CN103189373B - 取代的三唑并吡啶 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(I)的取代的三唑并吡啶化合物：其中R1、R2、R3、R4和R5如说明书和权利要求中所给出的定义，涉及制备所述化合物的方法，涉及含有所述化合物的药物组合物和结合物，涉及所述化合物用于制备治疗或预防不受控制的细胞生长、增殖和/或存活疾病的药物组合物的用途，以及涉及中间体化合物用于制备所述化合物的用途。

Description

取代的三唑并吡啶
技术领域
本发明涉及如本文所定义和描述的通式(I)的取代的三唑并吡啶化合物，涉及制备所述化合物的方法，涉及包含所述化合物的药物组合物和结合物，涉及所述化合物用于制备治疗或预防疾病的药物组合物的用途，以及涉及在所述化合物制备中可使用的中间体化合物。
背景技术
本发明涉及抑制Mps-1（单极纺锤体1）激酶（也称作酪氨酸苏氨酸激酶，TTK）的化学化合物。Mps-1是双重特异性Ser/Thr激酶，其在有丝分裂检验点（也称作纺锤体检验点，纺锤体组装检验点）的活化中起重要作用，从而确保在有丝分裂过程中恰当的染色体分离[AbrieuAetal.,Cell,2001,106,83-93]。每个分裂细胞必须确保复制的染色体均等地分离进入两个子细胞。一进入有丝分裂，染色体立即在其着丝粒处连接至纺锤体的微管。有丝分裂检验点是监督机制，只要存在未连接的着丝粒其即为活性的，并且其防止有丝分裂细胞进入分裂后期并从而完成具有未连接的染色体的细胞分裂[SuijkerbuijkSJandKopsGJ,BiochemicaetBiophysicaActa,2008,1786,24-31;MusacchioAandSalmonED,NatRevMolCellBiol.,2007,8,379-93]。一旦所有着丝粒均以正确的双取向的（即两极的）形式与有丝分裂纺锤体连接，所述检验点被满足并且所述细胞进入分裂后期并且继续进行有丝分裂。有丝分裂检验点由许多重要蛋白质的复杂网络组成，所述蛋白质包括MAD（有丝分裂阻滞缺陷蛋白，MAD1-3）和Bub（不受苯并咪唑抑制的出芽蛋白，Bub1-3）家族的成员，动力蛋白CENP-E、Mps-1激酶以及其他组分，这些蛋白中的许多蛋白在正增殖的细胞（例如，癌细胞）和组织中过度表达[YuanBetal.,ClinicalCancerResearch,2006,12,405-10]。Mps-1激酶活性在有丝分裂检验点信号系统中的重要作用已通过shRNA-沉默、化学遗传学以及Mps-1激酶的化学抑制剂显示出[JellumaNetal.,PLosONE,2008,3,e2415;JonesMHetal.,CurrentBiology,2005,15,160-65;DorerRKetal.,CurrentBiology,2005,15,1070-76;SchmidtMetal.,EMBOReports,2005,6,866-72]。
存在足够证据将减少的且不完全的有丝分裂检验点功能与非整倍性和肿瘤发生相联系[WeaverBAandClevelandDW,CancerResearch,2007,67,10103-5;KingRW,BiochimicaetBiophysicaActa,2008,1786,4-14]。相反，已认识到有丝分裂检验点的完全抑制可导致严重的染色体错分离（chromosomemissegregation）和诱导肿瘤细胞的凋亡[KopsGJetal.,NatureReviewsCancer,2005,5,773-85;SchmidtMandMedemaRH,CellCycle,2006,5,159-63;SchmidtMandBastiansH,DrugResistanceUpdates,2007,10,162-81]。因此，通过Mps-1激酶或有丝分裂检验点的其他组分的药理学抑制废除有丝分裂检验点代表一种用于治疗增殖性障碍的新方法，所述增殖性障碍包括实体瘤如癌和肉瘤，以及白血病和淋巴恶性肿瘤，或与不受控制的细胞增殖有关的其他障碍。
现有技术已公开了不同的化合物显示出对Mps-1激酶的抑制作用：
WO2009/024824A1公开了2-苯胺基嘌呤-8-酮作为治疗增殖性障碍用的Mps-1抑制剂。WO2010/124826A1公开了取代的咪唑并喹喔啉化合物作为Mps-1激酶或TTK的抑制剂。WO2011/026579A1公开了取代的氨基喹喔啉作为Mps-1抑制剂。
已公开了取代的三唑并吡啶化合物用于治疗或预防不同的疾病：
WO2008/025821A1(Cellzome(UK)Ltd)涉及作为激酶抑制剂（尤其是ITK或PI3K的抑制剂）的三唑衍生物，用于治疗或预防免疫、炎症或变应性障碍。所述三唑衍生物被例举为在2位具有酰胺、脲或脂肪族胺取代基。
WO2009/047514A1(CancerResearchTechnologyLimited)涉及抑制AXL受体酪氨酸激酶功能的[1,2,4]-三唑并-[1,5-a]-吡啶和[1,2,4]-三唑并-[1,5-c]-嘧啶化合物，并且涉及由AXL受体酪氨酸激酶介导的、通过抑制AXL受体酪氨酸激酶功能等而改善的疾病和病症的治疗方法，所述病症包括增殖性病症如癌症等。所述化合物被例举为在所述化合物的5位具有取代基并且在2位具有取代基。
WO2009/010530A1公开了双环杂芳基化合物及其作为磷脂酰肌醇(PI)3-激酶的用途。连同其他化合物，还提及了取代的三唑并吡啶。
WO2009/027283A1公开了三唑并吡啶化合物及其作为治疗自身免疫疾病和神经变性疾病用的ASK（凋亡信号调节激酶）抑制剂的用途。
WO2010/092041A1(FoveaPharmaceuticalsSA)涉及[1,2,4]-三唑并-[1,5-a]-吡啶，其可用作选择性激酶抑制剂，涉及制备所述化合物的方法和治疗或改善激酶介导的障碍的方法。
但是，以上所述的现有技术未描述如本文所描述和定义的、并且在下文中称作“本发明化合物”的本发明通式(I)的取代的三唑并吡啶化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐，或它们的混合物，或其药理学活性。目前已发现，本发明的所述化合物具有令人惊奇的且有利的性质，且这构成本发明的基础。
具体而言，令人惊奇地发现，本发明的所述化合物有效地抑制Mps-1激酶并且可因此用于治疗或预防不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答、或不适当的细胞炎症应答的疾病，或伴随有不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答、或不适当的细胞炎症应答的疾病，特别是其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答、或不适当的细胞炎症应答是由Mps-1激酶介导的疾病，例如血液肿瘤、实体瘤，和/或其转移灶，如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、头部和颈部肿瘤包括脑肿瘤和脑转移灶，胸部的肿瘤包括非小细胞和小细胞肺肿瘤，胃肠肿瘤、内分泌肿瘤、乳房和其他妇科肿瘤、泌尿学肿瘤包括肾脏、膀胱和前列腺肿瘤，皮肤瘤以及肉瘤，和/或其转移灶。
发明内容
本发明涵盖通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物：
其中：R1表示芳基或杂芳基
-其被选自以下的取代基相同地或不同地一次或多次取代：
R6-(C1-C6-烷基)-、R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R6-(C1-C6-烷氧基)-、R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R6-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-、R6-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-O-、R6-O-、-C(=O)R6、-C(=O)O-R6、-OC(=O)-R6、-N(H)C(=O)R6、-N(R7)C(=O)R6、-N(H)C(=O)NR6R7、-N(R7)C(=O)NR6R7、-NR6R7、-C(=O)N(H)R6、-C(=O)NR6R7、R6-S-、R6-S(=O)-、R6-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R6、-N(R7)S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)NR6R7、-N(H)S(=O)2R6、-N(R7)S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6、-S(=O)2NR6R7、-S(=O)(=NR6)R7、-S(=O)(=NR7)R6、-N=S(=O)(R6)R7；
并且
-其任选地被选自以下的取代基Rxy相同地或不同地一次或多次取代：
卤素-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6烷基-、卤代C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、卤代C1-C6烷氧基-、羟基C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、卤代C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、R8-(C1-C6烷基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R8-(C1-C6烷氧基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R8-(C1-C6烷氧基-C1-C6烷基)-、R8-(C1-C6烷氧基-C1-C6烷基)-O-、R8-O-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-OC(=O)-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-N(R7)C(=O)NR8R7、-NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R8、-N(R7)S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)NR8R7、-N(H)S(=O)2R8、-N(R7)S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7、-S(=O)(=NR8)R7、-S(=O)(=NR7)R8、-N=S(=O)(R8)R7；
R2表示芳基或杂芳基
-其被选自以下的取代基相同地或不同地一次或多次取代：
R9-、R9-(C1-C6烷基)-、R9-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R9-(C1-C6烷氧基)-、R9-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R9-(C1-C6烷氧基-C1-C6烷基)-、R9-(C1-C6烷氧基-C1-C6烷基)-O-、-O-(CH2)n-C(=O)NR9R7、R9-O-、-C(=O)R9、-C(=O)O-R9、-OC(=O)-R9、-N(H)C(=O)R9、-N(R7)C(=O)R9、-N(H)C(=O)NR9R7、-N(R7)C(=O)NR9R7、-NR9R7、-C(=O)N(H)R9、-C(=O)NR9R7、R9-S-、R9-S(=O)-、R9-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R9、-N(R7)S(=O)R9、-S(=O)N(H)R9、-S(=O)NR9R7、-N(H)S(=O)2R9、-N(R7)S(=O)2R9、-S(=O)2N(H)R9、-S(=O)2NR9R7、-S(=O)(=NR9)R7、-S(=O)(=NR7)R9、-N=S(=O)(R9)R7；
并且
-其任选地被选自以下的取代基相同地或不同地一次或多次取代：
卤素-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6烷基-、卤代C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、卤代C1-C6烷氧基-、羟基C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、卤代C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、R8-(C1-C6烷基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R8-(C1-C6烷氧基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R8-(C1-C6烷氧基-C1-C6烷基)-、R8-(C1-C6烷氧基-C1-C6烷基)-O-、-O-(CH2)n-C(=O)NR8R7、R8-O-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-OC(=O)-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-N(R7)C(=O)NR8R7、-NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R8、-N(R7)S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)NR8R7、-N(H)S(=O)2R8、-N(R7)S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7、-S(=O)(=NR8)R7、-S(=O)(=NR7)R8、-N=S(=O)(R8)R7；
R3表示氢原子、卤素原子、羟基、氨基-、氰基-、硝基-、C1-C4烷基-、卤代C1-C4烷基-、C1-C4烷氧基-、卤代C1-C4烷氧基-、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基-、卤代C1-C4烷氧基-C1-C4烷基-、C2-C6烯基-、C2-C6炔基-、卤代C2-C6烯基-、卤代C2-C6炔基-、C3-C6环烷基-或卤代C3-C6环烷基-；
R4表示氢原子、卤素原子、羟基、氨基-、氰基-、硝基-、C1-C4烷基-、卤代C1-C4烷基-、C1-C4烷氧基-、卤代C1-C4烷氧基-、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基-、卤代C1-C4烷氧基-C1-C4烷基-、C2-C6烯基-、C2-C6炔基-、卤代C2-C6烯基-、卤代C2-C6炔基-、C3-C6环烷基-或卤代C3-C6环烷基-；
R5表示氢原子；
R6表示选自以下的基团：
C3-C6环烷基-、3元至10元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、-(CH2)q-(C3-C6环烷基)、-(CH2)q-杂芳基、-(CH2)q-(3元至10元杂环烷基)、-(CH2)q-芳基；
所述基团任选地被选自以下的取代基相同地或不同地一次或多次取代：
卤素-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6烷基-、卤代C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、卤代C1-C6烷氧基-、羟基C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、卤代C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、R8-(C1-C6烷基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R8-(C1-C6烷氧基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R8-(C1-C6烷氧基-C1-C6烷基)-、R8-(C1-C6烷氧基-C1-C6烷基)-O-、芳基-、R8-O-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-OC(=O)-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-N(R7)C(=O)NR8R7、-NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R8、-N(R7)S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)NR8R7、-N(H)S(=O)2R8、-N(R7)S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7、-S(=O)(=NR8)R7、-S(=O)(=NR7)R8、-N=S(=O)(R8)R7；
R7表示氢原子、C1-C6烷基或C3-C6环烷基-；
或者
R6和R7，
与其所连接的氮原子一起，
表示3元至10元杂环烷基-，
其任选地被选自以下的基团相同地或不同地一次或多次取代：卤素、羟基、氰基-、硝基-、C1-C6烷基-、卤代C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、卤代C1-C6烷氧基-、羟基C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、卤代C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C2-C6烯基-、C2-C6炔基-或C3-C6环烷基-；
R8表示氢原子、C1-C6烷基-或C3-C6环烷基-；
R9表示选自以下的基团：
C7-C10环烷基-、3元至10元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-；
所述基团任选地被选自以下的取代基相同地或不同地一次或多次取代：
卤素-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6烷基-、卤代C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、卤代C1-C6烷氧基-、羟基C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、卤代C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、-(CH2)q-(C3-C6环烷基)、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R8-(C1-C6烷氧基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R8-(C1-C6烷氧基-C1-C6烷基)-、R8-(C1-C6烷氧基-C1-C6烷基)-O-、芳基-、R8-O-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-OC(=O)-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-N(R7)C(=O)NR8R7、-NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R8、-N(R7)S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)NR8R7、-N(H)S(=O)2R8、-N(R7)S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7、-S(=O)(=NR8)R7、-S(=O)(=NR7)R8、-N=S(=O)(R8)R7；
或者
R9和R7，
与其所连接的氮原子一起，
表示3元至10元杂环烷基-，
其任选地被选自以下的基团相同地或不同地一次或多次取代：卤素、羟基、氰基-、硝基-、C1-C6烷基-、卤代C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、卤代C1-C6烷氧基-、羟基C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、卤代C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C2-C6烯基-、C2-C6炔基-、-C(=O)O-R8或C3-C6环烷基-；
n,m,p
各自独立地表示0、1、2、3、4或5的整数；
和
q表示0、1、2或3的整数。
本发明还涉及制备通式(I)的化合物的方法，涉及包含所述化合物的药物组合物和结合物，涉及所述化合物用于制备治疗或预防疾病的药物组合物的用途，以及可用于制备所述化合物的中间体化合物。
具体实施方式
本文中所提及的术语优选具有以下含义：
术语“卤素原子”或“卤素-”的含义应理解为氟、氯、溴或碘原子。
术语“C1-C6烷基”的含义应理解为优选具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链的、饱和的、单价烃基，例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基，或其异构体。优选地，所述基团具有1、2、3或4个碳原子(“C1-C4烷基”)，例如，甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基，更特别地具有1、2或3个碳原子(“C1-C3烷基”)，例如，甲基、乙基、正丙基或异丙基。
术语“卤代C1-C6烷基”的含义应理解为优选其中术语“C1-C6烷基”如上定义、并且其中一个或多个氢原子被卤素原子相同地或不同地替代——即，卤素原子彼此独立——的直链或支链的、饱和的、单价烃基。特别地，所述卤素原子为F。所述卤代C1-C6烷基为，例如，-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3，或-CH2CF3。
术语“C1-C6烷氧基”的含义应理解为优选直链或支链的、饱和的、单价的式–O-(C1-C6烷基)的烃基，其中术语“C1-C6烷基”如上定义，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、异戊氧基或正己氧基，或其异构体。
术语“卤代C1-C6烷氧基”的含义应理解为优选直链或支链的、饱和的、单价的C1-C6烷氧基，如上所定义，其中一个或多个氢原子被一个或多个卤素原子相同地或不同地替代。特别地，所述卤素原子为F。所述卤代C1-C6烷氧基为，例如，-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCF2CF3或-OCH2CF3。
术语“C1-C6烷氧基-C1-C6烷基”的含义应理解为优选直链或支链的、饱和的、单价的C1-C6烷基，如上所定义，其中一个或多个氢原子被如上所定义的C1-C6烷氧基相同地或不同地替代，例如，甲氧基烷基、乙氧基烷基、丙氧基烷基、异丙氧基烷基、丁氧基烷基、异丁氧基烷基、叔丁氧基烷基、仲丁氧基烷基、戊氧基烷基、异戊氧基烷基、己氧基烷基，或其异构体。
术语“卤代C1-C6烷氧基-C1-C6烷基”的含义应理解为优选直链或支链的、饱和的、单价的C1-C6烷氧基-C1-C6烷基，如上所定义，其中一个或多个氢原子被一个或多个卤素原子相同地或不同地替代。特别地，所述卤素原子为F。所述卤代C1-C6烷氧基-C1-C6烷基为，例如，-CH2CH2OCF3、-CH2CH2OCHF2、-CH2CH2OCH2F、-CH2CH2OCF2CF3或-CH2CH2OCH2CF3。
术语“C2-C6烯基”的含义应理解为优选直链或支链的、单价的烃基，其包含一个或多个双键，并且其具有2、3、4、5或6个碳原子，特别地具有2或3个碳原子(“C2-C3烯基”)，应理解在所述烯基包含多于一个的双键的情况下，所述双键可彼此隔离或彼此共轭。所述烯基为，例如，乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、高烯丙基（homoallyl）、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基、戊-4-烯基、(E)-戊-3-烯基、(Z)-戊-3-烯基、(E)-戊-2-烯基、(Z)-戊-2-烯基、(E)-戊-1-烯基、(Z)-戊-1-烯基、己-5-烯基、(E)-己-4-烯基、(Z)-己-4-烯基、(E)-己-3-烯基、(Z)-己-3-烯基、(E)-己-2-烯基、(Z)-己-2-烯基、(E)-己-1-烯基、(Z)-己-1-烯基、异丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(E)-1-甲基丙-1-烯基、(Z)-1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、(E)-2-甲基丁-2-烯基、(Z)-2-甲基丁-2-烯基、(E)-1-甲基丁-2-烯基、(Z)-1-甲基丁-2-烯基、(E)-3-甲基丁-1-烯基、(Z)-3-甲基丁-1-烯基、(E)-2-甲基丁-1-烯基、(Z)-2-甲基丁-1-烯基、(E)-1-甲基丁-1-烯基、(Z)-1-甲基丁-1-烯基、1,1-二甲基丙-2-烯基,1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-异丙基乙烯基、4-甲基戊-4-烯基、3-甲基戊-4-烯基、2-甲基戊-4-烯基、1-甲基戊-4-烯基、4-甲基戊-3-烯基、(E)-3-甲基戊-3-烯基、(Z)-3-甲基戊-3-烯基、(E)-2-甲基戊-3-烯基、(Z)-2-甲基戊-3-烯基、(E)-1-甲基戊-3-烯基、(Z)-1-甲基戊-3-烯基、(E)-4-甲基戊-2-烯基、(Z)-4-甲基戊-2-烯基、(E)-3-甲基戊-2-烯基、(Z)-3-甲基戊-2-烯基、(E)-2-甲基戊-2-烯基、(Z)-2-甲基戊-2-烯基、(E)-1-甲基戊-2-烯基、(Z)-1-甲基戊-2-烯基、(E)-4-甲基戊-1-烯基、(Z)-4-甲基戊-1-烯基、(E)-3-甲基戊-1-烯基、(Z)-3-甲基戊-1-烯基、(E)-2-甲基戊-1-烯基、(Z)-2-甲基戊-1-烯基、(E)-1-甲基戊-1-烯基、(Z)-1-甲基戊-1-烯基、3-乙基丁-3-烯基、2-乙基丁-3-烯基、1-乙基丁-3-烯基、(E)-3-乙基丁-2-烯基、(Z)-3-乙基丁-2-烯基、(E)-2-乙基丁-2-烯基、(Z)-2-乙基丁-2-烯基、(E)-1-乙基丁-2-烯基、(Z)-1-乙基丁-2-烯基、(E)-3-乙基丁-1-烯基、(Z)-3-乙基丁-1-烯基、2-乙基丁-1-烯基、(E)-1-乙基丁-1-烯基、(Z)-1-乙基丁-1-烯基、2-丙基丙-2-烯基、1-丙基丙-2-烯基、2-异丙基丙-2-烯基、1-异丙基丙-2-烯基、(E)-2-丙基丙-1-烯基、(Z)-2-丙基丙-1-烯基、(E)-1-丙基丙-1-烯基、(Z)-1-丙基丙-1-烯基、(E)-2-异丙基丙-1-烯基、(Z)-2-异丙基丙-1-烯基、(E)-1-异丙基丙-1-烯基、(Z)-1-异丙基丙-1-烯基、(E)-3,3-二甲基丙-1-烯基、(Z)-3,3-二甲基丙-1-烯基、1-(1,1-二甲基乙基)乙烯基、丁-1,3-二烯基、戊-1,4-二烯基、己-1,5-二烯基或甲基己二烯基。特别地，所述基团为乙烯基或烯丙基。
术语“C2-C6炔基”的含义应理解为优选直链或支链的、单价的烃基，其含有一个或多个三键，并且其含有2、3、4、5或6个碳原子，特别地含有2或3个碳原子(“C2-C3炔基”)。所述C2-C6炔基为，例如，乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基、1-甲基丙-2-炔基、2-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-2-炔基、3-甲基丁-1-炔基、1-乙基丙-2-炔基、3-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-4-炔基、1-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-3-炔基、1-甲基戊-3-炔基、4-甲基戊-2-炔基、1-甲基戊-2-炔基、4-甲基戊-1-炔基、3-甲基戊-1-炔基、2-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-2-炔基、1-丙基丙-2-炔基、1-异丙基丙-2-炔基、2,2-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-2-炔基或3,3-二甲基丁-1-炔基。特别地，所述炔基为乙炔基、丙-1-炔基或丙-2-炔基。
术语“C3-C6环烷基”的含义应理解为优选饱和的、单价的、单环或二环的烃环，其含有3、4、5或6个碳原子。所述C3-C6环烷基为，例如，单环烃环，如环丙基、环丁基、环戊基或环己基，或二环烃环。所述环烷基环可任选地含有一个或多个双键，例如环烯基，如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基或环己烯基，其中所述环与分子其余部分之间的键可键合至所述环的任意碳原子，无论其为饱和的或不饱和的。
术语“杂环”，如在术语“4、5、6、7、8、9或10元杂环”或“4元至6元杂环”或“5元至6元杂环”中所使用的，例如，如本文所定义的通式(I)的化合物的定义中所使用的，应理解为饱和的或部分不饱和的、单环、二环或多环的含氮环，所述氮原子为所述杂环与分子的其余部分的连接点。所述含氮环任选地还包含选自以下的1或2个含杂原子的基团：O、C(=O)、S、S(=O)、S(=O)2、NR’（其中R’为C1-C6烷基）。特别地，不限于此，所述含氮原子的环可为4元环，如氮杂环丁烷基环，或5元环，如吡咯烷基环，或6元环，如哌啶基环、哌嗪基环、吗啉基环或硫代吗啉基环，或7元环，如二氮杂卓基（diazepanyl）环，或8元、9元或10元环，如分别为环庚基氨基环（cycloheptylaminylring）、环辛基氨基环（cyclooctylaminylring）或环壬基氨基环（cyclononylaminylring），可重复的是上述含氮原子的环中任意环可进一步包含选自以下的1或2个含杂原子的基团：O、C(=O)、S、S(=O)、S(=O)2、NR’（其中R’为C1-C6烷基）。如上所提及的，所述含氮原子的环可为二环，例如，不限于此，5,5-元环，如六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)环，或5,6-元二环的环，如六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基环。如上所提及的，所述含氮原子的环可为部分不饱和的，即，其可包含一个或多个双键，例如，不限于此，如2,5-二氢-1H-吡咯基环、4H-[1,3,4]噻二嗪基环、4,5-二氢噁唑基环或4H-[1,4]噻嗪基环，或其可为苯并稠合的，例如，不限于此，如二氢异喹啉基环。
术语“3元至10元杂环烷基”的含义应理解为优选饱和的或部分不饱和的、单价的、单环或二环的烃环，其包含2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子，并且包含选自以下的一个或多个含杂原子的基团：C(=O)、O、S、S(=O)、S(=O)2、NH、NR’’（其中R’’表示C1-C6烷基、C3-C6环烷基）、-C(=O)-(C1-C6烷基)或-C(=O)-(C1-C6环烷基)。特别地，所述环可包含2、3、4或5个碳原子，并且包含一个或多个上述的含杂原子的基团(“3元至6元杂环烷基”)，更特别地所述环可包含4或5个碳原子，并且包含一个或多个上述的含杂原子的基团(“5元至6元杂环烷基”)。所述杂环烷基环为，例如，单环的杂环烷基环，如环氧乙烷基（oxyranyl）、环氧丙烷基（oxetanyl）、吖丙啶基（aziridinyl）、氮杂环丁烷基（azetidinyl）、四氢呋喃基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基（dithianyl）、硫代吗啉基、哌嗪基、三噻烷基（trithianyl）或奎宁环基（chinuclidinyl）。任选地，所述杂环烷基环可包含一个或多个双键，例如4H-吡喃基、2H-吡喃基、3H-双吖丙啶基（3H-diazirinyl）、2,5-二氢-1H-吡咯基、[1,3]二氧杂环戊基、4H-[1,3,4]噻二嗪基、2,5-二氢呋喃基、2,3-二氢呋喃基、2,5-二氢噻吩基、2,3-二氢噻吩基、4,5-二氢-1,3-噁唑基、4,4-二甲基-4,5-二氢-1,3-噁唑基或4H-[1,4]噻嗪基，或者，其可为苯并稠合的。
术语“芳基”的含义应理解为优选单价的、芳香族或部分芳香族的、单环或二环或三环烃环，其具有6、7、8、9、10、11、12、13或14个碳原子(“C6-C14芳基”)，特别地为具有6个碳原子的环(“C6芳基”)，例如苯基或联苯基；或具有9个碳原子的环(“C9芳基”)，例如2,3-二氢化茚基（indanyl）或茚基；或具有10个碳原子的环(“C10芳基”)，例如1,2,3,4-四氢化萘基（tetralinyl）、二氢萘基或萘基；或具有13个碳原子的环(“C13芳基”)，例如芴基；或具有14个碳原子的环(“C14芳基”)，例如蒽基（anthranyl）。
术语“杂芳基”的含义应理解为优选单价的、芳香族的、单环或二环的芳香环体系，其具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子(“5元至14元杂芳基”)，特别地具有5或6或9或10个原子，并且其含有至少一个的可相同或不同的杂原子（所述杂原子为例如氧、氮或硫），并且其可为单环、二环或三环，并且另外在各情况下可为苯并缩合的。特别地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噻-4H-吡唑基等，及其苯并衍生物，如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，及其苯并衍生物，如喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基等；或吖辛因基（azocinyl）、中氮茚基（indolizinyl）、嘌呤基等，及其苯并衍生物；或噌啉基、2,3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基（naphthpyridinyl）、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、酚嗪基、吩噻嗪基、酚噁嗪基、呫吨基或氧杂卓基（oxepinyl）等。更特别地，杂芳基选自吡啶基、苯并呋喃基、苯并异噁唑基、吲唑基、喹唑啉基、噻吩基、喹啉基、苯并噻吩基、吡唑基或呋喃基。
术语“亚烷基”的含义应理解为优选任选取代的具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烃链(或“链（tether）”)，即任选取代的-CH2-(“亚甲基”或“一元链”或，例如-C(Me)2-)、-CH2-CH2-(“亚乙基”、“二亚甲基”或“二元链”)、-CH2-CH2-CH2-(“亚丙基”、“三亚甲基”或“三元链”)、-CH2-CH2-CH2-CH2-(“亚丁基”、“四亚甲基”或“四元链”)、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-(“亚戊基”、“五亚甲基”或“五元链”)或-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-(“亚己基”、“六亚甲基”或“六元链”)基团。特别地，所述亚烷基链具有1、2、3、4或5个碳原子，更特别地具有1或2个碳原子。
术语“C1-C6”，如在本文中普遍所使用的，例如在“C1-C6烷基”、“C1-C6卤代烷基”、“C1-C6烷氧基”或“C1-C6卤代烷氧基”的定义的上下文中所使用的，应理解为具有1-6个有限数的碳原子（即1、2、3、4、5或6个碳原子）的烷基基团。还应理解，所述术语“C1-C6”应解释为其中所包含的任意子范围，例如C1-C6、C2-C5、C3-C4、C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6；特别地C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6；更特别地C1-C4；对于“C1-C6卤代烷基”或“C1-C6卤代烷氧基”，甚至更特别地为C1-C2。
类似地，本文所使用的术语“C2-C6”，如在本文中普遍所使用的，例如在“C2-C6烯基”和“C2-C6炔基”的定义的上下文中所使用的，应理解为具有2-6个有限数的碳原子（即2、3、4、5或6个碳原子）的烯基或炔基。还应理解，所述术语“C2-C6”应解释为其中所包含的任意子范围，例如C2-C6、C3-C5、C3-C4、C2-C3、C2-C4、C2-C5；特别地C2-C3。
此外，本文所使用的术语“C3-C6”，如在本文中普遍所使用的，例如在“C3-C6环烷基”的定义的上下文中所使用的，应理解为具有3-6个有限数的碳原子（即3、4、5或6个碳原子）的环烷基。还应理解，所述术语“C3-C6”应解释为其中所包含的任意子范围，例如C3-C6、C4-C5、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C5-C6；特别地C3-C6。
此外，本文所使用的术语“C7-C10”，如在本文中普遍所使用的，例如在“C7-C10环烷基”的定义的上下文中所使用的，应理解为具有7-10个有限数的碳原子（即7、8、9或10个碳原子）的环烷基。还应理解，所述术语“C7-C10”应解释为其中所包含的任意子范围，例如C7-C10、C8-C9、C7-C9、C7-C8、C8-C10、C9-C10；特别地C7-C10。
本文所使用的术语“离去基团”指在化学反应中作为稳定体被替换的带有键合电子的一个原子或一组原子。优选地，离去基团选自：卤素，具体地为氯、溴或碘；甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、九氟丁磺酰氧基、(4-溴苯)磺酰氧基、(4-硝基苯)磺酰氧基、(2-硝基苯)磺酰氧基、(4-异丙基苯)磺酰氧基、(2,4,6-三异丙基苯)磺酰氧基、(2,4,6-三甲基苯)磺酰氧基、(4-叔丁基苯)磺酰氧基、苯磺酰氧基和(4-甲氧基苯)磺酰氧基。
本文所使用的术语“一次或多次”，例如在本发明通式化合物的取代基的定义中所使用的，应理解为“一次、两次、三次、四次或五次，特别地一次、两次、三次或四次，更特别地一次、两次或三次，更加特别地一次或两次”。
当在本文中使用复数形式的词语“化合物”、“盐”、“多晶型物”、“水合物”、“溶剂合物”等时，这还指单一的化合物、盐、多晶型物、异构体、水合物、溶剂合物等。
本发明的化合物可包含一个或多个不对称中心，取决于所需的多种取代基的位臵和性质。不对称碳原子可存在于(R)或(S)构型，导致在单一不对称中心的情况下的外消旋混合物，和在多个不对称中心的情况下的非对映体混合物。在某些情况下，由于绕一个给定键（例如，连接具体指定的化合物的两个取代的芳香环的中心键）的受限的旋转也可出现不对称性。
环上的取代基也可以顺式或反式存在。所有所述构型(包括对映体或非对映体)均意欲包括在本发明的范围内。
优选的化合物为产生更理想的生物学活性的化合物。本发明化合物的分离的、纯的或部分纯化的异构体或立体异构体或外消旋体或非对映体混合物也包含在本发明的范围内。所述物质的分离和纯化可通过本领域已知的标准技术完成。
光学异构体可通过常规方法拆分外消旋混合物而获得，例如通过使用光学活性的酸或碱形成非对映异构的盐或形成共价的非对映体而进行拆分。适当的酸的实例为酒石酸、二乙酰基酒石酸、二甲苯酰基酒石酸和樟脑磺酸。非对映体混合物可基于各非对映体的物理和/或化学差异通过本领域已知的方法（例如，通过色谱法或分步结晶）分离为其各自非对映体。光学活性的碱或酸随后从所分离的非对映异构的盐中释放。分离光学异构体的一个不同方法包括使用手性色谱法(例如，手性HPLC柱)，用或不用常规衍生法，其最佳地被选择以使对映体的分离最大化。合适的手性HPLC柱由Diacel制造，例如，尤其是ChiracelOD和ChiracelOJ，全部是可常规选择的。也可使用酶法分离，用或不用衍生法。本发明的光学活性的化合物也可通过使用光学活性原料的手性合成而获得。
为了限定彼此不同类型的异构体，参照IUPACRulesSectionE(PureApplChem45,11-30,1976)。
本发明包括本发明化合物的所有可能的立体异构体，作为单一的立体异构体，或作为任意比例的所述立体异构体的任意混合物。本发明化合物的单一的立体异构体（例如，单一的对映体或单一的非对映体）的分离可通过任意合适的现有技术方法（如色谱法，尤其是例如手性色谱法）而实现。
此外，本发明的化合物可作为互变异构体存在。例如，含有例如吡唑部分作为杂芳基的任意本发明化合物可作为1H互变异构体或2H互变异构体存在，或甚至以任意量的两种互变异构体的混合物存在；或含有例如三唑部分作为杂芳基的任意本发明化合物可作为1H互变异构体、2H互变异构体或4H互变异构体存在，或甚至以任意量的所述1H、2H或4H互变异构体的混合物存在，即：
本发明包括本发明化合物的所有可能的互变异构体，作为单一互变异构体，或作为任意比例的所述互变异构体的任意混合物。
此外，本发明化合物可作为N-氧化物存在，所述N-氧化物被定义为本发明化合物的至少一个氮被氧化。本发明包括所有所述的可能的N-氧化物。
本发明还涉及本文所公开的化合物的可用形式，例如代谢物、水合物、溶剂合物、前药、盐，特别为可药用盐，以及共沉淀物。
本发明化合物可作为水合物或溶剂合物存在，其中本发明化合物包含极性溶剂，特别地为例如水、甲醇或乙醇作为化合物晶格的结构元素。极性溶剂（特别为水）的量可以化学计量或非化学计量的比例存在。对于化学计量的溶剂合物（例如水合物），可分别为半-（hemi-,(semi-)）、单-、倍半-、二-、三-、四-、五-等溶剂合物或水合物。本发明包括所有所述的水合物或溶剂合物。
此外，本发明化合物可以游离形式存在，例如，作为游离碱，或作为游离酸，或作为两性离子，或可以盐的形式存在。所述盐可为任意盐，有机或无机加成盐，特别地为药学中通常所使用的可药用的有机或无机加成盐。
术语“可药用盐”指本发明化合物的相对无毒的、无机或有机酸加成盐。例如，参见S.M.Berge,etal.“PharmaceuticalSalts,”J.Pharm.Sci.1977,66:1-19。
本发明化合物的合适的可药用盐可为，例如，在链中或环中带有氮原子的足够碱性的本发明化合物的酸加成盐，例如与无机酸（如氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、焦硫酸（bisulfuricacid）、磷酸或硝酸）的酸加成盐，或例如与有机酸（甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡糖酸（digluconicacid）、3-羟基-2-萘甲酸、烟酸、扑酸（pamoicacid）、果胶酯酸、过硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、2-羟基乙磺酸盐、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸（naphthalinedisulfonicacid）、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、藻酸、马来酸、富马酸、D-葡糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸、半硫酸（hemisulfuricacid）或硫氰酸）的酸加成盐。
此外，足够酸性的本发明化合物的另一合适的可药用盐为碱金属盐，例如钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如钙盐或镁盐；铵盐或与提供生理上可接受的阳离子的有机碱形成的盐，例如与以下有机碱的盐：N-甲基葡糖胺、二甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、赖氨酸、二环己基胺、1,6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、肌氨酸、丝氨醇、三羟基甲基氨基甲烷、氨基丙二醇、sovak-碱、1-氨基-2,3,4-丁三醇。另外，碱性的含氮基团可用如下所述试剂进行季铵化，所述试剂如低级烷基卤化物如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸酯如二甲基、二乙基和二丁基硫酸酯；和二戊基硫酸酯，长链卤化物如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基（strearyl）氯化物、溴化物和碘化物，芳烷基卤化物如苄基或苯乙基溴化物等。
本领域技术人员将进一步认识到，所要求保护的化合物的酸加成盐可经多种已知方法中任一种使所述化合物与合适的无机或有机酸进行反应而制得。或者，本发明的酸性化合物的碱金属和碱土金属盐可经多种已知方法使本发明化合物与合适的碱反应而制得。
本发明包括本发明化合物的所有可能的盐，作为单一的盐，或作为以任意比例的所述盐的任意混合物。
本文所使用的术语“体内可水解的酯”的含义应理解为含羧基或羟基的本发明化合物的体内可水解的酯，例如，在人或动物体内水解以产生母体酸或醇的可药用酯。羧基的合适的可药用酯包括，例如，烷基酯、环烷基酯和任选取代的苯基烷基（特别为苄基）酯、C1-C6烷氧基甲基酯（如甲氧基甲基酯）、C1-C6烷酰基氧基甲基酯（如新戊酰基氧基甲基酯）、2-苯并[c]呋喃酮基酯、C3-C8环烷氧基羰基氧基-C1-C6烷基酯（如1-环己基羰基氧基乙基酯）；1,3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基酯（如5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基酯）；以及C1-C6烷氧基羰基氧基乙基酯（如1-甲氧基羰基氧基乙基酯），并且可在本发明化合物的任意羧基处形成。
含羟基的本发明化合物的体内可水解的酯包括无机酯如磷酸酯和[α]-酰基氧基烷基酯以及由于酯的体内水解分解得到母体羟基的相关化合物。[α]-酰基氧基烷基酯的实例包括乙酰氧基甲氧基和2,2-二甲基丙酰基氧基甲氧基。羟基的形成体内可水解的酯的基团的选择包括烷酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基和取代的苯甲酰基和苯基乙酰基，烷氧基羰基(得到烷基碳酸酯)、二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(得到氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。本发明涵盖了所有的此类酯。
此外，本发明包括本发明化合物的所有可能的晶体形式，或多晶型物，可作为单一多晶型物，或作为任意比例的多于一种的多晶型物的混合物。
根据第一方面，本发明涵盖了通式(I)的化合物：
其中：
R1表示芳基或杂芳基
-其被选自以下的取代基相同地或不同地一次或多次取代：
R6-(C1-C6烷基)-、R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R6-(C1-C6烷氧基)-、R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R6-(C1-C6烷氧基-C1-C6烷基)-、R6-(C1-C6烷氧基-C1-C6烷基)-O-、R6-O-、-C(=O)R6、-C(=O)O-R6、-OC(=O)-R6、-N(H)C(=O)R6、-N(R7)C(=O)R6、-N(H)C(=O)NR6R7、-N(R7)C(=O)NR6R7、-NR6R7、-C(=O)N(H)R6、-C(=O)NR6R7、R6-S-、R6-S(=O)-、R6-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R6、-N(R7)S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)NR6R7、-N(H)S(=O)2R6、-N(R7)S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6、-S(=O)2NR6R7、-S(=O)(=NR6)R7、-S(=O)(=NR7)R6、-N=S(=O)(R6)R7；
并且
-其任选地被选自以下的取代基Rxy相同地或不同地一次或多次取代：
卤素-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6烷基-、卤代C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、卤代C1-C6烷氧基-、羟基C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、卤代C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、R8-(C1-C6烷基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R8-(C1-C6烷氧基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R8-(C1-C6烷氧基-C1-C6烷基)-、R8-(C1-C6烷氧基-C1-C6烷基)-O-、R8-O-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-OC(=O)-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-N(R7)C(=O)NR8R7、-NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R8、-N(R7)S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)NR8R7、-N(H)S(=O)2R8、-N(R7)S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7、-S(=O)(=NR8)R7、-S(=O)(=NR7)R8、-N=S(=O)(R8)R7；
R2表示芳基或杂芳基
-其被选自以下的取代基相同地或不同地一次或多次取代：
R9-、R9-(C1-C6烷基)-、R9-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R9-(C1-C6烷氧基)-、R9-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R9-(C1-C6烷氧基-C1-C6烷基)-、R9-(C1-C6烷氧基-C1-C6烷基)-O-、-O-(CH2)n-C(=O)NR9R7、R9-O-、-C(=O)R9、-C(=O)O-R9、-OC(=O)-R9、-N(H)C(=O)R9、-N(R7)C(=O)R9、-N(H)C(=O)NR9R7、-N(R7)C(=O)NR9R7、-NR9R7、-C(=O)N(H)R9、-C(=O)NR9R7、R9-S-、R9-S(=O)-、R9-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R9、-N(R7)S(=O)R9、-S(=O)N(H)R9、-S(=O)NR9R7、-N(H)S(=O)2R9、-N(R7)S(=O)2R9、-S(=O)2N(H)R9、-S(=O)2NR9R7、-S(=O)(=NR9)R7、-S(=O)(=NR7)R9、-N=S(=O)(R9)R7；
并且
-其任选地被选自以下的取代基相同地或不同地一次或多次取代：
卤素-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6烷基-、卤代C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、卤代C1-C6烷氧基-、羟基C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、卤代C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、R8-(C1-C6烷基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R8-(C1-C6烷氧基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R8-(C1-C6烷氧基-C1-C6烷基)-、R8-(C1-C6烷氧基-C1-C6烷基)-O-、-O-(CH2)n-C(=O)NR8R7、R8-O-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-OC(=O)-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-N(R7)C(=O)NR8R7、-NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R8、-N(R7)S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)NR8R7、-N(H)S(=O)2R8、-N(R7)S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7、-S(=O)(=NR8)R7、-S(=O)(=NR7)R8、-N=S(=O)(R8)R7；
R3表示氢原子、卤素原子、羟基、氨基-、氰基-、硝基-、C1-C4烷基-、卤代C1-C4烷基-、C1-C4烷氧基-、卤代C1-C4烷氧基-、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基-、卤代C1-C4烷氧基-C1-C4烷基-、C2-C6烯基-、C2-C6炔基-、卤代C2-C6烯基-、卤代C2-C6炔基-、C3-C6环烷基-或卤代C3-C6环烷基-；
R4表示氢原子、卤素原子、羟基、氨基-、氰基-、硝基-、C1-C4烷基-、卤代C1-C4烷基-、C1-C4烷氧基-、卤代C1-C4烷氧基-、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基-、卤代C1-C4烷氧基-C1-C4烷基-、C2-C6烯基-、C2-C6炔基-、卤代C2-C6烯基-、卤代C2-C6炔基-、C3-C6环烷基-或卤代C3-C6环烷基-；
R5表示氢原子；
R6表示选自以下的基团：
C3-C6环烷基-、3元至10元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、-(CH2)q-(C3-C6环烷基)、-(CH2)q-(3元至10元杂环烷基)、-(CH2)q-芳基或-(CH2)q-杂芳基；
所述基团任选地被选自以下的取代基相同地或不同地一次或多次取代：
卤素-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6烷基-、卤代C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、卤代C1-C6烷氧基-、羟基C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、卤代C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、R8-(C1-C6烷基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R8-(C1-C6烷氧基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R8-(C1-C6烷氧基-C1-C6烷基)-、R8-(C1-C6烷氧基-C1-C6烷基)-O-、芳基-、R8-O-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-OC(=O)-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-N(R7)C(=O)NR8R7、-NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R8、-N(R7)S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)NR8R7、-N(H)S(=O)2R8、-N(R7)S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7、-S(=O)(=NR8)R7、-S(=O)(=NR7)R8、-N=S(=O)(R8)R7；
R7表示氢原子、C1-C6烷基-或C3-C6环烷基-；
或者
R6和R7，
与其所连接的氮原子一起，
表示3元至10元杂环烷基-，
其任选地被选自以下的取代基相同地或不同地一次或多次取代：卤素、羟基、氰基-、硝基-、C1-C6烷基-、卤代C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、卤代C1-C6烷氧基-、羟基C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、卤代C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C2-C6烯基-、C2-C6炔基-或C3-C6环烷基-；
R8表示氢原子、C1-C6烷基-或C3-C6环烷基-；
R9表示选自以下的基团：
C7-C10环烷基-、3元至10元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-；
所述基团任选地被选自以下的取代基相同地或不同地一次或多次取代：
卤素-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6烷基-、卤代C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、卤代C1-C6烷氧基-、羟基C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、卤代C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、-(CH2)q-(C3-C6环烷基)、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R8-(C1-C6烷氧基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R8-(C1-C6烷氧基-C1-C6烷基)-、R8-(C1-C6烷氧基-C1-C6烷基)-O-、芳基-、R8-O-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-OC(=O)-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-N(R7)C(=O)NR8R7、-NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R8、-N(R7)S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)NR8R7、-N(H)S(=O)2R8、-N(R7)S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7、-S(=O)(=NR8)R7、-S(=O)(=NR7)R8、-N=S(=O)(R8)R7；
或者
R9和R7，
与其所连接的氮原子一起，
表示3元至10元杂环烷基-，
其任选地被以下基团相同地或不同地一次或多次取代：卤素、羟基、氰基-、硝基-、C1-C6烷基-、卤代C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、卤代C1-C6烷氧基-、羟基C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、卤代C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C2-C6烯基-、C2-C6炔基-、-C(=O)O-R8或C3-C6环烷基-；n,m,p
各自独立地表示0、1、2、3、4或5的整数；
和
q表示0、1、2或3的整数。
R1为取代的芳基或取代的杂芳基。优选地，R1为取代的苯基或取代的吡啶基。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R1表示芳基或杂芳基
-其被选自以下的取代基相同地或不同地一次或多次取代：
R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R6-(C1-C6烷氧基)-、R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R6-(C1-C6烷氧基-C1-C6烷基)-、R6-(C1-C6烷氧基-C1-C6烷基)-O-、R6-O-、-C(=O)R6、-C(=O)O-R6、-OC(=O)-R6、-N(H)C(=O)R6、-N(R7)C(=O)R6、-N(H)C(=O)NR6R7、-N(R7)C(=O)NR6R7、-NR6R7、-C(=O)N(H)R6、-C(=O)NR6R7、R6-S-、R6-S(=O)-、R6-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R6、-N(R7)S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)NR6R7、-N(H)S(=O)2R6、-N(R7)S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6、-S(=O)2NR6R7、-S(=O)(=NR6)R7、-S(=O)(=NR7)R6、-N=S(=O)(R6)R7；
并且
-其任选地被选自以下的取代基Rxy相同地或不同地一次或多次取代：
卤素-、羟基-、氰基-、C1-C6烷基-、卤代C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、卤代C1-C6烷氧基-、羟基C1-C6烷基-、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R1表示芳基
-其被选自以下的取代基相同地或不同地一次或多次取代：
R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R6-(C1-C6烷氧基)-、R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R6-(C1-C6烷氧基-C1-C6烷基)-、R6-(C1-C6烷氧基-C1-C6烷基)-O-、R6-O-、-C(=O)R6、-C(=O)O-R6、-OC(=O)-R6、-N(H)C(=O)R6、-N(R7)C(=O)R6、-N(H)C(=O)NR6R7、-N(R7)C(=O)NR6R7、-NR6R7、-C(=O)N(H)R6、-C(=O)NR6R7、R6-S-、R6-S(=O)-、R6-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R6、-N(R7)S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)NR6R7、-N(H)S(=O)2R6、-N(R7)S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6、-S(=O)2NR6R7、-S(=O)(=NR6)R7、-S(=O)(=NR7)R6、-N=S(=O)(R6)R7；
并且
-其任选地被选自以下的取代基Rxy相同地或不同地一次或多次取代：
卤素-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6烷基-、卤代C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、卤代C1-C6烷氧基-、羟基C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、卤代C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、R8-(C1-C6烷基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R8-(C1-C6烷氧基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R8-(C1-C6烷氧基-C1-C6烷基)-、R8-(C1-C6烷氧基-C1-C6烷基)-O-、R8-O-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-OC(=O)-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-N(R7)C(=O)NR8R7、-NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R8、-N(R7)S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)NR8R7、-N(H)S(=O)2R8、-N(R7)S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7、-S(=O)(=NR8)R7、-S(=O)(=NR7)R8、-N=S(=O)(R8)R7。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R1表示芳基
-其被选自以下的取代基相同地或不同地一次或多次取代：
-C(=O)R6、-C(=O)O-R6、-OC(=O)-R6、-N(H)C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6、-C(=O)NR6R7、R6-S(=O)-、R6-S(=O)2-、-N(H)S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6、-S(=O)(=NR6)R7、-S(=O)(=NR7)R6；
并且
-其任选地被选自以下的取代基Rxy相同地或不同地一次或多次取代：
卤素-、羟基-、氰基-、C1-C6烷基-、卤代C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、卤代C1-C6烷氧基-、羟基C1-C6烷基-、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7。
优选地，R1表示取代的苯基。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R1表示苯基
-其被选自以下的取代基相同地或不同地一次或多次取代：
-N(H)C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6；
并且
-其任选地被选自以下的取代基Rxy取代一次：
卤素-、羟基-、氰基-、C1-C6烷基-、卤代C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、卤代C1-C6烷氧基-、羟基C1-C6烷基-。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R1表示苯基
-其被选自以下的取代基在苯基与分子其余部分的连接点的对位进行取代：
-N(H)C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6；
并且
-其任选地被选自以下的取代基Rxy取代一次：
卤素-、羟基-、氰基-、C1-C6烷基-、卤代C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、卤代C1-C6烷氧基-、羟基C1-C6烷基-。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R1表示苯基
-其被-N(H)C(=O)R6取代一次或多次，优选一次；
并且
-其任选地被选自以下的取代基Rxy取代一次：
卤素-、氰基-、C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R1表示苯基
-其被-C(=O)N(H)R6取代一次或多次，优选一次；
并且
-其任选地被选自以下的取代基Rxy取代一次：
卤素-、氰基-、C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R1表示杂芳基
-其被选自以下的取代基相同地或不同地一次或多次取代：
R6-(C1-C6烷基)-、R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R6-(C1-C6烷氧基)-、R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R6-(C1-C6烷氧基-C1-C6烷基)-、R6-(C1-C6烷氧基-C1-C6烷基)-O-、R6-O-、-C(=O)R6、-C(=O)O-R6、-OC(=O)-R6、-N(H)C(=O)R6、-N(R7)C(=O)R6、-N(H)C(=O)NR6R7、-N(R7)C(=O)NR6R7、-NR6R7、-C(=O)N(H)R6、-C(=O)NR6R7、R6-S-、R6-S(=O)-、R6-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R6、-N(R7)S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)NR6R7、-N(H)S(=O)2R6、-N(R7)S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6、-S(=O)2NR6R7、-S(=O)(=NR6)R7、-S(=O)(=NR7)R6、-N=S(=O)(R6)R7；
并且
-其任选地被选自以下的取代基Rxy相同地或不同地一次或多次取代：
卤素-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6烷基-、卤代C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、卤代C1-C6烷氧基-、羟基C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、卤代C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、R8-(C1-C6烷基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R8-(C1-C6烷氧基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R8-(C1-C6烷氧基-C1-C6烷基)-、R8-(C1-C6烷氧基-C1-C6烷基)-O-、R8-O-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-OC(=O)-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-N(R7)C(=O)NR8R7、-NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R8、-N(R7)S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)NR8R7、-N(H)S(=O)2R8、-N(R7)S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7、-S(=O)(=NR8)R7、-S(=O)(=NR7)R8、-N=S(=O)(R8)R7。
优选地，R1表示取代的2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R1表示吡啶基
-其被选自以下的取代基相同地或不同地一次或多次取代：
-N(H)C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6；
并且
-其任选地被选自以下的取代基Rxy取代一次：
卤素-、羟基-、氰基-、C1-C6烷基-、卤代C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、卤代C1-C6烷氧基-、羟基C1-C6烷基-。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R1表示吡啶基
-其被选自以下的取代基在苯基与分子其余部分的连接点的对位上取代：
-N(H)C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6；
并且
-其任选地被选自以下的取代基Rxy取代一次：
卤素-、羟基-、氰基-、C1-C6烷基-、卤代C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、卤代C1-C6烷氧基-、羟基C1-C6烷基-。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R1表示吡啶基
-其被-N(H)C(=O)R6取代一次或多次，优选一次；
并且
-其任选地被选自以下的取代基Rxy取代一次：
卤素-、氰基-、C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R1表示吡啶基
-其被-C(=O)N(H)R6取代一次或多次，优选一次；
并且
-其任选地被选自以下的取代基Rxy取代一次：
卤素-、氰基-、C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-。
R2为取代的芳基或取代的杂芳基。优选地，R2为取代的苯基或取代的吡啶基。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R2表示芳基或杂芳基
-其被选自以下的取代基相同地或不同地一次或多次取代：
R9-、R9-(C1-C6烷基)-、R9-(C1-C6烷氧基)-、R9-O-、-C(=O)R9、
-N(H)C(=O)R9、-N(R7)C(=O)R9、-N(H)C(=O)NR9R7、-N(R7)C(=O)NR9R7、-NR9R7、-C(=O)N(H)R9、-C(=O)NR9R7、R9-S(=O)-、R9-S(=O)2-、-N(H)S(=O)2R9、-N(R7)S(=O)2R9、-S(=O)2N(H)R9、-S(=O)2NR9R7、-S(=O)(=NR9)R7、-S(=O)(=NR7)R9；
并且
-其任选地被选自以下的取代基相同地或不同地一次或多次取代：
卤素-、羟基-、氰基-、C1-C6烷基-、卤代C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、卤代C1-C6烷氧基-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-OC(=O)-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-N(R7)C(=O)NR8R7、-NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(R7)S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7、-S(=O)(=NR8)R7、-S(=O)(=NR7)R8。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R2表示芳基
-其被选自以下的取代基相同地或不同地一次或多次取代：
R9-、R9-(C1-C6烷基)-、R9-(C1-C6烷氧基)-、R9-O-、-C(=O)R9、-N(H)C(=O)R9、-N(R7)C(=O)R9、-N(H)C(=O)NR9R7、-N(R7)C(=O)NR9R7、-NR9R7、-C(=O)N(H)R9、-C(=O)NR9R7、R9-S(=O)-、R9-S(=O)2-、-N(H)S(=O)2R9、-N(R7)S(=O)2R9、-S(=O)2N(H)R9、-S(=O)2NR9R7、-S(=O)(=NR9)R7、-S(=O)(=NR7)R9；
并且
-其任选地被选自以下的取代基相同地或不同地一次或多次取代：
卤素-、羟基-、氰基-、C1-C6烷基-、卤代C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、卤代C1-C6烷氧基-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-OC(=O)-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-N(R7)C(=O)NR8R7、-NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(R7)S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7、-S(=O)(=NR8)R7、-S(=O)(=NR7)R8。
优选地，R2表示取代的苯基。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R2表示苯基
-其被选自以下的取代基相同地或不同地一次或多次取代：
R9-、R9-(C1-C6烷基)-、R9-O-、-C(=O)R9、-NR9R7、-C(=O)N(H)R9、
-C(=O)NR9R7、-S(=O)2NR9R7；
并且
-其任选地被选自以下的取代基相同地或不同地一次或多次取代：
卤素-、C1-C6烷基-、卤代C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、卤代C1-C6烷氧基-、R8-S-。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R2表示苯基
-其被选自以下的取代基相同地或不同地一次或多次取代：
R9-、-NR9R7；
并且
-其任选地被选自以下的取代基相同地或不同地一次或多次取代：
C1-C6烷氧基-、卤代C1-C6烷氧基-。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R2表示苯基
-其被选自以下的取代基相同地或不同地一次或多次取代：
-C(=O)R9、-C(=O)NR9R7；
并且
-其任选地被选自以下的取代基相同地或不同地一次或多次取代：
C1-C6烷氧基-、卤代C1-C6烷氧基-。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R2表示苯基
-其被-C(=O)N(H)R9取代一次或多次，优选一次，
并且
-其任选地被选自以下的取代基相同地或不同地一次或多次取代：
C1-C6烷氧基-、卤代C1-C6烷氧基-。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R2表示杂芳基
-其被选自以下的取代基相同地或不同地一次或多次取代：
R9-、R9-(C1-C6烷基)-、R9-(C1-C6烷氧基)-、R9-O-、-C(=O)R9、-N(H)C(=O)R9、-N(R7)C(=O)R9、-N(H)C(=O)NR9R7、-N(R7)C(=O)NR9R7、-NR9R7、-C(=O)N(H)R9、-C(=O)NR9R7、R9-S(=O)-、R9-S(=O)2-、-N(H)S(=O)2R9、-N(R7)S(=O)2R9、-S(=O)2N(H)R9、-S(=O)2NR9R7、-S(=O)(=NR9)R7、-S(=O)(=NR7)R9；
并且
-其任选地被选自以下的取代基相同地或不同地一次或多次取代：
卤素-、羟基-、氰基-、C1-C6烷基-、卤代C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、卤代C1-C6烷氧基-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-OC(=O)-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-N(R7)C(=O)NR8R7、-NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(R7)S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7、-S(=O)(=NR8)R7、-S(=O)(=NR7)R8。
优选地，R2表示取代的2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R2表示苯基或吡啶基
-其被选自以下的取代基取代：
R9-、R9-(C1-C6烷基)-、R9-(C1-C6烷氧基)-、R9-O-、-C(=O)R9、-N(H)C(=O)R9、-N(R7)C(=O)R9、-N(H)C(=O)NR9R7、-N(R7)C(=O)NR9R7、-NR9R7、-C(=O)N(H)R9、-C(=O)NR9R7、R9-S(=O)-、R9-S(=O)2-、-N(H)S(=O)2R9、-N(R7)S(=O)2R9、-S(=O)2N(H)R9、-S(=O)2NR9R7、-S(=O)(=NR9)R7、-S(=O)(=NR7)R9；
并且
-其被选自以下的取代基取代：
卤素-、羟基-、氰基-、C1-C6烷基-、卤代C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、卤代C1-C6烷氧基-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-OC(=O)-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-N(R7)C(=O)NR8R7、-NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(R7)S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7、-S(=O)(=NR8)R7、-S(=O)(=NR7)R8。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R2表示苯基或吡啶基
-其被选自以下的取代基取代：
R9-、R9-(C1-C6烷基)-、R9-O-、-C(=O)R9、-NR9R7、-C(=O)N(H)R9、-C(=O)NR9R7、-S(=O)2NR9R7；
并且
-其被选自以下的取代基取代：
卤素-、C1-C6烷基-、卤代C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、卤代C1-C6烷氧基-、R8-S-。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R3表示氢原子、卤素原子、羟基、氨基、氰基-、C1-C4烷基-、羟基C1-C4烷基或C2-C6炔基-。
优选地，R3表示氢原子。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R4表示氢原子、卤素原子、羟基、氨基-、氰基-、C1-C4烷基-、羟基C1-C4烷基-或C2-C6炔基-。
优选地，R4表示氢原子。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R6表示选自以下的基团：
C3-C6环烷基-、-(CH2)q-(C3-C6环烷基)、-(CH2)q-(3元至10元杂环烷基)、-(CH2)q-芳基或-(CH2)q-杂芳基；
所述基团任选地被选自以下的基团相同地或不同地一次或多次取代：
卤素-、C1-C6烷基-、卤代C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、卤代C1-C6烷氧基-。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R6表示-(CH2)q-(C3-C6环烷基)；
所述基团任选地被选自以下的基团相同地或不同地一次或多次取代：
卤素-、C1-C6烷基-、卤代C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、卤代C1-C6烷氧基-。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R6表示-(CH2)q-芳基；
所述基团任选地被选自以下的基团相同地或不同地一次或多次取代：
卤素-、C1-C6烷基-、卤代C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、卤代C1-C6烷氧基-。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R6表示选自以下的基团：
-(CH2)q-(C3-C6环烷基)、-(CH2)q-芳基；
所述基团任选地被选自以下的基团相同地或不同地一次或多次取代：
卤素-、C1-C6烷基-。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R6表示-(CH2)q-(C3-C6环烷基)；
所述基团任选地被选自以下的基团相同地或不同地一次或多次取代：
卤素-、C1-C6烷基-。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R6表示-(CH2)q-芳基；
所述基团任选地被选自以下的基团相同地或不同地一次或多次取代：
卤素-、C1-C6烷基-。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R7表示氢原子、C1-C6烷基-或C3-C6环烷基-。
优选地，R7表示氢原子或C1-C6烷基-。更优选地，R7表示氢原子。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：R6和R7，
与其所连接的氮原子一起，
表示3元至10元杂环烷基-，
其任选地被选自以下的基团相同地或不同地一次或多次取代：卤素、羟基、氰基-、硝基-、C1-C6烷基-、卤代C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、卤代C1-C6烷氧基-、羟基C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、卤代C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C2-C6烯基-、C2-C6炔基-或C3-C6环烷基-。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：R6和R7，
与其所连接的氮原子一起，
表示3元至10元杂环烷基-，
其任选地被选自以下的基团相同地或不同地一次或多次取代：卤素、羟基、氰基-、C1-C6烷基-、卤代C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、卤代C1-C6烷氧基-或C3-C6环烷基-。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R8表示氢原子或C1-C6烷基-。
优选地，R8表示C1-C6烷基-。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R9表示选自以下的基团：
C7-C10环烷基-、3元至10元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-；
所述基团任选地被选自以下的基团相同地或不同地一次或多次取代：
卤素-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6烷基-、卤代C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、卤代C1-C6烷氧基-、羟基C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、卤代C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、-(CH2)q-(C3-C6环烷基)、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R8-(C1-C6烷氧基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R8-(C1-C6烷氧基-C1-C6烷基)-、R8-(C1-C6烷氧基-C1-C6烷基)-O-、芳基-、R8-O-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-OC(=O)-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-N(R7)C(=O)NR8R7、-NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R8、-N(R7)S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)NR8R7、-N(H)S(=O)2R8、-N(R7)S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7、-S(=O)(=NR8)R7、-S(=O)(=NR7)R8、-N=S(=O)(R8)R7。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R9表示选自以下的基团：
C7-C10环烷基-、3元至10元杂环烷基-、杂芳基-；
所述基团任选地被选自以下的基团相同地或不同地一次或多次取代：
卤素-、羟基-、氰基-、C1-C6烷基-、卤代C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、卤代C1-C6烷氧基-、羟基C1-C6烷基-、-(CH2)q-(C3-C6环烷基)、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-N(R7)C(=O)NR8R7、-NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S(=O)-或R8-S(=O)2-。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R9表示选自以下的基团：
C7-C10环烷基-、3元至10元杂环烷基-；
所述基团任选地被选自以下的基团相同地或不同地一次或多次取代：
卤素-、羟基-、C1-C6烷基-、卤代C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、卤代C1-C6烷氧基-、羟基C1-C6烷基-、-(CH2)q-(C3-C6环烷基)、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R9表示3元至10元杂环烷基-；
所述基团任选地被选自以下的基团相同地或不同地一次或多次取代：
卤素-、羟基-、C1-C6烷基-、卤代C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、卤代C1-C6烷氧基-、羟基C1-C6烷基-、-(CH2)q-(C3-C6环烷基)、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R9表示3元至10元杂环烷基-；
所述基团任选地被选自以下的基团相同地或不同地一次或多次取代：
卤素-、羟基-、C1-C6烷基-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R9表示4元至7元杂环烷基-；
所述基团任选地被选自以下的基团相同地或不同地一次或多次取代：
卤素-、羟基-、C1-C6烷基-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R9选自：
其中*表示所述基团与分子的其余部分的连接点；
所述基团任选地被选自以下的基团相同地或不同地一次或多次取代：
卤素-、羟基-、C1-C6烷基-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：R9选自：
其中*表示所述基团与分子的其余部分的连接点。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：R9和R7，
与其所连接的氮原子一起，
表示3元至10元杂环烷基-，
其任选地被选自以下的基团相同地或不同地一次或多次取代：卤素-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6烷基-、卤代C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、卤代C1-C6烷氧基-、羟基C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、卤代C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C2-C6烯基-、C2-C6炔基-、-C(=O)O-R8或C3-C6环烷基-。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：R9和R7,
与其所连接的氮原子一起，
表示4元至7元杂环烷基-，
其任选地被选自以下的基团相同地或不同地一次或多次取代：卤素-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6烷基-、卤代C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、卤代C1-C6烷氧基-、羟基C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、卤代C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C2-C6烯基-、C2-C6炔基-、-C(=O)O-R8或C3-C6环烷基-。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：R9和R7，
与其所连接的氮原子一起，
表示选自以下的基团：
其中*表示所述基团与分子的其余部分的连接点；
其任选地被选自以下的基团相同地或不同地一次或多次取代：卤素-、羟基、氰基-、C1-C6烷基-、卤代C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、卤代C1-C6烷氧基-、-C(=O)O-R8或C3-C6环烷基-。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：n,m,p
彼此独立地表示0、1、2或3的整数。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
q表示1或2的整数。
优选地，q为1。
应理解本发明还涉及以上所述优选的实施方案的任意组合。
组合的一些实例在下文中给出。但是，本发明不限于这些组合。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及在上文中的式(I)的化合物，其中：
R1表示芳基或杂芳基
-其被选自以下的取代基相同地或不同地一次或多次取代：
R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R6-(C1-C6烷氧基)-、R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R6-(C1-C6烷氧基-C1-C6烷基)-、R6-(C1-C6烷氧基-C1-C6烷基)-O-、R6-O-、-C(=O)R6、-C(=O)O-R6、-OC(=O)-R6、-N(H)C(=O)R6、-N(R7)C(=O)R6、-N(H)C(=O)NR6R7、-N(R7)C(=O)NR6R7、-NR6R7、-C(=O)N(H)R6、-C(=O)NR6R7、R6-S-、R6-S(=O)-、R6-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R6、-N(R7)S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)NR6R7、-N(H)S(=O)2R6、-N(R7)S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6、-S(=O)2NR6R7、-S(=O)(=NR6)R7、-S(=O)(=NR7)R6、-N=S(=O)(R6)R7；
并且
-其任选地被选自以下的取代基Rxy相同地或不同地一次或多次取代：
卤素-、羟基-、氰基-、C1-C6烷基-、卤代C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、卤代C1-C6烷氧基-、羟基C1-C6烷基-、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7；
R2表示芳基或杂芳基
-其被选自以下的取代基相同地或不同地一次或多次取代：
R9-、R9-(C1-C6烷基)-、R9-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R9-(C1-C6烷氧基)-、R9-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R9-(C1-C6烷氧基-C1-C6烷基)-、R9-(C1-C6烷氧基-C1-C6烷基)-O-、-O-(CH2)n-C(=O)NR9R7、R9-O-、-C(=O)R9、-C(=O)O-R9、-OC(=O)-R9、-N(H)C(=O)R9、-N(R7)C(=O)R9、-N(H)C(=O)NR9R7、-N(R7)C(=O)NR9R7、-NR9R7、-C(=O)N(H)R9、-C(=O)NR9R7、R9-S-、R9-S(=O)-、R9-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R9、-N(R7)S(=O)R9、-S(=O)N(H)R9、-S(=O)NR9R7、-N(H)S(=O)2R9、-N(R7)S(=O)2R9、-S(=O)2N(H)R9、-S(=O)2NR9R7、-S(=O)(=NR9)R7、-S(=O)(=NR7)R9、-N=S(=O)(R9)R7；
并且
-其任选地被选自以下的取代基相同地或不同地一次或多次取代：
卤素-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6烷基-、卤代C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、卤代C1-C6烷氧基-、羟基C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、卤代C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、R8-(C1-C6烷基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R8-(C1-C6烷氧基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R8-(C1-C6烷氧基-C1-C6烷基)-、R8-(C1-C6烷氧基-C1-C6烷基)-O-、-O-(CH2)n-C(=O)NR8R7、R8-O-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-OC(=O)-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-N(R7)C(=O)NR8R7、-NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R8、-N(R7)S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)NR8R7、-N(H)S(=O)2R8、-N(R7)S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7、-S(=O)(=NR8)R7、-S(=O)(=NR7)R8、-N=S(=O)(R8)R7；
R3表示氢原子、卤素原子、羟基、氨基、氰基-、硝基-、C1-C4烷基-、卤代C1-C4烷基-、C1-C4烷氧基-、卤代C1-C4烷氧基-、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基-、卤代C1-C4烷氧基-C1-C4烷基-、C2-C6烯基-、C2-C6炔基-、卤代C2-C6烯基-、卤代C2-C6炔基-、C3-C6环烷基-或卤代C3-C6环烷基-；
R4表示氢原子、卤素原子、羟基、氨基、氰基-、硝基-、C1-C4烷基-、卤代C1-C4烷基-、C1-C4烷氧基-、卤代C1-C4烷氧基-、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基-、卤代C1-C4烷氧基-C1-C4烷基-、C2-C6烯基-、C2-C6炔基-、卤代C2-C6烯基-、卤代C2-C6炔基-、C3-C6环烷基-或卤代C3-C6环烷基-；
R5表示氢原子；
R6表示选自以下的基团：
C3-C6环烷基-、3元至10元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、-(CH2)q-(C3-C6环烷基)、-(CH2)q-(3元至10元杂环烷基)、-(CH2)q-芳基或-(CH2)q-杂芳基；
所述基团任选地被选自以下的基团相同地或不同地一次或多次取代：
卤素-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6烷基-、卤代C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、卤代C1-C6烷氧基-、羟基C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、卤代C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、R8-(C1-C6烷基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R8-(C1-C6烷氧基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R8-(C1-C6烷氧基-C1-C6烷基)-、R8-(C1-C6烷氧基-C1-C6烷基)-O-、芳基-、R8-O-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-OC(=O)-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-N(R7)C(=O)NR8R7、-NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R8、-N(R7)S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)NR8R7、-N(H)S(=O)2R8、-N(R7)S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7、-S(=O)(=NR8)R7、-S(=O)(=NR7)R8、-N=S(=O)(R8)R7；
R7表示氢原子、C1-C6烷基-或C3-C6环烷基-；
或
R6和R7，
与其所连接的氮原子一起，
表示3元至10元杂环烷基-，
其任选地被选自以下的基团相同地或不同地一次或多次取代：卤素、羟基、氰基-、硝基-、C1-C6烷基-、卤代C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、卤代C1-C6烷氧基-、羟基C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、卤代C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C2-C6烯基-、C2-C6炔基-或C3-C6环烷基-；
R8表示氢原子或C1-C6烷基-；
R9表示选自以下的基团：
C7-C10环烷基-、3元至10元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-；
所述基团任选地被选自以下的基团相同地或不同地一次或多次取代：
卤素-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6烷基-、卤代C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、卤代C1-C6烷氧基-、羟基C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、卤代C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、-(CH2)q-(C3-C6环烷基)、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R8-(C1-C6烷氧基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R8-(C1-C6烷氧基-C1-C6烷基)-、R8-(C1-C6烷氧基-C1-C6烷基)-O-、芳基-、R8-O-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-OC(=O)-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-N(R7)C(=O)NR8R7、-NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R8、-N(R7)S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)NR8R7、-N(H)S(=O)2R8、-N(R7)S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7、-S(=O)(=NR8)R7、-S(=O)(=NR7)R8、-N=S(=O)(R8)R7；
或
R9和R7，
与其所连接的氮原子一起，
表示3元至10元杂环烷基-，
其任选地被选自以下的基团相同地或不同地一次或多次取代：卤素、羟基、氰基-、硝基-、C1-C6烷基-、卤代C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、卤代C1-C6烷氧基-、羟基C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、卤代C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C2-C6烯基-、C2-C6炔基-、-C(=O)O-R8或C3-C6环烷基-；
n,m,p
各自独立地表示0、1、2、3、4或5的整数；
和
q表示0、1、2或3的整数。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及在上文中的式(I)的化合
物，其中：
R1表示芳基或杂芳基
-其被选自以下的取代基相同地或不同地一次或多次取代：
R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R6-(C1-C6烷氧基)-、R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R6-(C1-C6烷氧基-C1-C6烷基)-、R6-(C1-C6烷氧基-C1-C6烷基)-O-、R6-O-、-C(=O)R6、-C(=O)O-R6、-OC(=O)-R6、-N(H)C(=O)R6、-N(R7)C(=O)R6、-N(H)C(=O)NR6R7、-N(R7)C(=O)NR6R7、-NR6R7、-C(=O)N(H)R6、-C(=O)NR6R7、R6-S-、R6-S(=O)-、R6-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R6、-N(R7)S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)NR6R7、-N(H)S(=O)2R6、-N(R7)S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6、-S(=O)2NR6R7、-S(=O)(=NR6)R7、-S(=O)(=NR7)R6、-N=S(=O)(R6)R7；
并且
-其任选地被选自以下的取代基Rxy相同地或不同地一次或多次取代：
卤素-、羟基-、氰基-、C1-C6烷基-、卤代C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、卤代C1-C6烷氧基-、羟基C1-C6烷基-、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7；
R2表示芳基或杂芳基
-其被选自以下的取代基相同地或不同地一次或多次取代：
R9-、R9-(C1-C6烷基)-、R9-(C1-C6烷氧基)-、R9-O-、-C(=O)R9、-N(H)C(=O)R9、-N(R7)C(=O)R9、-N(H)C(=O)NR9R7、-N(R7)C(=O)NR9R7、-NR9R7、-C(=O)N(H)R9、-C(=O)NR9R7、R9-S(=O)-、R9-S(=O)2-、-N(H)S(=O)2R9、-N(R7)S(=O)2R9、-S(=O)2N(H)R9、-S(=O)2NR9R7、-S(=O)(=NR9)R7、-S(=O)(=NR7)R9；
并且
-其任选地被选自以下的取代基相同地或不同地一次或多次取代：
卤素-、羟基-、氰基-、C1-C6烷基-、卤代C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、卤代C1-C6烷氧基-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-OC(=O)-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-N(R7)C(=O)NR8R7、-NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(R7)S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7、-S(=O)(=NR8)R7、-S(=O)(=NR7)R8；
R3表示氢原子、卤素原子、羟基、氨基、氰基-、硝基-、C1-C4烷基-、卤代C1-C4烷基-、C1-C4烷氧基-、卤代C1-C4烷氧基-、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基-、卤代C1-C4烷氧基-C1-C4烷基-、C2-C6烯基-、C2-C6炔基-、卤代C2-C6烯基-、卤代C2-C6炔基-、C3-C6环烷基-或卤代C3-C6环烷基-；
R4表示氢原子、卤素原子、羟基、氨基、氰基-、硝基-、C1-C4烷基-、卤代C1-C4烷基-、C1-C4烷氧基-、卤代C1-C4烷氧基-、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基-、卤代C1-C4烷氧基-C1-C4烷基-、C2-C6烯基-、C2-C6炔基-、卤代C2-C6烯基-、卤代C2-C6炔基-、C3-C6环烷基-或卤代C3-C6环烷基-；
R5表示氢原子；
R6表示选自以下的基团：
C3-C6环烷基-、3元至10元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、-(CH2)q-(C3-C6环烷基)、-(CH2)q-(3元至10元杂环烷基)、-(CH2)q-芳基或-(CH2)q-杂芳基；
所述基团任选地被选自以下的基团相同地或不同地一次或多次取代：
卤素-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6烷基-、卤代C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、卤代C1-C6烷氧基-、羟基C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、卤代C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、R8-(C1-C6烷基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R8-(C1-C6烷氧基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R8-(C1-C6烷氧基-C1-C6烷基)-、R8-(C1-C6烷氧基-C1-C6烷基)-O-、芳基-、R8-O-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-OC(=O)-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-N(R7)C(=O)NR8R7、-NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R8、-N(R7)S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)NR8R7、-N(H)S(=O)2R8、-N(R7)S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7、-S(=O)(=NR8)R7、-S(=O)(=NR7)R8、-N=S(=O)(R8)R7；
R7表示氢原子、C1-C6烷基-或C3-C6环烷基-；
或
R6和R7，
与其所连接的氮原子一起，
表示3元至10元杂环烷基-，
其任选地被选自以下的基团相同地或不同地一次或多次取代：卤素、羟基、氰基-、硝基-、C1-C6烷基-、卤代C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、卤代C1-C6烷氧基-、羟基C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、卤代C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C2-C6烯基-、C2-C6炔基-或C3-C6环烷基-；
R8表示氢原子或C1-C6烷基-；
R9表示选自以下的基团：
C7-C10环烷基-、3元至10元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-；
所述基团任选地被选自以下的基团相同地或不同地一次或多次取代：
卤素-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6烷基-、卤代C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、卤代C1-C6烷氧基-、羟基C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、卤代C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、-(CH2)q-(C3-C6环烷基)、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R8-(C1-C6烷氧基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R8-(C1-C6烷氧基-C1-C6烷基)-、R8-(C1-C6烷氧基-C1-C6烷基)-O-、芳基-、R8-O-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-OC(=O)-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-N(R7)C(=O)NR8R7、-NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R8、-N(R7)S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)NR8R7、-N(H)S(=O)2R8、-N(R7)S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7、-S(=O)(=NR8)R7、-S(=O)(=NR7)R8、-N=S(=O)(R8)R7；
或
R9和R7，
与其所连接的氮原子一起，
表示3元至10元杂环烷基-，
其任选地被选自以下的基团相同地或不同地一次或多次取代：卤素、羟基、氰基-、硝基-、C1-C6烷基-、卤代C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、卤代C1-C6烷氧基-、羟基C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、卤代C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C2-C6烯基-、C2-C6炔基-、-C(=O)O-R8或C3-C6环烷基-；
n,m,p
各自独立地表示0、1、2、3、4或5的整数；
和
q表示0、1、2或3的整数。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及在上文中的式(I)的化合物，其中：
R1表示芳基或杂芳基
-其被选自以下的取代基相同地或不同地一次或多次取代：
R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R6-(C1-C6烷氧基)-、R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R6-(C1-C6烷氧基-C1-C6烷基)-、R6-(C1-C6烷氧基-C1-C6烷基)-O-、R6-O-、-C(=O)R6、-C(=O)O-R6、-OC(=O)-R6、-N(H)C(=O)R6、-N(R7)C(=O)R6、-N(H)C(=O)NR6R7、-N(R7)C(=O)NR6R7、-NR6R7、-C(=O)N(H)R6、-C(=O)NR6R7、R6-S-、R6-S(=O)-、R6-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R6、-N(R7)S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)NR6R7、-N(H)S(=O)2R6、-N(R7)S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6、-S(=O)2NR6R7、-S(=O)(=NR6)R7、-S(=O)(=NR7)R6、-N=S(=O)(R6)R7；
并且
-其任选地被选自以下的取代基Rxy相同地或不同地一次或多次取代：
卤素-、羟基-、氰基-、C1-C6烷基-、卤代C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、卤代C1-C6烷氧基-、羟基C1-C6烷基-、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7；
R2表示芳基或杂芳基
-其被选自以下的取代基相同地或不同地一次或多次取代：
R9-、R9-(C1-C6烷基)-、R9-(C1-C6烷氧基)-、R9-O-、-C(=O)R9、-N(H)C(=O)R9、-N(R7)C(=O)R9、-N(H)C(=O)NR9R7、-N(R7)C(=O)NR9R7、-NR9R7、-C(=O)N(H)R9、-C(=O)NR9R7、R9-S(=O)-、R9-S(=O)2-、-N(H)S(=O)2R9、-N(R7)S(=O)2R9、-S(=O)2N(H)R9、-S(=O)2NR9R7、-S(=O)(=NR9)R7、-S(=O)(=NR7)R9；
并且
-其任选地被选自以下的取代基相同地或不同地一次或多次取代：
卤素-、羟基-、氰基-、C1-C6烷基-、卤代C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、卤代C1-C6烷氧基-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-OC(=O)-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-N(R7)C(=O)NR8R7、-NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(R7)S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7、-S(=O)(=NR8)R7、-S(=O)(=NR7)R8；
R3表示氢原子、卤素原子、羟基、氨基、氰基-、C1-C4烷基-、羟基C1-C4烷基或C2-C6炔基-；
R4表示氢原子、卤素原子、羟基、氨基、氰基-、C1-C4烷基-、羟基C1-C4烷基或C2-C6炔基-；
R5表示氢原子；
R6表示选自以下的基团：
-(CH2)q-(C3-C6环烷基)、-(CH2)q-(3元至10元杂环烷基)、-(CH2)q-芳基或-(CH2)q-杂芳基；
所述基团任选地被选自以下的基团相同地或不同地一次或多次取代：
卤素-、C1-C6烷基-、卤代C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、卤代C1-C6烷氧基-；
R7表示氢原子、C1-C6烷基-或C3-C6环烷基-；
或
R6和R7，
与其所连接的氮原子一起，
表示3元至10元杂环烷基-，
其任选地被选自以下的基团相同地或不同地一次或多次取代：卤素、羟基、氰基-、硝基-、C1-C6烷基-、卤代C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、卤代C1-C6烷氧基-、羟基C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、卤代C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C2-C6烯基-、C2-C6炔基-或C3-C6环烷基-；
R8表示氢原子或C1-C6烷基-；
R9表示选自以下的基团：
C7-C10环烷基-、3元至10元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-；
所述基团任选地被选自以下的基团相同地或不同地一次或多次取代：
卤素-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6烷基-、卤代C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、卤代C1-C6烷氧基-、羟基C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、卤代C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、-(CH2)q-(C3-C6环烷基)、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R8-(C1-C6烷氧基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R8-(C1-C6烷氧基-C1-C6烷基)-、R8-(C1-C6烷氧基-C1-C6烷基)-O-、芳基-、R8-O-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-OC(=O)-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-N(R7)C(=O)NR8R7、-NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R8、-N(R7)S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)NR8R7、-N(H)S(=O)2R8、-N(R7)S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7、-S(=O)(=NR8)R7、-S(=O)(=NR7)R8、-N=S(=O)(R8)R7；
或
R9和R7,
与其所连接的氮原子一起，
表示3元至10元杂环烷基-，
其任选地被选自以下的基团相同地或不同地一次或多次取代：卤素、羟基、氰基-、硝基-、C1-C6烷基-、卤代C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、卤代C1-C6烷氧基-、羟基C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、卤代C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C2-C6烯基-、C2-C6炔基-、-C(=O)O-R8或C3-C6环烷基-；
n,m,p
各自独立地表示0、1、2、3、4或5的整数；
和
q表示0、1、2或3的整数。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及在上文中的式(I)的化合
物，其中：
R1表示芳基
-其被选自以下的取代基相同地或不同地一次或多次取代：
-C(=O)R6、-C(=O)O-R6、-OC(=O)-R6、-N(H)C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6、-C(=O)NR6R7、R6-S(=O)-、R6-S(=O)2-、-N(H)S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6、-S(=O)(=NR6)R7、-S(=O)(=NR7)R6；
并且
-其任选地被选自以下的取代基Rxy相同地或不同地一次或多次取代：
卤素-、羟基-、氰基-、C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、羟基C1-C6烷基-、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7；
R2表示芳基或杂芳基
-其被选自以下的取代基相同地或不同地一次或多次取代：
R9-、R9-(C1-C6烷基)-、R9-(C1-C6烷氧基)-、-C(=O)R9、-N(H)C(=O)R9、-N(R7)C(=O)R9、-N(H)C(=O)NR9R7、-N(R7)C(=O)NR9R7、-NR9R7、-C(=O)N(H)R9、-C(=O)NR9R7、R9-S(=O)-、R9-S(=O)2-、-N(H)S(=O)2R9、-N(R7)S(=O)2R9、-S(=O)2N(H)R9、-S(=O)2NR9R7、-S(=O)(=NR9)R7、-S(=O)(=NR7)R9；
并且
-其任选地被选自以下的取代基相同地或不同地一次或多次取代：
卤素-、羟基-、氰基-、C1-C6烷基-、卤代C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、卤代C1-C6烷氧基-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-OC(=O)-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-N(R7)C(=O)NR8R7、-NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(R7)S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7、-S(=O)(=NR8)R7、-S(=O)(=NR7)R8；
R3表示氢原子、卤素原子、羟基、氨基、氰基-、C1-C4烷基-、羟基C1-C4烷基或C2-C6炔基-；
R4表示氢原子、卤素原子、羟基、氨基、氰基-、C1-C4烷基-、羟基C1-C4烷基或C2-C6炔基-；
R5表示氢原子；
R6表示选自以下的基团：
C3-C6环烷基-、-(CH2)q-(C3-C6环烷基)、-(CH2)q-(3元至10元杂环烷基)、-(CH2)q-芳基或-(CH2)q-杂芳基；
所述基团任选地被选自以下的基团相同地或不同地一次或多次取代：
卤素-、C1-C6烷基-、卤代C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、卤代C1-C6烷氧基-；
R7表示氢原子或C1-C6烷基-；
或
R6和R7，
与其所连接的氮原子一起，
表示3元至10元杂环烷基-，
其任选地被选自以下的基团相同地或不同地一次或多次取代：卤素、羟基、氰基-、C1-C6烷基-、卤代C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、卤代C1-C6烷氧基-或C3-C6环烷基-；
R8表示氢原子或C1-C6烷基-；
R9表示选自以下的基团：
C7-C10环烷基-、3元至10元杂环烷基-、杂芳基-；
所述基团任选地被选自以下的基团相同地或不同地一次或多次取代：
卤素-、羟基-、氰基-、C1-C6烷基-、卤代C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、卤代C1-C6烷氧基-、羟基C1-C6烷基-、-(CH2)q-(C3-C6环烷基)、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-N(R7)C(=O)NR8R7、-NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S(=O)-或R8-S(=O)2-；
或
R9和R7，
与其所连接的氮原子一起，
表示3元至10元杂环烷基-，
其任选地被选自以下的基团相同地或不同地一次或多次取代：卤素、羟基、氰基-、C1-C6烷基-、卤代C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、卤代C1-C6烷氧基-、-C(=O)O-R8或C3-C6环烷基；
q表示0、1、2或3的整数。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及在上文中的式(I)的化合物，其中：
R1表示苯基
-其被选自以下的取代基相同地或不同地一次或多次取代：
-N(H)C(=O)R6或-C(=O)N(H)R6；
并且
-其任选地被选自以下的取代基Rxy取代一次：
卤素-、氰基-、C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-；
R2表示苯基或吡啶基
-其被选自以下的取代基相同地或不同地一次或多次取代：
R9-、-C(=O)R9、-N(H)C(=O)R9、-N(R7)C(=O)R9、-N(H)C(=O)NR9R7、-N(R7)C(=O)NR9R7、-NR9R7、-C(=O)N(H)R9或-C(=O)NR9R7；
并且
-其任选地被选自以下的取代基相同地或不同地一次或多次取代：
卤素-、羟基-、C1-C6烷基-、卤代C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、卤代C1-C6烷氧基-；
R3表示氢原子；
R4表示氢原子；
R5表示氢原子；
R6表示选自以下的基团：
C3-C6环烷基-、-(CH2)q-(C3-C6环烷基)或-(CH2)q-芳基；
所述基团任选地被选自以下的基团相同地或不同地一次或多次取代：
卤素-；
R7表示氢原子；
R8表示氢原子或C1-C6烷基-；
R9表示选自以下的基团：
C7-C10环烷基-、3元至10元杂环烷基-；
所述基团任选地被选自以下的基团相同地或不同地一次或多次取代：
卤素-、羟基-、C1-C6烷基-、卤代C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、卤代C1-C6烷氧基-、羟基C1-C6烷基-、-(CH2)q-(C3-C6环烷基)、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8；
或
R9和R7，
与其所连接的氮原子一起，
表示3元至10元杂环烷基-，
其任选地被选自以下的基团相同地或不同地一次或多次取代：卤素、羟基、C1-C6烷基-、卤代C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、卤代C1-C6烷氧基-、-C(=O)O-R8或C3-C6环烷基-；
q表示1或2的整数。
在以上所提及的方面的以上所提及的实施方案中的一个实施方案中，本发明涉及任意式(I)化合物的立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物。
应理解，本发明涉及在上文中的通式(I)的化合物的本发明的任意实施方案内的任意亚组合。
又更具体地，本发明涵盖在下文中的本文的实施例部分中所公开的通式(I)的化合物。
根据另一个方面，本发明涵盖制备本发明化合物的方法，所述方法包含本文中试验部分所述的步骤。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及制备上文中的通式(I)的化合物的方法，在所述方法中使通式(5)的中间体化合物：
其中R1、R3、R4和R5如在上文中的通式(I)的化合物所定义，与通式(5a)的芳基化合物反应：
R2-Y
(5a)
其中R2如在上文中的通式(I)的化合物所定义，Y表示离去基团，如卤素原子或三氟甲磺酰氧基或九氟丁磺酰氧基，从而提供通式(I)的化合物：
其中R1、R2、R3、R4和R5如在上文中的通式(I)的化合物所定义。
在另一个实施方案中，本发明涉及制备上文中的通式(I)的化合物的方法，在所述方法中使通式(7)的中间体化合物：
其中R2、R3、R4和R5如在上文中的通式(I)的化合物所定义，R1a为与–NH2取代基键合、并且任选地与一个或多个取代基Rxy键合的芳基或杂芳基，与以下通式的化合物反应：
R1b-X
(7a)
其中R1b为-C(=O)R6、-C(=O)NR6R7、-S(=O)R6或-S(=O)2R6，(R6和R7如在上文中的通式(I)的化合物所定义)，X为合适的官能团(例如，–OH、-O-C1-C6烷基，或卤素原子)，由此R1b-X化合物(7a)的R1b可经一个偶联反应，如酰胺偶联反应，偶联至与化合物(7)的R1a的芳基或杂芳基键合的–NH2取代基上，从而用所述R1a替代所述X，从而提供通式(I)的化合物：
其中R1、R2、R3、R4和R5如在上文中的通式(I)的化合物所定义。
在另一个实施方案中，本发明涉及制备上文中的通式(I)的化合物的方法，在所述方法中使通式(7)的中间体化合物：
其中R2、R3、R4和R5如在上文中的通式(I)的化合物所定义，R1a为与–COOH取代基键合、并且其任选地与一个或多个取代基Rxy键合的芳基或杂芳基，与以下通式的化合物反应：
R1b-X
(7a)
其中R1b为-NR6R7(R6和R7如在上文中的通式(I)所定义)，X为合适的官能团(例如，氢原子)，由此R1b-X化合物(7a)的R1b可经一个偶联反应，如酰胺偶联反应，偶联至与化合物(7)的R1a的芳基或杂芳基键合的–COOH取代基上，从而用所述R1a替代所述X，从而提供通式(I)的化合物：
其中R1、R2、R3、R4和R5如在上文中的通式(I)的化合物所定义。
在另一个实施方案中，本发明涉及制备上文中的通式(I)的化合物的方法，在所述方法中使通式(4)的中间体化合物：
其中R2、R3、R4和R5如在上文中的通式(I)的化合物所定义，Y表示离去基团，如卤素原子或三氟甲磺酰氧基或九氟丁磺酰氧基，与以下通式的化合物反应：
R1-Z
其中R1如在上文中的通式(I)的化合物所定义，Z表示合适的官能团，如硼酸或硼酸酯，从而提供通式(I)的化合物：
其中R1、R2、R3、R4和R5如在上文中的通式(I)的化合物所定义。
根据另一个方面，本发明涵盖了可用于制备通式(I)的本发明化合物——特别是可用于本文所述的方法中——的中间体化合物。特别地，本发明涵盖了：
a)通式(5)的化合物：
其中R1、R3、R4和R5如在上文中的通式(I)的化合物所定义，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物；
和
b)通式(7)的化合物：
其中R2、R3、R4和R5如在上文中的通式(I)的化合物所定义，R1a为与–NH2取代基键合的芳基或杂芳基，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物；
和
c)通式(4)的化合物：
其中R2、R3、R4和R5如在上文中的通式(I)的化合物所定义，Y表示离去基团，如卤素原子或三氟甲磺酰氧基或九氟丁磺酰氧基，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物。
根据又一个方面，本发明涵盖了以下中间体化合物用于制备权利要求中所定义的本发明通式(I)的化合物的用途：
a)通式(5)的中间体化合物：
其中R1、R3、R4和R5如在上文中的通式(I)的化合物所定义，
或
b)通式(7)的中间体化合物：
其中R2、R3、R4和R5如在上文中的通式(I)的化合物所定义，R1a为与–NH2取代基键合的芳基或杂芳基，
或
c)通式(4)的中间体化合物：
其中R2、R3、R4和R5如在上文中的通式(I)的化合物所定义，Y表示离去基团，如卤素原子或三氟甲磺酰氧基或九氟丁磺酰氧基。
试验部分
以下表列出了本部分和实施例部分中所使用的缩写。NMR峰形式按照其在谱图中出现的进行说明，不考虑可能的更高阶效应（higherordereffect）。
以下所述的方案或操作举例说明了本发明通式(I)的化合物的一般合成路线，并且其不是限制性的。本领域技术人员清楚，方案中举例说明的转变次序可以多种方式改变。因此，方案中举例说明的转变次序不是限制性的。此外，任意取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8或R9的相互转化，可在举例说明的转变之前和/或之后实现。这些改变可为，如引入保护基团、保护基团的脱除、官能团的还原或氧化、卤化、金属化、取代或本领域技术人员已知的其他反应。这些转变包括那些引入官能团从而允许取代基进一步相互转化的转变。适当的保护基团及其引入和脱除是本领域技术人员公知的(参见，例如T.W.GreeneandP.G.M.WutsinProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,3rdedition,Wiley1999)。在随后的段落中描述具体实施例。
第一个反应方案在下文中列出：
本发明的通式(I)的化合物的合成
方案1
其中R1、R2、R3、R4和R5如在上文中的通式(I)的化合物所定义，Y表示离去基团，如卤素原子或三氟甲磺酰氧基或九氟丁磺酰氧基，Z表示合适的官能团，由此R1-Z化合物的R1可通过偶联反应偶联至化合物(4)的带有Y的碳原子上，从而用所述R1部分替代所述Y。式R2-Y的许多芳基卤化物可在商业上获得。通式结构R1a-Z和R1-Z的试剂可，例如，为芳基硼酸或芳基硼酸酯。通式结构R1a-Z和R1-Z的许多此类试剂也可市售获得。通式结构R1a-Z和R1-Z的试剂可由芳基卤化物制得[参见，例如K.L.Billingslay,T.E.Barde,S.LBuchwald,Angew.Chem.2007,119,5455或T.Graening,NachrichtenausderChemie,Jan2009,57,34]。
R1a可以一步或多步转换为R1。通常，R1a可为被保护的芳基胺，尤其是-芳基-NH-Boc、或芳基羧酸[-芳基-C(O)OH]或-芳基-羧酸酯[–芳基-C(O)O烷基]。此外，R1a的芳基或杂芳基可任选地被一个或多个取代基Rxy取代(Rxy如在上文中所定义的本发明通式(I)的化合物所定义)。例如，当R1a为芳基——其任选地与一个或多个取代基Rxy键合并且其与–NH2取代基键合——时，该–NH2取代基可与通式R1b-X(7a)的化合物反应，在所述化合物(7a)中，R1b为-C(=O)R6、-C(=O)NR6R7、-S(=O)R6或-S(=O)2R6，(R6和R7如在权利要求中所定义的本发明通式(I)的化合物所定义)，X为合适的官能团(例如，–OH、-O-C1-C6烷基或卤素原子)，由此R1b-X化合物(7a)的R1b可经偶联反应，例如酰胺偶联反应，偶联至与化合物(7)的R1a的芳基键合的–NH2取代基上，从而用所述R1a替代所述X，从而提供本发明的通式(I)的化合物。
通式(I)的化合物可根据方案1中所述的步骤进行合成。
本领域技术人员认识到，存在许多合成合适的通式(1)的3,4,6-取代的5-卤代吡啶-2-基胺的有先例的方法；一些3,4,6-取代的5-卤代吡啶-2-基胺可在商业上获得。
通式(1)的适当取代的5-卤代吡啶-2-基胺中间体通过与合适的氧基羰基异硫氰酸酯（例如乙氧基羰基异硫氰酸酯）在范围为室温至溶剂沸点的温度（优选室温）下进行反应而转化为相应的通式(2)的中间体[参见，例如M.Nettekoven,B.Püllmann,S.Schmitt,Synthesis2003,1643-1652]。
通式(2)的中间体可通过与合适的试剂（如羟基胺盐酸盐）在合适的碱（如DIPEA）的存在下在合适的溶剂体系（如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇，或这些溶剂的混合物）中在升高的温度（如60°C）下进行反应而转化为通式(3)的6-卤代[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基胺中间体[参见，例如M.Nettekoven,B.Püllmann,S.Schmitt,Synthesis2003,1643-1652]。
通式(3)的中间体可通过与合适的芳基化合物R2-Y（优选芳基溴化物或芳基碘化物或例如芳基三氟甲磺酸酯或芳基九氟丁磺酸酯）在合适的碱（如NaOtBu或碳酸铯或磷酸钾）和合适的催化剂/配体体系（如Pd2(dba)3/rac-BINAP、Pd2dba3/X-Phos、Pd2dba3/tBu-X-Phos、Pd2dba3/Brett-Phos、Pd-X-Phos-pre-cat/X-Phos、Pd-tBu-X-Phos-pre-cat/tBu-X-Phos、Pd-Brett-Phos-pre-cat/Brett-Phos）的存在下在合适的溶剂（如THF、甲苯、二甲苯、DME或NMP，或这些溶剂的混合物）中在范围为室温至200°C的温度下进行反应而转化为通式(4)的中间体。本领域技术人员将认识到，反应条件的适当选择，如温度、溶剂和催化剂体系的选择，对在通式(3)的中间体的氨基处的优选衍生化至关重要。
通式(4)的中间体可通过与合适的试剂（如硼酸衍生物）在合适的催化剂体系（如Pd(OAc)2和P(oTol)3，或PdCl2(PPh3)2和PPh3）和合适的碱（如含水的碳酸钾）的存在下在合适的溶剂（如THF、DME、乙醇或1-丙醇，或这些溶剂的混合物）中在范围为室温至200°C的温度（优选所使用的溶剂的沸点）下进行反应而转化为通式(I)的化合物。
在合成通式(I)的化合物的替代路线中，通式(3)的中间体可与合适的试剂（如硼酸衍生物）在合适的催化剂体系（如Pd(OAc)2和P(oTol)3，或PdCl2(PPh3)2和PPh3）和合适的碱（如含水碳酸钾）的存在下在合适的溶剂（如THF、DME、乙醇或1-丙醇，或这些溶剂的混合物）中在范围为室温至200°C的温度（优选所使用的溶剂的沸点）下进行反应以提供通式(5)的中间体。
通式(5)的中间体可通过与合适的芳基化合物R2-Y（优选芳基溴化物或芳基碘化物或例如芳基三氟甲磺酸酯或芳基九氟丁磺酸酯）在合适的碱（如NaOtBu或碳酸铯或磷酸钾）和合适的催化剂/配体体系（如Pd2(dba)3/rac-BINAP、Pd2dba3/X-Phos、Pd2dba3/tBu-X-Phos、Pd2dba3/Brett-Phos、Pd-X-Phos-pre-cat/X-Phos、Pd-tBu-X-Phos-pre-cat/tBu-X-Phos、Pd-Brett-Phos-pre-cat/Brett-Phos）的存在下在合适的溶剂（如THF、甲苯、二甲苯、DME或NMP，或这些溶剂的混合物）中在范围为室温至200°C的温度下进行反应而转化为通式(I)的化合物。
还如方案1所描述，合成通式(I)的化合物的另一个替代路线为：通式(3)的中间体可通过如上所述的合成通式(5)的中间体用的偶联反应而转化为通式(6)的中间体，从而用所述R1a部分替代通式(3)的中间体的所述Y。
通式(6)的中间体可随后通过如上所述的合成通式(4)的中间体用的偶联反应而转化为通式(7)的中间体，从而在NH和所述R2部分之间形成一个键。
通式(7)的中间体可随后通过一个或多个进一步转变而转化为通式(I)的化合物。这些可为各种修饰，如保护基团的脱除、官能团的还原或氧化、卤化、金属化、取代或本领域技术人员已知的其他反应，如酰胺键的形成、脲的形成、或磺酰胺的形成，从而将R1a转化为所述R1部分。
还如方案1所描述，合成通式(I)的化合物的另一个替代路线为：通式(3)的中间体可通过如上所述的合成通式(5)的中间体用的偶联反应而转化为通式(6)的中间体，从而用所述R1a部分替代通式(3)的中间体的所述Y。
通式(6)的中间体可随后通过一个或多个进一步转变而转化为通式(5)的中间体。这些可为各种修饰，如保护基团的脱除、官能团的还原或氧化、卤化、金属化、取代或本领域技术人员已知的其他反应，如酰胺键的形成、脲的形成，或磺酰胺的形成，从而将R1a转化为所述R1部分。
通式(5)的中间体可随后通过如上所述的合成通式(4)的中间体用的偶联反应而转化为通式(I)的化合物，从而在NH和所述R2部分之间形成一个键。
下文中的方案2-8各举例说明了合成通式(I)的一些所选定的化合物用的具体转变。
方案2：合成通式(11)的化合物
方案2：合成通式(11)的化合物，其中R2、R3、R4、R5、R6和Rxy如在上文中通式(I)的化合物所定义。Y为离去基团，如卤素。a)使用如在上文中所述的合成通式(5)的中间体用的条件的偶联反应；b)使用如在上文中所述的合成通式(4)的中间体用的条件的偶联反应；c)使用本领域技术人员已知的条件移除Boc-保护基(参见，例如T.W.GreeneandP.G.M.WutsinProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,3rdedition,Wiley1999)；d)形成酰胺键的条件，例如，使用偶联剂（如HATU或TBTU）和碱（如碳酸钾或DIPEA）在惰性溶剂（如THF、DMF、DCM或NMP）中。
方案3：合成通式(12)的化合物
方案3：合成通式(12)的化合物，其中R2、R3、R4、R5、R6和Rxy如在上文中通式(I)的化合物所定义。a)形成磺酰胺的条件，例如，使用磺酰氯和碱（如DIPEA）在惰性溶剂（如THF、DMF、DCM或NMP）中在范围为室温至70°C的温度下。
方案4：合成通式(13)的化合物
方案4：合成通式(13)的化合物，其中R2、R3、R4、R5、R6、R7和Rxy如在上文中通式(I)的化合物所定义。a)形成脲的条件，例如使用异氰酸酯在惰性溶剂（如THF、DMF、DCM或NMP）中在范围为室温至70°C的温度下。或者，可使用两步操作，其包括与4-硝基苯基氯甲酸酯在惰性溶剂（如THF或DCM）和碱（如吡啶）中在范围为0°C至室温的温度下反应，接着进行与胺在惰性溶剂（如THF或DCM）中在范围为0°C至40°C的温度下的反应。
方案5：合成通式(15)的化合物
方案5：合成通式(15)的化合物，其中R2、R3、R4、R5和Rxy如在上文中通式(I)的化合物所定义。Rxz是离去基团，如卤素。RHet是3元至10元杂环烷基，如上所定义。a)形成酰胺键的条件，例如，使用偶联剂（如HATU或TBTU）和碱（如碳酸钾或DIPEA）在惰性溶剂（如THF、DMF、DCM或NMP）中。或者，可使用酰氯和碱（如吡啶）在惰性溶剂（如THF或DCM）中。b)与杂环胺（如哌啶）在极性溶剂（如DMF或NMP）中使用碱（如碳酸钾）和任选地使用催化量的碘化钾进行反应。
方案6：合成通式(11)的化合物
方案6：合成通式(11)的化合物，其中R2、R3、R4、R5、R6和Rxy如在上文中通式(I)的化合物所定义。a)使用本领域技术人员已知的条件移除Boc-保护基(参见，例如T.W.GreeneandP.G.M.WutsinProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,3rdedition,Wiley1999)；b)形成酰胺键的条件，例如，使用偶联剂（如HATU或TBTU）和碱（如碳酸钾或DIPEA）在惰性溶剂（如THF、DMF、DCM或NMP）中；c)使用如在上文中所述的合成通式(4)的中间体用的条件的偶联反应。
方案7：合成通式(22)的化合物
方案7：合成通式(21)的化合物，其中R2、R3、R4、R5、R6、R7和Rxy如在上文中通式(I)的化合物所定义。Ralkyl为C1-C6烷基。a)使用如在上文中所述的合成通式(6)的中间体用的条件的偶联反应；b)使用本领域技术人员已知的条件形成酯(参见，例如T.W.GreeneandP.G.M.WutsinProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,3rdedition,Wiley1999)，例如，使用亚磺酰氯在适当的醇中在范围为室温至100°C的温度下；c)使用如在上文中所述的合成通式(4)的中间体用的条件的偶联反应；d)使用本领域技术人员已知的条件水解酯(参见，例如T.W.GreeneandP.G.M.WutsinProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,3rdedition,Wiley1999)，例如，在室温下在THF、甲醇和水的混合物中的氢氧化钠；e)形成酰胺键的条件，例如，使用偶联剂（如HATU或TBTU）和碱（如碳酸钾或DIPEA）在惰性溶剂（如THF、DMF、DCM或NMP）中。
方案8：合成通式(22)的化合物
方案8：合成通式(21)的化合物，其中R2、R3、R4、R5、R6、R7和Rxy如在上文中通式(I)的化合物所定义。a)使用如在上文中所述的合成通式(6)的中间体用的条件的偶联反应；b)形成酰胺键的条件，例如，使用偶联剂（如HATU或TBTU）和碱（如碳酸钾或DIPEA）在惰性溶剂（如THF、DMF、DCM或NMP）中。c)使用如在上文中所述的合成通式(4)的中间体用的条件的偶联反应。
根据本发明方法所制备的化合物和中间体可能需要纯化。有机化合物的纯化是本领域技术人员公知的，可存在数种纯化相同化合物的方式。在一些情况下，纯化可不是必需的。在一些情况下，化合物可通过结晶纯化。在一些情况下，杂质可使用合适的溶剂搅拌出。在一些情况下，化合物可通过色谱法（尤其是快速色谱法）进行纯化，使用例如预填充硅胶柱（pre-packedsilicagelcartridge）——如购自Separtis如Flash硅胶(硅胶色谱法)或FlashNH2硅胶(氨基相-硅胶色谱法)，结合合适的色谱体系——如FlashmasterII(Separtis)或Isolera体系(Biotage)，以及洗脱剂——例如，己烷/乙酸乙酯或DCM/甲醇的梯度。在一些情况下，化合物可通过制备型HPLC进行纯化，使用例如装有二极管阵列检测器和/或在线电喷雾电离质谱仪（on-lineelectrosprayionisationmassspectrometer）的Watersautopurifier，结合合适的预填充反相柱，以及洗脱剂，如水和乙腈的梯度，其可包含添加剂如三氟乙酸、甲酸或氨水。
分析型UPLC-MS如下进行：
方法A：体系：具有PDA检测器和WatersZQ质谱仪的UPLCAcquity(Waters)；柱：AcquityBEHC181.7μm2.1x50mm;温度：60°C；溶剂A：水+0.1%甲酸；溶剂B：乙腈；梯度：99%A→1%A(1.6min)→1%A(0.4min);流速：0.8mL/min；注射体积：1.0μl(0.1mg-1mg/mL样品浓度)；检测：PDA扫描范围210-400nm–固定的（Fixed）以及ESI(+)，扫描范围170-800m/z
化合物的名称使用ACD/NameBatch12.00版本或ACD/NameBatch12.01版本产生。表格格式的化合物名称使用ACD/NameBatch12.00版本产生。
中间体化合物的合成
中间体实施例Int01.01
[(5-溴吡啶-2-基)硫代氨基甲酰基]氨基甲酸乙酯
将乙氧基羰基异硫氰酸酯(16.7g)加入到2-氨基-5-溴吡啶(20g)在二氧杂环己烷(200ml)中的搅拌溶液中。将混合物在室温下搅拌2h。沉淀出白色固体。加入己烷(20ml)，通过过滤收集白色固体。
产量：30.4g的标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=1.22(t,3H),4.19(q,2H),8.08(dd,1H),8.49(d,1H),8.57(br.d,1H),11.37-12.35(m,2H).
中间体实施例Int01.02
6-溴[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
将羟基氯化铵(39.8g)悬浮于甲醇(200ml)和乙醇(190ml)中，并将Hünig碱(59ml)在室温下加入。将混合物加热至60°C，分批加入Int01.01(30g)，将混合物在60°C下搅拌2h。将溶剂在真空中移除并加入水(150ml)。将固体通过过滤收集并用水洗涤并在真空中干燥。
产量：19.3g的标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=6.10(s,2H),7.28(dd,1H),7.51(dd,1H),8.88(dd,1H).
中间体实施例Int02.01
[4-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯
向Int01.02(12.0g)在1-丙醇(350ml)中的搅拌溶液中加入2M碳酸钾溶液(85ml)、{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]苯基}硼酸(14.7g)、三苯基膦(739mg)和PdCl2(PPh3)2(1.98g)。将混合物加热回流1h，将溶剂在真空中移除，加入水(250mL)并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和的氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，通过硅藻土过滤，并将溶剂在真空中移除。将残余物用DCM研磨得到标题化合物，为白色固体。产量：15.7g。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=1.37-1.55(m,9H),5.99(s,2H),7.36(dd,1H),7.48-7.55(m,2H),7.55-7.62(m,2H),7.69(dd,1H),8.78(dd,1H),9.44(s,1H).
中间体实施例Int02.02
6-(4-氨基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
向Int02.01(7.05g)在DCM(210mL)中的搅拌悬浮液中加入TFA(66mL)。将混合物在室温下搅拌1h。将混合物在真空中浓缩。加入碳酸钾饱和溶液直至达到pH10，并将混合物用DCM和甲醇(10:1)萃取三次。
将有机相干燥（硫酸钠）并将溶剂在真空中移除，得到4.6g的标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=5.26(s,2H),5.95(s,2H),6.64(d,2H),7.29-7.45(m,3H),7.64(dd,1H),8.60-8.70(m,1H).
中间体实施例Int02.03
N-[4-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]-2-环丙基乙酰胺
向Int02.02(3.0g)在THF(95mL)中的搅拌溶液中加入Hünig碱(2.75mL)、环丙基乙酸(1.65g)和HATU(6.1g)。将混合物在室温下搅拌16h。加入水并将混合物在室温下搅拌20分钟。将沉淀的固体通过过滤收集，并将其用水和甲醇洗涤，真空干燥，得到3.08g的标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=0.16(dd,2H),0.39-0.51(m,2H),0.93-1.14(m,1H),2.19(d,2H),5.94-6.05(m,2H),7.37(d,1H),7.57-7.78(m,5H),8.80(d,1H),9.88(s,1H).
中间体实施例Int02.04
N-[4-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)乙酰胺
以Int02.02(4.0g)和(4-氟苯基)乙酸(3.15g)为起始原料，以类似于制备Int2.3的操作制备Int02.04。产量：5.1g的标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=3.63(s,2H),6.01(s,2H),7.03-7.19(m,2H),7.27-7.41(m,3H),7.58-7.79(m,5H),8.80(dd,1H),10.26(s,1H).
中间体实施例Int02.05
N-[4-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]-2-苯基乙酰胺
向Int02.02(1.09g)在DMF(45mL)中的搅拌悬浮液中加入碳酸钾(3.3g)、苯乙酸(791mg)和TBTU(3.1g)。将混合物在室温下搅拌24h。加入水并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥（硫酸钠），将溶剂在真空中移除。硅胶色谱法得到870mg的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=3.67(s,2H),6.04(s,2H),7.22-7.28(m,1H),7.30-7.37(m,4H),7.40(dd,1H),7.63-7.72(m,4H),7.74(dd,1H),8.84(dd,1H),10.31(s,1H).
中间体实施例Int02.06
[4-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2-氟苯基]氨基甲酸叔丁基酯
以Int01.02和{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-氟苯基}硼酸为起始原料，以类似于制备Int02.01的操作制备Int02.06。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=1.44(s,9H),6.04(s,2H),7.37(d,1H),7.49(dd,1H),7.57-7.70(m,2H),7.75(dd,1H),8.90(d,1H),9.04(s,1H).
中间体实施例Int02.07
6-(4-氨基-3-氟苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
以Int02.06为起始原料，以类似于制备Int02.02的操作制备Int02.07。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=5.29(s,2H),5.96(s,2H),6.79(dd,1H),7.24(dd,1H),7.28-7.33(m,1H),7.40(dd,1H),7.65(dd,1H),8.72(d,1H).
中间体实施例Int02.08
N-[4-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2-氟苯基]-2-(4-氟苯基)乙酰胺
以Int02.07和(4-氟苯基)乙酸为起始原料，以类似于制备Int02.03的操作制备Int02.08。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=3.72(s,2H),6.04(br.s,2H),7.07-7.17(m,2H),7.29-7.41(m,3H),7.52(dd,1H),7.69(dd,1H),7.76(dd,1H),7.90-8.01(m,1H),8.91(d,1H),10.02(s,1H).
中间体实施例Int02.09
(6-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}吡啶-3-基)硼酸
向(4-氟苯基)乙酸(2.0g)在二氯甲烷(25mL)中的搅拌悬浮液中加入DMF(0.5mL)和草酰氯(2.25g)。将混合物在室温下搅拌0.5h。加入5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(2.60g)，并将混合物在室温下搅拌16h。加入盐酸(1N)，并将混合物用二氯甲烷和甲醇的混合物(9:1)萃取。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥（硫酸钠），并将溶剂在真空中移除，得到3.5g的标题化合物，其为粗产品，不经纯化用于下一步。
中间体实施例Int02.10
N-[5-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)吡啶-2-基]-2-(4-氟苯基)乙酰胺
向Int01.02(1.0g)在1-丙醇(52ml)中的搅拌溶液中加入2M碳酸钾溶液(7.0ml)、Int02.09(3.5g)、三苯基膦(123mg)和PdCl2(PPh3)2(329g)。将混合物加热回流2h，将溶剂在真空中移除，加入水(100mL)并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥（硫酸钠），经硅藻土过滤，并将溶剂在真空中移除。硅胶色谱法得到固体，其经乙醇重结晶。产量：430mg的标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=3.71(s,2H),6.05(s,2H),7.05-7.19(m,2H),7.28-7.45(m,3H),7.76(dd,1H),8.03-8.16(m,2H),8.59-8.75(m,1H),8.94(d,1H),10.83(s,1H).
中间体实施例Int03.1
4-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲酸
向Int01.02(10.0g)在1-丙醇(470ml)中的搅拌溶液中加入2M碳酸钾溶液(70ml)、4-羧基苯基硼酸(10.3g)、三苯基膦(1.23g)和PdCl2(PPh3)2(3.30g)。将混合物加热回流1h。加入水(1.0L)并将混合物用乙酸乙酯(2x400mL)萃取。将1N盐酸加入水相直至达到pH5。将沉淀的固体通过过滤收集,将其用水和乙醇洗涤，真空干燥，得到9.55g的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=6.12(br.s.,2H),7.42(d,1H),7.76-7.87(m,3H),7.98(d,2H),8.98(d,1H),12.99(br.s.,1H).
中间体实施例Int03.02
4-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N-(环丙基甲基)苯甲酰胺
向Int03.01(3.0g)在THF(80mL)中的搅拌悬浮液中加入Hünig碱(2.42mL),1-环丙基甲胺(1.03g)和TBTU(4.55g)。将混合物在室温下搅拌72h。加入水并将混合物在室温下搅拌20分钟。将沉淀的固体通过过滤收集，将其用水和甲醇洗涤，真空干燥，得到1.45g的标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=0.14-0.26(m,2H),0.32-0.47(m,2H),0.91-1.10(m,1H),3.13(t,2H),6.02-6.13(m,2H),7.41(d,1H),7.76-7.85(m,3H),7.87-7.99(m,2H),8.59(t,1H),8.96(d,1H).
中间体实施例Int03.03
4-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N-(4-氟苄基)苯甲酰胺
向Int03.01(5.0g)在THF(160mL)中的搅拌悬浮液中加入Hünig碱(4.04mL)、1-(4-氟苯基)甲胺(3.77g)和HATU(8.97g)。将混合物在室温下搅拌24h。加入水和乙酸乙酯并将混合物在室温下搅拌20分钟。将沉淀的固体通过过滤收集，将其用水和乙醇洗涤，真空干燥，得到1.35g的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=4.44(d,2H),6.08(s,2H),7.08-7.16(m,2H),7.34(dd,2H),7.41(dd,1H),7.78-7.86(m,3H),7.97(d,2H),8.91-8.99(m,1H),9.16(t,1H).
中间体实施例Int03.04
4-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N-苄基苯甲酰胺
向Int01.02(4.0g)在1-丙醇(280ml)中的搅拌溶液中加入2M碳酸钾溶液(28ml)、[4-(苄基氨基甲酰基)苯基]硼酸(6.2g)、三苯基膦(0.25g)和PdCl2(PPh3)2(0.66g)。将混合物加热回流1h。将混合物在真空中浓缩，加入水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)，将混合物在室温下搅拌15分钟。将沉淀的固体通过过滤收集，将其用水和乙醇洗涤，真空干燥，得到6.09g的标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=4.47(d,2H),6.08(s,2H),7.16-7.25(m,1H),7.26-7.33(m,4H),7.41(dd,1H),7.75-8.02(m,5H),8.97(dd,1H),9.10(t,1H).
中间体实施例Int03.05
4-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N-(环戊基甲基)苯甲酰胺
向Int03.01(5.0g)在DMF(100mL)中的搅拌悬浮液中加入碳酸钾(13.6g)、1-环戊基甲胺盐酸盐(5.4g)和HATU(12.7g)。将混合物在室温下搅拌16h。将混合物在真空中浓缩。加入水并将混合物用二氯甲烷和甲醇的混合物(10:1)萃取。将有机相干燥（硫酸钠）并将溶剂在真空中移除。硅胶色谱法得到固体，其经乙酸乙酯重结晶。产量：3.9g的标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=1.22(dd,2H),1.36-1.74(m,6H),2.03-2.21(m,1H),3.17(t,2H),6.08(s,2H),7.41(d,1H),7.71-7.96(m,5H),8.51(t,1H),8.96(s,1H).
中间体实施例Int03.06
4-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N-(4-氯苄基)苯甲酰胺
以Int03.01(500mg)和4-氯苄基胺(402mg)为起始原料，以类似于制备Int03.03的操作制备Int03.06。产量：564mg的标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=4.49(d,2H),6.09-6.16(m,2H),7.32-7.43(m,4H),7.45(d,1H),7.82-7.91(m,3H),7.99(d,2H),9.01(d,1H),9.16(t,1H).
中间体实施例Int03.07
4-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N-(4-甲基苄基)苯甲酰胺
以Int03.01(500mg)和4-甲基苄基胺(344mg)为起始原料，以类似于制备Int03.03的操作制备Int03.07。产量：610mg的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=2.28(s,3H),4.46(d,2H),6.09(s,2H),7.10-7.17(m,2H),7.19-7.25(m,2H),7.45(d,1H),7.82-7.89(m,3H),7.99(d,2H),8.99(d,1H),9.05(t,1H).
中间体实施例Int04.01
4-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2-氟苯甲酸
向Int01.02(4.45g)在1-丙醇(150ml)中的搅拌溶液中加入2M碳酸钾溶液(31ml)、4-羧基-3-氟苯基硼酸(3.92g)、三苯基膦(0.55g)和PdCl2(PPh3)2(1.50g)。将混合物加热回流2h。加入水(800mL)并将混合物用乙酸乙酯(2x500mL)萃取。将1N盐酸加入水相直至达到pH3。将沉淀的固体通过过滤收集，将其用水、乙醇和乙醚洗涤，真空干燥，得到3.10g的标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=6.13(s,2H),7.41(d,1H),7.59-7.96(m,4H),9.06(s,1H),13.24(br.s.,1H).
中间体实施例Int04.02
4-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2-氟-N-(4-氟苄基)苯甲酰胺
向Int04.01(1.6g)在DMF(60mL)中的搅拌悬浮液中加入分子筛(4A)，并将混合物搅拌1.5h。向搅拌的混合物中加入碳酸钾(4.1g)、1-(4-氟苯基)甲胺(1.14g)和HATU(3.35g)。将混合物在室温下搅拌2h。通过过滤移除固体。将混合物在真空中浓缩。加入水并将混合物用二氯甲烷和甲醇的混合物(10:1)萃取。将有机相用碳酸氢钠的饱和溶液洗涤，干燥（硫酸钠），并将溶剂在真空中移除。将残余物用温的乙醇研磨得到0.55g的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=4.43(d,2H),6.11(s,2H),7.10-7.18(m,2H),7.32-7.38(m,2H),7.41(dd,1H),7.64-7.78(m,3H),7.83(dd,1H),8.84-8.91(m,1H),9.03(d,1H).
中间体实施例Int05.01
4-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2-甲基苯甲酸
向Int01.02(1.45g)在1-丙醇(65ml)中的搅拌溶液中加入2M碳酸钾溶液(10ml)、4-羧基-3-甲基苯基硼酸(1.22g)、三苯基膦(0.17g)和PdCl2(PPh3)2(0.35g)。将混合物加热回流1h。加入水(200mL)，并将混合物用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。将1N盐酸加入水相直至达到pH5。将沉淀的固体通过过滤收集，将其用水、乙醇和乙醚洗涤，真空干燥，得到0.8g的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=2.57(s,3H),6.37(br.s.,2H),7.52(d,1H),7.65(dd,1H),7.70(s,1H),7.89(d,1H),7.95(dd,1H),9.06(d,1H),12.87(br.s.,1H).
中间体实施例Int05.2
4-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N-(4-氟苄基)-2-甲基苯甲酰胺
向Int05.01(0.425g)在DMF(12mL)中的搅拌悬浮液中加入碳酸钾(1.1g),1-(4-氟苯基)甲胺(0.31g)和HATU(1.21g)。将混合物在室温下搅拌60h。加入碳酸氢钠的饱和溶液，将混合物在室温下搅拌20分钟，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥（硫酸钠）并将溶剂在真空中移除。将残余物用温的乙醇研磨得到0.58g的标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=2.37(s,3H),4.39(d,2H),6.05(s,2H),7.14(t,2H),7.28-7.46(m,4H),7.50-7.66(m,2H),7.76(d,1H),8.74-8.99(m,2H).
中间体实施例Int05.03
4-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N-(2,4-二氟苄基)-2-甲基苯甲酰胺
向Int05.01(0.75g)在DMF(22mL)中的搅拌悬浮液中加入碳酸钾(1.35g)、1-(2,4-二氟苯基)甲胺(0.62g)和HATU(2.13g)。将混合物在室温下搅拌60h。加入水(10mL)并将混合物在室温下搅拌1h。加入水(200mL)，将沉淀的固体通过过滤分离。将固体用温的乙醇研磨得到0.90g的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=2.39(s,3H),4.45(d,2H),6.06(s,2H),7.09(td,1H),7.23(td,1H),7.40-7.51(m,3H),7.60(d,1H),7.64(s,1H),7.79(dd,1H),8.82(t,1H),8.91(d,1H).
中间体实施例Int06.01
4-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2-氯苯甲酸
向Int01.02(2.0g)在1-丙醇(100ml)中的搅拌溶液中加入2M碳酸钾溶液(15ml)、4-羧基-3-氯苯基硼酸(1.92g)、三苯基膦(0.25g)和PdCl2(PPh3)2(0.66g)。将混合物加热回流1h。加入水(200mL)，并将混合物用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。将1N盐酸加入水相直至达到pH5。将沉淀的固体通过过滤收集，将其用水、乙醇和乙醚洗涤，真空干燥，得到1.6g的标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=6.13(br.s.,2H),7.41(d,1H),7.73-7.88(m,3H),7.92(d,1H),9.04(d,1H),13.37(br.s.,1H).
中间体实施例Int06.02
4-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2-氯-N-(4-氟苄基)苯甲酰胺
向Int06.01(0.425g)在DMF(12mL)中的搅拌悬浮液中加入碳酸钾(1.1g),1-(4-氟苯基)甲胺(0.38g)和HATU(1.40g)。将混合物在室温下搅拌24h。另外加入1-(4-氟苯基)甲胺(95mg)和HATU(280g)，并将混合物在室温下搅拌16h。通过过滤移除固体。加入碳酸氢钠的半饱和溶液，将混合物在室温下搅拌20分钟，并将混合物用二氯甲烷和甲醇的混合物(10:1)萃取。将有机相干燥（硫酸钠）并将溶剂在真空中移除。将残余物用温的乙醇研磨得到0.38g的标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=4.42(d,2H),6.10(br.s,2H),7.09-7.20(m,2H),7.33-7.43(m,3H),7.50(d,1H),7.77(ddd,2H),7.89(d,1H),8.94-9.06(m,2H).
中间体实施例Int07.01
4-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2-甲氧基苯甲酸
向Int01.02(0.52g)在1-丙醇(24mL)中的搅拌溶液中加入2M碳酸钾溶液(3.6mL)、4-羧基-3-甲氧基苯基硼酸(0.48g)、三苯基膦(63mg)和PdCl2(PPh3)2(170mg)。将混合物加热回流1h。加入水(200mL)并将混合物用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。将2N盐酸加入水相直至达到pH4。将沉淀的固体通过过滤收集，将其用水、乙醇和乙醚洗涤，真空干燥，得到466mg的标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,检测到的信号):δ[ppm]=3.98(s,3H),4.46(d,2H),6.08(s,2H),7.07-7.18(m,2H),7.29-7.47(m,5H),7.75-7.88(m,2H),8.72(t,1H),9.03(dd,1H).
中间体实施例Int07.02
4-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N-(4-氟苄基)-2-甲氧基苯甲酰胺
向Int07.01(0.30g)在DMF(8.5mL)中的搅拌悬浮液中加入碳酸钾(0.73g),1-(4-氟苯基)甲胺(0.20g)和HATU(0.80g)。将混合物在室温下搅拌16h。通过过滤移除固体。将溶剂在真空中移除。加入二氯甲烷和甲醇(10:1)和碳酸氢钠的半饱和溶液，并将混合物在室温下搅拌20分钟。该混合物用二氯甲烷和甲醇的混合物(10:1)进行萃取。将有机相干燥（硫酸钠）并将溶剂在真空中移除。将残余物用温的乙醇研磨得到0.36g的标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=3.98(s,3H),4.46(d,2H),6.08(s,2H),7.07-7.18(m,2H),7.29-7.47(m,5H),7.75-7.88(m,2H),8.72(t,1H),9.03(dd,1H).
中间体实施例Int08.01
5-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)吡啶-2-羧酸
向Int01.02(0.60g)在1-丙醇(28mL)中的搅拌溶液中加入2M碳酸钾溶液(4.2mL)、5-(二羟基硼烷基)吡啶-2-羧酸(0.48g)、三苯基膦(73mg)和PdCl2(PPh3)2(198mg)。将混合物加热回流2h。另外加入三苯基膦(73mg)和PdCl2(PPh3)2(198mg)，并将混合物加热回流2h。另外加入三苯基膦(73mg)和PdCl2(PPh3)2(198mg)，并将混合物加热回流4h。另外加入三苯基膦(73mg)和PdCl2(PPh3)2(198mg)，并将混合物加热回流4h。加入水并将混合物用乙酸乙酯萃取。将2N盐酸加入水相直至达到pH4。将沉淀的固体通过过滤收集，将其用水、乙醇和乙醚洗涤，真空干燥，得到230mg的标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=6.14(br.s.,2H),7.45(d,1H),7.87(dd,1H),8.06(d,1H),8.30(dd,1H),9.06(d,1H),9.12(s,1H),13.16(br.s.,1H).
中间体实施例Int08.02
5-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N-(4-氟苄基)吡啶-2-甲酰胺
向Int08.01(230mg)在DMF(7mL)中的搅拌溶液中加入碳酸钾(622mg)、1-(4-氟苯基)甲胺(203mg)和TBTU(723mg)。将混合物室温搅拌16h。加入水并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥（硫酸钠）并将溶剂在真空中移除。将残余物用二氯甲烷研磨，随后通过氨基相-硅胶色谱法得到136mg的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=4.46(d,2H),6.12(s,2H),7.04-7.16(m,2H),7.30-7.38(m,2H),7.45(d,1H),7.86(dd,1H),8.07(d,1H),8.32(dd,1H),8.94-9.03(m,1H),9.10(d,1H),9.36(t,1H).
中间体实施例Int09.01
(4-溴-3-甲氧基苯基)(吗啉-4-基)甲酮
向4-溴-3-甲氧基苯甲酸(3.0g)在二氯甲烷(32mL)和DMF(1.0mL)中的搅拌溶液中在0°C加入草酰氯(1.78g)。将混合物在室温下搅拌1h。将溶剂在真空中移除。将残余物溶解于THF(62mL)中并加入Hünig碱(6.6mL)和吗啉(1.66g)。将混合物在室温下搅拌1h。加入碳酸氢钠的半饱和溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥（硫酸钠）并将溶剂在真空中移除。硅胶色谱法得到3.76g的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,氯仿-d):δ[ppm]=3.74(br.s.,8H),3.92(s,3H),6.83(dd,1H),6.98(d,1H),7.56(d,1H).
中间体实施例Int09.02
4-溴-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-3-甲氧基苯甲酰胺
向4-溴-3-甲氧基苯甲酸(1.7g)在二氯甲烷(22mL)和DMF(1.0mL)中的搅拌溶液中在0°C加入草酰氯(1.19g)。将混合物在室温下搅拌0.5h。将溶剂在真空中移除。将残余物溶解于二氯甲烷(30mL)，并加入2-氨基-2-甲基丙-1-醇(1.93g)。将混合物在室温下搅拌3h。加入碳酸氢钠的半饱和溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥（硫酸钠）并将溶剂在真空中移除。氨基相-硅胶色谱法得到1.90g的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=1.27(s,6H),3.48(d,2H),3.87(s,3H),4.85(t,1H),7.30(dd,1H),7.40(d,1H),7.57-7.62(m,2H).
中间体实施例Int09.03
2-(4-溴-3-甲氧基苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-1,3-噁唑
向Int09.02(1.0g)在THF(50mL)中的搅拌溶液中在0°C加入Burgess试剂(2.37g)。将混合物在室温下搅拌1h。加入磷酸二氢钠(1.2g)和分子筛将混合物在室温下搅拌16h并在40°C持续2h。加入碳酸氢钠的半饱和溶液，并将混合物用乙酸乙酯和甲醇(20:1)萃取。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥（硫酸钠）并将溶剂在真空中移除。硅胶色谱法得到0.25g的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=1.25(s,6H),3.86(s,3H),4.09(s,2H),7.31(dd,1H),7.41(d,1H),7.64(d,1H).
中间体实施例Int09.04
(4-溴-3-甲氧基苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮
向4-溴-3-甲氧基苯甲酸(1.0g)在THF(50mL)中的搅拌溶液中加入Hünig碱(0.66g)、1-甲基哌嗪(0.51g)和HATU(1.94g)。将混合物室温搅拌16h。加入碳酸氢钠的半饱和溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用氯化铵水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，干燥（硫酸钠）并将溶剂在真空中移除。硅胶色谱法得到1.00g的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=2.15(s,3H),2.17-2.38(m,4H),3.21-3.33(m,2H),3.45-3.64(m,2H),3.83(s,3H),6.84(dd,1H),7.04(d,1H),7.59(d,1H).
中间体实施例Int09.05
(4-溴-3-甲氧基苯基)[(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]甲酮
向4-溴-3-甲氧基苯甲酸(1.23g)在DMF(40mL)中的搅拌溶液中加入碳酸钾(3.69g)、(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷(0.94g)和TBTU(4.06g)。将混合物在室温下搅拌18h。加入水，并将混合物搅拌15分钟，并将溶剂在真空中移除。加入水并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用水、饱和氯化钠溶液洗涤，干燥（硫酸钠）并将溶剂在真空中移除。硅胶色谱法得到1.35g的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=1.63-1.93(m,2H),3.16-3.90(m,7H),4.29-4.83(m,2H),6.92-7.04(m,1H),7.15(dd,1H),7.55-7.65(m,1H).
中间体实施例Int09.06
(4-溴-3-甲氧基苯基)(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)甲酮
以4-溴-3-甲氧基苯甲酸(1.3g)和2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷乙二酸盐(2:1)(1.17g)为起始原料，以类似于制备Int09.05的操作制备Int09.06。产量：1.23g的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=3.89(s,3H),4.20(s,2H),4.48(s,2H),4.67(d,4H),7.10(dd,1H),7.24(d,1H),7.65(d,1H).
中间体实施例Int09.07
(4-溴-3-甲氧基苯基)(1,1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲酮
向4-溴-3-甲氧基苯甲酸(1.32g)在二氯甲烷(14mL)和DMF(0.5mL)中的搅拌悬浮液中在0°C加入草酰氯(0.87g)。将混合物在室温下搅拌1h。将溶剂在真空中移除。将残余物溶解于THF(30mL)，并加入Hünig碱(3.0mL)和硫代吗啉1,1-二氧化物(1.2g)。将混合物在室温下搅拌18h。加入碳酸氢钠的半饱和溶液，并将混合物用乙酸乙酯和甲醇(10:1)萃取。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥（硫酸钠）并将溶剂在真空中移除。将残余物用温的乙醇研磨得到1.8g的标题化合物。
中间体实施例Int09.08
(4-溴-3-甲氧基苯基)(3-羟基氮杂环丁-1-基)甲酮
以4-溴-3-甲氧基苯甲酸(1g)和3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐(649mg)为起始原料。以类似于制备Int09.05的操作制备Int09.08。产量：1.14g的标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=3.78(d,8H),3.89(s,3H),4.04(d,1H),4.16-4.34(m,1H),4.37-4.56(m,2H),5.76(d,1H),7.10(dd,1H),7.24(d,1H),7.64(d,1H).
中间体实施例Int09.09
(4-溴-3-甲氧基苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮
向4-溴-3-甲氧基苯甲酸(1.82g)在二氯甲烷(60mL)和DMF(1.0mL)中的搅拌悬浮液中在0°C加入草酰氯(1.69g)。将混合物在室温下搅拌1h。将溶剂在真空中移除。将残余物溶解于THF(60mL)，并加入Hünig碱(4.1mL)和4-羟基哌啶(1.22g)。将混合物在室温下搅拌18h。加入碳酸氢钠的半饱和溶液，并将混合物用乙酸乙酯和甲醇(100:1)萃取。将有机相用饱和氯化铵溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，干燥（硫酸钠）并将溶剂在真空中移除。残余物经乙醇重结晶得到1.3g的标题化合物。
中间体实施例Int09.10
4-溴-3-甲氧基-N-(氧杂环丁-3-基)苯甲酰胺
向4-溴-3-甲氧基苯甲酸(1.5g)在DMF(180mL)中的搅拌溶液中加入碳酸钾(4.49g)、氧杂环丁-3-胺盐酸盐(1.1g)和TBTU(4.94g)。将混合物在室温下搅拌18h。另外加入氧杂环丁-3-胺盐酸盐(0.37g)、TBTU(2.47g)和DMF(80mL)，并将混合物搅拌1h。加入碳酸氢钠的半饱和溶液，并将混合物用二氯甲烷和甲醇(100:1)萃取。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥（硫酸钠）并将溶剂在真空中移除。硅胶色谱法得到固体，其经乙醇重结晶。产量：0.58g的标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=3.88(s,3H),4.50-4.61(m,2H),4.75(t,2H),4.88-5.04(m,1H),7.38(dd,1H),7.50(d,1H),7.66(d,1H),9.15(br.d,1H).
中间体实施例Int09.11
氮杂环丁-1-基(4-溴-3-甲氧基苯基)甲酮
向4-溴-3-甲氧基苯甲酸(400mg)在DMF(4.0mL)中的搅拌溶液中加入碳酸钾(720mg)、氮杂环丁烷(148mg)和TBTU(890mg)。将混合物在室温下搅拌60h。加入水，并将混合物搅拌15分钟，并将溶剂在真空中移除。加入水并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥（硫酸钠）并将溶剂在真空中移除。硅胶色谱法得到370mg的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=2.15-2.27(m,2H),3.85(s,3H),4.00(t,2H),4.26(t,2H),7.07(dd,1H),7.21(d,1H),7.61(d,1H).
中间体实施例Int09.12
(4-溴-3-甲氧基苯基)(3-氟氮杂环丁-1-基)甲酮
以4-溴-3-甲氧基苯甲酸(780mg)和3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(500mg)为起始原料，以类似于制备Int09.05的操作制备Int09.12。产量：780mg的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=3.90(s,3H),3.99-4.16(m,1H),4.31-4.65(m,3H),5.36(tt,0.5H),5.50(tt,0.5H),7.14(dd,1H),7.26(d,1H),7.66(d,1H).
中间体实施例Int09.13
(4-溴-3-甲氧基苯基)(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)甲酮
以4-溴-3-甲氧基苯甲酸(1.1g)和3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐(765mg)为起始原料，以类似于制备Int09.05的操作制备Int09.13。产量：980mg的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=3.22(s,3H),3.78-3.87(m,1H),3.89(s,3H),4.14(d,1H),4.23(br.s.,2H),4.43(br.s.,1H),7.12(d,1H),7.26(s,1H),7.64(d,1H).
中间体实施例Int10.01
4-溴-3-乙氧基苯甲酸甲酯
向4-溴-3-羟基苯甲酸甲酯(6.4g)在DMF(35mL)中的搅拌溶液中加入碳酸钾(11.5g)和碘乙烷(6.48mg)。将混合物在室温下搅拌16h。将溶剂在真空中移除，加入乙酸乙酯，将混合物用水洗涤。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥（硫酸钠）并将溶剂在真空中移除。将残余物用温的乙醇研磨得到5.7g的标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=1.34(t,3H),3.82(s,3H),4.14(q,2H),7.42(dd,1H),7.48(d,1H),7.70(d,1H).
中间体实施例Int10.02
4-溴-3-乙氧基苯甲酸
向4-溴-3-乙氧基苯甲酸甲酯(17.3g)在THF(180mL)、甲醇(60mL)和水(60mL)中的搅拌溶液中加入1M的氢氧化锂在水中的溶液(200mL)。将混合物在室温下搅拌1h。加入水和1N盐酸直至达到pH4。将沉淀的固体通过过滤收集，用水洗涤。将固体溶解于二氯甲烷和甲醇(10:1)。将溶液用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥（硫酸钠）并将溶剂在真空中移除。将残余物用乙醚研磨得到15.4g的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=1.34(t,3H),4.13(q,2H),7.40(dd,1H),7.48(d,1H),7.67(d,1H),13.17(br.s.,1H).
中间体实施例Int10.03
(4-溴-3-乙氧基苯基)(吗啉-4-基)甲酮
以Int10.02(6.5g)和吗啉(4.62g)为起始原料，以类似于制备Int09.01的操作制备Int10.03。产量：7.9g的标题化合物。
1H-NMR(300MHz,氯仿-d):δ[ppm]=1.47(t,3H),3.25-3.92(m,8H),4.11(q,2H),6.81(dd,1H),6.94(d,1H),7.55(d,1H).
中间体实施例Int10.04
4-(4-溴-3-乙氧基苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
以Int10.02(1.0g)和哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(760mg)为起始原料，以类似于制备Int09.01的操作制备Int10.04。产量：1.31g的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=1.32(t,3H),1.37(s,9H),3.16-3.62(m,8H),4.10(q,2H),6.86(dd,1H),7.05(d,1H),7.60(d,1H).
中间体实施例Int10.05
4-溴-3-乙氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺
向Int10.02(0.75g)在THF(40mL)中的搅拌溶液中加入Hünig碱(0.47g)、1-甲基哌啶-4-胺(0.45g)和HATU(1.37g)。将混合物室温搅拌16h。加入碳酸氢钠的半饱和溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥（硫酸钠）并将溶剂在真空中移除。将残余物用二氯甲烷研磨得到固体，其通过氨基相-硅胶色谱法纯化。产量：565mg的标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=1.34(t,3H),1.44-1.61(m,2H),1.66-1.77(m,2H),1.81-1.95(m,2H),2.12(s,3H),2.73(br.d,2H),3.57-3.79(m,1H),4.13(q,2H),7.33(dd,1H),7.44(d,1H),7.61(d,1H),8.27(d,1H).
中间体实施例Int10.06
(4-溴-3-乙氧基苯基)[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]甲酮
以Int10.02(1.0g)和1-(环丙基甲基)哌嗪(885mg)为起始原料，以类似于制备Int09.01的操作制备Int10.06。产量：1.4g的标题化合物。
1H-NMR(300MHz,氯仿-d):δ[ppm]=0.04-0.15(m,2H),0.48-0.59(m,2H),0.77-0.93(m,1H),1.47(t,3H),2.28(d,2H),2.36-2.73(m,4H),3.31-3.93(m,4H),4.11(q,2H),6.82(dd,1H),6.94(d,1H),7.54(d,1H).
中间体实施例Int10.07
(4-溴-3-乙氧基苯基)(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)甲酮
以Int10.02(1.5g)和2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷乙二酸盐(2:1)(1.3g)为起始原料，以类似于制备Int09.05的操作制备Int10.07。产量：1.47g的标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=1.37(t,3H),4.07-4.24(m,4H),4.47(s,2H),4.67(s,4H),7.09(dd,1H),7.21(d,1H),7.65(d,1H).
中间体实施例Int10.08
(4-溴-3-乙氧基苯基)(3-羟基氮杂环丁-1-基)甲酮
以Int10.02(1g)和3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐(612mg)为起始原料，以类似于制备Int09.05的操作制备Int10.08。产量：991mg的标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=1.36(t,3H),3.67-3.86(m,1H),4.03(d,1H),4.09-4.31(m,3H),4.37-4.56(m,2H),5.76(d,1H),7.09(dd,1H),7.22(d,1H),7.64(d,1H).
中间体实施例Int10.09
(4-溴-3-乙氧基苯基)(哌嗪-1-基)甲酮
向Int10.4(870mg)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌悬浮液中加入TFA(4.0mL)。将混合物在室温下搅拌4h。加入碳酸氢钠的半饱和溶液直至达到pH9，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥（硫酸钠），将溶剂在真空中移除得到585mg的标题化合物。
中间体实施例Int10.10
1-[4-(4-溴-3-乙氧基苯甲酰基)哌嗪-1-基]乙酮
向Int10.09(585mg)在二氯甲烷(8mL)中的搅拌溶液中加入吡啶(230μL)和乙酰氯(160μL)。将混合物在室温下搅拌0.5h。加入氯化铵的饱和溶液，并将混合物用乙酸乙酯和甲醇萃取。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥（硫酸钠）并将溶剂在真空中移除。硅胶色谱法得到580mg的标题化合物。
中间体实施例Int11.01
(3-羟基-4-碘代苯基)(吗啉-4-基)甲酮
将3-羟基-4-碘代苯甲酸(WO2006/18325)(15.0g)溶解于DCM(131mL)和DMF(92mL)的混合物中并冷却至0°C。加入草酰氯(10.8g)，并将混合物搅拌10min。随后，加入吗啉(34.6g)，并将混合物升至室温。随后将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。将水相用4N盐酸酸化至pH2，并将有机层分离。将其用水(pH2)、碳酸氢钠水溶液(pH8)、盐水和浓的氯化铵溶液洗涤两次。将有机层经硫酸钠干燥，并将溶剂蒸发。将残余物用MTBE研磨，通过抽滤收集，得到14.8g(78%)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=3.57(br.s.,8H),6.61(dd,1H),6.86(d,1H),7.73(d,1H),10.61(br.s,1H).
中间体实施例Int11.02
[4-碘代-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基](吗啉-4-基)甲酮
将(3-羟基-4-碘代苯基)(吗啉-4-基)甲酮Int11.01(2.00g)溶解于DMF(12.4mL)和乙腈(0.5mL)中，并加入碳酸钾(1.66g)和三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙基酯(1.46g)。将混合物在微波炉中加热至150°C持续30min。随后，将反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用氯化铵水溶液、随后用饱和碳酸氢钠水溶液并用盐水洗涤三次。将其用硫酸钠干燥，并将溶剂蒸发，得到2.47g(99%)的标题化合物，其为油状物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=3.47-3.71(m,8H),4.89(q,2H),6.86(dd,1H),7.15(d,1H),7.88(d,1H).
中间体实施例Int11.03
4-溴-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸甲酯
向在微波管中的4-溴-3-羟基苯甲酸甲酯(2.5g)在乙腈(0.5mL)和DMF(10mL)中的搅拌溶液加入碳酸钾(2.93g)和三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙基酯(2.79g)。将混合物在微波炉中加热至150°C持续30分钟。将溶剂在真空中移除,加入乙酸乙酯并将混合物用水洗涤。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥（硫酸钠）并将溶剂在真空中移除。残余物经乙醇重结晶得到1.2g的标题化合物。将母液在真空中浓缩并通过氨基相-硅胶色谱法纯化，随后经甲醇和水重结晶进一步得到0.64g的标题化合物。
1H-NMR(300MHz,氯仿-d):δ[ppm]=3.93(s,3H),4.47(q,2H),7.56(d,1H),7.58-7.70(m,2H).
中间体实施例Int11.04
4-溴-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸
向Int11.03(1.83g)在THF(30mL)、甲醇(10mL)和水(10mL)中的搅拌溶液中加入1M的氢氧化锂在水中的溶液(18mL)。将混合物在室温下搅拌1h。加入水和2N盐酸直至达到pH4。将沉淀的固体通过过滤收集，用水洗涤。将固体悬浮于甲苯中并在真空中浓缩。将残余物用己烷研磨得到1.6g的标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=4.95(q,2H),7.51(dd,1H),7.65(d,1H),7.74(d,1H),13.29(br.s.,1H).
中间体实施例Int11.05
[4-溴-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基](吗啉-4-基)甲酮
以类似于中间体实施例Int11.02的方式由中间体实施例Int13.01和三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙基酯制备化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=3.43-3.75(m,8H),4.92(q,2H),7.02(dd,1H),7.27(d,1H),7.70(d,1H).
中间体实施例Int11.06
[4-溴-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基](2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)甲酮
以Int11.04(800mg)和2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷乙二酸盐(2:1)(540mg)为起始原料，以类似于制备Int09.05的操作制备Int11.06。产量：626mg的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=4.21(s,2H),4.48(s,2H),4.60-4.77(m,4H),4.93(q,2H),7.20(dd,1H),7.37(s,1H),7.72(d,1H).
中间体实施例Int11.07
[4-溴-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基](3-羟基氮杂环丁-1-基)甲酮
以Int11.04(1g)和3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐(500mg)为起始原料，以类似于制备Int09.05的操作制备Int11.07。产量：840mg的标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=3.77(dd,1H),4.06(dd,1H),4.17-4.31(m,1H),4.39-4.55(m,2H),4.95(q,2H),5.78(d,1H),7.20(dd,1H),7.38(d,1H),7.70(d,1H).
中间体实施例Int11.08
4-溴-N-(氧杂环丁-3-基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺
向Int11.04(80mg)在DMF(2mL)中的搅拌溶液中加入碳酸钾(111mg)、氧杂环丁-3-胺盐酸盐(35mg)和TBTU(112mg)。将混合物在室温下搅拌3h。另外加入氧杂环丁-3-胺盐酸盐(35mg)、TBTU(112mg)，并将混合物搅拌4h。将溶剂在真空中移除。加入水并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥（硫酸钠）并将溶剂在真空中移除。硅胶色谱法得到48mg的标题化合物。
中间体实施例Int12.01
N,N-二乙基-3-羟基-4-碘代苯甲酰胺
将3-羟基-4-碘代苯甲酸(WO2006/18325)(10.0g)溶解于DCM(75mL)和DMF(50mL)的混合物中，并冷却至0°C。加入草酰氯(7.21g)，并将混合物搅拌10min。随后，加入二乙胺(6.93g)，并将混合物升至室温并将其搅拌1.5h。随后将反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用缓冲剂水溶液(pH2)、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，随后经硫酸钠干燥，并将溶剂蒸发。得到标题化合物(8.40g,66%)，其为油状物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=1.07(br.s,6H),3.16(br.s,2H),3.39(br.s,2H),6.55(dd,1H),6.80(d,1H),7.71(d,1H),10.56(br.s,1H).
中间体实施例Int12.02
3-(环丙基甲氧基)-N,N-二乙基-4-碘代苯甲酰胺
将N,N-二乙基-3-羟基-4-碘代苯甲酰胺Int12.01(618mg)溶解于DMF(2.7mL)和乙腈(0.1mL)中，并加入碳酸钾(535mg)和1-(溴代甲基)环丙烷(275g)。将混合物在微波炉中加热至150°C持续30min。随后，将反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用氯化铵水溶液、随后用饱和碳酸氢钠水溶液并用盐水洗涤三次。将其经硫酸钠干燥，并将溶剂蒸发，得到498mg(63%)的标题化合物，其为油状物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=0.34-0.40(m,2H),0.54-0.60(m,2H),0.99-1.08(m,3H),1.09-1.16(m,3H),1.17-1.28(m,1H),3.09-3.23(m,2H),3.35-3.45(m,2H),3.94(d,2H),6.68(dd,1H),6.89(d,1H),7.80(d,1H).
中间体实施例Int13.01
(4-溴-3-羟基苯基)(吗啉-4-基)甲酮
向4-溴-3-羟基苯甲酸(3g)在THF(150mL)中的搅拌溶液中加入Hünig碱(2.1g)、吗啉(1.77g)和HATU(6.18g)。将混合物室温搅拌16h。加入水并将有机相分离。将有机相用2MHCl、水和饱和氯化钠溶液洗涤，干燥（硫酸钠）和将溶剂在真空中移除得到3.86g的标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=3.57(br.s.,8H),6.76(dd,1H),6.94(d,1H),7.54(d,1H),10.57(s,1H).
中间体实施例Int13.02
[4-溴-3-(2,2-二氟乙氧基)苯基](吗啉-4-基)甲酮
将(4-溴-3-羟基苯基)(吗啉-4-基)甲酮Int13.01(2.8g)溶解于DMF(18mL)和乙腈(0.7mL)，并加入碳酸钾(2.41g)和三氟甲磺酸2,2-二氟乙基酯(2.0g)。将混合物加热至150°C持续150min。随后，将溶剂移除，并将所得的残余物分布于水和乙酸乙酯之间。将水层用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用氯化铵水溶液、随后用饱和碳酸氢钠水溶液并用盐水洗涤三次。将其经硫酸钠干燥，并将溶剂蒸发，得到2.61g的标题化合物，其为油状物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=3.61(br.s.,8H),4.46(td,2H),6.25-6.57(m,1H),6.97(dd,1H),7.22(d,1H),7.68(d,1H).
中间体实施例Int14.01
4-溴-3-(2-氟乙氧基)苯甲酸甲酯
以4-溴-3-羟基苯甲酸甲酯(5g)和1-溴-2-氟乙烷(3.27g)为起始原料，以类似于制备Int10.01的操作制备Int14.01。产量：6g的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=3.83-3.90(m,3H),4.35-4.42(m,1H),4.43-4.48(m,1H),4.68-4.77(m,1H),4.81-4.89(m,1H),7.50(dd,1H),7.58(d,1H),7.77(d,1H).
中间体实施例Int14.02
4-溴-3-(2-氟乙氧基)苯甲酸
以4-溴-3-(2-氟乙氧基)苯甲酸甲酯Int14.01(2.34g)为起始原料，以类似于制备Int11.04的操作制备Int14.02。产量：2.06g的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=4.33-4.40(m,1H),4.40-4.48(m,1H),4.68-4.76(m,1H),4.80-4.88(m,1H),7.48(dd,1H),7.57(d,1H),7.73(d,1H),13.24(br.s.,1H).
中间体实施例Int14.03
[4-溴-3-(2-氟乙氧基)苯基](2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)甲酮
以Int14.02(1.0g)和2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷乙二酸盐(2:1)(767mg)为起始原料，以类似于制备Int09.05的操作制备Int14.03。产量：578mg的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=4.20(s,2H),4.32-4.37(m,1H),4.39-4.44(m,1H),4.48(s,2H),4.67(d,4H),4.71(dd,1H),4.80-4.87(m,1H),7.13(dd,1H),7.27(d,1H),7.67(d,1H).
中间体实施例Int15.01
[4-溴-3-(三氟甲基)苯基](吗啉-4-基)甲酮
以4-溴-3-(三氟甲基)苯甲酸(2.0g)和吗啉(972mg)为起始原料，以类似于制备Int09.05的操作制备Int15.01。产量：2.09g的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=3.43-3.80(m,8H),7.64(d,1H),7.85(s,1H),7.98(d,1H).
中间体实施例Int16.01
(4-溴-3-氟苯基)(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)甲酮
以4-溴-3-氟苯甲酸(550mg)和2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷乙二酸盐(2:1)(700mg)为起始原料，以类似于制备Int09.05的操作制备Int16.01。产量：281mg的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=4.21(s,2H),4.49(s,2H),4.61-4.72(m,4H),7.39(dd,1H),7.56(dd,1H),7.81(dd,1H).
中间体实施例Int16.02
(4-溴-3-氟苯基)(吗啉-4-基)甲酮
以4-溴-3-氟苯甲酸(500mg)和吗啉(292mg)为起始原料，以类似于制备Int09.05的操作制备Int16.02。产量：645mg的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=3.60(br.s.,8H),7.21(dd,1H),7.47(dd,1H),7.80(dd,1H).
中间体实施例Int17.01
1-(4-溴-3-甲氧基苯基)哌嗪
将1-(3-甲氧基苯基)哌嗪二盐酸盐(11.97g)和乙酸钠(4.07g)在5°C加入水(77ml)和冰乙酸(360ml)的混合物中。缓慢加入溴(7.93g)，并将混合物在0°C搅拌1h。随后，将溶剂在真空中移除。该残余物溶解于乙酸乙酯，并用1N氢氧化钠溶液洗涤。将有机层干燥（硫酸钠），并将溶剂蒸发。HPLC分离得到4.39g的标题化合物。
中间体实施例Int17.02
1-(4-溴-3-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪
向Int17.01(1.0g)在甲醇(60mL)中的搅拌溶液中加入乙酸(0.42ml)，5min后加入氰基硼氢化钠(463mg)。另外5min后，加入甲醛溶液(33%的水溶液;0.59ml)。将反应混合物在60°C搅拌16h。随后，将溶剂在真空中移除。该残余物溶解于乙酸乙酯，并用1N氢氧化钠溶液洗涤。将有机层干燥（硫酸钠），并将溶剂蒸发。经戊烷/甲基叔丁基醚重结晶得到961mg的标题化合物。
中间体实施例Int17.03
1-(4-溴-3-甲氧基苯基)-4-叔丁基哌嗪
向1-叔丁基哌嗪(5.0g)在THF(25mL)中的搅拌溶液中在-78°C加入正丁基锂在己烷中的溶液(4.2mL,c=2.5M)。将溶液在0°C搅拌30分钟。在-78°C加入1-溴-4-氟-2-甲氧基苯(1.44g)在THF(2mL)中的溶液，将反应混合物经3h升温至0°C。将混合物在0°C搅拌2h。加入水并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥（硫酸钠）并将溶剂在真空中移除。氨基相-硅胶色谱法得到490mg的标题化合物。
中间体实施例Int18.01
2-甲氧基-4-(吗啉-4-基甲基)苯酚
向4-羟基3-甲氧基苯甲醛(1.0g)在二氯甲烷(20mL)中的搅拌溶液中加入吗啉(0.62g)和三乙酰氧基硼氢化钠(2.03g)和乙酸(0.37mL)，并将混合物在室温下搅拌16h。加入碳酸氢钠的半饱和溶液，将混合物用二氯甲烷和甲醇(100:1)萃取。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥（硫酸钠）并将溶剂在真空中移除。氨基相-硅胶色谱法得到1.2g的标题化合物。
中间体实施例Int18.02
三氟甲磺酸2-甲氧基-4-(吗啉-4-基甲基)苯基酯
向Int18.01(1.2g)在二氯甲烷(50mL)中的搅拌溶液中加入三乙胺(2.23mL)，将溶液冷却至-78°C。加入三氟甲烷磺酸酐(1.80g)，并将溶液在-78°C搅拌1h。将溶液在室温搅拌15分钟，加入水并将混合物用二氯甲烷萃取。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥（硫酸钠）并将溶剂在真空中移除。氨基相-硅胶色谱法得到1.88g的标题化合物。
中间体实施例Int18.03
2-甲氧基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯酚
向4-羟基3-甲氧基苯甲醛(1.04g)在二氯甲烷(20mL)中的搅拌溶液中加入1-甲基哌嗪(0.81g)和三乙酰氧基硼氢化钠(2.11g)和乙酸(0.39mL)，并将混合物在室温下搅拌16h。加入碳酸氢钠的半饱和溶液，并将混合物用二氯甲烷和甲醇(100:1)萃取。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥（硫酸钠）并将溶剂在真空中移除。经二异丙基醚重结晶得到0.9g的标题化合物。
中间体实施例Int18.04
三氟甲磺酸2-甲氧基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基酯
向Int18.03(0.86g)在二氯甲烷(35mL)中的搅拌溶液中加入三乙胺(1.5mL)，并将溶液冷却至-78°C。加入三氟甲烷磺酸酐(1.22g)，并将溶液在-78°C搅拌1h。将溶液在室温搅拌15分钟，加入水并将混合物用二氯甲烷萃取。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥（硫酸钠）并将溶剂在真空中移除。氨基相-硅胶色谱法得到1.2g的标题化合物。
中间体实施例Int19.01
1-溴-2-乙氧基-4-氟苯
向2-溴-5-氟苯酚(5.0g)在DMF(30mL)中的搅拌溶液中加入碳酸钾(10.8g)和碘乙烷(6.12g)。将混合物在室温下搅拌16h。将溶剂在真空中移除。加入水并将混合物用乙酸乙酯和己烷的混合物(3:1)萃取。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥（硫酸钠），并将溶剂在真空中移除，得到5.06g的标题化合物，其为粗产物，不经纯化用于下一步骤。
中间体实施例Int19.02
4-(4-溴-3-乙氧基苯氧基)-1-甲基哌啶
向氢化钠(525mg;60%w/w的氢化钠在油中)在NMP(15mL)中的搅拌悬浮液中在0°C加入1-甲基哌啶-4-醇(1.26g)。将混合物在室温下搅拌30分钟。加入Int19.01(1.2g)，并将混合物在100°C搅拌1h。加入水并将混合物用乙酸乙酯萃取。将水和盐酸(4N)加入有机相中。将水相分离，并将氢氧化钠水溶液加入水相直至达到pH10。将水相用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥（硫酸钠）并将溶剂在真空中移除，得到930mg的标题化合物，其不经纯化用于下一步骤。
中间体实施例Int20.01
4-(4-溴-3-甲氧基苯氧基)-1-甲基哌啶
向氢化钠(1.76g;60%w/w的氢化钠在油中)在DMF(55mL)中的搅拌悬浮液中在0°C加入1-甲基哌啶-4-醇(3.37g)。将混合物在室温下搅拌30分钟。加入1-溴-4-氟-2-甲氧基苯(3.0g)，并将混合物在100°C搅拌1h。加入水并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥（硫酸钠）并将溶剂在真空中移除。氨基相-硅胶色谱法得到3.65g的标题化合物。
中间体实施例Int21.01
4-[4-溴-3-(甲基硫基)苯氧基]-1-甲基哌啶
向氢化钠(543mg;60%w/w的氢化钠在油中)在DMF(20mL)中的搅拌悬浮液中在0°C加入1-甲基哌啶-4-醇(782mg)。将混合物在室温下搅拌30分钟。加入1-溴-4-氟-2-(甲基硫基)苯(1.0g)，并将混合物在100°C搅拌1h。加入水并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥（硫酸钠）并将溶剂在真空中移除。氨基相-硅胶色谱法得到1.02g的标题化合物。
中间体实施例Int22.01
4-[(4-溴-3-甲氧基苯基)磺酰基]吗啉
向4-溴-3-甲氧基苯磺酰基氯(490mg)在DMF(6.5mL)中的搅拌溶液加入吗啉(598mg)，并将混合物在室温搅拌14h。随后，将反应混合物在减压下蒸发。将所得残余物分布于水和乙酸乙酯之间。将水层用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并将溶剂蒸发。硅胶色谱法得到标题化合物(508mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=2.82-2.92(m,4H),3.57-3.66(m,4H),3.97(s,3H),7.36(d,1H),7.74(dd,1H),7.86(d,1H).
中间体实施例Int23.01
(4-溴-3-甲基苯基)(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)甲酮
向4-溴-3-甲基苯甲酸(1.5g)在DMF(55mL)中的搅拌溶液中加入分子筛(1.9g)，并将混合物搅拌1h。加入TBTU(4.0g)，并将混合物搅拌30分钟。加入碳酸钾(4.8g)和2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷乙二酸盐(2:1)(1.5g)，并将混合物室温搅拌16h。加入水并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥（硫酸钠）并将溶剂在真空中移除。氨基相-硅胶色谱法得到1.77g的标题化合物。
中间体实施例Int23.02
(4-溴-3-甲基苯基)(吗啉-4-基)甲酮
向4-溴-3-甲基苯甲酸(2.0g)在DMF(70mL)中的搅拌溶液中加入碳酸钾(6.4g)、吗啉(1.46g)和TBTU(7.47g)。将混合物室温搅拌16h。加入水并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥（硫酸钠）并将溶剂在真空中移除。硅胶色谱法得到2.1g的标题化合物。
中间体实施例Int24.01
4-氨基-3-(三氟甲氧基)苯甲酸乙酯
向4-氨基-3-(三氟甲氧基)苯甲酸(5.0g)在乙醇(100mL)中的搅拌溶液中在0°C加入亚硫酰氯(2.47mL)。将混合物加热回流3h。将溶剂在真空中移除。将残余物溶解于乙酸乙酯中，并将混合物用碳酸氢钠的半饱和溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，干燥（硫酸钠）和将溶剂在真空中移除，得到4.81g的标题化合物，其不经纯化用于下一步骤。
中间体实施例Int24.02
4-溴-3-(三氟甲氧基)苯甲酸乙酯
向Int24.01(4.8g)在浓缩的氢溴酸水溶液(53mL)中的搅拌溶液中在5°C加入9.0mL的3M的亚硝酸钠溶液。将混合物搅拌10分钟，并加入溴化亚铜(1)(2.76g)。将混合物搅拌5分钟，并加入水(125mL)，并将混合物搅拌1h。将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥（硫酸钠）并将溶剂在真空中移除。硅胶色谱法得到4.1g的标题化合物。
中间体实施例Int24.03
4-溴-3-(三氟甲氧基)苯甲酸
向Int24.02(4.1g)在乙醇(150mL)中的搅拌溶液中加入9.8mL的2M的氢氧化钠溶液，并将溶液在室温搅拌2h。加入氢氯酸水溶液直至达到pH3。在真空中移除约100mL的溶剂，加入水并将残余物用乙酸乙酯萃取。将溶液干燥（硫酸钠），并将溶剂在真空中移除，得到3.4g的标题化合物，其不经纯化用于下一步骤。
中间体实施例Int24.04
[4-溴-3-(三氟甲氧基)苯基](吗啉-4-基)甲酮
向Int24.03(1.2g)在DMF(32mL)中的搅拌溶液中加入碳酸钾(2.9g)、吗啉(660mg)和TBTU(3.38g)。将混合物室温搅拌16h。加入水并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥（硫酸钠）并将溶剂在真空中移除。氨基相-硅胶色谱法后接着用硅胶色谱法得到1.1g的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=3.43-3.71(m,8H),7.37(dd,1H),7.50-7.59(m,1H),7.88(d,1H).
中间体实施例Int24.05
[4-溴-3-(三氟甲氧基)苯基](2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)甲酮
向Int24.03(900mg)在DMF(24mL)中的搅拌溶液中加入分子筛(1.0g)，并将混合物搅拌1h。加入TBTU(1.32g)并将混合物搅拌30分钟。加入碳酸钾(2.18g)和2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷乙二酸盐(2:1)(454mg)，并将混合物室温搅拌16h。另外加入TBTU(500mg)和2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷乙二酸盐(2:1)(225mg)，并将混合物室温搅拌1h。加入水并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥（硫酸钠）并将溶剂在真空中移除。氨基相-硅胶色谱法得到386mg的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=4.18(s,2H),4.46(s,2H),4.63(s,4H),7.53(dd,1H),7.61-7.67(m,1H),7.89(d,1H).
中间体实施例Int25.01
(3-溴-4-甲氧基苯基)(吗啉-4-基)甲酮
以3-溴-4-甲氧基苯甲酸(5.0g)和吗啉(2.82g)为起始原料，以类似于制备Int09.05的操作制备Int25.01。产量：6.9g的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=3.38-3.69(m,8H),3.89(s,3H),7.16(d,1H),7.43(dd,1H),7.62(d,1H).
中间体实施例Int26.01
3-(4-溴-3-甲氧基苯基)-1,3-噁唑烷-2-酮
向4-溴-3-甲氧基苯胺(10.0g)在乙腈(176mL)中的搅拌溶液中加入Hünig碱(25mL)和氯甲酸2-氯乙基酯(10.6g)。将混合物在室温下搅拌0.5h。将溶剂在真空中移除。将残余物溶解于四氢呋喃(250mL)，并加入叔丁醇钾(16.2g)。将混合物在室温下搅拌2h。将溶剂在真空中移除。将残余物溶解于乙酸乙酯，并将混合物用水和饱和氯化钠溶液洗涤，干燥（硫酸钠）并将溶剂在真空中移除。硅胶色谱法得到化合物，其经乙醇重结晶。产量：7.7g的标题化合物。将母液在真空中浓缩，氨基相-硅胶色谱法得到固体，其经乙醇重结晶另外得到2.3g的标题化合物。
1H-NMR(300MHz,氯仿-d):δ[ppm]=4.00-4.10(m,2H),4.45-4.55(m,2H),6.66(dd,1H),7.49(d,1H),7.63(d,1H).
中间体实施例Int27.01
4-溴-3-乙氧基苯胺
向1-溴-2-乙氧基-4-硝基苯(5.0g)在乙醇(250mL)中的搅拌溶液中加入阮内镍(118mg)，并将混合物在氢气气氛下搅拌18h。将混合物通过硅藻土过滤，并将溶剂在真空中移除，得到4.2g的粗产物，其不经纯化用于下一步骤。
中间体实施例Int27.02
(4-溴-3-乙氧基苯基)氨基甲酸2-氯乙基酯
向粗制的4-溴-3-乙氧基苯胺(4.2g)在乙腈(100mL)中的搅拌溶液中加入Hünig碱(9.7mL)和氯甲酸2-氯乙基酯(4.1g)。将混合物在室温下搅拌0.5h。将溶剂在真空中移除。将残余物溶解于乙酸乙酯，并将混合物用碳酸氢钠的半饱和溶液和饱和的氯化钠溶液洗涤，干燥（硫酸钠）并将溶剂在真空中移除。将残余物溶解于四氢呋喃(385mL)，并加入叔丁醇钾(3.1g)。将混合物在室温下搅拌18h。将溶剂在真空中移除。将残余物溶解于乙酸乙酯，并将混合物用水和饱和的氯化钠溶液洗涤，干燥（硫酸钠）并将溶剂在真空中移除。硅胶色谱法得到1.4g的标题化合物。
1H-NMR(300MHz,氯仿-d):δ[ppm]=1.48(t,3H),3.99-4.08(m,2H),4.13(q,2H),4.43-4.54(m,2H),6.66(dd,1H),7.48(d,1H),7.58(d,1H).
中间体实施例Int28.01
3-(5-溴-4-甲基吡啶-2-基)-1,3-噁唑烷-2-酮
向2-氨基-5-溴-4-甲基吡啶(10.0g)在乙腈(300mL)中的溶液中加入氯甲酸2-氯乙基酯(11.58g)和Hünig碱(20.31g)。将混合物在环境温度下搅拌20min。移除溶剂后，将残余物溶解于THF(700ml)。加入叔丁醇钾(17.63g)，并将所得混合物搅拌过夜。
移除溶剂后，加入乙酸乙酯。将溶液用水和饱和氯化钠溶液洗涤，干燥（硫酸钠），并将溶剂在真空中移除。所得物质通过硅胶色谱法纯化得到5.79g的标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=2.38(s,3H),4.12(t,2H),4.45(t,2H),8.07(s,1H),8.45(s,1H).
中间体实施例Int29.01
4-溴-N-(2-氟乙基)-3-甲氧基苯甲酰胺
向4-溴-3-甲氧基苯甲酸(1.2g)在THF(60mL)中的搅拌溶液中加入Hünig碱(1.67g)、2-氟乙胺盐酸盐(0.75g)和HATU(2.37g)。将混合物室温搅拌16h。加入碳酸氢钠的半饱和溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用氯化铵水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，干燥（硫酸钠）并将溶剂在真空中移除。硅胶色谱法得到1.29g的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=3.54(d,1H),3.60(d,1H),3.91(s,3H),4.48(t,1H),4.60(t,1H),7.40(dd,1H),7.54(d,1H),7.68(d,1H),8.81(t,1H).
中间体实施例Int30.01
4-溴-N-(2-氟乙基)-3-甲基苯甲酰胺
向4-溴-3-甲基苯甲酸(1.25g)在THF(50mL)中的搅拌溶液中加入Hünig碱(1.82g)、2-氟乙胺盐酸盐(0.93g)和TBTU(2.35g)。将混合物室温搅拌14h。加入碳酸氢钠的半饱和溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用氯化铵水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，干燥（硫酸钠）并将溶剂在真空中移除。硅胶色谱法得到1.45g的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=2.39(s,26H),3.52(q,1H),3.58(q,1H),4.47(t,1H),4.59(t,1H),7.56-7.64(m,1H),7.66-7.72(m,1H),7.84(d,1H),8.73(t,1H).
合成实施例
实施例01.01
2-环丙基-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(吗啉-4-基羰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺
向Int2.3(100mg)在甲苯(3.0mL)和NMP(0.3mL)中的搅拌悬浮液中加入Int09.01(147mg)、氯代(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)甲基叔丁基醚加合物(27.1mg)、X-Phos(15.9mg)和叔丁醇钠(157mg)。将烧瓶进行脱气和回填充氩气，重复两次。将混合物加热回流1.5h。加入水并将混合物用二氯甲烷和甲醇的混合物(100:1)萃取。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥（硫酸钠）并将溶剂在真空中移除。硅胶色谱法后，接着进行氨基相-硅胶色谱法得到固体，其经乙醇重结晶。产量：130mg的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=0.13-0.22(m,2H),0.42-0.51(m,2H),0.95-1.10(m,1H),2.20(d,2H),3.41-3.65(m,8H),3.88(s,3H),6.99-7.06(m,2H),7.63(d,1H),7.65-7.75(m,4H),7.91(dd,1H),8.24(s,1H),8.30(d,1H),9.09(d,1H),9.92(s,1H).
实施例01.02
2-环丙基-N-[4-(2-{[2-乙氧基-4-(吗啉-4-基羰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺
向Int2.3(97mg)在甲苯(3.0mL)和NMP(0.3mL)中的搅拌悬浮液中加入Int10.03(150mg)、氯代(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)甲基叔丁基醚加合物(26.3mg)、X-Phos(15.5mg)和叔丁醇钠(153mg)。将烧瓶进行脱气和回填充氩气，重复两次。将混合物加热回流1.5h。加入水，并将反应混合物用二氯甲烷萃取。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥（硫酸钠）并将溶剂在真空中移除。氨基相-硅胶色谱法得到固体，其经乙醇重结晶。产量：90mg的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=0.13-0.21(m,2H),0.39-0.51(m,2H),0.97-1.09(m,1H),1.40(t,3H),2.20(d,2H),3.42-3.64(m,8H),4.14(q,2H),7.00-7.05(m,2H),7.62(dd,1H),7.66-7.74(m,4H),7.91(dd,1H),8.12(s,1H),8.31(d,1H),9.08(dd,1H),9.92(s,1H).
实施例01.03
2-环丙基-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺三氟乙酸盐
将N-[4-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]-2-环丙基乙酰胺Int2.3(100mg)、1-(4-溴-3-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪(US2009/118305)(111mg)、氯代(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)甲基叔丁基醚加合物(10.8mg)、X-Phos(6.2mg)和叔丁醇钠(57.1mg)预混合，并加入经脱气的甲苯(2.0mL)。将混合物加热至130°C过夜，随后用饱和碳酸钠溶液稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层经硫酸钠干燥，并将溶剂蒸发。将粗产品通过HPLC纯化得到20.6mg(10%)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=0.19-0.23(m,2H),0.47-0.52(m,2H),1.02-1.13(m,1H),2.24(d,2H),2.87-2.90(m,3H),2.90-2.97(m,2H),3.13-3.24(m,2H),3.77-3.84(m,2H),3.87(s,3H),6.59(dd,1H),6.73(d,1H),7.58(d,1H),7.72(s,4H),7.84(s,1H),7.89(dd,1H),7.98(d,1H),9.02-9.04(m,1H),9.61(br.s,1H),9.94(s,1H).
实施例02.01
2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(吗啉-4-基羰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺
向Int02.04(300mg)在甲苯(8.0mL)中的搅拌悬浮液中加入Int09.01(374mg),氯代(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)甲基叔丁基醚加合物(68.6mg)、X-Phos(40.4mg)和叔丁醇钠(399mg)。将烧瓶进行脱气和回填充氩气，重复两次。将混合物加热回流2h。加入水并将混合物用二氯甲烷和甲醇的混合物(100:1)萃取。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥（硫酸钠）并将溶剂在真空中移除。氨基相-硅胶色谱法得到固体，其用DIPE和环己烷研磨。产量：260mg的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=3.43-3.61(m,8H),3.64(s,2H),3.88(s,3H),6.99-7.06(m,2H),7.09-7.17(m,2H),7.28-7.38(m,2H),7.63(d,1H),7.65-7.75(m,4H),7.90(dd,1H),8.23(s,1H),8.30(d,1H),9.09(s,1H),10.28(s,1H).
实施例02.02
N-[4-(2-{[2-乙氧基-4-(吗啉-4-基羰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)乙酰胺
向Int02.04(115mg)在甲苯(3.0mL)和NMP(0.3mL)中的搅拌悬浮液中加入Int10.03(150mg)、氯代(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)甲基叔丁基醚加合物(26.3mg)、X-Phos(15.5mg)和叔丁醇钠(153mg)。将烧瓶进行脱气和回填充氩气，重复两次。将混合物加热回流1.5h。加入水，并将反应混合物用二氯甲烷萃取。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥（硫酸钠）并将溶剂在真空中移除。氨基相-硅胶色谱法得到固体，其经乙醇重结晶。产量：120mg的标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=1.40(t,3H),3.57(br.s.,8H),3.64(s,2H),4.13(q,2H),6.97-7.06(m,2H),7.07-7.18(m,2H),7.28-7.39(m,2H),7.62(d,1H),7.65-7.76(m,4H),7.90(dd,1H),8.12(s,1H),8.31(d,1H),9.08(d,1H),10.28(s,1H).
实施例02.03
N-[4-(2-{[4-(4,4-二甲基-4,5-二氢-1,3-噁唑-2-基)-2-甲氧基苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)乙酰胺
向Int02.04(100mg)在甲苯(3.0mL)和NMP(0.3mL)中的搅拌悬浮液中加入Int09.03(118mg)、氯代(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)甲基叔丁基醚加合物(22.9mg)、X-Phos(13.5mg),和叔丁醇钠(133mg)。将烧瓶进行脱气和回填充氩气，重复两次。将混合物加热回流2h。加入水，并将反应混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥（硫酸钠），并将溶剂在真空中移除。加入水，并将反应混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥（硫酸钠）并将溶剂在真空中移除。氨基相-硅胶色谱法得到51mg的标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=1.25(s,6H),3.64(s,2H),3.90(s,3H),4.05(s,2H),7.13(t,2H),7.30-7.39(m,3H),7.45(dd,1H),7.58-7.77(m,5H),7.91(dd,1H),8.30-8.38(m,2H),9.10(d,1H),10.28(s,1H).
实施例02.04
2-(4-氟苯基)-N-{4-[2-({2-甲氧基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯基}乙酰胺
向Int02.04(100mg)在甲苯(2.0mL)和NMP(0.2mL)中的搅拌悬浮液中加入Int09.04(104mg)、Pd2dba3(12.7mg)、rac-BINAP(17.6mg)和碳酸铯(276mg)。将烧瓶进行脱气和回填充氩气，重复两次。将混合物加热回流3h。加入乙酸乙酯，并将混合物通过硅藻土过滤，并将溶剂在真空中移除。硅胶色谱法得到固体，其经乙醇和乙醚重结晶。产量：40mg的标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=2.17(s,3H),2.29(br.s.,4H),3.48(br.s.,4H),3.64(s,2H),3.87(s,3H),6.96-7.03(m,2H),7.13(t,2H),7.34(dd,2H),7.62(d,1H),7.65-7.75(m,4H),7.90(dd,1H),8.22(s,1H),8.28(d,1H),9.08(d,1H),10.28(s,1H).
实施例02.05
4-(3-乙氧基-4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}苯甲酰基)哌嗪-1-羧基叔丁基酯
向Int02.04(120mg)在甲苯(3.1mL)中的搅拌悬浮液中加入Int10.04(275mg)、氯代(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)甲基叔丁基醚加合物(27.5mg)和X-Phos(16.2mg)。将烧瓶进行脱气和回填充氩气，重复两次。将混合物在室温下搅拌5分钟。加入叔丁醇钠(160mg)，将烧瓶进行脱气和回填充氩气，重复两次，并将混合物加热回流3h。加入水并将反应混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥（硫酸钠）并将溶剂在真空中移除。硅胶色谱法得到145mg的标题化合物。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=1.41-1.43(m,9H),1.45(t,3H),3.36-3.59(m,8H),3.69(s,2H),4.19(q,2H),7.04-7.10(m,2H),7.17(t,2H),7.39(dd,2H),7.67(d,1H),7.70-7.80(m,4H),7.95(d,1H),8.15(s,1H),8.36(d,1H),9.12(d,1H),10.31(s,1H).
实施例02.06
N-[4-(2-{[2-乙氧基-4-(哌嗪-1-基羰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)乙酰胺
向实施例2.5(130mg)在DCM(1mL)中的搅拌悬浮液中加入TFA(0.2mL)。将混合物在室温下搅拌4h。加入乙酸乙酯并加入碳酸氢钠的半饱和溶液直至溶液pH为碱性。将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥（硫酸钠）并将溶剂在真空中移除。氨基相-硅胶色谱法得到73mg的标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,选择的信号):δ[ppm]=1.39(t,3H),2.65(br.s.,4H),3.39(br.s.,4H),3.64(s,2H),4.13(d,2H),6.93-7.01(m,2H),7.06-7.19(m,2H),7.28-7.40(m,2H),7.62(d,1H),7.65-7.78(m,4H),7.90(dd,1H),8.09(s,1H),8.29(d,1H),9.08(d,1H),10.28(s,1H).
实施例02.07
N-(4-{2-[(4-{[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-2-乙氧基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}苯基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺
向Int02.04(98mg)在甲苯(3.0mL)和NMP(0.3mL)中的搅拌悬浮液中加入Int10.06(150mg)、氯代(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)甲基叔丁基醚加合物(22.5mg)、X-Phos(13.2mg)和叔丁醇钠(130mg)。将烧瓶进行脱气和回填充氩气，重复两次。将混合物加热回流3h。加入水并将反应混合物用二氯甲烷萃取。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥（硫酸钠）并将溶剂在真空中移除。氨基相-硅胶色谱法得到固体，其用DIPE研磨。产量：90mg的标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=-0.04-0.09(m,2H),0.34-0.49(m,2H),0.69-0.88(m,1H),1.39(t,3H),2.17(d,2H),2.33-2.44(m,4H),3.49(br.s.,4H),3.64(s,2H),4.13(q,2H),6.91-7.02(m,2H),7.13(d,2H),7.25-7.42(m,2H),7.54-7.77(m,5H),7.90(d,1H),8.10(s,1H),8.30(d,1H),9.08(s,1H),10.28(s,1H).
实施例02.08
2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺三氟乙酸盐
将N-[4-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)乙酰胺Int02.04(100mg)、1-(4-溴-3-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪(US2009/118305)(94.7mg)、氯代(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)甲基叔丁基醚加合物(9.2mg)、X-Phos(5.3mg)和叔丁醇钠(48.6mg)预混合，并加入经脱气的甲苯(2.0mL)。将混合物加热至130°C过夜，随后用饱和碳酸钠溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取。将有机层经硫酸钠干燥，并将溶剂蒸发。将粗产品通过HPLC纯化得到28.6mg(15%)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=2.86-2.96(m,5H),3.13-3.24(m,2H),3.51-3.57(m,2H),3.67(s,2H),3.77-3.84(m,2H),3.86(s,3H),6.59(dd,1H),6.73(d,1H),7.16(t,2H),7.38(dd,2H),7.57(d,1H),7.68-7.75(m,4H),7.84(s,1H),7.88(dd,1H),7.98(d,1H),9.02(s,1H),9.53(br.s,1H),10.30(s,1H).
实施例02.09
2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[4-(吗啉-4-基羰基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺
将N-[4-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)乙酰胺Int02.04(88mg)、[4-碘代-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基](吗啉-4-基)甲酮Int11.02(121mg)、氯代(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)(18.0mg)、X-Phos(11.6mg)和叔丁醇钠(42.7mg)预混合，并加入经脱气的甲苯(2.7mL)。将混合物加热至130°C持续6h，随后用饱和碳酸钠溶液稀释，并用DCM萃取。将有机层经硫酸钠干燥，并将溶剂蒸发。将粗产品通过硅胶快速色谱法(20g，洗脱剂：乙酸乙酯/环己烷梯度2:1至8:1)纯化。将产品随后用正戊烷研磨并通过抽滤收集得到61mg(39%)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=3.53(br.s.,4H),3.62(br.s.,4H),3.68(s,2H),4.93(q,2H),7.13-7.20(m,3H),7.26(d,1H),7.35-7.41(m,2H),7.67(d,1H),7.70-7.77(m,4H),7.95(dd,1H),8.20(s,1H),8.36(d,1H),9.13(br.s,1H),10.31(s,1H).
实施例02.10
2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[4-(吗啉-4-基羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺
向Int02.04(100mg)在甲苯(3.0mL)和NMP(1.0mL)中的搅拌悬浮液中加入Int24.04(147mg)、氯代(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)甲基叔丁基醚加合物(23mg)和X-Phos(13mg)，并将烧瓶进行脱气和回填充氩气，重复两次。将混合物室温搅拌5分钟。加入粉末化的磷酸钾(294mg)，并将烧瓶进行脱气和回填充氩气，重复两次。将混合物加热回流4h。将反应混合物通过氨基相-硅胶色谱法纯化三次得到53mg的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=3.41-3.62(m,8H),3.64(s,2H),7.13(t,2H),7.31-7.40(m,3H),7.43(dd,1H),7.61-7.77(m,5H),7.91(dd,1H),8.46(d,1H),9.07(d,1H),9.59(s,1H),10.27(s,1H).
实施例02.11
2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺
向Int02.04(500mg)在甲苯(12.0mL)和NMP(3.0mL)中的搅拌悬浮液中加入Int26.01(567mg)、氯代(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)甲基叔丁基醚加合物(114mg)和X-Phos(67mg)，并将烧瓶进行脱气和回填充氩气，重复两次。将混合物室温搅拌5分钟。加入粉末化的磷酸钾(1.47g)，并将烧瓶进行脱气和回填充氩气，重复两次。将混合物加热回流2h。将粗制混合物通过氨基相-硅胶柱过滤，并将溶剂在真空中移除。氨基相-硅胶色谱法得到固体，其用二氯甲烷研磨得到480mg的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=3.64(s,2H),3.84(s,3H),4.01-4.08(m,2H),4.40(t,2H),6.98(dd,1H),7.13(t,2H),7.31-7.40(m,3H),7.57(d,1H),7.63-7.75(m,4H),7.86(dd,1H),7.97(s,1H),8.13(d,1H),9.03(d,1H),10.25(s,1H).
实施例02.12
N-[4-(2-{[2-乙氧基-4-(2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)乙酰胺
向在密封管中的Int02.04(100mg)在甲苯(4.0mL)和NMP(1mL)中的搅拌悬浮液中加入Int27.02(114mg)、氯代(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)甲基叔丁基醚加合物(23mg)、X-Phos(13mg)和粉末化的磷酸钾(294mg)。将烧瓶进行脱气和回填充氩气，重复两次。将混合物用油浴加热至130°C持续2h。加入水并将混合物用二氯甲烷和甲醇的混合物(100:1)萃取。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥（硫酸钠）并将溶剂在真空中移除。氨基相-硅胶色谱法得到固体，其用温的乙醇研磨得到20mg的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=1.39(t,3H),3.64(s,2H),3.98-4.15(m,4H),4.40(t,2H),6.97(dd,1H),7.13(t,2H),7.29-7.42(m,3H),7.58(d,1H),7.63-7.74(m,4H),7.83-7.95(m,2H),8.16(d,1H),9.04(s,1H),10.28(s,1H).
实施例02.13
2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[4-甲基-6-(2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基)吡啶-3-基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺
向Int02.04(100mg)在甲苯(3.41mL)和NMP(0.44mL)中的悬浮液中加入Int28.01(204mg)、Pd-X-Phos-pre-cat(30.7mg)、X-Phos(17.9mg)和磷酸钾(282mg)。将管进行脱气和回填充氩气，重复两次。将混合物在微波炉中在130°C辐照3h。加入水并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥（硫酸钠）并将溶剂在真空中移除。硅胶色谱法得到固体，其用乙醇研磨。产量：65.3mg的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=2.33(s,3H),3.67(s,2H),4.13-4.20(m,2H),4.41-4.49(m,2H),7.12-7.20(m,2H),7.38(dd,2H),7.56(d,1H),7.71(s,4H),7.86(dd,1H),7.93(s,1H),8.69(s,1H),8.73(s,1H),9.01(d,1H),10.28(s,1H).
实施例02.14
N-[4-(2-{[4-(4,5-二氢-1,3-噁唑-2-基)-2-甲氧基苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)乙酰胺
向Int02.04(80mg)在甲苯(2.7mL)和NMP(0.35mL)中的悬浮液中加入Int29.01(88mg)、氯代(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)甲基叔丁基醚加合物(12.3mg)、X-Phos(7.2mg)和磷酸钾(225mg)。将管进行脱气和回填充氩气，重复两次。将混合物在微波炉中在130°C辐照3h。加入水并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥（硫酸钠）并将溶剂在真空中移除。硅胶色谱法得到固体，其用乙醇研磨。产量：28.1mg的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=3.68(s,2H),3.87-4.00(m,5H),4.39(t,2H),7.16(t,2H),7.32-7.42(m,2H),7.46(s,1H),7.51(d,1H),7.64-7.81(m,5H),7.94(d,1H),8.33-8.42(m,2H),9.13(s,1H),10.32(s,1H).
实施例02.15
N-[4-(2-{[4-(4,5-二氢-1,3-噁唑-2-基)-2-甲基苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)乙酰胺
向Int02.04(90mg)在甲苯(3.0mL)和NMP(0.4mL)中的悬浮液中加入Int30.01(93mg)、氯代(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)甲基叔丁基醚加合物(13.8mg)、X-Phos(8.1mg)和磷酸钾(254mg)。将管进行脱气和回填充氩气，重复两次。将混合物在微波炉中在150°C辐照3h。加入水并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥（硫酸钠）并将溶剂在真空中移除。硅胶色谱法得到固体，其用乙酸乙酯研磨。产量：16mg的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=2.37(s,3H),3.68(s,2H),3.92(t,2H),4.36(t,2H),7.16(t,2H),7.38(dd,2H),7.64(d,1H),7.66-7.78(m,6H),7.91(dd,1H),8.19(d,1H),8.19(br.s.,1H),8.75(s,1H),9.08(s,1H),10.29(s,1H).
实施例02.16
2-(4-氟苯基)-N-{4-[2-({2-甲氧基-4-[(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基羰基]苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯基}乙酰胺
向Int02.04(80mg)在甲苯(2.2mL)和NMP(1mL)中的搅拌悬浮液中加入Int09.05(104mg)、氯代(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)甲基叔丁基醚加合物(18mg)、X-Phos(10.8mg)和粉末化的磷酸钾(234mg)。将烧瓶进行脱气和回填充氩气，重复两次。将混合物加热回流2h。将溶剂在真空中移除。氨基相-硅胶色谱法得到75mg的标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=1.65-1.98(m,2H),3.43-3.98(m,9H),4.42-4.85(m,2H),7.05-7.25(m,4H),7.29-7.41(m,2H),7.58-7.77(m,5H),7.90(dd,1H),8.22-8.38(m,2H),9.09(s,1H),10.28(s,1H).
实施例02.17
2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基羰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺
以Int02.04和Int09.06为起始原料，以类似于制备实施例02.15的操作制备实施例02.17。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=3.68(s,2H),3.93(s,3H),4.20(br.s.,2H),4.54(br.s.,2H),4.69(s,4H),7.11-7.21(m,2H),7.22-7.32(m,2H),7.34-7.43(m,2H),7.63-7.81(m,5H),7.94(dd,1H),8.30-8.40(m,2H),9.13(d,1H),10.32(s,1H).
实施例02.18
N-{4-[2-({4-[(1,1-二氧化硫代吗啉-4-基)羰基]-2-甲氧基苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯基}-2-(4-氟苯基)乙酰胺
以Int02.04和Int09.07为起始原料，以类似于制备实施例02.12的操作制备实施例02.18。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=3.23(br.s.,4H),3.64(s,2H),3.76-3.96(m,7H),7.03-7.19(m,4H),7.34(dd,2H),7.59-7.76(m,5H),7.90(dd,1H),8.26(s,1H),8.31(d,1H),9.09(s,1H),10.28(s,1H).
实施例02.19
2-(4-氟苯基)-N-{4-[2-({4-[(3-羟基氮杂环丁-1-基)羰基]-2-甲氧基苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯基}乙酰胺
以Int02.04(100mg)和Int09.08(138mg)为起始原料，以类似于制备实施例02.15的操作制备实施例02.19。产量：45mg的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=3.68(s,2H),3.70-3.85(m,1H),3.93(s,3H),4.01-4.16(m,1H),4.17-4.31(m,1H),4.51(br.s.,2H),5.74(d,1H),7.12-7.21(m,2H),7.22-7.31(m,2H),7.34-7.43(m,2H),7.63-7.79(m,5H),7.94(dd,1H),8.32-8.39(m,2H),9.13(d,1H),10.32(s,1H).
实施例02.20
2-(4-氟苯基)-N-{4-[2-({4-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-2-甲氧基苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯基}乙酰胺
以Int02.04和Int09.09为起始原料，以类似于制备实施例02.12的操作制备实施例02.20。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=1.25-1.45(m,2H),1.71(br.s.,2H),3.07-3.23(m,2H),3.60-3.94(m,8H),4.75(d,1H),6.95-7.02(m,2H),7.13(t,2H),7.34(dd,2H),7.56-7.76(m,5H),7.89(dd,1H),8.19(s,1H),8.27(d,1H),9.08(s,1H),10.27(s,1H).
实施例02.21
4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-甲氧基-N-(氧杂环丁-3-基)苯甲酰胺
以Int02.04和Int09.10为起始原料，以类似于制备实施例02.12的操作制备实施例02.21。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=3.64(s,2H),3.92(s,3H),4.58(t,2H),4.76(t,2H),4.92-5.05(m,1H),7.09-7.16(m,2H),7.31-7.38(m,2H),7.51(d,1H),7.54(dd,1H),7.61-7.78(m,5H),7.91(dd,1H),8.28-8.37(m,2H),8.92(d,1H),9.11(d,1H),10.29(s,1H).
实施例02.22
N-[4-(2-{[4-(氮杂环丁-1-基羰基)-2-甲氧基苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)乙酰胺
以Int02.04和Int09.11为起始原料，以类似于制备实施例02.16的操作制备实施例02.22。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=2.23(quin,2H),3.64(s,2H),3.89(s,3H),3.99(br.s,2H),4.32(br.s,2H),7.08-7.17(m,2H),7.20-7.27(m,2H),7.30-7.38(m,2H),7.59-7.76(m,5H),7.90(dd,1H),8.26-8.35(m,2H),9.09(d,1H),10.28(s,1H).
实施例02.23
N-[4-(2-{[2-乙氧基-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基羰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)乙酰胺
以Int02.04和Int10.07为起始原料，以类似于制备实施例02.15的操作制备实施例02.23。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=1.45(t,3H),3.68(s,2H),4.18(q,4H),4.54(br.s.,2H),4.69(s,4H),7.10-7.21(m,2H),7.23(d,1H),7.27(dd,1H),7.38(dd,2H),7.67(d,1H),7.70-7.81(m,4H),7.95(dd,1H),8.21(s,1H),8.36(d,1H),9.12(d,1H),10.30(s,1H).
实施例02.24
N-{4-[2-({2-乙氧基-4-[(3-羟基氮杂环丁-1-基)羰基]苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯基}-2-(4-氟苯基)乙酰胺
以Int02.04和Int10.08为起始原料，以类似于制备实施例02.15的操作制备实施例02.24。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=1.44(t,3H),3.68(s,2H),3.72-3.85(m,1H),4.01-4.14(m,1H),4.18(q,3H),4.44-4.59(m,2H),5.74(d,1H),7.13-7.20(m,2H),7.21-7.30(m,2H),7.34-7.43(m,2H),7.67(d,1H),7.70-7.78(m,4H),7.95(dd,1H),8.22(s,1H),8.36(d,1H),9.13(d,1H),10.32(s,1H).
实施例02.25
3-乙氧基-4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺
以Int02.04和Int10.05为起始原料，以类似于制备实施例02.16的操作制备实施例02.25。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=1.42(t,3H),1.49-1.62(m,2H),1.68-1.77(m,2H),1.84-1.95(m,2H),2.13(s,3H),2.75(br.d,2H),3.61-3.78(m,3H),4.17(q,2H),7.10-7.17(m,2H),7.32-7.38(m,2H),7.46(d,1H),7.50(dd,1H),7.63(d,1H),7.66-7.75(m,4H),7.91(dd,1H),8.04(d,1H),8.14(s,1H),8.30(d,1H),9.10(d,1H),10.29(s,1H).
实施例02.26
2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基羰基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺
以Int02.04和Int11.06为起始原料，以类似于制备实施例02.15的操作制备实施例02.26。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=3.68(s,2H),4.21(br.s.,2H),4.54(br.s.,2H),4.70(s,4H),4.93(q,2H),7.08-7.22(m,2H),7.32-7.43(m,4H),7.65-7.80(m,5H),7.95(dd,1H),8.26(s,1H),8.39(d,1H),9.13(d,1H),10.30(s,1H).
实施例02.27
2-(4-氟苯基)-N-{4-[2-({4-[(3-羟基氮杂环丁-1-基)羰基]-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯基}乙酰胺
以Int02.04和Int11.07为起始原料，以类似于制备实施例02.15的操作制备实施例02.27。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=3.68(s,2H),3.72-3.86(m,1H),4.11(s,1H),4.25(s,1H),4.51(br.s.,2H),4.95(q,2H),5.74(br.s.,1H),7.16(t,2H),7.34-7.42(m,4H),7.65-7.80(m,5H),7.95(dd,1H),8.25(s,1H),8.38(d,1H),9.13(s,1H),10.30(s,1H).
实施例02.28
2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺
以Int02.04和Int17.02为起始原料，以类似于制备实施例02.16的操作制备实施例02.28。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=2.19(s,3H),2.37-2.44(m,4H),2.99-3.13(m,4H),3.63(s,2H),3.80(s,3H),6.47(dd,1H),6.61(d,1H),7.13(t,2H),7.34(dd,2H),7.52(d,1H),7.62-7.74(m,5H),7.78-7.90(m,2H),9.00(s,1H),10.27(s,1H).
实施例02.29
2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺
以Int02.04和(4-溴代苯基)(吗啉-4-基)甲酮为起始原料，以类似于制备实施例02.12的操作制备实施例02.29。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=3.48(br.s.,4H),3.57(br.s.,4H),3.64(s,2H),7.07-7.18(m,2H),7.29-7.39(m,4H),7.62(d,1H),7.65-7.78(m,6H),7.89(dd,1H),9.08(d,1H),9.92(s,1H),10.27(s,1H).
实施例02.30
N-[4-(2-{[2-(2-氟乙氧基)-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基羰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)乙酰胺
以Int02.04和Int14.03为起始原料，以类似于制备实施例02.15的操作制备实施例02.30。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=3.68(s,2H),4.20(br.s.,2H),4.34-4.40(m,1H),4.41-4.46(m,1H),4.54(br.s.,2H),4.70(s,4H),4.80-4.87(m,1H),4.92-4.99(m,1H),7.16(t,2H),7.28(d,1H),7.31(dd,1H),7.38(dd,2H),7.68(d,1H),7.70-7.79(m,4H),7.95(dd,1H),8.35(s,1H),8.40(d,1H),9.13(d,1H),10.30(s,1H).
实施例02.31
N-[4-(2-{[2-(2,2-二氟乙氧基)-4-(吗啉-4-基羰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)乙酰胺
以Int02.04和Int13.02为起始原料，以类似于制备实施例02.15的操作制备实施例02.31。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=3.41-3.77(m,10H),4.47(td,2H),6.38-6.73(m,1H),7.08-7.22(m,4H),7.38(dd,2H),7.64-7.82(m,5H),7.94(dd,1H),8.35-8.46(m,2H),9.12(s,1H),10.32(s,1H).
实施例02.32
2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[4-(吗啉-4-基羰基)-2-(三氟甲基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺
以Int02.04和Int15.01为起始原料，以类似于制备实施例02.15的操作制备实施例02.32。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=3.62(br.s.,8H),3.67(s,2H),7.12-7.20(m,2H),7.34-7.41(m,2H),7.66(d,1H),7.69-7.78(m,6H),7.94(dd,1H),8.22(d,1H),8.60(s,1H),9.09(d,1H),10.32(s,1H).
实施例02.33
2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(吗啉-4-基甲基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺
以Int02.04和Int18.01为起始原料，以类似于制备实施例02.12的操作制备实施例02.33。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=2.33(d,4H),3.38(s,2H),3.50-3.58(m,4H),3.64(s,2H),3.84(s,3H),6.86(dd,1H),6.92(d,1H),7.07-7.17(m,2H),7.30-7.39(m,2H),7.54-7.61(m,1H),7.63-7.74(m,4H),7.86(dd,1H),7.91(s,1H),8.11(d,1H),9.04(d,1H),10.26(s,1H).
实施例02.34
N-{4-[2-({2-乙氧基-4-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯基}-2-(4-氟苯基)乙酰胺
以Int02.04和Int19.02为起始原料，以类似于制备实施例02.16的操作制备实施例02.34。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=1.34(t,3H),1.50-1.66(m,2H),1.79-1.96(m,2H),2.05-2.19(m,5H),2.51-2.62(m,2H),3.64(s,2H),4.06(q,2H),4.20-4.34(m,1H),6.52(dd,1H),6.59(d,1H),7.08-7.17(m,2H),7.30-7.38(m,2H),7.53(d,1H),7.59-7.73(m,5H),7.84(dd,1H),7.96(d,1H),8.94-9.04(m,1H),10.27(s,1H).
实施例02.35
2-(4-氟苯基)-N-{4-[2-({2-甲氧基-4-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯基}乙酰胺
以Int02.04和Int20.01为起始原料，以类似于制备实施例02.16的操作制备实施例02.35。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=1.50-1.67(m,2H),1.82-1.93(m,2H),2.07-2.20(m,5H),2.52-2.64(m,2H),3.64(s,2H),3.79(s,3H),4.21-4.34(m,1H),6.53(dd,1H),6.60(d,1H),7.07-7.18(m,2H),7.34(dd,2H),7.52(d,1H),7.63-7.72(m,4H),7.76(s,1H),7.83(dd,1H),7.91(d,1H),8.99(d,1H),10.26(s,1H).
实施例02.36
2-(4-氟苯基)-N-{4-[2-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]-2-(甲基硫基)苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯基}乙酰胺
向Int02.04(150mg)在邻二甲苯(4.0mL)和NMP(2.0mL)中的搅拌悬浮液中加入Int21.01(197mg)、氯代(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)甲基叔丁基醚加合物(34mg)和X-Phos(20mg)，并将烧瓶进行脱气和回填充氩气，重复两次。将混合物室温搅拌5分钟。加入粉末化的磷酸钾(440mg)，并将烧瓶进行脱气和回填充氩气，重复两次。将混合物加热回流3h。另外加入氯代(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)甲基叔丁基醚加合物(34mg)和X-Phos(20mg)，将烧瓶进行脱气和回填充氩气，重复两次，并将混合物加热回流2h。加入水并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥（硫酸钠）并将溶剂在真空中移除。氨基相-硅胶色谱法得到35mg的标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=1.51-1.68(m,2H),1.83-1.95(m,2H),2.05-2.19(m,5H),2.35(s,3H),2.53-2.64(m,2H),3.63(s,2H),4.27-4.39(m,1H),6.75-6.84(m,2H),7.07-7.18(m,2H),7.29-7.38(m,2H),7.51(dd,2H),7.61-7.70(m,4H),7.80(dd,1H),8.10(s,1H),8.94(d,1H),10.26(s,1H).
实施例02.37
2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(吗啉-4-基磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺
以Int02.04和Int22.01为起始原料，以类似于制备实施例02.15的操作制备实施例02.37。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=2.87-2.98(m,4H),3.59-3.72(m,6H),3.98(s,3H),7.16(t,2H),7.22-7.29(m,1H),7.30-7.35(m,1H),7.38(dd,2H),7.67(d,1H),7.74(q,4H),7.94(dd,1H),8.55(s,1H),8.68(d,1H),9.06(s,1H),10.32(s,1H).
实施例02.38
2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲基-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基羰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺
以Int02.04和Int23.01为起始原料，以类似于制备实施例02.16的操作制备实施例02.38。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=2.32(s,3H),3.64(s,2H),4.16(br.s.,2H),4.47(br.s.,2H),4.65(s,4H),7.08-7.17(m,2H),7.31-7.38(m,2H),7.39-7.45(m,2H),7.60(d,1H),7.64-7.76(m,4H),7.88(dd,1H),8.06-8.16(m,1H),8.71(s,1H),9.04(d,1H),10.26(s,1H).
实施例02.39
2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲基-4-(吗啉-4-基羰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺
以Int02.04和Int23.02为起始原料，以类似于制备实施例02.16的操作制备实施例02.39。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=2.31(s,3H),3.48(br.s.,4H),3.57(br.s.,4H),3.64(s,2H),7.08-7.17(m,2H),7.19-7.25(m,2H),7.34(dd,2H),7.58(d,1H),7.63-7.75(m,4H),7.87(dd,1H),8.01-8.14(m,1H),8.69(s,1H),9.04(s,1H),10.28(s,1H).
实施例02.40
2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺
以Int02.04和Int24.05为起始原料，以类似于制备实施例02.16的操作制备实施例02.40。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=3.65(s,2H),4.18(br.s.,2H),4.52(br.s.,2H),4.65(s,4H),7.08-7.17(m,2H),7.32-7.38(m,2H),7.53-7.57(m,1H),7.61(dd,1H),7.65-7.76(m,5H),7.93(dd,1H),8.50(d,1H),9.08(s,1H),9.71(s,1H),10.27(s,1H).
实施例02.41
2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-5-(吗啉-4-基羰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺
以Int02.04和Int25.01为起始原料，以类似于制备实施例02.15的操作制备实施例02.41。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=3.45-3.67(m,8H),3.68(s,2H),3.92(s,3H),6.99-7.05(m,1H),7.06-7.11(m,1H),7.16(t,2H),7.38(dd,2H),7.62-7.68(m,1H),7.68-7.79(m,4H),7.92(dd,1H),8.17(s,1H),8.35(d,1H),9.10(d,1H),10.30(s,1H).
实施例02.42
2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲基-6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺
以Int02.04和3-溴-2-甲基-6-吗啉代吡啶为起始原料，以类似于制备实施例02.15的操作制备实施例02.42。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=2.33(s,3H),3.35-3.41(m,4H),3.67(s,2H),3.69-3.76(m,4H),6.68(d,1H),7.11-7.23(m,2H),7.37(dd,2H),7.50(d,1H),7.69(s,4H),7.76(d,1H),7.82(dd,1H),8.43(s,1H),8.96(d,1H),10.30(s,1H).
实施例02.43
2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺
以Int02.04和3-溴-2-甲基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶为起始原料，以类似于制备实施例02.15的操作制备实施例02.43。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=1.89-1.97(m,4H),2.29(s,3H),3.34-3.39(m,4H),3.66(s,2H),6.28(d,1H),7.16(t,2H),7.37(dd,2H),7.47(d,1H),7.56(d,1H),7.69(s,4H),7.80(dd,1H),8.26(s,1H),8.92(d,1H),10.28(s,1H).
实施例02.44
N-{4-[2-({4-[(3-氟氮杂环丁-1-基)羰基]-2-甲氧基苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯基}-2-(4-氟苯基)乙酰胺
以Int02.04和Int09.12为起始原料，以类似于制备实施例02.15的操作制备实施例02.44。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=3.68(s,2H),3.94(s,3H),3.99-4.27(m,1H),4.27-4.79(m,3H),5.33-5.56(m,1H),7.13-7.20(m,2H),7.27(d,1H),7.31(dd,1H),7.35-7.41(m,2H),7.67(d,1H),7.70-7.79(m,4H),7.94(dd,1H),8.33-8.40(m,2H),9.12(d,1H),10.30(s,1H).
实施例03.01
N-(环丙基甲基)-4-(2-{[2-甲氧基-4-(吗啉-4-基羰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺
向Int03.02(100mg)在甲苯(3.0mL)和NMP(0.3mL)中的搅拌悬浮液中加入Int09.01(146mg)、氯代(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)甲基叔丁基醚加合物(26.9mg)、X-Phos(15.8mg)和叔丁醇钠(156mg)。将烧瓶进行脱气和回填充氩气，重复两次。将混合物加热回流1.5h。加入水并将反应混合物用二氯甲烷萃取。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥（硫酸钠）并将溶剂在真空中移除。氨基相-硅胶色谱法得到固体，其用DIPE研磨。产量：90mg的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=0.17-0.24(m,2H),0.37-0.45(m,2H),1.01-1.07(m,1H),3.14(t,2H),3.41-3.64(m,8H),3.88(s,3H),6.98-7.09(m,2H),7.67(d,1H),7.84-8.04(m,5H),8.25-8.36(m,2H),8.62(t,1H),9.25(d,1H).
实施例03.02
N-(环丙基甲基)-4-(2-{[2-乙氧基-4-(吗啉-4-基羰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺
向Int03.02(98mg)在甲苯(3.0mL)和NMP(0.3mL)中的搅拌悬浮液中加入Int10.03(150mg)、氯代(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)甲基叔丁基醚加合物(26.3mg)、X-Phos(15.5mg)和叔丁醇钠(153mg)。将烧瓶进行脱气和回填充氩气，重复两次。将混合物加热回流1.5h。加入水并将反应混合物用二氯甲烷萃取。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥（硫酸钠）并将溶剂在真空中移除。氨基相-硅胶色谱法得到固体，其用DIPE研磨。产量：110mg的标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=0.14-0.27(m,2H),0.33-0.49(m,2H),0.94-1.05(m,1H),1.40(t,3H),3.14(t,2H),3.40-3.66(m,8H),4.14(q,2H),7.03(dd,2H),7.66(d,1H),7.82-8.04(m,5H),8.17(s,1H),8.31(d,1H),8.62(t,1H),9.25(d,1H).
实施例03.03
N-(环丙基甲基)-4-(2-{[4-(4,4-二甲基-4,5-二氢-1,3-噁唑-2-基)-2-甲氧基苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺
向Int03.02(85mg)在甲苯(3.0mL)和NMP(0.3mL)中的搅拌悬浮液中加入Int09.03(118mg)、氯代(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)甲基叔丁基醚加合物(22.9mg)和X-Phos(13.5mg)。将烧瓶进行脱气和回填充氩气，重复两次。将混合物在室温下搅拌5分钟。加入叔丁醇钠(133mg)，将烧瓶进行脱气和回填充氩气，重复两次，并将混合物加热回流3h。加入水并将反应混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥（硫酸钠）并将溶剂在真空中移除。氨基相-硅胶色谱法得到固体，其经乙醇重结晶。产量：38mg的标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=0.11-0.26(m,2H),0.34-0.49(m,2H),0.92-1.09(m,1H),1.25(s,6H),3.03-3.18(m,2H),3.90(s,3H),4.05(s,2H),7.39(d,1H),7.45(dd,1H),7.69(d,1H),7.85-7.97(m,4H),8.01(dd,1H),8.35(d,1H),8.38(s,1H),8.62(t,1H),9.27(d,1H).
实施例03.04
4-[(6-{4-[(环丙基甲基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-3-乙氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺
向Int03.02(80mg)在甲苯(2.5mL)和NMP(0.2mL)中的搅拌悬浮液中加入Int10.05(181mg)、Pd2dba3(23.8mg)和rac-BINAP(32.4mg)。将烧瓶进行脱气和回填充氩气，重复两次。将混合物在室温下搅拌5分钟。加入碳酸铯(424mg)，将烧瓶进行脱气和回填充氩气，重复两次，并将混合物加热回流16h。加入水并将反应混合物用乙酸乙酯和甲醇的混合物(10:1)萃取。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥（硫酸钠）并将溶剂在真空中移除。氨基相-硅胶色谱法得到固体，其经乙醇重结晶。产量：77mg的标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=0.14-0.28(m,2H),0.34-0.46(m,2H),0.91-1.08(m,1H),1.42(t,3H),1.47-1.65(m,2H),1.67-1.79(m,2H),1.81-1.98(m,2H),2.13(s,3H),2.69-2.83(m,2H),3.14(d,2H),3.60-3.82(m,1H),4.17(q,2H),7.41-7.56(m,2H),7.68(d,1H),7.82-8.10(m,6H),8.19(s,1H),8.30(d,1H),8.62(t,1H),9.26(d,1H).
实施例03.05
N-(环丙基甲基)-4-(2-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
将4-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N-(环丙基甲基)苯甲酰胺Int03.02(100mg)、1-(4-溴-3-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪(US2009/118305)(112mg)、氯代(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)甲基叔丁基醚加合物(10.8mg)、X-Phos(6.2mg)和叔丁醇钠(57.1mg)预混合，并加入经脱气的甲苯(2.0mL)。将混合物加热至130°C过夜，随后用饱和碳酸钠溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取。将有机层经硫酸钠干燥，并将溶剂蒸发。将粗产品通过HPLC纯化得到89mg(44%)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=0.22-0.28(m,2H),0.41-0.48(m,2H),1.00-1.11(m,1H),2.87-2.90(m,3H),2.91-2.97(m,2H),3.17(t,2H),3.17-3.24(m,2H),3.54(d,2H),3.81(d,2H),3.87(s,3H),6.59(dd,1H),6.74(d,1H),7.61(d,1H),7.90(d,2H),7.95-8.00(m,4H),8.62(t,1H),9.18(s,1H),9.50(br.s,1H).
实施例03.06
N-(环丙基甲基)-4-(2-{[4-(吗啉-4-基羰基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺
将4-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N-(环丙基甲基)苯甲酰胺Int03.02(100mg)、[4-碘代-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基](吗啉-4-基)甲酮Int11.02(123mg)、氯代(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)(18.3mg)、X-Phos(11.8mg)和叔丁醇钠(43.4mg)预混合，并加入经脱气的甲苯(1.5mL)。将混合物加热至130°C持续3h，随后用饱和的碳酸钠溶液稀释，并用DCM萃取。将有机层经硫酸钠干燥，并将溶剂蒸发。将粗产品通过硅胶快速色谱法(20g,洗脱剂：乙酸乙酯/环己烷梯度4:1至8:1)纯化得到40mg(27%)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=0.22-0.27(m,2H),0.42-0.48(m,2H),1.00-1.11(m,1H),3.18(t,2H),3.53(br.s,4H),3.62(br.s,4H),4.93(q,2H),7.19(dd,1H),7.26(d,1H),7.72(d,1H),7.91-7.94(m,2H),7.97-8.01(m,2H),8.05(dd,1H),8.27(s,1H),8.36(d,1H),8.65(t,1H),9.29(s,1H).
实施例03.07
N-(环丙基甲基)-4-(2-{[2-甲氧基-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基羰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺
以Int03.02和Int09.06为起始原料，以类似于制备实施例02.16的操作制备实施例03.07。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=0.17-0.24(m,2H),0.38-0.45(m,2H),0.97-1.07(m,1H),3.14(t,2H),3.90(s,3H),4.17(br.s.,2H),4.51(br.s.,2H),4.66(s,4H),7.21(d,1H),7.25(dd,1H),7.69(d,1H),7.86-7.97(m,4H),8.01(dd,1H),8.30-8.39(m,2H),8.62(t,1H),9.26(d,1H).
实施例04.01
N-(4-氟苄基)-4-(2-{[2-甲氧基-4-(吗啉-4-基羰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺
向Int03.03(100mg)在甲苯(3.5mL)和NMP(0.5mL)中的搅拌悬浮液中加入Int09.01(131mg)、氯代(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)甲基叔丁基醚加合物(16.0mg)和X-Phos(9.2mg)。将烧瓶进行脱气和回填充氩气，重复两次。将混合物在室温下搅拌5分钟。加入叔丁醇钠(133mg)，将烧瓶进行脱气和回填充氩气，重复两次，并将混合物加热回流3h。加入水并将反应混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥（硫酸钠）并将溶剂在真空中移除。氨基相-硅胶色谱法得到固体，其用乙酸乙酯进行研磨。产量：130mg的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=3.46-3.68(m,8H),3.92(s,3H),4.49(d,2H),7.04-7.10(m,2H),7.12-7.19(m,2H),7.38(dd,2H),7.71(d,1H),7.91-7.96(m,2H),7.98-8.07(m,3H),8.29-8.37(m,2H),9.16(t,1H),9.28(s,1H).
实施例04.02
4-(2-{[2-乙氧基-4-(吗啉-4-基羰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N-(4-氟苄基)苯甲酰胺
向Int03.03(100mg)在甲苯(3.4mL)和NMP(0.5mL)中的搅拌悬浮液中加入Int10.03(131mg)、氯代(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)甲基叔丁基醚加合物(15.2mg)和X-Phos(8.8mg)。将烧瓶进行脱气和回填充氩气，重复两次。将混合物在室温下搅拌5分钟。加入叔丁醇钠(126mg)，将烧瓶进行脱气和回填充氩气，重复两次，并将混合物加热回流3h。加入水并将反应混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥（硫酸钠）并将溶剂在真空中移除。氨基相-硅胶色谱法得到103mg的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=1.44(t,3H),3.44-3.69(m,8H),4.17(q,2H),4.49(d,2H),7.06(dd,2H),7.17(t,2H),7.38(dd,2H),7.70(d,1H),7.90-7.97(m,2H),7.98-8.07(m,3H),8.22(s,1H),8.32-8.38(m,1H),9.16(t,1H),9.29(s,1H).
实施例04.03
N-(4-氟苄基)-4-(2-{[2-甲氧基-4-(2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺
向在密封管中的Int03.03(150mg)在甲苯(4.0mL)和NMP(1mL)中的搅拌悬浮液中加入Int26.01(169mg)、氯代(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)甲基叔丁基醚加合物(34mg)、X-Phos(20mg)和粉末化的磷酸钾(441mg)。将烧瓶进行脱气和回填充氩气，重复两次。将混合物用油浴加热至130°C持续2h。加入水并将混合物用二氯甲烷和甲醇的混合物(100:1)萃取。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥（硫酸钠）并将溶剂在真空中移除。氨基相-硅胶色谱法得到固体，其用温的乙醇研磨得到170mg的标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=3.84(s,3H),4.01-4.09(m,2H),4.36-4.49(m,4H),6.98(dd,1H),7.07-7.18(m,2H),7.28-7.42(m,3H),7.56-7.66(m,1H),7.84-8.01(m,5H),8.06(s,1H),8.13(d,1H),9.11(t,1H),9.20(d,1H).
实施例04.04
4-(2-{[2-乙氧基-4-(2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N-(4-氟苄基)苯甲酰胺
向在密封管中的Int03.03(100mg)在甲苯(4.0mL)和NMP(0.5mL)中的搅拌悬浮液中加入Int27.02(118mg)、氯代(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)甲基叔丁基醚加合物(23mg)、X-Phos(13mg)和粉末化的磷酸钾(294mg)。将烧瓶进行脱气和回填充氩气，重复两次。将混合物用油浴加热至130°C持续2h。加入水并将混合物用二氯甲烷和甲醇的混合物(100:1)萃取。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥（硫酸钠）并将溶剂在真空中移除。氨基相-硅胶色谱法得到固体，其用温的乙醇研磨得到85mg的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=1.44(t,3H),4.05-4.11(m,2H),4.15(q,2H),4.42-4.48(m,2H),4.51(d,2H),7.03(dd,1H),7.14-7.21(m,2H),7.36-7.42(m,2H),7.44(d,1H),7.67(d,1H),7.90-8.06(m,6H),8.21(dd,1H),9.14(t,1H),9.23-9.27(m,1H).
实施例04.05
4-(2-{[4-(4,5-二氢-1,3-噁唑-2-基)-2-甲氧基苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N-(4-氟苄基)苯甲酰胺
向Int03.03(80mg)在甲苯(2.75mL)和NMP(0.35mL)中的悬浮液中加入Int29.01(88mg)、Pd-X-Phos-pre-cat(12.7mg)、X-Phos(7.2mg)和磷酸钾(225mg)。将管进行脱气和回填充氩气，重复两次。将混合物在微波炉中在130°C辐照3h。加入水并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥（硫酸钠）并将溶剂在真空中移除。硅胶色谱法得到固体，其用乙醇研磨。产量：24.8mg的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=3.89-4.01(m,5H),4.39(t,2H),4.49(d,2H),7.16(t,2H),7.32-7.42(m,2H),7.46(s,1H),7.51(d,1H),7.72(d,1H),7.90-7.98(m,2H),7.98-8.09(m,3H),8.35-8.47(m,2H),9.15(t,1H),9.30(s,1H).
实施例04.06
N-(4-氟苄基)-4-[2-({2-甲氧基-4-[(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基羰基]苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯甲酰胺
向在密封管中的Int03.03(80mg)在甲苯(4.0mL)和NMP(0.5mL)中的搅拌悬浮液中加入Int09.05(104mg)、氯代(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)甲基叔丁基醚加合物(18mg)、X-Phos(10.8mg)和粉末化的磷酸钾(294mg)。将烧瓶进行脱气和回填充氩气，重复两次。将混合物用油浴加热至130°C持续2h。加入水并将混合物用二氯甲烷和甲醇的混合物(100:1)萃取。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥（硫酸钠）并将溶剂在真空中移除。氨基相-硅胶色谱法得到固体，其用温的乙醇研磨得到85mg的标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=1.66-1.96(m,2H),3.33-3.83(m,3H),3.85-4.00(m,4H),4.39-4.83(m,4H),7.06-7.25(m,4H),7.34(dd,2H),7.67(d,1H),7.84-8.06(m,5H),8.24-8.40(m,2H),9.12(t,1H),9.25(s,1H).
实施例04.07
N-(4-氟苄基)-4-(2-{[2-甲氧基-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基羰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺
以Int03.03和Int09.06为起始原料，以类似于制备实施例02.15的操作制备实施例04.07。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=3.93(s,3H),4.21(br.s.,2H),4.49(d,2H),4.55(br.s.,2H),4.70(s,4H),7.12-7.20(m,2H),7.25(d,1H),7.28(dd,1H),7.35-7.41(m,2H),7.72(dd,1H),7.91-7.97(m,2H),7.99-8.08(m,3H),8.37(d,1H),8.41(s,1H),9.15(t,1H),9.30(d,1H).
实施例04.08
N-(4-氟苄基)-4-[2-({4-[(3-羟基氮杂环丁-1-基)羰基]-2-甲氧基苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯甲酰胺
以Int03.03和Int09.08为起始原料，以类似于制备实施例02.15的操作制备实施例04.08。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=3.70-3.84(m,1H),3.93(s,3H),4.04-4.17(m,1H),4.19-4.31(m,1H),4.42-4.59(m,4H),5.76(br.s.,1H),7.17(t,2H),7.23-7.32(m,2H),7.38(dd,2H),7.72(d,1H),7.90-7.98(m,2H),7.99-8.07(m,3H),8.36(d,1H),8.41(s,1H),9.16(t,1H),9.30(d,1H).
实施例04.09
4-[2-({4-[(1,1-二氧化硫代吗啉-4-基)羰基]-2-甲氧基苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-N-(4-氟苄基)苯甲酰胺
以Int03.03和Int09.07为起始原料，以类似于制备实施例02.12的操作制备实施例04.09。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=3.24(s,4H),3.76-3.96(m,7H),4.45(d,2H),7.06-7.18(m,4H),7.34(dd,2H),7.68(d,1H),7.86-8.05(m,5H),8.27-8.37(m,2H),9.12(t,1H),9.26(d,1H).
实施例04.10
N-(4-氟苄基)-4-[2-({4-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-2-甲氧基苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯甲酰胺
以Int03.03和Int09.09为起始原料，以类似于制备实施例02.12的操作制备实施例04.10。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=1.23-1.43(m,2H),1.71(br.s.,2H),3.07-3.23(m,2H),3.56-3.96(m,6H),4.45(d,2H),4.76(d,1H),6.93-7.03(m,2H),7.08-7.19(m,2H),7.34(dd,2H),7.67(d,1H),7.84-8.04(m,5H),8.22-8.32(m,2H),9.12(t,1H),9.25(s,1H).
实施例04.11
4-[(6-{4-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-3-甲氧基-N-(氧杂环丁-3-基)苯甲酰胺
以Int03.03和Int09.10为起始原料，以类似于制备实施例02.12的操作制备实施例04.11。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=3.93(s,3H),4.45(d,2H),4.58(t,2H),4.76(t,2H),4.89-5.07(m,1H),7.07-7.20(m,2H),7.34(dd,2H),7.48-7.57(m,2H),7.69(d,1H),7.87-8.06(m,5H),8.29-8.42(m,2H),8.92(d,1H),9.12(t,1H),9.28(s,1H).
实施例04.12
4-(2-{[2-乙氧基-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基羰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N-(4-氟苄基)苯甲酰胺
以Int03.03和Int10.07为起始原料，以类似于制备实施例02.15的操作制备实施例04.12。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=1.45(t,3H),4.19(q,4H),4.49(d,2H),4.54(br.s.,2H),4.70(s,4H),7.16(t,2H),7.23(s,1H),7.25-7.31(m,1H),7.38(dd,2H),7.72(d,1H),7.89-7.98(m,2H),7.98-8.09(m,3H),8.27(s,1H),8.37(d,1H),9.13(t,1H),9.29(s,1H).
实施例04.13
4-[2-({4-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基]-2-乙氧基苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-N-(4-氟苄基)苯甲酰胺
以Int03.03和Int10.10为起始原料，以类似于制备实施例02.16的操作制备实施例04.13。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=1.41(t,3H),1.99(s,3H),3.46(br.s.,8H),4.15(q,2H),4.45(d,2H),7.02-7.06(m,2H),7.09-7.18(m,2H),7.31-7.39(m,2H),7.68(d,1H),7.87-8.04(m,5H),8.20(s,1H),8.32(d,1H),9.12(t,1H),9.26(d,1H).
实施例04.14
4-[2-({2-乙氧基-4-[(3-羟基氮杂环丁-1-基)羰基]苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-N-(4-氟苄基)苯甲酰胺
以Int03.03和Int10.08为起始原料，以类似于制备实施例02.15的操作制备实施例04.14。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=1.45(t,3H),3.79(br.s.,1H),4.00-4.14(m,1H),4.19(q,3H),4.49(d,4H),5.75(br.s.,1H),7.17(t,2H),7.24(s,1H),7.28(d,1H),7.38(t,2H),7.72(d,1H),7.94(d,2H),7.98-8.10(m,3H),8.28(s,1H),8.37(d,1H),9.16(t,1H),9.30(s,1H).
实施例04.15
N-(4-氟苄基)-4-(2-{[4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基羰基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺
以Int03.03和Int11.06为起始原料，以类似于制备实施例02.15的操作制备实施例04.15。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=4.21(br.s.,2H),4.42-4.61(m,4H),4.70(s,4H),4.94(q,2H),7.10-7.21(m,2H),7.33-7.42(m,4H),7.73(d,1H),7.90-7.98(m,2H),7.99-8.08(m,3H),8.33-8.43(m,2H),9.16(t,1H),9.28-9.33(m,1H).
实施例04.16
N-(4-氟苄基)-4-[2-({4-[(3-羟基氮杂环丁-1-基)羰基]-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯甲酰胺
以Int03.03和Int11.07为起始原料，以类似于制备实施例02.15的操作制备实施例04.16。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=3.78(s,1H),4.12(s,1H),4.24(s,1H),4.49(d,4H),4.95(q,2H),5.74(br.s.,1H),7.16(t,2H),7.34-7.43(m,4H),7.73(d,1H),7.91-7.95(m,2H),7.98-8.08(m,3H),8.32(s,1H),8.39(d,1H),9.14(t,1H),9.29(s,1H).
实施例04.17
N-(4-氟苄基)-4-(2-{[4-(吗啉-4-基羰基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺
以Int03.03和Int11.05为起始原料，以类似于制备实施例02.15的操作制备实施例04.17。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=3.42-3.70(m,8H),4.49(d,2H),4.93(q,2H),7.11-7.22(m,3H),7.26(s,1H),7.34-7.43(m,2H),7.72(d,1H),7.90-7.98(m,2H),7.98-8.09(m,3H),8.28(s,1H),8.35(d,1H),9.15(t,1H),9.29(s,1H).
实施例04.18
N-(4-氟苄基)-4-(2-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺
以Int03.03和Int17.02为起始原料，以类似于制备实施例02.16的操作制备实施例04.18。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=2.19(s,3H),2.38-2.44(m,4H),3.01-3.11(m,4H),3.81(s,3H),4.45(d,2H),6.48(dd,1H),6.62(d,1H),7.08-7.18(m,2H),7.34(dd,2H),7.56(d,1H),7.76(s,1H),7.82-8.01(m,6H),9.10(t,1H),9.16(d,1H).
实施例04.19
4-(2-{[4-(4-叔丁基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N-(4-氟苄基)苯甲酰胺
以Int03.03和Int17.03为起始原料，以类似于制备实施例02.16的操作制备实施例04.19。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=1.03(br.s.,9H),2.63(br.s.,4H),3.05(br.s.,4H),3.81(s,3H),4.45(d,2H),6.48(d,1H),6.61(d,1H),7.08-7.18(m,2H),7.34(dd,2H),7.56(d,1H),7.77(s,1H),7.81-8.02(m,6H),9.10(t,1H),9.15(d,1H).
实施例04.20
N-(4-氟苄基)-4-(2-{[2-氟-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基羰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺
以Int03.03和Int16.01为起始原料，以类似于制备实施例02.15的操作制备实施例04.20。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=4.21(br.s.,2H),4.43-4.62(m,4H),4.69(s,4H),7.16(t,2H),7.33-7.43(m,2H),7.43-7.53(m,2H),7.73(d,1H),7.90-7.98(m,2H),7.98-8.09(m,3H),8.41(t,1H),9.14(t,1H),9.28(s,1H),9.67(s,1H).
实施例04.21
N-(4-氟苄基)-4-(2-{[2-氟-4-(吗啉-4-基羰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺
以Int03.03和Int16.02为起始原料，以类似于制备实施例02.15的操作制备实施例04.21。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=3.42-3.70(m,8H),4.49(d,2H),7.12-7.22(m,2H),7.25-7.42(m,4H),7.72(d,1H),7.91-7.97(m,2H),7.99-8.08(m,3H),8.37(t,1H),9.15(t,1H),9.28(s,1H),9.59(s,1H).
实施例04.22
4-(2-{[2-(2,2-二氟乙氧基)-4-(吗啉-4-基羰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N-(4-氟苄基)苯甲酰胺
以Int03.03和Int13.02为起始原料，以类似于制备实施例02.15的操作制备实施例04.22。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=3.44-3.70(m,8H),4.42-4.55(m,4H),6.39-6.72(m,1H),7.10-7.21(m,4H),7.38(dd,2H),7.72(d,1H),7.90-7.97(m,2H),7.99-8.09(m,3H),8.39(d,1H),8.48(s,1H),9.16(t,1H),9.29(d,1H).
实施例04.23
N-(4-氟苄基)-4-(2-{[4-(吗啉-4-基羰基)-2-(三氟甲基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺
以Int03.03和Int15.01为起始原料，以类似于制备实施例02.15的操作制备实施例04.23。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=3.62(br.s.,8H),4.49(d,2H),7.12-7.20(m,2H),7.34-7.41(m,2H),7.70(d,1H),7.72-7.77(m,2H),7.88-7.95(m,2H),7.98-8.06(m,3H),8.21(d,1H),8.67(s,1H),9.15(t,1H),9.25(d,1H).
实施例04.24
N-(4-氟苄基)-4-[2-({2-甲氧基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯甲酰胺
以Int03.03和Int18.04为起始原料，以类似于制备实施例02.12的操作制备实施例04.24。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=2.11(s,3H),2.31(br.s.,8H),3.38(s,2H),3.83(s,3H),4.45(d,2H),6.84(dd,1H),6.91(d,1H),7.07-7.18(m,2H),7.28-7.38(m,2H),7.57-7.66(m,1H),7.85-8.01(m,6H),8.10(d,1H),9.10(t,1H),9.21(d,1H).
实施例04.25
N-(4-氟苄基)-4-(2-{[2-甲氧基-4-(吗啉-4-基甲基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺
以Int03.03和Int18.02为起始原料，以类似于制备实施例02.12的操作制备实施例04.25。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=2.32(br.s.,4H),3.39(s,2H),3.50-3.60(m,4H),3.84(s,3H),4.45(d,2H),6.82-6.90(m,1H),6.93(d,1H),7.05-7.19(m,2H),7.28-7.40(m,2H),7.62(d,1H),7.85-8.02(m,6H),8.12(d,1H),9.11(t,1H),9.21(d,1H).
实施例04.26
N-(4-氟苄基)-4-[2-({2-甲氧基-4-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯甲酰胺
以Int03.03和Int20.01为起始原料，以类似于制备实施例02.12的操作制备实施例04.26。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=1.51-1.68(m,2H),1.81-1.95(m,2H),2.03-2.20(m,5H),2.53-2.64(m,2H),3.80(s,3H),4.21-4.36(m,1H),4.45(d,2H),6.53(dd,1H),6.61(d,1H),7.06-7.18(m,2H),7.34(dd,2H),7.57(d,1H),7.80-8.01(m,7H),9.10(t,1H),9.16(d,1H).
实施例04.27
N-(4-氟苄基)-4-[2-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]-2-(甲基硫基)苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯甲酰胺
以为起始原料Int03.03和Int21.01，以类似于制备实施例02.36的操作制备实施例04.27。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,检测到的信号):δ[ppm]=1.75(br.s.,2H),1.98(br.s.,2H),2.37(s,3H),2.43(br.s.,2H),2.91(br.s.,2H),4.41-4.50(m,3H),6.82(dd,1H),6.86(d,1H),7.07-7.17(m,2H),7.30-7.37(m,2H),7.49-7.58(m,2H),7.81-8.00(m,5H),8.20(s,1H),9.07-9.14(m,2H).
实施例04.28
N-(4-氟苄基)-4-(2-{[2-甲基-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基羰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺
以Int03.03和Int23.01为起始原料，以类似于制备实施例02.16的操作制备实施例04.28。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=2.36(s,3H),4.19(br.s.,2H),4.43-4.55(m,4H),4.68(s,4H),7.09-7.20(m,2H),7.37(dd,2H),7.42-7.48(m,2H),7.67(d,1H),7.89-8.04(m,5H),8.11-8.17(m,1H),8.79(s,1H),9.12(t,1H),9.24(d,1H).
实施例04.29
N-(4-氟苄基)-4-(2-{[2-甲基-4-(吗啉-4-基羰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺
以Int03.03和Int23.02为起始原料，以类似于制备实施例02.16的操作制备实施例04.29。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=2.32(s,3H),3.48(br.s.,4H),3.57(br.s.,4H),4.45(d,2H),7.07-7.17(m,2H),7.19-7.26(m,2H),7.29-7.40(m,2H),7.63(d,1H),7.84-8.00(m,5H),8.03-8.11(m,1H),8.75(s,1H),9.12(t,1H),9.20(d,1H).
实施例04.30
N-(4-氟苄基)-4-(2-{[4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺
以Int03.03和Int24.05为起始原料，以类似于制备实施例02.16的操作制备实施例04.30。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=4.18(br.s.,2H),4.46(d,2H),4.52(br.s.,2H),4.65(s,4H),7.08-7.17(m,2H),7.34(dd,2H),7.55(t,1H),7.61(dd,1H),7.71(d,1H),7.86-8.07(m,5H),8.50(d,1H),9.10(t,1H),9.25(s,1H),9.76(s,1H).
实施例04.31
N-(4-氟苄基)-4-(2-{[4-(吗啉-4-基羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺
以Int03.03和Int24.04为起始原料，以类似于制备实施例02.16的操作制备实施例04.31。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=3.36-3.67(m,8H),4.45(d,2H),7.05-7.19(m,2H),7.29-7.48(m,4H),7.70(d,1H),7.85-8.07(m,5H),8.47(d,1H),9.12(t,1H),9.24(s,1H),9.70(s,1H).
实施例04.32
N-(4-氟苄基)-4-(2-{[2-甲氧基-5-(吗啉-4-基羰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺
以Int03.03和Int25.01为起始原料，以类似于制备实施例02.15的操作制备实施例04.32。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=3.64(br.s.,8H),3.93(s,3H),4.49(d,2H),6.99-7.06(m,1H),7.08(s,1H),7.16(t,2H),7.38(dd,2H),7.70(d,1H),7.88-7.98(m,2H),7.97-8.07(m,3H),8.23(s,1H),8.35(d,1H),9.13(t,1H),9.26(s,1H).
实施例04.33
N-(4-氟苄基)-4-(2-{[2-甲基-6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺
以Int03.03和3-溴-2-甲基-6-吗啉代吡啶为起始原料，以类似于制备实施例02.15的操作制备实施例04.33。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=2.34(s,3H),3.36-3.41(m,4H),3.66-3.75(m,4H),4.48(d,2H),6.68(d,1H),7.16(t,2H),7.37(dd,2H),7.55(d,1H),7.76(d,1H),7.85-7.96(m,3H),7.96-8.03(m,2H),8.49(s,1H),9.09-9.18(m,2H).
实施例04.34
N-(4-氟苄基)-4-(2-{[2-甲基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺
以Int03.03和3-溴-2-甲基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶为起始原料，以类似于制备实施例02.15的操作制备实施例04.34。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=1.89-1.99(m,4H),2.29(s,3H),3.29-3.41(m,4H),4.48(d,2H),6.28(d,1H),7.11-7.20(m,2H),7.37(dd,2H),7.51(d,1H),7.56(d,1H),7.84-7.93(m,3H),7.99(d,2H),8.33(s,1H),9.09(d,1H),9.12(t,1H).
实施例04.35
4-[2-({4-[(3-氟氮杂环丁-1-基)羰基]-2-甲氧基苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-N-(4-氟苄基)苯甲酰胺
以Int03.03和Int09.12为起始原料，以类似于制备实施例02.15的操作制备实施例04.35。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=3.94(s,3H),3.98-4.26(m,1H),4.49(d,5H),5.34-5.56(m,1H),7.12-7.20(m,2H),7.27(d,1H),7.29-7.34(m,1H),7.38(dd,2H),7.72(d,1H),7.91-7.96(m,2H),8.00-8.07(m,3H),8.38(d,1H),8.41(s,1H),9.14(t,1H),9.29(d,1H).
实施例05.01
N-(4-氯苄基)-4-(2-{[2-甲氧基-4-(吗啉-4-基羰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺
以Int03.06和Int09.01为起始原料，以类似于制备实施例02.15的操作制备实施例05.01。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=3.47-3.70(m,8H),3.92(s,3H),4.49(d,2H),7.04-7.11(m,2H),7.38(q,4H),7.70(d,1H),7.91-7.97(m,2H),7.99-8.06(m,3H),8.28-8.37(m,2H),9.15(t,1H),9.28(s,1H).
实施例05.02
4-(2-{[2-甲氧基-4-(吗啉-4-基羰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N-(4-甲基苄基)苯甲酰胺
以Int03.07和Int09.01为起始原料，以类似于制备实施例02.15的操作制备实施例05.02。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=2.28(s,3H),3.47-3.68(m,8H),3.92(s,3H),4.46(d,2H),7.03-7.11(m,2H),7.12-7.17(m,2H),7.20-7.27(m,2H),7.70(d,1H),7.87-7.96(m,2H),7.99-8.06(m,3H),8.30(s,1H),8.34(d,1H),9.08(t,1H),9.27(d,1H).
实施例06.01
2-氟-N-(4-氟苄基)-4-(2-{[2-甲氧基-4-(吗啉-4-基羰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺
以Int04.02和Int09.01为起始原料，以类似于制备实施例02.16的操作制备实施例06.01。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=3.50(br.s.,4H),3.58(br.s.,4H),3.88(s,3H),4.44(d,2H),6.99-7.06(m,2H),7.14(t,2H),7.36(dd,2H),7.62-7.75(m,3H),7.81(d,1H),8.01(dd,1H),8.23-8.38(m,2H),8.84-8.96(m,1H),9.31(s,1H).
实施例06.02
2-氟-N-(4-氟苄基)-4-(2-{[2-甲氧基-4-(吗啉-4-基甲基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺
以Int04.02和Int18.02为起始原料，以类似于制备实施例02.12的操作制备实施例06.02。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=2.32(br.s.,4H),3.39(s,2H),3.50-3.61(m,4H),3.84(s,3H),4.44(d,2H),6.86(d,1H),6.93(s,1H),7.09-7.20(m,2H),7.35(dd,2H),7.62(d,1H),7.68-7.74(m,2H),7.80(d,1H),7.95-8.03(m,2H),8.10(d,1H),8.86-8.98(m,1H),9.27(s,1H).
实施例07.01
N-(4-氟苄基)-4-(2-{[2-甲氧基-4-(吗啉-4-基羰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2-甲基苯甲酰胺
以Int05.02和Int09.01为起始原料，以类似于制备实施例02.16的操作制备实施例07.01。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=2.39(s,3H),3.50(br.s.,4H),3.58(br.s.,4H),3.88(s,3H),4.41(d,2H),7.00-7.07(m,2H),7.10-7.20(m,2H),7.36(dd,2H),7.44(d,1H),7.61-7.74(m,3H),7.95(dd,1H),8.22-8.35(m,2H),8.85(t,1H),9.19(s,1H).
实施例07.02
N-(4-氟苄基)-4-(2-{[2-甲氧基-4-(2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2-甲基苯甲酰胺
以Int05.02和Int26.01为起始原料，以类似于制备实施例02.16的操作制备实施例07.02。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=2.39(s,3H),3.85(s,3H),4.05(dd,2H),4.36-4.45(m,4H),6.99(dd,1H),7.11-7.18(m,2H),7.33-7.40(m,3H),7.44(d,1H),7.58-7.65(m,2H),7.68(s,1H),7.92(dd,1H),8.02(s,1H),8.14(d,1H),8.83(t,1H),9.10-9.16(m,1H).
实施例08.01
2-氯-N-(4-氟苄基)-4-(2-{[2-甲氧基-4-(吗啉-4-基羰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺
以Int06.02和Int09.01为起始原料，以类似于制备实施例02.16的操作制备实施例08.01。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=3.50(br.s.,4H),3.56(br.s,4H),3.88(s,3H),4.42(d,2H),6.98-7.08(m,2H),7.16(t,2H),7.38(dd,2H),7.53(d,1H),7.66(d,1H),7.81(dd,1H),7.93-8.03(m,2H),8.24-8.35(m,2H),9.02(t,1H),9.29(s,1H).
实施例09.01
N-(4-氟苄基)-2-甲氧基-4-(2-{[2-甲氧基-4-(吗啉-4-基羰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺
以Int07.02和Int09.01为起始原料，以类似于制备实施例02.16的操作制备实施例09.01。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=3.50(br.s.,4H),3.58(br.s.,4H),3.89(s,3H),4.00(s,3H),4.47(d,2H),7.00-7.07(m,2H),7.08-7.19(m,2H),7.35(dd,2H),7.43(dd,1H),7.50(d,1H),7.67(d,1H),7.82(d,1H),8.02(dd,1H),8.20-8.37(m,2H),8.73(t,1H),9.32(s,1H).
实施例10.01
N-[2-氟-4-(2-{[2-甲氧基-4-(吗啉-4-基羰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)乙酰胺
以Int02.08和Int09.01为起始原料，以类似于制备实施例02.16的操作制备实施例10.01。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=3.50(br.s.,4H),3.58(br.s.,4H),3.73(s,2H),3.88(s,3H),7.01-7.06(m,2H),7.09-7.17(m,2H),7.35(dd,2H),7.59(dd,1H),7.64(d,1H),7.76(dd,1H),7.91-8.03(m,2H),8.25-8.33(m,2H),9.19(d,1H),10.05(s,1H).
实施例11.01
2-(4-氟苯基)-N-[5-(2-{[2-甲氧基-4-(吗啉-4-基羰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)吡啶-2-基]乙酰胺
以Int02.10和Int09.01为起始原料，以类似于制备实施例02.16的操作制备实施例11.01。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=3.49(br.s.,4H),3.57(br.s.,4H),3.71(s,2H),3.88(s,3H),6.98-7.05(m,2H),7.08-7.18(m,2H),7.29-7.42(m,2H),7.66(d,1H),7.90-8.01(m,1H),8.07-8.22(m,2H),8.24-8.34(m,2H),8.75(d,1H),9.22(d,1H),10.86(s,1H).
实施例11.02
N-[5-(2-{[2-乙氧基-4-(吗啉-4-基羰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)吡啶-2-基]-2-(4-氟苯基)乙酰胺
以Int02.10和Int10.03为起始原料，以类似于制备实施例02.16的操作制备实施例11.02。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=1.40(t,3H),3.49(br.s.,4H),3.57(br.s.,4H),3.72(s,2H),4.14(q,2H),6.99-7.05(m,2H),7.08-7.17(m,2H),7.30-7.40(m,2H),7.66(d,1H),7.97(dd,1H),8.07-8.23(m,3H),8.30(d,1H),8.68-8.81(m,1H),9.23(s,1H),10.86(s,1H).
实施例12.01
N-(2,4-二氟苄基)-4-(2-{[2-甲氧基-4-(2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2-甲基苯甲酰胺
以Int05.03和Int26.01为起始原料，以类似于制备实施例02.16的操作制备实施例12.01。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=2.38(s,3H),3.85(s,3H),3.98-4.10(m,2H),4.34-4.49(m,4H),6.98(dd,1H),7.02-7.11(m,1H),7.20(ddd,1H),7.34-7.51(m,3H),7.56-7.74(m,3H),7.91(dd,1H),8.01(s,1H),8.13(d,1H),8.81(t,1H),9.13(d,1H).
实施例13.01
N-(4-氟苄基)-5-(2-{[2-甲氧基-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基羰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)吡啶-2-甲酰胺
以Int08.02和Int09.06为起始原料,以类似于制备实施例02.16的操作制备实施例13.01。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=3.90(s,3H),4.17(br.s.,2H),4.47(d,2H),4.51(br.s.,2H),4.66(s,4H),7.08-7.15(m,2H),7.22(d,1H),7.25(dd,1H),7.32-7.40(m,2H),7.73(d,1H),8.05(dd,1H),8.10(d,1H),8.32(d,1H),8.36-8.42(m,2H),9.07(d,1H),9.33-9.45(m,2H).
此外，本发明的式(I)化合物可通过本领域技术人员已知的任意方法转化为本文所述的任意盐。类似地，本发明的式(I)化合物的任意盐可通过本领域技术人员已知的任意方法转化为游离化合物。
本发明的化合物的药物组合物
本发明还涉及含有一个或多个本发明化合物的药物组合物。这些组合物可用于通过给予需要其的患者而实现所需的药理学作用。就本发明而言，患者为需要对于具体病症或疾病的治疗的哺乳动物，包括人。因此，本发明包括药物组合物，其包含可药用的载体和药学上有效量的本发明化合物或其盐。可药用载体优选为在与活性成分的有效活性相一致的浓度下对患者相对无毒且无害、使可归于载体的任意副作用不损害活性成分的有益作用的载体。药学上有效量的化合物优选为对正在治疗的具体病症产生结果或施加影响的量。本发明的化合物可使用任意有效的常规剂量单位形式与本领域公知的可药用的载体一起给予，所述剂量单位形式包括通过口服、肠胃外、局部、鼻、眼（ophthalmically）、眼睛（optically）、舌下、直肠、阴道等的速释制剂、缓释制剂和定时释放制剂（timedreleasepreparation）。
对于口服给药，所述化合物可配制成固体或液体制剂如胶囊剂、丸剂、片剂、含片（troch）、锭剂、熔化物（melt）、粉剂、溶液剂、悬浮液剂或乳剂，并且可根据本领域已知的制备药物组合物用的方法进行制备。固体单位剂型可为胶囊剂，其可为常用硬壳明胶型或软壳明胶型，含有例如表面活性剂、润滑剂和惰性填料如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉。
在另一个实施方案中，本发明化合物可与以下物质成片：常规片剂基质（如乳糖、蔗糖和玉米淀粉）结合粘合剂（如阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶）、旨在用于辅助片剂在给药后分解和溶解的崩解剂（如马铃薯淀粉、藻酸、玉米淀粉和瓜尔胶、黄蓍树胶、阿拉伯胶）、旨在用于改进片剂颗粒的流动性并用于防止片剂材料粘附至片剂模具和冲压机的润滑剂（例如滑石、硬脂酸，或硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌）、旨在用于提高片剂的美学性质并使其更容易被患者接受的染料、着色剂和增香剂（如薄荷、冬青油或樱桃增香剂）。口服液体剂型中使用的合适赋形剂包括磷酸二钙，以及稀释剂，如水和醇，如乙醇、苄醇和聚乙二醇，加入或不加入可药用表面活性剂、悬浮剂或乳化剂。多种其他材料可作为包衣存在或改变剂量单位的物理形式。例如，片剂、丸剂或胶囊剂可用紫胶、糖或二者进行包覆。
可分散的粉剂和颗粒剂适合用于制备水性悬浮液。其提供的活性成分混合分散剂或润湿剂、悬浮剂以及一种或多种防腐剂。合适的分散剂或润湿剂以及悬浮剂通过以上已提及的那些进行举例说明。也可存在其他的赋形剂，例如以上所述的那些甜味剂、增香剂和着色剂。
本发明药物组合物还可为水包油型乳剂的形式。油相可为植物油，如液体石蜡，或植物油的混合物。合适的乳化剂可为(1)天然存在的树胶，如阿拉伯树胶和黄蓍胶；(2)天然存在的磷脂，如大豆和卵磷脂；(3)衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或部分酯，例如失水山梨糖醇单油酸酯；(4)所述部分酯与环氧乙烷的缩合产物，例如，聚氧乙烯失水山梨糖醇酐单油酸酯。乳剂还可包含甜味剂和增香剂。
油性悬浮液剂可通过将活性成分悬浮于植物油（如，花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油）中、或在矿物油（如液体石蜡）中而制成。油性悬浮液剂可包含增稠剂，如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。悬浮液剂还可包含一种或多种防腐剂，例如，对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯；一种或多种着色剂；一种或多种增香剂；以及一种或多种甜味剂，如蔗糖或糖精。
糖浆和酏剂可用甜味剂配制，所述甜味剂为，例如，甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖。此类制剂还可包含缓和剂（demulcent）和防腐剂（如，尼泊金甲酯和尼泊金丙酯）以及着色剂。
本发明化合物还可肠胃外给药，即皮下、静脉内、眼内、滑膜内、肌内或腹膜间给药，作为化合物的可注射剂量，优选在生理学上可接受的稀释剂中并含有药物载体，添加或不添加可药用表面活性剂（如皂类）或洗涤剂、悬浮剂（如果胶、卡波姆、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素，或羧甲基纤维素）或乳化剂以及其他药物助剂，所述药物载体可为无菌液体或液体混合物，如水、盐水、含水葡萄糖和相关糖溶液；醇，如乙醇、异丙醇或十六醇；二元醇，如丙二醇或聚乙二醇；甘油缩酮，如2,2-二甲基-1,1-二氧杂环戊烷-4-甲醇；醚，如聚(乙二醇)400；油、脂肪酸、脂肪酸酯或，脂肪酸甘油酯，或乙酰化脂肪酸甘油酯。
可用于本发明肠胃外制剂的油的实例为石油、动物、植物或合成来源的那些油，例如，花生油、大豆油、芝麻油、棉花籽油、玉米油、橄榄油、矿脂和矿物油。合适的脂肪酸包括油酸、硬脂酸、异硬脂酸和肉豆蔻酸。合适的脂肪酸为，例如，油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。合适的皂类包括脂肪酸碱金属盐、铵盐和三乙醇胺盐；并且合适的洗涤剂包括阳离子型洗涤剂，例如，二甲基二烷基卤化铵、烷基卤化吡啶鎓和烷基胺乙酸盐；阴离子型洗涤剂，例如，烷基磺酸盐、芳基磺酸盐，和烯烃磺酸盐，烷基硫酸盐、烯烃硫酸盐、醚硫酸盐和甘油单酯硫酸盐，以及磺基丁二酸盐；非离子型洗涤剂，例如，脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺和聚(氧乙烯-氧丙烯)，或环氧乙烷或环氧丙烷共聚物；以及两性洗涤剂，例如，烷基-β-氨基丙酸酯和2-烷基咪唑啉季铵盐；以及混合物。
本发明的肠胃外组合物通常在溶液中含有约0.5重量%至约25重量%活性成分。防腐剂和缓冲剂还可有利地使用。为了最小化或消除注射位点的刺激，此类组合物可包含非离子型表面活性剂，其亲水亲油平衡值(HLB)优选为约12至约17。在此类制剂中表面活性剂的量优选在约5重量%至约15重量%范围内。表面活性剂可为具有以上HLB的单一组分或可为具有所需HLB的两种以上组分的混合物。
肠胃外制剂中所用的表面活性剂的实例为聚亚乙基失水山梨糖醇脂肪酸酯，例如，失水山梨糖醇单油酸酯以及环氧乙烷与疏水基质（由环氧丙烷和丙二醇缩合形成）的高分子量加合物。
药物组合物可为无菌可注射水性悬浮液形式。此类悬浮液可根据已知方法使用合适的分散剂或润湿剂以及悬浮剂（如，羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍树胶和阿拉伯树胶）进行配制；分散剂或润湿剂可为天然存在的磷脂，如卵磷脂；烯化氧与脂肪酸的缩合产物，例如，聚氧乙烯硬脂酸酯；环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如，十七亚乙基氧基十六醇；环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的部分酯的缩合产物，如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯；或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的部分酯的缩合产物，例如聚氧乙烯失水山梨糖醇酐单油酸酯。
无菌可注射制剂还可为在非毒性肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液。可使用的稀释剂和溶剂为，例如，水、林格氏溶液、等渗氯化钠溶液和等渗葡萄糖溶液。此外，无菌固定油（fixedoil）常规用作溶剂或悬浮介质。为此，可使用任意温和的固定油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸可用于可注射制剂的配制中。
本发明组合物还可以药物直肠给药用的栓剂的形式给药。这些组合物可通过将药物与合适的非刺激赋形剂混合而制得，所述赋形剂在常温下为固体但在直肠温度下为液体，并因而在直肠中融化而释放药物。此类材料为，例如，可可油和聚乙二醇。
本发明方法中所使用的另一制剂使用经皮递送装臵（“贴剂”）。此类透皮贴剂可用于提供控制量的本发明化合物的连续或不连续滴注。递送药物试剂用的透皮贴剂的构造和使用是本领域熟知的(参见，例如，1991年6月11日公布的美国专利5,023,252，其通过引证的方式纳入本文)。可构造此类贴剂用于药物试剂的连续的脉动的或按需提供的递送。
肠胃外给药用的控释制剂包括脂质体、聚合微球和本领域已知的聚合凝胶制剂。
经机械递送装臵将药物组合物引入患者可能是希望地或必要地。递送药物试剂用的机械递送装臵的构造和使用是本领域熟知的。直接技术，例如，将药物直接给至脑，通常包含将药物递送导管放臵于患者脑室系统中以绕过血脑屏障。一种此类可植入的递送系统，用于将试剂输送至身体的特定解剖学区域，记载于1991年4月30日公布的美国专利5,011,472。
本发明组合物还可包含其他常规可药用复配助剂，通常称作载体或稀释剂，按照需要或理想的情况。可使用制备适当剂型的此类组合物的常规操作。此类成分和操作包括下列参考文献——其通过引证的方式纳入本文——中所述的那些：Powell,M.F.etal.,"CompendiumofExcipientsforParenteralFormulations"PDAJournalofPharmaceuticalScience&Technology1998,52(5),238-311；Strickley,R.G"ParenteralFormulationsofSmallMoleculeTherapeuticsMarketedintheUnitedStates(1999)-Part-1"PDAJournalofPharmaceuticalScience&Technology1999,53(6),324-349；和Nema,S.etal.,"ExcipientsandTheirUseinInjectableProducts"PDAJournalofPharmaceuticalScience&Technology1997,51(4),166-171。
可适当用于配制预期给药途径的组合物的常规使用的药物成分包括：
酸化剂(实例包括，但不限于，乙酸、柠檬酸、富马酸、盐酸、硝酸)；
碱化剂(实例包括，但不限于，氨水、碳酸铵、二乙醇胺、单乙醇胺、氢氧化钾、四硼酸钠、碳酸钠、氢氧化钠、三乙醇胺)；
吸附剂(实例包括，但不限于，粉末化纤维素和活性炭)；
气溶胶喷射剂(实例包括，但不限于，二氧化碳、CCl2F2、F2ClC-CClF2和CClF3)；
空气臵换剂(实例包括，但不限于，氮气和氩气)；
抗真菌防腐剂(实例包括，但不限于，苯甲酸、尼泊金丁酯、尼泊金乙酯（ethylparaben）、尼泊金甲酯（methylparaben）、尼泊金丙酯（propylparaben）、苯甲酸钠)；
抗菌性防腐剂(实例包括，但不限于，苯扎氯铵、苯索氯铵、苄醇、十六烷基氯化吡啶鎓、氯代丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞和乙基汞硫代水杨酸钠)；
抗氧化剂(实例包括，但不限于，抗坏血酸、棕榈酸抗坏血酸酯、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯、次磷酸（hypophosphorusacid）、硫代甘油（monothioglycerol）、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、甲醛合次硫酸氢钠、焦亚硫酸钠)；
粘合材料(实例包括，但不限于，嵌段聚合物、天然和合成橡胶、聚丙烯酸酯、聚氨酯、硅氧烷（silicone）、聚硅氧烷（polysiloxane）和苯乙烯-丁二烯共聚物)；
缓冲剂(实例包括，但不限于，偏磷酸钾、磷酸氢二钾、乙酸钠、无水柠檬酸钠和二水合柠檬酸钠)；
载体(实例包括，但不限于，阿拉伯胶糖浆、芳香糖浆（aromaticsyrup）、香药酒（aromaticelixir）、樱桃糖浆、可可糖浆、橙皮糖浆、糖浆、玉米油、矿物油、花生油、芝麻油、抑菌性氯化钠注射液和抑菌性注射用水)；
螯合剂(实例包括，但不限于，依地酸二钠和依地酸)；
着色剂(实例包括，但不限于，FD&CRedNo.3、FD&CRedNo.20、FD&CYellowNo.6、FD&CBlueNo.2、D&CGreenNo.5、D&COrangeNo.5、D&CRedNo.8、焦糖和氧化铁红)；
澄清剂(实例包括，但不限于，膨润土)；
乳化剂(实例包括，但不限于，阿拉伯胶、西土马哥（cetomacrogol）、鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、卵磷脂、失水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯50单硬脂酸酯)；
成胶囊剂(实例包括，但不限于，明胶和乙酸邻苯二甲酸纤维素)；
食用香料(实例包括，但不限于，茴香油、肉桂油、可可、薄荷醇、橙油、薄荷油和香草醛)；
湿润剂(实例包括，但不限于，甘油、丙二醇和山梨糖醇)；
研磨剂(实例包括，但不限于，矿物油和甘油)；
油(实例包括，但不限于，花生油（arachisoil）、矿物油、橄榄油、花生油（peanutoil）、芝麻油和植物油)；
软膏基质(实例包括，但不限于，羊毛脂、亲水软膏、聚乙二醇软膏、矿脂、亲水矿脂、白软膏、黄软膏和玫瑰水软膏)；
渗透促进剂(经皮递送)(实例包括，但不限于，单羟基或多羟基醇、一价或多价醇、饱和的或不饱和的脂肪醇、饱和的或不饱和的脂肪酯、饱和的或不饱和的二羧酸、精油、磷脂酰基衍生物、脑磷脂、萜类、酰胺类、醚类、酮类和脲类)；
增塑剂(实例包括，但不限于，邻苯二甲酸二乙酯和甘油)；
溶剂(实例包括，但不限于，乙醇、玉米油、棉花籽油、甘油、异丙醇、矿物油、油酸、花生油、净化水、注射用水、注射用无菌水和冲洗用无菌水)；
硬化剂(实例包括，但不限于，鲸蜡醇、十六烷基酯蜡、微晶蜡、石蜡、硬脂醇、白蜡和黄蜡)；
栓剂基质(实例包括，但不限于，可可油和聚乙二醇(混合物))；
表面活性剂(实例包括，但不限于，苯扎氯铵、壬苯醇醚10、辛苯醇醚9、聚山梨醇酯80、十二烷基硫酸钠和失水山梨糖醇单棕榈酸酯)；
悬浮剂(实例包括，但不限于，琼脂、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、高岭土、甲基纤维素、黄蓍胶（tragacanth）和硅酸镁铝)；
甜味剂(实例包括，但不限于，天冬甜素、葡萄糖、甘油、甘露醇、丙二醇、糖精钠、山梨糖醇和蔗糖)；
片剂抗粘着剂(实例包括，但不限于，硬脂酸镁和滑石)；
片剂粘合剂(实例包括，但不限于，阿拉伯胶、藻酸、羧甲基纤维素钠、可压缩糖、乙基纤维素、明胶、液体葡萄糖、甲基纤维素、非交联的聚乙烯吡咯烷酮和预胶凝淀粉)；
片剂和胶囊剂稀释剂(实例包括，但不限于，磷酸氢钙、高岭土、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、粉末化纤维素、沉淀碳酸钙、碳酸钠、磷酸钠、山梨糖醇和淀粉)；
片剂包衣剂(实例包括，但不限于，液状葡萄糖、羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素和紫胶)；
片剂直接压片赋形剂(实例包括，但不限于，磷酸氢钙)；
片剂崩解剂(实例包括，但不限于，藻酸、羧甲基纤维素钙、微晶纤维素、波拉克林钾（polacrillinpotassium）、交联的聚乙烯吡咯烷酮、藻酸钠、淀粉羟乙酸钠和淀粉)；
片剂助流剂(实例包括，但不限于，胶态二氧化硅、玉米淀粉和滑石)；
片剂润滑剂(实例包括，但不限于，硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、硬脂酸和硬脂酸锌)；
片剂/胶囊剂遮光剂(实例包括，但不限于，二氧化钛)；
片剂抛光剂(实例包括，但不限于，棕榈蜡（carnubawax）和白蜡)；
增稠剂(实例包括，但不限于，蜂蜡、鲸蜡醇和石蜡)；
张度剂(实例包括，但不限于，葡萄糖和氯化钠)；
增粘剂(实例包括，但不限于，藻酸、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸钠和黄蓍胶)；以及
润湿剂(实例包括，但不限于，十七亚乙基氧基十六醇、卵磷脂、山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯和聚氧乙烯硬脂酸酯)。
本发明的药物组合物可如下进行示例说明：
无菌IV溶液：5mg/mL的所需的本发明化合物的溶液可通过使用无菌的可注射水进行配制，如果需要，调节pH。将溶液用无菌5%葡萄糖稀释至1–2mg/mL用于给药，并作为IV滴注在约60分钟内进行给药。
IV给药用的冻干粉剂：无菌制剂可用以下物质制得：(i)100-1000mg的所需的本发明化合物作为冻干粉末；(ii)32-327mg/mL柠檬酸钠；和(iii)300–3000mg右旋糖酐40。制剂用无菌的可注射盐水或5%葡萄糖重新配成至10-20mg/mL的浓度，其用盐水或5%葡萄糖进一步稀释至0.2–0.4mg/mL，并在15–60分钟内通过IV推注或通过IV滴注进行给药。
肌内悬浮液：可制备以下溶液或悬浮液，用于肌内注射：
50mg/mL的所需的水不溶性的本发明化合物
5mg/mL羧甲基纤维素钠
4mg/mLTWEEN80
9mg/mL氯化钠
9mg/mL苄醇
硬壳胶囊：大量单位胶囊通过分别用100mg粉末化的活性成分、150mg乳糖、50mg纤维素和6mg硬脂酸镁填充标准两片式硬明胶（galantine）胶囊而制备。
软明胶胶囊：制备活性成分在可消化的油如大豆油、棉花籽油或橄榄油中的混合物并将其通过正电压排出泵注射入熔融明胶以形成含有100mg活性成分的软明胶胶囊。将胶囊洗涤并干燥。活性成分可溶解于聚乙二醇、甘油和山梨糖醇的混合物中以制备水可混溶的药物混合物。
片剂：大量片剂由常规方法制得，使得剂量单位为100mg活性成分、0.2mg胶态二氧化硅、5mg硬脂酸镁、275mg微晶纤维素、11mg淀粉和98.8mg乳糖。可应用适当的水性和非水性包衣以增加适口性、改进美观度（elegance）和稳定性或延缓吸收。
速释片剂/胶囊剂：这些为由常规方法和新型方法制得的固体口服剂型。这些单位不需水而口服给药用于药物的快速溶解和递送。活性成分混合于含诸如乳糖、明胶、果胶和甜味剂等成分的液体中。这些液体通过冷冻干燥和固态提取技术而固化成固体片剂或囊片（caplet）。药物化合物可与粘弹性的和热弹性的糖和聚合物或泡腾组分一起压缩以生成旨在不需水而用于快速释放的多孔基质。
联合治疗
本发明化合物可作为单独的药学试剂给予或与一种或多种其他药学试剂结合给予——在结合物不产生不可接受的不利效果的情况下。本发明还涉及此类结合物。例如，本发明化合物可与已知的抗过度增殖剂或其他适应症试剂等，以及其混合物或其结合物结合。其他适应症试剂包括，但不限于，抗血管原性试剂、有丝分裂抑制剂、烷基化剂、抗代谢物、嵌入DNA的抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、生物响应调节剂或抗激素。
其他药学试剂可为阿地白介素（aldesleukin）、阿仑磷酸（alendronicacid）、alfaferone、阿利维A酸（alitretinolin）、别嘌醇（allopurinol）、aloprim、aloxi、六甲蜜胺（altretamine）、氨基格鲁米特（aminoglutethimide）、氨磷丁（amifostine）、氨柔比星（amrubicin）、安吖啶（amsacrine）、阿那曲唑（anastrozole）、anzmet、aranesp、精亮氨素（arglabin）、三氧化二砷、阿诺新（aromasin）、5-氮杂胞苷、硫唑嘌呤（azathioprine）、BCG或ticeBCG、抑氨肽酶素b（bestatin）、醋酸倍他米松（betamethasoneacetate）、倍他米松磷酸酯钠（betamethasonesodiumphosphate）、贝沙罗汀（bexarotene）、硫酸博来霉素（bleomycinsulfate）、溴尿苷（broxuridine）、硼替佐米（bortezomib）、白消安（busulfan）、降钙素（calcitonin）、campath、卡培他滨（capecitabine）、卡铂（carboplatin）、康士得（casodex）、cefesone、西莫白介素（celmoleukin）、柔红霉素（cerubidine）、苯丁酸氮芥（chlorambucil）、顺铂（cisplatin）、克拉屈滨（cladribine）、克拉屈滨、氯膦酸（clodronicacid）、环磷酰胺（cyclophosphamide）、阿糖胞苷（cytarabine）、达卡巴嗪（dacarbazine）、放线菌素D（dactinomycin）、枸橼酸柔红霉素脂质体（DaunoXome）、地卡特隆（decadron）、地塞米松磷酸钠（decadronphosphate）、戊酸雌二醇（delestrogen）、地尼白介素毒素连接物（denileukindiftitox）、甲基氢化泼尼松（depo-medrol）、地洛瑞林（deslorelin）、右雷佐生（dexrazoxane）、二乙基己烯雌酚（diethylstilbestrol）、大扶康（diflucan）、多西他赛（docetaxel）、去氧氟尿苷（doxifluridine）、多柔比星（doxorubicin）、屈大麻酚（dronabinol）、DW-166HC、eligard、elitek、ellence、emend、表柔比星（epirubicin）、阿法依泊汀（epoetinalfa）、epogen、依他铂（eptaplatin）、左旋咪唑（ergamisol）、estrace、雌二醇（estradiol）、雌氮芥磷酸钠（estramustinephosphatesodium）、乙炔雌二醇（ethinylestradiol）、阿密磷定（ethyol）、依替膦酸（etidronicacid）、凡毕复（etopophos）、依托泊苷（etoposide）、法倔唑（fadrozole）、farston、非格司亭（filgrastim）、非那雄胺（finasteride）、fligrastim、氟尿苷（floxuridine）、氟康唑（fluconazole）、氟达拉滨（fludarabine）、5-氟脱氧尿苷一磷酸（5-fluorodeoxyuridinemonophosphate）、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU)、氟甲睾酮（fluoxymesterone）、氟他胺（flutamide）、福美坦（formestane）、氨磷汀（fosteabine）、福莫司汀（fotemustine）、氟维司群（fulvestrant）、γ-球蛋白（gammagard）、吉西他滨（gemcitabine）、吉姆单抗（gemtuzumab）、gleevec、卡氮芥糯米纸胶囊剂（gliadel）、戈舍瑞林（goserelin）、格拉司琼盐酸盐（granisetronHCl）、组氨瑞林（histreline）、和美新（hycamtin）、氢化可的松（hydrocortone）、赤-羟基壬基腺嘌呤（eyrthro-hydroxynonyladenine）、羟基脲（hydroxyurea）、替伊莫单抗（ibritumomabtiuxetan）、伊达比星（idarubicin）、异环磷酰胺（ifosfamide）、干扰素α、干扰素-α2、干扰素α-2A、干扰素α-2B、干扰素α-n1、干扰素α-n3、干扰素β、干扰素γ-1a、白细胞介素-2、甘乐能（intronA）、易瑞沙（iressa）、伊立替康（irinotecan）、凯特瑞（kytril）、硫酸香菇多糖（lentinansulfate）、来曲唑（letrozole）、亚叶酸（leucovorin）、亮丙瑞林（leuprolide）、醋酸亮丙瑞林（leuprolideacetate）、左旋咪唑（levamisole）、左亚叶酸钙（levofolinicacidcalciumsalt）、左甲状腺素钠（levothroid）、左甲状腺素钠制剂（levoxyl）、洛莫司汀（lomustine）、氯尼达明（lonidamine）、屈大麻酚（marinol）、氮芥（mechlorethamine）、甲钴胺（mecobalamin）、醋酸甲氧孕酮（medroxyprogesteroneacetate）、醋酸甲地孕酮（megestrolacetate）、美法仑（melphalan）、menest、6-巯基嘌呤（6-mercaptopurine）、美司钠（Mesna）、甲氨蝶呤（methotrexate）、美特维克（metvix）、米替福新（miltefosine）、米诺环素（minocycline）、丝裂霉素C（mitomycinC）、米托坦（mitotane）、米托蒽醌（mitoxantrone）、曲洛司坦（Modrenal）、Myocet、萘达铂（nedaplatin）、neulasta、neumega、优保律（neupogen）、尼鲁米特（nilutamide）、诺瓦得士（nolvadex）、NSC-631570、OCT-43、奥曲肽（oxtreotide）、昂丹司琼盐酸盐（ondansetronHCl）、orapred、奥沙利铂（oxaliplatin）、紫杉醇（paclitaxel）、泼尼松磷酸钠制剂（pediapred）、培门冬酶（pegaspargase）、Pegasys、喷司他丁（pentostatin）、溶链菌（picibanil）、毛果芸香碱盐酸盐（pilocarpineHCl）、吡柔比星（pirarubicin）、普卡霉素（plicamycin）、卟吩姆钠（porfimersodium）、泼尼莫司汀（prednimustine）、泼尼松龙（prednisolone）、泼尼松（prednisone）、普雷马林（premarin）、丙卡巴肼（procarbazine）、procrit、雷替曲塞（raltitrexed）、RDEA119、rebif、铼-186依替膦酸（rhenium-186etidronate）、利妥昔单抗（rituximab）、roferon-A、罗莫肽（romurtide）、盐酸毛果芸香碱片剂（salagen）、善得定（sandostatin）、沙格司亭（sargramostim）、司莫司汀（semustine）、西佐喃（sizofiran）、索布佐生（sobuzoxane）、甲强龙（solu-medrol）、膦门冬酸（sparfosicacid）、干细胞疗法、链脲霉素（streptozocin）、锶-89氯化物、左甲状腺素钠（synthroid）、他莫昔芬（tamoxifen）、坦洛新（tamsulosin）、他索纳明（tasonermin）、tastolactone、泰索帝（taxotere）、替西白介素（teceleukin）、替莫唑胺（temozolomide）、替尼泊苷（teniposide）、丙酸睾丸酮（testosteronepropionate）、甲睾酮胶囊剂（testred）、硫鸟嘌呤（thioguanine）、塞替派（thiotepa）、促甲状腺激素（thyrotropin）、替鲁膦酸（tiludronicacid）、托泊替康（topotecan）、托瑞米芬（toremifene）、托西莫单抗（tositumomab）、曲妥单抗（trastuzumab）、曲奥舒凡（treosulfan）、维甲酸（tretinoin）、甲氨蝶呤（trexall）、三甲基密胺（trimethylmelanine）、三甲曲沙（trimetrexate）、醋酸曲普瑞林（triptorelinacetate）、双羟萘酸曲普瑞林（triptorelinpamoate）、UFT、尿苷（uridine）、戊柔比星（valrubicin）、维司力农（vesnarinone）、长春碱（vinblastine）、长春新碱（vincristine）、长春地辛（vindesine）、长春瑞滨（vinorelbine）、维鲁利秦（virulizin）、右雷佐生（zinecard）、净司他丁斯酯（zinostatinstimalamer）、枢复宁（zofran）、ABI-007、考比芬（acolbifene）、干扰素γ-1b（actimmune）、affinitak、氨基蝶呤（aminopterin）、阿左昔芬（arzoxifene）、asoprisnil、阿他美坦（atamestane）、阿曲生坦（atrasentan）、索拉非尼（sorafenib）、阿瓦斯丁（avastin）、CCI-779、CDC-501、西乐葆（celebrex）、西妥昔单抗（cetuximab）、克立那托（crisnatol）、醋酸环丙孕酮（cyproteroneacetate）、地西他滨（decitabine）、DN-101、多柔比星-MTC、dSLIM、度他雄胺（dutasteride）、edotecarin、依氟鸟氨酸（eflornithine）、伊沙替康（exatecan）、芬维A胺（fenrethinide）、二盐酸组胺（）、组氨瑞林水凝胶移植物（histrelinhydrogelimplant）、钬-166DOTMP、伊班膦酸（ibandronicacid）、干扰素γ、内含子-PEG、伊沙匹隆（ixabepilone）、钥空虫戚血兰素（keyholelimpethemocyanin）、L-651582、兰瑞肽（lanreotide）、拉索昔芬（lasofoxifene）、libra、lonafarnib、米泼昔芬（miproxifene）、米诺磷酸（minodronate）、MS-209、liposomalMTP-PE、MX-6、那法瑞林（nafarelin）、奈莫柔比星（nemorubicin）、新伐司他（neovastat）、诺拉曲塞（nolatrexed）、奥利默森（oblimersen）、onco-TCS、螺内酯（osidem）、聚谷氨酸紫杉醇（paclitaxelpolyglutamate）、帕米膦酸二钠（pamidronatedisodium）、PN-401、QS-21、夸西泮（quazepam）、R-1549、雷洛昔芬（raloxifene）、豹蛙酶（ranpirnase）、13-顺-维甲酸（13-cistetinoicacid）、沙铂（satraplatin）、西奥骨化醇（seocalcitol）、T-138067、特罗凯（tarceva）、taxoprexin、胸腺素α-1、噻唑呋林（tiazofurine）、tipifarnib、替拉扎明（tirapazamine）、TLK-286、托瑞米芬（toremifene）、TransMID-107R、伐司朴达（valspodar）、伐普肽（vapreotide）、瓦他拉尼（vatalanib）、维替泊芬（verteporfin）、长春氟宁（vinflunine）、Z-100、唑来膦酸（zoledronicacid），或其结合物。
可加入组合物的任选的抗过度增殖剂包括，但不限于，在第11版的MerckIndex,(1996)——其通过引用的方式纳入——中癌症化疗药物方案中所列举的化合物，如天冬酰胺酶（asparaginase）、博来霉素、卡铂、卡莫司汀（carmustine）、苯丁酸氮芥（chlorambucil）、顺铂、L-天冬酰胺酶（colaspase）、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、柔红霉素（daunorubicin）、多柔比星(阿霉素)、表柔比星、依托泊苷、5-氟尿嘧啶、六甲基密胺（hexamethylmelamine）、羟基脲、异环磷酰胺、伊立替康、亚叶酸、洛莫司汀、氮芥（mechlorethamine）、6-巯基嘌呤、美司钠、甲氨蝶呤、丝裂霉素C、米托蒽醌、泼尼松龙、泼尼松、丙卡巴肼、雷洛昔芬、链脲霉素、他莫昔芬、硫鸟嘌呤、托泊替康、长春碱、长春新碱和长春地辛。
适合于本发明组合物使用的其他抗过度增殖剂包括，但不限于，GoodmanandGilman'sThePharmacologicalBasisofTherapeutics(NinthEdition),editorMolinoffetal.,publ.byMcGraw-Hill,pages1225-1287,(1996)——其通过引用的方式纳入本文——中认可用于治疗的肿瘤性疾病的那些化合物，如氨基格鲁米特、L-天冬酰胺酶、硫唑嘌呤、5-氮杂胞苷克拉屈滨、白消安、二乙基己烯雌酚、2',2'-二氟脱氧胞苷酸、多西他赛、赤-羟基壬基腺嘌呤(erythrohydroxynonyladenine)、乙炔雌二醇、5-氟脱氧尿苷、5-氟脱氧尿苷一磷酸、磷酸氟达拉滨、氟甲睾酮、氟他胺、己酸羟孕酮、伊达比星、干扰素、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、美法仑、米托坦、紫杉醇、喷司他丁、N-膦酰基乙酰基-L-天冬氨酸(PALA)、普卡霉素、司莫司汀、替尼泊苷、丙酸睾丸酮、塞替派、三甲基密胺、尿苷和长春瑞滨。
适合于本发明组合物使用的其他抗过度增殖剂包括，但不限于，其他抗癌剂如埃博霉素（epothilone）及其衍生物，伊立替康、雷洛昔芬和托泊替康。
本发明化合物还可与蛋白质治疗剂结合给药。适用于治疗癌症或其他血管原性障碍以及适合与本发明组合物使用的所述蛋白质治疗剂包括，但不限于，干扰素(例如，干扰素α、β或γ)、超激动型单克隆抗体、Tuebingen、TRP-1蛋白质疫苗、初乳激肽、抗-FAP抗体、YH-16、吉姆单抗、英夫利昔单抗（infliximab）、西妥昔单抗、曲妥单抗、地尼白介素毒素连接物、利妥昔单抗、胸腺素α-1、贝伐单抗（bevacizumab）、美卡舍明、美卡舍明林菲培（mecaserminrinfabate）、奥普瑞白介素（oprelvekin）、那他珠单抗（natalizumab）、rhMBL、MFE-CP1+ZD-2767-P、ABT-828、ErbB2-特异性免疫毒素、SGN-35、MT-103、林菲培（rinfabate）、AS-1402、B43-染料木黄酮（B43-genistein）、L-19基的放射免疫治疗剂、AC-9301、NY-ESO-1疫苗、IMC-1C11、CT-322、rhCC10、r(m)CRP、MORAb-009、aviscumine、MDX-1307、Her-2疫苗、APC-8024、NGR-hTNF、rhH1.3、IGN-311、内皮他丁（endostatin）、volociximab、PRO-1762、来沙木单抗（lexatumumab）、SGN-40、帕妥珠单抗（pertuzumab）、EMD-273063、L19-IL-2融合蛋白、PRX-321、CNTO-328、MDX-214、替加泊肽（tigapotide）、CAT-3888、拉贝珠单抗（labetuzumab）、α-发射颗粒的放射性同位素连接的林妥珠单抗（alpha-particle-emittingradioisotope-linkedlintuzumab）、EM-1421、过急性疫苗（HyperAcute疫苗）、tucotuzumabcelmoleukin、加利昔单抗（galiximab）、HPV-16-E7、Javelin-前列腺癌、Javelin-黑素瘤、NY-ESO-1疫苗、EGF疫苗、CYT-004-MelQbG10、WT1肽、奥戈伏单抗（oregovomab）、ofatumumab、扎芦木单抗（zalutumumab）、cintredekinbesudotox、WX-G250、Albuferon、阿泊西普（aflibercept）、狄诺塞麦（denosumab）、疫苗、CTP-37、依芬古单抗（efungumab）或131I-chTNT-1/B。可用作蛋白质治疗剂的单克隆抗体包括，但不限于，莫罗单抗-CD3（muromonab-CD3）、阿昔单抗（abciximab）、依决洛单抗（edrecolomab）、达克珠单抗（daclizumab）、gentuzumab、阿仑单抗（alemtuzumab）、替伊莫单抗、西妥昔单抗、贝伐单抗（bevicizumab）、依法利珠单抗（efalizumab）、阿达木单抗（adalimumab）、奥马珠单抗（omalizumab）、莫罗单抗-CD3（muromomab-CD3）、利妥昔单抗、达克珠单抗、曲妥单抗、帕利珠单抗（palivizumab）、巴利昔单抗（basiliximab）和英夫利昔单抗。
通常，细胞毒素剂和/或细胞抑制剂与本发明化合物或组合物结合使用将可：
(1)与单独给予任一种试剂相比，在减少肿瘤生长或甚至消除肿瘤中产生更好的效力，
(2)提供所给予的化疗剂的较少的给药量，
(3)提供被患者良好耐受的化学疗法治疗，其在与用单一试剂化学疗法和某些其他结合疗法所观察的相比具有较少有害药理学并发症，
(4)提供对哺乳动物（尤其是人）的更广谱的不同癌症类型的治疗，
(5)提供在所治疗的患者中更高的应答率，
(6)提供在所治疗的患者中与标准化学疗法治疗相比更长的存活时间，
(7)提供更长时间的肿瘤进程，和/或
(8)与其他癌症试剂结合物产生拮抗作用的已知情况相比，产生至少与单独使用所述试剂一样良好的效力和耐受性结果。
使细胞对辐射敏感的方法
在本发明的一个独特的实施方案中，本发明化合物可用于使细胞对辐射敏感。也就是说，在细胞辐射处理之前用本发明化合物处理细胞使得细胞与不用本发明化合物进行任何处理的细胞相比对DNA损害和细胞死亡更敏感。在一个方面，细胞用至少一种本发明化合物进行处理。
因此，本发明还提供了杀死细胞的方法，其中对细胞给予一种或多种本发明化合物并结合常规放射疗法。
本发明还提供了使细胞对细胞死亡更敏感的方法，其中所述细胞在处理细胞以引起或诱导细胞死亡之前用一种或多种本发明化合物处理。在一个方面，在细胞用一种或多种本发明化合物处理后，细胞用至少一种化合物或至少一种方法或其结合进行处理，以便引起DNA损害，从而达到抑制正常细胞的功能或杀死细胞的目的。
在一个实施方案中，细胞通过用至少一种DNA损害剂处理细胞而杀死。也就是说，用一种或多种本发明化合物处理细胞使细胞过对细胞死亡敏感后，将细胞用至少一种DNA损害剂处理以杀死细胞。本发明可用的DNA损害剂包括，但不限于，化疗剂(如，顺铂)、电离辐射(X-射线、紫外线照射)、致癌剂和诱变剂。
在另一个实施方案中，细胞通过用至少一种引起或诱导DNA损害的方法处理细胞而杀死。此类方法包括，但不限于，激活细胞信号通路——当该通路被激活时导致DNA损害；抑制细胞信号通路——当该通路被抑制时导致DNA损害；以及诱导细胞中生物化学变化，其中所述变化导致DNA损害。作为一个非限制实例，细胞中DNA修复通路可被抑制，从而防止DNA损害的修复并导致细胞中DNA损害的异常累积。
在本发明的一个方面，本发明化合物在进行辐射或其他诱导细胞中DNA损害之前给予细胞。在本发明的另一个方面，本发明化合物在进行辐射或其他诱导细胞中DNA损害的同时给予细胞。在本发明的又一个方面，本发明化合物在辐射或其他诱导细胞中DNA损害开始之后立即给予细胞。
在另一方面，细胞为体外的。在另一个实施方案中，细胞为体内的。
如上所述，令人惊奇地发现本发明化合物有效抑制Mps-1并且可因此用于治疗或预防不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答、或不适当的细胞炎症应答的疾病，或伴随有不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答、或不适当的细胞炎症应答的疾病，特别是其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答、或不适当的细胞炎症应答是由Mps-1激酶介导的疾病，例如血液肿瘤、实体瘤，和/或其转移灶，如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、头部和颈部肿瘤包括脑肿瘤和脑转移灶，胸部的肿瘤包括非小细胞和小细胞肺肿瘤，胃肠肿瘤、内分泌肿瘤、乳房和其他妇科肿瘤、泌尿学肿瘤包括肾脏、膀胱和前列腺肿瘤，皮肤瘤以及肉瘤，和/或其转移灶。
因此，根据另一方面，本发明涵盖了用于治疗或预防上述疾病的本文所述的和所定义的通式(I)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐——特别为可药用盐——或它们的混合物。
因此，本发明的另一个具体方面是上述通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐——特别为可药用盐——或它们的混合物用于治疗或预防疾病的用途。
因此，本发明的另一个具体方面是上述通式(I)的化合物用于制备治疗或预防疾病的药物组合物的用途。
在前述两段中所提到的疾病是不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答、或不适当的细胞炎症应答的疾病，或伴随有不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答、或不适当的细胞炎症应答的疾病，特别是其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答、或不适当的细胞炎症应答是由Mps-1激酶介导的疾病，例如血液肿瘤、实体瘤，和/或其转移灶，如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、头部和颈部肿瘤包括脑肿瘤和脑转移灶，胸部的肿瘤包括非小细胞和小细胞肺肿瘤，胃肠肿瘤、内分泌肿瘤、乳房和其他妇科肿瘤、泌尿学肿瘤包括肾脏、膀胱和前列腺肿瘤，皮肤瘤以及肉瘤，和/或其转移灶。
本发明上下文中的术语“不适当的”，具体在本文所使用的“不适当的细胞免疫应答，或不适当的细胞炎症应答”的上下文中的术语“不适当的”，应理解为优选指低于或大于正常的应答，其与所述疾病的病理学相关、或者引起或导致所述疾病的病理学。
优选地，所述用途是预防或治疗疾病，其中所述疾病为血液肿瘤、实体瘤和/或其转移灶。
治疗过度增殖性（hyper-proliferative）病症的方法
本发明涉及使用本发明化合物及其组合物治疗哺乳动物过度增殖性病症的方法。化合物可用于对细胞增殖和/或细胞分裂实现抑制、阻断、减少、降低等，和/或产生凋亡。该方法包含对有需要的哺乳动物（包括人）给予有效治疗疾病的量的本发明化合物或其可药用盐、异构体、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂合物或酯等。过度增殖性病症包括，但不限于，例如，银屑病、瘢痕瘤，以及其他影响皮肤的超常增生，良性前列腺增生(BPH)，实体瘤，如乳癌、呼吸道癌、脑癌、生殖器官癌、消化道癌、泌尿道癌、眼癌、肝癌、皮肤癌、头部癌和颈部癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌及其远端转移灶。那些病症还包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。
乳癌的实例包括，但不限于，侵润性导管癌、侵润性小叶癌、原位管癌和原位小叶癌。
呼吸道癌的实例包括，但不限于，小细胞肺癌和非小细胞肺癌，以及支气管腺瘤和胸膜肺母细胞瘤。
脑癌的实例包括，但不限于，脑干和下丘脑神经胶质瘤、小脑和大脑星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、室管膜瘤，以及神经外胚层瘤和松果体瘤。
男性生殖器官的肿瘤包括，但不限于，前列腺癌和睾丸癌。女性生殖器官的肿瘤包括，但不限于，子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、阴道癌和外阴癌，以及子宫的肉瘤。
消化道肿瘤包括，但不限于，肛门癌、结肠癌、结肠直肠癌、食管癌、胆囊癌、胃癌、胰脏癌、直肠癌、小肠癌和唾液腺癌。
泌尿道肿瘤包括，但不限于，膀胱癌、阴茎癌、肾癌、肾盂癌、输尿管癌、尿道癌和人乳头状肾癌。
眼癌包括，但不限于，眼内黑素瘤和视网膜母细胞瘤。
肝癌的实例包括，但不限于，肝细胞癌(具有或不具有纤维板层变异体的肝细胞癌)、胆管癌(肝内胆管癌)和混合的肝细胞胆管癌。
皮肤癌包括，但不限于，鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、恶性黑素瘤、梅克尔细胞皮肤癌和非黑素瘤皮肤癌。
头颈癌包括，但不限于，喉癌、咽下癌、鼻咽癌、口咽癌、唇癌和口腔癌以及鳞状细胞。淋巴瘤包括，但不限于，AIDS-相关的淋巴瘤、非何杰金淋巴瘤、皮肤T淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、何杰金病，和中枢神经系统的淋巴瘤。
肉瘤包括，但不限于，软组织的肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤和横纹肌肉瘤。
白血病包括，但不限于，急性髓性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病和毛细胞性白血病。
这些病症已在人中良好地表征，而且在其他哺乳动物中存在类似的病因学，可通过给予本发明药物组合物而治疗。
本文所使用的术语“治疗（treating，treatment）”以常规方式使用，例如，管理或照顾受试者以抵抗、减轻、减少、缓解、改善疾病或病症（例如癌）的症状等。
治疗激酶病症的方法
本发明还提供了治疗与迷乱丝裂原细胞外激酶活性相关的病症的方法，所述病症包括，但不限于，中风、心力衰竭、肝肿大、心肥大、糖尿病、阿尔茨海默病、囊性纤维化、异种移植物排斥症状、感染性休克或哮喘。
有效量的本发明化合物可用于治疗此类病症，包括以上背景技术部分中所提及的那些疾病(例如，癌症)。但是，此类癌症和其他疾病可用本发明化合物进行治疗，不论作用机制和/或激酶和病症之间的关系如何。
短语“迷乱的激酶活性”或“迷乱的酪氨酸激酶活性”包括编码激酶的基因或其编码的多肽的任意异常表达或活性。此类迷乱的活性的实例包括，但不限于，基因或多肽的过度表达；基因扩增；产生组成活性的或过度活性的激酶活性的突变；基因突变、缺失、臵换、加入等。
本发明还提供了抑制激酶活性（尤其是丝裂原细胞外激酶活性）的方法，包括给予有效量的本发明化合物，包括其盐、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂合物、前药（例如，酯），及其非对映异构体形式。激酶活性可在细胞中抑制（例如，体外），或在哺乳动物受试者（尤其是需要治疗的人患者）的细胞中抑制。
治疗血管原性病症的方法
本发明还提供了治疗与过度的和/或异常的血管发生有关的病症和疾病的方法。
血管发生的不适当的表达和异位表达可对生物体是有害的。许多病理学症状与外部血管的生长有关。这些包括，例如，糖尿病性视网膜病、缺血性视网膜静脉闭塞和早产儿视网膜病[Aielloetal.NewEngl.J.Med.1994,331,1480;Peeretal.Lab.Invest.1995,72,638]、与年龄相关的黄斑退行性改变[AMD；参见，Lopezetal.Invest.Opththalmol.Vis.Sci.1996,37,855]、新生血管性青光眼、银屑病、晶体后纤维增生症、血管纤维瘤、炎症、类风湿性关节炎(RA)、再狭窄、支架内再狭窄、血管移植物再狭窄（vasculargraftrestenosis）等。此外，与癌性组织和新生物组织有关的增加的血液供给，促进生长，导致肿瘤快速增大和转移。而且，肿瘤中新血管和淋巴管的生长为脱离细胞提供逃脱路径，促进癌症的转移和由此的扩散。因此，本发明化合物可用于治疗和/或预防上述血管发生病症的任一种，例如通过抑制和/或减少血管形成；通过实现对内皮细胞增殖或血管发生所涉及的其他类型的抑制、阻断、减少、降低等，以及引起所述细胞类型的细胞死亡或凋亡。
剂量和给药
基于已知可用于治疗过度增殖性病症和血管原性病症的化合物的标准实验室评价技术，通过用于确定对以上所指定的哺乳动物病症的治疗的标准毒性测试和标准药理学测试，并通过将这些结果与用于治疗这些病症的已知药物的结果进行比较，可容易确定本发明化合物用于治疗各所需适应症的有效剂量。在这些病症之一的治疗中待给予的活性成分的量可根据以下考量而广泛地变化：具体化合物和所使用的计量单位、给药方式、治疗周期、所治疗的患者的年龄和性别，以及所治疗的病症的性质和程度。
待给予的活性成分的总量通常在约0.001mg/kg体重/天至约200mg/kg体重/天，并优选约0.01mg/kg体重/天至约20mg/kg体重/天的范围内。临床上可用的剂量方案在每天定量一次至三次至每四周定量一次的范围内。此外，“休药期（drugholiday）”，即其中患者持续一定时间未给予药物，可能有益于药理学效果和耐药性之间的整体平衡。单位剂量可包含约0.5mg至约1500mg的活性成分，并且可每天给药一次或多次或每天给药少于一次。通过注射（包括静脉、肌内、皮下和肠胃外注射）和使用滴注技术给予的平均日剂量优选为0.01至200mg/kg总体重。平均每日直肠给药方案优选为0.01至200mg/kg总体重。平均每日阴道给药方案优选为0.01至200mg/kg总体重。平均每日局部给药方案优选为每日一次至四次所给予的0.1-200mg。经皮浓度优选为维持0.01至200mg/kg的日剂量所需的浓度。平均每日吸入剂量方案优选为0.01-100mg/kg总体重。
当然，每个患者的具体初始剂量方案和持续剂量方案根据以下条件而变化：由主治诊断医生所确定的病症的性质和严重度、所使用的具体化合物的活性、患者的年龄和总体条件、给药时间、给药途径、药物的排泄率、药物结合等。本发明化合物或其可药用盐或酯或其组合物的所需治疗模式和剂量数目可由本领域技术人员使用常规治疗测试而确定。
优选地，所述方法的疾病是血液肿瘤、实体瘤和/或其转移灶。
本发明的化合物可特别地用于治疗和预防肿瘤生长和转移灶，特别是实体瘤的所有适应症和阶段，进行或不进行肿瘤生长的预治疗。
测试具体药理学或药学性质的方法是本领域技术人员熟知的。
本文所述的实施例测试试验用于举例说明本发明，本发明不限于所给定的实施例。
生物学测定：增殖测定
将培养的肿瘤细胞(MCF7，激素依赖性人乳腺癌细胞，ATCCHTB22；NCI-H460，人非小细胞肺癌细胞，ATCCHTB-177；DU145，非激素依赖性人前列腺癌细胞，ATCCHTB-81；HeLa-MaTu，人宫颈癌细胞，EPO-GmbH，Berlin；HeLa-MaTu-ADR，多重耐药的人宫颈癌细胞，EPO-GmbH，Berlin；HeLa人宫颈肿瘤细胞，ATCCCCL-2；B16F10小鼠黑色素瘤细胞，ATCCCRL-6475)以5000个细胞/孔(MCF7,DU145,HeLa-MaTu-ADR)、3000个细胞/孔(NCI-H460,HeLa-MaTu,HeLa)或1000个细胞/孔(B16F10)的密度放臵于96孔多滴定板（multititerplate）中，其各自为补充有10%胎牛血清的200μl生长培养基中的形式。24小时后，将一个板（零点板）的细胞用结晶紫（参见以下）染色，同时其他板的培养基用新鲜培养基(200μl)替代。向其中加入各种浓度的测试物质(0μM，以及在0.01-30μM范围内；溶剂二甲基亚砜的终浓度为0.5%)。将细胞在测试物质存在下孵育4天。细胞增殖通过用结晶紫染色细胞而测定：所述细胞通过加入20μl/测量点的11%戊二醛溶液在室温下持续15分钟而固定。被固定的细胞用水进行三次洗涤循环后，将板在室温下干燥。细胞通过加入100μl/测量点的0.1%结晶紫溶液(pH3.0)而染色。被染色的细胞用水进行三次洗涤循环后，将板在室温下干燥。染料通过加入100μl/测量点的10%乙酸溶液而溶解。消光（extinction）通过在595nm波长下的光度测定法而测定。通过将测量值归一化为零点板的消光值(=0%)和未处理(0μm)细胞的消光值(=100%)而计算细胞数目的改变，以百分比计。IC50值通过使用公司自有软件的4个参数配合而测定。
Mps-1激酶测定
人激酶Mps-1使生物素化的底物肽磷酸化。磷酸化产物的检测通过时间分辨荧光共振能量传递(TR-FRET)实现，从作为供体的铕标记的抗-磷酸基-丝氨酸/苏氨酸抗体、至作为受体的用交联的别藻蓝蛋白标记的抗生蛋白链霉素（SA-XLent）。测试化合物的激酶活性抑制作用。
使用N-末端GST-标记的人全长重组体Mps-1激酶(购自Invitrogen,Karslruhe,Germany,cat.noPV4071)。使用氨基酸序列PWDPDDADITEILG的生物素化肽(酰胺形式的C-端，购自BiosynthanGmbH,Berlin)作为激酶反应的底物。
为了测定，将50nl的测试化合物在DMSO中的100倍浓缩溶液吸入黑的低容量的384孔微量滴定板(GreinerBio-One,Frickenhausen,Germany)中，加入2μl的Mps-1在测试缓冲液[0.1mM邻钒酸钠，10mMMgCl2，2mMDTT，25mMHepespH7.7，0.05%BSA，0.001%PluronicF-127]中的溶液，并将混合物在22°C孵育15min，以使测试化合物在激酶反应开始前与Mps-1预结合。随后，通过加入3μl的16.7腺苷三磷酸(ATP,16.7μM=>在5μl测试体积中的终浓度为10μM)和肽底物(1.67μM=>在5μl测试体积中的终浓度为1μM)在测试缓冲液中的溶液而启动激酶反应，并将所得混合物在22°C孵育持续60min的反应时间。将Mps-1在测定中的浓度调节至酶活性份额，并将其进行适当选择以使测定在线性范围内，常用的酶浓度在约1nM(5μl测试体积中的终浓度)的范围内。通过加入3μl的HTRF检测试剂的溶液(100mMHepespH7.4，0.1%BSA，40mMEDTA，140nM抗生蛋白链菌素-XLent[#61GSTXLB,Fa.CisBiointernational,Marcoule,France]，1.5nM抗-磷酸基(Ser/Thr)-铕-抗体[#AD0180,PerkinElmerLAS,Rodgau-Jügesheim,Germany]而停止反应。
将所得混合物在22°C孵育1h，以将磷酸化的肽与抗-磷酸基(Ser/Thr)-铕-抗体结合。随后，磷酸化的底物的量通过测量从铕标记的抗-磷酸基(Ser/Thr)抗体至抗生蛋白链菌素-XLent的共振能量转移而评估。因此，在350nm激发后在620nm和665nm处在ViewluxTR-FRET读取器(PerkinElmerLAS,Rodgau-Jügesheim,Germany)中测量荧光发射。“空白校正的标准化比例”(Viewlux专有读出，类似于在665nm和622nm的发射的常规比例，其中在计算比例之前，空白和Eu-供体串扰从665nm信号中减去)用作磷酸化底物的量的量度。将数据标准化(不含抑制剂的酶反应=0%抑制，所有其他测定组分但不是酶=100%抑制)。将测试化合物以20μM至1nM范围内的10个不同浓度(20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nM和1nM，在测定前以100倍浓缩母液的水平通过连续的1:3稀释而制得的稀释系列)在相同微量滴定板上进行测试，每个浓度重复两次数值，并且IC50值通过使用内部软件的4个参数配合而计算得到。
纺锤体组装检验点测定
纺锤体组装检验点确保在有丝分裂过程中染色体的适当分离。一旦进入有丝分裂，染色体开始缩聚，其伴随有组蛋白H3在丝氨酸10上的磷酸化。组蛋白H3在丝氨酸10上的脱磷酸化开始于分裂后期并结束于分裂末期早期。因此，组蛋白H3在丝氨酸10上的磷酸化可用作有丝分裂中的细胞标记。诺考达唑（Nocodazole）是微管去稳定物质（microtubuledestabilizingsubstance）。因此，诺考达唑干扰微管动力学并动员纺锤体组装检验点。细胞在G2/M转变时停止有丝分裂并显示出在丝氨酸10上的磷酸化的组蛋白H3。通过Mps-1抑制剂抑制纺锤体组装检验点比在诺考达唑存在下的有丝分裂阻断更重要，并且细胞过早地完成有丝分裂。该变更通过具有组蛋白H3在丝氨酸10上的磷酸化的细胞的减少而检测到。该下降用作测定本发明化合物诱导有丝分裂突破点（mitoticbreakthrough）能力的标记。
将人宫颈肿瘤细胞株HeLa(ATCCCCL-2)的培养细胞以2500个细胞/孔的密度放臵于384孔微量滴定板，其为在补充有1%(v/v)谷氨酰胺、1%(v/v)青霉素、1%(v/v)链霉素和10%(v/v)胎牛血清的20μl达尔伯克培养基(w/o苯酚红，w/o丙酮酸钠，w1000mg/ml葡萄糖，w维生素B6)中的形式。在37°C孵育过夜后，将10μl/孔诺考达唑以0.1μg/ml的终浓度加入细胞中。孵育24h后，将细胞停止于细胞周期进程的G2/M期。将溶解于二甲基亚砜(DMSO)的测试化合物以多种各种浓度(0μM，以及在0.005μM–10μM范围内；溶剂DMSO的终浓度为0.5%(v/v))加入。将细胞在测试化合物存在下于37°C下在孵育4h。此后，将细胞固定于以4%(v/v)的低聚甲醛在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的溶液于低聚甲醛在4°C下固定过夜，随后以在0.1%(v/v)的TritonXTM100在PBS中的TritonXTM100溶液在室温下浸透20min，并以0.5%(v/v)在PBS中的牛血清白蛋白(BSA)在PBS中的溶液在室温下阻断15min。用PBS洗涤后，将20μl/孔的抗体溶液(抗-磷酸基-组蛋白H3克隆3H10,FITC;Upstate,Cat#16-222;1:200稀释)加入细胞中，其在室温下孵育2h。然后，将细胞用PBS洗涤，并将20μl/孔HOECHST33342染料溶液(5μg/ml)加入细胞中，并将细胞在室温下黑暗中孵育12min。将细胞用PBS洗涤两次，随后用PBS掩蔽并在4°C贮存直至分析。将图像用由PerkinElmerOPERATM高含量分析读取器（PerkinElmerOPERATMHigh-ContentAnalysisreader）获得。将图像用购自Moleculardevices的图像分析软件MetaXpressTM使用细胞周期应用模块进行分析。在该测定中，测量了两个标签HOECHST33342和在丝氨酸10上的磷酸化组蛋白H3。HOECHST33342标记DNA并用于对细胞数目进行计数。在丝氨酸10上的磷酸化的组蛋白H3的染色测定决定了有丝分裂细胞的数目。抑制Mps-1减少了在诺考达唑存在下有丝分裂细胞的数目，诺考达唑表示不恰当的有丝分裂进程。未加工的测定数据由四个参数的对数回归分析进行进一步分析以测定每个测试化合物的IC50值。
对本领域技术人员明显的是，用于其他Mps激酶的测定可使用适当试剂类似进行。
因此，本发明化合物有效抑制一种或多种Mps-1激酶，并因此适用于治疗或预防不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答、或不适当的细胞炎症应答的疾病，特别是其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答、或不适当的细胞炎症应答是由Mps-1激酶介导的疾病，更特别是其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答、或不适当的细胞炎症应答的疾病是血液肿瘤、实体瘤，和/或其转移灶，如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、头部和颈部肿瘤包括脑肿瘤和脑转移灶，胸部的肿瘤包括非小细胞和小细胞肺肿瘤，胃肠肿瘤、内分泌肿瘤、乳房和其他妇科肿瘤、泌尿学肿瘤包括肾脏、膀胱和前列腺肿瘤，皮肤瘤以及肉瘤，和/或其转移灶。

Claims (7)

1.通式(I)的化合物：
其中：
R1表示苯基或吡啶基
-其被选自以下的取代基相同地或不同地取代一次或多次：
-N(H)C(＝O)R6、-C(＝O)N(H)R6；
并且
-其任选地被选自以下的取代基Rxy相同地或不同地取代一次或多次：
卤素-、C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-；
R2表示苯基或吡啶基
-其被选自以下的取代基相同地或不同地取代一次或多次：
R9-、R9-(C1-C6烷基)-、R9-O-、-C(＝O)R9、-C(＝O)N(H)R9、-NR9R7、-C(＝O)NR9R7、R9-S(＝O)2-；
并且
-其任选地被选自以下的取代基相同地或不同地取代一次或多次：
卤素-、C1-C6烷基-、卤代C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、卤代C1-C6烷氧基-、R8-S-；
R3表示氢原子；
R4表示氢原子；
R5表示氢原子；
R6表示选自以下的基团：
-(CH2)q-(C3-C6环烷基)、-(CH2)q-苯基；
所述基团任选地被选自以下的基团相同地或不同地取代一次或多次：
卤素、C1-C6烷基；
R7表示氢原子；
R8表示C1-C6烷基-；
R9表示3元至10元杂环烷基-；
所述基团任选地被选自以下的基团相同地或不同地取代一次或多次：
卤素-、羟基-、C1-C6烷基-、-(CH2)q-(C3-C6环烷基)、-C(＝O)R8、-C(＝O)O-R8；
或
R9和R7，
与其所连接的氮原子一起，
表示3元至10元杂环烷基-，
其任选地被选自以下的基团相同地或不同地取代一次或多次：
卤素、羟基、C1-C6烷基-或-C(＝O)O-R8；
q表示1的整数；
或其立体异构体、互变异构体或盐，或它们的混合物。
2.以下化合物：
2-环丙基-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(吗啉-4-基羰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺、
2-环丙基-N-[4-(2-{[2-乙氧基-4-(吗啉-4-基羰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺、
2-环丙基-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺三氟乙酸盐、
2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(吗啉-4-基羰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺、
N-[4-(2-{[2-乙氧基-4-(吗啉-4-基羰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)乙酰胺、
N-[4-(2-{[4-(4,4-二甲基-4,5-二氢-1,3-噁唑-2-基)-2-甲氧基苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)乙酰胺、
2-(4-氟苯基)-N-{4-[2-({2-甲氧基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯基}乙酰胺、
4-(3-乙氧基-4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯、
N-[4-(2-{[2-乙氧基-4-(哌嗪-1-基羰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)乙酰胺、
N-(4-{2-[(4-{[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-2-乙氧基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}苯基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺、
2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺三氟乙酸盐、
2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[4-(吗啉-4-基羰基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺、
N-(环丙基甲基)-4-(2-{[2-甲氧基-4-(吗啉-4-基羰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺、
N-(环丙基甲基)-4-(2-{[2-乙氧基-4-(吗啉-4-基羰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺、
N-(环丙基甲基)-4-(2-{[4-(4,4-二甲基-4,5-二氢-1,3-噁唑-2-基)-2-甲氧基苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺、
4-[(6-{4-[(环丙基甲基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-3-乙氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺、
N-(环丙基甲基)-4-(2-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺三氟乙酸盐、
N-(环丙基甲基)-4-(2-{[4-(吗啉-4-基羰基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺、
N-(4-氟苄基)-4-(2-{[2-甲氧基-4-(吗啉-4-基羰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺、
4-(2-{[2-乙氧基-4-(吗啉-4-基羰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N-(4-氟苄基)苯甲酰胺、
2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[4-(吗啉-4-基羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺、
2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺、
N-[4-(2-{[2-乙氧基-4-(2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)乙酰胺、
2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[4-甲基-6-(2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基)吡啶-3-基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺、
N-[4-(2-{[4-(4,5-二氢-1,3-噁唑-2-基)-2-甲氧基苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)乙酰胺、
N-[4-(2-{[4-(4,5-二氢-1,3-噁唑-2-基)-2-甲基苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)乙酰胺、
2-(4-氟苯基)-N-{4-[2-({2-甲氧基-4-[(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基羰基]苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯基}乙酰胺、
2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基羰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺、
N-{4-[2-({4-[(1,1-二氧化硫代吗啉-4-基)羰基]-2-甲氧基苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯基}-2-(4-氟苯基)乙酰胺、
2-(4-氟苯基)-N-{4-[2-({4-[(3-羟基氮杂环丁-1-基)羰基]-2-甲氧基苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯基}乙酰胺、
2-(4-氟苯基)-N-{4-[2-({4-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-2-甲氧基苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯基}乙酰胺、
4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-甲氧基-N-(氧杂环丁-3-基)苯甲酰胺、
N-[4-(2-{[4-(氮杂环丁-1-基羰基)-2-甲氧基苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)乙酰胺、
N-[4-(2-{[2-乙氧基-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基羰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)乙酰胺、
N-{4-[2-({2-乙氧基-4-[(3-羟基氮杂环丁-1-基)羰基]苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯基}-2-(4-氟苯基)乙酰胺、
3-乙氧基-4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺、
2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基羰基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺、
2-(4-氟苯基)-N-{4-[2-({4-[(3-羟基氮杂环丁-1-基)羰基]-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯基}乙酰胺、
2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺、
2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺、
N-[4-(2-{[2-(2-氟乙氧基)-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基羰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)乙酰胺、
N-[4-(2-{[2-(2,2-二氟乙氧基)-4-(吗啉-4-基羰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)乙酰胺、
2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[4-(吗啉-4-基羰基)-2-(三氟甲基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺、
2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(吗啉-4-基甲基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺、
N-{4-[2-({2-乙氧基-4-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯基}-2-(4-氟苯基)乙酰胺、
2-(4-氟苯基)-N-{4-[2-({2-甲氧基-4-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯基}乙酰胺、
2-(4-氟苯基)-N-{4-[2-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]-2-(甲基硫基)苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯基}乙酰胺、
2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(吗啉-4-基磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺、
2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲基-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基羰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺、
2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲基-4-(吗啉-4-基羰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺、
2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺、
2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-5-(吗啉-4-基羰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺、
2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲基-6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺、
2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺、
N-{4-[2-({4-[(3-氟氮杂环丁-1-基)羰基]-2-甲氧基苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯基}-2-(4-氟苯基)乙酰胺、
N-(环丙基甲基)-4-(2-{[2-甲氧基-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基羰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺、
N-(4-氟苄基)-4-(2-{[2-甲氧基-4-(2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺、
4-(2-{[2-乙氧基-4-(2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N-(4-氟苄基)苯甲酰胺、
4-(2-{[4-(4,5-二氢-1,3-噁唑-2-基)-2-甲氧基苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N-(4-氟苄基)苯甲酰胺、
N-(4-氟苄基)-4-[2-({2-甲氧基-4-[(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基羰基]苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯甲酰胺、
N-(4-氟苄基)-4-(2-{[2-甲氧基-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基羰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺、
N-(4-氟苄基)-4-[2-({4-[(3-羟基氮杂环丁-1-基)羰基]-2-甲氧基苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯甲酰胺、
4-[2-({4-[(1,1-二氧化硫代吗啉-4-基)羰基]-2-甲氧基苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-N-(4-氟苄基)苯甲酰胺、
N-(4-氟苄基)-4-[2-({4-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-2-甲氧基苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯甲酰胺、
4-[(6-{4-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-3-甲氧基-N-(氧杂环丁-3-基)苯甲酰胺、
4-(2-{[2-乙氧基-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基羰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N-(4-氟苄基)苯甲酰胺、
4-[2-({4-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基]-2-乙氧基苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-N-(4-氟苄基)苯甲酰胺、
4-[2-({2-乙氧基-4-[(3-羟基氮杂环丁-1-基)羰基]苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-N-(4-氟苄基)苯甲酰胺、
N-(4-氟苄基)-4-(2-{[4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基羰基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺、
N-(4-氟苄基)-4-[2-({4-[(3-羟基氮杂环丁-1-基)羰基]-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯甲酰胺、
N-(4-氟苄基)-4-(2-{[4-(吗啉-4-基羰基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺、
N-(4-氟苄基)-4-(2-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺、
4-(2-{[4-(4-叔丁基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N-(4-氟苄基)苯甲酰胺、
N-(4-氟苄基)-4-(2-{[2-氟-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基羰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺、
N-(4-氟苄基)-4-(2-{[2-氟-4-(吗啉-4-基羰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺、
4-(2-{[2-(2,2-二氟乙氧基)-4-(吗啉-4-基羰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N-(4-氟苄基)苯甲酰胺、
N-(4-氟苄基)-4-(2-{[4-(吗啉-4-基羰基)-2-(三氟甲基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺、
N-(4-氟苄基)-4-[2-({2-甲氧基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯甲酰胺、
N-(4-氟苄基)-4-(2-{[2-甲氧基-4-(吗啉-4-基甲基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺、
N-(4-氟苄基)-4-[2-({2-甲氧基-4-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯甲酰胺、
N-(4-氟苄基)-4-[2-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]-2-(甲基硫基)苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯甲酰胺、
N-(4-氟苄基)-4-(2-{[2-甲基-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基羰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺、
N-(4-氟苄基)-4-(2-{[2-甲基-4-(吗啉-4-基羰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺、
N-(4-氟苄基)-4-(2-{[4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺、
N-(4-氟苄基)-4-(2-{[4-(吗啉-4-基羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺、
N-(4-氟苄基)-4-(2-{[2-甲氧基-5-(吗啉-4-基羰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺、
N-(4-氟苄基)-4-(2-{[2-甲基-6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺、
N-(4-氟苄基)-4-(2-{[2-甲基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺、
4-[2-({4-[(3-氟氮杂环丁-1-基)羰基]-2-甲氧基苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-N-(4-氟苄基)苯甲酰胺、
N-(4-氯苄基)-4-(2-{[2-甲氧基-4-(吗啉-4-基羰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺、
4-(2-{[2-甲氧基-4-(吗啉-4-基羰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N-(4-甲基苄基)苯甲酰胺、
2-氟-N-(4-氟苄基)-4-(2-{[2-甲氧基-4-(吗啉-4-基羰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺、
2-氟-N-(4-氟苄基)-4-(2-{[2-甲氧基-4-(吗啉-4-基甲基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺、
N-(4-氟苄基)-4-(2-{[2-甲氧基-4-(吗啉-4-基羰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2-甲基苯甲酰胺、
N-(4-氟苄基)-4-(2-{[2-甲氧基-4-(2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2-甲基苯甲酰胺、
2-氯-N-(4-氟苄基)-4-(2-{[2-甲氧基-4-(吗啉-4-基羰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺、
N-(4-氟苄基)-2-甲氧基-4-(2-{[2-甲氧基-4-(吗啉-4-基羰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺、
N-[2-氟-4-(2-{[2-甲氧基-4-(吗啉-4-基羰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)乙酰胺、
2-(4-氟苯基)-N-[5-(2-{[2-甲氧基-4-(吗啉-4-基羰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)吡啶-2-基]乙酰胺、
N-[5-(2-{[2-乙氧基-4-(吗啉-4-基羰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)吡啶-2-基]-2-(4-氟苯基)乙酰胺、
N-(2,4-二氟苄基)-4-(2-{[2-甲氧基-4-(2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2-甲基苯甲酰胺、
N-(4-氟苄基)-5-(2-{[2-甲氧基-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基羰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)吡啶-2-甲酰胺，
或其立体异构体、互变异构体或盐，或它们的混合物。
3.制备权利要求1的通式(I)化合物的方法，在该方法中使通式(5)的中间体化合物：
其中R1、R3、R4和R5如权利要求1的通式(I)的化合物所定义，与通式(5a)的化合物反应：
R2-Y
(5a)
其中R2如权利要求1的通式(I)的化合物所定义，并且Y代表三氟甲基磺酰基氧基或九氟丁基磺酰基氧基，
从而提供通式(I)的化合物：
其中R1、R2、R3、R4和R5如权利要求1的通式(I)的化合物所定义。
4.药物组合物，包含权利要求1或2的化合物或其立体异构体、互变异构体或可药用盐或它们的混合物，和可药用载体。
5.药物组合物，包含权利要求1或2的化合物或其立体异构体、互变异构体或可药用盐或它们的混合物，和可药用稀释剂。
6.药物结合物，包含：
-一种或多种权利要求1或2的化合物或其立体异构体、互变异构体或可药用盐或它们的混合物；
和
-一种或多种选自以下的试剂：紫杉烷；埃博霉素；泼尼松龙；地塞米松；雌莫司汀；长春碱；长春新碱；多柔比星；阿霉素；伊达比星；柔红霉素；博来霉素；依托泊苷；环磷酰胺；异环磷酰胺；丙卡巴肼；美法仑；5-氟尿嘧啶；卡培他滨；氟达拉滨；阿糖胞苷；Ara-C；2-氯-2′-去氧腺苷；硫鸟嘌呤；抗雄激素；铂衍生物；苯丁酸氮芥；甲氨蝶呤；以及利妥昔单抗。
7.权利要求1或2的化合物或其立体异构体、互变异构体或可药用盐或它们的混合物用于制备预防或治疗疾病的药物的用途，
其中所述疾病为以下疾病：不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答、或不适当的细胞炎症应答的疾病，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答、或不适当的细胞炎症应答是由Mps-1激酶介导的。
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