤液，得到1.78g(85％)希望的产物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.91(s,6H),1.08(s,6H),1.25(t,3H),1.70-1.79(m,2H),3.37–3.52(m,1H),3.85(q,2H),3.98–4.14(m,3H),5.92–5.97(m,1H),6.01–6.06(m,1H),6.43(d,1H)。
UPLC-MS(方法C)：Rt＝1.22min；m/z＝291(M+H)+。
中间体1-36
(±)4-甲氧基-N2-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]苯-1,2-二胺
步骤1：(±)5-甲氧基-2-硝基-N-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]苯胺
提供在130mL四氢呋喃中的2g(11.7mmol)2-氟-4-甲氧基-1-硝基苯(可商购，CAS-RN：446-38-8)和2.1g(15.1mmol)3,3,5-三甲基环己胺(立体异构体混合物,可商购，CAS-RN：15901-42-5)。在添加2.26g(16.3mmol)碳酸钾之后，将反应混合物在50℃加热40小时。将反应混合物过滤并蒸发。将残留物用水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)稀释。在剧烈搅拌15’之后，分离有机相。将水相用乙酸乙酯(100mL)洗涤。将合并的有机萃取液用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤。在干燥(硫酸钠)之后，蒸发溶剂，得到3.42g(100％)标题化合物，其不经进一步纯化就用于后续步骤中。
UPLC-MS(方法D)：Rt＝1.65min；m/z＝293(M+H)+。
步骤2：(±)4-甲氧基-N2-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]苯-1,2-二胺
将3.8g(13mmol)(±)5-甲氧基-2-硝基-N-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]苯胺溶解在乙酸乙酯(196mL)中。在添加0.27g(2.5mmol)Pd/C之后，将反应混合物在氢气气氛下在室温搅拌14小时。在蒸发溶剂之后，将残留物通过柱色谱法(Biotage,洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化，得到2.64g(77％)希望的化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.85-1.01(m,10H),1.32-1.39(m,1H),1.65-1.77(m,2H),1.92-2.00(m,1H),3.30–3.40(m,1H),3.59(s,3H),3.99–4.05(m,2H),4.10(d,1H),5.93–5.99(m,1H),6.02–6.06(m,1H),6.44(d,1H)。
UPLC-MS(方法D)：Rt＝1.42min；m/z＝263(M+H)+。
中间体1-37
4-甲氧基-N2-(3,3,5,5-四甲基环己基)苯-1,2-二胺
步骤1：5-甲氧基-2-硝基-N-(3,3,5,5-四甲基环己基)苯胺
提供在100mL四氢呋喃中的2g(11.6mmol)2-氟-4-甲氧基-1-硝基苯(可商购，CAS-RN：446-38-8)和2.35g(15.2mmol)3,3,5,5-四甲基环己胺(可商购，CAS-RN：32939-18-7)。在添加2.26g(16mmol)碳酸钾之后，将反应混合物在50℃加热40小时。将反应混合物过滤并蒸发。将残留物用水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)稀释。在剧烈搅拌15’之后，分离有机相。将水相用乙酸乙酯(100mL)洗涤。将合并的有机萃取液用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤。在干燥(硫酸钠)之后，蒸发溶剂，得到3.58g(100％)标题化合物，其不经进一步纯化就用于后续步骤中。
UPLC-MS(方法D)：Rt＝1.69min；m/z＝307(M+H)+。
步骤2：4-甲氧基-N2-(3,3,5,5-四甲基环己基)苯-1,2-二胺
将3.58g(11.6mmol)5-甲氧基-2-硝基-N-(3,3,5,5-四甲基环己基)苯胺溶解在乙酸乙酯(192mL)中。在添加0.26g(2.5mmol)Pd/C之后，将反应混合物在氢气气氛下在室温搅拌14小时。将催化剂经由玻璃纤维过滤器过滤并用乙酸乙酯洗涤。蒸发滤液，得到3.22g(100％)标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.91(s,6H),1.09(s,6H),1.23–1.29(m,1H),1.70-1.78(m,2H),3.40–3.52(m,1H),3.59(s,3H),3.98–4.06(m,2H),4.12(d,1H),5.94–5.98(m,1H),6.03–6.06(m,1H),6.45(d,1H)。
UPLC-MS(方法D)：Rt＝1.46min；m/z＝277(M+H)+。
实施例
实施例2-1
(±)N-(2,4-二乙基苯基)-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺
将250mg(1.08mmol)(±)N1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]苯-1,2-二胺(中间体1-5)溶解在10mL四氢呋喃中。添加206mg(0.11mmol)2,4-二乙基-1-异硫氰酸基苯和337μL(2.15mmol)N,N’-二异丙基碳化二亚胺，并将反应混合物在70℃搅拌24小时。除去溶剂，并将残留物用二氯甲烷稀释。将有机相用水和盐水洗涤。在经硫酸钠干燥之后，除去溶剂，并将残留物通过柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到264mg(56％)希望的产物。
UPLC-MS：Rt＝1.22min。
MS(ESIpos)：m/z＝390.5(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.74(s,3H),0.88-1.01(m,7H),1.17-1.46(m,8H),1.48-1.75(m,3H),1.80-2.00(m,2H),2.52-2.77(m,4H),4.09-4.35(m,1H),5.99(br.s.,1H),6.92-7.26(m,5H),7.37(d,1H),7.57(d,1H)。
实施例2-1-1
N-(2,4-二乙基苯基)-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,对映异构体A
或者
将外消旋化合物(±)N-(2,4-二乙基苯基)-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺(实施例2-1；78mg)经由手性HPLC(柱：Chiralpak IA,5μM 250x20mm；注射：78mg，在3x 0.3mL(丙酮/乙酸乙酯)中；溶剂：二氧化碳、2-丙醇、二乙基胺(75：25：0.4)；流速：80mL/min；检测：UV 254nm)分离成它的对映异构体，得到30mg标题化合物(对映异构体A，保留时间范围：2-5–4.0min)和30mg在实施例2-1-2中描述的对映异构体B。
实施例2-1-2
N-(2,4-二乙基苯基)-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,对映异构体B
或者
将外消旋化合物(±)N-(2,4-二乙基苯基)-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺(实施例2-1；78mg)经由手性HPLC(柱：Chiralpak IA,5μM 250x20mm；注射：78mg，在3x 0.3mL(丙酮/乙酸乙酯)中；溶剂：二氧化碳、2-丙醇、二乙基胺(75：25：0.4)；流速：80mL/min；检测：UV 254nm)分离成它的对映异构体，得到30mg标题化合物(对映异构体B，保留时间范围：4.5–5.5min)和30mg在实施例2-1-1中描述的对映异构体A。
实施例2-2
(±)N-(4-苯氧基苯基)-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺
类似于实施例2-1：将在10mL四氢呋喃中的72mg(0.31mmol)(±)N1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]苯-1,2-二胺(中间体1-5)、70mg(0.31mmol)1-异硫氰酸基-4-苯氧基苯和97μL(0.62mmol)N,N’-二异丙基碳化二亚胺在70℃加热14小时，在柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)之后得到93mg(71％)希望的产物。
UPLC-MS：Rt＝1.21min。
MS(ESIpos)：m/z＝424.5(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.92-1.07(m,10H),1.48(d,1H),1.62(d,1H),1.70-1.86(m,2H),1.88-2.03(m,2H),4.23-4.46(m,1H),6.92-7.24(m,7H),7.29-7.43(m,5H),7.58(d,1H)。
实施例2-3
(±)({1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-基}氨基)苯甲腈
类似于实施例2-1：将在10mL四氢呋喃中的200mg(0.86mmol)(±)N1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]苯-1,2-二胺(中间体1-5)、138mg(0.86mmol)4-异硫氰酸基苯甲腈和270μl(1.72mmol)N,N’-二异丙基碳化二亚胺在70℃加热24小时，在柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)之后得到236mg(76％)希望的产物。
UPLC-MS：Rt＝1.30min。
MS(ESIpos)：m/z＝357.5(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.93-1.00(m,7H),1.00-1.05(m,3H),1.49(d,1H),1.63(d,1H),1.71-1.85(m,2H),1.86-2.10(m,2H),4.22-4.50(m,1H),7.17-7.26(m,2H),7.32(d,2H),7.41-7.49(m,1H),7.51-7.65(m,3H)。
实施例2-4
1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺
所述化合物类似于实施例2-1制备，从30mg(0.1mmol)中间体1-30开始，得到27mg(57％)希望的产物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ[ppm]＝0.97(s,6H),1.12(s,6H),1.20-1.48(m,2H),1.51-1.60(m,2H),2.04(t,2H),4.59-4.72(m,1H),7.17(s,2H),7.30-7.37(m,2H),7.48-7.51(m,1H),7.68-7.70(m,2H),7.77(d,1H),7.79(d,1H),9.17(s,1H)。
LC-MS：Rt＝1.41min；MS(ES+,M+1)：511.-
实施例2-5
6-甲氧基-1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯
所述化合物类似于实施例2-1制备，从0.2g(0.6mmol)中间体1-12开始，得到0.25g(78％)希望的产物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ[ppm]＝0.98(s,6H),1.08(s,6H),1.19-1.40(m,2H),1.51-1.60(m,2H),2.02(t,2H),3.77(s,3H),3.85(s,3H),4.54-4.67(m,1H),7.12(s,1H),7.26-7.32(m,2H),7.56-7.61(m,2H),7.70(s,1H),8.99(s,1H)。
LC-MS(方法B)：Rt＝1.60min；MS(ES+,M+1)520。
表2中的实施例以类似于实施例2-1的方式制备，从5-氨基-2-甲氧基-4-[(3,3,5,5-四甲基环己基)氨基]苯甲酸甲基酯(中间体1-12)和相应的可商购的异硫氰酸酯开始。
表2
实施例2-6
5-(甲基磺酰基)-1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-苯并咪唑-2-胺
所述化合物类似于实施例2-1制备，从0.1g(0.3mmol)中间体1-13开始，得到0.1g(62％)希望的产物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ[ppm]＝0.98(s,6H),1.13(s,6H),1.20-1.42(m,2H),1.52-1.61(m,2H),2.06(t,2H),4.69(m,1H),7.17(s,2H),7.31-7.37(m,2H),7.50-7.57(m,1H),7.69-7.75(m,2H),7.82-7.88(m,2H),9.22(s,1H)。
LC-MS：Rt＝1.52min；MS(ES+,M+1)：510。
实施例2-7
6-甲氧基-1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-羧酸
向6-甲氧基-1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯(实施例2-5；100mg,0.19mmol)在二噁烷(20mL)中的溶液添加LiOH水溶液(1M,2eq.,0.385ml)。然后将反应混合物在50℃搅拌12小时。添加1M盐酸酸化混合物。然后用乙酸乙酯萃取。将有机相用盐水萃取，经Na2SO4干燥并蒸发。将残留物悬浮在二氯甲烷中，将析出物过滤并随后干燥。将滤液中所含的残留产物通过HPLC-色谱法纯化。总共得到76mg(77％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ[ppm]＝0.98(s,6H),1.08(s,6H),1.20-1.38(m,2H),1.51-1.62(m,2H),2.02(t,2H),3.87(s,3H),4.60(m,1H),7.11(s,1H),7.26-7.32(m,2H),7.54-7.60(m,2H),7.70(s,1H),8.95(s,1H)；12.18(br.s.,1H)。
LC-MS：Rt＝1.41min；MS(ES+,M+1)506；MS(ES-,M-1)504。
实施例2-142
6-甲氧基-2-{[4-(丙-2-基)苯基]氨基}-1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸
类似于实施例2-26：使6-甲氧基-2-{[4-(丙-2-基)苯基]氨基}-1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯(实施例2-141；76mg,0.16mmol)与氢氧化锂(5.0eq.,19mg,0.80mmol)在THF/水的混合物(1：1,4mL)中在70℃反应过夜，得到粗标题化合物(70mg,94％)，其不进一步纯化。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.98(s,6H),1.06(s,6H),1.19(d,6H),1.51–1.59(m,2H),2.01(t,2H),2.80–2.89(m,1H),3.87(s,3H),4.53–4.64(m,1H),7.09(s,1H),7.17(d,2H),7.36(d,2H),7.67(s,1H),8.69(br.s.,1H,12.14(br.s.,1H)。
UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+＝464；Rt＝1.33min。
实施例2-10
(±)2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-磺酸
向(±)2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(中间体1-16；70mg,0.14mmol)添加二噁烷(3mL)和水(1mL)。将混合物加热至80℃并保持3小时，形成溶液。蒸发溶剂，并将残留物通过HPLC-色谱法纯化，得到42mg(62％)希望的产物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ[ppm]＝0.97(d,3H),1.03(d,6H),1.12-1.25(m,1H),1.34-1.42(m,1H),1.59-1.92(br.m,3H),1.94-2.02(m,1H)；2.10(t,1H),4.69(m,1H),7.50-7.58(m,3H),7.59-7.68(m,3H),7.81(d,1H),10.51(br.s.,1H)。
LC-MS(方法C)：Rt＝1.12min；MS(ES+,M+1)：498；MS(ES-,M-1)：496。
实施例2-11
2-{[4-(丙-2-基)苯基]氨基}-1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯
所述化合物类似于实施例2-1制备，从200mg(0.657mmol)3-氨基-4-{[3,3,5,5-四甲基环己基]氨基}苯甲酸甲基酯(中间体1-17)开始。得到250mg(81％)希望的产物。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ[ppm]＝0.96(s,6H),1.09(s,6H),1.19-(d,6H),1.24-1.36(m,2H),1.53-1.57(m,2H),1.98-2.07(m,2H),2.85(s,1H),3.83(s,3H),4.53-4.72(m,1H),7.19(d,2H),7.45(d,2H),7.65(d,2H),7.89(s,1H),8.82(s,1H)。
MS：(ES+,M+1)：448。
实施例2-12
2-{[4-(丙-2-基)苯基]氨基}-1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸
在室温向2-{[4-(丙-2-基)苯基]氨基}-1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯(实施例2-11；250mg,0.6mmol)在二噁烷(3mL)中的溶液添加水(1mL)和氢氧化锂(27mg,1.12mmol)。然后将反应混合物在70℃搅拌2小时。除去二噁烷，然后添加水。通过添加1MHCl将混合物的pH调节至pH4。然后将混合物在室温搅拌2。将析出物过滤，用水洗涤并随后干燥。以77％收率得到希望的产物(186mg)。
1H NMR(DMSO-d6)δ[ppm]＝0.97(s,6H),1.10(s,6H),1.14-1.40(m,8H),1.50-1.62(m,2H),2.04(t,2H),2.79-2.93(m,1H),4.51-4.75(m,1H),7.23(d,2H),7.45(d,2H),7.65-7.72(m,2H),7.86(s,1H),9.02-9.27(br,1H),12.48-12.70(br,1H)。
MS：(ES+,M+1)：434。
实施例2-13
[1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基]氨基甲酸叔丁基酯
将{3-氨基-4-[(3,3,5,5-四甲基环己基)氨基]苯基}氨基甲酸叔丁基酯(中间体1-19；680mg,1.88mmol)在THF(18mL)中的溶液用1-异硫氰酸基-4-(三氟甲氧基)苯(CASNo.[64285-95-6]；1.00eq.,412mg,1.88mmol)和N,N'-二异丙基碳化二亚胺(2.00eq.,475mg,589μL,3.76mmol)处理，并在70℃搅拌20小时。将反应混合物真空浓缩，并用二氯甲烷吸收残留物。将有机层用水(两次)、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。将得到的棕色油状物通过快速色谱法(SiO2-己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(1.01g,82％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.96(s,6H),1.09(s,6H),1.23–1.33(m,2H),1.48–1.54(m,11H),1.97–2.04(m,2H),4.53–4.62(m,1H),7.11(dd,1H),7.28–7.30(m,2H),7.44(d,1H),7.53(br.s.,1H),7.60–7.63(m,2H),8.91(s,1H),9.09(br.s.,1H)。
UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+＝547；Rt＝1.39min。
实施例2-14
(±)(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基-环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)氨基甲酸叔丁基酯
类似于实施例2-13：使(±)(3-氨基-4-{[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]氨基}苯基)氨基甲酸叔丁基酯(中间体1-20；3.76g,10.8mmol)与1-异硫氰酸基-4-(三氟甲氧基)苯(CAS No.[64285-95-6]；1.00eq.,2.37g,10.8mmol)和N,N'-二异丙基碳化二亚胺(2.00eq.,2.73g,3.39mL,21.6mmol)在THF(105mL)中在70℃反应20小时，在通过快速色谱法(SiO2-己烷/乙酸乙酯)纯化之后得到标题化合物(5.48g,87％)，其为外消旋顺式非对映异构体。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.95–0.97(m,6H),1.03(s,3H),1.07(t,1H),1.37–1.40(m,2H),1.48(s,9H),1.68–1.78(m,1H),1.82–1.90(m,2H),2.02(t,1H),4.56–4.64(m,1H),7.11(dd,1H),7.28–7.31(m,2H),7.39(d,1H),7.51(br.s.,1H),7.77–7.81(m,2H),8.96(s,1H),9.08(br.s.,1H)。
UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+＝533；Rt＝1.37min。
实施例2-14的外消旋物质的对映异构体通过手性制备性HPLC(系统：SepiatecPrep SFC100；柱：Chiralpak IE 5μm 250x20mm；溶剂：CO2/2-丙醇77/23；流速：80mL/min；压力(出口)：150bar；温度：40℃；溶液：121mg/mL甲醇/乙醇3：1；注射：151x 0.27mL；检测：UV 254nm)分离，并通过手性HPLC(系统：Agilent：1260AS,MWD,Aurora SFC-模块；柱：Chiralpak IE 5μm 100x4.6mm；溶剂：CO2/2-丙醇77/23；流速：4.0mL/min；压力(出口)：100bar；温度：37.5℃；溶液：1.0mg/mL EtOH/MeOH(1：1)；注射：10.0μl；检测：DAD 254nm)分析表征：
实施例2-14-1
(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基-环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)氨基甲酸叔丁基酯,对映异构体A
Rt＝2.48min
实施例2-14-2
(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基-环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)氨基甲酸叔丁基酯,对映异构体B
Rt＝3.71min
实施例2-15
1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-N2-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-苯并咪唑-2,5-二胺，盐酸盐
将[1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基]氨基甲酸叔丁基酯(实施例2-13；125mg,0.229mmol)在1,4-二噁烷(1mL)中的溶液，在0℃用HCl在1,4-二噁烷中的4M溶液(10.0eq.,0.572mL,2.29mmol)处理，并在搅拌下温热至室温过夜。将反应混合物用乙醚稀释，将所形成的析出物过滤并用乙醚洗涤。将得到的固体真空干燥，得到标题化合物(97mg,83％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.00(s,6H),1.16(s,6H),1.27(d,1H),1.39(d,1H),1.68–1.71(m,2H),2.05(t,2H),4.75–4.82(m,1H),7.07–7.09(m,1H),7.29(br.s.,1H),7.49–7.51(m,2H),7.65–7.69(m,2H),7.85(d,1H),10.71(br.s.,1H)。
UPLC-MS(ESI+)：[M-Cl-]+＝447；Rt＝1.18min。
实施例2-16
N-[1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺
将1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-N2-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-苯并咪唑-2,5-二胺盐酸盐(实施例2-15；88mg,0.16mmol)在THF(1mL)中的悬浮液用乙酰氯(1.2eq.,13μL,0.19mmol)和三乙胺(2.0eq.,44μL,0.31mmol)处理，并在室温搅拌过夜。将反应混合物在水(2mL)和乙酸乙酯(4mL)之间分配并分离各相。将有机层真空浓缩，并将得到的残留物通过制备性HPLC纯化，得到标题化合物(34mg,44％)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.97(s,6H),1.09(s,6H),1.23–1.34(m,2H),1.51–1.55(m,2H),1.98–2.06(m,5H),4.55–4.63(m,1H),7.13(dd,1H),7.28–7.31(m,2H),7.48(d,1H),7.61–7.64(m,2H),7.75(br.s.,1H),8.92(s,1H),9.78(br.s.,1H)。
UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+＝489；Rt＝1.24min。
表3中的实施例以类似于实施例2-16的方式制备，从实施例2-15和相应的可商购的亲电体开始。
表3
实施例2-21
N-[1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基]甲烷磺酰胺
将1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-N2-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-苯并咪唑-2,5-二胺盐酸盐(实施例2-15；88mg,0.16mmol)用甲烷磺酰氯(1.5eq.,18μL,0.24mmol)和吡啶(6.0eq.,76μL,0.94mmol)处理，并在室温搅拌过夜。将反应混合物用水(2mL)稀释，将所形成的析出物过滤并用水洗涤。将固体用乙酸乙酯吸收，并用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤有机层。分离各相，将有机相真空浓缩，并将得到的残留物通过制备性HPLC纯化，得到标题化合物(38mg,46％)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.97(s,6H),1.11(s,6H),1.24–1.35(m,2H),1.52–1.56(m,2H),2.03(t,2H),2.89(s,3H),4.57–4.66(m,1H),6.95(dd,1H),7.27–7.32(m,3H),7.55(d,1H),7.65–7.68(m,2H),8.98(s,1H),9.34(s,1H)。
UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+＝525；Rt＝1.32min。
表4中的实施例以类似于实施例2-21的方式制备，从实施例2-15和相应的可商购的磺酰氯开始。
表4
实施例2-24
(±)2-{[4-(二氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯
将(±)2-氯-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯(中间体1-21；250mg,0.747mmol)和4-(二氟甲氧基)苯胺(3.0eq.,0.28mL,2.2mmol)在NMP(0.5mL)中的溶液加热至110℃过夜。将反应混合物用二氯甲烷稀释，并用饱和碳酸钠水溶液、水和盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩，并将得到的物质通过快速色谱法(SiO2-己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(231mg,67％)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.97–0.99(m,6H),1.06–1.14(m,4H),1.39–1.46(m,2H),1.72–1.81(m,1H),1.87–1.90(m,2H),2.06(t,1H),3.84(s,3H),4.65–4.73(m,1H),7.14(t,1H),7.16–7.18(m,2H),7.63–7.68(m,2H),7.76–7.78(m,2H),7.91(s,1H),9.05(s,1H)。
UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+＝458；Rt＝1.38min。
实施例2-24的外消旋物质的对映异构体通过手性制备性HPLC(系统：Agilent：Prep 1200,2xPrep Pump,DLA,MWD,Prep FC；柱：Chiralpak IA5μm 250x20mm；溶剂：己烷/2-丙醇70：30(v/v)；流速：20mL/min；温度：rt；溶液：90mg/mL DCM/MeOH；注射：6x 0.35mL；检测：UV 254nm)分离，并通过手性HPLC(系统：Waters：Alliance 2695,DAD 996,ESA：Corona；柱：Chiralpak IA 3μm 100x4.6mm；溶剂：己烷/2-丙醇70：30(v/v)；流速：1.0mL/min；温度：25℃；溶液：1.0mg/mL EtOH/MeOH1：1；注射：5.0μL；检测：DAD 254nm)分析表征：
实施例2-24-1
2-{[4-(二氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯,对映异构体A；
Rt＝5.11min
实施例2-24-2
2-{[4-(二氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯,对映异构体B
Rt＝6.33min
表5中的实施例以类似于实施例2-24的方式制备，从中间体1-21和相应的可商购的苯胺开始。对映异构体根据给出的操作分离和分析。
表5
实施例2-26
(±)2-{[4-(二氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸
将(±)2-{[4-(二氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯(实施例2-24；40mg,0.088mmol)在THF/水的混合物(1：1,2mL)中的溶液用氢氧化锂(5.0eq.,10mg,0.44mmol)处理，并在70℃搅拌20小时，冷却至室温并在室温继续搅拌2天。将反应混合物用2M盐酸水溶液(pH 4-5)酸化并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。得到的粗产物(40mg,93％)不进行进一步纯化。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.97–0.99(m,6H),1.06–1.14(m,4H),1.39–1.46(m,2H),1.73–1.82(m,1H),1.87–1.90(m,2H),2.06(t,1H),4.65–4.73(m,1H),7.14(t,1H),7.16–7.19(m,2H),7.61–7.68(m,2H),7.75–7.78(m,2H),7.89(s,1H),9.05(br.s.,1H),12.48(br.s.,1H)。
UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+＝444；Rt＝1.19min。
表6中的实施例以类似于实施例2-26的方式制备，从给出的酯前体开始。
表6
实施例2-28
4-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯
类似于实施例2-13：使3-氨基-2-甲基-4-[(3,3,5,5-四甲基环己基)氨基]苯甲酸甲基酯(中间体1-22；220mg,0.691mmol)与1-异硫氰酸基-4-(三氟甲氧基)苯(CAS No.[64285-95-6]；1.00eq.,151mg,0.691mmol)和N,N'-二异丙基碳化二亚胺(2.00eq.,174mg,216μL,1.38mmol)在THF(7mL)中在70℃反应20小时，在快速色谱法(SiO2-己烷/乙酸乙酯)之后得到标题化合物(280mg,80％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.97(s,6H),1.09(s,6H),1.24–1.35(m,2H),1.54–1.58(m,2H),2.03(t,2H),2.73(s,3H),3.82(s,3H),4.59–4.67(m,1H),7.32–7.34(m,2H),7.51(d,1H),7.62(d,1H),7.69–7.73(m,2H),9.09(s,1H)。
UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+＝504；Rt＝1.72min。
实施例2-29
4-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-羧酸
类似于实施例2-26：使4-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯(实施例2-28；270mg,0.536mmol)与氢氧化锂(10.0eq.,128mg,5.4mmol)在THF/水的混合物(1：1,8mL)中在70℃反应7天，在快速色谱法(SiO2-己烷/乙酸乙酯)之后得到标题化合物(120mg,45％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.97(s,6H),1.09(s,6H),1.24–1.35(m,2H),1.54–1.57(m,2H),2.04(t,2H),2.74(s,3H),4.58–4.66(m,1H),7.31–7.33(m,2H),7.48(d,1H),7.64(d,1H),7.68–7.71(m,2H),9.06(s,1H),12.38(br.s.,1H)。
UPLC-MS(ESI-)：[M-H]-＝488；Rt＝1.50min。
实施例2-30
4-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
将4-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-羧酸(实施例2-29；1.2eq.,15mg,0.031mmol)在DMF(1mL)中的溶液用EDC(1.2eq.,5.9mg,0.031mmol)和HOBt(1.2eq.,4.7mg,0.031mmol)处理，并在室温搅拌30分钟。添加1,4-二噁烷中的氨溶液(1.00eq.,51μL 0.5M溶液)，并在室温继续搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤并真空浓缩。将得到的粗产物通过快速色谱法(SiO2-己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(14mg,86％)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.96(s,6H),1.07(s,6H),1.22–1.35(m,2H),1.51–1.54(m,2H),2.04(t,2H),2.56(s,3H),4.56–4.64(m,1H),7.13(d,1H),7.21(br.s.,1H),7.30–7.33(m,2H),7.43(d,1H),7.52(br.s.,1H),7.63–7.68(m,2H),9.04(s,1H)。
UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+＝489；Rt＝1.35min。
实施例2-31
(±)4-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(反式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯
类似于实施例2-13：使(±)3-氨基-2-甲基-4-{[(反式)-3,3,5-三甲基环己基]氨基}苯甲酸甲基酯(中间体1-23；210mg,0.690mmol)与1-异硫氰酸基-4-(三氟甲氧基)苯(CAS No.[64285-95-6]；1.00eq.,151mg,0.690mmol)和N,N'-二异丙基碳化二亚胺(2.00eq.,174mg,216μL,1.38mmol)在THF(7mL)中在70℃反应20小时，在快速色谱法(SiO2-己烷/乙酸乙酯)之后得到标题化合物(304mg,89％)。
UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+＝490；Rt＝1.69min。
实施例2-32
(±)4-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(反式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸
类似于实施例2-26：使(±)4-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(反式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯(实施例2-31；295mg,0.603mmol)与氢氧化锂(10.0eq.,144mg,6.03mmol)在THF/水的混合物(1：1,6mL)中在90℃反应5天，在快速色谱法(SiO2-己烷/乙酸乙酯)之后得到标题化合物(131mg,45％)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.97(s,3H),1.07–1.10(m,6H),1.23–1.29(m,1H),1.40–1.52(m,2H),1.58–1.65(m,1H),2.07–2.38(m,3H),2.74(s,3H),4.64–4.74(m,1H),7.32–7.35(m,2H),7.42(d,1H),7.63(d,1H),7.78–7.81(m,2H),9.08(s,1H),12.42(br.s.,1H)。
UPLC-MS(ESI-)：[M-H]-＝474；Rt＝1.45min。
实施例2-33
(±)4-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(反式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
将(±)4-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(反式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸(实施例2-32；50mg,0.11mmol)在THF(1mL)中的溶液用HATU(1.2eq.,48mg,0.13mmol)和三乙胺(1.2eq.,13mg,18μL,0.13mmol)处理，并在室温搅拌5小时。添加1,4-二噁烷中的氨溶液(1.20eq.,252μL 0.5M溶液)，并在室温继续搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤并真空浓缩。将得到的粗产物通过快速色谱法(SiO2-己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(45mg,86％)。
UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+＝475；Rt＝1.27min。
实施例2-34
6-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯
类似于实施例2-13：使5-氨基-2-甲基-4-[(3,3,5,5-四甲基环己基)氨基]苯甲酸甲基酯(中间体1-24；50mg,0.16mmol)在THF(1.5mL)中的溶液与1-异硫氰酸基-4-(三氟甲氧基)苯(CAS No.[64285-95-6]；1.0eq.,34mg,0.16mmol)和N,N'-二异丙基碳化二亚胺(2.0eq.,40mg,49μL,0.31mmol)在70℃反应20小时，在快速色谱法(SiO2-己烷/乙酸乙酯)之后得到标题化合物(56mg,70％)，其为无色油状物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.99(s,6H),1.11(s,6H),1.24–1.28(m,1H),1.36–1.39(m,1H),1.54–1.56(m,2H),2.06(t,2H),2.63(s,3H),3.81(s,3H),4.58–4.65(m,1H),7.31–7.33(m,2H),7.51(s,1H),7.65–7.67(m,2H),7.89(s,1H),9.04(s,1H)。
UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+＝504；Rt＝1.61min。
实施例2-35
6-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-羧酸
类似于实施例2-26：使6-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯(实施例2-34；110mg,0.218mmol)与氢氧化锂(6.0eq.,31mg,1.3mmol)在THF/水的混合物(1：1,4.4mL)中在90℃反应2天，在快速色谱法(SiO2-己烷/乙酸乙酯)之后得到标题化合物(63mg,53％)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.99(s,6H),1.10(s,6H),1.24–1.28(m,1H),1.34–1.39(m,1H),1.53–1.56(m,2H),2.06(t,2H),2.63(s,3H),4.57–4.65(m,1H),7.30–7.33(m,2H),7.46(s,1H),7.62–7.65(m,2H),7.88(s,1H),9.00(s,1H),12.34(br.s.,1H)。
UPLC-MS(ESI-)：[M-H]-＝488；Rt＝1.46min。
实施例2-36
6-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
类似于实施例2-33：使6-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-羧酸(实施例2-35；60mg,0.12mmol)与HATU(1.2eq.,56mg,0.15mmol)、三乙胺(1.2eq.,15mg,21μL,0.15mmol)和1,4-二噁烷中的氨溶液(1.20eq.,294μL 0.5M溶液)在THF(1mL)中在室温反应过夜，在快速色谱法(SiO2-己烷/乙酸乙酯)之后得到标题化合物(41mg,62％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.98(s,6H),1.10(s,6H),1.24–1.28(m,1H),1.33–1.37(m,1H),1.51–1.54(m,2H),2.05(t,2H),4.55–4.63(m,1H),7.13(br.s.,1H),7.30–7.32(m,2H),7.41(s,1H),7.46(s,1H),7.57–7.61(m,3H),8.95(s,1H)。
UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+＝489；Rt＝1.34min。
实施例2-37
(±)6-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(反式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯
类似于实施例2-13：使(±)5-氨基-2-甲基-4-{[(反式)-3,3,5-三甲基环己基]氨基}苯甲酸甲基酯(中间体1-25；50mg,0.16mmol)与1-异硫氰酸基-4-(三氟甲氧基)苯(CASNo.[64285-95-6]；1.0eq.,36mg,0.16mmol)和N,N'-二异丙基碳化二亚胺(2.0eq.,41mg,51μL,0.33mmol)在THF(1.6mL)中在70℃反应20小时，在快速色谱法(SiO2-己烷/乙酸乙酯)之后得到标题化合物(73mg,86％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.99(s,3H),1.09(s,3H),1.11(d,3H),1.25–1.30(m,1H),1.40–1.44(m,1H),1.49–1.54(m,1H),1.59–1.64(m,1H),2.15(t,1H),2.21–2.27(m,1H),2.34–2.40(m,1H),2.63(s,3H),3.81(s,3H),4.66–4.72(m,1H),7.31–7.33(m,2H),7.45(s,1H),7.74–7.76(m,2H),7.89(s,1H),9.06(s,1H)。
UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+＝490；Rt＝1.56min。
实施例2-38
(±)6-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(反式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸
类似于实施例2-26：使(±)6-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(反式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯(实施例2-37；65mg,0.13mmol)与氢氧化锂(5.0eq.,16mg,0.66mmol)在THF/水的混合物(1：1,2mL)中在70℃反应4天，在制备性HPLC之后得到标题化合物(10mg,14％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.99(s,3H),1.09(s,3H),1.11(d,3H),1.25–1.30(m,1H),1.40–1.43(m,1H),1.49–1.53(m,1H),1.58–1.64(m,1H),2.15(t,1H),2.21–2.26(m,1H),2.33–2.40(m,1H),2.63(s,3H),4.64–4.70(m,1H),7.31–7.33(m,2H),7.41(s,1H),7.72–7.74(m,2H),7.88(s,1H),9.03(s,1H),12.32(br.s.,1H)。
UPLC-MS(ESI-)：[M-H]-＝474；Rt＝1.37min。
实施例2-39
(±)6-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯
类似于实施例2-13：使(±)5-氨基-2-甲基-4-{[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]氨基}苯甲酸甲基酯(中间体1-26；800mg,2.63mmol)与1-异硫氰酸基-4-(三氟甲氧基)苯(CASNo.[64285-95-6]；1.00eq.,576mg,2.63mmol)和N,N'-二异丙基碳化二亚胺(2.00eq.,663mg,823μL,5.26mmol)在THF(26mL)中在70℃反应过夜，在快速色谱法(SiO2-己烷/乙酸乙酯)之后得到标题化合物(1.13g,86％)。
UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+＝490；Rt＝1.57min。
将实施例2-39的外消旋物质的对映异构体通过手性制备性HPLC(系统：Agilent：Prep 1200,2xPrep Pump,DLA,MWD,Gilson：Liquid Handler215；柱：Chiralpak IA 5μm250x30mm；溶剂：己烷/2-丙醇/二乙基胺70：30：0.1(v/v/v)；流速：50mL/min；温度：rt；溶液：800mg/6.5mL DCM/MeOH；注射：13x 0.5mL；检测：UV 254nm)分离，并通过手性HPLC(系统：Waters：Alliance 2695,DAD 996,ESA：Corona；柱：Chiralpak IA 3μm 100x4.6mm；溶剂：己烷/2-丙醇/二乙基胺70：30：0.1(v/v/v)；流速：1.0mL/min；温度：25℃；溶液：1.0mg/mL EtOH/MeOH 1：1；注射：5.0μl；检测：DAD 254nm)分析表征：
实施例2-39-1
6-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯,对映异构体A
Rt＝2.59min
实施例2-39-2
6-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯,对映异构体B
Rt＝3.57min
表7中的实施例以类似于实施例2-39的方式制备，从(±)5-氨基-2-甲基-4-{[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]氨基}苯甲酸甲基酯(中间体1-26)和相应的可商购的硫代异氰酸酯开始。对映异构体根据给出的操作分离和分析。
表7
实施例2-42
(±)6-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸
类似于实施例2-26：使(±)6-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯(实施例2-39；151mg,0.308mmol)与氢氧化锂(5.0eq.,37mg,1.5mmol)在THF/水的混合物(1：1,4mL)中在70℃反应5天，得到标题化合物(147mg,98％)，其不经进一步纯化。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.97–0.99(m,6H),1.04(s,3H),1.11(t,1H),1.38–1.41(m,2H),1.74–1.88(m,3H),2.05(t,1H),2.61(s,3H),4.61–4.67(m,1H),7.30–7.33(m,3H),7.78–7.81(m,3H),9.09(s,1H)。
UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+＝476；Rt＝1.36min。
表8中的实施例以类似于实施例2-42的方式制备，从给出的酯前体开始。表8
实施例2-43
4-氟-1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯
类似于实施例2-13：使3-氨基-2-氟-4-[(3,3,5,5-四甲基环己基)氨基]苯甲酸甲基酯(中间体1-27；300mg,0.930mmol)与1-异硫氰酸基-4-(三氟甲氧基)苯(CAS No.[64285-95-6]；1.00eq.,204mg,0.930mmol)和N,N'-二异丙基碳化二亚胺(2.00eq.,235mg,291μL,1.86mmol)在THF(9mL)中在70℃反应3天，在快速色谱法(SiO2-己烷/乙酸乙酯)之后得到标题化合物(387mg,81％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.98(s,6H),1.12(s,6H),1.25–1.29(m,1H),1.33–1.37(m,1H),1.58–1.61(m,2H),2.02(t,2H),3.85(s,3H),4.64–4.70(m,1H),7.34–7.37(m,2H),7.55(br.s.,2H),7.69–7.71(m,2H),9.22(br.s.,1H)。
UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+＝508；Rt＝1.68min。
表9中的实施例以类似于实施例2-43的方式制备，从中间体1-27和相应的可商购的异硫氰酸酯开始。
表9
实施例2-46
4-氟-1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-羧酸
类似于实施例2-26：使4-氟-1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯(实施例2-43；149mg,0.294mmol)与氢氧化锂(5.0eq.,35mg,1.5mmol)在THF/水的混合物(1：1,4mL)中在70℃反应过夜，得到粗制的标题化合物(144mg,99％)，其不经进一步纯化。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.97(s,6H),1.10(s,6H),1.24–1.27(m,1H),1.32–1.35(m,1H),1.56–1.59(m,2H),2.02(t,2H),4.61–4.69(m,1H),7.32–7.35(m,2H),7.40(d,1H),7.47(dd,1H),7.65–7.67(m,2H),9.19(br.s.,1H)。
UPLC-MS(ESI-)：[M-H]-＝492；Rt＝1.52min。
表10中的实施例以类似于实施例2-46的方式制备，从给出的酯前体开始。
表10
实施例2-49
4-甲氧基-1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯
类似于实施例2-13：使3-氨基-2-甲氧基-4-[(3,3,5,5-四甲基环己基)氨基]苯甲酸甲基酯(中间体1-28；440mg,1.32mmol)在THF(13mL)中的溶液与1-异硫氰酸基-4-(三氟甲氧基)苯(CAS No.[64285-95-6]；1.00eq.,288mg,1.32mmol)和N,N'-二异丙基碳化二亚胺(2.00eq.,332mg,412μL,2.63mmol)在70℃反应过夜，在快速色谱法(SiO2-己烷/乙酸乙酯)和随后的从乙腈重结晶之后得到标题化合物(233mg,34％)。
UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+＝520；Rt＝1.69min。
表11中的实施例以类似于实施例2-49的方式制备，从中间体1-28和相应的可商购的异硫氰酸酯开始。
表11
实施例2-50
4-甲氧基-1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-羧酸
类似于实施例2-26：使4-甲氧基-1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯(实施例2-49；225mg,0.433mmol)与氢氧化锂(5.0eq.,52mg,2.2mmol)在THF/水的混合物(1：1,6mL)中在70℃反应过夜，得到标题化合物(201mg,91％)，其不经进一步纯化。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.97(s,6H),1.09(s,6H),1.24–1.27(m,1H),1.31–1.34(m,1H),1.54–1.57(m,2H),2.03(t,2H),4.16(s,3H),4.58–4.66(m,1H),7.31–7.35(m,3H),7.40(d,1H),7.63–7.67(m,2H),9.09(s,1H),12.27(br.s.,1H)。
UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+＝506；Rt＝1.58min。
表12中的实施例以类似于实施例2-50的方式制备，从给出的酯前体开始。
表12
实施例2-51
(±)N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺
将0.71g(0.72mmol)(±)N1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]苯-1,2-二胺(中间体1-5)溶解在14mL四氢呋喃中。添加0.16g(0.72mmol)异硫氰酸三氟甲氧基苯基酯和0.18g(1.44mmol)N,N’-二异丙基碳化二亚胺，并将反应混合物在70℃搅拌两个小时。除去溶剂，并将残留物用二氯甲烷稀释。将有机相用水和盐水洗涤。在经硫酸钠干燥之后，除去溶剂，并将残留物通过柱色谱法(HPLC)纯化，得到0.13g(41％)希望的产物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.89-1.00(m,6H),1.00-1.13(m,4H),1.30-1.47(m,2H),1.69-1.95(m,3H),2.06(t,1H),4.54-4.78(m,1H),6.92-7.11(m,2H),7.24-7.44(m,3H),7.53(d,1H),7.80(d,2H),9.02(s,1H)。
实施例2-51-1
N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,对映异构体A
将外消旋化合物(±)N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺(实施例2-51；120mg)经由手性HPLC(系统：Agilent Prep 1200,2xPrep Pump,DLA,MWD,Prep FC；柱：Chiralpak IA,5μM250x20mm；注射：120mg，在6x 0.3mL(二氯甲烷)中；溶剂：己烷、2-丙醇、二乙基胺(70：30：0.1)；流速：20mL/min；检测：UV254nm)分离成它的对映异构体，得到50mg标题化合物(对映异构体A,保留时间范围：4.8-5.5min)和38mg实施例2-51-2中所述的对映异构体B。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.85-1.01(m,6H),1.01-1.24(m,4H),1.32-1.44(m,2H),1.72-1.94(m,3H),2.06(t,1H),4.60-4.69(m,1H),7.00-7.04(m,2H),7.30(d,2H),7.35-7.40(m,1H),7.53(d,1H),7.77-7.82(m,2H),8.99(s,1H)。
实施例2-51-2
N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,对映异构体B
将外消旋化合物(±)N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺(实施例2-51；120mg)经由手性HPLC(系统：Agilent Prep 1200,2xPrep Pump,DLA,MWD,Prep FC；柱：Chiralpak IA,5μM250x20mm；注射：120mg，在6x 0.3mL(二氯甲烷)中；溶剂：己烷、2-丙醇、二乙基胺(70：30：0.1)；流速：20mL/min；检测：UV254nm)分离成它的对映异构体，得到38mg标题化合物(对映异构体B,保留时间范围：5.9-6.9min)和50mg实施例2-51-1中所述的对映异构体A。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.94-1.00(m,6H),1.02-1.14(m,4H),1.32-1.44(m,2H),1.73-1.93(m,3H),2.06(t,1H),4.60-4.69(m,1H),6.98-7.06(m,2H),7.28-7.39(m,3H),7.51-7.56(m,1H),7.77-7.82(m,2H),8.99(s,1H)。
实施例2-52
(±)N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(反式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺
将0.15g(0.65mmol)(±)N1-[(反式)-3,3,5-三甲基环己基]苯-1,2-二胺(中间体1-5)溶解在12.5mL四氢呋喃中。添加0.14g(0.65mmol)异硫氰酸三氟甲氧基苯基酯和0.16g(1.29mmol)N,N’-二异丙基碳化二亚胺，并将反应混合物在70℃搅拌两个小时。除去溶剂，并将残留物用二氯甲烷稀释。将有机相用水和盐水洗涤。在经硫酸钠干燥之后，除去溶剂，并将残留物通过柱色谱法(HPLC)纯化，得到0.12g(41.8％)希望的产物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.92-1.02(m,3H),1.03-1.14(m,6H),1.26(dd,1H),1.34-1.52(m,2H),1.53-1.67(m,1H),2.08-2.27(m,2H),2.27-2.42(m,1H),4.69(br.s.,1H),6.96-7.10(m,2H),7.30(d,2H),7.38(d,1H),7.52(d,1H),7.72(d,2H),8.94(s,1H)。
实施例2-52-1
N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(反式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,对映异构体A
将外消旋化合物(±)N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(反式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺(实施例2-52；108mg)经由手性HPLC(系统：Agilent Prep 1200,2xPrep Pump,DLA,MWD,Prep FC；柱：Chiralpak IA,5μM250x20mm；注射：108mg，在5x 0.4mL(二氯甲烷)中；溶剂：己烷、2-丙醇、二乙基胺(70：30：0.1)；流速：20mL/min；检测：UV254nm)分离成它的对映异构体，得到42mg标题化合物(对映异构体A,保留时间范围：6.3-7.2min)和45mg实施例2-52-2中所述的对映异构体B。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.97(s,3H),1.03-1.15(m,6H),1.26(dd,1H),1.35-1.53(m,2H),1.53-1.66(m,1H),2.04-2.25(m,2H),2.35(td,1H),4.69(br.s.,1H),6.97-7.11(m,2H),7.31(d,2H),7.35-7.43(m,1H),7.49-7.56(m,1H),7.67-7.77(m,2H),8.96(s,1H)。
实施例2-52-2
N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(反式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,对映异构体B
将外消旋化合物(±)N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(反式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺(实施例2-52；108mg)经由手性HPLC(系统：Agilent Prep 1200,2xPrep Pump,DLA,MWD,Prep FC；柱：Chiralpak IA,5μM250x20mm；注射：108mg，在5x 0.4mL(二氯甲烷)中；溶剂：己烷、2-丙醇、二乙基胺(70：30：0.1)；流速：20mL/min；检测：UV254nm)分离成它的对映异构体，得到45mg标题化合物(对映异构体B,保留时间范围：7.4-8.5min)和42mg实施例2-52-1中所述的对映异构体A。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.97(s,3H),1.01-1.16(m,6H),1.26(dd,1H),1.34-1.53(m,2H),1.53-1.66(m,1H),2.06-2.27(m,2H),2.35(td,1H),4.69(br.s.,1H),6.95-7.11(m,2H),7.31(d,2H),7.35-7.43(m,1H),7.48-7.56(m,1H),7.66-7.79(m,2H),8.97(s,1H)。
实施例2-53
(±)N-(4-乙氧基苯基)-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺
所述化合物类似于实施例2-51制备，从0.2g(0.86mmol)中间体1-5(顺式)开始，得到0.13g(37％)希望的产物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.90-1.14(m,10H),1.25-1.46(m,5H),1.68-1.94(m,3H),2.06(t,1H),3.98(q,2H),4.62(t,1H),6.82-7.06(m,4H),7.29(d,1H),7.46(d,1H),7.59(d,2H),8.58(s,1H)。
实施例2-53-1
N-(4-乙氧基苯基)-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,对映异构体A
将外消旋化合物(±)N-(4-乙氧基苯基)-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺(实施例2-53；95mg)经由手性HPLC(系统：Agilent Prep 1200,2xPrepPump,DLA,MWD,Prep FC；柱：Chiralpak IA,5μM250x20mm；注射：95mg，在4x 0.3mL(乙醇/甲醇1：1)中；溶剂：己烷、2-丙醇、二乙基胺(70：30：0.1)；流速：20mL/min；检测：UV 254nm)分离成它的对映异构体，得到20mg标题化合物(对映异构体A,保留时间范围：6.3-7.3min)和15mg实施例2-53-2中所述的对映异构体B。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.89-1.18(m,10H),1.25-1.46(m,5H),1.69-1.96(m,3H),2.06(t,1H),3.99(q,2H),4.62(t,1H),6.83-7.03(m,4H),7.25-7.34(m,1H),7.46(d,1H),7.59(d,2H),8.55(s,1H)。
实施例2-53-2
N-(4-乙氧基苯基)-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,对映异构体B
将外消旋化合物(±)N-(4-乙氧基苯基)-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺(实施例2-53；95mg)经由手性HPLC(系统：Agilent Prep 1200,2xPrepPump,DLA,MWD,Prep FC；柱：Chiralpak IA,5μM250x20mm；注射：95mg，在4x 0.3mL(乙醇/甲醇1：1)中；溶剂：己烷、2-丙醇、二乙基胺(70：30：0.1)；流速：20mL/min；检测：UV 254nm)分离成它的对映异构体，得到15mg标题化合物(对映异构体B,保留时间范围：7.4-8.9min)和20mg实施例2-53-1中所述的对映异构体A。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.88-1.13(m,10H),1.24-1.48(m,5H),1.66-1.96(m,3H),2.06(t,1H),3.99(q,2H),4.52-4.70(m,1H),6.81-7.04(m,4H),7.26-7.35(m,1H),7.46(d,1H),7.59(d,2H),8.55(s,1H)。
实施例2-54
(±)N-(2,4-二乙基苯基)-4-氟-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺
所述化合物类似于实施例2-51制备，从0.3g(1.2mmol)中间体1-1(顺式)开始，在HPLC之后得到0.14g(28％)希望的产物。
UPLC-MS：Rt＝1.66min；m/z＝408.3(ES+,M+1)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.91-1.23(m,16H),1.28-1.46(m,2H),1.64-1.86(m,3H),2.01(t,1H),2.42-2.64(m,4H,部分地被溶剂信号隐藏),4.43-4.61(m,1H),6.79(dd,1H),6.89(td,1H),7.00-7.06(m,1H),7.09(d,1H),7.14(d,1H),7.30(d,1H),8.22(s,1H)。
实施例2-54-1
N-(2,4-二乙基苯基)-4-氟-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,对映异构体A
将外消旋化合物(±)N-(2,4-二乙基苯基)-4-氟-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺(实施例2-54；128mg)经由手性HPLC(系统：Agilent Prep 1200,2xPrep Pump,DLA,MWD,Prep FC；柱：Chiralpak IA,5μM250x20mm；注射：128mg，在5x 0.4mL(二氯甲烷)中；溶剂：己烷、2-丙醇、二乙基胺(90：10：0.1)；流速：25mL/min；检测：UV254nm)分离成它的对映异构体，得到46.1mg标题化合物(对映异构体A,保留时间范围3.5-4.3min)和40.4mg实施例2-54-2中所述的对映异构体B。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.85-1.25(m,16H),1.28-1.46(m,2H),1.69-1.89(m,3H),1.92-2.09(m,1H),2.38-2.69(m,4H,部分地被溶剂信号隐藏),4.45–4.60(m,1H),6.71-6.84(m,1H),6.84-6.96(m,1H),6.99-7.21(m,3H),7.30(d,1H),8.25(s,1H)。
实施例2-54-2
N-(2,4-二乙基苯基)-4-氟-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,对映异构体B
将外消旋化合物(±)N-(2,4-二乙基苯基)-4-氟-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺(实施例2-54；128mg)经由手性HPLC(系统：Agilent Prep 1200,2xPrep Pump,DLA,MWD,Prep FC；柱：Chiralpak IA,5μM250x20mm；注射：128mg，在5x 0.4mL二氯甲烷中；溶剂：己烷、2-丙醇、二乙基胺(90：10：0.1)；流速：25mL/min；检测：UV 254nm)分离成它的对映异构体，得到40.4mg标题化合物(对映异构体B,保留时间范围4.3-5.7min)和46.1mg实施例2-54-1中所述的对映异构体A。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.83-1.26(m,16H),1.30–1.48(m,2H),1.69–1.89(m,3H),1.94-2.05(m,1H),2.39-2.69(m,4H,部分地被溶剂信号隐藏),4.45–4.62(m,1H),6.71-6.84(m,1H),6.84-6.96(m,1H),6.99-7.21(m,3H),7.30(d,1H),8.25(s,1H)。
实施例2-55
1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-苯并咪唑-2-胺
所述化合物类似于实施例2-51制备，从100mg(0.1mmol)中间体1-29开始，得到88mg(50％)希望的产物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ[ppm]＝0.96(s,6H),1.10(s,6H),1.20-1.35(m,2H),1.54(d,2H(br)),2.05(t,2H),4.62(mc,1H),7.04(m,2H),7.29(m,2H),7.39(d,1H),7.58(m,1H),7.62(m,2H),8.93(s,1H)。
LC-MS：Rt＝1.35min；MS(ES+,M+1)：432。
表13中的实施例以类似于实施例2-51的方式制备，从相应的中间体开始，并且在适当的情况下如所述分离成它们的对映异构体。
表13
实施例2-64
(±)2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯
将4.0g(13.77mmol)(±)3-氨基-4-{[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]氨基}苯甲酸甲基酯(中间体1-4)溶解在274mL四氢呋喃中。添加3.02g(13.77mmol)异硫氰酸三氟甲氧基苯基酯和3.48(27.55mmol)N,N’-二异丙基碳化二亚胺，并将反应混合物在70℃搅拌64小时。除去溶剂，并将残留物用二氯甲烷(250mL)稀释。将有机相用水和盐水(各自100mL)洗涤。在经硫酸钠干燥之后，除去溶剂，并将残留物通过柱色谱法(Biotage,洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化，得到6g(92％)希望的产物。
UPLC-MS：Rt＝1.57min；m/z＝476.2(ES+,M+1)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.90-1.20(m,10H),1.41(t,2H),1.70-1.95(m,3H),1.95-2.11(m,1H),3.83(s,3H),4.69(t,1H),7.34(d,2H),7.67(s,2H),7.87(d,2H),7.93(s,1H),9.20(s,1H)。
实施例2-64-1
2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯,对映异构体A
将外消旋化合物(±)2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯(实施例2-64；5.9g)经由手性HPLC(系统：AgilentPrep 1200,2xPrep Pump,DLA,MWD,Prep FC；柱：Chiralpak IA,5μM 250x30mm；注射：6g，在18x 1.6mL二氯甲烷中；溶剂：己烷、2-丙醇、二乙基胺(70：30：0.1)；流速：40mL/min；检测：UV 254nm)分离成它的对映异构体，得到2.78g标题化合物(对映异构体A,保留时间范围：5.9-9.1min)和2.81g实施例2-64-2中所述的对映异构体B。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.90-1.18(m,10H),1.41(t,2H),1.70-1.98(m,3H),1.99-2.11(m,1H),3.83(s,3H),4.69(t,1H),7.34(d,2H),7.68(s,2H),7.85(d,2H),7.93(s,1H),9.18(s,1H)。
实施例2-64-2
2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯,对映异构体B
将外消旋化合物(±)2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯(实施例2-64；5.9g)经由手性HPLC(系统：AgilentPrep 1200,2xPrep Pump,DLA,MWD,Prep FC；柱：Chiralpak IA,5μM 250x30mm；注射：6g，在18x 1.6mL二氯甲烷中；溶剂：己烷、2-丙醇、二乙基胺(70：30：0.1)；流速：40mL/min；检测：UV 254nm)分离成它的对映异构体，得到2.81g标题化合物(对映异构体B,保留时间范围：9.1-14.1min)和2.77g实施例2-64-1中所述的对映异构体A。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.90-1.18(m,10H),1.41(t,2H),1.70-1.98(m,3H),1.99-2.11(m,1H),3.83(s,3H),4.69(t,1H),7.34(d,2H),7.68(s,2H),7.85(d,2H),7.93(s,1H),9.18(s,1H)。
表14中的实施例以类似于实施例2-64的方式制备，从相应的中间体开始并且在适当的情况下如所述分离成它们的对映异构体。
表14
实施例2-75
(±)2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸
将0.26g(0.55mmol)(±)2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯(实施例2-64)溶解在2,4mL二噁烷中。在添加0.026g(1.09mmol)氢氧化锂和0.78mL水之后，将反应混合物在70℃搅拌2.5小时。除去溶剂，并将反应混合物用水稀释。通过添加1MHCl将混合物的pH调节至pH 4。然后将混合物在室温搅拌两个小时。将析出物过滤，用水洗涤并随后干燥，得到0.25g(94％)希望的化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.90-1.22(m,10H),1.39(d,1H),1.54(d,1H),1.66-1.83(m,1H),1.93(br.s.,2H),2.09(t,1H),4.81(br.s.,1H),7.43(d,2H),7.70–7.88(m,4H),7.89(s,1H),10.40(br.s.,1H),12.80(br.s.,1H)。
Rt＝1.37min；m/z＝462.2(ES+,M+1)。
实施例2-75-1
2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸,对映异构体A
将0.83g(1.74mmol)2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯,对映异构体A(实施例2-64-1)溶解在7.42mL二噁烷中。在添加0.083g(3.47mmol)氢氧化锂和2.49mL水之后，将反应混合物在70℃搅拌两个小时。除去溶剂，并将反应混合物用水(10mL)稀释。在通过添加1M HCl将混合物的pH调节至pH4之后，将混合物在室温搅拌过夜。将析出物过滤，用水洗涤并随后干燥过夜，得到0.78g(93％)希望的化合物。
UPLC-MS：Rt＝1.36min；m/z＝462.2(ES+,M+1)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.90-1.22(m,10H),1.39(d,1H),1.54(d,1H),1.66-1.87(m,1H),1.93(br.s.,2H),2.09(t,1H),4.81(br.s.,1H),7.43(d,2H),7.70–7.85(m,4H),7.89(s,1H),10.35(br.S.,1H),12.80(br.s.,1H)。
实施例2-75-2
2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸,对映异构体B
将0.81g(1.69mmol)2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯,对映异构体B(实施例2-64-2)溶解在7.24mL二噁烷中。在添加0.081g(3.39mmol)氢氧化锂和2.41mL水之后，将反应混合物在70℃搅拌两个小时。除去溶剂，并将反应混合物用水(10mL)稀释。在通过添加1M HCl将混合物的pH调节至pH4之后，将混合物在室温搅拌过夜。将析出物过滤，用水洗涤并随后干燥过夜，得到0.74g(90％)希望的化合物。
UPLC-MS：Rt＝1.36min；m/z＝462.2(ES+,M+1)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.90-1.25(m,10H),1.39(d,1H),1.54(d,1H),1.66-1.87(m,1H),1.93(br.s.,2H),2.07(t,1H),4.80(br.s.,1H),7.43(d,2H),7.70–7.85(m,4H),7.90(s,1H),10.15(br.s.,1H),12.77(br.s.,1H)。
表15中的实施例以类似于实施例2-75的方式通过皂化示出的相应的酯制备。
表15
实施例2-83
(±)N-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
将0.40g(0.867mmol)(±)2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸(实施例2-75)溶解在2.7mL N,N-二甲基甲酰胺中。在添加0.45mL(2.60mmol)Hünig碱、0.52mL(1.04mmol)甲基胺在四氢呋喃中的2M溶液和1-丙烷膦酸环酐T3P溶液(50％，在N,N-二甲基甲酰胺中)之后，将反应混合物在室温搅拌3天。将反应混合物用水(10mL)稀释。在添加甲基-叔丁基醚之后，将混合物剧烈搅拌15分钟。将混合物用甲基-叔丁基醚萃取两次(每次25mL)。将合并的有机相用水和盐水洗涤。在经硫酸钠干燥之后，蒸发溶剂，并将残留物纯化(Isolera,洗脱剂：乙酸乙酯/己烷)，得到0.137g白色粉末，将其通过HPLC进一步纯化，最终得到希望的化合物(8.4mg,2％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.92-1.16(m,10H),1.33-1.46(m,2H),1.71-1.94(m,3H),2.05(t,1H),2.78(d,3H),4.67(t,1H),7.32(d,2H),7.51-7.62(m,2H),7.82(d,2H),7.90(s,1H),8.26(d,1H),9.11(s,1H)。
实施例2-84
(±)2-[(4-乙基苯基)氨基]-N-(2-羟基乙基)-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
将0.40g(0.99mmol)(±)2-[(4-乙基苯基)氨基]-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸(实施例2-79)溶解在6.1mL N,N-二甲基甲酰胺中。添加0.06g(0.99mmol)乙醇胺、0.62g(1.18mmol)PyBOP和0.21mL(1.18mmol)Hünig碱，并将反应混合物在室温搅拌5天。将反应混合物用水(10mL)稀释。在添加甲基-叔丁基醚(20mL)之后，将混合物剧烈搅拌15分钟。将混合物用甲基-叔丁基醚萃取两次(每次30mL)。将合并的有机相用水和盐水洗涤。在经硫酸钠干燥之后，蒸发溶剂，并将残留物通过HPLC纯化，得到0.25g＝52.8％希望的化合物。
UPLC-MS(方法B)：Rt＝1.39min；m/z＝449.3(ES+,M+1)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.92-1.20(m,13H),1.32-1.44(m,2H),1.68-1.93(m,3H),2.04(t,1H),2.50-2.61(m,2H),3.25-3.37(m,部分地被溶剂的水信号隐藏,2H),3.51(q,2H),4.58-4.72(m,2H),7.18(d,2H),7.50-7.56(m,2H),7.62(d,2H),7.90(s,1H),8.22(t,1H),8.80(s,1H)。
表16中的实施例以类似于实施例2-83或者2-84的方式制备，使用相应的起始材料(SM)和如示出在偶联步骤中使用T3P或者PyBOP。在适当的情况下，使用实施例2-75中所述的操作在偶联步骤之后得到羧酸。
表16
实施例2-126
N-[(6-氟-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)羰基]-N-甲基-L-丙氨酸甲基酯
将0.25g(0.52mmol)(±)6-氟-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸(实施例2-82)溶解在3.2mL N,N-二甲基甲酰胺中。添加在0.5mL N,N-二甲基甲酰胺中的0.10g(0.63mmol)N-甲基-L-丙氨酸甲基酯盐酸盐和0.15mL(1.04mmol)三乙胺。在添加0.33g(0.63mmol)PyBOP之后，添加0.27mL(1.56mmol)Hünig碱和6.4mg(0.05mmol)N,N-二甲基氨基吡啶，并将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物加载在快速柱(20g,洗脱剂：乙酸乙酯)上。除去溶剂，并将残留物用甲基-叔丁基醚溶解。在用水和盐水洗涤并经硫酸钠干燥之后，蒸发溶剂，并将残留物通过柱色谱法纯化，得到0.26g＝81.5％标题化合物，其为非对映异构体混合物。
UPLC-MS：Rt＝1.50min；m/z＝579(ES+,M+1)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.89-1.28(m,10H),1.28-1.49(m,5H),1.67-1.94(m,3H),2.03(t,1H),2.77-2.92(m,3H),3.57-3.73(m,3H),4.32–4.49和4.90–5.00(m,组合的1H),4.65(br.s.,1H),7.17-7.38(m,3H),7.57(d,1H),7.79(dd,2H),9.14(br.s.,1H)。
实施例2-126-1
N-[(6-氟-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)羰基]-N-甲基-L-丙氨酸甲基酯,非对映异构体A
将非对映异构体混合物N-[(6-氟-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)羰基]-N-甲基-L-丙氨酸甲基酯(实施例2-126；164mg)经由SFC(系统：Sepiatec Prep SFC100；柱：Chiralpak IA,5μM 250x20mm；注射：164mg，在12x 0.45mL甲醇/二氯甲烷4：1中；溶剂：CO2/2-丙醇(78：22)；流速：100mL/min；压力：150bar；温度：40℃；检测：UV 254nm)分离成它的非对映异构体，得到70mg标题化合物(非对映异构体A,保留时间范围：7.5-9.5min)和75mg实施例2-126-2中所述的非对映异构体B。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.88-1.28(m,10H),1.28-1.49(m,5H),1.67-1.93(m,3H),2.03(t,1H),2.77-2.93(m,3H),3.59-3.73(m,3H),4.40和4.97(q,组合的1H),4.65(br.s.,1H),7.16-7.38(m,3H),7.57(d,1H),7.72-7.85(m,2H),9.13(s,1H)。
实施例2-126-2
N-[(6-氟-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)羰基]-N-甲基-L-丙氨酸甲基酯,非对映异构体B
将非对映异构体混合物N-[(6-氟-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)羰基]-N-甲基-L-丙氨酸甲基酯(实施例2-126；164mg)经由SFC(系统：Sepiatec Prep SFC100；柱：Chiralpak IA,5μM 250x20mm；注射：164mg，在12x 0.45mL甲醇/二氯甲烷4：1中；溶剂：CO2/2-丙醇(78：22)；流速：100mL/min；压力：150bar；温度：40℃；检测：UV 254nm)分离成它的非对映异构体，得到75mg标题化合物(非对映异构体B,保留时间范围：10.5-13.5min)和70mg实施例2-126-1中所述的非对映异构体A。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.88-1.28(m,10H),1.28-1.49(m,5H),1.69-1.95(m,3H),2.03(t,1H),2.78-2.91(m,3H),3.58-3.74(m,3H),4.40和4.98(q,组合的1H),4.65(br.s.,1H),7.16-7.39(m,3H),7.57(d,1H),7.72-7.86(m,2H),9.13(s,1H)。
实施例2-136
1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-腈
所述化合物类似于实施例2-1制备，从0.3g(1.1mmol)中间体1-15开始，得到0.42g(81％)希望的产物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ[ppm]＝0.97(s,6H),1.13(s,6H),1.23-1.38(m,2H),1.54-1.61(m,2H),2.03(t,2H),4.68(m,1H),7.17(s,2H),7.39-7.43(m,2H),7.70-7.75(m,1H),7.78-7.82(m,2H),9.12(s,1H)。
实施例2-137
(±)5-溴-N-{4-[(三氟甲基)硫烷基]苯基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺
标题化合物以类似于实施例2-51的方式制备，从中间体1-2和1-异硫氰酸基-4-[(三氟甲基)硫烷基]苯(CAS No.[189281-95-6])开始。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.90-1.18(m,10H),1.32-1.48(m,2H),1.68–1.80(m,1H),1.80–1.93(m,2H),2.01(t,1H),4.68(t,1H),7.12-7.20(m,1H),7.52–7.62(m,2H),7.65(d,2H),7.83(d,2H),9.35(s,1H)。
UPLC-MS：Rt＝1.81min；m/z＝512.10(ES+,M+1)。
实施例2-139
2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸
标题化合物通过皂化相应的酯实施例2-72以类似于实施例2-75的方式制备。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.97(s,6H),1.11(s,6H),1.20-1.27(m,1H),1.31-1.36(m,1H),1.51-1.62(m,2H),2.05-2.10(t,2H),4.59-4.71(m,1H),7.32(d,2H),7.64-7.72(m,4H),7.92(s,1H),9.08(s,1H),12.42-12.57(br.s.,1H)。
UPLC-MS：Rt＝1.43min；m/z＝476(ES+,M+1)。
实施例2-149
(±)6-甲氧基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯
类似于实施例2-1：使(±)5-氨基-2-甲氧基-4-{[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]氨基}苯甲酸甲基酯(中间体1-31；1.9g,6.0mmol)与1-异硫氰酸基-4-(三氟甲氧基)苯(CASNo.[64285-95-6]；1.0eq.,1.3g,6.0mmol)和N,N'-二异丙基碳化二亚胺(2.0eq.,1.5g,1.9mL,12mmol)在THF(95mL)中在70℃反应过夜，在通过快速色谱法(SiO2-己烷/乙酸乙酯)纯化之后得到标题化合物(2.8g,83％)，其为外消旋顺式非对映异构体。
UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+＝506；Rt＝1.50min(方法E)。
将实施例2-149的外消旋物质的对映异构体通过手性制备性HPLC(系统：Agilent：Prep 1200,2xPrep Pump,DLA,MWD,Gilson：Liquid Handler215；柱：Chiralpak ID 5μm250x30mm；溶剂：己烷/2-丙醇70：30(v/v)；流速：50mL/min；温度：rt；溶液：2108mg/19.5mLDCM/MeOH；注射：39x 0.5mL；检测：UV 254nm)分离，并通过手性HPLC(系统：Waters：Alliance 2695,DAD 996,ESA：Corona；柱：Chiralpak ID 3μm 100x4.6mm；溶剂：己烷/2-丙醇70：30(v/v)；流速：1.0mL/min；温度：25℃；溶液：1.0mg/mL EtOH/MeOH 1：1；注射：5.0μl；检测：DAD 254nm)分析表征：
实施例2-149-1
6-甲氧基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯,对映异构体A
Rt＝3.22min
实施例2-149-2
6-甲氧基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯,对映异构体B
Rt＝4.23min
实施例2-150
(±)6-甲氧基-2-{[4-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯
将(±)5-氨基-2-甲氧基-4-{[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]氨基}苯甲酸甲基酯(中间体1-31；500mg,1.56mmol)在THF(10mL)中的溶液用1-异硫氰酸基-4-(丙-2-基氧基)苯(1.00eq.,302mg,1.56mmol)处理，并在室温搅拌3小时。添加EDC(2.00eq.,598mg,3.12mmol)，将反应混合物加热至70℃并在此温度继续搅拌3天。将混合物冷却至室温并倒入碳酸氢钠水溶液(10％)中。将水层用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层用饱和氯化铵溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。将得到的物质通过快速色谱法(SiO2-己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(565mg,72％)，其为外消旋顺式非对映异构体。
UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+＝480；Rt＝1.54min(方法F)。
将实施例2-150的外消旋物质的对映异构体通过手性制备性HPLC(系统：Agilent：Prep 1200,2xPrep Pump,DLA,MWD,Prep FC；柱：Chiralpak IC 5μm 250x30mm Nr.：009BF；溶剂：己烷/乙醇/二乙基胺70：30：0.1(v/v/v)；流速：50mL/min；温度：rt；溶液：430mg/4mLDCM/MeOH；注射：10x 0.4mL；检测：UV 254nm)分离，并通过手性HPLC(系统：Waters：Alliance 2695,DAD 996,ESA：Corona；柱：Chiralpak IC 3μm 100x4.6mm；溶剂：己烷/乙醇/二乙基胺70：30：0.1(v/v/v)；流速：1.0mL/min；温度：25℃；溶液：1.0mg/mL EtOH/MeOH1：1；注射：5.0μl；检测：DAD 254nm)和比旋光度分析表征：
实施例2-150-1
6-甲氧基-2-{[4-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯,对映异构体A
Rt＝5.12min；[α]D 20＝18.7°+/-0.18°(C＝1.0000g/100mL,甲醇)
实施例2-150-2
6-甲氧基-2-{[4-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯,对映异构体B
Rt＝6.13min；[α]D 20＝-17.5°+/-0.19°(C＝1.0000g/100mL,甲醇)
表17中的实施例以类似于实施例2-150的方式制备，从(±)5-氨基-2-甲氧基-4-{[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]氨基}苯甲酸甲基酯(中间体1-31)和相应的可商购的硫代异氰酸酯开始。对映异构体根据给出的操作分离和分析。
表17
实施例2-153
(±)6-甲氧基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸
类似于实施例2-26：使(±)6-甲氧基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯(实施例2-149；125mg,0.247mmol)与氢氧化锂(5.0eq.,10mg,1.2mmol)在THF/水的混合物(1：1,4mL)中在70℃反应过夜，得到标题化合物(115mg,90％)，其不经进一步纯化。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.97–1.00(m,6H),1.05–1.15(m,4H),1.38–1.45(m,2H),1.71–1.91(m,3H),2.03(t,1H),3.88(s,3H),4.62–4.71(m,1H),7.09(s,1H),7.31–7.34(m,2H),7.69(s,1H),7.76–7.79(m,2H),9.16(br.s.,1H),12.21(br.s.,1H)。
UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+＝492；Rt＝1.39min(方法E)。
表18中的实施例以类似于实施例2-153的方式制备，从给出的酯前体开始。实施例2-156、2-156-1和2-156-2通过制备性HPLC纯化。
表18
实施例2-157
(±)6-甲氧基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
类似于实施例2-33：使(±)6-甲氧基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸(实施例2-153；59mg,0.12mmol)与HATU(1.2eq.,55mg,0.14mmol)、三乙胺(1.2eq.,15mg,20μL,0.14mmol)和1,4-二噁烷中的氨溶液(1.20eq.,288μL 0.5M溶液)在THF(1mL)中在室温反应过夜，在快速色谱法(SiO2-己烷/乙酸乙酯)之后得到标题化合物(29mg,49％)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.98–1.00(m,6H),1.05–1.15(m,4H),1.39–1.44(m,2H),1.71–1.90(m,3H),2.03(t,1H),3.96(s,3H),4.59–4.69(m,1H),7.06(s,1H),7.30–7.33(m,2H),7.39(br.s.,1H),7.65(br.s.,1H),7.75–7.80(m,2H),7.86(s,1H),9.04(br.s.,1H)。
UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+＝491；Rt＝1.29min(方法E)。
表19中的实施例以类似于实施例2-157的方式制备，从给出的羧酸前体开始。
表19
参照实施例3-26
(±)6-(乙氧基甲氧基)-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺
将0.23g(0.75mmol)(±)4-(乙氧基甲氧基)-N2-[(顺式)3,3,5-三甲基环己基]苯-1,2-二胺(中间体1-32,顺式-非对映异构体)溶解在15mL四氢呋喃中。添加0.164g(0.75mmol)异硫氰酸三氟甲氧基苯基酯(可商购，CAS-RN：64285-95-6)和0.19g(1.5mmol)N,N-二异丙基碳化二亚胺，并将反应混合物在60℃搅拌过夜。除去溶剂，并将残留物通过HPLC-柱色谱法纯化，得到0.26g(70％)希望的产物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.91-1.10(m,10H),1.16(t,3H),1.37-1.46(m,2H),1.67-1.80(m,1H),1.80–1.94(m,2H),1.96–2.05(m,1H),3.70(q,2H),4.56–4.70(m,1H),5.19(s,2H),6.76–6.82(m,1H),7.18–7.22(m,1H),7.27–7.36(m,3H),7.76(d,2H),8.95(s,1H)。
UPLC-MS(方法D)：Rt＝1.68min；m/z＝492(M+H)+。
以下实施例类似于参照实施例3-26制备，从中间体1-34至1-37和相应的硫代异氰酸酯开始。
表20
以下实施例从可商购的起始材料开始类似于上述操作制备。
表21
此外，本发明通式(I)的化合物可通过本领域技术人员已知的任何方法而转化为本文所述的任何盐。同样地，本发明的通式(I)的化合物的任何盐可通过本领域技术人员已知的任何方法而转化为游离化合物。
本发明化合物的药物组合物
本发明还涉及包含一或多种本发明的化合物的药物组合物。可利用这些组合物通过向有此需要的患者给药来实现期望的药理学作用。就本发明而言，患者是需要治疗具体病症或疾病的包括人在内的哺乳动物。因此，本发明包括这样的药物组合物，其包含药学上可接受的载体和药学有效量的本发明的化合物或其盐。药学上可接受的载体优选是这样的载体，其在与活性成分的有效活性一致的浓度下对患者相对无毒且无害，以致于由所述载体引起的任何副作用不会破坏所述活性成分的有益作用。化合物的药学有效量优选是对正在治疗的具体病症产生结果或者产生影响的量。可使用包括速释、缓释和定时释放制剂在内的任何有效的常规剂量单位形式，将本发明化合物与本领域熟知的药学上可接受的载体一起以如下方式给药：口服、肠胃外、局部、鼻腔、眼部(ophthalmically)、眼部(optically)、舌下、直肠、阴道给药等。
对于口服给药，可将所述化合物配制成固体或液体制剂，例如胶囊剂、丸剂、片剂、锭剂、含片、熔胶剂、散剂、溶液剂、混悬剂或乳剂，并且可根据本领域已知的用于制备药物组合物的方法来制备。固体单位剂型可为胶囊剂，其可为普通的硬胶囊或软胶囊型，包含例如表面活性剂、润滑剂和惰性填充剂，例如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉。
在另一实施方式中，可将本发明化合物和常规片剂基质(例如乳糖、蔗糖和玉米淀粉)一起与如下物质组合压制成片剂：粘合剂(例如阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶)，用于辅助给药后片剂的分解和溶出的崩解剂(例如土豆淀粉、褐藻酸、玉米淀粉和瓜尔胶、黄蓍胶、阿拉伯胶)，用于提高片剂制粒的流动性并且防止片剂材料与片剂模具和冲头的表面粘附的润滑剂(例如滑石、硬脂酸或硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌)，染料，着色剂，以及用于改善片剂的感官性质并使它们更容易被患者接受的调味剂(例如薄荷油、冬青油或樱桃香精)。用于口服液体剂型的适合的赋形剂包括磷酸二钙和稀释剂(例如水和醇(例如乙醇、苯甲醇和聚乙二醇))，添加或不添加药学上可接受的表面活性剂、助悬剂或乳化剂。可以存在各种其他物质作为包衣或者以其它方式用于改变剂量单位的物理形式。例如可用虫胶、糖或二者包裹片剂、丸剂或胶囊剂。
可分散的散剂和颗粒剂适合用于制备水性混悬剂。它们提供与分散剂或润湿剂、助悬剂以及一或多种防腐剂混合的活性成分。适合的分散剂或润湿剂和助悬剂的实例为上文提及的那些。还可存在另外的赋形剂，例如上文所述的那些甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可为水包油乳剂的形式。油相可为植物油，例如液体石蜡、或植物油的混合物。适合的乳化剂可为(1)天然树胶，例如阿拉伯树胶和黄蓍胶，(2)天然磷脂，例如大豆磷脂和卵磷脂，(3)衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如脱水山梨糖醇单油酸酯，(4)所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇酐单油酸酯。所述乳剂还可包含甜味剂和调味剂。
可通过将所述活性成分悬浮在植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)中或者悬浮在矿物油(例如液体石蜡)中来配制油性混悬剂。所述油性混悬剂可包含增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。所述混悬剂还可包含一或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯；一或多种着色剂；一或多种调味剂；以及一或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。
可用甜味剂(例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖)来配制糖浆剂和酏剂。此类制剂还可包含缓和剂和防腐剂(例如尼泊金甲酯和尼泊金丙酯)以及调味剂和着色剂。
还可将本发明的化合物以所述化合物的注射剂量进行肠胃外给药，即皮下、静脉内、眼内、滑膜内、肌内或腹腔给药，所述注射剂量优选在含有药物载体的生理学可接受的稀释剂中，所述药物载体可为无菌液体或液体的混合物，所述液体例如水，盐水，葡萄糖水溶液和相关的糖溶液，醇(例如乙醇、异丙醇或十六醇)，二醇(例如丙二醇或聚乙二醇)，甘油缩酮(例如2,2-二甲基-1,1-二氧戊环-4-甲醇)，醚(例如聚(乙二醇)400)，油，脂肪酸，脂肪酸酯或脂肪酸甘油酯或乙酰化脂肪酸甘油酯，所述稀释剂添加或不添加有药学上可接受的表面活性剂(例如肥皂或去污剂)，助悬剂(例如果胶、卡波姆、甲基纤维素、羟丙甲纤维素或羧甲基纤维素)，或乳化剂和其他药学助剂。
可用于本发明的肠胃外制剂中的示例性的油是那些源于石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄榄油、凡士林和矿物油。适合的脂肪酸包括油酸、硬脂酸、异硬脂酸和肉豆蔻酸。适合的脂肪酸酯是例如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。适合的肥皂包括脂肪酸的碱金属盐、铵盐和三乙醇胺盐，且适合的去污剂包括阳离子去污剂，例如二甲基二烷基卤化铵、烷基卤化吡啶鎓和烷基胺乙酸盐；阴离子去污剂，例如烷基磺酸盐、芳基磺酸盐和烯烃磺酸盐、烷基硫酸盐和烷基磺基琥珀酸盐、烯烃硫酸盐和烯烃磺基琥珀酸盐、醚硫酸盐和醚磺基琥珀酸盐以及单酸甘油酯硫酸盐和单酸甘油酯磺基琥珀酸盐；非离子型去污剂，例如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺以及聚(氧乙烯-氧丙烯)、或环氧乙烷共聚物或环氧丙烷共聚物；以及两性去污剂，例如烷基-β-氨基丙酸盐和2-烷基咪唑啉季铵盐，以及其混合物。
本发明的肠胃外组合物通常会在溶液中包含约0.5重量％-约25重量％的所述活性成分。还可有利地使用防腐剂和缓冲剂。为了最小化或消除对注射部位的刺激，此类组合物可包含亲水-亲脂平衡(HLB)优选为约12-约17的非离子表面活性剂。此类制剂中表面活性剂的量优选为约5重量％-约15重量％。所述表面活性剂可为具有以上HLB的单一成分，或者为两种或多种具有期望的HLB的成分的混合物。
用于肠胃外制剂的示例性表面活性剂是聚乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯类(例如脱水山梨糖醇单油酸酯)，以及环氧乙烷与疏水性基质(由环氧丙烷和丙二醇缩合形成)的高分子量加合物。
所述药物组合物可为注射用无菌水性混悬剂的形式。可根据已知的方法使用如下物质配制此类混悬剂：适合的分散剂或润湿剂和助悬剂例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂，其可为天然磷脂(例如卵磷脂)、氧化烯与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如十七乙烯氧基鲸蜡醇)、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯)、或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。
无菌注射制剂还可为在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的注射用无菌溶液剂或混悬剂。可使用的稀释剂和溶剂为例如水、林格溶液、等渗氯化钠溶液和等渗葡萄糖溶液。另外，通常将无菌不挥发油用作溶剂或悬浮介质。就此而言，可使用任何刺激性小的不挥发油，包括合成的单酸甘油酯或甘油二酯。另外，可将脂肪酸(例如油酸)用于注射剂的制备中。
还可将本发明的组合物以用于药物的直肠给药的栓剂的形式给药。可通过将药物与在常温下为固体但是在直肠温度下为液体并且因此可在直肠中熔化而释放所述药物的适合的无刺激性的赋形剂混合来制备这些组合物。此类物质是例如可可脂和聚乙二醇。
本发明的方法中使用的另一种制剂利用透皮递送装置(“贴剂”)。此类透皮贴剂可用于提供可控量的本发明化合物的连续或非连续注入。用于递送药剂的透皮贴剂的构造和使用是本领域公知的(参见例如1991年6月11日公告的第5,023,252号美国专利，其通过引用合并于此)。可将此类贴剂构造成用于药剂的连续地、脉冲式或按需递送。
用于肠胃外给药的控释制剂包括本领域已知的脂质体微球、聚合物微球和聚合物凝胶制剂。
可能需要或必须通过机械递送装置将所述药物组合物递送至患者。用于递送药剂的机械递送装置的构造和使用是本领域公知的。例如将药物直接给药至脑的直接技术通常涉及将药物递送导管置入患者的脑室系统以绕过血脑屏障。用于将药剂运输至身体的特定解剖学位置的一种此类植入式递送系统记载于1991年4月30日公告的第5,011,472号美国专利。
本发明的组合物必须或视需要还可包含通常被称作载体或稀释剂的其他常规的药学上可接受的制剂成分。可使用将此类组合物制备成适合的剂型的常规操作。此类成分和操作包括记载于如下参考文献中的那些，所述参考文献均通过引用合并于此：Powell、M.F.等人，"Compendium ofExcipients for Parenteral Formulations"PDA JournalofPharmaceutical Science&Technology1998、52(5)、238-311；Strickley、R.G"Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the UnitedStates(1999)-Part-1"PDAJournal ofPharmaceutical Science&Technology 1999、53(6)、324-349；以及Nema、S.等人，"Excipients and Their Use in Injectable Products"PDA Journal of Pharmaceutical Science&Technology 1997、51(4)、166-171。
适当时可用于将所述组合物配制成用于其预期的给药途径的常用药物成分包括：
酸化剂(实例包括但不限于乙酸、柠檬酸、富马酸、盐酸、硝酸)；
碱化剂(实例包括但不限于氨水、碳酸铵、二乙醇胺、单乙醇胺、氢氧化钾、硼酸钠、碳酸钠、氢氧化钠、三乙醇胺(triethanolamine)、三乙醇胺(trolamine))；
吸附剂(实例包括但不限于粉状纤维素和活性炭)；
气雾剂抛射剂(实例包括但不限于二氧化碳、CCl2F2、F2ClC-CClF2和CClF3)；
驱空气剂(air displacement agent)(实例包括但不限于氮气和氩气)；
抗真菌防腐剂(实例包括但不限于苯甲酸、尼泊金丁酯、尼泊金乙酯、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、苯甲酸钠)；
抗菌防腐剂(实例包括但不限于苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、西吡氯铵、三氯叔丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞和硫柳汞)；
抗氧化剂(实例包括但不限于抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸盐、丁羟茴醚、丁羟甲苯、次磷酸、硫代甘油、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、甲醛次硫酸氢钠、焦亚硫酸钠)；
粘合物质(实例包括但不限于嵌段聚合物、天然和合成橡胶、聚丙烯酸酯、聚氨酯、硅酮、聚硅氧烷以及苯乙烯-丁二烯共聚物)；
缓冲剂(实例包括但不限于偏磷酸钾、磷酸氢二钾、乙酸钠、无水柠檬酸钠以及柠檬酸钠二水合物)；
载剂(实例包括但不限于阿拉伯胶糖浆、芳香剂糖浆、芳香剂酏剂、樱桃糖浆、可可糖浆、橙皮糖浆、糖浆、玉米油、矿物油、花生油、芝麻油、抑菌的氯化钠注射液和抑菌的注射用水)；
螯合剂(实例包括但不限于依地酸二钠和依地酸)；
着色剂(实例包括但不限于FD&C RedNo.3、FD&C RedNo.20、FD&C YellowNo.6、FD&C Blue No.2、D&C GreenNo.5、D&C Orange No.5、D&C RedNo.8、焦糖以及氧化铁红)；
澄清剂(实例包括但不限于膨润土)；
乳化剂(实例包括但不限于阿拉伯胶、聚西托醇、鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯50单硬脂酸酯)；
成胶囊剂(实例包括但不限于明胶和邻苯二甲酸醋酸纤维素)；
香料(实例包括但不限于茴香油、肉桂油、可可、薄荷醇、橙油、薄荷油和香草醛)；
湿润剂(实例包括但不限于甘油、丙二醇和山梨糖醇)；
研磨剂(实例包括但不限于矿物油和甘油)；
油(实例包括但不限于花生油(arachis oil)、矿物油、橄榄油、花生油(peanutoil)、芝麻油和植物油)；
软膏基质(实例包括但不限于羊毛脂、亲水软膏、聚乙二醇软膏、凡士林、亲水凡士林、白色软膏、黄色软膏以及玫瑰水软膏)；
渗透增强剂(透皮递送)(实例包括但不限于一羟基或多羟基醇类、一价或多价醇类、饱和或不饱和脂肪醇类、饱和或不饱和脂肪酯类、饱和或不饱和二羧酸类、精油类、磷脂酰衍生物、脑磷脂、萜烯、酰胺类、醚类、酮类和脲类)；
增塑剂(实例包括但不限于邻苯二甲酸二乙酯和甘油)；
溶剂(实例包括但不限于乙醇、玉米油、棉籽油、甘油、异丙醇、矿物油、油酸、花生油、纯化水、注射用水、无菌注射用水和无菌冲洗用水)；
硬化剂(实例包括但不限于鲸蜡醇、鲸蜡酯蜡、微晶蜡、石蜡、硬脂醇、白蜡和黄蜡)；
栓剂基质(实例包括但不限于可可脂和聚乙二醇(混合物))；
表面活性剂(实例包括但不限于苯扎氯铵、壬苯醇醚10、辛苯昔醇9、聚山梨酯80、月桂基硫酸钠和脱水山梨糖醇单棕榈酸酯)；
助悬剂(实例包括但不限于琼脂、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、高岭土、甲基纤维素、黄蓍胶和硅酸镁铝)；
甜味剂(实例包括但不限于阿司帕坦、葡萄糖、甘油、甘露醇、丙二醇、糖精钠、山梨糖醇和蔗糖)；
片剂抗粘附剂(实例包括但不限于硬脂酸镁和滑石)；
片剂粘合剂(实例包括但不限于阿拉伯胶、褐藻酸、羧甲基纤维素钠、可压缩糖、乙基纤维素、明胶、液体葡萄糖、甲基纤维素、非交联聚乙烯吡咯烷酮和预胶凝淀粉)；
片剂和胶囊剂稀释剂(实例包括但不限于磷酸氢钙、高岭土、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、粉状纤维素、沉淀碳酸钙、碳酸钠、磷酸钠、山梨糖醇和淀粉)；
片剂包衣剂(实例包括但不限于液体葡萄糖、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素和虫胶)；
片剂直接压制赋形剂(实例包括但不限于磷酸氢钙)；
片剂崩解剂(实例包括但不限于褐藻酸、羧甲基纤维素钙、微晶纤维素、泼拉克林钾、交联聚乙烯吡咯烷酮、藻酸钠、淀粉羟乙酸钠和淀粉)；
片剂助流剂(实例包括但不限于胶体二氧化硅、玉米淀粉和滑石)；
片剂润滑剂(实例包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、硬脂酸和硬脂酸锌)；
片剂/胶囊剂遮光剂(实例包括但不限于二氧化钛)；
片剂抛光剂(实例包括但不限于巴西棕榈蜡和白蜡)；
增稠剂(实例包括但不限于蜂蜡、鲸蜡醇和石蜡)；
张度剂(实例包括但不限于葡萄糖和氯化钠)；
增粘剂(实例包括但不限于褐藻酸、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸钠和黄蓍胶)；以及
润湿剂(实例包括但不限于十七乙烯氧基鲸蜡醇、卵磷脂、山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯和聚氧乙烯硬脂酸酯)。
本发明的药物组合物可举例如下：
无菌静脉内溶液剂：可使用无菌注射用水制备本发明的期望化合物的5mg/mL溶液，可视需要调节pH。用无菌5％葡萄糖将所述溶液稀释至1-2mg/mL用于给药，并且在约60min内以静脉内输注给药。
用于静脉内给药的冻干粉：可用(i)100-1000mg的冻干粉形式的本发明的期望化合物，(ii)32-327mg/mL柠檬酸钠，和(iii)300-3000mg葡聚糖40制备无菌制剂。用无菌注射用盐水或5％葡萄糖将该制剂复溶至10-20mg/mL的浓度，然后用盐水或5％葡萄糖进一步稀释至0.2-0.4mg/mL，并且静脉内推注或在15-60分钟内静脉内输注给药。
肌内注射混悬剂：可制备以下溶液剂或混悬剂用于肌内注射：
50mg/mL期望的水不溶性的本发明化合物
5mg/mL羧甲基纤维素钠
4mg/mL TWEEN 80
9mg/mL氯化钠
9mg/mL苯甲醇
硬壳胶囊剂：通过各自用100mg粉状活性成分、150mg乳糖、50mg纤维素和6mg硬脂酸镁填充标准的两片式硬肉冻(galantine)胶囊来制备大量的单位胶囊剂。
软胶囊剂：制备活性成分在可消化的油(例如大豆油、棉籽油或橄榄油)中的混合物并且通过容积式泵注入熔化的明胶中以形成包含100mg所述活性成分的软胶囊。将胶囊洗涤并干燥。可将所述活性成分溶解于聚乙二醇、甘油和山梨糖醇的混合物中以制备水混溶性药物混合物。
片剂：通过常规操作制备大量片剂，使得剂量单位为100mg活性成分、0.2mg胶体二氧化硅、5mg硬脂酸镁、275mg微晶纤维素、11mg淀粉和98.8mg乳糖。可采用适当的水性和非水性包衣以增加适口性、改善外观和稳定性或延迟吸收。
速释片剂/胶囊剂：这些是通过常规方法和新方法制备的固体口服剂型。不需用水而将这些单位口服，用于药物的即刻溶出和递送。将所述活性成分混合在包含诸如糖、明胶、果胶和甜味剂的成分的液体中。通过冷冻干燥和固态萃取技术使这些液体固化成固体片剂或囊片。可将药物化合物与粘弹性和热弹性的糖和聚合物或泡腾组分一起压片以制备用于在不需要水的条件下速释的多孔基质。
组合治疗
本发明中的术语“组合”按本领域技术人员已知的含义使用，并且可作为固定组合、非固定组合或者多部分试剂盒(kit-of-parts)存在。
本发明中的“固定组合”按本领域技术人员已知的含义使用，并且定义为这样的组合：其中所述第一活性成分和所述第二活性成分在一个单位剂量中或者在单一实体中一起存在。“固定组合”的一个实例是这样的药物组合物：其中所述第一活性成分和所述第二活性成分存在于用于同时给药的混合物中，例如制剂中。“固定组合”的另一实例是这样的药物组合：其中所述第一活性成分和所述第二活性成分存在于一个单位中而不混合。
本发明中的非固定组合或者“多部分试剂盒”按本领域技术人员已知的含义使用，并且定义为这样的组合：其中所述第一活性成分和所述第二活性成分存在于超过一个单位中。非固定组合或者多部分试剂盒的一个实例是这样的组合：其中所述第一活性成分和所述第二活性成分分开存在。非固定组合或者多部分试剂盒的组分可分开、相继、同时、并行或者按时间顺序交错给药。
本发明化合物可作为单独的药剂或者与一种或者多种其它药剂组合给药，其中所述组合不导致不可接受的不良影响。本发明还涉及这种组合。例如，本发明化合物可与以下物质组合：已知化疗剂或者抗癌剂，例如抗-过度增殖或者其它适应症的药物等，以及其混合物和组合。其它适应症药物包括但不限于抗血管生成药物、有丝分裂抑制剂、烷基化剂、抗代谢药物、DNA嵌入抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、生物应答调节剂，或者抗激素剂。
术语“化疗抗癌剂”包括但不限于
131I-chTNT、阿巴瑞克、阿比特龙、阿柔比星、阿地白介素、阿仑单抗、阿利维A酸、六甲蜜胺、氨鲁米特、氨柔比星、安吖啶、阿那曲唑、小白菊内酯衍生物(arglabin)、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿扎胞苷、巴利昔单抗、BAY 1000394、贝洛替康、苯达莫司汀、贝伐珠单抗、贝沙罗汀、比卡鲁胺、比生群、博来霉素、硼替佐米、布舍瑞林、白消安、卡巴他赛、亚叶酸钙、左亚叶酸钙、卡培他滨、卡铂、卡莫氟、卡莫司汀、卡妥索单抗、塞来昔布、西莫白介素、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、氯地孕酮、氮芥、顺铂、克拉屈滨、氯膦酸、氯法拉滨、copanlisib、克立他酶、环磷酰胺、环丙孕酮、阿糖胞苷、达卡巴嗪、更生霉素、达依泊汀α、达沙替尼、柔红霉素、地西他滨、地加瑞克、地尼白介素2融合毒素、地诺单抗、地洛瑞林、二溴螺氯铵、多西紫杉醇、去氧氟尿苷、多柔比星、多柔比星+雌酮、艾库组单抗(eculizumab)、依决洛单抗、依利醋铵、艾曲波帕、内皮他丁、依诺他滨、表柔比星、环硫雄醇、阿法依伯汀、倍他依泊汀、依他铂、艾日布林、埃罗替尼、雌二醇、雌氮芥、依托泊甙、依维莫司、依西美坦、法倔唑、非格司亭、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟他胺、福美坦、福莫司汀、氟维司群、硝酸镓、加尼瑞克、吉非替尼、吉西他滨、吉姆单抗、氧化型谷光氨肽(glutoxim)、戈舍瑞林、二盐酸组胺、组氨瑞林、羟基尿素、I-125种子、伊班膦酸、替伊莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、咪喹莫特、英丙舒凡、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、易普利姆玛(ipilimumab)、伊立替康、伊沙匹隆、兰瑞肽、拉帕替尼、来那度胺、来格司亭、香菇多糖、来曲唑、亮丙瑞林、左旋咪唑、利舒脲、洛铂、洛莫司汀、氯尼达明、马索罗酚、甲羟孕酮、甲地孕酮、美法仑、美雄烷、巯嘌呤、甲氨蝶呤、甲氧沙林、氨基酮戊酸甲酯、甲睾酮、米伐木肽(mifamurtide)、米替福新、米铂、二溴甘露醇、米托胍腙、二溴卫矛醇、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、奈达铂、奈拉滨、尼洛替尼、尼鲁米特、尼妥珠单抗、尼莫司汀、硝氨丙吖啶、奥法木单抗(ofatumumab)、奥美拉唑、奥普瑞白介素、奥沙利铂、p53基因治疗、紫杉醇、帕利夫明、钯-103种子、帕米磷酸、帕木单抗、帕唑帕尼、培门冬酶、PEG-倍他依泊汀(甲氧基PEG-倍他依泊汀)、聚乙二醇化非格司亭、聚乙二醇化干扰素α-2b、培美曲塞、喷他佐辛、喷司他丁、培洛霉素、培磷酰胺、溶链菌、吡柔比星、普乐沙福、普利霉素、聚氨葡糖、聚磷酸雌二醇、云芝多糖-k、卟吩姆钠、普拉曲沙、泼尼氮芥、丙卡巴肼、喹高利特、氯化镭-233、雷洛昔芬、雷替曲塞、雷莫司汀、丙亚胺、refametinib、瑞戈非尼、利塞膦酸、利妥昔单抗、罗米地辛、罗米司亭、沙格司亭、sipuleucel-T、西左非兰、索布佐生、甘氨双唑钠、索拉非尼、链脲菌素、舒尼替尼、他拉泊芬、他米巴罗汀、他莫昔芬、他索那敏、替西白介素、喃氟啶、喃氟啶+吉美嘧啶+奥替拉西、替莫泊芬、替莫唑胺、替西罗莫司、替尼泊甙、睾酮、替曲膦、沙立度胺、噻替派、胸腺法新、硫鸟嘌呤、托珠单抗、托泊替坎、托瑞米芬、托西莫单抗、曲贝替定、曲妥珠单抗、曲奥舒凡、维甲酸、曲洛司坦、曲普瑞林、曲磷胺、色氨酸、乌苯美司、戊柔比星、凡德他尼、伐普肽、维罗非尼(vemurafenib)、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春氟宁、长春瑞滨、伏立诺他、伏氯唑、钇-90玻璃微球、净司他丁、净司他丁斯酯、唑来膦酸、佐柔比星。
还可将本发明的化合物与蛋白质治疗剂组合给药。适用于治疗癌症或其他血管生成病症并且适于和本发明的组合物一起使用的此类蛋白质治疗剂包括但不限于干扰素(例如α、β或γ干扰素)、超激动性单克隆抗体、Tuebingen、TRP-1蛋白质疫苗、初乳肽(Colostrinin)、抗-FAP抗体、YH-16、吉姆单抗、英夫利昔单抗、西妥昔单抗、曲妥珠单抗、地尼白介素2融合毒素、利妥昔单抗、α1胸腺素、贝伐珠单抗、美卡舍明、美卡舍明林菲培(mecasermin rinfabate)、奥普瑞白介素、那他珠单抗、rhMBL、MFE-CP1+ZD-2767-P、ABT-828、ErbB2-特异性免疫毒素、SGN-35、MT-103、林菲培、AS-1402、B43-染料木黄酮、L-19系放射免疫治疗剂、AC-9301、NY-ESO-1疫苗、IMC-1C11、CT-322、rhCC10、r(m)CRP、MORAb-009、阿维库明(aviscumine)、MDX-1307、Her-2疫苗、APC-8024、NGR-hTNF、rhH1.3、IGN-311、内皮抑素、伏洛昔单抗(volociximab)、PRO-1762、来沙木单抗(lexatumumab)、SGN-40、帕妥珠单抗、EMD-273063、L19-IL-2融合蛋白、PRX-321、CNTO-328、MDX-214、替加泊肽、CAT-3888、拉贝珠单抗(labetuzumab)、发射a粒子的放射性同位素交联的林妥珠单抗、EM-1421、HyperAcute疫苗、西莫白介素单抗(tucotuzumab celmoleukin)、加利昔单抗(galiximab)、HPV-16-E7、Javelin-前列腺癌、Javelin-黑素瘤、NY-ESO-1疫苗、EGF疫苗、CYT-004-MelQbG10、WT1肽、奥戈伏单抗、奥法木单抗、扎鲁木单抗、贝辛白介素(cintredekinbesudotox)、WX-G250、α-干扰素白蛋白(Albuferon)、aflibercept、地诺塞麦(denosumab)、疫苗、CTP-37、依芬古单抗(efungumab)或131I-chTNT-1/B。用作蛋白质治疗剂的单克隆抗体包括但不限于莫罗单抗-CD3、阿昔单抗、依决洛单抗、达珠单抗、吉姆单抗、阿仑珠单抗、替伊莫单抗(ibritumomab)、西妥昔单抗、贝伐珠单抗、依法利珠单抗(efalizumab)、阿达木单抗、奥马珠单抗(omalizumab)、莫罗单抗-CD3、利妥昔单抗、达珠单抗、曲妥珠单抗、帕利珠单抗、巴利昔单抗以及英夫利昔单抗。
本申请限定的通式(I)化合物可任选地与以下物质中的一种或者多种组合给药：ARRY-162、ARRY-300、ARRY-704、AS-703026、AZD-5363、AZD-8055、BEZ-235、BGT-226、BKM-120、BYL-719、CAL-101、CC-223、CH-5132799、deforolimus、E-6201、enzastaurin、GDC-0032、GDC-0068、GDC-0623、GDC-0941、GDC-0973、GDC-0980、GSK-2110183、GSK-2126458、GSK-2141795、MK-2206、novolimus、OSI-027、哌立福辛、PF-04691502、PF-05212384、PX-866、雷帕霉素、RG-7167、RO-4987655、RO-5126766、司美替尼、TAK-733、曲美替尼、曲西立滨、UCN-01、WX-554、XL-147、XL-765、佐他莫司、ZSTK-474。
一般而言，将细胞毒性剂和/或细胞抑制剂与本发明的化合物或组合物组合使用会起到以下作用：
(1)与单独给药每种药剂相比在减少肿瘤生长或者甚至消除肿瘤方面产生更好的功效，
(2)允许给药更少量的所给药的化疗药剂，
(3)提供化疗治疗，其被患者良好地耐受并且具有的有害药理学并发症比在单一药剂化疗和某些其他组合疗法中所观察到的少，
(4)允许哺乳动物特别是人的治疗范围更广的不同癌症类型，
(5)提供受治疗患者中更高的应答率，
(6)与标准的化疗治疗相比提供受治疗患者中更长的存活时间，
(7)提供更长的肿瘤进展时间，和/或
(8)与其他癌症药剂组合产生拮抗效应的已知情况相比，得到至少与单独使用的药剂一样好的功效和耐受性。
使细胞对放射敏感的方法
在本发明的一个具体实施方式中，本发明的化合物可用于使细胞对放射敏感。即，在细胞的放射处理之前用本发明的化合物处理细胞使得所述细胞与未用本发明的化合物进行任何处理时所述细胞的情况相比更容易发生DNA损伤和细胞死亡。在一个方面中，用至少一种本发明的化合物处理细胞。
因此，本发明还提供杀灭细胞的方法，其中将一或多种本发明的化合物与常规放射疗法一起施用于细胞。
本发明还提供使细胞更容易发生细胞死亡的方法，其中在处理所述细胞前用一或多种本发明的化合物处理所述细胞以引起或诱导细胞死亡。在一个方面中，用一或多种本发明的化合物处理所述细胞后，用至少一种化合物、至少一种方法或它们的组合处理所述细胞以引起DNA损伤从而用于抑制正常细胞的功能或杀灭所述细胞。
在一个实施方式中，通过用至少一种DNA损伤剂处理细胞将所述细胞杀灭。即，用一或多种本发明的化合物处理细胞使所述细胞对细胞死亡敏感后，用至少一种DNA损伤剂处理所述细胞以杀灭所述细胞。用于本发明中的DNA损伤剂包括但不限于化疗剂(例如顺铂)、电离辐射(X-射线、紫外线辐射)、致癌剂和致突变剂。
在另一实施方式中，通过用至少一种方法处理细胞以引起或诱导DNA损伤将所述细胞杀灭。此类方法包括但不限于：激活细胞信号转导途径(当所述途径被激活时引起DNA损伤)、抑制细胞信号转导途径(当所述途径被抑制时引起DNA损伤)以及诱导细胞中的生物化学变化(其中所述变化引起DNA损伤)。作为非限制性实例，可抑制细胞中的DNA修复途径，由此阻止DNA损伤的修复并且导致细胞中DNA损伤的异常积累。
在本发明的一个方面，在进行辐射或进行引起细胞中DNA损伤的其他诱导之前向细胞给药本发明的化合物。在本发明的另一方面，在进行辐射或进行引起细胞的DNA损伤的其他诱导的同时向细胞给药本发明的化合物。在本发明的又一方面，在进行辐射或进行引起细胞的DNA损伤的其他诱导开始之后立即向细胞给药本发明的化合物。
在另一方面，所述细胞在体外。在另一实施方式中，所述细胞在体内。
如上文所述，已令人惊讶地发现本发明的化合物有效地抑制纺锤体组装检查点并且因此可用于治疗或预防由不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答引起的疾病，或者伴有不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，特别地，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答受纺锤体组装检查点的抑制影响，例如血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移，如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑瘤和脑转移在内的头颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤在内的胸部肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其他妇科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱瘤和前列腺瘤在内的泌尿系统肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤、和/或它们的转移。
因此，根据另一方面，本发明涉及如本文所述和定义的通式(I)的化合物、其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐(特别是药学上可接受的盐)、或者它们的混合物，其用于治疗或预防如上文所述的疾病。
因此，本发明的另一具体方面是如上文所述的通式(I)的化合物、其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐(特别是药学上可接受的盐)、或者它们的混合物在用于预防或治疗疾病中的用途。
因此，本发明的另一具体方面是如上文所述的通式(I)的化合物在用于制备治疗或预防疾病的药物组合物中的用途。
前两段中所提及的疾病是不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，或者伴有不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，例如血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移，如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑瘤和脑转移在内的头颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤在内的胸部肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其他妇科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱瘤和前列腺瘤在内的泌尿系统肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤，和/或它们的转移。
在本发明的语境中，特别是如本文所使用的在“不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答”的语境中，术语“不适当的”应理解为表示比正常应答更弱或更强并且与所述疾病的病理相关、引起或导致所述疾病的病理的应答。
优选地，所述用途是用于疾病的治疗或预防，其中所述疾病是血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移。
治疗过度增殖性病症的方法
本发明涉及使用本发明化合物及其组合物治疗哺乳动物的过度增殖性病症的方法。可利用化合物来抑制、阻断、降低、减少(等等)细胞增殖和/或细胞分裂和/或引起凋亡。该方法包括向有此需要的包括人在内的哺乳动物给药一定量的可有效治疗所述病症的本发明化合物、其药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂合物或酯等。过度增殖性病症包括但不限于银屑病、瘢痕疙瘩和其他影响皮肤的增生、良性前列腺增生(BPH)、实体瘤例如乳腺癌、呼吸道癌、脑癌、生殖器官癌、消化道癌、泌尿道癌、眼癌、肝癌、皮肤癌、头颈癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌以及它们的远端转移。所述病症还包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。
乳腺癌的实例包括但不限于浸润性导管癌、浸润性小叶癌、原位导管癌和原位小叶癌。
呼吸道癌症的实例包括但不限于小细胞肺癌和非小细胞肺癌以及支气管腺瘤和胸膜肺母细胞瘤。
脑癌的实例包括但不限于脑干和下丘脑胶质瘤(hypophtalmic glioma)、小脑和大脑星形细胞瘤、髓母细胞瘤、室管膜瘤以及神经外胚层瘤和松果体瘤。
男性生殖器官肿瘤包括但不限于前列腺癌和睾丸癌。女性生殖器官肿瘤包括但不限于子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、阴道癌和外阴癌以及子宫肉瘤。
消化道肿瘤包括但不限于肛门癌、结肠癌、结直肠癌、食管癌、胆囊癌、胃癌、胰腺癌、直肠癌、小肠癌和唾液腺癌。
泌尿道肿瘤包括但不限于膀胱癌、阴茎癌、肾癌、肾盂癌、输尿管癌、尿道癌以及人乳头状肾癌。
眼癌包括但不限于眼内黑素瘤和视网膜母细胞瘤。
肝癌的实例包括但不限于肝细胞癌(有或无纤维板层变异的肝细胞癌)、胆管癌(肝内胆管癌)和混合性肝细胞胆管癌。
皮肤癌包括但不限于鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、恶性黑素瘤、梅克尔细胞皮肤癌以及非黑素瘤皮肤癌。
头颈癌包括但不限于喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇癌、口腔癌以及鳞状上皮细胞。淋巴瘤包括但不限于爱滋病相关淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、霍奇金病以及中枢神经系统淋巴瘤。
肉瘤包括但不限于软组织肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤以及横纹肌肉瘤。
白血病包括但不限于急性髓细胞样白血病、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性白血病以及毛细胞性白血病。
这些病症已在人类中得到良好的表征，但是还以相似的病因学存在于其他哺乳动物中，并且可通过给药本发明的药物组合物进行治疗。
本文件通篇提及的术语“治疗”的使用是常规的，例如出于抵抗、减轻、减少、缓解、改善诸如肉瘤的疾病或病症的情况等的目的管理或护理受试者。
治疗血管生成病症的方法
本发明还提供治疗与过度和/或异常的血管生成相关的病症和疾病的方法。
血管生成的不适当表达和异位表达对生物体可能是有害的。许多病理状态与无关(extraneous)血管的生长相关。这些包括例如糖尿病性视网膜病、缺血性视网膜静脉阻塞以及早产儿视网膜病[Aiello等人，New Engl.J.Med.1994、331、1480；Peer等人，Lab.Invest.1995、72、638]、年龄相关性黄斑变性[AMD；参见Lopez等人Invest.Opththalmol.Vis.Vis.1996、37、855]、新生血管性青光眼、银屑病、晶体后纤维增生症、血管纤维瘤、炎症、类风湿性关节炎(RA)、再狭窄、支架内再狭窄、血管移植后再狭窄等。另外，与癌组织和肿瘤组织相关的血液供给增加促进生长，导致快速的肿瘤增大和转移。此外，肿瘤中新血管和淋巴管的生长为癌变细胞(renegade cells)提供了离开途径，促进转移并且导致癌症扩散。因此，可使用本发明的化合物来治疗和/或预防任何前文提及的血管生成病症，其方式为例如抑制和/或减少血管形成；抑制、阻断、降低、减少(等等)内皮细胞增殖或与血管生成相关的其他类型，以及引起此类细胞的细胞死亡或凋亡。
剂量和给药
基于已知用来评价用于治疗过度增殖性病症和血管生成病症的化合物的标准实验室技术，通过标准毒性试验以及通过用于确定对哺乳动物中上文所述病症的治疗的标准药理学试验，并且通过将这些结果与用于治疗这些病症的已知药物的结果进行比较，可容易地确定用于治疗每一种期望适应症的本发明化合物的有效剂量。在这些病症之一的治疗中所给药的活性成分的量可根据如下考量而发生很大变化：所使用的具体化合物和剂量单位、给药方式、疗程、受治疗患者的年龄和性别以及被治疗病症的性质和程度。
待给药的活性成分的总量一般为约0.001mg/kg-约200mg/kg体重/天，并且优选约0.01mg/kg-约20mg/kg体重/天。临床上有用的给药方案会是每日一至三次的给药至每四周一次的给药。另外，“停药期”(其中在某一段时间内不给予患者药物)对于药理学效力和耐受性之间的整体平衡可能是有利的。单位剂量可包含约0.5mg-约1500mg活性成分，并且可每日一或多次地给药，或者少于每日一次地给药。通过包括静脉内、肌内、皮下和肠胃外注射在内的注射以及使用输注技术给药的平均每日剂量优选可以为0.01-200mg/kg总体重。平均每日直肠剂量方案优选为0.01-200mg/kg总体重。平均每日阴道剂量方案优选为0.01-200mg/kg总体重。平均每日局部剂量方案优选为每日一至四次给药0.1-200mg。透皮浓度优选为维持0.01-200mg/kg的每日剂量所需要的浓度。平均每日吸入剂量方案优选为0.01-100mg/kg总体重。
当然每一名患者的具体的起始剂量和维持剂量方案会根据以下因素而变化：临床诊断医生所确定的病症的性质和严重度、所使用的具体化合物的活性，所述患者的年龄和整体健康状况、给药时间、给药途径、药物的排泄速率、药物组合等。因此，本发明的化合物、其药学上可接受的盐、酯或组合物的期望的治疗方式和给药数量可由本领域技术人员利用常规的治疗试验来确定。
优选地，所述方法所针对的疾病是血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移。
本发明的化合物尤其可用于治疗和防止(即预防)肿瘤生长和转移，特别是接受或未接受所述肿瘤生长的预治疗的所有适应症和阶段的实体瘤的肿瘤生长和转移。
具体的药理学性质或药物性质的测定方法是本领域技术人员公知的。
本文描述的实施例测定实验用于举例说明本发明并且本发明不限于所提供的实施例。
生物测定：
在所选的生物测定中将实施例测试一或多次。当测试多于一次时，数据报道为平均值或中位值，其中：
·平均值，还称为算术平均值，表示所获得的值的总数除以所测试的次数，以及
·中位值表示当以升序或降序排列时数值组的中位数。如果在数据集中的数值的个数为奇数，则中位值为中间的数值。如果在数据集中的数值的个数为偶数，则中位值为两个中间的数值的算术平均值。
合成实施例一或多次。当合成多于一次时，来自生物测定的数据表示利用通过测试一个或多个合成批次而获得的数据集而计算的平均值或中位值。
突变IDH1 R132H生物化学测定
mIDH1催化α-酮戊二酸(α-KG)的NADPH依赖性还原至(2R)-2-羟基戊二酸(2-HG)。NADPH消耗通过发光示值读数测得。
生物化学反应在32℃在384孔板中使用41μl的反应体积和以下测定缓冲液条件实施：50mM Tris pH 7.5、100mMNaCl、20mMMgCl2、0.05％BSA、0.01％Brij、1μMNADPH和250μMα-KG。IDH1R132H酶以1.5nM的最终浓度使用。试验化合物在0.002至10μM的浓度范围内使用。最终DMSO浓度为2.4％。
将反应混合物孵育30分钟，然后添加40μl检测混合物(0.75μg/ml萤光素酶、0.02U/ml氧化还原酶、4μg/ml FMN、2μl/ml癸醛/乙醇、50mM Tris pH 7.5、0.5％丙三醇、0.01％Tween-20、0.05％BSA)。发光在发光读数器(10秒测量时间,1秒积分期,30％敏感性)上测得。发光的减少与mIDH1活性成比例。IC50值通过以下方法测定：从相对发光与抑制剂浓度的关系图插值。
表22：
在突变IDH1R132H生物化学测定中选择的实施例的IC50值
突变IDH1细胞测定
(2R)-2-羟基戊二酸(2HG)的水平在突变的异柠檬酸脱氢酶(mIDH)蛋白过表达的细胞系的培养基中测得。mIDH催化α-酮戊二酸的NADPH依赖性还原至2-HG。细胞(LN229R132H,Mohrenz等人,Apoptosis(2013)18：1416–1425)在含有10％FCS的DMEM中生长。将它们通过胰蛋白酶收集并接种至96孔板中。将细胞在37℃在5％CO2中孵育过夜。第二天，将试验化合物添加至每一细胞孔。DMSO的最终浓度为0.1％，并包括DMSO对照。然后将板在孵育器中放置24小时。
2-HG根据Balss等人(Acta Neuropathol(2012)124：883–891)测得。简而言之，将HClO4添加至每一孔，并将板离心。将等分试样移除并用羟基戊二酸脱氢酶(HGDH)、黄递酶、NAD+和刃天青孵育。刃天青向试卤灵的转化通过荧光光谱法在Ex 540nm Em 600nm检测。荧光的增加与2-HG产生成比例。IC50值通过以下方法测定：从相对荧光与抑制剂浓度的关系图插值。
表23：在突变IDH1细胞测定中选择的实施例的IC50值

Claims (25)

1.式(I)化合物，
所述式(I)为：
其中：
R1表示卤素原子或者选自以下的基团：
C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、氰基、硝基、(C1-C6-烷基)-S-、(C1-C6-烷基)-S(＝O)-、(C1-C6-烷基)-S(＝O)2-、(C1-C6-卤代烷基)-S-、(C1-C6-卤代烷基)-S(＝O)-、(C1-C6-卤代烷基)-S(＝O)2-、-C(＝O)OR13、-N(R14)R15、-N(R14)C(＝O)R16、芳基-O-、芳基-(C1-C3-烷基)-、杂芳基-O-和杂芳基-(C1-C3-烷基)-；
其中芳基和杂芳基任选取代有一个或者两个取代基，所述取代基彼此独立地选自：C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、-C(＝O)OR13和-C(＝O)N(R14)R15；
R2和R3彼此独立地选自：氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、(C1-C6-烷基)-S-、(C1-C6-烷基)-S(＝O)-、(C1-C6-烷基)-S(＝O)2-、(C1-C6-卤代烷基)-S-、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R14)R15、-N(R14)R15和-N(R14)C(＝O)R16；
R4表示氢原子或者卤素原子或者选自以下的基团：
C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、氰基、硝基、(C1-C6-烷基)-S-、(C1-C6-烷基)-S(＝O)-、(C1-C6-烷基)-S(＝O)2-、(C1-C6-卤代烷基)-S-、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R14)R15、芳基-O-、杂芳基-O-、-N(R14)R15和-N(R14)C(＝O)R16；
其中芳基和杂芳基任选取代有一个或者两个取代基，所述取代基彼此独立地选自：C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、-C(＝O)OR13和-C(＝O)N(R14)R15；
R5表示氢原子或者卤素原子或者选自以下的基团：
C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、氰基、硝基、(C1-C6-烷基)-S-、(C1-C6-烷基)-S(＝O)-、(C1-C6-烷基)-S(＝O)2-、芳基-S-、芳基-S(＝O)-、芳基-S(＝O)2-、杂芳基-S-、杂芳基-S(＝O)-、杂芳基-S(＝O)2-、芳基-(C1-C6-烷基)-S(＝O)-、芳基-(C1-C6-烷基)-S(＝O)2-、杂芳基-(C1-C6-烷基)-S(＝O)-、杂芳基-(C1-C6-烷基)-S(＝O)2-、(C1-C6-卤代烷基)-S-、芳基-O-、杂芳基-O-、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R14)R15、-C(＝O)N(R14)S(＝O)2R16、-N(R14)R15、-N(R14)C(＝O)R16、-N(R14)C(＝O)R17、-N(R14)S(＝O)2R16、-S(＝O)2OR13和-S(＝O)2N(R14)R15；
其中芳基和杂芳基任选取代有一个或者两个取代基，所述取代基彼此独立地选自：C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、-C(＝O)OR13和-C(＝O)N(R14)R15；
R6表示氢原子或者卤素原子或者选自以下的基团：C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C3-烷基)-、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、氰基、硝基、(C1-C6-烷基)-S-、(C1-C6-烷基)-S(＝O)-、(C1-C6-烷基)-S(＝O)2-、(C1-C6-卤代烷基)-S-、-N(R14)R15和-N(R14)C(＝O)R16；
R7表示氢原子或者卤素原子或者C1-C3-烷基；
R8表示C1-C3-烷基；
R9、R10和R11彼此独立地选自：氢和C1-C3-烷基；
R12表示氢原子；
R13表示氢原子或者选自以下的基团：C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、HO-(C2-C6-烷基)-和(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-；
R14和R15
彼此独立地选自：氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、HO-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C6-烷基)-、C1-C6-卤代烷基、H2N-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)N(H)(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C6-烷基)-、R13OC(＝O)-(C1-C6-烷基)-、4-6元杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基-(C1-C6-烷基)-和杂芳基-(C1-C6-烷基)-，
其中芳基和杂芳基任选取代有一个或者两个取代基，所述取代基彼此独立地选自：C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、-C(＝O)OR13和-C(＝O)NH2；
或者
R14和R15与它们所连接的氮原子一起形成4-6元杂环烷基；
所述4-6元杂环烷基任选取代有一个选自以下的取代基：C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、氨基、羟基、卤素和氰基；
或者所述4-6元杂环烷基任选取代有两个卤素原子；
R16表示氢原子或者选自以下的基团：C1-C6-烷基、HO-(C1-C6-烷基)-、C3-C6-环烷基、HO-(C3-C6-环烷基)-、C1-C6-卤代烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、芳基、杂芳基和4-6元杂环烷基；
其中芳基和杂芳基任选取代有一个或者两个取代基，所述取代基彼此独立地选自：C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、-C(＝O)OR13和-C(＝O)N(R14)R15；
R17表示选自以下的基团：-N(R14)R15和C1-C6-烷氧基；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或者盐，或者它们的混合物。
2.根据权利要求1的化合物，其中：
R1表示选自以下的基团：C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、氰基、硝基、(C1-C3-烷基)-S(＝O)2-、(C1-C3-卤代烷基)-S-、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R14)R15、-N(R14)R15和-N(R14)C(＝O)R16。
3.根据权利要求1和2中的任一项的化合物，其中：
R2为氢原子，R3为氢原子或者C1-C3-烷基-。
4.根据权利要求1、2或者3中的任一项的化合物，其中：
R4表示氢原子或者卤素原子或者选自以下的基团：C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-C(＝O)OR13。
5.根据权利要求1至4中的任一项的化合物，其中：
R5表示选自以下的基团：-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R14)R15和-C(＝O)N(R14)S(＝O)2R16；优选R5表示-C(＝O)OH或者-C(＝O)OCH3。
6.根据权利要求1至4中的任一项的化合物，其中：
R5表示选自以下的基团：-N(R14)R15、-N(R14)C(＝O)R16、-N(R14)C(＝O)R17和-N(R14)S(＝O)2R16。
7.根据权利要求1至4中的任一项的化合物，其中：
R5表示选自以下的基团：(C1-C3-烷基)-S(＝O)2-、-S(＝O)2OR13和-S(＝O)2N(R14)R15。
8.根据权利要求1至4中的任一项的化合物，其中：
R5表示卤素原子或者氰基。
9.根据权利要求1至4中的任一项的化合物，其中：
R5表示氢原子。
10.根据权利要求1至12中的任一项的化合物，其中：
R6表示氢原子或者卤素原子或者选自以下的基团：C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和C1-C2-烷氧基-C1-C2-烷基-；R7表示基团氢原子。
11.根据权利要求1至13中的任一项的化合物，其中：
R8表示氢原子，R9表示氢原子，R10表示甲基，R11表示甲基。
12.根据权利要求1至13中的任一项的化合物，其中：
R8表示甲基，R9表示氢原子，R10表示甲基，R11表示甲基。
13.根据权利要求1至13中的任一项的化合物，其中：
R8表示甲基，R9表示甲基，R10表示甲基，R11表示甲基。
14.根据权利要求1至16中的任一项的化合物，其中：
R13表示氢原子或者C1-C4-烷基-；
R14和R15彼此独立地选自：氢、C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、HO-(C2-C3-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C3-烷基)-、R13OC(＝O)-(C1-C3-烷基)-、4-6元杂环烷基、苯基、苯基-(C1-C3-烷基)-和吡啶基-(C1-C3-烷基)-；其中苯基和吡啶基任选取代有一个或者两个取代基，所述取代基彼此独立地选自：C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素和-C(＝O)OR13；
R16表示氢原子或者选自以下的基团：C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、HO-(C3-C6-环烷基)-、C1-C3-卤代烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C3-烷基)-、苯基和4-6元杂环烷基；其中所述苯基任选取代有一个或者两个卤素原子；和
R17表示选自以下的基团：-N(R14)R15和C1-C6-烷氧基。
15.根据权利要求1的化合物，其选自：
(±)N-(2,4-二乙基苯基)-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
N-(2,4-二乙基苯基)-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
N-(2,4-二乙基苯基)-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
(±)N-(4-苯氧基苯基)-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
N-(4-苯氧基苯基)-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
N-(4-苯氧基苯基)-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺,
6-甲氧基-1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯,
5-(甲基磺酰基)-1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
6-甲氧基-1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-羧酸,
(±)2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-磺酸,
2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-磺酸,
2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-磺酸,
2-{[4-(丙-2-基)苯基]氨基}-1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯,
2-{[4-(丙-2-基)苯基]氨基}-1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸,
[1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基]氨基甲酸叔丁基酯,
(±)(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)氨基甲酸叔丁基酯,
(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)氨基甲酸叔丁基酯,
(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)氨基甲酸叔丁基酯,
1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-N2-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-苯并咪唑-2,5-二胺盐酸盐,
N-[1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺,
2-甲氧基-N-[1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺,
[1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基]氨基甲酸甲基酯,
1-苯基-3-[1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基]脲,
1-环己基-3-[1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基]脲,
N-[1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基]甲烷磺酰胺,
N-[1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基]环丙烷磺酰胺,
N-[1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基]苯磺酰胺,
(±)2-{[4-(二氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯,
2-{[4-(二氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯,
2-{[4-(二氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯,
(±)2-{[4-(二氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸,
2-{[4-(二氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸,
2-{[4-(二氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸,
(±)2-{[4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸,
2-{[4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸,
2-{[4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸,
4-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯,
4-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-羧酸,
4-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺,
6-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯,
6-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-羧酸,
6-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺,
(±)6-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(反式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸,
6-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1S,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸,
6-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1R,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸,
(±)6-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯,
6-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯,
6-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯,
(±)2-[(4-异丙氧基苯基)氨基]-6-甲基-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯,
2-[(4-异丙氧基苯基)氨基]-6-甲基-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯,
2-[(4-异丙氧基苯基)氨基]-6-甲基-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯,
(±)2-[(4-异丙基苯基)氨基]-6-甲基-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯,
2-[(4-异丙基苯基)氨基]-6-甲基-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯,
2-[(4-异丙基苯基)氨基]-6-甲基-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯,
(±)6-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸,
6-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸,
6-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸,
4-氟-1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯,
4-氟-2-{[4-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯,
4-氟-2-{[4-(丙-2-基)苯基]氨基}-1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯,
4-氟-1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-羧酸,
4-氟-2-{[4-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸,
4-氟-2-{[4-(丙-2-基)苯基]氨基}-1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸,
4-甲氧基-1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯,
4-甲氧基-1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-羧酸,
(±)N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
(±)N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(反式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(1S,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(1R,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
(±)N-(4-乙氧基苯基)-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
N-(4-乙氧基苯基)-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
N-(4-乙氧基苯基)-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
(±)N-(2,4-二乙基苯基)-4-氟-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
N-(2,4-二乙基苯基)-4-氟-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
N-(2,4-二乙基苯基)-4-氟-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
(±)4-氟-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
4-氟-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
4-氟-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
(±)N-(4-乙基苯基)-4-氟-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
N-(4-乙基苯基)-4-氟-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
N-(4-乙基苯基)-4-氟-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
(±)4-氟-N-[4-(异丙氧基)苯基]-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
4-氟-N-[4-(异丙氧基)苯基]-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
4-氟-N-[4-(异丙氧基)苯基]-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
(±)4-氟-N-[4-(乙氧基)苯基]-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
4-氟-N-[4-(乙氧基)苯基]-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
4-氟-N-[4-(乙氧基)苯基]-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
氟-N-[4-(乙氧基)苯基]-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺(对映异构体A),
4-氟-N-[4-(乙氧基)苯基]-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺(对映异构体B),
(±)N-(4-乙氧基苯基)-1-[(反式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
N-(4-乙氧基苯基)-1-[(1S,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
N-(4-乙氧基苯基)-1-[(1R,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
(±)5-溴-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
5-溴-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
5-溴-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
(±)5-溴-N-[4-(三氟甲基)苯基]-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
5-溴-N-[4-(三氟甲基)苯基]-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
5-溴-N-[4-(三氟甲基)苯基]-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
(±)1-(3,3-二甲基环己基)-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
1-[(1S)-3,3-二甲基环己基]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
1-[(1R)-3,3-二甲基环己基]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
(±)2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯,
2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯,
2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯,
(±)2-[(4-乙基苯基)氨基]-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯,
2-[(4-乙基苯基)氨基]-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯,
2-[(4-乙基苯基)氨基]-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯,
(±)2-[(4-异丙基苯基)氨基]-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯,
2-[(4-异丙基苯基)氨基]-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯,
2-[(4-异丙基苯基)氨基]-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯,
(±)2-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯,
2-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯,
2-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯,
(±)2-{[4-(异丙氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯,
2-{[4-(异丙氧基)苯基]氨基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯,
2-{[4-(异丙氧基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯,
(±)2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(反式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯,
2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1S,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯,
2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1R,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯,
(±)2-{[4-(二甲基氨基)苯基]氨基}-1-[(反式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯,
2-{[4-(二甲基氨基)苯基]氨基}-1-[(1S,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯,
2-{[4-(二甲基氨基)苯基]氨基}-1-[(1R,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯,
1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯,
(±)6-氟-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯,
6-氟-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯,
6-氟-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯,
(±)6-氯-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸乙基酯,
6-氯-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸乙基酯,
6-氯-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸乙基酯,
(±)2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸,
2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸,
2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸,
(±)2-[(4-异丙基苯基)氨基]-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸,
2-[(4-异丙基苯基)氨基]-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸,
2-[(4-异丙基苯基)氨基]-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸,
(±)2-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸,
2-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸,
2-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸,
(±)2-[(4-异丙氧基苯基)氨基]-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸,
2-[(4-异丙氧基苯基)氨基]-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸,
2-[(4-异丙氧基苯基)氨基]-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸,
(±)2-[(4-乙基苯基)氨基]-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸,
2-[(4-乙基苯基)氨基]-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸,
2-[(4-乙基苯基)氨基]-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸,
(±)2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(反式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸,
2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1S,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸,
2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1R,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸,
(±)6-氯-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸,
6-氯-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸,
6-氯-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸,
(±)6-氟-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸,
6-氟-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸,
6-氟-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸,
(±)N-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺,
N-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺,
N-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺,
(±)2-[(4-乙基苯基)氨基]-N-(2-羟基乙基)-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺,
2-[(4-乙基苯基)氨基]-N-(2-羟基乙基)-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺,
2-[(4-乙基苯基)氨基]-N-(2-羟基乙基)-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺,
(±)N-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(反式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺,
N-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1S,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺,
N-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1R,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺,
(±)N,N-二甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺,
N,N-二甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺,
N,N-二甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺,
(±)N-甲基-2-{[4-(乙基苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺,
N-甲基-2-{[4-(乙基苯基]氨基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺,
N-甲基-2-{[4-(乙基苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺,
(±)N-(2-羟基乙基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺,
N-(2-羟基乙基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺,
N-(2-羟基乙基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺,
(±)N-乙基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺,
N-乙基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺,
N-乙基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺,
(±){2-[(4-乙基苯基)氨基]-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基}(哌啶-1-基)甲酮,
{2-[(4-乙基苯基)氨基]-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基}(哌啶-1-基)甲酮,
{2-[(4-乙基苯基)氨基]-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基}(哌啶-1-基)甲酮,
(±)2-[(4-乙基苯基)氨基]-N,N-二甲基-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺,
2-[(4-乙基苯基)氨基]-N,N-二甲基-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺,
2-[(4-乙基苯基)氨基]-N,N-二甲基-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺,
N-[(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)羰基]甘氨酸,
N-[(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)羰基]甘氨酸,
N-[(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)羰基]-D-丙氨酸,
N-[(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)羰基]-D-丙氨酸,
N-[(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)羰基]-D-丙氨酸,
(±)N-[(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)羰基]-β-丙氨酸,
N-[(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)羰基]-β-丙氨酸,
N-[(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)羰基]-β-丙氨酸,
N-甲基-N-[(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)羰基]-L-丙氨酸甲基酯,
N-甲基-N-[(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)羰基]-L-丙氨酸甲基酯,
N-甲基-N-[(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)羰基]-L-丙氨酸甲基酯,
N-甲基-N-[(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)羰基]-L-丙氨酸,
N-甲基-N-[(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)羰基]-L-丙氨酸,
N-甲基-N-[(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)羰基]-L-丙氨酸,
N-[(6-氯-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)羰基]-L-丙氨酸甲基酯,
N-[(6-氯-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)羰基]-L-丙氨酸甲基酯,
N-[(6-氯-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)羰基]-L-丙氨酸甲基酯,
N-[(6-氯-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)羰基]-L-丙氨酸,
N-[(6-氯-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)羰基]-L-丙氨酸,
N-[(6-氯-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)羰基]-L-丙氨酸,
N-[(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)羰基]-L-丙氨酸,
N-[(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)羰基]-L-丙氨酸,
N-[(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)羰基]-L-丙氨酸,
(±)N-[(6-氯-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)羰基]-N-甲基甘氨酸甲基酯,
N-[(6-氯-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)羰基]-N-甲基甘氨酸甲基酯,
N-[(6-氯-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)羰基]-N-甲基甘氨酸甲基酯,
N-甲基-N-[(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)羰基]甘氨酸,
N-甲基-N-[(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)羰基]甘氨酸,
N-甲基-N-[(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)羰基]甘氨酸,
N-[(6-氯-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)羰基]-N-甲基-L-丙氨酸,
N-[(6-氯-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)羰基]-N-甲基-L-丙氨酸,
N-[(6-氯-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)羰基]-N-甲基-L-丙氨酸,
(±)N-[(6-氯-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)羰基]-N-甲基甘氨酸,
N-[(6-氯-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)羰基]-N-甲基甘氨酸,
N-[(6-氯-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)羰基]-N-甲基甘氨酸,
(±)N-[(6-氟-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)羰基]-N-甲基甘氨酸,
N-[(6-氟-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)羰基]-N-甲基甘氨酸,
N-[(6-氟-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)羰基]-N-甲基甘氨酸,
N-[(6-氟-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)羰基]-N-甲基-L-丙氨酸,
N-[(6-氟-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)羰基]-N-甲基-L-丙氨酸,
N-[(6-氟-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)羰基]-N-甲基-L-丙氨酸,
N-[(6-氯-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)羰基]-N-甲基-L-丙氨酸甲基酯,
N-[(6-氯-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)羰基]-N-甲基-L-丙氨酸甲基酯,
N-[(6-氯-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)羰基]-N-甲基-L-丙氨酸甲基酯,
(±)6-氯-N-(甲基磺酰基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺,
6-氯-N-(甲基磺酰基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺,
6-氯-N-(甲基磺酰基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺,
N-(甲基磺酰基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺,
N-(甲基磺酰基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺,
N-(甲基磺酰基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺,
N-甲基-N-[(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)羰基]甘氨酸甲基酯,
N-甲基-N-[(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)羰基]甘氨酸甲基酯,
N-甲基-N-[(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)羰基]甘氨酸甲基酯,
N-[(6-氟-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)羰基]-N-甲基-L-丙氨酸甲基酯,
N-[(6-氟-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)羰基]-N-甲基-L-丙氨酸甲基酯,
N-[(6-氟-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)羰基]-N-甲基-L-丙氨酸甲基酯,
1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-腈,
(±)5-溴-N-{4-[(三氟甲基)硫烷基]苯基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
5-溴-N-{4-[(三氟甲基)硫烷基]苯基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
5-溴-N-{4-[(三氟甲基)硫烷基]苯基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸,
6-甲氧基-2-{[4-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯,
6-甲氧基-2-{[4-(丙-2-基)苯基]氨基}-1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯,
6-甲氧基-2-{[4-(丙-2-基)苯基]氨基}-1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸,
(±)6-甲基-2-{[4-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸,
6-甲基-2-{[4-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸,
6-甲基-2-{[4-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸,
(±)6-甲基-2-{[4-(丙-2-基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸
6-甲基-2-{[4-(丙-2-基)苯基]氨基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸,
6-甲基-2-{[4-(丙-2-基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸,
4-甲氧基-2-{[4-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯,
4-甲氧基-2-{[4-(丙-2-基)苯基]氨基}-1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯,
4-甲氧基-2-{[4-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸,
4-甲氧基-2-{[4-(丙-2-基)苯基]氨基}-1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸
(±)6-甲氧基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯,
6-甲氧基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯,
6-甲氧基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯,
(±)6-甲氧基-2-{[4-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯,
6-甲氧基-2-{[4-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯,
6-甲氧基-2-{[4-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯,
(±)6-甲氧基-2-{[4-(丙-2-基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯,
6-甲氧基-2-{[4-(丙-2-基)苯基]氨基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯,
6-甲氧基-2-{[4-(丙-2-基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯,
(±)6-甲氧基-2-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯,
6-甲氧基-2-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯,
6-甲氧基-2-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯,
(±)6-甲氧基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸,
6-甲氧基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸,
6-甲氧基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸,
(±)6-甲氧基-2-{[4-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸,
6-甲氧基-2-{[4-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸,
6-甲氧基-2-{[4-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸,
(±)6-甲氧基-2-{[4-(丙-2-基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸,
6-甲氧基-2-{[4-(丙-2-基)苯基]氨基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸,
6-甲氧基-2-{[4-(丙-2-基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸,
(±)6-甲氧基-2-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸,
6-甲氧基-2-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸,
6-甲氧基-2-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸,
(±)6-甲氧基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺,
6-甲氧基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺,
6-甲氧基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺,
(±)6-乙氧基-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
6-乙氧基-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
6-乙氧基-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
(±)6-乙氧基-N-(4-异丙基苯基)-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
6-乙氧基-N-(4-异丙基苯基)-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
6-乙氧基-N-(4-异丙基苯基)-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
(±)N-(4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
N-(4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
N-(4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
(±)N-(4-异丙基苯基)-6-甲氧基-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
N-(4-异丙基苯基)-6-甲氧基-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
N-(4-异丙基苯基)-6-甲氧基-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
N-(4-异丙基苯基)-6-甲氧基-1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-1H-苯并咪唑-2-胺,
(±)N-(4-甲基苯基)-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
N-(4-甲基苯基)-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
N-(4-甲基苯基)-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
(±)4-({1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-基}氨基)苯甲酸甲基酯,
4-({1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-基}氨基)苯甲酸甲基酯,
4-({1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-基}氨基)苯甲酸甲基酯,
(±)4-({1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-基}氨基)苯甲酸,
4-({1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-基}氨基)苯甲酸,
4-({1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-基}氨基)苯甲酸,
(±)N-(4-硝基苯基)-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
N-(4-硝基苯基)-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
N-(4-硝基苯基)-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
(±)N-{1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-基}苯-1,4-二胺,
N-{1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-基}苯-1,4-二胺,
N-{1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-基}苯-1,4-二胺,
(±)N-(4-硝基苯基)-1-[(反式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
N-(4-硝基苯基)-1-[(1R,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
N-(4-硝基苯基)-1-[(1S,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
(±)N-(4-甲氧基苯基)-1-[(反式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
N-(4-甲氧基苯基)-1-[(1R,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
N-(4-甲氧基苯基)-1-[(1S,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
(±)2,2,2-三氟-N-[4-({1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-基}氨基)苯基]乙酰胺,
2,2,2-三氟-N-[4-({1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-基}氨基)苯基]乙酰胺,
2,2,2-三氟-N-[4-({1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-基}氨基)苯基]乙酰胺,
(±)N-[4-({1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-基}氨基)苯基]乙酰胺,
N-[4-({1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-基}氨基)苯基]乙酰胺,
N-[4-({1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-基}氨基)苯基]乙酰胺,
(±)N-[4-({1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-基}氨基)苯基]四氢-2H-噻喃-4-甲酰胺1,1-二氧化物,
N-[4-({1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-基}氨基)苯基]四氢-2H-噻喃-4-甲酰胺1,1-二氧化物,
N-[4-({1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-基}氨基)苯基]四氢-2H-噻喃-4-甲酰胺1,1-二氧化物,
(±)N-(4-氟苯基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺,
N-(4-氟苯基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺,
N-(4-氟苯基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺,
(±)N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺,
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺,
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺,
(±)2-[(4-乙基苯基)氨基]-N-(4-氟苯基)-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺,
2-[(4-乙基苯基)氨基]-N-(4-氟苯基)-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺,
2-[(4-乙基苯基)氨基]-N-(4-氟苯基)-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺,
(±)1-羟基-N-[4-({1-[(反式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-基}氨基)苯基]环丙烷甲酰胺,
1-羟基-N-[4-({1-[(1R,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-基}氨基)苯基]环丙烷甲酰胺,
1-羟基-N-[4-({1-[(1S,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-基}氨基)苯基]环丙烷甲酰胺,
(±)2-[(4-乙基苯基)氨基]-N-(4-氟苄基)-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺,
2-[(4-乙基苯基)氨基]-N-(4-氟苄基)-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺,
2-[(4-乙基苯基)氨基]-N-(4-氟苄基)-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺,
(±)N-环戊基-2-[(4-乙基苯基)氨基]-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺,
N-环戊基-2-[(4-乙基苯基)氨基]-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺,
N-环戊基-2-[(4-乙基苯基)氨基]-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺,
(±)N-(1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺,
N-(1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺,
N-(1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺,
(±)4-氟-N-(4-甲氧基苯基)-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
4-氟-N-(4-甲氧基苯基)-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
4-氟-N-(4-甲氧基苯基)-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
(±)N-环丙基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺,
N-环丙基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺,
N-环丙基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺,
(±)2-[(4-乙氧基苯基)氨基]-1-[(反式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯,
2-[(4-乙氧基苯基)氨基]-1-[(1R,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯,
2-[(4-乙氧基苯基)氨基]-1-[(1S,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯,
(±)2-[(4-氟苯基)氨基]-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸,
2-[(4-氟苯基)氨基]-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸,
2-[(4-氟苯基)氨基]-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸,
(±)2-[(4-氰基苯基)氨基]-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸,
2-[(4-氰基苯基)氨基]-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸,
2-[(4-氰基苯基)氨基]-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸,
(±)2-[(4-乙氧基苯基)氨基]-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸,
2-[(4-乙氧基苯基)氨基]-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸,
2-[(4-乙氧基苯基)氨基]-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸,
(±)2-[(4-乙氧基苯基)氨基]-1-[(反式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸,
2-[(4-乙氧基苯基)氨基]-1-[(1R,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸,
2-[(4-乙氧基苯基)氨基]-1-[(1S,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸,
(±)2-氟-N-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)苯磺酰胺,
2-氟-N-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)苯磺酰胺,
2-氟-N-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)苯磺酰胺,
(±)2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(反式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-腈,
2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1R,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-腈,
2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1S,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-腈,
(±)5-(甲基磺酰基)-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(反式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
5-(甲基磺酰基)-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(1R,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
5-(甲基磺酰基)-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(1S,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
(±)N-({2-[(4-氟苯基)氨基]-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基}羰基)甘氨酸甲基酯,
N-({2-[(4-氟苯基)氨基]-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基}羰基)甘氨酸甲基酯,
N-({2-[(4-氟苯基)氨基]-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基}羰基)甘氨酸甲基酯,
(±)N-({2-[(4-氰基苯基)氨基]-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基}羰基)甘氨酸甲基酯,
N-({2-[(4-氰基苯基)氨基]-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基}羰基)甘氨酸甲基酯,
N-({2-[(4-氰基苯基)氨基]-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基}羰基)甘氨酸甲基酯,
(±)N-[(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)羰基]-β-丙氨酸甲基酯,
N-[(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)羰基]-β-丙氨酸甲基酯,
N-[(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)羰基]-β-丙氨酸甲基酯,
N-[(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)羰基]-D-丙氨酸甲基酯,
N-[(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)羰基]-D-丙氨酸甲基酯,
(±)N-({2-[(4-氟苯基)氨基]-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基}羰基)甘氨酸,
N-({2-[(4-氟苯基)氨基]-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基}羰基)甘氨酸,
N-({2-[(4-氟苯基)氨基]-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基}羰基)甘氨酸,
(±)5-溴-N-[4-(丙-2-基氧基)苯基]-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
5-溴-N-[4-(丙-2-基氧基)苯基]-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
5-溴-N-[4-(丙-2-基氧基)苯基]-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
(±)5-溴-N-[4-(丙-2-基氧基)苯基]-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
5-溴-N-[4-(丙-2-基氧基)苯基]-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
5-溴-N-[4-(丙-2-基氧基)苯基]-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
(±)N-({2-[(4-氰基苯基)氨基]-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基}羰基)甘氨酸,
N-({2-[(4-氰基苯基)氨基]-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基}羰基)甘氨酸,
N-({2-[(4-氰基苯基)氨基]-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基}羰基)甘氨酸,
(±)2-[(4-乙基苯基)氨基]-N-(2-羟基乙基)-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺,
2-[(4-乙基苯基)氨基]-N-(2-羟基乙基)-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺,
2-[(4-乙基苯基)氨基]-N-(2-羟基乙基)-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺,
(±)1-[(顺式)-3-甲基环己基]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
1-[(1R,3S)-3-甲基环己基]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
1-[(1S,3R)-3-甲基环己基]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
(±)1-[(顺式)-3-甲基环己基]-N-[4-(丙-2-基氧基)苯基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
1-[(1R,3S)-3-甲基环己基]-N-[4-(丙-2-基氧基)苯基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
1-[(1S,3RS)-3-甲基环己基]-N-[4-(丙-2-基氧基)苯基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
(±)1-[(反式)-3-甲基环己基]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
1-[(1R,3R)-3-甲基环己基]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
1-[(1S,3S)-3-甲基环己基]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
(±)1-[(反式)-3-甲基环己基]-N-[4-(丙-2-基氧基)苯基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
1-[(1R,3R)-3-甲基环己基]-N-[4-(丙-2-基氧基)苯基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
1-[(1S,3S)-3-甲基环己基]-N-[4-(丙-2-基氧基)苯基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
(±)1-(3,3-二甲基环己基)-N-[4-(丙-2-基氧基)苯基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
1-[(1R)-3,3-二甲基环己基]-N-[4-(丙-2-基氧基)苯基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
1-[(1S)-3,3-二甲基环己基]-N-[4-(丙-2-基氧基)苯基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
(±)N-[(6-氟-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)羰基]-N-甲基甘氨酸甲基酯,
N-[(6-氟-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)羰基]-N-甲基甘氨酸甲基酯,
N-[(6-氟-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)羰基]-N-甲基甘氨酸甲基酯,
(±)6-氟-N-(甲基磺酰基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺,
6-氟-N-(甲基磺酰基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺,
6-氟-N-(甲基磺酰基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺,
(±)N-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺,
N-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺,
N-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺,
5-[苄基亚磺酰基]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
(±)2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-N-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺,
2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-N-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺,
2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-N-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺,
(±)N-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺,
N-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺,
N-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺,
(±)4-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯,
4-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯,
4-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯,
(±)N2-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2,5-二胺,
N2-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2,5-二胺,
N2-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2,5-二胺,
(±)6-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺,
6-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺,
6-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺,
4-甲氧基-1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺,
4-氟-2-{[4-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺,
(±)4-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸,
4-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸,
4-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸,
(±)4-甲基-2-{[4-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸,
4-甲基-2-{[4-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸,
4-甲基-2-{[4-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸,
(±)4-甲基-2-{[4-(丙-2-基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸,
4-甲基-2-{[4-(丙-2-基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸,
4-甲基-2-{[4-(丙-2-基)苯基]氨基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸,
(±)N-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)乙酰胺,
N-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)乙酰胺,
N-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)乙酰胺,
(±)N-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)环丙烷甲酰胺,
N-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)环丙烷甲酰胺,
N-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)环丙烷甲酰胺,
(±)2-甲氧基-N-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)乙酰胺,
2-甲氧基-N-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)乙酰胺,
2-甲氧基-N-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)乙酰胺,
(±)(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)氨基甲酸甲基酯,
(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)氨基甲酸甲基酯,
(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)氨基甲酸甲基酯,
(±)2-羟基-N-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)乙酰胺,
2-羟基-N-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)乙酰胺,
2-羟基-N-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)乙酰胺,
4-甲氧基-2-{[4-(丙-2-基)苯基]氨基}-1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺,
(±)4-甲基-2-{[4-(丙-2-基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺,
4-甲基-2-{[4-(丙-2-基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺,
4-甲基-2-{[4-(丙-2-基)苯基]氨基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺,
(±)N,N-二乙基-4-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺,
N,N-二乙基-4-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺,
N,N-二乙基-4-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺,
(±)2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺,
2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺,
2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺,
6-乙氧基-1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
6-乙氧基-N-[4-(丙-2-基氧基)苯基]-1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-1H-苯并咪唑-2-胺,
6-乙氧基-N-[4-(丙-2-基)苯基]-1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-1H-苯并咪唑-2-胺,
(±)4-氟-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯,
4-氟-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯,
4-氟-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯,
(±)6-乙氧基-N-(4-异丙氧基苯基)-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
6-乙氧基-N-(4-异丙氧基苯基)-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
6-乙氧基-N-(4-异丙氧基苯基)-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
(±)6-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯,
6-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯,
6-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯,
(±)6-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸,
6-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸,
6-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸,
6-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-腈,
6-甲基-N-(甲基磺酰基)-1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺,
N-(环丙基磺酰基)-6-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺,
6-甲氧基-1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
N-(4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基-1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-1H-苯并咪唑-2-胺,
(±)6-甲氧基-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
6-甲氧基-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
6-甲氧基-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
(±)6-甲基-2-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯,
6-甲基-2-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯,
6-甲基-2-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯,
6-异丙氧基-1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
6-异丙氧基-N-(4-异丙氧基苯基)-1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-1H-苯并咪唑-2-胺,
(±)4-氟-2-[(4-异丙基苯基)氨基]-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸,
4-氟-2-[(4-异丙基苯基)氨基]-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸,
4-氟-2-[(4-异丙基苯基)氨基]-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸,
(±)6-(甲氧基甲基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯,
6-(甲氧基甲基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯,
6-(甲氧基甲基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯,
(±)2-[(4-异丙氧基苯基)氨基]-6-(甲氧基甲基)-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯,
2-[(4-异丙氧基苯基)氨基]-6-(甲氧基甲基)-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯,
2-[(4-异丙氧基苯基)氨基]-6-(甲氧基甲基)-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯,
2-[(4-异丙基苯基)氨基]-6-(甲氧基甲基)-1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯,
6-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
(±)5-甲氧基-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
5-甲氧基-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
5-甲氧基-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
N-(4-异丙基苯基)-5-甲氧基-1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-1H-苯并咪唑-2-胺,
(±)1-(3,3-二甲基环己基)-2-[(4-异丙氧基苯基)氨基]-6-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯,
1-[(1R)-3,3-二甲基环己基]-2-[(4-异丙氧基苯基)氨基]-6-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯,
1-[(1S)-3,3-二甲基环己基]-2-[(4-异丙氧基苯基)氨基]-6-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯,
(±)2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-腈,
2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-腈,
2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-腈,
(±)2-[(4-异丙氧基苯基)氨基]-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-腈,
2-[(4-异丙氧基苯基)氨基]-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-腈,
2-[(4-异丙氧基苯基)氨基]-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-腈,
(±)2-[(4-异丙基苯基)氨基]-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-腈,
2-[(4-异丙基苯基)氨基]-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-腈,
2-[(4-异丙基苯基)氨基]-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-腈,
(±)2-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-腈,
2-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-腈,
2-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-腈,
1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
2-[(4-异丙基苯基)氨基]-6-(甲氧基甲基)-1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸,
(±)1-(3,3-二甲基环己基)-6-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-羧酸,
1-[(1R)-3,3-二甲基环己基]-6-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-羧酸,
1-[(1S)-3,3-二甲基环己基]-6-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-羧酸,
(±)1-(3,3-二甲基环己基)-2-[(4-异丙氧基苯基)氨基]-6-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸,
1-[(1R)-3,3-二甲基环己基]-2-[(4-异丙氧基苯基)氨基]-6-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸,
1-[(1S)-3,3-二甲基环己基]-2-[(4-异丙氧基苯基)氨基]-6-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸,
(±)1-(3,3-二甲基环己基)-2-[(4-异丙基苯基)氨基]-6-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸,
1-[(1R)-3,3-二甲基环己基]-2-[(4-异丙基苯基)氨基]-6-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸,
1-[(1S)-3,3-二甲基环己基]-2-[(4-异丙基苯基)氨基]-6-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸,
(±)6-异丙氧基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸,
6-异丙氧基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸,
6-异丙氧基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸,
(±)6-异丙氧基-2-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸,
6-异丙氧基-2-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸,
6-异丙氧基-2-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸,
(±)4,6-二甲基-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
4,6-二甲基-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
4,6-二甲基-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
(±)N-(4-异丙氧基苯基)-4,6-二甲基-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
N-(4-异丙氧基苯基)-4,6-二甲基-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
N-(4-异丙氧基苯基)-4,6-二甲基-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
(±)N-(4-异丙基苯基)-4,6-二甲基-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
N-(4-异丙基苯基)-4,6-二甲基-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
N-(4-异丙基苯基)-4,6-二甲基-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
4,6-二甲基-1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
N-(4-异丙氧基苯基)-4,6-二甲基-1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-1H-苯并咪唑-2-胺,
(±)6-(三氟甲氧基)-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
6-(三氟甲氧基)-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
6-(三氟甲氧基)-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
(±)N-(4-异丙氧基苯基)-6-(三氟甲氧基)-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
N-(4-异丙氧基苯基)-6-(三氟甲氧基)-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
N-(4-异丙氧基苯基)-6-(三氟甲氧基)-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
(±)N-(4-异丙基苯基)-6-(三氟甲氧基)-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
N-(4-异丙基苯基)-6-(三氟甲氧基)-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
N-(4-异丙基苯基)-6-(三氟甲氧基)-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
N-(4-异丙基苯基)-1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-6-(三氟甲氧基)-1H-苯并咪唑-2-胺,
(±)2-[(4-叔丁基苯基)氨基]-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯,
2-[(4-叔丁基苯基)氨基]-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯,
2-[(4-叔丁基苯基)氨基]-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯,
(±)2-[(3,4,5-三甲氧基苯基)氨基]-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯,
2-[(3,4,5-三甲氧基苯基)氨基]-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯,
2-[(3,4,5-三甲氧基苯基)氨基]-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯,
1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-5-(三氟甲氧基)-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
N-(4-异丙氧基苯基)-1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-5-(三氟甲氧基)-1H-苯并咪唑-2-胺,
N-(4-异丙基苯基)-1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-5-(三氟甲氧基)-1H-苯并咪唑-2-胺,
(±)5-(三氟甲氧基)-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
5-(三氟甲氧基)-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
5-(三氟甲氧基)-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
(±)N-(4-异丙氧基苯基)-5-(三氟甲氧基)-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
N-(4-异丙氧基苯基)-5-(三氟甲氧基)-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
N-(4-异丙氧基苯基)-5-(三氟甲氧基)-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
(±)N-甲基-N-(四氢呋喃-3-基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺,
N-甲基-N-(四氢呋喃-3-基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺,
N-甲基-N-(四氢呋喃-3-基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺,
2-[(4-叔丁基苯基)氨基]-1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸,
1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-2-[(3,4,5-三甲氧基苯基)氨基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸,
(±)5-溴-6-甲氧基-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
5-溴-6-甲氧基-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
5-溴-6-甲氧基-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
6-(环丁基氧基)-1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
6-(环丁基氧基)-N-(4-异丙氧基苯基)-1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-1H-苯并咪唑-2-胺,
6-(环丁基氧基)-N-(4-异丙基苯基)-1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-1H-苯并咪唑-2-胺,
(±)6-(环丁基氧基)-N-(4-异丙基苯基)-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
6-(环丁基氧基)-N-(4-异丙基苯基)-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
6-(环丁基氧基)-N-(4-异丙基苯基)-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
2-[(4-异丙基苯基)氨基]-1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-1H-苯并咪唑-6-腈,
1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1H-苯并咪唑-6-腈,
(±)2-[(4-异丙基苯基)氨基]-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-6-腈,
2-[(4-异丙基苯基)氨基]-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-6-腈,
2-[(4-异丙基苯基)氨基]-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-6-腈,
(±)2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-6-腈,
2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-6-腈,
2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-6-腈,
(±)2-[(3,4,5-三甲氧基苯基)氨基]-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸,
2-[(3,4,5-三甲氧基苯基)氨基]-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸,
2-[(3,4,5-三甲氧基苯基)氨基]-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸,
4-氟-N-(4-异丙基苯基)-6-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-1H-苯并咪唑-2-胺,
4-氟-N-(4-异丙氧基苯基)-6-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-1H-苯并咪唑-2-胺,
4-氟-6-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
(±)4-氟-N-(4-异丙基苯基)-6-甲基-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
4-氟-N-(4-异丙基苯基)-6-甲基-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
4-氟-N-(4-异丙基苯基)-6-甲基-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
(±)4-氟-6-甲基-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
4-氟-6-甲基-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
4-氟-6-甲基-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
N-(4-异丙基苯基)-6-(甲基磺酰基)-1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-1H-苯并咪唑-2-胺,
6-(甲基磺酰基)-1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
N-(4-异丙氧基苯基)-6-(甲基磺酰基)-1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-1H-苯并咪唑-2-胺,
(±)6-(甲基磺酰基)-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
6-(甲基磺酰基)-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
6-(甲基磺酰基)-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
(±)N-(4-异丙氧基苯基)-6-(甲基磺酰基)-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
N-(4-异丙氧基苯基)-6-(甲基磺酰基)-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
N-(4-异丙氧基苯基)-6-(甲基磺酰基)-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
N-(4-异丙基苯基)-4-甲氧基-1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-1H-苯并咪唑-2-胺,
N-(4-异丙氧基苯基)-4-甲氧基-1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-1H-苯并咪唑-2-胺,
4-甲氧基-1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
(±)N-(4-异丙基苯基)-4-甲氧基-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
N-(4-异丙基苯基)-4-甲氧基-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
N-(4-异丙基苯基)-4-甲氧基-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
(±)N-(4-异丙氧基苯基)-4-甲氧基-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
N-(4-异丙氧基苯基)-4-甲氧基-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺，和
N-(4-异丙氧基苯基)-4-甲氧基-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺,
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或者盐，或者它们的混合物。
16.一种制备根据权利要求1至15中的任一项的通式(I)化合物的方法，所述方法包括以下步骤：使通式(II)的中间体化合物与通式(III)化合物反应，由此得到通式(I)化合物，
所述通式(II)为：
其中R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11如对于根据权利要求1至15中的任一项的通式(I)化合物所限定，
所述通式(III)为：
其中R1、R2和R3如对于根据权利要求1至15中的任一项的通式(I)化合物所限定，
所述通式(I)为：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12如对于根据权利要求1至15中的任一项的通式(I)化合物所限定。
17.一种制备根据权利要求1至15中的任一项的通式(I)化合物的方法，所述方法包括以下步骤：使通式(IV)的中间体化合物与通式(V)化合物反应，由此得到通式(I)化合物，
所述通式(IV)为：
其中R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11如对于根据权利要求1至15中的任一项的通式(I)化合物所限定，
所述通式(V)为：
其中R1、R2、R3和R12如对于根据权利要求1至15中的任一项的通式(I)化合物所限定，
所述通式(I)化合物为：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12如对于根据权利要求1至15中的任一项的通式(I)化合物所限定。
18.根据权利要求1至15中的任一项的通式(I)化合物，或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或者盐，具体为其药学上可接受的盐，或者它们的混合物，其用于治疗或者预防疾病。
19.药物组合物，其包含根据权利要求1至15中的任一项的通式(I)化合物，或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或者盐，具体为其药学上可接受的盐，或者它们的混合物，和药学上可接受的稀释剂或者载体。
20.药物组合，其包含：
-一种或者多种第一活性成分，其选自根据权利要求1至15中的任一项的通式(I)化合物，和
-一种或者多种第二活性成分，其选自化疗抗癌剂。
21.根据权利要求1至15中的任一项的通式(I)化合物，或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或者盐，具体为其药学上可接受的盐，或者它们的混合物用于预防或者治疗疾病的用途。
22.根据权利要求1至15中的任一项的通式(I)化合物，或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或者盐，具体为其药学上可接受的盐，或者它们的混合物在用于制备药物中的用途，所述药物用于预防或者治疗疾病。
23.根据权利要求18、21或者22的用途，其中所述疾病为以下疾病：不受控的细胞生长、增殖和/或存活，不适当的细胞免疫应答或者不适当的细胞炎性应答，具体地，其中所述不受控的细胞生长、增殖和/或存活，不适当的细胞免疫应答或者不适当的细胞炎性应答的疾病为血液学肿瘤、实体瘤和/或它们的转移，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑肿瘤和脑转移的头颈肿瘤、包括非小细胞和小细胞肺肿瘤的胸部肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其它妇科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱瘤和前列腺瘤在内的泌尿系统肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤，和/或它们的转移。
24.通式(II)化合物用于制备根据权利要求1至15中的任一项的通式(I)化合物的用途，
所述通式(II)为：
其中R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11如对于根据权利要求1至15中的任一项的通式(I)化合物所限定。
25.通式(IV)化合物用于制备根据权利要求1至15中的任一项的通式(I)化合物的用途，
所述通式(IV)为：
其中R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11如对于根据权利要求1至15中的任一项的通式(I)化合物所限定。
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