KR20130116067A - 치환된 트리아졸로피리딘 - Google Patents
치환된 트리아졸로피리딘 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20130116067A KR20130116067A KR1020137001039A KR20137001039A KR20130116067A KR 20130116067 A KR20130116067 A KR 20130116067A KR 1020137001039 A KR1020137001039 A KR 1020137001039A KR 20137001039 A KR20137001039 A KR 20137001039A KR 20130116067 A KR20130116067 A KR 20130116067A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- alkyl
- phenyl
- amino
- alkoxy
- pyridin
- Prior art date
Links
- 150000008523 triazolopyridines Chemical class 0.000 title description 5
- -1 triazolopyridine compound Chemical class 0.000 claims abstract description 516
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 383
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 292
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 109
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 11
- 230000002074 deregulated effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 8
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 claims abstract description 6
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims abstract description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 158
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 132
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 130
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 72
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 65
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 60
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 59
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 59
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 claims description 58
- 125000006584 (C3-C10) heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 53
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 53
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 52
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 52
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 34
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 30
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 25
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 20
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000004939 6-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC=C1* 0.000 claims description 16
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 16
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 12
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 11
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 10
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 7
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 6
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 claims description 6
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 claims description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 6
- WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N trifluoro($l^{1}-oxidanylsulfonyl)methane Chemical group [O]S(=O)(=O)C(F)(F)F WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 4
- DACWQSNZECJJGG-UHFFFAOYSA-N [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CN2N=CN=C21 DACWQSNZECJJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 claims description 3
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 claims description 3
- 208000002699 Digestive System Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 3
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 3
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 3
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- XBPVWRUBTGNYIT-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-n-[4-[2-[[4-methyl-6-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)pyridin-3-yl]amino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl]phenyl]acetamide Chemical compound CC1=CC(N2C(OCC2)=O)=NC=C1NC(=NN1C=2)N=C1C=CC=2C(C=C1)=CC=C1NC(=O)CC1=CC=C(F)C=C1 XBPVWRUBTGNYIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 claims description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 claims description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000001976 Endocrine Gland Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000009849 Female Genital Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 2
- 206010059282 Metastases to central nervous system Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims description 2
- 206010029098 Neoplasm skin Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N atenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 claims description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 2
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 claims description 2
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 claims description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 2
- 201000011523 endocrine gland cancer Diseases 0.000 claims description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 claims description 2
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 claims description 2
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 claims description 2
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 claims description 2
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HKLRDRRVDJFQBY-UHFFFAOYSA-N n-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-4-[2-[2-methoxy-4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)anilino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl]-2-methylbenzamide Chemical compound COC1=CC(N2C(OCC2)=O)=CC=C1NC(=NN1C=2)N=C1C=CC=2C(C=C1C)=CC=C1C(=O)NCC1=CC=C(F)C=C1F HKLRDRRVDJFQBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WIXVBJBPMIDVCP-UHFFFAOYSA-N n-[(4-fluorophenyl)methyl]-4-[2-[2-methoxy-4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)anilino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl]-2-methylbenzamide Chemical compound COC1=CC(N2C(OCC2)=O)=CC=C1NC(=NN1C=2)N=C1C=CC=2C(C=C1C)=CC=C1C(=O)NCC1=CC=C(F)C=C1 WIXVBJBPMIDVCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XMXFUEAFSFSSKP-UHFFFAOYSA-N n-[(4-fluorophenyl)methyl]-4-[2-[2-methoxy-4-(morpholine-4-carbonyl)anilino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl]-2-methylbenzamide Chemical compound COC1=CC(C(=O)N2CCOCC2)=CC=C1NC(=NN1C=2)N=C1C=CC=2C(C=C1C)=CC=C1C(=O)NCC1=CC=C(F)C=C1 XMXFUEAFSFSSKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005246 nonafluorobutyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 claims description 2
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 claims description 2
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 claims description 2
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 claims description 2
- 201000004477 skin sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 8
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims 1
- RVCKCEDKBVEEHL-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentachlorobenzyl alcohol Chemical compound OCC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl RVCKCEDKBVEEHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HUPVBFQYJHFONM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)acetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=C(F)C=C1 HUPVBFQYJHFONM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VOXBZHOHGGBLCQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3,7-dihydropurine-6-thione;hydrate Chemical compound O.N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2.N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 VOXBZHOHGGBLCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 claims 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 claims 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 claims 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 claims 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 claims 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 claims 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 claims 1
- DUSHUSLJJMDGTE-ZJPMUUANSA-N cyproterone Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 DUSHUSLJJMDGTE-ZJPMUUANSA-N 0.000 claims 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 claims 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 claims 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 claims 1
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 claims 1
- HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N epothilone A Chemical class C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@@H]2CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N 0.000 claims 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 229960002014 ixabepilone Drugs 0.000 claims 1
- FABUFPQFXZVHFB-CFWQTKTJSA-N ixabepilone Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@H](O)CC(=O)N1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 FABUFPQFXZVHFB-CFWQTKTJSA-N 0.000 claims 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 claims 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 claims 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 claims 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 13
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 240
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 156
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 152
- 239000000543 intermediate Chemical class 0.000 description 146
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 137
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 136
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 113
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 94
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 87
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 87
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 69
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 69
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 64
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 62
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 53
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 52
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 52
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 47
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 47
- NMMPMZWIIQCZBA-UHFFFAOYSA-M chloropalladium(1+);dicyclohexyl-[2-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]phenyl]phosphane;2-phenylethanamine Chemical compound [Pd+]Cl.NCCC1=CC=CC=[C-]1.CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 NMMPMZWIIQCZBA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 45
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 38
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 36
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 35
- QRXMUCSWCMTJGU-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-chloro-3-indolyl phosphate Chemical compound C1=C(Br)C(Cl)=C2C(OP(O)(=O)O)=CNC2=C1 QRXMUCSWCMTJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 32
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 31
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 29
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 28
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 25
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 25
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 23
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 23
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 21
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 20
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000002585 base Substances 0.000 description 20
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 19
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 19
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 16
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 15
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 14
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 14
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 14
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 14
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 14
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UEVXVBKBOFGKIN-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1Br UEVXVBKBOFGKIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 11
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 10
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 10
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 9
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 9
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 9
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 9
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 9
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- KOUVDKDABFOPIG-UHFFFAOYSA-N 2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptane;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1NCC11COC1 KOUVDKDABFOPIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 8
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 8
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 8
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 8
- IIFVWLUQBAIPMJ-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(F)C=C1 IIFVWLUQBAIPMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 7
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 7
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 7
- 230000017205 mitotic cell cycle checkpoint Effects 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 6
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 6
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 6
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 6
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 6
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 6
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 6
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 6
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 6
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 6
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 6
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N sphos Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 6
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 6
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 6
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 6
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 5
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 5
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 5
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 5
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 5
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 5
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 5
- ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M bromocopper(1+) Chemical compound Br[Cu+] ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 5
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 5
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 5
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 5
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 5
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 5
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 5
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 5
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 5
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 5
- RLLKFHWJTZVEID-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromo-3-methoxyphenyl)-4-methylpiperazine Chemical compound C1=C(Br)C(OC)=CC(N2CCN(C)CC2)=C1 RLLKFHWJTZVEID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical group NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- WDVGNXKCFBOKDF-UHFFFAOYSA-N dicyclohexyl-[3,6-dimethoxy-2-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]phenyl]phosphane Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(C=2C(=CC(=CC=2C(C)C)C(C)C)C(C)C)=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WDVGNXKCFBOKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010037444 diisopropylglutathione ester Proteins 0.000 description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 4
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 4
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 4
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 4
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 4
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 4
- ZGNYUQSBJCCWGF-UHFFFAOYSA-N oxetan-3-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1COC1 ZGNYUQSBJCCWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 4
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 4
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 4
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 4
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 4
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 4
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 4
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 4
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 4
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 4
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 4
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BAUWRHPMUVYFOD-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-4-ol Chemical compound CN1CCC(O)CC1 BAUWRHPMUVYFOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTMMSCJWQYWMNK-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)COS(=O)(=O)C(F)(F)F RTMMSCJWQYWMNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MGKPFALCNDRSQD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(F)C=C1 MGKPFALCNDRSQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SVDDJQGVOFZBNX-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl carbonochloridate Chemical compound ClCCOC(Cl)=O SVDDJQGVOFZBNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GYOKINRWYAZXKW-UHFFFAOYSA-N 4-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)-n-(cyclopropylmethyl)benzamide Chemical compound C=1N2N=C(N)N=C2C=CC=1C(C=C1)=CC=C1C(=O)NCC1CC1 GYOKINRWYAZXKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWVXDZLVCISXIB-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(C(O)=O)=CC=C1Br KWVXDZLVCISXIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 3
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 3
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical class OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N [(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 3
- UQUPQEUNHVVNKW-UHFFFAOYSA-N azetidin-1-ium-3-ol;chloride Chemical compound Cl.OC1CNC1 UQUPQEUNHVVNKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 3
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 3
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 3
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 3
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 3
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 3
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 3
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 3
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 3
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 238000001465 metallisation Methods 0.000 description 3
- VYOFPLOREOHCDP-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromo-3-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Br)C(O)=C1 VYOFPLOREOHCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 3
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 3
- DAWHKHTWYGQTQV-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)phenyl]-2-(4-fluorophenyl)acetamide Chemical compound C=1N2N=C(N)N=C2C=CC=1C(C=C1)=CC=C1NC(=O)CC1=CC=C(F)C=C1 DAWHKHTWYGQTQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 3
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 3
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 3
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- PUPZXTJQPDNRCH-UHFFFAOYSA-N (3-hydroxy-4-iodophenyl)-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound C1=C(I)C(O)=CC(C(=O)N2CCOCC2)=C1 PUPZXTJQPDNRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALAMPNCCYABBRK-UHFFFAOYSA-N (4-bromo-3-hydroxyphenyl)-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound C1=C(Br)C(O)=CC(C(=O)N2CCOCC2)=C1 ALAMPNCCYABBRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004737 (C1-C6) haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006568 (C4-C7) heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trimethylbenzene Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGYXKRGMSUHYCY-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-fluoro-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC(F)=CC=C1Br KGYXKRGMSUHYCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecanoic acid Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 2
- YRRZGBOZBIVMJT-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroethanamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCCF YRRZGBOZBIVMJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLMNOSSSZUXGGZ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-methyl-6-pyrrolidin-1-ylpyridine Chemical compound C1=C(Br)C(C)=NC(N2CCCC2)=C1 NLMNOSSSZUXGGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UABBBWVTEWIIMN-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-iodobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(I)C(O)=C1 UABBBWVTEWIIMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- JPBCOHGBRRIGPI-UHFFFAOYSA-N 4-(5-bromo-6-methylpyridin-2-yl)morpholine Chemical compound C1=C(Br)C(C)=NC(N2CCOCC2)=C1 JPBCOHGBRRIGPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQAPQSYFPIYHGU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-ethoxyaniline Chemical compound CCOC1=CC(N)=CC=C1Br QQAPQSYFPIYHGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMYOGXPGIDWJLU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Br)C(F)=C1 RMYOGXPGIDWJLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000003911 Arachis Nutrition 0.000 description 2
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 102100040018 Interferon alpha-2 Human genes 0.000 description 2
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 2
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 2
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTDNBDBYIKDHRM-UHFFFAOYSA-N [4-iodo-3-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound C1=C(I)C(OCC(F)(F)F)=CC(C(=O)N2CCOCC2)=C1 RTDNBDBYIKDHRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 150000001499 aryl bromides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001503 aryl iodides Chemical class 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 2
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 2
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 2
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- MDKCFLQDBWCQCV-UHFFFAOYSA-N benzyl isothiocyanate Chemical compound S=C=NCC1=CC=CC=C1 MDKCFLQDBWCQCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Chemical group 0.000 description 2
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 2
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 2
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 2
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 2
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 2
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical group OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 2
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 2
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 235000015090 marinades Nutrition 0.000 description 2
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUCMIRORCMWZIT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromo-3-(2-fluoroethoxy)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Br)C(OCCF)=C1 ZUCMIRORCMWZIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLGQGWFJXDBERO-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromo-3-ethoxybenzoate Chemical compound CCOC1=CC(C(=O)OC)=CC=C1Br JLGQGWFJXDBERO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- TWESKHRGMRVGFR-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-3-hydroxy-4-iodobenzamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=C(I)C(O)=C1 TWESKHRGMRVGFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFAZMKSFISYJMD-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)phenyl]-2-cyclopropylacetamide Chemical compound C=1N2N=C(N)N=C2C=CC=1C(C=C1)=CC=C1NC(=O)CC1CC1 CFAZMKSFISYJMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940074355 nitric acid Drugs 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 2
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 2
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 2
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 2
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005204 segregation Methods 0.000 description 2
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 2
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 2
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 2
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 2
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 2
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 2
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 2
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 229940042055 systemic antimycotics triazole derivative Drugs 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N thiocyanic acid Chemical compound SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- DKZBBWMURDFHNE-UHFFFAOYSA-N trans-coniferylaldehyde Natural products COC1=CC(C=CC=O)=CC=C1O DKZBBWMURDFHNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 2
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 229940045860 white wax Drugs 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N (+)-Pilocarpine Chemical compound C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIQOUXNTSMWQSA-WHFBIAKZSA-N (1s,4s)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound C1O[C@]2([H])CN[C@@]1([H])C2 DIQOUXNTSMWQSA-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDZZDVQGBKTLHV-UHFFFAOYSA-N (2,4-difluorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(F)C=C1F QDZZDVQGBKTLHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N (2r,3r)-2,3-diacetyloxybutanedioic acid Chemical compound CC(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(C)=O DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- CUGDYSSBTWBKII-LXGUWJNJSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(dimethylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CN(C)C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO CUGDYSSBTWBKII-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- IKXCHOUDIPZROZ-LXGUWJNJSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(ethylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CCNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO IKXCHOUDIPZROZ-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- KWMLJOLKUYYJFJ-GASJEMHNSA-N (2xi)-D-gluco-heptonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C(O)=O KWMLJOLKUYYJFJ-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- LCGVOPIZAXVBPQ-UHFFFAOYSA-N (3-bromo-4-methoxyphenyl)-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound C1=C(Br)C(OC)=CC=C1C(=O)N1CCOCC1 LCGVOPIZAXVBPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFMLOUKXXJDPHW-UHFFFAOYSA-N (4-bromo-3-ethoxyphenyl)-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)methanone Chemical compound C1=C(Br)C(OCC)=CC(C(=O)N2CC3(COC3)C2)=C1 JFMLOUKXXJDPHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZKIHNWNANPHGS-UHFFFAOYSA-N (4-bromo-3-ethoxyphenyl)-(3-hydroxyazetidin-1-yl)methanone Chemical compound C1=C(Br)C(OCC)=CC(C(=O)N2CC(O)C2)=C1 NZKIHNWNANPHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAZXFHBXHJEYBC-UHFFFAOYSA-N (4-bromo-3-ethoxyphenyl)-[4-(cyclopropylmethyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C1=C(Br)C(OCC)=CC(C(=O)N2CCN(CC3CC3)CC2)=C1 XAZXFHBXHJEYBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXAKUCMDKKGELQ-UHFFFAOYSA-N (4-bromo-3-ethoxyphenyl)-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound C1=C(Br)C(OCC)=CC(C(=O)N2CCOCC2)=C1 RXAKUCMDKKGELQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPBHTPSMGSDECN-UHFFFAOYSA-N (4-bromo-3-ethoxyphenyl)-piperazin-1-ylmethanone Chemical compound C1=C(Br)C(OCC)=CC(C(=O)N2CCNCC2)=C1 UPBHTPSMGSDECN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZIQHUPSGONKEM-UHFFFAOYSA-N (4-bromo-3-fluorophenyl)-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)methanone Chemical compound C1=C(Br)C(F)=CC(C(=O)N2CC3(COC3)C2)=C1 YZIQHUPSGONKEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTXIMPPNCZNPEM-UHFFFAOYSA-N (4-bromo-3-fluorophenyl)-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound C1=C(Br)C(F)=CC(C(=O)N2CCOCC2)=C1 CTXIMPPNCZNPEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQZRAVSGFNTHRA-UHFFFAOYSA-N (4-bromo-3-methoxyphenyl)-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)methanone Chemical compound C1=C(Br)C(OC)=CC(C(=O)N2CC3(COC3)C2)=C1 AQZRAVSGFNTHRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROYMIBPTRHCVIB-UHFFFAOYSA-N (4-bromo-3-methoxyphenyl)-(3-fluoroazetidin-1-yl)methanone Chemical compound C1=C(Br)C(OC)=CC(C(=O)N2CC(F)C2)=C1 ROYMIBPTRHCVIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUXGCUYBDADBHE-UHFFFAOYSA-N (4-bromo-3-methoxyphenyl)-(3-hydroxyazetidin-1-yl)methanone Chemical compound C1=C(Br)C(OC)=CC(C(=O)N2CC(O)C2)=C1 WUXGCUYBDADBHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOJJDDWWASLMQM-UHFFFAOYSA-N (4-bromo-3-methoxyphenyl)-(3-methoxyazetidin-1-yl)methanone Chemical compound C1C(OC)CN1C(=O)C1=CC=C(Br)C(OC)=C1 MOJJDDWWASLMQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVTXFCNZFUGSNZ-UHFFFAOYSA-N (4-bromo-3-methoxyphenyl)-(4-hydroxypiperidin-1-yl)methanone Chemical compound C1=C(Br)C(OC)=CC(C(=O)N2CCC(O)CC2)=C1 YVTXFCNZFUGSNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSKWIJWBPXZMMK-UHFFFAOYSA-N (4-bromo-3-methoxyphenyl)-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1=C(Br)C(OC)=CC(C(=O)N2CCN(C)CC2)=C1 NSKWIJWBPXZMMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFSZQCHADOQSAL-UWVGGRQHSA-N (4-bromo-3-methoxyphenyl)-[(1s,4s)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl]methanone Chemical compound C([C@]1(OC[C@]2([H])C1)[H])N2C(=O)C1=CC=C(Br)C(OC)=C1 QFSZQCHADOQSAL-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- BOLRFDMUOJYZGZ-UHFFFAOYSA-N (4-bromo-3-methoxyphenyl)-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound C1=C(Br)C(OC)=CC(C(=O)N2CCOCC2)=C1 BOLRFDMUOJYZGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGINYRFXUUMFLE-UHFFFAOYSA-N (4-bromo-3-methylphenyl)-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound C1=C(Br)C(C)=CC(C(=O)N2CCOCC2)=C1 SGINYRFXUUMFLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTAGZJAFWFNHAP-UHFFFAOYSA-N (4-bromophenyl)-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1C(=O)N1CCOCC1 FTAGZJAFWFNHAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMVFJGSXZNNUDW-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(Cl)C=C1 YMVFJGSXZNNUDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMTSWYPNXFHGEP-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)methanamine Chemical compound CC1=CC=C(CN)C=C1 HMTSWYPNXFHGEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 1
- CNVRALIOWLIHEP-UHFFFAOYSA-N (5,5-dimethyloxolan-3-yl)methanol Chemical compound CC1(C)CC(CO)CO1 CNVRALIOWLIHEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMJKFYKNWZZKTK-POHAHGRESA-N (5z)-5-(dimethylaminohydrazinylidene)imidazole-4-carboxamide Chemical compound CN(C)N\N=C1/N=CN=C1C(N)=O OMJKFYKNWZZKTK-POHAHGRESA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006661 (C4-C6) heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006582 (C5-C6) heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- SEPPVOUBHWNCAW-FNORWQNLSA-N (E)-4-oxonon-2-enal Chemical compound CCCCCC(=O)\C=C\C=O SEPPVOUBHWNCAW-FNORWQNLSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- NSGXIBWMJZWTPY-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)CC(F)(F)F NSGXIBWMJZWTPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 1
- VUMCUSHVMYIRMB-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-tri(propan-2-yl)benzene Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1 VUMCUSHVMYIRMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDOVLWQBFFJETK-UHFFFAOYSA-N 1,4-thiazinane 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)CCNCC1 NDOVLWQBFFJETK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 1,5-bis(chloromethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=CC=CC2=C1CCl HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPRAXAOJIODQJR-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethylphenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C)C(C)=C1 WPRAXAOJIODQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMFBEHYSXVRRMA-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromo-3-methoxyphenyl)-4-tert-butylpiperazine Chemical compound C1=C(Br)C(OC)=CC(N2CCN(CC2)C(C)(C)C)=C1 KMFBEHYSXVRRMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFKYXUKLXDAKBG-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromo-3-methoxyphenyl)piperazine Chemical compound C1=C(Br)C(OC)=CC(N2CCNCC2)=C1 CFKYXUKLXDAKBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVLIBVDZIYFXBZ-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclopropylmethyl)piperazine Chemical compound C1CNCCN1CC1CC1 IVLIBVDZIYFXBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZPYXATXCMNWOP-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-bromo-3-ethoxybenzoyl)piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1=C(Br)C(OCC)=CC(C(=O)N2CCN(CC2)C(C)=O)=C1 VZPYXATXCMNWOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGCHLAJIRWDGFE-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropane-1,1-diol Chemical compound CCC(N)(O)O ZGCHLAJIRWDGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCLBVTBTDQSOSY-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-ethoxy-4-fluorobenzene Chemical compound CCOC1=CC(F)=CC=C1Br MCLBVTBTDQSOSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZALXYXWTUXLPBJ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-ethoxy-4-nitrobenzene Chemical compound CCOC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1Br ZALXYXWTUXLPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTLAIKFGRHDNQM-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-fluoroethane Chemical compound FCCBr JTLAIKFGRHDNQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPRNOVPCJUSIBE-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-fluoro-2-methylsulfanylbenzene Chemical compound CSC1=CC(F)=CC=C1Br JPRNOVPCJUSIBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical compound CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 1-chlorooctadecane Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCCl VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ALOCUZOKRULSAA-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-4-amine Chemical compound CN1CCC(N)CC1 ALOCUZOKRULSAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVMNSAIKFPWDQG-UHFFFAOYSA-N 1-tert-butylpiperazine Chemical compound CC(C)(C)N1CCNCC1 PVMNSAIKFPWDQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGHHQBMTXTWTJV-BQAIUKQQSA-N 119413-54-6 Chemical compound Cl.C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 DGHHQBMTXTWTJV-BQAIUKQQSA-N 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004793 2,2,2-trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 description 1
- NKULBUOBGILEAR-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoroethyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)COS(=O)(=O)C(F)(F)F NKULBUOBGILEAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXQPXJKRNHJWAX-UHFFFAOYSA-N 2-(3-aminopropylamino)ethylsulfanylphosphonic acid;trihydrate Chemical compound O.O.O.NCCCNCCSP(O)(O)=O TXQPXJKRNHJWAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1h-imidazole Chemical compound FC1=CC=CC(C=2NC=CN=2)=C1 JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMQXFELHOGJTAK-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromo-3-methoxyphenyl)-4,4-dimethyl-5h-1,3-oxazole Chemical compound C1=C(Br)C(OC)=CC(C=2OCC(C)(C)N=2)=C1 NMQXFELHOGJTAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUXGUCNZFCVULO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-nonylphenoxy)ethanol Chemical compound CCCCCCCCCC1=CC=C(OCCO)C=C1 KUXGUCNZFCVULO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXLQZLBNPTZMRK-UHFFFAOYSA-N 2-[(dimethylamino)methyl]-1-(2,4-dimethylphenyl)prop-2-en-1-one Chemical compound CN(C)CC(=C)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1C QXLQZLBNPTZMRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-yl]amino]-n-(2-methyl-6-sulfanylphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1S WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)CO KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVZSPJZYISIMBV-UHFFFAOYSA-N 2-anilinopurin-8-one Chemical compound N=1C2=NC(=O)N=C2C=NC=1NC1=CC=CC=C1 IVZSPJZYISIMBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUVAOAVBKOVPBZ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-fluorophenol Chemical compound OC1=CC(F)=CC=C1Br HUVAOAVBKOVPBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- SMDBPJWVLOIVRT-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl n-(4-bromo-3-ethoxyphenyl)carbamate Chemical compound CCOC1=CC(NC(=O)OCCCl)=CC=C1Br SMDBPJWVLOIVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 2-cyanobenzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1C#N TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVVDRQDTODKIJD-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CC1 KVVDRQDTODKIJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LQPYUEFSYJQQPL-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-4-(morpholin-4-ylmethyl)phenol Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(CN2CCOCC2)=C1 LQPYUEFSYJQQPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKYAUROCOILCFE-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]phenol Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(CN2CCN(C)CC2)=C1 BKYAUROCOILCFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- VWNQDOUEJDQVJJ-UHFFFAOYSA-N 2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptane-6-carbaldehyde Chemical compound C1N(C=O)CC11COC1 VWNQDOUEJDQVJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical compound BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001698 2H-pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylcyclopentane-1,2-dione Chemical compound CC1CC(C)C(=O)C1=O MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVQIKYMMLMYCJW-UHFFFAOYSA-N 3-(4-bromo-3-methoxyphenyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1=C(Br)C(OC)=CC(N2C(OCC2)=O)=C1 ZVQIKYMMLMYCJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBSRWRDGWFUEIO-UHFFFAOYSA-N 3-(5-bromo-4-methylpyridin-2-yl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1=C(Br)C(C)=CC(N2C(OCC2)=O)=N1 HBSRWRDGWFUEIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPPHRYHYTYHHKG-UHFFFAOYSA-N 3-(cyclopropylmethoxy)-n,n-diethyl-4-iodobenzamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=C(I)C(OCC2CC2)=C1 RPPHRYHYTYHHKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-N 3-[[2-[2-[2-[[(2s,3r)-2-[[(2s,3s,4r)-4-[[(2s,3r)-2-[[6-amino-2-[(1s)-3-amino-1-[[(2s)-2,3-diamino-3-oxopropyl]amino]-3-oxopropyl]-5-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]-3-[(2r,3s,4s,5s,6s)-3-[(2r,3s,4s,5r,6r)-4-carbamoyloxy-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)ox Chemical compound OS([O-])(=O)=O.N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-N 0.000 description 1
- BBPZABXVRBFWGD-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1Br BBPZABXVRBFWGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXFUWRWCKSLCLS-UHFFFAOYSA-N 3-fluoroazetidine;hydron;chloride Chemical compound Cl.FC1CNC1 PXFUWRWCKSLCLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSXGQRBTBLQJEF-UHFFFAOYSA-N 3-methoxyazetidine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1CNC1 KSXGQRBTBLQJEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- YELMWJNXDALKFE-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[4,5-f]quinoxaline Chemical class N1=CC=NC2=C(NC=N3)C3=CC=C21 YELMWJNXDALKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- DFXOUJMBYJESKY-UHFFFAOYSA-N 4-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)-2-chlorobenzoic acid Chemical compound C=1N2N=C(N)N=C2C=CC=1C1=CC=C(C(O)=O)C(Cl)=C1 DFXOUJMBYJESKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STCTVZXGTMBTEQ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)-2-fluorobenzoic acid Chemical compound C=1N2N=C(N)N=C2C=CC=1C1=CC=C(C(O)=O)C(F)=C1 STCTVZXGTMBTEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTFSZFJMKHXKMY-UHFFFAOYSA-N 4-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)-2-methoxybenzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OC)=CC(C2=CN3N=C(N)N=C3C=C2)=C1 KTFSZFJMKHXKMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLXOYJNWHFGORQ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)-2-methylbenzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(C)=CC(C2=CN3N=C(N)N=C3C=C2)=C1 YLXOYJNWHFGORQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRRSESCCNGXYMH-UHFFFAOYSA-N 4-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)-n-(cyclopentylmethyl)benzamide Chemical compound C=1N2N=C(N)N=C2C=CC=1C(C=C1)=CC=C1C(=O)NCC1CCCC1 GRRSESCCNGXYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFCJNUHQKIJOCC-UHFFFAOYSA-N 4-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)-n-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-2-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC(C2=CN3N=C(N)N=C3C=C2)=CC=C1C(=O)NCC1=CC=C(F)C=C1F PFCJNUHQKIJOCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXCIBCRNFHOPHL-UHFFFAOYSA-N 4-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)-n-[(4-fluorophenyl)methyl]-2-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC(C2=CN3N=C(N)N=C3C=C2)=CC=C1C(=O)NCC1=CC=C(F)C=C1 GXCIBCRNFHOPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVNUTLULKDBUQH-UHFFFAOYSA-N 4-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)-n-[(4-fluorophenyl)methyl]-2-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC(C2=CN3N=C(N)N=C3C=C2)=CC=C1C(=O)NCC1=CC=C(F)C=C1 JVNUTLULKDBUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDIUAJGCUCHRHJ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)-n-benzylbenzamide Chemical compound C=1N2N=C(N)N=C2C=CC=1C(C=C1)=CC=C1C(=O)NCC1=CC=CC=C1 MDIUAJGCUCHRHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJFKLLFIHNRUPR-UHFFFAOYSA-N 4-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)benzoic acid Chemical compound C=1N2N=C(N)N=C2C=CC=1C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 LJFKLLFIHNRUPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQSODZBCPVRNFZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromo-3-ethoxyphenoxy)-1-methylpiperidine Chemical compound C1=C(Br)C(OCC)=CC(OC2CCN(C)CC2)=C1 MQSODZBCPVRNFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXAYKSCFOOBCEY-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromo-3-methoxyphenoxy)-1-methylpiperidine Chemical compound C1=C(Br)C(OC)=CC(OC2CCN(C)CC2)=C1 OXAYKSCFOOBCEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVZXOSUJEXZUDJ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromo-3-methoxyphenyl)sulfonylmorpholine Chemical compound C1=C(Br)C(OC)=CC(S(=O)(=O)N2CCOCC2)=C1 XVZXOSUJEXZUDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQOIWXNMFSVMIY-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromo-3-methylsulfanylphenoxy)-1-methylpiperidine Chemical compound C1=C(Br)C(SC)=CC(OC2CCN(C)CC2)=C1 IQOIWXNMFSVMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXJFWBNYFTWBOR-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-(trifluoromethoxy)benzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1OC(F)(F)F IXJFWBNYFTWBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIFPJDJJFUSIFP-UHFFFAOYSA-N 4-aminobutane-1,2,3-triol Chemical compound NCC(O)C(O)CO WIFPJDJJFUSIFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFAFGWXQNDYXPZ-UHFFFAOYSA-N 4-borono-2-chlorobenzoic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(C(O)=O)C(Cl)=C1 QFAFGWXQNDYXPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDWJVSOQOMYGC-UHFFFAOYSA-N 4-borono-2-fluorobenzoic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(C(O)=O)C(F)=C1 CZDWJVSOQOMYGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOXJGFTNRPKEN-UHFFFAOYSA-N 4-borono-2-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(B(O)O)=CC=C1C(O)=O ASOXJGFTNRPKEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCNNWPPDDRQZJM-UHFFFAOYSA-N 4-borono-2-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(B(O)O)=CC=C1C(O)=O JCNNWPPDDRQZJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMYYCPPLIIKPBI-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-(2,2,2-trifluoroethoxy)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Br)C(OCC(F)(F)F)=C1 RMYYCPPLIIKPBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNSDRIMZUONTPY-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-(2-fluoroethoxy)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Br)C(OCCF)=C1 VNSDRIMZUONTPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTDQBKCOVJMGAF-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-(trifluoromethoxy)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Br)C(OC(F)(F)F)=C1 HTDQBKCOVJMGAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPBPFDPENZHCPR-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Br)C(C(F)(F)F)=C1 GPBPFDPENZHCPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYTYWSVFEZPEFD-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-ethoxy-n-(1-methylpiperidin-4-yl)benzamide Chemical compound C1=C(Br)C(OCC)=CC(C(=O)NC2CCN(C)CC2)=C1 OYTYWSVFEZPEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTBJPOSCZHJGRM-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-ethoxybenzoic acid Chemical compound CCOC1=CC(C(O)=O)=CC=C1Br KTBJPOSCZHJGRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAJSESFUWIYFNF-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Br)C(O)=C1 PAJSESFUWIYFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSBPTXVOXKSOFA-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-methoxy-n-(oxetan-3-yl)benzamide Chemical compound C1=C(Br)C(OC)=CC(C(=O)NC2COC2)=C1 RSBPTXVOXKSOFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUTNWXBHRAIQSP-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC(N)=CC=C1Br RUTNWXBHRAIQSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APCCBOUSWYTPJQ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-methoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound COC1=CC(S(Cl)(=O)=O)=CC=C1Br APCCBOUSWYTPJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYNHIXKZJPVUPL-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-n-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-3-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC(C(=O)NC(C)(C)CO)=CC=C1Br FYNHIXKZJPVUPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWIMTDCLTLXENI-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-n-(2-fluoroethyl)-3-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC(C(=O)NCCF)=CC=C1Br UWIMTDCLTLXENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNSNCFNIEFHHTP-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-n-(2-fluoroethyl)-3-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC(C(=O)NCCF)=CC=C1Br CNSNCFNIEFHHTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKMGLUCUZVNTJJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-n-(oxetan-3-yl)-3-(2,2,2-trifluoroethoxy)benzamide Chemical compound C1=C(Br)C(OCC(F)(F)F)=CC(C(=O)NC2COC2)=C1 OKMGLUCUZVNTJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIAVMDKGVRXFAX-UHFFFAOYSA-N 4-carboxyphenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SIAVMDKGVRXFAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 4-one Natural products O1C(C(=O)CC)CC(C)C11C2(C)CCC(C3(C)C(C(C)(CO)C(OC4C(C(O)C(O)C(COC5C(C(O)C(O)CO5)OC5C(C(OC6C(C(O)C(O)C(CO)O6)O)C(O)C(CO)O5)OC5C(C(O)C(O)C(C)O5)O)O4)O)CC3)CC3)=C3C2(C)CC1 LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001826 4H-pyranyl group Chemical group O1C(=CCC=C1)* 0.000 description 1
- AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 5,5-Dimethyl-4-(3-oxobutyl)dihydro-2(3H)-furanone Chemical compound CC(=O)CCC1CC(=O)OC1(C)C AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIRZJDNESBYLKR-UHFFFAOYSA-N 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound C=1N2N=C(N)N=C2C=CC=1C1=CC=C(C(O)=O)N=C1 UIRZJDNESBYLKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTAUNOLAHRUIE-UHFFFAOYSA-N 5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-amine Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=C(N)N=C1 YFTAUNOLAHRUIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 5-Azacytidine Natural products O=C1N=C(N)N=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJAMUSZUMAHFLH-UHFFFAOYSA-N 5-[2-cyclopropyl-1-(2-fluorophenyl)-2-oxoethyl]-4,6,7,7a-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-one Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(C(=O)C1CC1)N1CC2=CC(=O)SC2CC1 MJAMUSZUMAHFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- UEKWXZLQKGKCEQ-UHFFFAOYSA-N 5-boronopyridine-2-carboxylic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(C(O)=O)N=C1 UEKWXZLQKGKCEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDNCMHOKWINDKI-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC(N)=NC=C1Br JDNCMHOKWINDKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 5-bromodeoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- WGOLHUGPTDEKCF-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=N1 WGOLHUGPTDEKCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFEKDTCAMMOLQP-RRKCRQDMSA-N 5-fluorodeoxyuridine monophosphate Chemical compound O1[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)C[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 HFEKDTCAMMOLQP-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- UMEJLPTVZKXVAZ-UHFFFAOYSA-N 6-(4-amino-3-fluorophenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine Chemical compound C=1N2N=C(N)N=C2C=CC=1C1=CC=C(N)C(F)=C1 UMEJLPTVZKXVAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOKRVGLBQJHEJC-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine Chemical compound C=1N2N=C(N)N=C2C=CC=1C1=CC=C(N)C=C1 MOKRVGLBQJHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHBQNLHFUPSZNL-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine Chemical compound C1=CC(Br)=CN2N=C(N)N=C21 XHBQNLHFUPSZNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 9-cis-retinoic acid Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 0.000 description 1
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N Acetoacetic acid Natural products CC(=O)CC(O)=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- WOVKYSAHUYNSMH-UHFFFAOYSA-N BROMODEOXYURIDINE Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-UHFFFAOYSA-N Bestatin Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O Chemical compound C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123587 Cell cycle inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100025832 Centromere-associated protein E Human genes 0.000 description 1
- GXGJIOMUZAGVEH-UHFFFAOYSA-N Chamazulene Chemical group CCC1=CC=C(C)C2=CC=C(C)C2=C1 GXGJIOMUZAGVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N Dronabinol Natural products C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@H]21 CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010074604 Epoetin Alfa Proteins 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- 108010029961 Filgrastim Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010078049 Interferon alpha-2 Proteins 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010079944 Interferon-alpha2b Proteins 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 102100020873 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 125000002842 L-seryl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 229920001491 Lentinan Polymers 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M Mesna Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCS XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 241000238367 Mya arenaria Species 0.000 description 1
- 235000021360 Myristic acid Nutrition 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N Myristic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- QAADZYUXQLUXFX-UHFFFAOYSA-N N-phenylmethylthioformamide Natural products S=CNCC1=CC=CC=C1 QAADZYUXQLUXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 102000038030 PI3Ks Human genes 0.000 description 1
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009516 Protein Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010009341 Protein Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N Sorbitan monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ULUAUXLGCMPNKK-UHFFFAOYSA-N Sulfobutanedioic acid Chemical class OC(=O)CC(C(O)=O)S(O)(=O)=O ULUAUXLGCMPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N THC Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3C21 CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N Targretin Chemical compound CC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C(=C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000534944 Thia Species 0.000 description 1
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 102100037236 Tyrosine-protein kinase receptor UFO Human genes 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZDXWWVPJSNDSD-UHFFFAOYSA-N [3-fluoro-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]phenyl]boronic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=C(B(O)O)C=C1F KZDXWWVPJSNDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAUCAVUVHBOOPF-UHFFFAOYSA-N [4-(benzylcarbamoyl)phenyl]boronic acid Chemical compound C1=CC(B(O)O)=CC=C1C(=O)NCC1=CC=CC=C1 AAUCAVUVHBOOPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBVOLHQIEQVXGM-UHFFFAOYSA-N [4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]phenyl]boronic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=C(B(O)O)C=C1 UBVOLHQIEQVXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKEMBUXKINGNOL-UHFFFAOYSA-N [4-bromo-3-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)methanone Chemical compound C1=C(Br)C(OCC(F)(F)F)=CC(C(=O)N2CC3(COC3)C2)=C1 WKEMBUXKINGNOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZSJTPYRZCDTSZ-UHFFFAOYSA-N [4-bromo-3-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]-(3-hydroxyazetidin-1-yl)methanone Chemical compound C1C(O)CN1C(=O)C1=CC=C(Br)C(OCC(F)(F)F)=C1 VZSJTPYRZCDTSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDENWAXPSLVHSS-UHFFFAOYSA-N [4-bromo-3-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound C1=C(Br)C(OCC(F)(F)F)=CC(C(=O)N2CCOCC2)=C1 BDENWAXPSLVHSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVYFXXRMEZDIMS-UHFFFAOYSA-N [4-bromo-3-(2,2-difluoroethoxy)phenyl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound C1=C(Br)C(OCC(F)F)=CC(C(=O)N2CCOCC2)=C1 XVYFXXRMEZDIMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRIIFWIGZWZELC-UHFFFAOYSA-N [4-bromo-3-(2-fluoroethoxy)phenyl]-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)methanone Chemical compound C1=C(Br)C(OCCF)=CC(C(=O)N2CC3(COC3)C2)=C1 SRIIFWIGZWZELC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKOSJPUVNVNFRT-UHFFFAOYSA-N [4-bromo-3-(trifluoromethoxy)phenyl]-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)methanone Chemical compound C1=C(Br)C(OC(F)(F)F)=CC(C(=O)N2CC3(COC3)C2)=C1 OKOSJPUVNVNFRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGSPBNZQFGPPAL-UHFFFAOYSA-N [4-bromo-3-(trifluoromethoxy)phenyl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound C1=C(Br)C(OC(F)(F)F)=CC(C(=O)N2CCOCC2)=C1 GGSPBNZQFGPPAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAXXFAXGBVNGPB-UHFFFAOYSA-N [4-bromo-3-(trifluoromethyl)phenyl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound C1=C(Br)C(C(F)(F)F)=CC(C(=O)N2CCOCC2)=C1 ZAXXFAXGBVNGPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJRYUONXSNEGKX-UHFFFAOYSA-N [6-[[2-(4-fluorophenyl)acetyl]amino]pyridin-3-yl]boronic acid Chemical compound N1=CC(B(O)O)=CC=C1NC(=O)CC1=CC=C(F)C=C1 SJRYUONXSNEGKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002535 acidifier Substances 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 description 1
- 229960005310 aldesleukin Drugs 0.000 description 1
- 229960004343 alendronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001445 alitretinoin Drugs 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N allopurinol Chemical compound OC1=NC=NC2=C1C=NN2 OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003459 allopurinol Drugs 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001097 amifostine Drugs 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N aminomethyl propanol Chemical compound CC(C)(N)CO CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960002550 amrubicin Drugs 0.000 description 1
- VJZITPJGSQKZMX-XDPRQOKASA-N amrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(N)C(=O)C)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](O)CO1 VJZITPJGSQKZMX-XDPRQOKASA-N 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 1
- 208000036878 aneuploidy Diseases 0.000 description 1
- 231100001075 aneuploidy Toxicity 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000010617 anise oil Substances 0.000 description 1
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N arsenic trioxide Inorganic materials O1[As]2O[As]1O2 GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001543 aryl boronic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 108010023337 axl receptor tyrosine kinase Proteins 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N azanide;2-hydroxyacetic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OCC(O)=O KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQAYYJFLJZKWCR-UHFFFAOYSA-N azetidin-1-yl-(4-bromo-3-methoxyphenyl)methanone Chemical compound C1=C(Br)C(OC)=CC(C(=O)N2CCC2)=C1 AQAYYJFLJZKWCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940092782 bentonite Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKUJBENLRBOFTD-QZIXMDIESA-N betamethasone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(C)=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O AKUJBENLRBOFTD-QZIXMDIESA-N 0.000 description 1
- 229960004648 betamethasone acetate Drugs 0.000 description 1
- PLCQGRYPOISRTQ-LWCNAHDDSA-L betamethasone sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COP([O-])([O-])=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O PLCQGRYPOISRTQ-LWCNAHDDSA-L 0.000 description 1
- 229960005354 betamethasone sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229960002938 bexarotene Drugs 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004395 bleomycin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopropane Chemical compound BrCC1CC1 AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004398 broxuridine Drugs 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 229940067596 butylparaben Drugs 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- 235000013736 caramel Nutrition 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000001721 carboxyacetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000034303 cell budding Effects 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000023359 cell cycle switching, meiotic to mitotic cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108010031379 centromere protein E Proteins 0.000 description 1
- 210000004289 cerebral ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 1
- NFCRBQADEGXVDL-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 NFCRBQADEGXVDL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- OIQPTROHQCGFEF-UHFFFAOYSA-L chembl1371409 Chemical compound [Na+].[Na+].OC1=CC=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C=CC2=C1N=NC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 OIQPTROHQCGFEF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000013000 chemical inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 235000020426 cherry syrup Nutrition 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N chloro(fluoro)methane Chemical compound F[C]Cl KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 239000010630 cinnamon oil Substances 0.000 description 1
- 239000008395 clarifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N cumene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1 RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- MSXJLEPWWWZERM-UHFFFAOYSA-N cyclopentylmethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC1CCCC1 MSXJLEPWWWZERM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- IGSKHXTUVXSOMB-UHFFFAOYSA-N cyclopropylmethanamine Chemical compound NCC1CC1 IGSKHXTUVXSOMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075482 d & c green 5 Drugs 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 229940026692 decadron Drugs 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940003382 depo-medrol Drugs 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- PLCQGRYPOISRTQ-FCJDYXGNSA-L dexamethasone sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COP([O-])([O-])=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O PLCQGRYPOISRTQ-FCJDYXGNSA-L 0.000 description 1
- 229940119744 dextran 40 Drugs 0.000 description 1
- WOWBFOBYOAGEEA-UHFFFAOYSA-N diafenthiuron Chemical compound CC(C)C1=C(NC(=S)NC(C)(C)C)C(C(C)C)=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 WOWBFOBYOAGEEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005959 diazepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- LMEDOLJKVASKTP-UHFFFAOYSA-N dibutyl sulfate Chemical class CCCCOS(=O)(=O)OCCCC LMEDOLJKVASKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- 229960000452 diethylstilbestrol Drugs 0.000 description 1
- 229940063123 diflucan Drugs 0.000 description 1
- 125000005045 dihydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005046 dihydronaphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005057 dihydrothienyl group Chemical group S1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N dipentyl sulfate Chemical class CCCCCOS(=O)(=O)OCCCCC GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- FPAYXBWMYIMERV-UHFFFAOYSA-L disodium;5-methyl-2-[[4-(4-methyl-2-sulfonatoanilino)-9,10-dioxoanthracen-1-yl]amino]benzenesulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)C1=CC(C)=CC=C1NC(C=1C(=O)C2=CC=CC=C2C(=O)C=11)=CC=C1NC1=CC=C(C)C=C1S([O-])(=O)=O FPAYXBWMYIMERV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005883 dithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960004242 dronabinol Drugs 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 229940108890 emend Drugs 0.000 description 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 229940089118 epogen Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229960001766 estramustine phosphate sodium Drugs 0.000 description 1
- IIUMCNJTGSMNRO-VVSKJQCTSA-L estramustine sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)OP([O-])([O-])=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 IIUMCNJTGSMNRO-VVSKJQCTSA-L 0.000 description 1
- JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N estrone 3-sulfate Chemical compound OS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940031098 ethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 1
- RIZMRRKBZQXFOY-UHFFFAOYSA-N ethion Chemical compound CCOP(=S)(OCC)SCSP(=S)(OCC)OCC RIZMRRKBZQXFOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRDSPOINRBCMRD-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-amino-3-(trifluoromethoxy)benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N)C(OC(F)(F)F)=C1 SRDSPOINRBCMRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEVUCIPPQWFKOX-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-bromo-3-(trifluoromethoxy)benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(Br)C(OC(F)(F)F)=C1 FEVUCIPPQWFKOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004667 ethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229960001617 ethyl hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- BDTDECDAHYOJRO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(sulfanylidenemethylidene)carbamate Chemical compound CCOC(=O)N=C=S BDTDECDAHYOJRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWUSWANRIVVXCI-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[(5-bromopyridin-2-yl)carbamothioyl]carbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=S)NC1=CC=C(Br)C=N1 CWUSWANRIVVXCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000002194 fatty esters Chemical class 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N ferric oxide Chemical compound O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005191 ferric oxide Drugs 0.000 description 1
- 229960004177 filgrastim Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N fluoxymesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N 0.000 description 1
- 229960001751 fluoxymesterone Drugs 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940009600 gammagard Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 229960000578 gemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229940080856 gleevec Drugs 0.000 description 1
- 229940084910 gliadel Drugs 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007887 hard shell capsule Substances 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N hexane-1,2,3,4,5,6-hexol Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)CO FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 229940088013 hycamtin Drugs 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229960000443 hydrochloric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008311 hydrophilic ointment Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- WCYJQVALWQMJGE-UHFFFAOYSA-M hydroxylammonium chloride Chemical compound [Cl-].O[NH3+] WCYJQVALWQMJGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000002485 inorganic esters Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095009 interferon gamma-1a Drugs 0.000 description 1
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 229940065638 intron a Drugs 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N irinotecan hydrochloride (anhydrous) Chemical compound Cl.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 125000005921 isopentoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- VBUWXVKWJPKNEK-UHFFFAOYSA-N isothiocyanato n-(sulfanylidenemethylidene)carbamate Chemical compound S=C=NC(=O)ON=C=S VBUWXVKWJPKNEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010977 jade Substances 0.000 description 1
- 229960000829 kaolin Drugs 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 229940115286 lentinan Drugs 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 108010078259 luprolide acetate gel depot Proteins 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 229940099262 marinol Drugs 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960005321 mecobalamin Drugs 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 1
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229940101513 menest Drugs 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 229960004635 mesna Drugs 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N methanone Chemical compound O=[11CH2] WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- KIUAWNHTCCQVBP-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromo-3-(2,2,2-trifluoroethoxy)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Br)C(OCC(F)(F)F)=C1 KIUAWNHTCCQVBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEWJRMKHSMTXPP-BYFNXCQMSA-M methylcobalamin Chemical compound C[Co+]N([C@]1([H])[C@H](CC(N)=O)[C@]\2(CCC(=O)NC[C@H](C)OP(O)(=O)OC3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)C)C/2=C(C)\C([C@H](C/2(C)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O JEWJRMKHSMTXPP-BYFNXCQMSA-M 0.000 description 1
- 235000007672 methylcobalamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011585 methylcobalamin Substances 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N methylenebutanedioic acid Natural products OC(=O)CC(=C)C(O)=O LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- PLBHSZGDDKCEHR-LFYFAGGJSA-N methylprednisolone acetate Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(C)=O)CC[C@H]21 PLBHSZGDDKCEHR-LFYFAGGJSA-N 0.000 description 1
- 239000004200 microcrystalline wax Substances 0.000 description 1
- 235000019808 microcrystalline wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 229960003775 miltefosine Drugs 0.000 description 1
- PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N miltefosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- DYKFCLLONBREIL-KVUCHLLUSA-N minocycline Chemical compound C([C@H]1C2)C3=C(N(C)C)C=CC(O)=C3C(=O)C1=C(O)[C@@]1(O)[C@@H]2[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C1=O DYKFCLLONBREIL-KVUCHLLUSA-N 0.000 description 1
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 125000006578 monocyclic heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCEDQNDDFOCWGG-UHFFFAOYSA-N morpholine-4-carbaldehyde Chemical compound O=CN1CCOCC1 LCEDQNDDFOCWGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDSACQWTXKSHJT-NSHDSACASA-N n-[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-6-methoxyphenyl]-1-[(2s)-2,3-dihydroxypropyl]cyclopropane-1-sulfonamide Chemical compound C1CC1(C[C@H](O)CO)S(=O)(=O)NC=1C(OC)=CC(F)=C(F)C=1NC1=CC=C(I)C=C1F RDSACQWTXKSHJT-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QERQDYZTRKRRCJ-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)-2-fluorophenyl]-2-(4-fluorophenyl)acetamide Chemical compound C=1N2N=C(N)N=C2C=CC=1C(C=C1F)=CC=C1NC(=O)CC1=CC=C(F)C=C1 QERQDYZTRKRRCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTDWVLXXVKUKPK-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)phenyl]-2-phenylacetamide Chemical compound C=1N2N=C(N)N=C2C=CC=1C(C=C1)=CC=C1NC(=O)CC1=CC=CC=C1 FTDWVLXXVKUKPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDKPPDZKVQHKJO-UHFFFAOYSA-N n-[5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)pyridin-2-yl]-2-(4-fluorophenyl)acetamide Chemical compound C=1N2N=C(N)N=C2C=CC=1C(C=N1)=CC=C1NC(=O)CC1=CC=C(F)C=C1 PDKPPDZKVQHKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001298 n-hexoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- 229950007221 nedaplatin Drugs 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940071846 neulasta Drugs 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940085033 nolvadex Drugs 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229940073555 nonoxynol-10 Drugs 0.000 description 1
- GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N o-hydroxybenzoic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)C1=CC=CC=C1O GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940078552 o-xylene Drugs 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003605 opacifier Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 235000019629 palatability Nutrition 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229920003175 pectinic acid Polymers 0.000 description 1
- 229940097097 pediapred Drugs 0.000 description 1
- 229960001744 pegaspargase Drugs 0.000 description 1
- 108010001564 pegaspargase Proteins 0.000 description 1
- 108010044644 pegfilgrastim Proteins 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008180 pharmaceutical surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000009038 pharmacological inhibition Effects 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 125000001095 phosphatidyl group Chemical group 0.000 description 1
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N phosphinic acid Chemical compound O[PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNAICSBVACLLGM-GNAZCLTHSA-N pilocarpine hydrochloride Chemical compound Cl.C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C RNAICSBVACLLGM-GNAZCLTHSA-N 0.000 description 1
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 230000031055 positive regulation of mitosis Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- OQZCJRJRGMMSGK-UHFFFAOYSA-M potassium metaphosphate Chemical compound [K+].[O-]P(=O)=O OQZCJRJRGMMSGK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940099402 potassium metaphosphate Drugs 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 229940088417 precipitated calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- VJZLQIPZNBPASX-OJJGEMKLSA-L prednisolone sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)COP([O-])([O-])=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VJZLQIPZNBPASX-OJJGEMKLSA-L 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229940063238 premarin Drugs 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- YOWAEZWWQFSEJD-UHFFFAOYSA-N quinoxalin-2-amine Chemical class C1=CC=CC2=NC(N)=CN=C21 YOWAEZWWQFSEJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 229960004432 raltitrexed Drugs 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- WUAPFZMCVAUBPE-IGMARMGPSA-N rhenium-186 Chemical compound [186Re] WUAPFZMCVAUBPE-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- XWGJFPHUCFXLBL-UHFFFAOYSA-M rongalite Chemical compound [Na+].OCS([O-])=O XWGJFPHUCFXLBL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008132 rose water Substances 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 1
- 229940063635 salagen Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940072272 sandostatin Drugs 0.000 description 1
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 description 1
- 108010038379 sargramostim Proteins 0.000 description 1
- 229960002530 sargramostim Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003440 semustine Drugs 0.000 description 1
- 108700022137 serine(71)- interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940100996 sodium bisulfate Drugs 0.000 description 1
- 229940001593 sodium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008354 sodium chloride injection Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960000999 sodium citrate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003339 sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007892 solid unit dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940087854 solu-medrol Drugs 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 235000011071 sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001570 sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 229940031953 sorbitan monopalmitate Drugs 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000024355 spindle assembly checkpoint Effects 0.000 description 1
- 230000019130 spindle checkpoint Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 229920003048 styrene butadiene rubber Polymers 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004173 sunset yellow FCF Substances 0.000 description 1
- 235000012751 sunset yellow FCF Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 229920003051 synthetic elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000005061 synthetic rubber Substances 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- JNCGFMRFQGMONN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(4-bromo-3-ethoxybenzoyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1=C(Br)C(OCC)=CC(C(=O)N2CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)=C1 JNCGFMRFQGMONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNUHNECIEYXPJH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)phenyl]carbamate Chemical compound C1=CC(NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1C1=CN2N=C(N)N=C2C=C1 HNUHNECIEYXPJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTZKOQUCBOVLHL-UHFFFAOYSA-N tert-butylbenzene Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC=C1 YTZKOQUCBOVLHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004854 thiadizolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000005455 trithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 description 1
- KIGCDEJCMKDBHU-NIQQUOCOSA-K ukrain Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].C([C@H](O)[C@@H]1C2=CC=C3OCOC3=C2C2)C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H]1[N+]2(C)CCNP(=S)(NCC[N+]1(C)[C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3C[C@H](O)[C@@H]2C2=CC=C3OCOC3=C2C1)NCC[N+]1(C)[C@@H]2C3=CC(OCO4)=C4C=C3C[C@H](O)[C@@H]2C2=CC=C3OCOC3=C2C1 KIGCDEJCMKDBHU-NIQQUOCOSA-K 0.000 description 1
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001946 ultra-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
- 239000009637 wintergreen oil Substances 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
- A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
- A61K31/282—Platinum compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/69—Boron compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/14—Peptides containing saccharide radicals; Derivatives thereof, e.g. bleomycin, phleomycin, muramylpeptides or vancomycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
- C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Oncology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
본 발명은 본원에 기재되고 정의된 바와 같은 화학식 I의 치환된 트리아졸로피리딘 화합물, 상기 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 조합물, 질환의 치료 또는 예방용 제약 조성물을 제조하기 위한 상기 화합물의 용도, 뿐만 아니라 상기 화합물의 제조에 유용한 중간체 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 Mps-1 (단극성 스핀들 1) 키나제 (또한 티로신 트레오닌 키나제, TTK로도 공지됨)를 억제하는 화학적 화합물에 관한 것이다. Mps-1은 유사분열 체크포인트 (또한 스핀들 체크포인트, 스핀들 어셈블리 체크포인트로도 공지됨)의 활성화에서 주요한 역할을 하여 유사분열 동안 적절한 염색체 분리를 보장하는 이중 특이성 Ser/Thr 키나제이다 (문헌 [Abrieu A et al., Cell, 2001, 106, 83-93]). 모든 분열하는 세포는 복제된 염색체의 두 딸세포로의 동일한 분리가 보장되어야 한다. 유사분열로의 진입 시에, 염색체는 그의 동원체에서 스핀들 장치의 미세소관에 부착된다. 유사분열 체크포인트는 부착되지 않은 동원체가 존재하는 한 활성이고 유사분열 세포가 후기로 진입하는 것을 막아서 부착되지 않은 염색체가 있는 채로 세포 분열이 완료되는 것을 막는 감시 메카니즘이다 (문헌 [Suijkerbuijk SJ and Kops GJ, Biochemica et Biophysica Acta, 2008, 1786, 24-31; Musacchio A and Salmon ED, Nat Rev Mol Cell Biol., 2007, 8, 379-93]). 일단 모든 동원체가 유사분열 방추와 정확한 양측, 즉 양극 방식으로 부착되면, 체크포인트가 충족되고 세포는 후기에 진입하고 유사분열이 진행된다. 유사분열 체크포인트는 MAD (유사분열 정지 결함체, MAD 1-3) 및 Bub (벤즈이미다졸에 의해 탈억제된 버딩, Bub 1-3) 패밀리의 구성원, 모터 단백질 CENP-E, Mps-1 키나제, 뿐만 아니라 다른 성분을 포함하는 수많은 필수 단백질의 복합 네트워크로 구성되며, 이들 중 다수는 증식하는 세포 (예를 들어, 암 세포) 및 조직에서 과다발현된다 (문헌 [Yuan B et al., Clinical Cancer Research, 2006, 12, 405-10]. 유사분열 체크포인트 신호전달에서 Mps-1 키나제 활성의 본질적인 역할은 Mps-1 키나제의 shRNA-침묵화, 화학적 유전학, 뿐만 아니라 화학물질 억제제에 의해 나타났다 (문헌 [Jelluma N et al., PLos ONE, 2008, 3, e2415; Jones MH et al., Current Biology, 2005, 15, 160-65; Dorer RK et al., Current Biology, 2005, 15, 1070-76; Schmidt M et al., EMBO Reports, 2005, 6, 866-72]).
감소된 그러나 불완전한 유사분열 체크포인트 기능이 이수성 및 종양형성과 연관된다는 충분한 증거가 있다 (문헌 [Weaver BA and Cleveland DW, Cancer Research, 2007, 67, 10103-5; King RW, Biochimica et Biophysica Acta, 2008, 1786, 4-14]). 대조적으로, 유사분열 체크포인트의 완전한 억제는 심각한 염색체 미분리 및 종양 세포에서의 아폽토시스의 유도를 일으킨다는 것이 알려졌다 (문헌 [Kops GJ et al., Nature Reviews Cancer, 2005, 5, 773-85; Schmidt M and Medema RH, Cell Cycle, 2006, 5, 159-63; Schmidt M and Bastians H, Drug Resistance Updates, 2007, 10, 162-81]). 따라서, Mps-1 키나제 또는 유사분열 체크포인트의 다른 성분의 약리학적 억제를 통한 유사분열 체크포인트 폐기는 고형 종양, 예컨대 암종 및 육종 및 백혈병 및 림프성 악성종양을 비롯한 증식성 장애 또는 탈제어된 세포 증식과 연관된 다른 장애의 치료에 대한 새로운 접근법을 제시한다.
Mps-1 키나제에 억제 효과를 나타내는 다양한 화합물이 선행 기술에 개시되어 있다:
WO 2009/024824 A1은 증식 장애의 치료를 위한 Mps-1의 억제제로서의 2-아닐리노퓨린-8-온을 개시한다. WO 2010/124826 A1은 Mps-1 키나제 또는 TTK의 억제제로서의 치환된 이미다조퀴녹살린 화합물을 개시한다. WO 2011/026579 A1은 Mps-1 억제제로서의 치환된 아미노퀴녹살린을 개시한다.
치환된 트리아졸로피리딘 화합물이 다양한 질환의 치료 또는 예방에 대해 개시되어 있다:
WO 2008/025821 A1 (셀좀 (UK) 리미티드(Cellzome (UK) Ltd))은 면역학적, 염증성 또는 알레르기성 장애의 치료 또는 예방을 위한, 키나제 억제제, 특히 ITK 또는 PI3K의 억제제로서의 트리아졸 유도체에 관한 것이다. 상기 트리아졸 유도체는 위치 2에 아미드, 우레아 또는 지방족 아민 치환기를 보유하는 것으로서 예시된다.
WO 2009/047514 A1 (캔서 리서치 테크놀로지 리미티드(Cancer Research Technology Limited))은 AXL 수용체 티로신 키나제 기능을 억제하는 [1,2,4]-트리아졸로-[1,5-a]-피리딘 및 [1,2,4]-트리아졸로-[1,5-c]-피리미딘 화합물, 및 증식성 상태, 예컨대 암 등을 비롯한, AXL 수용체 티로신 키나제 기능 등의 억제에 의해 완화되는 AXL 수용체 티로신 키나제에 의해 매개되는 질환 및 상태의 치료에 관한 것이다. 상기 화합물은 상기 화합물의 5-위치에 치환기를 보유하고 2-위치에 치환기를 보유하는 것으로서 예시된다.
WO 2009/010530 A1은 포스파티딜이노시톨 (PI) 3-키나제로서의 비시클릭 헤테로아릴 화합물 및 그의 용도를 개시한다. 다른 화합물 중에서 또한 치환된 트리아졸로피리딘이 언급되어 있다.
WO 2009/027283 A1은 자가면역 질환 및 신경변성 질환의 치료를 위한 ASK (아폽토시스 신호-조절 키나제) 억제제로서의 트리아졸로피리딘 화합물 및 그의 용도를 개시한다.
WO 2010/092041 A1 (포베아 파마슈티칼스 SA(Fovea Pharmaceuticals SA))은 선택적 키나제 억제제로서 유용한 [1,2,4]-트리아졸로-[1,5-a]-피리딘, 이러한 화합물의 생산 방법, 및 키나제-매개 장애를 치료 또는 완화하는 방법에 관한 것이다.
그러나, 상기 기재된 최신 기술은 본원에 기재되고 정의된 바와 같은, 및 이하에 "본 발명의 화합물"로서 언급된 바와 같은 본 발명의 화학식 I의 치환된 트리아졸로피리딘 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 이들의 혼합물, 또는 그의 약리 활성은 기재하고 있지 않다. 본 발명에 이르러, 본 발명의 상기 화합물이 놀랍고 유리한 특성을 갖는다는 것을 발견하였으며, 이는 본 발명의 기초를 구성한다.
특히, 놀랍게도 본 발명의 상기 화합물이 Mps-1 키나제를 효과적으로 억제하고, 따라서 탈제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포성 면역 반응 또는 부적절한 세포성 염증 반응의 질환, 또는 탈제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포성 면역 반응 또는 부적절한 세포성 염증 반응이 수반되는 질환, 특히 탈제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포성 면역 반응 또는 부적절한 세포성 염증 반응이 Mps-1 키나제에 의해 매개되는 질환, 예컨대 예를 들어 혈액 종양, 고형 종양 및/또는 그의 전이, 예를 들어 백혈병 및 골수이형성 증후군, 악성 림프종, 뇌 종양 및 뇌 전이를 비롯한 두경부 종양, 비소세포 및 소세포 폐 종양을 비롯한 흉부의 종양, 위장 종양, 내분비 종양, 유방 및 다른 부인과 종양, 신장, 방광 및 전립선 종양을 비롯한 비뇨기 종양, 피부 종양, 및 육종, 및/또는 그의 전이의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다는 것을 발견하였다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
<화학식 I>
상기 식에서,
R1은 아릴 또는 헤테로아릴 기를 나타내고,
- 이는 R6-(C1-C6-알킬)-, R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R6-(C1-C6-알콕시)-, R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-, R6-(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬)-, R6-(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬)-O-, R6-O-, -C(=O)R6, -C(=O)O-R6, -OC(=O)-R6, -N(H)C(=O)R6, -N(R7)C(=O)R6, -N(H)C(=O)NR6R7, -N(R7)C(=O)NR6R7, -NR6R7, -C(=O)N(H)R6, -C(=O)NR6R7, R6-S-, R6-S(=O)-, R6-S(=O)2-, -N(H)S(=O)R6, -N(R7)S(=O)R6, -S(=O)N(H)R6, -S(=O)NR6R7, -N(H)S(=O)2R6, -N(R7)S(=O)2R6, -S(=O)2N(H)R6, -S(=O)2NR6R7, -S(=O)(=NR6)R7, -S(=O)(=NR7)R6, -N=S(=O)(R6)R7로부터 선택된 치환기로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 치환되고;
- 이는 할로-, 히드록실-, 시아노-, 니트로-, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-, 히드록시-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, R8-(C1-C6-알킬)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R8-(C1-C6-알콕시)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-, R8-(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬)-, R8-(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬)-O-, R8-O-, -C(=O)R8, -C(=O)O-R8, -OC(=O)-R8, -N(H)C(=O)R8, -N(R7)C(=O)R8, -N(H)C(=O)NR8R7, -N(R7)C(=O)NR8R7, -NR8R7, -C(=O)N(H)R8, -C(=O)NR8R7, R8-S-, R8-S(=O)-, R8-S(=O)2-, -N(H)S(=O)R8, -N(R7)S(=O)R8, -S(=O)N(H)R8, -S(=O)NR8R7, -N(H)S(=O)2R8, -N(R7)S(=O)2R8, -S(=O)2N(H)R8, -S(=O)2NR8R7, -S(=O)(=NR8)R7, -S(=O)(=NR7)R8, -N=S(=O)(R8)R7로부터 선택된 Rxy 치환기로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 임의로 치환되고;
R2는 아릴 기 또는 헤테로아릴 기를 나타내고,
- 이는 R9-, R9-(C1-C6-알킬)-, R9-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R9-(C1-C6-알콕시)-, R9-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-, R9-(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬)-, R9-(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬)-O-, -O-(CH2)n-C(=O)NR9R7, R9-O-, -C(=O)R9, -C(=O)O-R9, -OC(=O)-R9, -N(H)C(=O)R9, -N(R7)C(=O)R9, -N(H)C(=O)NR9R7, -N(R7)C(=O)NR9R7, -NR9R7, -C(=O)N(H)R9, -C(=O)NR9R7, R9-S-, R9-S(=O)-, R9-S(=O)2-, -N(H)S(=O)R9, -N(R7)S(=O)R9, -S(=O)N(H)R9, -S(=O)NR9R7, -N(H)S(=O)2R9, -N(R7)S(=O)2R9, -S(=O)2N(H)R9, -S(=O)2NR9R7, -S(=O)(=NR9)R7, -S(=O)(=NR7)R9, -N=S(=O)(R9)R7로부터 선택된 치환기로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 치환되고;
- 이는 할로-, 히드록실-, 시아노-, 니트로-, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-, 히드록시-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, R8-(C1-C6-알킬)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R8-(C1-C6-알콕시)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-, R8-(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬)-, R8-(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬)-O-, -O-(CH2)n-C(=O)NR8R7, R8-O-, -C(=O)R8, -C(=O)O-R8, -OC(=O)-R8, -N(H)C(=O)R8, -N(R7)C(=O)R8, -N(H)C(=O)NR8R7, -N(R7)C(=O)NR8R7, -NR8R7, -C(=O)N(H)R8, -C(=O)NR8R7, R8-S-, R8-S(=O)-, R8-S(=O)2-, -N(H)S(=O)R8, -N(R7)S(=O)R8, -S(=O)N(H)R8, -S(=O)NR8R7, -N(H)S(=O)2R8, -N(R7)S(=O)2R8, -S(=O)2N(H)R8, -S(=O)2NR8R7, -S(=O)(=NR8)R7, -S(=O)(=NR7)R8, -N=S(=O)(R8)R7로부터 선택된 치환기로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 임의로 치환되고;
R3은 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시-, 아미노-, 시아노-, 니트로-, C1-C4-알킬-, 할로-C1-C4-알킬-, C1-C4-알콕시-, 할로-C1-C4-알콕시-, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬-, 할로-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬-, C2-C6-알케닐-, C2-C6-알키닐-, 할로-C2-C6-알케닐-, 할로-C2-C6-알키닐-, C3-C6-시클로알킬- 또는 할로-C3-C6-시클로알킬- 기를 나타내고;
R4는 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시-, 아미노-, 시아노-, 니트로-, C1-C4-알킬-, 할로-C1-C4-알킬-, C1-C4-알콕시-, 할로-C1-C4-알콕시-, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬-, 할로-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬-, C2-C6-알케닐-, C2-C6-알키닐-, 할로-C2-C6-알케닐-, 할로-C2-C6-알키닐-, C3-C6-시클로알킬- 또는 할로-C3-C6-시클로알킬- 기를 나타내고;
R5는 수소 원자를 나타내고;
R6은 C3-C6-시클로알킬-, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬-, 아릴-, 헤테로아릴-, -(CH2)q-(C3-C6-시클로알킬), -(CH2)q-헤테로아릴, -(CH2)q-(3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬), -(CH2)q-아릴로부터 선택된 기를 나타내고,
상기 기는 할로-, 히드록실-, 시아노-, 니트로-, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-, 히드록시-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, R8-(C1-C6-알킬)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R8-(C1-C6-알콕시)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-, R8-(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬)-, R8-(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬)-O-, 아릴-, R8-O-, -C(=O)R8, -C(=O)O-R8, -OC(=O)-R8, -N(H)C(=O)R8, -N(R7)C(=O)R8, -N(H)C(=O)NR8R7, -N(R7)C(=O)NR8R7, -NR8R7, -C(=O)N(H)R8, -C(=O)NR8R7, R8-S-, R8-S(=O)-, R8-S(=O)2-, -N(H)S(=O)R8, -N(R7)S(=O)R8, -S(=O)N(H)R8, -S(=O)NR8R7, -N(H)S(=O)2R8, -N(R7)S(=O)2R8, -S(=O)2N(H)R8, -S(=O)2NR8R7, -S(=O)(=NR8)R7, -S(=O)(=NR7)R8, -N=S(=O)(R8)R7로부터 선택된 치환기로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 임의로 치환되고;
R7은 수소 원자, C1-C6-알킬- 또는 C3-C6-시클로알킬- 기를 나타내거나;
또는
R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기를 나타내고,
이는 할로겐, 히드록시, 시아노-, 니트로-, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-, 히드록시-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, C2-C6-알케닐-, C2-C6-알키닐- 또는 C3-C6-시클로알킬-로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 임의로 치환되고;
R8은 수소 원자, C1-C6-알킬- 또는 C3-C6-시클로알킬- 기를 나타내고;
R9는 C7-C10-시클로알킬-, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬-, 아릴-, 헤테로아릴-로부터 선택된 기를 나타내고,
상기 기는 할로-, 히드록실-, 시아노-, 니트로-, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-, 히드록시-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, -(CH2)q-(C3-C6-시클로알킬), R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R8-(C1-C6-알콕시)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-, R8-(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬)-, R8-(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬)-O-, 아릴-, R8-O-, -C(=O)R8, -C(=O)O-R8, -OC(=O)-R8, -N(H)C(=O)R8, -N(R7)C(=O)R8, -N(H)C(=O)NR8R7, -N(R7)C(=O)NR8R7, -NR8R7, -C(=O)N(H)R8, -C(=O)NR8R7, R8-S-, R8-S(=O)-, R8-S(=O)2-, -N(H)S(=O)R8, -N(R7)S(=O)R8, -S(=O)N(H)R8, -S(=O)NR8R7, -N(H)S(=O)2R8, -N(R7)S(=O)2R8, -S(=O)2N(H)R8, -S(=O)2NR8R7, -S(=O)(=NR8)R7, -S(=O)(=NR7)R8, -N=S(=O)(R8)R7로부터 선택된 치환기로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 임의로 치환되거나;
또는
R9 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기를 나타내고,
이는 할로겐, 히드록시, 시아노-, 니트로-, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-, 히드록시-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, C2-C6-알케닐-, C2-C6-알키닐-, -C(=O)O-R8 또는 C3-C6-시클로알킬-로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 임의로 치환되고;
n, m, p는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5의 정수를 나타내고;
q는 0, 1, 2 또는 3의 정수를 나타낸다.
본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 조합물, 질환의 치료 또는 예방용 제약 조성물을 제조하기 위한 상기 화합물의 용도, 뿐만 아니라 상기 화합물의 제조에 유용한 중간체 화합물에 관한 것이다.
본원에 언급된 용어는 바람직하게는 하기 의미를 갖는다:
용어 "할로겐 원자" 또는 "할로-"는 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘 원자를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "C1-C6-알킬"은 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형, 포화, 1가 탄화수소 기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 이소-프로필, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소-펜틸, 2-메틸부틸, 1-메틸부틸, 1-에틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 네오-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 2-에틸부틸, 1-에틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸 또는 1,2-디메틸부틸 기, 또는 그의 이성질체를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 특히, 상기 기는 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자 ("C1-C4-알킬") (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소-프로필, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸 기), 보다 특히 1, 2 또는 3개의 탄소 원자 ("C1-C3-알킬") (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필- 또는 이소-프로필 기)를 갖는다.
용어 "할로-C1-C6-알킬"은 바람직하게는, 용어 "C1-C6-알킬"이 상기 정의되어 있고, 1개 이상의 수소 원자가 할로겐 원자에 의해 동일하게 또는 상이하게, 즉, 1개의 할로겐 원자가 또 다른 것으로부터 독립적으로 대체된 선형 또는 분지형, 포화, 1가 탄화수소 기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 특히, 상기 할로겐 원자는 F이다. 상기 할로-C1-C6-알킬 기는, 예를 들어 -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3 또는 -CH2CF3이다.
용어 "C1-C6-알콕시"는 바람직하게는 화학식 -O-(C1-C6-알킬)의 선형 또는 분지형, 포화, 1가 탄화수소 기 (여기서, 용어 "C1-C6-알킬"은 상기 정의되어 있음), 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, 펜톡시, 이소-펜톡시 또는 n-헥속시 기 또는 그의 이성질체를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "할로-C1-C6-알콕시"는 바람직하게는, 수소 원자 중 1개 이상이 할로겐 원자 / 할로겐 원자들에 의해 동일하게 또는 상이하게 대체된 상기 정의된 바와 같은 선형 또는 분지형, 포화, 1가 C1-C6-알콕시 기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 특히, 상기 할로겐 원자는 F이다. 상기 할로-C1-C6-알콕시 기는, 예를 들어 -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCF2CF3 또는 -OCH2CF3이다.
용어 "C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬"은 바람직하게는, 수소 원자 중 1개 이상이 상기 정의된 바와 같은 C1-C6-알콕시 기에 의해 동일하게 또는 상이하게 대체된 상기 정의된 바와 같은 선형 또는 분지형, 포화, 1가 C1-C6-알킬 기, 예를 들어 메톡시알킬, 에톡시알킬, 프로필옥시알킬, 이소-프로폭시알킬, 부톡시알킬, 이소-부톡시알킬, tert-부톡시알킬, sec-부톡시알킬, 펜틸옥시알킬, 이소-펜틸옥시알킬, 헥실옥시알킬 기 또는 그의 이성질체를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "할로-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬"은 바람직하게는, 수소 원자 중 1개 이상이 할로겐 원자 / 할로겐 원자들에 의해 동일하게 또는 상이하게 대체된 상기 정의된 바와 같은 선형 또는 분지형, 포화, 1가 C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬 기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 특히, 상기 할로겐 원자는 F이다. 상기 할로-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬 기는, 예를 들어 -CH2CH2OCF3, -CH2CH2OCHF2, -CH2CH2OCH2F, -CH2CH2OCF2CF3 또는 -CH2CH2OCH2CF3이다.
용어 "C2-C6-알케닐"은 바람직하게는, 1개 이상의 이중 결합을 함유하고, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자, 특히 2 또는 3개의 탄소 원자 ("C2-C3-알케닐")를 갖는 선형 또는 분지형, 1가 탄화수소 기를 의미하는 것으로 이해되어야 하며, 상기 알케닐 기가 1개 초과의 이중 결합을 함유하는 경우에, 상기 이중 결합은 서로 떨어져 있거나 공액되어 있을 수 있다는 것이 이해된다. 상기 알케닐 기는, 예를 들어 비닐, 알릴, (E)-2-메틸비닐, (Z)-2-메틸비닐, 호모알릴, (E)-부트-2-에닐, (Z)-부트-2-에닐, (E)-부트-1-에닐, (Z)-부트-1-에닐, 펜트-4-에닐, (E)-펜트-3-에닐, (Z)-펜트-3-에닐, (E)-펜트-2-에닐, (Z)-펜트-2-에닐, (E)-펜트-1-에닐, (Z)-펜트-1-에닐, 헥스-5-에닐, (E)-헥스-4-에닐, (Z)-헥스-4-에닐, (E)-헥스-3-에닐, (Z)-헥스-3-에닐, (E)-헥스-2-에닐, (Z)-헥스-2-에닐, (E)-헥스-1-에닐, (Z)-헥스-1-에닐, 이소프로페닐, 2-메틸프로프-2-에닐, 1-메틸프로프-2-에닐, 2-메틸프로프-1-에닐, (E)-1-메틸프로프-1-에닐, (Z)-1-메틸프로프-1-에닐, 3-메틸부트-3-에닐, 2-메틸부트-3-에닐, 1-메틸부트-3-에닐, 3-메틸부트-2-에닐, (E)-2-메틸부트-2-에닐, (Z)-2-메틸부트-2-에닐, (E)-1-메틸부트-2-에닐, (Z)-1-메틸부트-2-에닐, (E)-3-메틸부트-1-에닐, (Z)-3-메틸부트-1-에닐, (E)-2-메틸부트-1-에닐, (Z)-2-메틸부트-1-에닐, (E)-1-메틸부트-1-에닐, (Z)-1-메틸부트-1-에닐, 1,1-디메틸프로프-2-에닐, 1-에틸프로프-1-에닐, 1-프로필비닐, 1-이소프로필비닐, 4-메틸펜트-4-에닐, 3-메틸펜트-4-에닐, 2-메틸펜트-4-에닐, 1-메틸펜트-4-에닐, 4-메틸펜트-3-에닐, (E)-3-메틸펜트-3-에닐, (Z)-3-메틸펜트-3-에닐, (E)-2-메틸펜트-3-에닐, (Z)-2-메틸펜트-3-에닐, (E)-1-메틸펜트-3-에닐, (Z)-1-메틸펜트-3-에닐, (E)-4-메틸펜트-2-에닐, (Z)-4-메틸펜트-2-에닐, (E)-3-메틸펜트-2-에닐, (Z)-3-메틸펜트-2-에닐, (E)-2-메틸펜트-2-에닐, (Z)-2-메틸펜트-2-에닐, (E)-1-메틸펜트-2-에닐, (Z)-1-메틸펜트-2-에닐, (E)-4-메틸펜트-1-에닐, (Z)-4-메틸펜트-1-에닐, (E)-3-메틸펜트-1-에닐, (Z)-3-메틸펜트-1-에닐, (E)-2-메틸펜트-1-에닐, (Z)-2-메틸펜트-1-에닐, (E)-1-메틸펜트-1-에닐, (Z)-1-메틸펜트-1-에닐, 3-에틸부트-3-에닐, 2-에틸부트-3-에닐, 1-에틸부트-3-에닐, (E)-3-에틸부트-2-에닐, (Z)-3-에틸부트-2-에닐, (E)-2-에틸부트-2-에닐, (Z)-2-에틸부트-2-에닐, (E)-1-에틸부트-2-에닐, (Z)-1-에틸부트-2-에닐, (E)-3-에틸부트-1-에닐, (Z)-3-에틸부트-1-에닐, 2-에틸부트-1-에닐, (E)-1-에틸부트-1-에닐, (Z)-1-에틸부트-1-에닐, 2-프로필프로프-2-에닐, 1-프로필프로프-2-에닐, 2-이소프로필프로프-2-에닐, 1-이소프로필프로프-2-에닐, (E)-2-프로필프로프-1-에닐, (Z)-2-프로필프로프-1-에닐, (E)-1-프로필프로프-1-에닐, (Z)-1-프로필프로프-1-에닐, (E)-2-이소프로필프로프-1-에닐, (Z)-2-이소프로필프로프-1-에닐, (E)-1-이소프로필프로프-1-에닐, (Z)-1-이소프로필프로프-1-에닐, (E)-3,3-디메틸프로프-1-에닐, (Z)-3,3-디메틸프로프-1-에닐, 1-(1,1-디메틸에틸)에테닐, 부타-1,3-디에닐, 펜타-1,4-디에닐, 헥사-1,5-디에닐 또는 메틸헥사디에닐 기이다. 특히, 상기 기는 비닐 또는 알릴이다.
용어 "C2-C6-알키닐"은 바람직하게는, 1개 이상의 삼중 결합을 함유하고, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자, 특히 2 또는 3개의 탄소 원자 ("C2-C3-알키닐")를 함유하는 선형 또는 분지형, 1가 탄화수소 기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 상기 C2-C6-알키닐 기는, 예를 들어 에티닐, 프로프-1-이닐, 프로프-2-이닐, 부트-1-이닐, 부트-2-이닐, 부트-3-이닐, 펜트-1-이닐, 펜트-2-이닐, 펜트-3-이닐, 펜트-4-이닐, 헥스-1-이닐, 헥스-2-이닐, 헥스-3-이닐, 헥스-4-이닐, 헥스-5-이닐, 1-메틸프로프-2-이닐, 2-메틸부트-3-이닐, 1-메틸부트-3-이닐, 1-메틸부트-2-이닐, 3-메틸부트-1-이닐, 1-에틸프로프-2-이닐, 3-메틸펜트-4-이닐, 2-메틸펜트-4-이닐, 1-메틸펜트-4-이닐, 2-메틸펜트-3-이닐, 1-메틸펜트-3-이닐, 4-메틸펜트-2-이닐, 1-메틸펜트-2-이닐, 4-메틸펜트-1-이닐, 3-메틸펜트-1-이닐, 2-에틸부트-3-이닐, 1-에틸부트-3-이닐, 1-에틸부트-2-이닐, 1-프로필프로프-2-이닐, 1-이소프로필프로프-2-이닐, 2,2-디메틸부트-3-이닐, 1,1-디메틸부트-3-이닐, 1,1-디메틸부트-2-이닐 또는 3,3-디메틸부트-1-이닐 기이다. 특히, 상기 알키닐 기는 에티닐, 프로프-1-이닐 또는 프로프-2-이닐이다.
용어 "C3-C6-시클로알킬"은 바람직하게는, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 함유하는 포화, 1가, 모노- 또는 비시클릭 탄화수소 고리를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 상기 C3-C6-시클로알킬 기는, 예를 들어 모노시클릭 탄화수소 고리, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 또는 비시클릭 탄화수소 고리이다. 상기 시클로알킬 고리는 1개 이상의 이중 결합을 임의로 함유할 수 있으며 (예를 들어, 시클로알케닐, 예컨대 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐 또는 시클로헥세닐 기), 여기서 분자의 나머지와 상기 고리 사이의 결합은 상기 고리의 임의의 탄소 원자에서 있을 수 있으며, 이는 포화 또는 불포화일 수 있다.
용어 "4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-원 헤테로시클릭 고리" 또는 "4- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리" 또는 "5- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리"에 사용된, 예를 들어 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 정의에 사용된 용어 "헤테로시클릭 고리"는 포화 또는 부분 불포화, 모노-, 비- 또는 폴리-시클릭 질소 원자-함유 고리를 의미하는 것으로 이해되어야 하며, 상기 질소 원자는 분자의 나머지와의 상기 헤테로시클릭 고리의 부착 지점이다. 상기 질소 원자-함유 고리는 임의로, O, C(=O), S, S(=O), S(=O)2, NR' (여기서, R'는 C1-C6-알킬임)로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자-함유 기를 추가로 함유한다. 특히, 비제한적으로, 상기 질소 원자-함유 고리는 4-원 고리, 예컨대 예를 들어 아제티디닐 고리, 또는 5-원 고리, 예컨대 예를 들어 피롤리디닐 고리, 또는 6-원 고리, 예컨대 예를 들어 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 티오모르폴리닐 고리, 또는 7-원 고리, 예컨대 예를 들어 디아제파닐 고리, 또는 8-, 9- 또는 10-원 고리, 예컨대 예를 들어 각각 시클로헵틸아미닐, 시클로옥틸아미닐 또는 시클로노닐아미닐 고리일 수 있으며; 임의의 상기 언급된 질소 원자-함유 고리는 O, C(=O), S, S(=O), S(=O)2, NR' (여기서, R'는 C1-C6-알킬임)로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자-함유 기를 추가로 함유할 수 있음을 반복한다. 상기 언급된 바와 같이, 상기 질소 원자-함유 고리는 비시클릭, 예컨대 예를 들어 비제한적으로, 5,5-원 고리, 예를 들어 헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일) 고리, 또는 5,6-원 비시클릭 고리, 예를 들어 헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일 고리일 수 있다. 상기 언급된 바와 같이, 상기 질소 원자-함유 고리는 부분 불포화일 수 있고 (즉, 이는 1개 이상의 이중 결합을 함유할 수 있음) (예컨대 예를 들어 비제한적으로, 2,5-디히드로-1H-피롤릴, 4H-[1,3,4]티아디아지닐, 4,5-디히드로옥사졸릴 또는 4H-[1,4]티아지닐 고리), 또는 이는 벤조-융합될 수 있다 (예컨대 예를 들어 비제한적으로, 디히드로이소퀴놀리닐 고리).
용어 "3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬"은 바람직하게는, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 탄소 원자, 및 C(=O), O, S, S(=O), S(=O)2, NH, NR" (여기서, R"는 C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, -C(=O)-(C1-C6-알킬) 또는 -C(=O)-(C1-C6-시클로알킬)을 나타냄)로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자-함유 기를 함유하는 포화 또는 부분 불포화, 1가, 모노- 또는 비시클릭 탄화수소 고리를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 특히, 상기 고리는 2, 3, 4 또는 5개의 탄소 원자, 및 1개 이상의 상기 언급된 헤테로원자-함유 기를 함유할 수 있고 ("3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬"), 보다 특히 상기 고리는 4 또는 5개의 탄소 원자, 및 1개 이상의 상기 언급된 헤테로원자-함유 기를 함유할 수 있다 ("5- 내지 6-원 헤테로시클로알킬"). 상기 헤테로시클로알킬 고리는, 예를 들어 모노시클릭 헤테로시클로알킬 고리, 예컨대 옥시라닐, 옥세타닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피롤리닐, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 디티아닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 트리티아닐 또는 키누클리디닐 기이다. 임의로, 상기 헤테로시클로알킬 고리는 1개 이상의 이중 결합을 함유할 수 있거나 (예를 들어, 4H-피라닐, 2H-피라닐, 3H-디아지리닐, 2,5-디히드로-1H-피롤릴, [1,3]디옥솔릴, 4H-[1,3,4]티아디아지닐, 2,5-디히드로푸라닐, 2,3-디히드로푸라닐, 2,5-디히드로티오페닐, 2,3-디히드로티오페닐, 4,5-디히드로-1,3-옥사졸릴, 4,4-디메틸-4,5-디히드로-1,3-옥사졸릴 또는 4H-[1,4]티아지닐 기), 또는 이는 벤조 융합될 수 있다.
용어 "아릴"은 바람직하게는, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 탄소 원자를 갖는 1가, 방향족 또는 부분 방향족, 모노- 또는 비- 또는 트리시클릭 탄화수소 고리 ("C6-C14-아릴" 기), 특히 6개의 탄소 원자를 갖는 고리 ("C6-아릴" 기), 예를 들어 페닐 기 또는 비페닐 기, 또는 9개의 탄소 원자를 갖는 고리 ("C9-아릴" 기), 예를 들어 인다닐 또는 인데닐 기, 또는 10개의 탄소 원자를 갖는 고리 ("C10-아릴" 기), 예를 들어 테트랄리닐, 디히드로나프틸 또는 나프틸 기, 또는 13개의 탄소 원자를 갖는 고리 ("C13-아릴" 기), 예를 들어 플루오레닐 기, 또는 14개의 탄소 원자를 갖는 고리 ("C14-아릴" 기), 예를 들어 안트라닐 기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "헤테로아릴"은 바람직하게는, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 고리 원자 ("5- 내지 14-원 헤테로아릴" 기), 특히 5 또는 6 또는 9 또는 10개의 원자를 갖고, 동일하거나 상이할 수 있는, 예컨대 산소, 질소 또는 황인 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 1가, 방향족, 모노- 또는 비시클릭 방향족 고리계를 의미하는 것으로 이해되며, 이는 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭일 수 있고, 또한 각 경우에 벤조축합될 수 있다. 특히, 헤테로아릴은 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 티아-4H-피라졸릴 등, 및 그의 벤조 유도체, 예컨대 예를 들어 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴 등; 또는 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 등, 및 그의 벤조 유도체, 예컨대 예를 들어 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 이소퀴놀리닐 등; 또는 아조시닐, 인돌리지닐, 퓨리닐 등, 및 그의 벤조 유도체; 또는 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프트피리디닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 크산테닐 또는 옥세피닐 등으로부터 선택된다. 보다 특히, 헤테로아릴은 피리딜, 벤조푸라닐, 벤즈이속사졸릴, 인다졸릴, 퀴나졸리닐, 티에닐, 퀴놀리닐, 벤조티에닐, 피라졸릴 또는 푸라닐로부터 선택된다.
용어 "알킬렌"은 바람직하게는, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 임의로 치환된 탄화수소 쇄 (또는 "테더"), 즉, 임의로 치환된 -CH2- ("메틸렌" 또는 "단일 원 테더" 또는, 예를 들어 -C(Me)2-), -CH2-CH2- ("에틸렌", "디메틸렌" 또는 "2-원 테더"), -CH2-CH2-CH2- ("프로필렌", "트리메틸렌" 또는 "3-원 테더"), -CH2-CH2-CH2-CH2- ("부틸렌", "테트라메틸렌" 또는 "4-원 테더"), -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- ("펜틸렌", "펜타메틸렌" 또는 "5-원 에테르") 또는 -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- ("헥실렌", "헥사메틸렌" 또는 6-원 테더") 기를 의미하는 것으로 이해된다. 특히, 상기 알킬렌 테더는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 탄소 원자, 보다 특히 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는다.
본원 전반에 걸쳐, 예를 들어 "C1-C6-알킬", "C1-C6-할로알킬", "C1-C6-알콕시" 또는 "C1-C6-할로알콕시"의 정의의 문맥에서 사용된 용어 "C1-C6"은 1 내지 6개의 제한된 수의 탄소 원자, 즉 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 상기 용어 "C1-C6"이 그에 포함된 임의의 하위 범위, 예를 들어 C1-C6, C2-C5, C3-C4, C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5, C1-C6; 특히 C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5, C1-C6; 보다 특히 C1-C4; "C1-C6-할로알킬" 또는 "C1-C6-할로알콕시"의 경우에 보다 더 특히 C1-C2로 해석될 수 있음이 또한 이해되어야 한다.
유사하게, 본원에 사용된 바와 같이, 본원 전반에 걸쳐, 예를 들어 "C2-C6-알케닐" 및 "C2-C6-알키닐"의 정의의 문맥에서 사용된 용어 "C2-C6"은 2 내지 6개의 제한된 수의 탄소 원자, 즉 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알케닐 기 또는 알키닐 기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 상기 용어 "C2-C6"은 그에 포함된 임의의 하위 범위, 예를 들어 C2-C6, C3-C5, C3-C4, C2-C3, C2-C4, C2-C5; 특히 C2-C3으로 해석될 수 있음이 또한 이해되어야 한다.
추가로, 본원에서 사용된 바와 같이, 본원 전반에 걸쳐, 예를 들어 "C3-C6-시클로알킬"의 정의의 문맥에서 사용된 용어 "C3-C6"은 3 내지 6개의 제한된 수의 탄소 원자, 즉 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 상기 용어 "C3-C6"이 그에 포함된 임의의 하위 범위, 예를 들어 C3-C6, C4-C5, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C5-C6; 특히 C3-C6으로 해석될 수 있음이 이해되어야 한다.
추가로, 본원에서 사용된 바와 같이, 본원 전반에 걸쳐, 예를 들어 "C7-C10-시클로알킬"의 정의의 문맥에서 사용된 용어 "C7-C10"은 7 내지 10개의 제한된 수의 탄소 원자, 즉 7, 8, 9 또는 10개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 상기 용어 "C7-C10"이 그에 포함된 임의의 하위 범위, 예를 들어 C7-C10, C8-C9, C7-C9, C7-C8, C8-C10, C9-C10; 특히 C7-C10으로 해석될 수 있음이 이해되어야 한다.
본원에 사용된 용어 "이탈기"는 화학 반응에서 안정한 종으로서 결합 전자를 가진 채로 대체되는 원자 또는 원자단을 지칭한다. 바람직하게는, 이탈기는 할로, 특히 클로로, 브로모 또는 아이오도, 메탄술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시, 노나플루오로부탄술포닐옥시, (4-브로모-벤젠)술포닐옥시, (4-니트로-벤젠)술포닐옥시, (2-니트로-벤젠)-술포닐옥시, (4-이소프로필-벤젠)술포닐옥시, (2,4,6-트리-이소프로필-벤젠)-술포닐옥시, (2,4,6-트리메틸-벤젠)술포닐옥시, (4-tert부틸-벤젠)술포닐옥시, 벤젠술포닐옥시 및 (4-메톡시-벤젠)술포닐옥시를 포함하는 군으로부터 선택된다.
본원에 사용된 바와 같이, 예를 들어 본 발명의 화학식의 화합물의 치환기 정의에서, 용어 "1회 이상"은 "1, 2, 3, 4 또는 5회, 특히 1, 2, 3 또는 4회, 보다 특히 1, 2 또는 3회, 보다 더 특히 1 또는 2회"를 의미하는 것으로 이해된다.
복수 형태의 용어 화합물들, 염들, 다형체들, 수화물들, 용매화물들 등이 본원에 사용된 경우에, 이들은 또한 단일 화합물, 염, 다형체, 이성질체, 수화물, 용매화물 등을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 화합물은 목적하는 다양한 치환기의 위치 및 성질에 따라 1개 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있다. 비대칭 탄소 원자는 (R) 또는 (S) 배위로 존재할 수 있고, 비대칭 중심이 하나인 경우에 라세미 혼합물이, 비대칭 중심이 여러 개인 경우에 부분입체이성질체 혼합물이 생성된다. 특정 경우에, 비대칭은 또한 주어진 결합, 예를 들어 명시된 화합물의 2개의 치환된 방향족 고리와 인접하는 중심 결합에 대한 제한된 회전으로 인해 존재할 수 있다.
고리 상의 치환기는 또한 시스 또는 트랜스 형태로 존재할 수 있다. 이러한 모든 배위 (거울상이성질체 및 부분입체이성질체 포함)는 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.
바람직한 화합물은 보다 바람직한 생물학적 활성을 제공하는 화합물이다. 분리된, 순수한 또는 부분적으로 정제된 본 발명의 화합물의 이성질체 및 입체이성질체 또는 라세미 또는 부분입체이성질체 혼합물이 또한 본 발명의 범주 내에 포함된다. 이러한 물질의 정제 및 분리는 당업계에 공지된 표준 기술에 의해 달성될 수 있다.
광학 이성질체는 통상적인 공정에 따른 라세미 혼합물의 분할, 예를 들어 광학 활성 산 또는 염기를 사용한 부분입체이성질체 염의 형성 또는 공유결합 부분입체이성질체의 형성에 의해 수득할 수 있다. 적절한 산의 예는 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디톨루오일타르타르산 및 캄포르술폰산이다. 부분입체이성질체의 혼합물은 당업계에 공지된 방법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의해 그의 물리적 및/또는 화학적 차이를 기초로 그의 개별 부분입체이성질체로 분리할 수 있다. 이어서, 광학 활성 염기 또는 산은 분리된 부분입체이성질체 염으로부터 유리된다. 광학 이성질체의 분리를 위한 다른 공정은, 거울상이성질체의 분리를 최대화하도록 최적으로 선택된, 통상적인 유도체화를 포함하거나 포함하지 않는, 키랄 크로마토그래피 (예를 들어, 키랄 HPLC 칼럼)의 사용을 포함한다. 적합한 키랄 HPLC 칼럼은 디아셀(Diacel)에서 제작된 것, 예를 들어 많은 다른 것들 중 키라셀(Chiracel) OD 및 키라셀 OJ이며, 모두 일상적으로 선택가능하다. 유도체화를 포함하거나 포함하지 않는 효소적 분리가 또한 유용하다. 본 발명의 광학 활성 화합물은 또한 광학 활성 출발 물질을 이용하는 키랄 합성에 의해 수득할 수 있다.
서로 상이한 유형의 이성질체를 한정하기 위해, 문헌 [IUPAC Rules Section E (Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976)]을 참조한다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 가능한 입체이성질체를 단일 입체이성질체로서, 또는 임의의 비의 상기 입체이성질체의 임의의 혼합물로서 포함한다. 본 발명의 화합물의 단일 입체이성질체, 예를 들어 단일 거울상이성질체 또는 단일 부분입체이성질체의 단리는 임의의 적합한 최신 기술 방법, 예컨대 크로마토그래피, 특히 예를 들어 키랄 크로마토그래피에 의해 달성될 수 있다.
추가로, 본 발명의 화합물은 호변이성질체로서 존재할 수 있다. 예를 들어, 헤테로아릴 기로서 피라졸 모이어티를 함유하는 본 발명의 임의의 화합물은, 예를 들어 1H 호변이성질체 또는 2H 호변이성질체, 또는 심지어 임의의 양의 상기 2종의 호변이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있거나, 또는 트리아졸 모이어티를 함유하는 화합물은, 예를 들어 1H 호변이성질체, 2H 호변이성질체 또는 4H 호변이성질체, 또는 심지어 임의의 양의 상기 1H, 2H 및 4H 호변이성질체의 혼합물, 즉:
로서 존재할 수 있다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 가능한 호변이성질체를 단일 호변이성질체로서, 또는 임의의 비의 상기 호변이성질체의 임의의 혼합물로서 포함한다.
추가로, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물의 1개 이상의 질소가 산화된 것으로 정의된 N-옥시드로서 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 이러한 가능한 N-옥시드를 포함한다.
본 발명은 또한 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 유용한 형태, 예컨대 대사물, 수화물, 용매화물, 전구약물, 염, 특히 제약상 허용되는 염, 및 공-침전물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 수화물 또는 용매화물로서 존재할 수 있으며, 여기서 본 발명의 화합물은, 예를 들어 화합물의 결정 격자의 구조 요소로서 극성 용매, 특히 물, 메탄올 또는 에탄올을 함유한다. 극성 용매, 특히 물의 양은 화학량론적 비 또는 비-화학량론적 비로 존재할 수 있다. 화학량론적 용매화물, 예를 들어 수화물의 경우에, 각각 헤미-, (세미-), 모노-, 세스퀴-, 디-, 트리-, 테트라-, 펜타- 등의 용매화물 또는 수화물이 가능하다. 본 발명은 모든 이러한 수화물 또는 용매화물을 포함한다.
추가로, 본 발명의 화합물은 유리 형태로, 예를 들어 유리 염기로서, 또는 유리 산으로서, 또는 쯔비터이온으로서 존재할 수 있거나, 또는 염 형태로 존재할 수 있다. 상기 염은 통상적으로 제약학에 사용되는 임의의 염, 유기 또는 무기 부가염, 특히 임의의 제약상 허용되는 유기 또는 무기 부가염일 수 있다.
용어 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 비교적 무독성의 무기 또는 유기 산 부가염을 지칭한다. 예를 들어, 문헌 [S. M. Berge, et al. "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1-19]을 참조한다.
본 발명의 화합물의 적합한 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 쇄 또는 고리에 질소 원자를 보유하는, 예를 들어 충분히 염기성인, 본 발명의 화합물의 산 부가염, 예컨대 무기 산, 예컨대 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 아이오딘화수소산, 황산, 이황산, 인산 또는 질산과의 산 부가염, 또는 유기 산, 예컨대 예를 들어 포름산, 아세트산, 아세토아세트산, 피루브산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 부티르산, 헥산산, 헵탄산, 운데칸산, 라우르산, 벤조산, 살리실산, 2-(4-히드록시벤조일)-벤조산, 캄포르산, 신남산, 시클로펜탄프로피온산, 디글루콘산, 3-히드록시-2-나프토산, 니코틴산, 파모산, 펙틴산, 과황산, 3-페닐프로피온산, 피크르산, 피발산, 2-히드록시에탄술포네이트, 이타콘산, 술팜산, 트리플루오로메탄술폰산, 도데실황산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 파라-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 나프탈린디술폰산, 캄포르술폰산, 시트르산, 타르타르산, 스테아르산, 락트산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말산, 아디프산, 알긴산, 말레산, 푸마르산, D-글루콘산, 만델산, 아스코르브산, 글루코헵탄산, 글리세로인산, 아스파르트산, 술포살리실산, 헤미황산 또는 티오시안산과의 산 부가염일 수 있다.
추가로, 충분히 산성인 본 발명의 화합물의 또 다른 적합한 제약상 허용되는 염은 알칼리 금속 염, 예를 들어 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예를 들어 칼슘 또는 마그네슘 염, 암모늄 염, 또는 생리학상 허용되는 양이온을 제공하는 유기 염기와의 염, 예를 들어 N-메틸-글루카민, 디메틸-글루카민, 에틸-글루카민, 리신, 디시클로헥실아민, 1,6-헥사디아민, 에탄올아민, 글루코사민, 사르코신, 세리놀, 트리스-히드록시-메틸-아미노메탄, 아미노프로판디올, 소바크-염기, 1-아미노-2,3,4-부탄트리올과의 염이다. 또한, 염기성 질소 함유 기는 저급 알킬 할라이드, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드; 디알킬 술페이트, 예컨대 디메틸, 디에틸 및 디부틸 술페이트; 및 디아밀 술페이트, 장쇄 할라이드, 예컨대 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드, 아르알킬 할라이드, 예컨대 벤질 및 페네틸 브로마이드 등과 같은 작용제로 4급화될 수 있다.
당업자는 추가로, 청구된 화합물의 산 부가염이 다수의 공지된 방법들 중 임의의 것을 통해 화합물을 적절한 무기 또는 유기 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있음을 인지할 것이다. 대안적으로, 본 발명의 산성 화합물의 알칼리 금속 염 및 알칼리 토금속 염은 다양한 공지된 방법을 통해 본 발명의 화합물을 적절한 염기와 반응시킴으로써 제조된다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 가능한 염을 단일 염으로서, 또는 임의의 비의 상기 염의 임의의 혼합물로서 포함한다.
본원에 사용된 "생체내 가수분해성 에스테르"는 카르복시 또는 히드록시 기를 함유하는 본 발명의 화합물의 생체내 가수분해성 에스테르, 예를 들어 인간 또는 동물의 신체에서 가수분해되어 모 산 또는 알콜을 생성하는 제약상 허용되는 에스테르를 의미하는 것으로 이해된다. 카르복시에 적합한 제약상 허용되는 에스테르는, 예를 들어 알킬, 시클로알킬 및 임의로 치환된 페닐알킬, 특히 벤질 에스테르, C1-C6 알콕시메틸 에스테르, 예를 들어 메톡시메틸, C1-C6 알카노일옥시메틸 에스테르, 예를 들어 피발로일옥시메틸, 프탈리딜 에스테르, C3-C8 시클로알콕시-카르보닐옥시-C1-C6 알킬 에스테르, 예를 들어 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸; 1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸 에스테르, 예를 들어 5-메틸-1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸; 및 C1-C6-알콕시카르보닐옥시에틸 에스테르, 예를 들어 1-메톡시카르보닐옥시에틸을 포함하고, 본 발명의 화합물 내의 임의의 카르복시 기에서 형성될 수 있다.
히드록시 기를 함유하는 본 발명의 화합물의 생체내 가수분해성 에스테르는 무기 에스테르, 예컨대 포스페이트 에스테르 및 [알파]-아실옥시알킬 에테르, 및 에스테르 분해의 생체내 가수분해의 결과로 모 히드록시기를 생성하는 관련 화합물을 포함한다. [알파]-아실옥시알킬 에테르의 예는 아세톡시메톡시 및 2,2-디메틸프로피오닐옥시메톡시를 포함한다. 히드록시를 위한 생체내 가수분해성 에스테르 형성 기의 선택은 알카노일, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환된 벤조일 및 페닐아세틸, 알콕시카르보닐 (알킬 카르보네이트 에스테르를 제공함), 디알킬카르바모일 및 N-(디알킬아미노에틸)-N-알킬카르바모일 (카르바메이트를 제공함), 디알킬아미노아세틸 및 카르복시아세틸을 포함한다. 본 발명은 모든 이러한 에스테르를 포함한다.
추가로, 본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 가능한 결정질 형태 또는 다형체를 단일 다형체로서, 또는 임의의 비의 하나 초과의 다형체의 혼합물로서 포함한다.
제1 측면에 따라, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 포함한다.
<화학식 I>
상기 식에서,
R1은 아릴 또는 헤테로아릴 기를 나타내고,
- 이는 R6-(C1-C6-알킬)-, R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R6-(C1-C6-알콕시)-, R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-, R6-(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬)-, R6-(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬)-O-, R6-O-, -C(=O)R6, -C(=O)O-R6, -OC(=O)-R6, -N(H)C(=O)R6, -N(R7)C(=O)R6, -N(H)C(=O)NR6R7, -N(R7)C(=O)NR6R7, -NR6R7, -C(=O)N(H)R6, -C(=O)NR6R7, R6-S-, R6-S(=O)-, R6-S(=O)2-, -N(H)S(=O)R6, -N(R7)S(=O)R6, -S(=O)N(H)R6, -S(=O)NR6R7, -N(H)S(=O)2R6, -N(R7)S(=O)2R6, -S(=O)2N(H)R6, -S(=O)2NR6R7, -S(=O)(=NR6)R7, -S(=O)(=NR7)R6, -N=S(=O)(R6)R7로부터 선택된 치환기로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 치환되고;
- 이는 할로-, 히드록실-, 시아노-, 니트로-, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-, 히드록시-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, R8-(C1-C6-알킬)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R8-(C1-C6-알콕시)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-, R8-(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬)-, R8-(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬)-O-, R8-O-, -C(=O)R8, -C(=O)O-R8, -OC(=O)-R8, -N(H)C(=O)R8, -N(R7)C(=O)R8, -N(H)C(=O)NR8R7, -N(R7)C(=O)NR8R7, -NR8R7, -C(=O)N(H)R8, -C(=O)NR8R7, R8-S-, R8-S(=O)-, R8-S(=O)2-, -N(H)S(=O)R8, -N(R7)S(=O)R8, -S(=O)N(H)R8, -S(=O)NR8R7, -N(H)S(=O)2R8, -N(R7)S(=O)2R8, -S(=O)2N(H)R8, -S(=O)2NR8R7, -S(=O)(=NR8)R7, -S(=O)(=NR7)R8, -N=S(=O)(R8)R7로부터 선택된 Rxy 치환기로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 임의로 치환되고;
R2는 아릴 기 또는 헤테로아릴 기를 나타내고,
- 이는 R9-, R9-(C1-C6-알킬)-, R9-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R9-(C1-C6-알콕시)-, R9-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-, R9-(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬)-, R9-(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬)-O-, -O-(CH2)n-C(=O)NR9R7, R9-O-, -C(=O)R9, -C(=O)O-R9, -OC(=O)-R9, -N(H)C(=O)R9, -N(R7)C(=O)R9, -N(H)C(=O)NR9R7, -N(R7)C(=O)NR9R7, -NR9R7, -C(=O)N(H)R9, -C(=O)NR9R7, R9-S-, R9-S(=O)-, R9-S(=O)2-, -N(H)S(=O)R9, -N(R7)S(=O)R9, -S(=O)N(H)R9, -S(=O)NR9R7, -N(H)S(=O)2R9, -N(R7)S(=O)2R9, -S(=O)2N(H)R9, -S(=O)2NR9R7, -S(=O)(=NR9)R7, -S(=O)(=NR7)R9, -N=S(=O)(R9)R7로부터 선택된 치환기로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 치환되고;
- 이는 할로-, 히드록실-, 시아노-, 니트로-, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-, 히드록시-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, R8-(C1-C6-알킬)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R8-(C1-C6-알콕시)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-, R8-(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬)-, R8-(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬)-O-, -O-(CH2)n-C(=O)NR8R7, R8-O-, -C(=O)R8, -C(=O)O-R8, -OC(=O)-R8, -N(H)C(=O)R8, -N(R7)C(=O)R8, -N(H)C(=O)NR8R7, -N(R7)C(=O)NR8R7, -NR8R7, -C(=O)N(H)R8, -C(=O)NR8R7, R8-S-, R8-S(=O)-, R8-S(=O)2-, -N(H)S(=O)R8, -N(R7)S(=O)R8, -S(=O)N(H)R8, -S(=O)NR8R7, -N(H)S(=O)2R8, -N(R7)S(=O)2R8, -S(=O)2N(H)R8, -S(=O)2NR8R7, -S(=O)(=NR8)R7, -S(=O)(=NR7)R8, -N=S(=O)(R8)R7로부터 선택된 치환기로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 임의로 치환되고;
R3은 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시-, 아미노-, 시아노-, 니트로-, C1-C4-알킬-, 할로-C1-C4-알킬-, C1-C4-알콕시-, 할로-C1-C4-알콕시-, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬-, 할로-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬-, C2-C6-알케닐-, C2-C6-알키닐-, 할로-C2-C6-알케닐-, 할로-C2-C6-알키닐-, C3-C6-시클로알킬- 또는 할로-C3-C6-시클로알킬- 기를 나타내고;
R4는 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시-, 아미노-, 시아노-, 니트로-, C1-C4-알킬-, 할로-C1-C4-알킬-, C1-C4-알콕시-, 할로-C1-C4-알콕시-, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬-, 할로-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬-, C2-C6-알케닐-, C2-C6-알키닐-, 할로-C2-C6-알케닐-, 할로-C2-C6-알키닐-, C3-C6-시클로알킬- 또는 할로-C3-C6-시클로알킬- 기를 나타내고;
R5는 수소 원자를 나타내고;
R6은 C3-C6-시클로알킬-, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬-, 아릴-, 헤테로아릴-, -(CH2)q-(C3-C6-시클로알킬), -(CH2)q-(3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬), -(CH2)q-아릴 또는 -(CH2)q-헤테로아릴로부터 선택된 기를 나타내고,
상기 기는 할로-, 히드록실-, 시아노-, 니트로-, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-, 히드록시-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, R8-(C1-C6-알킬)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R8-(C1-C6-알콕시)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-, R8-(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬)-, R8-(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬)-O-, 아릴-, R8-O-, -C(=O)R8, -C(=O)O-R8, -OC(=O)-R8, -N(H)C(=O)R8, -N(R7)C(=O)R8, -N(H)C(=O)NR8R7, -N(R7)C(=O)NR8R7, -NR8R7, -C(=O)N(H)R8, -C(=O)NR8R7, R8-S-, R8-S(=O)-, R8-S(=O)2-, -N(H)S(=O)R8, -N(R7)S(=O)R8, -S(=O)N(H)R8, -S(=O)NR8R7, -N(H)S(=O)2R8, -N(R7)S(=O)2R8, -S(=O)2N(H)R8, -S(=O)2NR8R7, -S(=O)(=NR8)R7, -S(=O)(=NR7)R8, -N=S(=O)(R8)R7로부터 선택된 치환기로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 임의로 치환되고;
R7은 수소 원자, C1-C6-알킬- 또는 C3-C6-시클로알킬- 기를 나타내거나;
또는
R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기를 나타내고,
이는 할로겐, 히드록시, 시아노-, 니트로-, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-, 히드록시-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, C2-C6-알케닐-, C2-C6-알키닐- 또는 C3-C6-시클로알킬-로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 임의로 치환되고;
R8은 수소 원자, C1-C6-알킬- 또는 C3-C6-시클로알킬- 기를 나타내고;
R9는 C7-C10-시클로알킬-, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬-, 아릴-, 헤테로아릴-로부터 선택된 기를 나타내고,
상기 기는 할로-, 히드록실-, 시아노-, 니트로-, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-, 히드록시-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, -(CH2)q-(C3-C6-시클로알킬), R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R8-(C1-C6-알콕시)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-, R8-(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬)-, R8-(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬)-O-, 아릴-, R8-O-, -C(=O)R8, -C(=O)O-R8, -OC(=O)-R8, -N(H)C(=O)R8, -N(R7)C(=O)R8, -N(H)C(=O)NR8R7, -N(R7)C(=O)NR8R7, -NR8R7, -C(=O)N(H)R8, -C(=O)NR8R7, R8-S-, R8-S(=O)-, R8-S(=O)2-, -N(H)S(=O)R8, -N(R7)S(=O)R8, -S(=O)N(H)R8, -S(=O)NR8R7, -N(H)S(=O)2R8, -N(R7)S(=O)2R8, -S(=O)2N(H)R8, -S(=O)2NR8R7, -S(=O)(=NR8)R7, -S(=O)(=NR7)R8, -N=S(=O)(R8)R7로부터 선택된 치환기로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 임의로 치환되거나;
또는
R9 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기를 나타내고,
이는 할로겐, 히드록시, 시아노-, 니트로-, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-, 히드록시-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, C2-C6-알케닐-, C2-C6-알키닐-, -C(=O)O-R8 또는 C3-C6-시클로알킬-로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 임의로 치환되고;
n, m, p는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5의 정수를 나타내고;
q는 0, 1, 2 또는 3의 정수를 나타낸다.
R1은 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴 기이다. 바람직하게는, R1은 치환된 페닐 또는 치환된 피리딜 기이다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R1이 아릴 또는 헤테로아릴 기를 나타내고,
- 이는 R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R6-(C1-C6-알콕시)-, R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-, R6-(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬)-, R6-(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬)-O-, R6-O-, -C(=O)R6, -C(=O)O-R6, -OC(=O)-R6, -N(H)C(=O)R6, -N(R7)C(=O)R6, -N(H)C(=O)NR6R7, -N(R7)C(=O)NR6R7, -NR6R7, -C(=O)N(H)R6, -C(=O)NR6R7, R6-S-, R6-S(=O)-, R6-S(=O)2-, -N(H)S(=O)R6, -N(R7)S(=O)R6, -S(=O)N(H)R6, -S(=O)NR6R7, -N(H)S(=O)2R6, -N(R7)S(=O)2R6, -S(=O)2N(H)R6, -S(=O)2NR6R7, -S(=O)(=NR6)R7, -S(=O)(=NR7)R6, -N=S(=O)(R6)R7로부터 선택된 치환기로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 치환되고;
- 이는 할로-, 히드록실-, 시아노-, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-, 히드록시-C1-C6-알킬-, -N(H)C(=O)R8, -N(R7)C(=O)R8, -C(=O)N(H)R8, -C(=O)NR8R7로부터 선택된 Rxy 치환기로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 임의로 치환되는 것인
화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R1이 아릴 기를 나타내고,
- 이는 R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R6-(C1-C6-알콕시)-, R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-, R6-(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬)-, R6-(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬)-O-, R6-O-, -C(=O)R6, -C(=O)O-R6, -OC(=O)-R6, -N(H)C(=O)R6, -N(R7)C(=O)R6, -N(H)C(=O)NR6R7, -N(R7)C(=O)NR6R7, -NR6R7, -C(=O)N(H)R6, -C(=O)NR6R7, R6-S-, R6-S(=O)-, R6-S(=O)2-, -N(H)S(=O)R6, -N(R7)S(=O)R6, -S(=O)N(H)R6, -S(=O)NR6R7, -N(H)S(=O)2R6, -N(R7)S(=O)2R6, -S(=O)2N(H)R6, -S(=O)2NR6R7, -S(=O)(=NR6)R7, -S(=O)(=NR7)R6, -N=S(=O)(R6)R7로부터 선택된 치환기로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 치환되고;
- 이는 할로-, 히드록실-, 시아노-, 니트로-, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-, 히드록시-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, R8-(C1-C6-알킬)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R8-(C1-C6-알콕시)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-, R8-(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬)-, R8-(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬)-O-, R8-O-, -C(=O)R8, -C(=O)O-R8, -OC(=O)-R8, -N(H)C(=O)R8, -N(R7)C(=O)R8, -N(H)C(=O)NR8R7, -N(R7)C(=O)NR8R7, -NR8R7, -C(=O)N(H)R8, -C(=O)NR8R7, R8-S-, R8-S(=O)-, R8-S(=O)2-, -N(H)S(=O)R8, -N(R7)S(=O)R8, -S(=O)N(H)R8, -S(=O)NR8R7, -N(H)S(=O)2R8, -N(R7)S(=O)2R8, -S(=O)2N(H)R8, -S(=O)2NR8R7, -S(=O)(=NR8)R7, -S(=O)(=NR7)R8, -N=S(=O)(R8)R7로부터 선택된 Rxy 치환기로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 임의로 치환되는 것인
화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R1이 아릴 기를 나타내고,
- 이는 -C(=O)R6, -C(=O)O-R6, -OC(=O)-R6, -N(H)C(=O)R6, -C(=O)N(H)R6, -C(=O)NR6R7, R6-S(=O)-, R6-S(=O)2-, -N(H)S(=O)2R6, -S(=O)2N(H)R6, -S(=O)(=NR6)R7, -S(=O)(=NR7)R6으로부터 선택된 치환기로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 치환되고;
- 이는 할로-, 히드록실-, 시아노-, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-, 히드록시-C1-C6-알킬-, -N(H)C(=O)R8, -N(R7)C(=O)R8, -C(=O)N(H)R8, -C(=O)NR8R7로부터 선택된 Rxy 치환기로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 임의로 치환되는 것인
화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
바람직하게는, R1은 치환된 페닐 기를 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R1이 페닐 기를 나타내고,
- 이는 -N(H)C(=O)R6, -C(=O)N(H)R6으로부터 선택된 치환기로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 치환되고;
- 이는 할로-, 히드록실-, 시아노-, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-, 히드록시-C1-C6-알킬-로부터 선택된 Rxy 치환기로 1회 임의로 치환되는 것인
화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R1이 페닐 기를 나타내고,
- 이는 -N(H)C(=O)R6, -C(=O)N(H)R6으로부터 선택된 치환기로, 분자의 나머지와의 페닐 기의 부착 지점에 대한 파라-위치에서 치환되고;
- 이는 할로-, 히드록실-, 시아노-, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-, 히드록시-C1-C6-알킬-로부터 선택된 Rxy 치환기로 1회 임의로 치환되는 것인
화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R1이 페닐 기를 나타내고,
- 이는 -N(H)C(=O)R6으로 1회 이상, 바람직하게는 1회 치환되고;
- 이는 할로-, 시아노-, C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-로부터 선택된 Rxy 치환기로 1회 임의로 치환되는 것인
화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R1이 페닐 기를 나타내고,
- 이는 -C(=O)N(H)R6으로 1회 이상, 바람직하게는 1회 치환되고;
- 이는 할로-, 시아노-, C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-로부터 선택된 Rxy 치환기로 1회 임의로 치환되는 것인
화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R1이 헤테로아릴 기를 나타내고,
- 이는 R6-(C1-C6-알킬)-, R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R6-(C1-C6-알콕시)-, R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-, R6-(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬)-, R6-(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬)-O-, R6-O-, -C(=O)R6, -C(=O)O-R6, -OC(=O)-R6, -N(H)C(=O)R6, -N(R7)C(=O)R6, -N(H)C(=O)NR6R7, -N(R7)C(=O)NR6R7, -NR6R7, -C(=O)N(H)R6, -C(=O)NR6R7, R6-S-, R6-S(=O)-, R6-S(=O)2-, -N(H)S(=O)R6, -N(R7)S(=O)R6, -S(=O)N(H)R6, -S(=O)NR6R7, -N(H)S(=O)2R6, -N(R7)S(=O)2R6, -S(=O)2N(H)R6, -S(=O)2NR6R7, -S(=O)(=NR6)R7, -S(=O)(=NR7)R6, -N=S(=O)(R6)R7로부터 선택된 치환기로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 치환되고;
- 이는 할로-, 히드록실-, 시아노-, 니트로-, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-, 히드록시-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, R8-(C1-C6-알킬)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R8-(C1-C6-알콕시)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-, R8-(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬)-, R8-(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬)-O-, R8-O-, -C(=O)R8, -C(=O)O-R8, -OC(=O)-R8, -N(H)C(=O)R8, -N(R7)C(=O)R8, -N(H)C(=O)NR8R7, -N(R7)C(=O)NR8R7, -NR8R7, -C(=O)N(H)R8, -C(=O)NR8R7, R8-S-, R8-S(=O)-, R8-S(=O)2-, -N(H)S(=O)R8, -N(R7)S(=O)R8, -S(=O)N(H)R8, -S(=O)NR8R7, -N(H)S(=O)2R8, -N(R7)S(=O)2R8, -S(=O)2N(H)R8, -S(=O)2NR8R7, -S(=O)(=NR8)R7, -S(=O)(=NR7)R8, -N=S(=O)(R8)R7로부터 선택된 Rxy 치환기로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 임의로 치환되는 것인
화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
바람직하게는, R1은 치환된 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜 기를 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R1이 피리딜 기를 나타내고,
- 이는 -N(H)C(=O)R6, -C(=O)N(H)R6으로부터 선택된 치환기로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 치환되고;
- 이는 할로-, 히드록실-, 시아노-, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-, 히드록시-C1-C6-알킬-로부터 선택된 Rxy 치환기로 1회 임의로 치환되는 것인
화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R1이 피리딜 기를 나타내고,
- 이는 -N(H)C(=O)R6, -C(=O)N(H)R6으로부터 선택된 치환기로, 분자의 나머지와의 페닐 기의 부착 지점에 대한 파라-위치에서 치환되고;
- 이는 할로-, 히드록실-, 시아노-, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-, 히드록시-C1-C6-알킬-로부터 선택된 Rxy 치환기로 1회 임의로 치환되는 것인
화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R1이 피리딜 기를 나타내고,
- 이는 -N(H)C(=O)R6으로 1회 이상, 바람직하게는 1회 치환되고;
- 이는 할로-, 시아노-, C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-로부터 선택된 Rxy 치환기로 1회 임의로 치환되는 것인
화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R1이 피리딜 기를 나타내고,
- 이는 -C(=O)N(H)R6으로 1회 이상, 바람직하게는 1회 치환되고;
- 이는 할로-, 시아노-, C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-로부터 선택된 Rxy 치환기로 1회 임의로 치환되는 것인
화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
R2는 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴 기이다. 바람직하게는, R2는 치환된 페닐 또는 치환된 피리딜 기이다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R2가 아릴 기 또는 헤테로아릴 기를 나타내고,
- 이는 R9-, R9-(C1-C6-알킬)-, R9-(C1-C6-알콕시)-, R9-O-, -C(=O)R9, -N(H)C(=O)R9, -N(R7)C(=O)R9, -N(H)C(=O)NR9R7, -N(R7)C(=O)NR9R7, -NR9R7, -C(=O)N(H)R9, -C(=O)NR9R7, R9-S(=O)-, R9-S(=O)2-, -N(H)S(=O)2R9, -N(R7)S(=O)2R9, -S(=O)2N(H)R9, -S(=O)2NR9R7, -S(=O)(=NR9)R7, -S(=O)(=NR7)R9로부터 선택된 치환기로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 치환되고;
- 이는 할로-, 히드록실-, 시아노-, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-, -C(=O)R8, -C(=O)O-R8, -OC(=O)-R8, -N(H)C(=O)R8, -N(R7)C(=O)R8, -N(H)C(=O)NR8R7, -N(R7)C(=O)NR8R7, -NR8R7, -C(=O)N(H)R8, -C(=O)NR8R7, R8-S-, R8-S(=O)-, R8-S(=O)2-, -N(R7)S(=O)2R8, -S(=O)2N(H)R8, -S(=O)2NR8R7, -S(=O)(=NR8)R7, -S(=O)(=NR7)R8로부터 선택된 치환기로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 임의로 치환되는 것인
화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R2가 아릴 기를 나타내고,
- 이는 R9-, R9-(C1-C6-알킬)-, R9-(C1-C6-알콕시)-, R9-O-, -C(=O)R9, -N(H)C(=O)R9, -N(R7)C(=O)R9, -N(H)C(=O)NR9R7, -N(R7)C(=O)NR9R7, -NR9R7, -C(=O)N(H)R9, -C(=O)NR9R7, R9-S(=O)-, R9-S(=O)2-, -N(H)S(=O)2R9, -N(R7)S(=O)2R9, -S(=O)2N(H)R9, -S(=O)2NR9R7, -S(=O)(=NR9)R7, -S(=O)(=NR7)R9로부터 선택된 치환기로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 치환되고;
- 이는 할로-, 히드록실-, 시아노-, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-, -C(=O)R8, -C(=O)O-R8, -OC(=O)-R8, -N(H)C(=O)R8, -N(R7)C(=O)R8, -N(H)C(=O)NR8R7, -N(R7)C(=O)NR8R7, -NR8R7, -C(=O)N(H)R8, -C(=O)NR8R7, R8-S-, R8-S(=O)-, R8-S(=O)2-, -N(R7)S(=O)2R8, -S(=O)2N(H)R8, -S(=O)2NR8R7, -S(=O)(=NR8)R7, -S(=O)(=NR7)R8로부터 선택된 치환기로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 임의로 치환되는 것인
화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
바람직하게는, R2는 치환된 페닐 기를 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R2가 페닐 기를 나타내고,
- 이는 R9-, R9-(C1-C6-알킬)-, R9-O-, -C(=O)R9, -NR9R7, -C(=O)N(H)R9, -C(=O)NR9R7, -S(=O)2NR9R7로부터 선택된 치환기로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 치환되고;
- 이는 할로-, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-, R8-S-로부터 선택된 치환기로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 임의로 치환되는 것인
화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R2가 페닐 기를 나타내고,
- 이는 R9-, -NR9R7로부터 선택된 치환기로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 치환되고;
- 이는 C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-로부터 선택된 치환기로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 임의로 치환되는 것인
화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R2가 페닐 기를 나타내고,
- 이는 -C(=O)R9, -C(=O)NR9R7로부터 선택된 치환기로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 치환되고;
- 이는 C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-로부터 선택된 치환기로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 임의로 치환되는 것인
화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R2가 페닐 기를 나타내고,
- 이는 -C(=O)N(H)R9로 1회 이상, 바람직하게는 1회 치환되고;
- 이는 C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-로부터 선택된 치환기로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 임의로 치환되는 것인
화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R2가 헤테로아릴 기를 나타내고,
- 이는 R9-, R9-(C1-C6-알킬)-, R9-(C1-C6-알콕시)-, R9-O-, -C(=O)R9, -N(H)C(=O)R9, -N(R7)C(=O)R9, -N(H)C(=O)NR9R7, -N(R7)C(=O)NR9R7, -NR9R7, -C(=O)N(H)R9, -C(=O)NR9R7, R9-S(=O)-, R9-S(=O)2-, -N(H)S(=O)2R9, -N(R7)S(=O)2R9, -S(=O)2N(H)R9, -S(=O)2NR9R7, -S(=O)(=NR9)R7, -S(=O)(=NR7)R9로부터 선택된 치환기로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 치환되고;
- 이는 할로-, 히드록실-, 시아노-, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-, -C(=O)R8, -C(=O)O-R8, -OC(=O)-R8, -N(H)C(=O)R8, -N(R7)C(=O)R8, -N(H)C(=O)NR8R7, -N(R7)C(=O)NR8R7, -NR8R7, -C(=O)N(H)R8, -C(=O)NR8R7, R8-S-, R8-S(=O)-, R8-S(=O)2-, -N(R7)S(=O)2R8, -S(=O)2N(H)R8, -S(=O)2NR8R7, -S(=O)(=NR8)R7, -S(=O)(=NR7)R8로부터 선택된 치환기로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 임의로 치환되는 것인
화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
바람직하게는, R2는 치환된 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜 기를 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R2가 페닐 기 또는 피리딜 기를 나타내고,
- 이는 R9-, R9-(C1-C6-알킬)-, R9-(C1-C6-알콕시)-, R9-O-, -C(=O)R9, -N(H)C(=O)R9, -N(R7)C(=O)R9, -N(H)C(=O)NR9R7, -N(R7)C(=O)NR9R7, -NR9R7, -C(=O)N(H)R9, -C(=O)NR9R7, R9-S(=O)-, R9-S(=O)2-, -N(H)S(=O)2R9, -N(R7)S(=O)2R9, -S(=O)2N(H)R9, -S(=O)2NR9R7, -S(=O)(=NR9)R7, -S(=O)(=NR7)R9로부터 선택된 치환기로 치환되고;
- 이는 할로-, 히드록실-, 시아노-, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-, -C(=O)R8, -C(=O)O-R8, -OC(=O)-R8, -N(H)C(=O)R8, -N(R7)C(=O)R8, -N(H)C(=O)NR8R7, -N(R7)C(=O)NR8R7, -NR8R7, -C(=O)N(H)R8, -C(=O)NR8R7, R8-S-, R8-S(=O)-, R8-S(=O)2-, -N(R7)S(=O)2R8, -S(=O)2N(H)R8, -S(=O)2NR8R7, -S(=O)(=NR8)R7, -S(=O)(=NR7)R8로부터 선택된 치환기로 치환되는 것인
화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R2가 페닐 기 또는 피리딜 기를 나타내고,
- 이는 R9-, R9-(C1-C6-알킬)-, R9-O-, -C(=O)R9, -NR9R7, -C(=O)N(H)R9, -C(=O)NR9R7, -S(=O)2NR9R7로부터 선택된 치환기로 치환되고;
- 이는 할로-, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-, R8-S-로부터 선택된 치환기로 치환되는 것인
화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R3이 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시-, 아미노, 시아노-, C1-C4-알킬-, 히드록시-C1-C4-알킬 또는 C2-C6-알키닐- 기를 나타내는 것인
화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
바람직하게는, R3은 수소 원자를 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R4가 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시-, 아미노-, 시아노-, C1-C4-알킬-, 히드록시-C1-C4-알킬- 또는 C2-C6-알키닐- 기를 나타내는 것인
화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
바람직하게는, R4는 수소 원자를 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R6이 C3-C6-시클로알킬-, -(CH2)q-(C3-C6-시클로알킬), -(CH2)q-(3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬), -(CH2)q-아릴 또는 -(CH2)q-헤테로아릴로부터 선택된 기를 나타내고,
상기 기는 할로-, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-로부터 선택된 치환기로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 임의로 치환되는 것인
화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R6이 -(CH2)q-(C3-C6-시클로알킬)을 나타내고,
상기 기는 할로-, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-로부터 선택된 치환기로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 임의로 치환되는 것인
화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R6이 -(CH2)q-아릴을 나타내고,
상기 기는 할로-, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-로부터 선택된 치환기로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 임의로 치환되는 것인
화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R6이 -(CH2)q-(C3-C6-시클로알킬), -(CH2)q-아릴로부터 선택된 기를 나타내고,
상기 기는 할로-, C1-C6-알킬-로부터 선택된 치환기로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 임의로 치환되는 것인
화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R6이 -(CH2)q-(C3-C6-시클로알킬)을 나타내고,
상기 기는 할로-, C1-C6-알킬-로부터 선택된 치환기로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 임의로 치환되는 것인
화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R6이 -(CH2)q-아릴을 나타내고,
상기 기는 할로-, C1-C6-알킬-로부터 선택된 치환기로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 임의로 치환되는 것인
화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R7이 수소 원자, C1-C6-알킬- 또는 C3-C6-시클로알킬- 기를 나타내는 것인
화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
바람직하게는, R7은 수소 원자 또는 C1-C6-알킬- 기를 나타낸다. 보다 바람직하게는, R7은 수소 원자를 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R6 및 R7이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기를 나타내고,
이는 할로겐, 히드록시, 시아노-, 니트로-, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-, 히드록시-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, C2-C6-알케닐-, C2-C6-알키닐- 또는 C3-C6-시클로알킬-로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 임의로 치환되는 것인
화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R6 및 R7이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기를 나타내고,
이는 할로겐, 히드록시, 시아노-, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시- 또는 C3-C6-시클로알킬-로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 임의로 치환되는 것인
화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R8이 수소 원자 또는 C1-C6-알킬- 기를 나타내는 것인
화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
바람직하게는, R8은 C1-C6-알킬- 기를 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R9가 C7-C10-시클로알킬-, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬-, 아릴-, 헤테로아릴-로부터 선택된 기를 나타내고,
상기 기는 할로-, 히드록실-, 시아노-, 니트로-, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-, 히드록시-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, -(CH2)q-(C3-C6-시클로알킬), R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R8-(C1-C6-알콕시)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-, R8-(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬)-, R8-(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬)-O-, 아릴-, R8-O-, -C(=O)R8, -C(=O)O-R8, -OC(=O)-R8, -N(H)C(=O)R8, -N(R7)C(=O)R8, -N(H)C(=O)NR8R7, -N(R7)C(=O)NR8R7, -NR8R7, -C(=O)N(H)R8, -C(=O)NR8R7, R8-S-, R8-S(=O)-, R8-S(=O)2-, -N(H)S(=O)R8, -N(R7)S(=O)R8, -S(=O)N(H)R8, -S(=O)NR8R7, -N(H)S(=O)2R8, -N(R7)S(=O)2R8, -S(=O)2N(H)R8, -S(=O)2NR8R7, -S(=O)(=NR8)R7, -S(=O)(=NR7)R8, -N=S(=O)(R8)R7로부터 선택된 치환기로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 임의로 치환되는 것인
화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R9가 C7-C10-시클로알킬-, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬-, 헤테로아릴-로부터 선택된 기를 나타내고,
상기 기는 할로-, 히드록실-, 시아노-, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-, 히드록시-C1-C6-알킬-, -(CH2)q-(C3-C6-시클로알킬), -C(=O)R8, -C(=O)O-R8, -N(H)C(=O)R8, -N(H)C(=O)NR8R7, -N(R7)C(=O)NR8R7, -NR8R7, -C(=O)N(H)R8, -C(=O)NR8R7, R8-S(=O)- 또는 R8-S(=O)2-로부터 선택된 치환기로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 임의로 치환되는 것인
화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R9가 C7-C10-시클로알킬-, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬-로부터 선택된 기를 나타내고,
상기 기는 할로-, 히드록실-, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-, 히드록시-C1-C6-알킬-, -(CH2)q-(C3-C6-시클로알킬), -C(=O)R8, -C(=O)O-R8로부터 선택된 치환기로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 임의로 치환되는 것인
화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R9가 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기를 나타내고,
상기 기는 할로-, 히드록실-, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-, 히드록시-C1-C6-알킬-, -(CH2)q-(C3-C6-시클로알킬), -C(=O)R8, -C(=O)O-R8로부터 선택된 치환기로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 임의로 치환되는 것인
화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R9가 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기를 나타내고,
상기 기는 할로-, 히드록실-, C1-C6-알킬-, -C(=O)R8, -C(=O)O-R8로부터 선택된 치환기로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 임의로 치환되는 것인
화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R9가 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬- 기를 나타내고,
상기 기는 할로-, 히드록실-, C1-C6-알킬-, -C(=O)R8, -C(=O)O-R8로부터 선택된 치환기로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 임의로 치환되는 것인
화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R9가
(여기서, *는 분자의 나머지와의 상기 기의 부착 지점을 나타냄)
로부터 선택되고,
상기 기는 할로-, 히드록실-, C1-C6-알킬-, -C(=O)R8, -C(=O)O-R8로부터 선택된 치환기로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 임의로 치환되는 것인
화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R9가
(여기서, *는 분자의 나머지와의 상기 기의 부착 지점을 나타냄)
로부터 선택되는 것인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R9 및 R7이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기를 나타내고,
이는 할로, 히드록실-, 시아노-, 니트로-, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-, 히드록시-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, C2-C6-알케닐-, C2-C6-알키닐-, -C(=O)O-R8 또는 C3-C6-시클로알킬-로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 임의로 치환되는 것인
화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R9 및 R7이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬- 기를 나타내고,
이는 할로, 히드록실-, 시아노-, 니트로-, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-, 히드록시-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, C2-C6-알케닐-, C2-C6-알키닐-, -C(=O)O-R8 또는 C3-C6-시클로알킬-로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 임의로 치환되는 것인
화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R9 및 R7이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께,
(여기서, *는 분자의 나머지와의 상기 기의 부착 지점을 나타냄)
로부터 선택된 기를 나타내고,
이는 할로, 히드록시, 시아노-, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-, -C(=O)O-R8 또는 C3-C6-시클로알킬-로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 임의로 치환되는 것인
화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
n, m, p가 서로 독립적으로 0, 1, 2 또는 3의 정수를 나타내는 것인
화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
q가 1 또는 2의 정수를 나타내는 것인
화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
바람직하게는, q는 1이다.
본 발명은 또한 상기 기재된 바람직한 실시양태의 임의의 조합에 관한 것으로 이해되어야 한다.
조합의 일부 예가 이하에 주어져 있다. 그러나, 본 발명은 이들 조합에 제한되지는 않는다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R1이 아릴 또는 헤테로아릴 기를 나타내고,
- 이는 R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R6-(C1-C6-알콕시)-, R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-, R6-(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬)-, R6-(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬)-O-, R6-O-, -C(=O)R6, -C(=O)O-R6, -OC(=O)-R6, -N(H)C(=O)R6, -N(R7)C(=O)R6, -N(H)C(=O)NR6R7, -N(R7)C(=O)NR6R7, -NR6R7, -C(=O)N(H)R6, -C(=O)NR6R7, R6-S-, R6-S(=O)-, R6-S(=O)2-, -N(H)S(=O)R6, -N(R7)S(=O)R6, -S(=O)N(H)R6, -S(=O)NR6R7, -N(H)S(=O)2R6, -N(R7)S(=O)2R6, -S(=O)2N(H)R6, -S(=O)2NR6R7, -S(=O)(=NR6)R7, -S(=O)(=NR7)R6, -N=S(=O)(R6)R7로부터 선택된 치환기로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 치환되고;
- 이는 할로-, 히드록실-, 시아노-, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-, 히드록시-C1-C6-알킬-, -N(H)C(=O)R8, -N(R7)C(=O)R8, -C(=O)N(H)R8, -C(=O)NR8R7로부터 선택된 Rxy 치환기로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 임의로 치환되고;
R2가 아릴 기 또는 헤테로아릴 기를 나타내고,
- 이는 R9-, R9-(C1-C6-알킬)-, R9-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R9-(C1-C6-알콕시)-, R9-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-, R9-(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬)-, R9-(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬)-O-, -O-(CH2)n-C(=O)NR9R7, R9-O-, -C(=O)R9, -C(=O)O-R9, -OC(=O)-R9, -N(H)C(=O)R9, -N(R7)C(=O)R9, -N(H)C(=O)NR9R7, -N(R7)C(=O)NR9R7, -NR9R7, -C(=O)N(H)R9, -C(=O)NR9R7, R9-S-, R9-S(=O)-, R9-S(=O)2-, -N(H)S(=O)R9, -N(R7)S(=O)R9, -S(=O)N(H)R9, -S(=O)NR9R7, -N(H)S(=O)2R9, -N(R7)S(=O)2R9, -S(=O)2N(H)R9, -S(=O)2NR9R7, -S(=O)(=NR9)R7, -S(=O)(=NR7)R9, -N=S(=O)(R9)R7로부터 선택된 치환기로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 치환되고;
- 이는 할로-, 히드록실-, 시아노-, 니트로-, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-, 히드록시-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, R8-(C1-C6-알킬)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R8-(C1-C6-알콕시)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-, R8-(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬)-, R8-(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬)-O-, -O-(CH2)n-C(=O)NR8R7, R8-O-, -C(=O)R8, -C(=O)O-R8, -OC(=O)-R8, -N(H)C(=O)R8, -N(R7)C(=O)R8, -N(H)C(=O)NR8R7, -N(R7)C(=O)NR8R7, -NR8R7, -C(=O)N(H)R8, -C(=O)NR8R7, R8-S-, R8-S(=O)-, R8-S(=O)2-, -N(H)S(=O)R8, -N(R7)S(=O)R8, -S(=O)N(H)R8, -S(=O)NR8R7, -N(H)S(=O)2R8, -N(R7)S(=O)2R8, -S(=O)2N(H)R8, -S(=O)2NR8R7, -S(=O)(=NR8)R7, -S(=O)(=NR7)R8, -N=S(=O)(R8)R7로부터 선택된 치환기로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 임의로 치환되고;
R3이 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시-, 아미노, 시아노-, 니트로-, C1-C4-알킬-, 할로-C1-C4-알킬-, C1-C4-알콕시-, 할로-C1-C4-알콕시-, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬-, 할로-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬-, C2-C6-알케닐-, C2-C6-알키닐-, 할로-C2-C6-알케닐-, 할로-C2-C6-알키닐-, C3-C6-시클로알킬- 또는 할로-C3-C6-시클로알킬- 기를 나타내고;
R4가 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시-, 아미노, 시아노-, 니트로-, C1-C4-알킬-, 할로-C1-C4-알킬-, C1-C4-알콕시-, 할로-C1-C4-알콕시-, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬-, 할로-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬-, C2-C6-알케닐-, C2-C6-알키닐-, 할로-C2-C6-알케닐-, 할로-C2-C6-알키닐-, C3-C6-시클로알킬- 또는 할로-C3-C6-시클로알킬- 기를 나타내고;
R5가 수소 원자를 나타내고;
R6이 C3-C6-시클로알킬-, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬-, 아릴-, 헤테로아릴-, -(CH2)q-(C3-C6-시클로알킬), -(CH2)q-(3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬), -(CH2)q-아릴 또는 -(CH2)q-헤테로아릴로부터 선택된 기를 나타내고,
상기 기는 할로-, 히드록실-, 시아노-, 니트로-, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-, 히드록시-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, R8-(C1-C6-알킬)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R8-(C1-C6-알콕시)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-, R8-(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬)-, R8-(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬)-O-, 아릴-, R8-O-, -C(=O)R8, -C(=O)O-R8, -OC(=O)-R8, -N(H)C(=O)R8, -N(R7)C(=O)R8, -N(H)C(=O)NR8R7, -N(R7)C(=O)NR8R7, -NR8R7, -C(=O)N(H)R8, -C(=O)NR8R7, R8-S-, R8-S(=O)-, R8-S(=O)2-, -N(H)S(=O)R8, -N(R7)S(=O)R8, -S(=O)N(H)R8, -S(=O)NR8R7, -N(H)S(=O)2R8, -N(R7)S(=O)2R8, -S(=O)2N(H)R8, -S(=O)2NR8R7, -S(=O)(=NR8)R7, -S(=O)(=NR7)R8, -N=S(=O)(R8)R7로부터 선택된 치환기로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 임의로 치환되고;
R7이 수소 원자, C1-C6-알킬- 또는 C3-C6-시클로알킬- 기를 나타내거나;
또는
R6 및 R7이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기를 나타내고,
이는 할로겐, 히드록시, 시아노-, 니트로-, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-, 히드록시-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, C2-C6-알케닐-, C2-C6-알키닐- 또는 C3-C6-시클로알킬-로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 임의로 치환되고;
R8이 수소 원자 또는 C1-C6-알킬- 기를 나타내고;
R9가 C7-C10-시클로알킬-, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬-, 아릴-, 헤테로아릴-로부터 선택된 기를 나타내고,
상기 기는 할로-, 히드록실-, 시아노-, 니트로-, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-, 히드록시-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, -(CH2)q-(C3-C6-시클로알킬), R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R8-(C1-C6-알콕시)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-, R8-(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬)-, R8-(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬)-O-, 아릴-, R8-O-, -C(=O)R8, -C(=O)O-R8, -OC(=O)-R8, -N(H)C(=O)R8, -N(R7)C(=O)R8, -N(H)C(=O)NR8R7, -N(R7)C(=O)NR8R7, -NR8R7, -C(=O)N(H)R8, -C(=O)NR8R7, R8-S-, R8-S(=O)-, R8-S(=O)2-, -N(H)S(=O)R8, -N(R7)S(=O)R8, -S(=O)N(H)R8, -S(=O)NR8R7, -N(H)S(=O)2R8, -N(R7)S(=O)2R8, -S(=O)2N(H)R8, -S(=O)2NR8R7, -S(=O)(=NR8)R7, -S(=O)(=NR7)R8, -N=S(=O)(R8)R7로부터 선택된 치환기로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 임의로 치환되거나;
또는
R9 및 R7이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기를 나타내고,
이는 할로겐, 히드록시, 시아노-, 니트로-, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-, 히드록시-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, C2-C6-알케닐-, C2-C6-알키닐-, -C(=O)O-R8 또는 C3-C6-시클로알킬-로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 임의로 치환되고;
n, m, p가 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5의 정수를 나타내고;
q가 0, 1, 2 또는 3의 정수를 나타내는 것인
상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R1이 아릴 또는 헤테로아릴 기를 나타내고,
- 이는 R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R6-(C1-C6-알콕시)-, R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-, R6-(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬)-, R6-(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬)-O-, R6-O-, -C(=O)R6, -C(=O)O-R6, -OC(=O)-R6, -N(H)C(=O)R6, -N(R7)C(=O)R6, -N(H)C(=O)NR6R7, -N(R7)C(=O)NR6R7, -NR6R7, -C(=O)N(H)R6, -C(=O)NR6R7, R6-S-, R6-S(=O)-, R6-S(=O)2-, -N(H)S(=O)R6, -N(R7)S(=O)R6, -S(=O)N(H)R6, -S(=O)NR6R7, -N(H)S(=O)2R6, -N(R7)S(=O)2R6, -S(=O)2N(H)R6, -S(=O)2NR6R7, -S(=O)(=NR6)R7, -S(=O)(=NR7)R6, -N=S(=O)(R6)R7로부터 선택된 치환기로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 치환되고;
- 이는 할로-, 히드록실-, 시아노-, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-, 히드록시-C1-C6-알킬-, -N(H)C(=O)R8, -N(R7)C(=O)R8, -C(=O)N(H)R8, -C(=O)NR8R7로부터 선택된 Rxy 치환기로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 임의로 치환되고;
R2가 아릴 기 또는 헤테로아릴 기를 나타내고,
- 이는 R9-, R9-(C1-C6-알킬)-, R9-(C1-C6-알콕시)-, R9-O-, -C(=O)R9, -N(H)C(=O)R9, -N(R7)C(=O)R9, -N(H)C(=O)NR9R7, -N(R7)C(=O)NR9R7, -NR9R7, -C(=O)N(H)R9, -C(=O)NR9R7, R9-S(=O)-, R9-S(=O)2-, -N(H)S(=O)2R9, -N(R7)S(=O)2R9, -S(=O)2N(H)R9, -S(=O)2NR9R7, -S(=O)(=NR9)R7, -S(=O)(=NR7)R9로부터 선택된 치환기로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 치환되고;
- 이는 할로-, 히드록실-, 시아노-, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-, -C(=O)R8, -C(=O)O-R8, -OC(=O)-R8, -N(H)C(=O)R8, -N(R7)C(=O)R8, -N(H)C(=O)NR8R7, -N(R7)C(=O)NR8R7, -NR8R7, -C(=O)N(H)R8, -C(=O)NR8R7, R8-S-, R8-S(=O)-, R8-S(=O)2-, -N(R7)S(=O)2R8, -S(=O)2N(H)R8, -S(=O)2NR8R7, -S(=O)(=NR8)R7, -S(=O)(=NR7)R8로부터 선택된 치환기로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 임의로 치환되고;
R3이 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시-, 아미노, 시아노-, 니트로-, C1-C4-알킬-, 할로-C1-C4-알킬-, C1-C4-알콕시-, 할로-C1-C4-알콕시-, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬-, 할로-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬-, C2-C6-알케닐-, C2-C6-알키닐-, 할로-C2-C6-알케닐-, 할로-C2-C6-알키닐-, C3-C6-시클로알킬- 또는 할로-C3-C6-시클로알킬- 기를 나타내고;
R4가 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시-, 아미노, 시아노-, 니트로-, C1-C4-알킬-, 할로-C1-C4-알킬-, C1-C4-알콕시-, 할로-C1-C4-알콕시-, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬-, 할로-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬-, C2-C6-알케닐-, C2-C6-알키닐-, 할로-C2-C6-알케닐-, 할로-C2-C6-알키닐-, C3-C6-시클로알킬- 또는 할로-C3-C6-시클로알킬- 기를 나타내고;
R5가 수소 원자를 나타내고;
R6이 C3-C6-시클로알킬-, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬-, 아릴-, 헤테로아릴-, -(CH2)q-(C3-C6-시클로알킬), -(CH2)q-(3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬), -(CH2)q-아릴 또는 -(CH2)q-헤테로아릴로부터 선택된 기를 나타내고,
상기 기는 할로-, 히드록실-, 시아노-, 니트로-, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-, 히드록시-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, R8-(C1-C6-알킬)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R8-(C1-C6-알콕시)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-, R8-(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬)-, R8-(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬)-O-, 아릴-, R8-O-, -C(=O)R8, -C(=O)O-R8, -OC(=O)-R8, -N(H)C(=O)R8, -N(R7)C(=O)R8, -N(H)C(=O)NR8R7, -N(R7)C(=O)NR8R7, -NR8R7, -C(=O)N(H)R8, -C(=O)NR8R7, R8-S-, R8-S(=O)-, R8-S(=O)2-, -N(H)S(=O)R8, -N(R7)S(=O)R8, -S(=O)N(H)R8, -S(=O)NR8R7, -N(H)S(=O)2R8, -N(R7)S(=O)2R8, -S(=O)2N(H)R8, -S(=O)2NR8R7, -S(=O)(=NR8)R7, -S(=O)(=NR7)R8, -N=S(=O)(R8)R7로부터 선택된 치환기로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 임의로 치환되고;
R7이 수소 원자, C1-C6-알킬- 또는 C3-C6-시클로알킬- 기를 나타내거나;
또는
R6 및 R7이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기를 나타내고,
이는 할로겐, 히드록시, 시아노-, 니트로-, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-, 히드록시-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, C2-C6-알케닐-, C2-C6-알키닐- 또는 C3-C6-시클로알킬-로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 임의로 치환되고;
R8이 수소 원자 또는 C1-C6-알킬- 기를 나타내고;
R9가 C7-C10-시클로알킬-, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬-, 아릴-, 헤테로아릴-로부터 선택된 기를 나타내고,
상기 기는 할로-, 히드록실-, 시아노-, 니트로-, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-, 히드록시-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, -(CH2)q-(C3-C6-시클로알킬), R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R8-(C1-C6-알콕시)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-, R8-(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬)-, R8-(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬)-O-, 아릴-, R8-O-, -C(=O)R8, -C(=O)O-R8, -OC(=O)-R8, -N(H)C(=O)R8, -N(R7)C(=O)R8, -N(H)C(=O)NR8R7, -N(R7)C(=O)NR8R7, -NR8R7, -C(=O)N(H)R8, -C(=O)NR8R7, R8-S-, R8-S(=O)-, R8-S(=O)2-, -N(H)S(=O)R8, -N(R7)S(=O)R8, -S(=O)N(H)R8, -S(=O)NR8R7, -N(H)S(=O)2R8, -N(R7)S(=O)2R8, -S(=O)2N(H)R8, -S(=O)2NR8R7, -S(=O)(=NR8)R7, -S(=O)(=NR7)R8, -N=S(=O)(R8)R7로부터 선택된 치환기로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 임의로 치환되거나;
또는
R9 및 R7이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기를 나타내고,
이는 할로겐, 히드록시, 시아노-, 니트로-, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-, 히드록시-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, C2-C6-알케닐-, C2-C6-알키닐-, -C(=O)O-R8 또는 C3-C6-시클로알킬-로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 임의로 치환되고;
n, m, p가 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5의 정수를 나타내고;
q가 0, 1, 2 또는 3의 정수를 나타내는 것인
상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R1이 아릴 또는 헤테로아릴 기를 나타내고,
- 이는 R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R6-(C1-C6-알콕시)-, R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-, R6-(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬)-, R6-(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬)-O-, R6-O-, -C(=O)R6, -C(=O)O-R6, -OC(=O)-R6, -N(H)C(=O)R6, -N(R7)C(=O)R6, -N(H)C(=O)NR6R7, -N(R7)C(=O)NR6R7, -NR6R7, -C(=O)N(H)R6, -C(=O)NR6R7, R6-S-, R6-S(=O)-, R6-S(=O)2-, -N(H)S(=O)R6, -N(R7)S(=O)R6, -S(=O)N(H)R6, -S(=O)NR6R7, -N(H)S(=O)2R6, -N(R7)S(=O)2R6, -S(=O)2N(H)R6, -S(=O)2NR6R7, -S(=O)(=NR6)R7, -S(=O)(=NR7)R6, -N=S(=O)(R6)R7로부터 선택된 치환기로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 치환되고;
- 이는 할로-, 히드록실-, 시아노-, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-, 히드록시-C1-C6-알킬-, -N(H)C(=O)R8, -N(R7)C(=O)R8, -C(=O)N(H)R8, -C(=O)NR8R7로부터 선택된 Rxy 치환기로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 임의로 치환되고;
R2가 아릴 기 또는 헤테로아릴 기를 나타내고,
- 이는 R9-, R9-(C1-C6-알킬)-, R9-(C1-C6-알콕시)-, R9-O-, -C(=O)R9, -N(H)C(=O)R9, -N(R7)C(=O)R9, -N(H)C(=O)NR9R7, -N(R7)C(=O)NR9R7, -NR9R7, -C(=O)N(H)R9, -C(=O)NR9R7, R9-S(=O)-, R9-S(=O)2-, -N(H)S(=O)2R9, -N(R7)S(=O)2R9, -S(=O)2N(H)R9, -S(=O)2NR9R7, -S(=O)(=NR9)R7, -S(=O)(=NR7)R9로부터 선택된 치환기로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 치환되고;
- 이는 할로-, 히드록실-, 시아노-, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-, -C(=O)R8, -C(=O)O-R8, -OC(=O)-R8, -N(H)C(=O)R8, -N(R7)C(=O)R8, -N(H)C(=O)NR8R7, -N(R7)C(=O)NR8R7, -NR8R7, -C(=O)N(H)R8, -C(=O)NR8R7, R8-S-, R8-S(=O)-, R8-S(=O)2-, -N(R7)S(=O)2R8, -S(=O)2N(H)R8, -S(=O)2NR8R7, -S(=O)(=NR8)R7, -S(=O)(=NR7)R8로부터 선택된 치환기로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 임의로 치환되고;
R3이 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시-, 아미노, 시아노-, C1-C4-알킬-, 히드록시-C1-C4-알킬 또는 C2-C6-알키닐- 기를 나타내고;
R4가 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시-, 아미노, 시아노-, C1-C4-알킬-, 히드록시-C1-C4-알킬 또는 C2-C6-알키닐- 기를 나타내고;
R5가 수소 원자를 나타내고;
R6이 -(CH2)q-(C3-C6-시클로알킬), -(CH2)q-(3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬), -(CH2)q-아릴 또는 -(CH2)q-헤테로아릴로부터 선택된 기를 나타내고,
상기 기는 할로-, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-로부터 선택된 치환기로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 임의로 치환되고;
R7이 수소 원자, C1-C6-알킬- 또는 C3-C6-시클로알킬- 기를 나타내거나;
또는
R6 및 R7이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기를 나타내고,
이는 할로겐, 히드록시, 시아노-, 니트로-, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-, 히드록시-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, C2-C6-알케닐-, C2-C6-알키닐- 또는 C3-C6-시클로알킬-로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 임의로 치환되고;
R8이 수소 원자 또는 C1-C6-알킬- 기를 나타내고;
R9가 C7-C10-시클로알킬-, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬-, 아릴-, 헤테로아릴-로부터 선택된 기를 나타내고,
상기 기는 할로-, 히드록실-, 시아노-, 니트로-, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-, 히드록시-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, -(CH2)q-(C3-C6-시클로알킬), R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R8-(C1-C6-알콕시)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-, R8-(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬)-, R8-(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬)-O-, 아릴-, R8-O-, -C(=O)R8, -C(=O)O-R8, -OC(=O)-R8, -N(H)C(=O)R8, -N(R7)C(=O)R8, -N(H)C(=O)NR8R7, -N(R7)C(=O)NR8R7, -NR8R7, -C(=O)N(H)R8, -C(=O)NR8R7, R8-S-, R8-S(=O)-, R8-S(=O)2-, -N(H)S(=O)R8, -N(R7)S(=O)R8, -S(=O)N(H)R8, -S(=O)NR8R7, -N(H)S(=O)2R8, -N(R7)S(=O)2R8, -S(=O)2N(H)R8, -S(=O)2NR8R7, -S(=O)(=NR8)R7, -S(=O)(=NR7)R8, -N=S(=O)(R8)R7로부터 선택된 치환기로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 임의로 치환되거나;
또는
R9 및 R7이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기를 나타내고,
이는 할로겐, 히드록시, 시아노-, 니트로-, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-, 히드록시-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, C2-C6-알케닐-, C2-C6-알키닐-, -C(=O)O-R8 또는 C3-C6-시클로알킬-로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 임의로 치환되고;
n, m, p가 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5의 정수를 나타내고;
q가 0, 1, 2 또는 3의 정수를 나타내는 것인
상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R1이 아릴 기를 나타내고,
- 이는 -C(=O)R6, -C(=O)O-R6, -OC(=O)-R6, -N(H)C(=O)R6, -C(=O)N(H)R6, -C(=O)NR6R7, R6-S(=O)-, R6-S (=O)2-, -N(H)S(=O)2R6, -S(=O)2N(H)R6, -S(=O)(=NR6)R7, -S(=O)(=NR7)R6으로부터 선택된 치환기로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 치환되고;
- 이는 할로-, 히드록실-, 시아노-, C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 히드록시-C1-C6-알킬-, -N(H)C(=O)R8, -N(R7)C(=O)R8, -C(=O)N(H)R8, -C(=O)NR8R7로부터 선택된 치환기 Rxy로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 임의로 치환되고;
R2가 아릴 기 또는 헤테로아릴 기를 나타내고,
- 이는 R9-, R9-(C1-C6-알킬)-, R9-(C1-C6-알콕시)-, -C(=O)R9, -N(H)C(=O)R9, -N(R7)C(=O)R9, -N(H)C(=O)NR9R7, -N(R7)C(=O)NR9R7, -NR9R7, -C(=O)N(H)R9, -C(=O)NR9R7, R9-S(=O)-, R9-S (=O)2-, -N(H)S(=O)2R9, -N(R7)S(=O)2R9, -S(=O)2N(H)R9, -S(=O)2NR9R7, -S(=O)(=NR9)R7, -S(=O)(=NR7)R9로부터 선택된 치환기로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 치환되고;
- 이는 할로-, 히드록실-, 시아노-, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-, -C(=O)R8, -C(=O)O-R8, -OC(=O)-R8, -N(H)C(=O)R8, -N(R7)C(=O)R8, -N(H)C(=O)NR8R7, -N(R7)C(=O)NR8R7, -NR8R7, -C(=O)N(H)R8, -C(=O)NR8R7, R8-S(=O)-, R8-S(=O)2-, -N(R7)S(=O)2R8, -S(=O)2N(H)R8, -S(=O)2NR8R7, -S(=O)(=NR8)R7, -S(=O)(=NR7)R8로부터 선택된 치환기로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 임의로 치환되고;
R3이 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시-, 아미노, 시아노-, C1-C4-알킬-, 히드록시-C1-C4-알킬 또는 C2-C6-알키닐- 기를 나타내고;
R4가 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시-, 아미노, 시아노-, C1-C4-알킬-, 히드록시-C1-C4-알킬 또는 C2-C6-알키닐- 기를 나타내고;
R5가 수소 원자를 나타내고;
R6이 C3-C6-시클로알킬-, -(CH2)q-(C3-C6-시클로알킬), -(CH2)q-(3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬), -(CH2)q-아릴 또는 -(CH2)q-헤테로아릴로부터 선택된 기를 나타내고,
상기 기는 할로-, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-로부터 선택된 치환기로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 임의로 치환되고;
R7이 수소 원자 또는 C1-C6-알킬- 기를 나타내거나;
또는
R6 및 R7이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기를 나타내고,
이는 할로겐, 히드록시, 시아노-, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시- 또는 C3-C6-시클로알킬-로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 임의로 치환되고;
R8이 수소 원자 또는 C1-C6-알킬- 기를 나타내고;
R9가 C7-C10-시클로알킬-, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬-, 헤테로아릴-로부터 선택된 기를 나타내고,
상기 기는 할로-, 히드록실-, 시아노-, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-, 히드록시-C1-C6-알킬-, -(CH2)q-(C3-C6-시클로알킬), -C(=O)R8, -C(=O)O-R8, -N(H)C(=O)R8, -N(H)C(=O)NR8R7, -N(R7)C(=O)NR8R7, -NR8R7, -C(=O)N(H)R8, -C(=O)NR8R7, R8-S(=O)- 또는 R8-S (=O)2-로부터 선택된 치환기로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 임의로 치환되거나;
또는
R9 및 R7이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기를 나타내고,
이는 할로겐, 히드록시, 시아노-, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-, -C(=O)O-R8 또는 C3-C6-시클로알킬로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 임의로 치환되고;
q가 0, 1, 2 또는 3의 정수를 나타내는 것인
상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R1이 페닐 기를 나타내고,
- 이는 -N(H)C(=O)R6 또는 -C(=O)N(H)R6으로부터 선택된 치환기로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 치환되고;
- 이는 할로-, 시아노-, C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-로부터 선택된 Rxy 치환기로 1회 임의로 치환되고;
R2가 페닐 또는 피리딜 기를 나타내고,
- 이는 R9-, -C(=O)R9, -N(H)C(=O)R9, -N(R7)C(=O)R9, -N(H)C(=O)NR9R7, -N(R7)C(=O)NR9R7, -NR9R7, -C(=O)N(H)R9 또는 -C(=O)NR9R7로부터 선택된 치환기로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 치환되고;
- 이는 할로-, 히드록실-, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-로부터 선택된 치환기로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 임의로 치환되고;
R3이 수소 원자를 나타내고;
R4가 수소 원자를 나타내고;
R5가 수소 원자를 나타내고;
R6이 C3-C6-시클로알킬-, -(CH2)q-(C3-C6-시클로알킬) 또는 -(CH2)q-아릴로부터 선택된 기를 나타내고,
상기 기는 할로-로부터 선택된 치환기로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 임의로 치환되고:
R7이 수소 원자를 나타내고;
R8이 수소 원자 또는 C1-C6-알킬- 기를 나타내고;
R9가 C7-C10-시클로알킬-, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬-로부터 선택된 기를 나타내고,
상기 기는 할로-, 히드록실-, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-, 히드록시-C1-C6-알킬-, -(CH2)q-(C3-C6-시클로알킬), -C(=O)R8, -C(=O)O-R8로부터 선택된 치환기로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 임의로 치환되거나;
또는
R9 및 R7이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기를 나타내고,
이는 할로겐, 히드록시, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-, -C(=O)O-R8 또는 C3-C6-시클로알킬-로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 임의로 치환되고;
q가 1 또는 2의 정수를 나타내는 것인
상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 상기 언급된 실시양태 중 한 실시양태에서, 본 발명은 임의의 화학식 I의 화합물의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 이들의 혼합물에 관한 것이다.
본 발명은 상기 화학식 I의 화합물의 본 발명의 임의의 실시양태 내의 임의의 하위 조합에 관한 것으로 이해되어야 한다.
보다 더 특히, 본 발명은 하기 본원의 실시예 섹션에 개시된 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또 다른 측면에 따라, 본 발명은 본원의 실험 섹션에 기재된 바와 같은 단계를 포함하는 본 발명의 화합물의 제조 방법을 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 5의 중간체 화합물을 하기 화학식 5a의 아릴 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 제공하는, 상기 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 5>
(상기 식에서, R1, R3, R4 및 R5는 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
<화학식 5a>
(상기 식에서, R2는 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, Y는 예를 들어 할로겐 원자 또는 트리플루오로메틸술포닐옥시 또는 노나플루오로부틸술포닐옥시 기와 같은 이탈기를 나타냄)
<화학식 I>
(상기 식에서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 7의 중간체 화합물을 하기 화학식 7a의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 제공하는, 상기 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 7>
(상기 식에서, R2, R3, R4 및 R5는 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, R1a는 -NH2 치환기가 결합되어 있고 1개 이상의 Rxy 치환기가 임의로 결합되어 있는 아릴 또는 헤테로아릴 기임)
<화학식 7a>
(상기 식에서, R1b는 -C(=O)R6, -C(=O)NR6R7, -S(=O)R6 또는 -S(=O)2R6 (R6 및 R7은 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)이고, X는 그를 통해 R1b-X 화합물 (7a)의 R1b가 예를 들어 화합물 (7)의 아릴 또는 헤테로아릴 기 R1a에 결합된 -NH2 치환기 상에서 커플링 반응, 예컨대 아미드 커플링 반응을 통해 커플링되어 상기 X가 상기 R1a로 대체될 수 있는 적합한 관능기 (예를 들어, -OH, -O-C1-C6-알킬 기 또는 할로겐 원자)임)
<화학식 I>
(상기 식에서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 7의 중간체 화합물을 하기 화학식 7a의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 제공하는, 상기 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 7>
(상기 식에서, R2, R3, R4 및 R5는 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, R1a는 -COOH 치환기가 결합되어 있고 1개 이상의 Rxy 치환기가 임의로 결합되어 있는 아릴 또는 헤테로아릴 기임)
<화학식 7a>
(상기 식에서, R1b는 -NR6R7 (R6 및 R7은 상기 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)이고, X는 그를 통해 R1b-X 화합물 (7a)의 R1b가 예를 들어 화합물 (7)의 아릴 또는 헤테로아릴 기 R1a에 결합된 -COOH 치환기 상에서 커플링 반응, 예컨대 아미드 커플링 반응을 통해 커플링되어 상기 X가 상기 R1a로 대체될 수 있는 적합한 관능기 (예를 들어, 수소 원자)임)
<화학식 I>
(상기 식에서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 4의 중간체 화합물을 화학식 R1-Z의 화합물 (상기 식에서, R1은 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, Z는, 예를 들어 보론산 또는 보론산 에스테르와 같은 적합한 관능기를 나타냄)과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 제공하는, 상기 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 4>
(상기 식에서, R2, R3, R4 및 R5는 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, Y는 예를 들어 할로겐 원자 또는 트리플루오로메틸술포닐옥시 또는 노나플루오로부틸술포닐옥시 기와 같은 이탈기를 나타냄)
<화학식 I>
(상기 식에서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
추가 측면에 따라, 본 발명은 화학식 I의 본 발명의 화합물의 제조에 유용한, 특히 본원에 기재된 방법에 유용한 중간체 화합물을 포함한다. 특히, 본 발명은 다음을 포함한다:
a) 하기 화학식 5의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 이들의 혼합물;
<화학식 5>
(상기 식에서, R1, R3, R4 및 R5는 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
및
b) 하기 화학식 7의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 이들의 혼합물;
<화학식 7>
(상기 식에서, R2, R3, R4 및 R5는 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, R1a는 -NH2 치환기가 결합되어 있는 아릴 또는 헤테로아릴 기임)
및
c) 하기 화학식 4의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 이들의 혼합물.
<화학식 4>
(상기 식에서, R2, R3, R4 및 R5는 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, Y는 예를 들어 할로겐 원자 또는 트리플루오로메틸술포닐옥시 또는 노나플루오로부틸술포닐옥시 기와 같은 이탈기를 나타냄)
또 다른 측면에 따라, 본 발명은 특허청구범위에 정의된 바와 같은 본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조를 위한, 하기 중간체 화합물의 용도를 포함한다:
a) 하기 화학식 5의 중간체 화합물,
<화학식 5>
(상기 식에서, R1, R3, R4 및 R5는 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
또는
b) 하기 화학식 7의 중간체 화합물,
<화학식 7>
(상기 식에서, R2, R3, R4 및 R5는 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, R1a는 -NH2 치환기가 결합되어 있는 아릴 또는 헤테로아릴 기임)
또는
c) 하기 화학식 4의 중간체 화합물.
<화학식 4>
(상기 식에서, R2, R3, R4 및 R5는 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, Y는 예를 들어 할로겐 원자 또는 트리플루오로메틸술포닐옥시 또는 노나플루오로부틸술포닐옥시 기와 같은 이탈기를 나타냄)
실험 섹션
하기 표는 본 단락 및 실시예 섹션에서 사용된 약어를 열거한다. NMR 피크 형태는 이들이 스펙트럼에 나타나는 바와 같이 언급되며, 가능한 더 높은 차원의 효과는 고려하지 않았다.
하기 기재된 반응식 및 절차는 본 발명의 화학식 I의 화합물로의 일반적인 합성 경로를 예시하는 것이며, 제한하려는 의도가 아니다. 반응식에 예시된 바와 같은 변환 순서를 다양한 방식으로 변경할 수 있음이 당업자에게 명백하다. 따라서, 반응식에 예시된 변환 순서는 제한하려는 의도가 아니다. 또한, 임의의 치환기, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 또는 R9의 상호전환을 예시된 변환의 전 및/또는 후에 달성할 수 있다. 이러한 변환은, 예컨대 보호기의 도입, 보호기의 절단, 관능기의 환원 또는 산화, 할로겐화, 금속화, 치환 또는 당업자에게 공지된 다른 반응일 수 있다. 이러한 변환은 치환기의 추가적 상호전환을 가능하게 하는 관능기의 도입을 포함한다. 적절한 보호기, 및 그의 도입 및 절단은 당업자에게 널리 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999] 참조). 구체적인 예는 후속 단락에 기재되어 있다:
제1 반응식을 하기 개략화하였다:
본 발명의 화학식 I의 화합물의 합성
<반응식 1>
상기 식에서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, Y는 예를 들어 할로겐 원자 또는 트리플루오로메틸술포닐옥시 또는 노나플루오로부틸술포닐옥시 기와 같은 이탈기를 나타내고, Z는 그를 통해 R1-Z 화합물의 R1이 화합물 (4)의 Y-보유 탄소 원자 상에서 커플링 반응에 의해 커플링되어 상기 Y가 상기 R1 모이어티로 대체될 수 있는 적합한 관능기를 나타낸다. 화학식 R2-Y의 다수의 아릴 할라이드는 상업적으로 입수가능하다. 구조 R1a-Z 및 R1-Z의 시약은, 예를 들어 아릴 보론산 또는 아릴 보론산 에스테르일 수 있다. 구조 R1a-Z 및 R1-Z의 다수의 이러한 시약은 또한 상업적으로 입수가능하다. 구조 R1a-Z 및 R1-Z의 시약은 아릴 할라이드로부터 제조할 수 있다 [예를 들어, 문헌 [K.L. Billingslay, T.E. Barde, S.L Buchwald, Angew. Chem. 2007, 119, 5455 또는 T.Graening, Nachrichten aus der Chemie, Jan 2009, 57, 34] 참조].
R1a는 한 단계 또는 여러 단계로 R1로 전환될 수 있다. 전형적으로, R1a는 보호된 아릴-아민, 특히 -아릴-NH-Boc 또는 아릴-카르복실산, [-아릴-C(O)OH] 또는 -아릴-카르복실산 에스테르 [-아릴-C(O)O-알킬]일 수 있다. 추가로, R1a의 아릴 또는 헤테로아릴 기는 1개 이상의 Rxy 치환기 (Rxy는 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)로 임의로 치환될 수 있다. 예를 들어, R1a가 1개 이상의 Rxy 치환기가 임의로 결합되어 있고 -NH2 치환기가 결합되어 있는 아릴 기인 경우에, 상기 -NH2 치환기는 화학식 R1b-X의 화합물 (7a)과 반응할 수 있으며, 여기서 R1b는 -C(=O)R6, -C(=O)NR6R7, -S(=O)R6 또는 -S(=O)2R6 (R6 및 R7은 특허청구범위에 정의된 바와 같은 본 발명의 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)이고, X는 그를 통해 R1b-X 화합물 (7a)의 R1b가 예를 들어 화합물 (7)의 아릴 기 R1a에 결합된 -NH2 치환기 상에서 커플링 반응, 예컨대 아미드 커플링 반응을 통해 커플링되어 상기 X를 상기 R1a로 대체하여 본 발명의 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있는 적합한 관능기 (예를 들어, -OH, -O-C1-C6-알킬 기 또는 할로겐 원자)이다.
화학식 I의 화합물은 반응식 1에 도시된 절차에 따라 합성될 수 있다.
당업자는 화학식 1의 적합한 3,4,6-치환된 5-할로-피리딘-2-일아민을 합성하기 위한 다수의 전례 방법이 있으며; 몇몇 3,4,6-치환된 5-할로-피리딘-2-일아민이 상업적으로 입수가능하다는 것을 인지할 것이다.
화학식 1의 적합하게 치환된 5-할로-피리딘-2-일아민 중간체는 실온 내지 용매의 비점 범위의 온도, 바람직하게는 실온에서, 적합한 옥시카르보닐이소티오시아네이트, 예컨대 예를 들어 에톡시카르보닐이소티오시아네이트와의 반응에 의해 화학식 2의 상응하는 중간체로 전환된다 [예를 들어, 문헌 [M. Nettekoven, B. Puellmann, S. Schmitt, Synthesis 2003, 1643 - 1652] 참조].
화학식 2의 중간체는 적합한 염기, 예컨대 예를 들어 DIPEA의 존재 하에 적합한 용매 시스템, 예컨대 예를 들어 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올 또는 이들 용매의 혼합물 중에서, 승온, 예를 들어 60℃에서, 적합한 시약, 예를 들어 히드록실아민 히드로클로라이드와의 반응에 의해 화학식 3의 6-할로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민 중간체로 전환될 수 있다. [예를 들어, 문헌 [M. Nettekoven, B. Puellmann, S. Schmitt, Synthesis 2003, 1643 - 1652] 참조].
화학식 3의 중간체는 적합한 염기, 예컨대 예를 들어 NaOtBu 또는 탄산세슘 또는 인산칼륨, 및 적합한 촉매/리간드 시스템, 예컨대 예를 들어 Pd2(dba)3/rac-BINAP, Pd2dba3/X-Phos, Pd2dba3/tBu-X-Phos, Pd2dba3/Brett-Phos, Pd-X-Phos-pre-cat/X-Phos, Pd-tBu-X-Phos-pre-cat/tBu-X-Phos, Pd-Brett-Phos-pre-cat/Brett-Phos의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 THF, 톨루엔, 크실렌, DME 또는 NMP 또는 이들 용매의 혼합물 중에서, 실온 내지 200℃ 범위의 온도에서, 적합한 아릴 화합물 R2-Y, 바람직하게는 아릴 브로마이드 또는 아릴 아이오다이드 또는, 예를 들어 아릴 트리플루오로메틸술포네이트 또는 아릴 노나플루오로부틸술포네이트와의 반응에 의해 화학식 4의 중간체로 전환될 수 있다. 당업자는 반응 조건, 예컨대 온도의 적절한 선택, 용매 및 촉매 시스템의 선택이 화학식 3의 중간체의 아미노 기에서의 바람직한 유도체화에 중요하다는 것을 인지할 것이다.
화학식 4의 중간체는 적합한 촉매 시스템, 예컨대 예를 들어 Pd(OAc)2 및 P(oTol)3, 또는 PdCl2(PPh3)2 및 PPh3, 및 적합한 염기, 예컨대 예를 들어 수성 탄산칼륨의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 예를 들어 THF, DME, 에탄올 또는 1-프로판올 또는 이들 용매의 혼합물 중에서, 실온 내지 200℃ 범위의 온도, 바람직하게는 사용된 용매의 비점에서 적합한 시약, 예컨대 예를 들어 보론산 유도체와의 반응에 의해 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 합성을 위한 대안적 경로에서, 화학식 3의 중간체는 적합한 촉매 시스템, 예컨대 예를 들어 Pd(OAc)2 및 P(oTol)3, 또는 PdCl2(PPh3)2 및 PPh3, 및 적합한 염기, 예컨대 예를 들어 수성 탄산칼륨의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 예를 들어 THF, DME, 에탄올 또는 1-프로판올 또는 이들 용매의 혼합물 중에서, 실온 내지 200℃ 범위의 온도, 바람직하게는 사용된 용매의 비점에서, 적합한 시약, 예컨대 예를 들어 보론산 유도체와 반응하여 화학식 5의 중간체를 제공할 수 있다.
화학식 5의 중간체는 적합한 염기, 예컨대 예를 들어 NaOtBu 또는 탄산세슘 또는 인산칼륨, 및 적합한 촉매/리간드 시스템, 예컨대 예를 들어 Pd2(dba)3/rac-BINAP, Pd2dba3/X-Phos, Pd2dba3/tBu-X-Phos, Pd2dba3/Brett-Phos, Pd-X-Phos-pre-cat/X-Phos, Pd-tBu-X-Phos-pre-cat/tBu-X-Phos, Pd-Brett-Phos-pre-cat/Brett-Phos의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 THF, 톨루엔, 크실렌, DME 또는 NMP 또는 이들 용매의 혼합물 중에서, 실온 내지 200℃ 범위의 온도에서, 적합한 아릴 화합물 R2-Y, 바람직하게는 아릴 브로마이드 또는 아릴 아이오다이드 또는, 예를 들어 아릴 트리플루오로메틸술포네이트 또는 아릴 노나플루오로부틸술포네이트와의 반응에 의해 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.
또한 반응식 1에 도시된 바와 같이, 화학식 I의 화합물의 합성을 위한 추가적 대안적 경로가 존재한다: 화학식 3의 중간체를 화학식 5의 중간체의 합성을 위한 상기 기재된 바와 같은 커플링 반응에 의해 화학식 6의 중간체로 전환시켜, 상기 화학식 3의 중간체의 Y를 상기 R1a 모이어티로 대체시킬 수 있다.
이어서, 화학식 6의 중간체를 화학식 4의 중간체의 합성을 위한 상기 기재된 바와 같은 커플링 반응에 의해 화학식 7의 중간체로 전환시켜, NH와 상기 R2 모이어티 사이에 결합을 형성할 수 있다.
이어서, 화학식 7의 중간체를 하나 이상의 추가의 변환에 의해 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다. 이들은 보호기의 절단, 관능기의 환원 또는 산화, 할로겐화, 금속화, 치환 또는 당업자에게 공지된 다른 반응, 예를 들어 아미드 결합의 형성, 우레아의 형성 또는 술폰아미드의 형성과 같은 변형일 수 있고, 그에 의해 R1a를 상기 R1 모이어티로 전환시킬 수 있다.
또한 반응식 1에 도시된 바와 같이, 화학식 I의 화합물의 합성을 위한 추가적 대안적 경로가 존재한다: 화학식 3의 중간체를 화학식 5의 중간체의 합성을 위한 상기 기재된 바와 같은 커플링 반응에 의해 화학식 6의 중간체로 전환시켜, 상기 화학식 3의 중간체의 Y를 상기 R1a 모이어티로 대체시킬 수 있다.
이어서, 화학식 6의 중간체를 하나 이상의 추가의 변환에 의해 화학식 5의 중간체로 전환시킬 수 있다. 이들은 보호기의 절단, 관능기의 환원 또는 산화, 할로겐화, 금속화, 치환 또는 당업자에게 공지된 다른 반응, 예를 들어 아미드 결합의 형성, 우레아의 형성 또는 술폰아미드의 형성과 같은 변형일 수 있고, 그에 의해 R1a를 상기 R1 모이어티로 전환시킬 수 있다.
이어서, 화학식 5의 중간체를 화학식 4의 중간체의 합성을 위한 상기 기재된 바와 같은 커플링 반응에 의해 화학식 I의 화합물로 전환시켜, NH와 상기 R2 모이어티 사이에 결합을 형성할 수 있다.
각각의 하기 반응식 2 - 8은 화학식 I에 따른 몇몇 선택된 화합물의 합성을 위한 구체적인 변환을 예시한다.
반응식 2: 화학식 11의 화합물의 합성
반응식 2: 화학식 11의 화합물 (상기 식에서, R2, R3, R4, R5, R6 및 Rxy는 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, Y는 이탈기, 예를 들어 할로겐임)의 합성. a) 화학식 5의 중간체의 합성에 대해 상기 기재된 바와 같은 조건을 이용하는 커플링 반응; b) 화학식 4의 중간체의 합성에 대해 상기 기재된 바와 같은 조건을 이용하는 커플링 반응; c) 당업자에게 공지된 조건을 이용하는 Boc-보호기의 제거 (예를 들어, 문헌 [T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999] 참조); d) 예를 들어 불활성 용매, 예컨대 THF, DMF, DCM 또는 NMP 중에서 커플링 시약, 예컨대 HATU 또는 TBTU, 및 염기, 예컨대 탄산칼륨 또는 DIPEA를 사용하는, 아미드 결합의 형성을 위한 조건.
반응식 3: 화학식 12의 화합물의 합성
반응식 3: 화학식 12의 화합물 (상기 식에서, R2, R3, R4, R5, R6 및 Rxy는 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)의 합성. a) 예를 들어 불활성 용매, 예컨대 예를 들어 THF, DMF, DCM 또는 NMP 중에서, 실온 내지 70℃ 범위의 온도에서, 술포닐 클로라이드, 및 DIPEA와 같은 염기를 사용하는, 술폰아미드의 형성을 위한 조건.
반응식 4: 화학식 13의 화합물의 합성
반응식 4: 화학식 13의 화합물 (상기 식에서, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 Rxy는 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)의 합성. a) 예를 들어 불활성 용매, 예컨대 예를 들어 THF, DMF, DCM 또는 NMP 중에서, 실온 내지 70℃ 범위의 온도에서 이소시아네이트를 사용하는, 우레아의 형성을 위한 조건. 대안적으로, 불활성 용매, 예컨대 예를 들어 THF 또는 DCM, 및 염기, 예컨대 피리딘 중에서, 0℃ 내지 실온 범위의 온도에서 4-니트로페닐 클로로포르메이트의 반응, 이어서 불활성 용매, 예컨대 THF 또는 DCM 중에서, 0℃ 내지 40℃ 범위의 온도에서 아민과의 반응을 포함하는 2 단계 절차를 사용할 수 있다.
반응식 5: 화학식 15의 화합물의 합성
반응식 5: 화학식 15의 화합물 (상기 식에서, R2, R3, R4, R5 및 Rxy는 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, Rxz는 이탈기, 예를 들어 할로겐임)의 합성. RHet는 상기 정의된 바와 같은 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬이다. a) 예를 들어 불활성 용매, 예컨대 예를 들어 THF, DMF, DCM 또는 NMP 중에서 커플링 시약, 예컨대 예를 들어 HATU 또는 TBTU, 및 염기, 예컨대 예를 들어 탄산칼륨 또는 DIPEA를 사용하는, 아미드 결합의 형성을 위한 조건. 대안적으로, 산 클로라이드 및 염기, 예컨대 예를 들어 피리딘을 불활성 용매, 예컨대 예를 들어 THF 또는 DCM 중에서 사용할 수 있다. b) 극성 용매, 예컨대 예를 들어 DMF 또는 NMP 중에서 염기, 예컨대 예를 들어 탄산칼륨을 사용하고 임의로 촉매량의 아이오딘화칼륨을 사용하는, 헤테로시클릭 아민, 예컨대 예를 들어 피페리딘과의 반응.
반응식 6: 화학식 11의 화합물의 합성
반응식 6: 화학식 11의 화합물 (상기 식에서, R2, R3, R4, R5, R6 및 Rxy는 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)의 합성. a) 당업자에게 공지된 조건을 이용하는 Boc-보호기의 제거 (예를 들어, 문헌 [T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999] 참조); b) 예를 들어 불활성 용매, 예컨대 예를 들어 THF, DMF, DCM 또는 NMP 중에서 커플링 시약, 예컨대 예를 들어 HATU 또는 TBTU, 및 염기, 예컨대 예를 들어 탄산칼륨 또는 DIPEA를 사용하는, 아미드 결합의 형성을 위한 조건; c) 화학식 4의 중간체의 합성에 대해 상기 기재된 바와 같은 조건을 이용하는 커플링 반응.
반응식 7: 화학식 22의 화합물의 합성
반응식 7: 화학식 21의 화합물 (상기 식에서, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 Rxy는 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, R알킬은 C1-C6-알킬임)의 합성. a) 화학식 6의 중간체의 합성에 대해 상기 기재된 바와 같은 조건을 이용하는 커플링 반응; b) 당업자에게 공지된 조건 (예를 들어, 문헌 [T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999] 참조), 예를 들어 실온 내지 100℃ 범위의 온도에서 적절한 알콜 중 티오닐 클로라이드를 사용하는 에스테르의 형성; c) 화학식 4의 중간체의 합성에 대해 상기 기재된 바와 같은 조건을 이용하는 커플링 반응; d) 당업자에게 공지된 조건 (예를 들어, 문헌 [T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999] 참조), 예를 들어 실온에서 THF, 메탄올 및 물의 혼합물 중 수산화나트륨을 사용하는 에스테르의 가수분해; e) 예를 들어 불활성 용매, 예컨대 예를 들어 THF, DMF, DCM 또는 NMP 중에서 커플링 시약, 예컨대 예를 들어 HATU 또는 TBTU, 및 염기, 예컨대 예를 들어 탄산칼륨 또는 DIPEA를 사용하는, 아미드 결합의 형성을 위한 조건.
반응식 8: 화학식 22의 화합물의 합성
반응식 8: 화학식 21의 화합물 (상기 식에서, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 Rxy는 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)의 합성. a) 화학식 6의 중간체의 합성에 대해 상기 기재된 바와 같은 조건을 이용하는 커플링 반응; b) 예를 들어 불활성 용매, 예컨대 예를 들어 THF, DMF, DCM 또는 NMP 중에서 커플링 시약, 예컨대 예를 들어 HATU 또는 TBTU, 및 염기, 예컨대 예를 들어 탄산칼륨 또는 DIPEA를 사용하는, 아미드 결합의 형성을 위한 조건; c) 화학식 4의 중간체의 합성에 대해 상기 기재된 바와 같은 조건을 이용하는 커플링 반응.
본 발명의 방법에 따라 생성된 화합물 및 중간체는 정제를 필요로 할 수 있다. 유기 화합물의 정제는 당업자에게 널리 공지되어 있고, 동일한 화합물을 정제하는 여러 방법이 존재할 수 있다. 일부 경우에서, 정제는 전혀 필요하지 않을 수도 있다. 일부 경우에서, 화합물은 결정화에 의해 정제될 수 있다. 일부 경우에서, 적합한 용매를 사용하여 불순물을 교반해 낼 수 있다. 일부 경우에서, 화합물은, 예를 들어 미리 패킹된 실리카 겔 카트리지, 예를 들어 세파르티스(Separtis)로부터의 것, 예컨대 이솔루트(Isolute)? 플래쉬 실리카 겔 (실리카 겔 크로마토그래피) 또는 이솔루트? 플래쉬 NH2 실리카 겔 (아미노상-실리카-겔 크로마토그래피)을, 적합한 크로마토그래피 시스템, 예컨대 플래쉬마스터(Flashmaster) II (세파르티스) 또는 이솔레라(Isolera) 시스템 (바이오타지(Biotage)) 및 용리액, 예컨대 예를 들어 헥산/에틸 아세테이트 또는 DCM/메탄올의 구배와 조합하여 사용하는 크로마토그래피, 특히 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제될 수 있다. 일부 경우에서, 화합물은, 예를 들어 다이오드 어레이 검출기 및/또는 온라인 전기분무 이온화 질량 분광측정계가 장착된 워터스(Waters) 자동정제기를 적합한 미리 패킹된 역상 칼럼 및 용리액, 예컨대 예를 들어 트리플루오로아세트산, 포름산 또는 수성 암모니아와 같은 첨가제를 함유할 수 있는 물 및 아세토니트릴의 구배와 조합하여 사용하는 정제용 HPLC에 의해 정제될 수 있다.
분석용 UPLC-MS를 하기와 같이 수행하였다:
방법 A: 시스템: PDA 검출기 및 워터스 ZQ 질량 분광측정계가 구비된 UPLC 액퀴티(Acquity) (워터스); 칼럼: 액퀴티 BEH C18 1.7μm 2.1x50mm; 온도: 60℃; 용매 A: 물 + 0.1% 포름산; 용매 B: 아세토니트릴; 구배: 99% A → 1% A (1.6분) → 1% A (0.4분); 유량: 0.8 mL/분; 주입 부피: 1.0 μl (0.1mg-1mg/mL 샘플 농도); 검출: PDA 스캔 범위 210-400 nm - 고정 및 ESI (+), 스캔 범위 170-800 m/z
화합물의 명칭은 ACD/네임 배치(ACD/Name Batch) 버전 12.00 또는 ACD/네임 배치 버전 12.01을 이용하여 생성하였다. 표 형식의 화합물의 명칭은 ACD/네임 배치 버전 12.00을 이용하여 생성하였다.
중간체 화합물의 합성
중간체 실시예 Int01.01
에틸 [(5-브로모피리딘-2-일)카르바모티오일]카르바메이트
에톡시카르보닐이소티오시아네이트 (16.7 g)를 디옥산 (200 ml) 중 2-아미노-5-브로모피리딘 (20 g)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 백색 고체를 침전시켰다. 헥산 (20 ml)을 첨가하고, 백색 고체를 여과에 의해 수집하였다.
수율: 표제 화합물 30.4 g.
중간체 실시예 Int01.02
6-브로모[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민
히드록실암모늄클로라이드 (39.8 g)를 메탄올 (200 ml) 및 에탄올 (190 ml) 중에 현탁시키고, 휘니그 염기 (59 ml)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 60℃로 가열하고, Int01.01 (30 g)을 조금씩 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 물 (150 ml)을 첨가하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다.
수율: 표제 화합물 19.3 g.
중간체 실시예 Int02.01
tert-부틸 [4-(2-아미노[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]카르바메이트
1-프로판올 (350 ml) 중 Int01.02 (12.0 g)의 교반 용액에 2M 탄산칼륨 용액 (85 ml), {4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]페닐}보론산 (14.7 g), 트리페닐포스핀 (739 mg) 및 PdCl2(PPh3)2 (1.98 g)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 가열 환류시키고, 용매를 진공 하에 제거하고, 물 (250 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DCM으로 연화처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 15.7 g.
중간체 실시예 Int02.02
6-(4-아미노페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민
DCM (210 mL) 중 Int02.01 (7.05 g)의 교반 현탁액에 TFA (66 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 탄산칼륨의 포화 용액을 pH 10에 도달할 때까지 첨가하고, 혼합물을 DCM 및 메탄올 (10:1)로 3회 추출하였다. 유기 상을 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물 4.6 g을 수득하였다.
중간체 실시예 Int02.03
N-[4-(2-아미노[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]-2-시클로프로필아세트아미드
THF (95 mL) 중 Int02.02 (3.0 g)의 교반 용액에 휘니그 염기 (2.75 mL), 시클로프로필아세트산 (1.65 g) 및 HATU (6.1 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 및 메탄올로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 3.08 g을 수득하였다.
중간체 실시예 Int02.04
N-[4-(2-아미노[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드
Int02.02 (4.0 g) 및 (4-플루오로페닐)아세트산 (3.15 g)으로 출발하여, Int02.04를 Int2.3의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다. 수율: 표제 화합물 5.1 g.
중간체 실시예 Int02.05
N-[4-(2-아미노[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]-2-페닐아세트아미드
DMF (45 mL) 중 Int02.02 (1.09 g)의 교반 현탁액에 탄산칼륨 (3.3 g), 페닐아세트산 (791 mg) 및 TBTU (3.1 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 실리카 겔 크로마토그래피하여 표제 화합물 870 mg을 수득하였다.
중간체 실시예 Int02.06
tert-부틸 [4-(2-아미노[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-플루오로페닐]카르바메이트
Int01.02 및 {4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-플루오로페닐}보론산으로 출발하여, Int02.06을 Int02.01의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
중간체 실시예 Int02.07
6-(4-아미노-3-플루오로페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민
Int02.06으로 출발하여, Int02.07을 Int02.02의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
중간체 실시예 Int02.08
N-[4-(2-아미노[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-플루오로페닐]-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드
Int02.07 및 (4-플루오로페닐)아세트산으로 출발하여, Int02.08을 Int02.03의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
중간체 실시예 Int02.09
(6-{[(4-플루오로페닐)아세틸]아미노}피리딘-3-일)보론산
디클로로메탄 (25 mL) 중 (4-플루오로페닐)아세트산 (2.0 g)의 교반 현탁액에 DMF (0.5 mL) 및 옥살릴 클로라이드 (2.25 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 (2.60 g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 염산 (1N)을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (9:1)로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물 3.5 g을 조 생성물로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
중간체 실시예 Int02.10
N-[5-(2-아미노[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-2-일]-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드
1-프로판올 (52 ml) 중 Int01.02 (1.0 g)의 교반 용액에 2M 탄산칼륨 용액 (7.0 ml), Int02.09 (3.5 g), 트리페닐포스핀 (123 mg) 및 PdCl2(PPh3)2 (329 g)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시키고, 용매를 진공 하에 제거하고, 물 (100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 실리카 겔 크로마토그래피하여 고체를 수득하였으며, 이를 에탄올로부터 재결정화하였다. 수율: 표제 화합물 430 mg.
중간체 실시예 Int03.1
4-(2-아미노[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)벤조산
1-프로판올 (470 ml) 중 Int01.02 (10.0 g)의 교반 용액에 2M 탄산칼륨 용액 (70 ml), 4-카르복시페닐보론산 (10.3 g), 트리페닐포스핀 (1.23 g) 및 PdCl2(PPh3)2 (3.30 g)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 가열 환류시켰다. 물 (1.0 L)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 400 mL)로 추출하였다. 1 N 염산을 수성 상에 pH 5에 도달할 때까지 첨가하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 및 에탄올로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 9.55 g을 수득하였다.
중간체 실시예 Int03.02
4-(2-아미노[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(시클로프로필메틸)벤즈아미드
THF (80 mL) 중 Int03.01 (3.0 g)의 교반 현탁액에 휘니그 염기 (2.42 mL), 1-시클로프로필메탄아민 (1.03 g) 및 TBTU (4.55 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 및 메탄올로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 1.45 g을 수득하였다.
중간체 실시예 Int03.03
4-(2-아미노[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(4-플루오로벤질)벤즈아미드
THF (160 mL) 중 Int03.01 (5.0 g)의 교반 현탁액에 휘니그 염기 (4.04 mL), 1-(4-플루오로페닐)메탄아민 (3.77 g) 및 HATU (8.97 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 및 에탄올로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 1.35 g을 수득하였다.
중간체 실시예 Int03.04
4-(2-아미노[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-벤질벤즈아미드
1-프로판올 (280 ml) 중 Int01.02 (4.0 g)의 교반 용액에 2M 탄산칼륨 용액 (28 ml), [4-(벤질카르바모일)페닐]보론산 (6.2 g), 트리페닐포스핀 (0.25 g) 및 PdCl2(PPh3)2 (0.66 g)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 물 (100 mL) 및 에틸 아세테이트 (100 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 및 에탄올로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 6.09 g을 수득하였다.
중간체 실시예 Int03.05
4-(2-아미노[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(시클로펜틸메틸)벤즈아미드
DMF (100 mL) 중 Int03.01 (5.0 g)의 교반 현탁액에 탄산칼륨 (13.6 g), 1-시클로펜틸메탄아민 히드로클로라이드 (5.4 g) 및 HATU (12.7 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (10:1)로 추출하였다. 유기 상을 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 실리카 겔 크로마토그래피하여 고체를 수득하였으며, 이를 에틸 아세테이트로부터 재결정화하였다. 수율: 표제 화합물 3.9 g.
중간체 실시예 Int03.06
4-(2-아미노[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(4-클로로벤질)벤즈아미드
Int03.01 (500 mg) 및 4-클로로벤질아민 (402 mg)으로 출발하여, Int03.06을 Int03.03의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다. 수율: 표제 화합물 564 mg.
중간체 실시예 Int03.07
4-(2-아미노[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(4-메틸벤질)벤즈아미드
Int03.01 (500 mg) 및 4-메틸벤질아민 (344 mg)으로 출발하여, Int03.07을 Int03.03의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다. 수율: 표제 화합물 610 mg.
중간체 실시예 Int04.01
4-(2-아미노[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-플루오로벤조산
1-프로판올 (150 ml) 중 Int01.02 (4.45 g)의 교반 용액에 2M 탄산칼륨 용액 (31 ml), 4-카르복시-3-플루오로페닐보론산 (3.92 g), 트리페닐포스핀 (0.55 g) 및 PdCl2(PPh3)2 (1.50 g)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시켰다. 물 (800 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 500 mL)로 추출하였다. 1 N 염산을 수성 상에 pH 3에 도달할 때까지 첨가하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물, 에탄올 및 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 3.10 g을 수득하였다.
중간체 실시예 Int04.02
4-(2-아미노[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-플루오로-N-(4-플루오로벤질)벤즈아미드
DMF (60 mL) 중 Int04.01 (1.6 g)의 교반 현탁액에 분자체 (4A)를 첨가하고, 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 교반 혼합물에 탄산칼륨 (4.1 g), 1-(4-플루오로페닐)메탄아민 (1.14 g) 및 HATU (3.35 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (10:1)로 추출하였다. 유기 상을 중탄산나트륨의 포화 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 따뜻한 에탄올로 연화처리하여 표제 화합물 0.55 g을 수득하였다.
중간체 실시예 Int05.01
4-(2-아미노[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-메틸벤조산
1-프로판올 (65 ml) 중 Int01.02 (1.45 g)의 교반 용액에 2M 탄산칼륨 용액 (10 ml), 4-카르복시-3-메틸페닐보론산 (1.22 g), 트리페닐포스핀 (0.17 g) 및 PdCl2(PPh3)2 (0.35 g)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 가열 환류시켰다. 물 (200 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 1 N 염산을 수성 상에 pH 5에 도달할 때까지 첨가하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물, 에탄올 및 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 0.8 g을 수득하였다.
중간체 실시예 Int05.2
4-(2-아미노[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(4-플루오로벤질)-2-메틸벤즈아미드
DMF (12 mL) 중 Int05.01 (0.425 g)의 교반 현탁액에 탄산칼륨 (1.1 g), 1-(4-플루오로페닐)메탄아민 (0.31 g) 및 HATU (1.21 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 60시간 동안 교반하였다. 중탄산나트륨의 포화 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 따뜻한 에탄올로 연화처리하여 표제 화합물 0.58 g을 수득하였다.
중간체 실시예 Int05.03
4-(2-아미노[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(2,4-디플루오로벤질)-2-메틸벤즈아미드
DMF (22 mL) 중 Int05.01 (0.75 g)의 교반 현탁액에 탄산칼륨 (1.35 g), 1-(2,4-디플루오로페닐)메탄아민 (0.62 g) 및 HATU (2.13 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 60시간 동안 교반하였다. 물 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물 (200 mL)을 첨가하고, 침전된 고체를 여과에 의해 단리시켰다. 고체를 따뜻한 에탄올로 연화처리하여 표제 화합물 0.90 g을 수득하였다.
중간체 실시예 Int06.01
4-(2-아미노[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-클로로벤조산
1-프로판올 (100 ml) 중 Int01.02 (2.0 g)의 교반 용액에 2M 탄산칼륨 용액 (15 ml), 4-카르복시-3-클로로페닐보론산 (1.92 g), 트리페닐포스핀 (0.25 g) 및 PdCl2(PPh3)2 (0.66 g)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 가열 환류시켰다. 물 (200 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 1 N 염산을 수성 상에 pH 5에 도달할 때까지 첨가하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물, 에탄올 및 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 1.6 g을 수득하였다.
중간체 실시예 Int06.02
4-(2-아미노[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-클로로-N-(4-플루오로벤질)벤즈아미드
DMF (12 mL) 중 Int06.01 (0.425 g)의 교반 현탁액에 탄산칼륨 (1.1 g), 1-(4-플루오로페닐)메탄아민 (0.38 g) 및 HATU (1.40 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 추가로 1-(4-플루오로페닐)메탄아민 (95 mg) 및 HATU (280 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하였다. 중탄산나트륨의 반포화 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하고, 혼합물을 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (10:1)로 추출하였다. 유기 상을 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 따뜻한 에탄올로 연화처리하여 표제 화합물 0.38 g을 수득하였다.
중간체 실시예 Int07.01
4-(2-아미노[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-메톡시벤조산
1-프로판올 (24 mL) 중 Int01.02 (0.52 g)의 교반 용액에 2M 탄산칼륨 용액 (3.6 mL), 4-카르복시-3-메톡시페닐보론산 (0.48 g), 트리페닐포스핀 (63 mg) 및 PdCl2(PPh3)2 (170 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 가열 환류시켰다. 물 (200 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 2 N 염산을 수성 상에 pH 4에 도달할 때까지 첨가하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물, 에탄올 및 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 466 mg을 수득하였다.
중간체 실시예 Int07.02
4-(2-아미노[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(4-플루오로벤질)-2-메톡시벤즈아미드
DMF (8.5 mL) 중 Int07.01 (0.30 g)의 교반 현탁액에 탄산칼륨 (0.73 g), 1-(4-플루오로페닐)메탄아민 (0.20 g) 및 HATU (0.80 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 디클로로메탄 및 메탄올 (10:1) 및 중탄산나트륨의 반포화 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (10:1)로 추출하였다. 유기 상을 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 따뜻한 에탄올로 연화처리하여 표제 화합물 0.36 g을 수득하였다.
중간체 실시예 Int08.01
5-(2-아미노[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-2-카르복실산
1-프로판올 (28 mL) 중 Int01.02 (0.60 g)의 교반 용액에 2M 탄산칼륨 용액 (4.2 mL), 5-(디히드록시보릴)피리딘-2-카르복실산 (0.48 g), 트리페닐포스핀 (73 mg) 및 PdCl2(PPh3)2 (198 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시켰다. 추가로 트리페닐포스핀 (73 mg) 및 PdCl2(PPh3)2 (198 mg)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시켰다. 추가로 트리페닐포스핀 (73 mg) 및 PdCl2(PPh3)2 (198 mg)를 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 가열 환류시켰다. 추가로 트리페닐포스핀 (73 mg) 및 PdCl2(PPh3)2 (198 mg)를 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 가열 환류시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 2 N 염산을 수성 상에 pH 4에 도달할 때까지 첨가하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물, 에탄올 및 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 230 mg을 수득하였다.
중간체 실시예 Int08.02
5-(2-아미노[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(4-플루오로벤질)피리딘-2-카르복스아미드
DMF (7 mL) 중 Int08.01 (230 mg)의 교반 용액에 탄산칼륨 (622 mg), 1-(4-플루오로페닐)메탄아민 (203 mg) 및 TBTU (723 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄으로 연화처리하고, 이어서 아미노상-실리카-겔 크로마토그래피하여 표제 화합물 136 mg을 수득하였다.
중간체 실시예 Int09.01
(4-브로모-3-메톡시페닐)(모르폴린-4-일)메타논
디클로로메탄 (32 mL) 및 DMF (1.0 mL) 중 4-브로모-3-메톡시벤조산 (3.0 g)의 교반 용액에 0℃에서 옥살릴 클로라이드 (1.78 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 THF (62 mL) 중에 용해시키고, 휘니그 염기 (6.6 mL) 및 모르폴린 (1.66 g)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 중탄산나트륨의 반포화 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 실리카 겔 크로마토그래피하여 표제 화합물 3.76 g을 수득하였다.
중간체 실시예 Int09.02
4-브로모-N-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-3-메톡시벤즈아미드
디클로로메탄 (22 mL) 및 DMF (1.0 mL) 중 4-브로모-3-메톡시벤조산 (1.7 g)의 교반 용액에 0℃에서 옥살릴 클로라이드 (1.19 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (30 mL) 중에 용해시키고, 2-아미노-2-메틸프로판-1-올 (1.93 g)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 중탄산나트륨의 반포화 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 아미노상-실리카-겔 크로마토그래피하여 표제 화합물 1.90 g을 수득하였다.
중간체 실시예 Int09.03
2-(4-브로모-3-메톡시페닐)-4,4-디메틸-4,5-디히드로-1,3-옥사졸
THF (50 mL) 중 Int09.02 (1.0 g)의 교반 용액에 0℃에서 버지스(Burgess) 시약 (2.37 g)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 인산이수소나트륨 (1.2 g) 및 분자체 (4 Å, 1.0 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 중탄산나트륨의 반포화 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 메탄올 (20:1)로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 실리카 겔 크로마토그래피하여 표제 화합물 0.25 g을 수득하였다.
중간체 실시예 Int09.04
(4-브로모-3-메톡시페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메타논
THF (50 mL) 중 4-브로모-3-메톡시벤조산 (1.0 g)의 교반 용액에 휘니그 염기 (0.66 g), 1-메틸피페라진 (0.51 g) 및 HATU (1.94 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 중탄산나트륨의 반포화 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 수성 염화암모늄 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 실리카 겔 크로마토그래피하여 표제 화합물 1.00 g을 수득하였다.
중간체 실시예 Int09.05
(4-브로모-3-메톡시페닐)[(1S,4S)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-일]메타논
DMF (40 mL) 중 4-브로모-3-메톡시벤조산 (1.23 g)의 교반 용액에 탄산칼륨 (3.69 g), (1S,4S)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄 (0.94 g) 및 TBTU (4.06 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 실리카 겔 크로마토그래피하여 표제 화합물 1.35 g을 수득하였다.
중간체 실시예 Int09.06
(4-브로모-3-메톡시페닐)(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)메타논
4-브로모-3-메톡시벤조산 (1.3 g) 및 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 에탄디오에이트 (2:1) (1.17 g)로 출발하여, Int09.06을 Int09.05의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다. 수율: 표제 화합물 1.23 g.
중간체 실시예 Int09.07
(4-브로모-3-메톡시페닐)(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)메타논
디클로로메탄 (14 mL) 및 DMF (0.5 mL) 중 4-브로모-3-메톡시벤조산 (1.32 g)의 교반 현탁액에 0℃에서 옥살릴 클로라이드 (0.87 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 THF (30 mL) 및 휘니그 염기 (3.0 mL) 중에 용해시키고, 티오모르폴린 1,1-디옥시드 (1.2 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 중탄산나트륨의 반포화 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 메탄올 (10:1)로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 따뜻한 에탄올로 연화처리하여 표제 화합물 1.8 g을 수득하였다.
중간체 실시예 Int09.08
(4-브로모-3-메톡시페닐)(3-히드록시아제티딘-1-일)메타논
4-브로모-3-메톡시벤조산 (1 g) 및 3-히드록시아제티딘 히드로클로라이드 (649 mg)로 출발하여, Int09.08을 Int09.05의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다. 수율: 표제 화합물 1.14 g.
중간체 실시예 Int09.09
(4-브로모-3-메톡시페닐)(4-히드록시피페리딘-1-일)메타논
디클로로메탄 (60 mL) 및 DMF (1.0 mL) 중 4-브로모-3-메톡시벤조산 (1.82 g)의 교반 현탁액에 0℃에서 옥살릴 클로라이드 (1.69 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 THF (60 mL) 및 휘니그 염기 (4.1 mL) 중에 용해시키고, 4-히드록시피페리딘 (1.22 g)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 중탄산나트륨의 반포화 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 메탄올 (100:1)로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화암모늄 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 에탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물 1.3 g을 수득하였다.
중간체 실시예 Int09.10
4-브로모-3-메톡시-N-(옥세탄-3-일)벤즈아미드
DMF (180 mL) 중 4-브로모-3-메톡시벤조산 (1.5 g)의 교반 용액에 탄산칼륨 (4.49 g), 옥세탄-3-아민 히드로클로라이드 (1.1 g) 및 TBTU (4.94 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 추가로 옥세탄-3-아민 히드로클로라이드 (0.37 g), TBTU (2.47 g) 및 DMF (80 mL)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 중탄산나트륨의 반포화 용액을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄 및 메탄올 (100:1)로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 실리카 겔 크로마토그래피하여 고체를 수득하였으며, 이를 에탄올로부터 재결정화하였다. 수율: 표제 화합물 0.58 g.
중간체 실시예 Int09.11
아제티딘-1-일(4-브로모-3-메톡시페닐)메타논
DMF (4.0 mL) 중 4-브로모-3-메톡시벤조산 (400 mg)의 교반 용액에 탄산칼륨 (720 mg), 아제티딘 (148 mg) 및 TBTU (890 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 60시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 실리카 겔 크로마토그래피하여 표제 화합물 370 mg을 수득하였다.
중간체 실시예 Int09.12
(4-브로모-3-메톡시페닐)(3-플루오로아제티딘-1-일)메타논
4-브로모-3-메톡시벤조산 (780 mg) 및 3-플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (500 mg)로 출발하여, Int09.12를 Int09.05의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다. 수율: 표제 화합물 780 mg.
중간체 실시예 Int09.13
(4-브로모-3-메톡시페닐)(3-메톡시아제티딘-1-일)메타논
4-브로모-3-메톡시벤조산 (1.1 g) 및 3-메톡시아제티딘 히드로클로라이드 (765 mg)로 출발하여, Int09.13을 Int09.05의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다. 수율: 표제 화합물 980 mg.
중간체 실시예 Int10.01
메틸 4-브로모-3-에톡시벤조에이트
DMF (35 mL) 중 메틸 4-브로모-3-히드록시벤조에이트 (6.4 g)의 교반 용액에 탄산칼륨 (11.5 g) 및 아이오도에탄 (6.48 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 물로 세척하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 따뜻한 에탄올로 연화처리하여 표제 화합물 5.7 g을 수득하였다.
중간체 실시예 Int10.02
4-브로모-3-에톡시벤조산
THF (180 mL), 메탄올 (60 mL) 및 물 (60 mL) 중 메틸 4-브로모-3-에톡시벤조에이트 (17.3 g)의 교반 용액에 물 (200 mL) 중 수산화리튬의 1 M 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 1 N 염산을 pH 4에 도달할 때까지 첨가하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하였다. 고체를 디클로로메탄 및 메탄올 (10:1) 중에 용해시켰다. 용액을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 에테르로 연화처리하여 표제 화합물 15.4 g을 수득하였다.
중간체 실시예 Int10.03
(4-브로모-3-에톡시페닐)(모르폴린-4-일)메타논
Int10.02 (6.5 g) 및 모르폴린 (4.62 g)으로 출발하여, Int10.03을 Int09.01의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다. 수율: 표제 화합물 7.9 g.
중간체 실시예 Int10.04
tert-부틸 4-(4-브로모-3-에톡시벤조일)피페라진-1-카르복실레이트
Int10.02 (1.0 g) 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (760 mg)로 출발하여, Int10.04를 Int09.01의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다. 수율: 표제 화합물 1.31 g.
중간체 실시예 Int10.05
4-브로모-3-에톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드
THF (40 mL) 중 Int10.02 (0.75 g)의 교반 용액에 휘니그 염기 (0.47 g), 1-메틸피페리딘-4-아민 (0.45 g) 및 HATU (1.37 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 중탄산나트륨의 반포화 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄으로 연화처리하여 고체를 수득하였으며, 이를 아미노상-실리카-겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율: 표제 화합물 565 mg.
중간체 실시예 Int10.06
(4-브로모-3-에톡시페닐)[4-(시클로프로필메틸)피페라진-1-일]메타논
Int10.02 (1.0 g) 및 1-(시클로프로필메틸)피페라진 (885 mg)으로 출발하여, Int10.06을 Int09.01의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다. 수율: 표제 화합물 1.4 g.
중간체 실시예 Int10.07
(4-브로모-3-에톡시페닐)(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)메타논
Int10.02 (1.5 g) 및 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 에탄디오에이트 (2:1) (1.3 g)로 출발하여, Int10.07을 Int09.05의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다. 수율: 표제 화합물 1.47 g.
중간체 실시예 Int10.08
(4-브로모-3-에톡시페닐)(3-히드록시아제티딘-1-일)메타논
Int10.02 (1 g) 및 3-히드록시아제티딘 히드로클로라이드 (612 mg)로 출발하여, Int10.08을 Int09.05의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다. 수율: 표제 화합물 991 mg.
중간체 실시예 Int10.09
(4-브로모-3-에톡시페닐)(피페라진-1-일)메타논
디클로로메탄 (10 mL) 중 Int10.4 (870 mg)의 교반 현탁액에 TFA (4.0 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 중탄산나트륨의 반포화 용액을 pH 9에 도달할 때까지 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물 585 mg을 수득하였다.
중간체 실시예 Int10.10
1-[4-(4-브로모-3-에톡시벤조일)피페라진-1-일]에타논
디클로로메탄 (8 mL) 중 Int10.09 (585 mg)의 교반 용액에 피리딘 (230 μL) 및 아세틸 클로라이드 (160 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 염화암모늄의 포화 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 메탄올로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 실리카 겔 크로마토그래피하여 표제 화합물 580 mg을 수득하였다.
중간체 실시예 Int11.01
(3-히드록시-4-아이오도페닐)(모르폴린-4-일)메타논
3-히드록시-4-아이오도벤조산 (WO2006/18325) (15.0 g)을 DCM (131 mL) 및 DMF (92 mL)의 혼합물 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 옥살릴 클로라이드 (10.8 g)를 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 후속적으로, 모르폴린 (34.6 g)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 수성 상을 4N 수성 염산을 사용하여 pH 2로 산성화시키고, 유기 층을 분리하였다. 이것을 물 (pH 2), 수성 중탄산나트륨 용액 (pH 8), 염수 및 진한 염화암모늄 용액으로 2회 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 MTBE로 연화처리하고, 흡인 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 14.8 g (78%)을 수득하였다.
중간체 실시예 Int11.02
[4-아이오도-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐](모르폴린-4-일)메타논
(3-히드록시-4-아이오도페닐)(모르폴린-4-일)메타논, Int11.01 (2.00 g)을 DMF (12.4 mL) 및 아세토니트릴 (0.5 mL) 중에 용해시키고, 탄산칼륨 (1.66 g) 및 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (1.46 g)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 오븐 중에서 150℃로 30분 동안 가열하였다. 후속적으로, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 3회 수성 염화암모늄 용액에 이어서 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 이것을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 표제 화합물 2.47 g (99%)을 오일로서 수득하였다.
중간체 실시예 Int11.03
메틸 4-브로모-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조에이트
마이크로웨이브 튜브에 들은 아세토니트릴 (0.5 mL) 및 DMF (10 mL) 중 메틸 4-브로모-3-히드록시벤조에이트 (2.5 g)의 교반 용액에 탄산칼륨 (2.93 g) 및 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (2.79 g)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 150℃로 30분 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 물로 세척하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 에탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물 1.2 g을 수득하였다. 모액을 진공 하에 농축시키고, 아미노상-실리카-겔 크로마토그래피에 의해 정제하고, 이어서 메탄올 및 물로부터 재결정화하여 추가로 표제 화합물 0.64 g을 수득하였다.
중간체 실시예 Int11.04
4-브로모-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조산
THF (30 mL), 메탄올 (10 mL) 및 물 (10 mL) 중 Int11.03 (1.83 g)의 교반 용액에 물 중 수산화리튬의 1 M 용액 (18 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 2 N 염산을 pH 4에 도달할 때까지 첨가하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하였다. 고체를 톨루엔을 사용하여 현탁시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산으로 연화처리하여 표제 화합물 1.6 g을 수득하였다.
중간체 실시예 Int11.05
[4-브로모-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐](모르폴린-4-일)메타논
화합물을 중간체 실시예 Int13.01 및 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트로부터 중간체 실시예 Int11.02와 유사하게 제조하였다.
중간체 실시예 Int11.06
[4-브로모-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐](2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)메타논
Int11.04 (800 mg) 및 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 에탄디오에이트 (2:1) (540 mg)로 출발하여, Int11.06을 Int09.05의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다. 수율: 표제 화합물 626 mg.
중간체 실시예 Int11.07
[4-브로모-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐](3-히드록시아제티딘-1-일)메타논
Int11.04 (1 g) 및 3-히드록시아제티딘 히드로클로라이드 (500 mg)로 출발하여, Int11.07을 Int09.05의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다. 수율: 표제 화합물 840 mg.
중간체 실시예 Int11.08
4-브로모-N-(옥세탄-3-일)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤즈아미드
DMF (2 mL) 중 Int11.04 (80 mg)의 교반 용액에 탄산칼륨 (111 mg), 옥세탄-3-아민 히드로클로라이드 (35 mg) 및 TBTU (112 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 추가로 옥세탄-3-아민 히드로클로라이드 (35 mg), TBTU (112 mg)를 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 실리카 겔 크로마토그래피하여 표제 화합물 48 mg을 수득하였다.
중간체 실시예 Int12.01
N,N-디에틸-3-히드록시-4-아이오도벤즈아미드
3-히드록시-4-아이오도벤조산 (WO2006/18325) (10.0 g)을 DCM (75 mL) 및 DMF (50 mL)의 혼합물 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 옥살릴 클로라이드 (7.21 g)를 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 후속적으로, 디에틸아민 (6.93 g)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하고, 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 수성 완충 용액 (pH 2), 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 표제 화합물 (8.40 g, 66%)을 오일로서 수득하였다.
중간체 실시예 Int12.02
3-(시클로프로필메톡시)-N,N-디에틸-4-아이오도벤즈아미드
N,N-디에틸-3-히드록시-4-아이오도벤즈아미드, Int12.01 (618 mg)을 DMF (2.7 mL) 및 아세토니트릴 (0.1 mL) 중에 용해시키고, 탄산칼륨 (535 mg) 및 1-(브로모메틸)시클로프로판 (275 g)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 오븐 중에서 150℃로 30분 동안 가열하였다. 후속적으로, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 3회 수성 염화암모늄 용액에 이어서 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 이것을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 표제 화합물 498 mg (63%)을 오일로서 수득하였다.
중간체 실시예 Int13.01
(4-브로모-3-히드록시페닐)(모르폴린-4-일)메타논
THF (150 mL) 중 4-브로모-3-히드록시벤조산 (3 g)의 교반 용액에 휘니그 염기 (2.1 g), 모르폴린 (1.77 g) 및 HATU (6.18 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 유기 상을 분리하였다. 유기 상을 2 M HCl, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물 3.86 g을 수득하였다.
중간체 실시예 Int13.02
[4-브로모-3-(2,2-디플루오로에톡시)페닐](모르폴린-4-일)메타논
(4-브로모-3-히드록시페닐)(모르폴린-4-일)메타논, Int13.01 (2.8 g)을 DMF (18 mL) 및 아세토니트릴 (0.7 mL) 중에 용해시키고, 탄산칼륨 (2.41 g) 및 2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (2.0 g)를 첨가하였다. 혼합물을 150℃에서 150분 동안 가열하였다. 후속적으로, 용매를 제거하고, 생성된 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 3회 수성 염화암모늄 용액에 이어서 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 이것을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 표제 화합물 2.61 g을 오일로서 수득하였다.
중간체 실시예 Int14.01
메틸 4-브로모-3-(2-플루오로에톡시)벤조에이트
메틸 4-브로모-3-히드록시벤조에이트 (5 g) 및 1-브로모-2-플루오로에탄 (3.27 g)으로 출발하여, Int14.01을 Int10.01의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다. 수율: 표제 화합물 6 g.
중간체 실시예 Int14.02
4-브로모-3-(2-플루오로에톡시)벤조산
메틸 4-브로모-3-(2-플루오로에톡시)벤조에이트 Int14.01 (2.34 g)로 출발하여, Int14.02를 Int11.04의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다. 수율: 표제 화합물 2.06 g.
중간체 실시예 Int14.03
[4-브로모-3-(2-플루오로에톡시)페닐](2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)메타논
Int14.02 (1.0 g) 및 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 에탄디오에이트 (2:1) (767 mg)로 출발하여, Int14.03을 Int09.05의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다. 수율: 표제 화합물 578 mg.
중간체 실시예 Int15.01
[4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐](모르폴린-4-일)메타논
4-브로모-3-(트리플루오로메틸)벤조산 (2.0 g) 및 모르폴린 (972 mg)으로 출발하여, Int15.01을 Int09.05의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다. 수율: 표제 화합물 2.09 g.
중간체 실시예 Int16.01
(4-브로모-3-플루오로페닐)(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)메타논
4-브로모-3-플루오로벤조산 (550 mg) 및 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 에탄디오에이트 (2:1) (700 mg)로 출발하여, Int16.01을 Int09.05의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다. 수율: 표제 화합물 281 mg.
중간체 실시예 Int16.02
(4-브로모-3-플루오로페닐)(모르폴린-4-일)메타논
4-브로모-3-플루오로벤조산 (500 mg) 및 모르폴린 (292 mg)으로 출발하여, Int16.02를 Int09.05의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다. 수율: 표제 화합물 645 mg.
중간체 실시예 Int17.01
1-(4-브로모-3-메톡시페닐)피페라진
1-(3-메톡시페닐)피페라진 디히드로클로라이드 (11.97 g) 및 아세트산나트륨 (4.07 g)을 5℃에서 물 (77 ml) 및 빙초산 (360 ml)의 혼합물에 첨가하였다. 브로민 (7.93 g)을 천천히 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 용매를 진공 하에 제거하였다. 이 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 층을 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 증발시켰다. HPLC 분리하여 표제 화합물 4.39 g을 수득하였다.
중간체 실시예 Int17.02
1-(4-브로모-3-메톡시페닐)-4-메틸피페라진
메탄올 (60 mL) 중 Int17.01 (1.0 g)의 교반 용액에 아세트산 (0.42 ml)을 첨가하고, 5분 후에 나트륨 시아노보로히드라이드 (463 mg)를 첨가하였다. 추가로 5분 후, 포름알데히드 용액 (물 중 33%; 0.59 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 용매를 진공 하에 제거하였다. 이 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 층을 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 증발시켰다. 펜탄/메틸 tert-부틸 에테르로부터 결정화하여 표제 화합물 961 mg을 수득하였다.
중간체 실시예 Int17.03
1-(4-브로모-3-메톡시페닐)-4-tert-부틸피페라진
THF (25 mL) 중 1-tert-부틸피페라진 (5.0 g)의 교반 용액에 -78℃에서 헥산 중 n-부틸리튬 (4.2 mL, c = 2.5 M)을 첨가하였다. 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. THF (2 mL) 중 1-브로모-4-플루오로-2-메톡시벤젠 (1.44 g)의 용액을 -78℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃로 3시간에 걸쳐 가온되도록 하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 아미노상-실리카-겔 크로마토그래피하여 표제 화합물 490 mg을 수득하였다.
중간체 실시예 Int18.01
2-메톡시-4-(모르폴린-4-일메틸)페놀
디클로로메탄 (20 mL) 중 4-히드록시-3-메톡시벤즈알데히드 (1.0 g)의 교반 용액에 모르폴린 (0.62 g) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (2.03 g) 및 아세트산 (0.37 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 중탄산나트륨의 반포화 용액을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄 및 메탄올 (100:1)로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 아미노상-실리카-겔 크로마토그래피하여 표제 화합물 1.2 g을 수득하였다.
중간체 실시예 Int18.02
2-메톡시-4-(모르폴린-4-일메틸)페닐 트리플루오로메탄술포네이트
디클로로메탄 (50 mL) 중 Int18.01 (1.2 g)의 교반 용액에 트리에틸아민 (2.23 mL)을 첨가하고, 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (1.80 g)을 첨가하고, 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 실온에서 15분 동안 교반하고, 물을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 아미노상-실리카-겔 크로마토그래피하여 표제 화합물 1.88 g을 수득하였다.
중간체 실시예 Int18.03
2-메톡시-4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페놀
디클로로메탄 (20 mL) 중 4-히드록시-3-메톡시벤즈알데히드 (1.04 g)의 교반 용액에 1-메틸피페라진 (0.81 g) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (2.11 g) 및 아세트산 (0.39 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 중탄산나트륨의 반포화 용액을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄 및 메탄올 (100:1)로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물 0.9 g을 수득하였다.
중간체 실시예 Int18.04
2-메톡시-4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐 트리플루오로메탄술포네이트
디클로로메탄 (35 mL) 중 Int18.03 (0.86 g)의 교반 용액에 트리에틸아민 (1.5 mL)을 첨가하고, 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (1.22 g)을 첨가하고, 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 실온에서 15분 동안 교반하고, 물을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 아미노상-실리카-겔 크로마토그래피하여 표제 화합물 1.2 g을 수득하였다.
중간체 실시예 Int19.01
1-브로모-2-에톡시-4-플루오로벤젠
DMF (30 mL) 중 2-브로모-5-플루오로페놀 (5.0 g)의 교반 용액에 탄산칼륨 (10.8 g) 및 아이오도에탄 (6.12 g)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물 (3:1)로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물 5.06 g을 조 생성물로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
중간체 실시예 Int19.02
4-(4-브로모-3-에톡시페녹시)-1-메틸피페리딘
NMP (15 mL) 중 수소화나트륨 (525 mg; 오일 중 60% w/w 수소화나트륨)의 교반 현탁액에 0℃에서 1-메틸피페리딘-4-올 (1.26 g)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. Int19.01 (1.2 g)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 물 및 염산 (4N)을 유기 상에 첨가하였다. 수성 상을 분리하고, 수성 수산화나트륨을 수성 상에 pH 10에 도달할 때까지 첨가하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물 930 mg을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
중간체 실시예 Int20.01
4-(4-브로모-3-메톡시페녹시)-1-메틸피페리딘
DMF (55 mL) 중 수소화나트륨 (1.76 g; 오일 중 60% w/w 수소화나트륨)의 교반 현탁액에 0℃에서 1-메틸피페리딘-4-올 (3.37 g)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 1-브로모-4-플루오로-2-메톡시벤젠 (3.0 g)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 아미노상-실리카-겔 크로마토그래피하여 표제 화합물 3.65 g을 수득하였다.
중간체 실시예 Int21.01
4-[4-브로모-3-(메틸술파닐)페녹시]-1-메틸피페리딘
DMF (20 mL) 중 수소화나트륨 (543 mg; 오일 중 60% w/w 수소화나트륨)의 교반 현탁액에 0℃에서 1-메틸피페리딘-4-올 (782 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 1-브로모-4-플루오로-2-(메틸술파닐)벤젠 (1.0 g)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 아미노상-실리카-겔 크로마토그래피하여 표제 화합물 1.02 g을 수득하였다.
중간체 실시예 Int22.01
4-[(4-브로모-3-메톡시페닐)술포닐]모르폴린
DMF (6.5 mL) 중 4-브로모-3-메톡시벤젠술포닐 클로라이드 (490 mg)의 교반 용액에 모르폴린 (598 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 실리카-겔 크로마토그래피하여 표제 화합물 (508 mg)을 수득하였다.
중간체 실시예 Int23.01
4-브로모-3-메틸페닐)(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)메타논
DMF (55 mL) 중 4-브로모-3-메틸벤조산 (1.5 g)의 교반 용액에 분자체 (1.9 g)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. TBTU (4.0 g)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 탄산칼륨 (4.8 g) 및 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 에탄디오에이트 (2:1) (1.5 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 아미노상-실리카-겔 크로마토그래피하여 표제 화합물 1.77 g을 수득하였다.
중간체 실시예 Int23.02
(4-브로모-3-메틸페닐)(모르폴린-4-일)메타논
DMF (70 mL) 중 4-브로모-3-메틸벤조산 (2.0 g)의 교반 용액에 탄산칼륨 (6.4 g), 모르폴린 (1.46 g) 및 TBTU (7.47 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 실리카-겔 크로마토그래피하여 표제 화합물 2.1 g을 수득하였다.
중간체 실시예 Int24.01
에틸 4-아미노-3-(트리플루오로메톡시)벤조에이트
에탄올 (100 mL) 중 4-아미노-3-(트리플루오로메톡시)벤조산 (5.0 g)의 교반 용액에 0℃에서 티오닐 클로라이드 (2.47 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 가열 환류시켰다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 혼합물을 중탄산나트륨의 반포화 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물 4.81 g을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
중간체 실시예 Int24.02
에틸 4-브로모-3-(트리플루오로메톡시)벤조에이트
진한 수성 브로민화수소산 (53 mL) 중 Int24.01 (4.8 g)의 교반 용액에 아질산나트륨의 3 M 용액 9.0 mL를 5℃에서 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 브로민화구리(1) (2.76 g)를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하고, 물 (125 mL)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 실리카 겔 크로마토그래피하여 표제 화합물 4.1 g을 수득하였다.
중간체 실시예 Int24.03
4-브로모-3-(트리플루오로메톡시)벤조산
에탄올 (150 mL) 중 Int24.02 (4.1 g)의 교반 용액에 수산화나트륨의 2 M 용액 9.8 mL를 첨가하고, 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 염산의 수용액을 pH 3에 도달할 때까지 첨가하였다. 용매 약 100 mL를 진공 하에 제거하고, 물을 첨가하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용액을 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물 3.4 g을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
중간체 실시예 Int24.04
[4-브로모-3-(트리플루오로메톡시)페닐](모르폴린-4-일)메타논
DMF (32 mL) 중 Int24.03 (1.2 g)의 교반 용액에 탄산칼륨 (2.9 g), 모르폴린 (660 mg) 및 TBTU (3.38 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 아미노상-실리카-겔 크로마토그래피에 이어서 실리카 겔 크로마토그래피하여 표제 화합물 1.1 g을 수득하였다.
중간체 실시예 Int24.05
[4-브로모-3-(트리플루오로메톡시)페닐](2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)메타논
DMF (24 mL) 중 Int24.03 (900 mg)의 교반 용액에 분자체 (1.0 g)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. TBTU (1.32 g)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 탄산칼륨 (2.18 g) 및 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 에탄디오에이트 (2:1) (454 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 추가로 TBTU (500 mg) 및 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 에탄디오에이트 (2:1) (225 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 아미노상-실리카-겔 크로마토그래피하여 표제 화합물 386 mg을 수득하였다.
중간체 실시예 Int25.01
(3-브로모-4-메톡시페닐)(모르폴린-4-일)메타논
3-브로모-4-메톡시벤조산 (5.0 g) 및 모르폴린 (2.82 g)으로 출발하여, Int25.01을 Int09.05의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다. 수율: 표제 화합물 6.9 g.
중간체 실시예 Int26.01
3-(4-브로모-3-메톡시페닐)-1,3-옥사졸리딘-2-온
아세토니트릴 (176 mL) 중 4-브로모-3-메톡시-아닐린 (10.0 g)의 교반 용액에 휘니그 염기 (25 mL) 및 2-클로로에틸 클로로포르메이트 (10.6 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (250 mL) 중에 용해시키고, 칼륨 tert.-부톡시드 (16.2 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 혼합물을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 실리카 겔 크로마토그래피하여 화합물을 수득하였으며, 이를 에탄올로부터 결정화하였다. 수율: 표제 화합물 7.7 g. 모액을 진공 하에 농축시키고, 아미노상-실리카-겔 크로마토그래피하여 고체를 수득하였으며, 이를 에탄올로부터 재결정화하여 추가로 표제 화합물 2.3 g을 수득하였다.
중간체 실시예 Int27.01
4-브로모-3-에톡시아닐린
에탄올 (250 mL) 중 1-브로모-2-에톡시-4-니트로벤젠 (5.0 g)의 교반 용액에 라니 니켈 (118 mg)을 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하에 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여 조 생성물 4.2 g을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
중간체 실시예 Int27.02
2-클로로에틸 (4-브로모-3-에톡시페닐)카르바메이트
아세토니트릴 (100 mL) 중 조 4-브로모-3-에톡시아닐린 (4.2 g)의 교반 용액에 휘니그 염기 (9.7 mL) 및 2-클로로에틸 클로로포르메이트 (4.1 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 혼합물을 중탄산나트륨의 반포화 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (385 mL) 중에 용해시키고, 칼륨 tert.-부톡시드 (3.1 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 혼합물을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 실리카 겔 크로마토그래피하여 표제 화합물 1.4 g을 수득하였다.
중간체 실시예 Int28.01
3-(5-브로모-4-메틸피리딘-2-일)-1,3-옥사졸리딘-2-온
아세토니트릴 (300 mL) 중 2-아미노-5-브로모-4-메틸피리딘 (10.0 g)의 용액에 2-클로로에틸 클로로포르메이트 (11.58 g) 및 휘니그 염기 (20.31 g)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 20분 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 THF (700 ml) 중에 용해시켰다. 칼륨 tert.-부톡시드 (17.63 g)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다.
용매를 제거한 후, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 용액을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 생성된 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 5.79 g을 수득하였다.
중간체 실시예 Int29.01
4-브로모-N-(2-플루오로에틸)-3-메톡시벤즈아미드
THF (60 mL) 중 4-브로모-3-메톡시벤조산 (1.2 g)의 교반 용액에 휘니그 염기 (1.67 g), 2-플루오로에틸아민 히드로클로라이드 (0.75 g) 및 HATU (2.37 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 중탄산나트륨의 반포화 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 수성 염화암모늄 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 실리카 겔 크로마토그래피하여 표제 화합물 1.29 g을 수득하였다.
중간체 실시예 Int30.01
4-브로모-N-(2-플루오로에틸)-3-메틸벤즈아미드
THF (50 mL) 중 4-브로모-3-메틸벤조산 (1.25 g)의 교반 용액에 휘니그 염기 (1.82 g), 2-플루오로에틸아민 히드로클로라이드 (0.93 g) 및 TBTU (2.35 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 중탄산나트륨의 반포화 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 수성 염화암모늄 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 실리카 겔 크로마토그래피하여 표제 화합물 1.45 g을 수득하였다.
실시예의 합성
실시예01.01
2-시클로프로필-N-[4-(2-{[2-메톡시-4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]아세트아미드
톨루엔 (3.0 mL) 및 NMP (0.3 mL) 중 Int2.3 (100 mg)의 교반 현탁액에 Int09.01 (147 mg), 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐] 팔라듐(II) 메틸-t-부틸에테르 부가물 (27.1 mg), X-Phos (15.9 mg) 및 나트륨 tert-부톡시드 (157 mg)를 첨가하였다. 플라스크를 2회 탈기하고 아르곤으로 재충전하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 가열 환류시켰다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (100:1)로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 실리카 겔 크로마토그래피에 이어서 아미노상-실리카-겔 크로마토그래피하여 고체를 수득하였으며, 이를 에탄올로부터 재결정화하였다. 수율: 표제 화합물 130 mg.
실시예01.02
2-시클로프로필-N-[4-(2-{[2-에톡시-4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]아세트아미드
톨루엔 (3.0 mL) 및 NMP (0.3 mL) 중 Int2.3 (97 mg)의 교반 현탁액에 Int10.03 (150 mg), 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐] 팔라듐(II) 메틸-t-부틸에테르 부가물 (26.3 mg), X-Phos (15.5 mg) 및 나트륨 tert-부톡시드 (153 mg)를 첨가하였다. 플라스크를 2회 탈기하고 아르곤으로 재충전하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 가열 환류시켰다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 아미노상-실리카-겔 크로마토그래피하여 고체를 수득하였으며, 이를 에탄올로부터 재결정화하였다. 수율: 표제 화합물 90 mg.
실시예01.03
2-시클로프로필-N-[4-(2-{[2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]아세트아미드 트리플루오로아세테이트
N-[4-(2-아미노[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]-2-시클로프로필아세트아미드 Int2.3 (100 mg), 1-(4-브로모-3-메톡시페닐)-4-메틸피페라진 (US2009/118305) (111 mg), 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐] 팔라듐(II) 메틸-t-부틸에테르 부가물 (10.8 mg), X-Phos (6.2 mg) 및 나트륨 tert-부톡시드 (57.1 mg)를 예비혼합하고, 탈기된 톨루엔 (2.0 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 130℃로 밤새 가열한 다음, 포화 탄산나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 20.6 mg (10%)을 수득하였다.
실시예02.01
2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[2-메톡시-4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]아세트아미드
톨루엔 (8.0 mL) 중 Int02.04 (300 mg)의 교반 현탁액에 Int09.01 (374 mg), 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐] 팔라듐(II) 메틸-t-부틸에테르 부가물 (68.6 mg), X-Phos (40.4 mg) 및 나트륨 tert-부톡시드 (399 mg)를 첨가하였다. 플라스크를 2회 탈기하고 아르곤으로 재충전하였다. 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시켰다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (100:1)로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 아미노상-실리카-겔 크로마토그래피하여 고체를 수득하였으며, 이를 DIPE 및 시클로헥산으로 연화처리하였다. 수율: 표제 화합물 260 mg.
실시예02.02
N-[4-(2-{[2-에톡시-4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드
톨루엔 (3.0 mL) 및 NMP (0.3 mL) 중 Int02.04 (115 mg)의 교반 현탁액에 Int10.03 (150 mg), 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐] 팔라듐(II) 메틸-t-부틸에테르 부가물 (26.3 mg), X-Phos (15.5 mg) 및 나트륨 tert-부톡시드 (153 mg)를 첨가하였다. 플라스크를 2회 탈기하고 아르곤으로 재충전하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 가열 환류시켰다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 아미노상-실리카-겔 크로마토그래피하여 고체를 수득하였으며, 이를 에탄올로부터 재결정화하였다. 수율: 표제 화합물 120 mg.
실시예02.03
N-[4-(2-{[4-(4,4-디메틸-4,5-디히드로-1,3-옥사졸-2-일)-2-메톡시페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드
톨루엔 (3.0 mL) 및 NMP (0.3 mL) 중 Int02.04 (100 mg)의 교반 현탁액에 Int09.03 (118 mg), 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐] 팔라듐(II) 메틸-t-부틸에테르 부가물 (22.9 mg), X-Phos (13.5 mg) 및 나트륨 tert-부톡시드 (133 mg)를 첨가하였다. 플라스크를 2회 탈기하고 아르곤으로 재충전하였다. 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시켰다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 아미노상-실리카-겔 크로마토그래피하여 표제 화합물 51 mg을 수득하였다.
실시예02.04
2-(4-플루오로페닐)-N-{4-[2-({2-메톡시-4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]페닐}아세트아미드
톨루엔 (2.0 mL) 및 NMP (0.2 mL) 중 Int02.04 (100 mg)의 교반 현탁액에 Int09.04 (104 mg), Pd2dba3 (12.7 mg), rac-BINAP (17.6 mg) 및 탄산세슘 (276 mg)을 첨가하였다. 플라스크를 2회 탈기하고 아르곤으로 재충전하였다. 혼합물을 3시간 동안 가열 환류시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 실리카 겔 크로마토그래피하여 고체를 수득하였으며, 이를 에탄올 및 에테르로부터 재결정화하였다. 수율: 표제 화합물 40 mg.
실시예02.05
tert-부틸 4-(3-에톡시-4-{[6-(4-{[(4-플루오로페닐)아세틸]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노}벤조일)피페라진-1-카르복실레이트
톨루엔 (3.1 mL) 중 Int02.04 (120 mg)의 교반 현탁액에 Int10.04 (275 mg), 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐] 팔라듐(II) 메틸-t-부틸에테르 부가물 (27.5 mg) 및 X-Phos (16.2 mg)를 첨가하였다. 플라스크를 2회 탈기하고 아르곤으로 재충전하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 나트륨 tert-부톡시드 (160 mg)를 첨가하고, 플라스크를 2회 탈기하고 아르곤으로 재충전하고, 혼합물을 3시간 동안 가열 환류시켰다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 실리카 겔 크로마토그래피하여 표제 화합물 145 mg을 수득하였다.
실시예02.06
N-[4-(2-{[2-에톡시-4-(피페라진-1-일카르보닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드
DCM (1 mL) 중 실시예 2.5 (130 mg)의 교반 현탁액에 TFA (0.2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 중탄산나트륨의 반포화 용액을 용액의 pH가 염기성일 때까지 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 아미노상-실리카-겔 크로마토그래피하여 표제 화합물 73 mg을 수득하였다.
실시예02.07
N-(4-{2-[(4-{[4-(시클로프로필메틸)피페라진-1-일]카르보닐}-2-에톡시페닐)아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일}페닐)-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드
톨루엔 (3.0 mL) 및 NMP (0.3 mL) 중 Int02.04 (98 mg)의 교반 현탁액에 Int10.06 (150 mg), 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐] 팔라듐(II) 메틸-t-부틸에테르 부가물 (22.5 mg), X-Phos (13.2 mg) 및 나트륨 tert-부톡시드 (130 mg)를 첨가하였다. 플라스크를 2회 탈기하고 아르곤으로 재충전하였다. 혼합물을 3시간 동안 가열 환류시켰다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 아미노상-실리카-겔 크로마토그래피하여 고체를 수득하였으며, 이를 DIPE로 연화처리하였다. 수율: 표제 화합물 90 mg.
실시예02.08
2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]아세트아미드 트리플루오로아세테이트
N-[4-(2-아미노[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드 Int02.04 (100 mg), 1-(4-브로모-3-메톡시페닐)-4-메틸피페라진 (US2009/118305) (94.7 mg), 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐] 팔라듐(II) 메틸-t-부틸에테르 부가물 (9.2 mg), X-Phos (5.3 mg) 및 나트륨 tert-부톡시드 (48.6 mg)를 예비혼합하고, 탈기된 톨루엔 (2.0 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 130℃로 밤새 가열한 다음, 포화 탄산나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 28.6 mg (15%)을 수득하였다.
실시예02.09
2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[4-(모르폴린-4-일카르보닐)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]아세트아미드
N-[4-(2-아미노[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드 Int02.04 (88 mg), [4-아이오도-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐](모르폴린-4-일)메타논 Int11.02 (121 mg), 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐] 팔라듐(II) (18.0 mg), X-Phos (11.6 mg) 및 나트륨 tert-부톡시드 (42.7 mg)를 예비혼합하고, 탈기된 톨루엔 (2.7 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 130℃로 6시간 동안 가열한 다음, 포화 탄산나트륨 용액으로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (20 g, 용리액: 에틸 아세테이트/ 시클로헥산 구배 2:1 → 8:1)에 의해 정제하였다. 이어서, 생성물을 n-펜탄으로 연화처리하고, 흡인 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 61 mg (39%)을 수득하였다.
실시예02.10
2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[4-(모르폴린-4-일카르보닐)-2-(트리플루오로메톡시)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]아세트아미드
톨루엔 (3.0 mL) 및 NMP (1.0 mL) 중 Int02.04 (100 mg)의 교반 현탁액에 Int24.04 (147 mg), 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐] 팔라듐(II) 메틸-t-부틸에테르 부가물 (23 mg) 및 X-Phos (13 mg)를 첨가하고, 플라스크를 2회 탈기하고 아르곤으로 재충전하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 분말 인산칼륨 (294 mg)을 첨가하고, 플라스크를 2회 탈기하고 아르곤으로 재충전하였다. 혼합물을 4시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 아미노상-실리카-겔 크로마토그래피에 의해 3회 정제하여 표제 화합물 53 mg을 수득하였다.
실시예02.11
2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[2-메톡시-4-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]아세트아미드
톨루엔 (12.0 mL) 및 NMP (3.0 mL) 중 Int02.04 (500 mg)의 교반 현탁액에 Int26.01 (567 mg), 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐] 팔라듐(II) 메틸-t-부틸에테르 부가물 (114 mg) 및 X-Phos (67 mg)를 첨가하고, 플라스크를 2회 탈기하고 아르곤으로 재충전하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 분말 인산칼륨 (1.47 g)을 첨가하고, 플라스크를 2회 탈기하고 아르곤으로 재충전하였다. 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시켰다. 조 혼합물을 아미노상-실리카-겔 칼럼을 통해 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 아미노상-실리카-겔 크로마토그래피하여 고체를 수득하였으며, 이를 디클로로메탄으로 연화처리하여 표제 화합물 480 mg을 수득하였다.
실시예02.12
N-[4-(2-{[2-에톡시-4-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드
밀봉된 튜브에 들은 톨루엔 (4.0 mL) 및 NMP (1 mL) 중 Int02.04 (100 mg)의 교반 현탁액에 Int27.02 (114 mg), 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐] 팔라듐(II) 메틸-t-부틸에테르 부가물 (23 mg), X-Phos (13 mg) 및 분말 인산칼륨 (294 mg)을 첨가하였다. 플라스크를 2회 탈기하고 아르곤으로 재충전하였다. 혼합물을 오일조를 사용하여 130℃로 2시간 동안 가열하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (100:1)로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 아미노상-실리카-겔 크로마토그래피하여 고체를 수득하였으며, 이를 따뜻한 에탄올로 연화처리하여 표제 화합물 20 mg을 수득하였다.
실시예02.13
2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[4-메틸-6-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)피리딘-3-일]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]아세트아미드
톨루엔 (3.41 mL) 및 NMP (0.44 mL) 중 Int02.04 (100 mg)의 현탁액에 Int28.01 (204 mg), Pd-X-Phos-pre-cat (30.7 mg), X-Phos (17.9 mg) 및 인산칼륨 (282 mg)을 첨가하였다. 튜브를 2회 탈기하고 아르곤으로 재충전하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 중에서 130℃에서 3시간 동안 조사하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 실리카 겔 크로마토그래피하여 고체를 수득하였으며, 이를 에탄올로 연화처리하였다. 수율: 표제 화합물 65.3 mg.
실시예02.14
N-[4-(2-{[4-(4,5-디히드로-1,3-옥사졸-2-일)-2-메톡시페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드
톨루엔 (2.7 mL) 및 NMP (0.35 mL) 중 Int02.04 (80 mg)의 현탁액에 Int29.01 (88 mg), 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐] 팔라듐(II) 메틸-t-부틸에테르 부가물 (12.3 mg), X-Phos (7.2 mg) 및 인산칼륨 (225 mg)을 첨가하였다. 튜브를 2회 탈기하고 아르곤으로 재충전하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 중에서 130℃에서 3시간 동안 조사하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 실리카 겔 크로마토그래피하여 고체를 수득하였으며, 이를 에탄올로 연화처리하였다. 수율: 표제 화합물 28.1 mg.
실시예02.15
N-[4-(2-{[4-(4,5-디히드로-1,3-옥사졸-2-일)-2-메틸페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드
톨루엔 (3.0 mL) 및 NMP (0.4 mL) 중 Int02.04 (90 mg)의 현탁액에 Int30.01 (93 mg), 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐] 팔라듐(II) 메틸-t-부틸에테르 부가물 (13.8 mg), X-Phos (8.1 mg) 및 인산칼륨 (254 mg)을 첨가하였다. 튜브를 2회 탈기하고 아르곤으로 재충전하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 중에서 150℃에서 3시간 동안 조사하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 실리카 겔 크로마토그래피하여 고체를 수득하였으며, 이를 에틸 아세테이트로 연화처리하였다. 수율: 표제 화합물 16 mg.
실시예02.16
2-(4-플루오로페닐)-N-{4-[2-({2-메톡시-4-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-일카르보닐]페닐}아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]페닐}아세트아미드
톨루엔 (2.2 mL) 및 NMP (1 mL) 중 Int02.04 (80 mg)의 교반 현탁액에 Int09.05 (104 mg), 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐] 팔라듐(II) 메틸-t-부틸에테르 부가물 (18 mg), X-Phos (10.8 mg) 및 분말 인산칼륨 (234 mg)을 첨가하였다. 플라스크를 2회 탈기하고 아르곤으로 재충전하였다. 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시켰다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 아미노상-실리카-겔 크로마토그래피하여 표제 화합물 75 mg을 수득하였다.
실시예02.17
2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[2-메톡시-4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일카르보닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]아세트아미드
Int02.04 및 Int09.06으로 출발하여, 실시예02.17을 실시예02.15의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예02.18
N-{4-[2-({4-[(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)카르보닐]-2-메톡시페닐}아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]페닐}-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드
Int02.04 및 Int09.07로 출발하여, 실시예02.18을 실시예02.12의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예02.19
2-(4-플루오로페닐)-N-{4-[2-({4-[(3-히드록시아제티딘-1-일)카르보닐]-2-메톡시페닐}아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]페닐}아세트아미드
Int02.04 (100 mg) 및 Int09.08 (138 mg)로 출발하여, 실시예02.19를 실시예02.15의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다. 수율: 표제 화합물 45 mg.
실시예02.20
2-(4-플루오로페닐)-N-{4-[2-({4-[(4-히드록시피페리딘-1-일)카르보닐]-2-메톡시페닐}아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]페닐}아세트아미드
Int02.04 및 Int09.09로 출발하여, 실시예02.20을 실시예02.12의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예02.21
4-{[6-(4-{[(4-플루오로페닐)아세틸]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노}-3-메톡시-N-(옥세탄-3-일)벤즈아미드
Int02.04 및 Int09.10으로 출발하여, 실시예02.21을 실시예02.12의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예02.22
N-[4-(2-{[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-메톡시페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드
Int02.04 및 Int09.11로 출발하여, 실시예02.22를 실시예02.16의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예02.23
N-[4-(2-{[2-에톡시-4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일카르보닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드
Int02.04 및 Int10.07로 출발하여, 실시예02.23을 실시예02.15의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예02.24
N-{4-[2-({2-에톡시-4-[(3-히드록시아제티딘-1-일)카르보닐]페닐}아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]페닐}-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드
Int02.04 및 Int10.08로 출발하여, 실시예02.24를 실시예02.15의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예02.25
3-에톡시-4-{[6-(4-{[(4-플루오로페닐)아세틸]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노}-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드
Int02.04 및 Int10.05로 출발하여, 실시예02.25를 실시예02.16의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예02.26
2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일카르보닐)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]아세트아미드
Int02.04 및 Int11.06으로 출발하여, 실시예02.26을 실시예02.15의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예02.27
2-(4-플루오로페닐)-N-{4-[2-({4-[(3-히드록시아제티딘-1-일)카르보닐]-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐}아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]페닐}아세트아미드
Int02.04 및 Int11.07로 출발하여, 실시예02.27을 실시예02.15의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예02.28
2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]아세트아미드
Int02.04 및 Int17.02로 출발하여, 실시예02.28을 실시예02.16의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예02.29
2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]아세트아미드
Int02.04 및 (4-브로모페닐)(모르폴린-4-일)메타논으로 출발하여, 실시예02.29를 실시예02.12의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예02.30
N-[4-(2-{[2-(2-플루오로에톡시)-4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일카르보닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드
Int02.04 및 Int14.03으로 출발하여, 실시예02.30을 실시예02.15의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예02.31
N-[4-(2-{[2-(2,2-디플루오로에톡시)-4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드
Int02.04 및 Int13.02로 출발하여, 실시예02.31을 실시예02.15의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예02.32
2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[4-(모르폴린-4-일카르보닐)-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]아세트아미드
Int02.04 및 Int15.01로 출발하여, 실시예02.32를 실시예02.15의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예02.33
2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[2-메톡시-4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]아세트아미드
Int02.04 및 Int18.01로 출발하여, 실시예02.33을 실시예02.12의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예02.34
N-{4-[2-({2-에톡시-4-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]페닐}-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드
Int02.04 및 Int19.02로 출발하여, 실시예02.34를 실시예02.16의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예02.35
2-(4-플루오로페닐)-N-{4-[2-({2-메톡시-4-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]페닐}아세트아미드
Int02.04 및 Int20.01로 출발하여, 실시예02.35를 실시예02.16의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예02.36
2-(4-플루오로페닐)-N-{4-[2-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]-2-(메틸술파닐)페닐}아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]페닐}아세트아미드
o-크실렌 (4.0 mL) 및 NMP (2.0 mL) 중 Int02.04 (150 mg)의 교반 현탁액에 Int21.01 (197 mg), 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐] 팔라듐(II) 메틸-t-부틸에테르 부가물 (34 mg) 및 X-Phos (20 mg)를 첨가하고, 플라스크를 2회 탈기하고 아르곤으로 재충전하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 분말 인산칼륨 (440 mg)을 첨가하고, 플라스크를 2회 탈기하고 아르곤으로 재충전하였다. 혼합물을 3시간 동안 가열 환류시켰다. 추가로 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐] 팔라듐(II) 메틸-t-부틸에테르 부가물 (34 mg) 및 X-Phos (20 mg)를 첨가하고, 플라스크를 2회 탈기하고 아르곤으로 재충전하고, 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 아미노상-실리카-겔 크로마토그래피하여 표제 화합물 35 mg을 수득하였다.
실시예02.37
2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[2-메톡시-4-(모르폴린-4-일술포닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]아세트아미드
Int02.04 및 Int22.01로 출발하여, 실시예02.37을 실시예02.15의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예02.38
2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[2-메틸-4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일카르보닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]아세트아미드
Int02.04 및 Int23.01로 출발하여, 실시예02.38을 실시예02.16의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예02.39
2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[2-메틸-4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]아세트아미드
Int02.04 및 Int23.02로 출발하여, 실시예02.39를 실시예02.16의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예02.40
2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일카르보닐)-2-(트리플루오로메톡시)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]아세트아미드
Int02.04 및 Int24.05로 출발하여, 실시예02.40을 실시예02.16의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예02.41
2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[2-메톡시-5-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]아세트아미드
Int02.04 및 Int25.01로 출발하여, 실시예02.41을 실시예02.15의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예02.42
2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[2-메틸-6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]아세트아미드
Int02.04 및 3-브로모-2-메틸-6-모르폴리노피리딘으로 출발하여, 실시예02.42를 실시예02.15의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예02.43
2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[2-메틸-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]아세트아미드
Int02.04 및 3-브로모-2-메틸-6-(피롤리딘-1-일)피리딘으로 출발하여, 실시예02.43을 실시예02.15의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예02.44
N-{4-[2-({4-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-2-메톡시페닐}아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]페닐}-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드
Int02.04 및 Int09.12로 출발하여, 실시예02.44를 실시예02.15의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예03.01
N-(시클로프로필메틸)-4-(2-{[2-메톡시-4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)벤즈아미드
톨루엔 (3.0 mL) 및 NMP (0.3 mL) 중 Int03.02 (100 mg)의 교반 현탁액에 Int09.01 (146 mg), 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐] 팔라듐(II) 메틸-t-부틸에테르 부가물 (26.9 mg), X-Phos (15.8 mg) 및 나트륨 tert-부톡시드 (156 mg)를 첨가하였다. 플라스크를 2회 탈기하고 아르곤으로 재충전하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 가열 환류시켰다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 아미노상-실리카-겔 크로마토그래피하여 고체를 수득하였으며, 이를 DIPE로 연화처리하였다. 수율: 표제 화합물 90 mg.
실시예03.02
N-(시클로프로필메틸)-4-(2-{[2-에톡시-4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)벤즈아미드
톨루엔 (3.0 mL) 및 NMP (0.3 mL) 중 Int03.02 (98 mg)의 교반 현탁액에 Int10.03 (150 mg), 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐] 팔라듐(II) 메틸-t-부틸에테르 부가물 (26.3 mg), X-Phos (15.5 mg) 및 나트륨 tert-부톡시드 (153 mg)를 첨가하였다. 플라스크를 2회 탈기하고 아르곤으로 재충전하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 가열 환류시켰다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 아미노상-실리카-겔 크로마토그래피하여 고체를 수득하였으며, 이를 DIPE로 연화처리하였다. 수율: 표제 화합물 110 mg.
실시예03.03
N-(시클로프로필메틸)-4-(2-{[4-(4,4-디메틸-4,5-디히드로-1,3-옥사졸-2-일)-2-메톡시페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)벤즈아미드
톨루엔 (3.0 mL) 및 NMP (0.3 mL) 중 Int03.02 (85 mg)의 교반 현탁액에 Int09.03 (118 mg), 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐] 팔라듐(II) 메틸-t-부틸에테르 부가물 (22.9 mg) 및 X-Phos (13.5 mg)를 첨가하였다. 플라스크를 2회 탈기하고 아르곤으로 재충전하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 나트륨 tert-부톡시드 (133 mg)를 첨가하고, 플라스크를 2회 탈기하고 아르곤으로 재충전하고, 혼합물을 3시간 동안 가열 환류시켰다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 아미노상-실리카-겔 크로마토그래피하여 고체를 수득하였으며, 이를 에탄올로부터 재결정화하였다. 수율: 표제 화합물 38 mg.
실시예03.04
4-[(6-{4-[(시클로프로필메틸)카르바모일]페닐}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)아미노]-3-에톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드
톨루엔 (2.5 mL) 및 NMP (0.2 mL) 중 Int03.02 (80 mg)의 교반 현탁액에 Int10.05 (181 mg), Pd2dba3 (23.8 mg) 및 rac-BINAP (32.4 mg)를 첨가하였다. 플라스크를 2회 탈기하고 아르곤으로 재충전하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 탄산세슘 (424 mg)을 첨가하고, 플라스크를 2회 탈기하고 아르곤으로 재충전하고, 혼합물을 16시간 동안 가열 환류시켰다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 메탄올의 혼합물 (10:1)로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 아미노상-실리카-겔 크로마토그래피하여 고체를 수득하였으며, 이를 에탄올로부터 재결정화하였다. 수율: 표제 화합물 77 mg.
실시예03.05
N-(시클로프로필메틸)-4-(2-{[2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
4-(2-아미노[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(시클로프로필메틸)벤즈아미드 Int03.02 (100 mg), 1-(4-브로모-3-메톡시페닐)-4-메틸피페라진 (US2009/118305) (112 mg), 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐] 팔라듐(II) 메틸-t-부틸에테르 부가물 (10.8 mg), X-Phos (6.2 mg) 및 나트륨 tert-부톡시드 (57.1 mg)를 예비혼합하고, 탈기된 톨루엔 (2.0 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 130℃로 밤새 가열한 다음, 포화 탄산나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 89 mg (44%)을 수득하였다.
실시예03.06
N-(시클로프로필메틸)-4-(2-{[4-(모르폴린-4-일카르보닐)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)벤즈아미드
4-(2-아미노[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(시클로프로필메틸)벤즈아미드 Int03.02 (100 mg), [4-아이오도-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐](모르폴린-4-일)메타논 Int11.02 (123 mg), 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐] 팔라듐(II) (18.3 mg), X-Phos (11.8 mg) 및 나트륨 tert-부톡시드 (43.4 mg)를 예비혼합하고, 탈기된 톨루엔 (1.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 130℃로 3시간 동안 가열한 다음, 포화 탄산나트륨 용액으로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (20 g, 용리액: 에틸 아세테이트/ 시클로헥산 구배 4:1 → 8:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 40 mg (27%)을 수득하였다.
실시예03.07
N-(시클로프로필메틸)-4-(2-{[2-메톡시-4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일카르보닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)벤즈아미드
Int03.02 및 Int09.06으로 출발하여, 실시예03.07을 실시예02.16의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예04.01
N-(4-플루오르벤질)-4-(2-{[2-메톡시-4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)벤즈아미드
톨루엔 (3.5 mL) 및 NMP (0.5 mL) 중 Int03.03 (100 mg)의 교반 현탁액에 Int09.01 (131 mg), 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐] 팔라듐(II) 메틸-t-부틸에테르 부가물 (16.0 mg) 및 X-Phos (9.2 mg)를 첨가하였다. 플라스크를 2회 탈기하고 아르곤으로 재충전하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 나트륨 tert-부톡시드 (133 mg)를 첨가하고, 플라스크를 2회 탈기하고 아르곤으로 재충전하고, 혼합물을 3시간 동안 가열 환류시켰다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 아미노상-실리카-겔 크로마토그래피하여 고체를 수득하였으며, 이를 에틸 아세테이트로 연화처리하였다. 수율: 표제 화합물 130 mg.
실시예04.02
4-(2-{[2-에톡시-4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(4-플루오르벤질)벤즈아미드
톨루엔 (3.4 mL) 및 NMP (0.5 mL) 중 Int03.03 (100 mg)의 교반 현탁액에 Int10.03 (131 mg), 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐] 팔라듐(II) 메틸-t-부틸에테르 부가물 (15.2 mg) 및 X-Phos (8.8 mg)를 첨가하였다. 플라스크를 2회 탈기하고 아르곤으로 재충전하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 나트륨 tert-부톡시드 (126 mg)를 첨가하고, 플라스크를 2회 탈기하고 아르곤으로 재충전하고, 혼합물을 3시간 동안 가열 환류시켰다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 아미노상-실리카-겔 크로마토그래피하여 표제 화합물 103 mg을 수득하였다.
실시예04.03
N-(4-플루오로벤질)-4-(2-{[2-메톡시-4-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)벤즈아미드
밀봉된 튜브에 들은 톨루엔 (4.0 mL) 및 NMP (1 mL) 중 Int03.03 (150 mg)의 교반 현탁액에 Int26.01 (169 mg), 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐] 팔라듐(II) 메틸-t-부틸에테르 부가물 (34 mg), X-Phos (20 mg) 및 분말 인산칼륨 (441 mg)을 첨가하였다. 플라스크를 2회 탈기하고 아르곤으로 재충전하였다. 혼합물을 오일조를 사용하여 130℃로 2시간 동안 가열하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (100:1)로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 아미노상-실리카-겔 크로마토그래피하여 고체를 수득하였으며, 이를 따뜻한 에탄올로 연화처리하여 표제 화합물 170 mg을 수득하였다.
실시예04.04
4-(2-{[2-에톡시-4-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(4-플루오로벤질)벤즈아미드
밀봉된 튜브에 들은 톨루엔 (4.0 mL) 및 NMP (0.5 mL) 중 Int03.03 (100 mg)의 교반 현탁액에 Int27.02 (118 mg), 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐] 팔라듐(II) 메틸-t-부틸에테르 부가물 (23 mg), X-Phos (13 mg) 및 분말 인산칼륨 (294 mg)을 첨가하였다. 플라스크를 2회 탈기하고 아르곤으로 재충전하였다. 혼합물을 오일조를 사용하여 130℃로 2시간 동안 가열하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (100:1)로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 아미노상-실리카-겔 크로마토그래피하여 고체를 수득하였으며, 이를 따뜻한 에탄올로 연화처리하여 표제 화합물 85 mg을 수득하였다.
실시예04.05
4-(2-{[4-(4,5-디히드로-1,3-옥사졸-2-일)-2-메톡시페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(4-플루오로벤질)벤즈아미드
톨루엔 (2.75 mL) 및 NMP (0.35 mL) 중 Int03.03 (80 mg)의 현탁액에 Int29.01 (88 mg), Pd-X-Phos-pre-cat (12.7 mg), X-Phos (7.2 mg) 및 인산칼륨 (225 mg)을 첨가하였다. 튜브를 2회 탈기하고 아르곤으로 재충전하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 중에서 130℃에서 3시간 동안 조사하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 실리카 겔 크로마토그래피하여 고체를 수득하였으며, 이를 에탄올로 연화처리하였다. 수율: 표제 화합물 24.8 mg.
실시예04.06
N-(4-플루오로벤질)-4-[2-({2-메톡시-4-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-일카르보닐]페닐}아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]벤즈아미드
밀봉된 튜브에 들은 톨루엔 (4.0 mL) 및 NMP (0.5 mL) 중 Int03.03 (80 mg)의 교반 현탁액에 Int09.05 (104 mg), 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐] 팔라듐(II) 메틸-t-부틸에테르 부가물 (18 mg), X-Phos (10.8 mg) 및 분말 인산칼륨 (294 mg)을 첨가하였다. 플라스크를 2회 탈기하고 아르곤으로 재충전하였다. 혼합물을 오일조를 사용하여 130℃로 2시간 동안 가열하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (100:1)로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 아미노상-실리카-겔 크로마토그래피하여 고체를 수득하였으며, 이를 따뜻한 에탄올로 연화처리하여 표제 화합물 85 mg을 수득하였다.
실시예04.07
N-(4-플루오로벤질)-4-(2-{[2-메톡시-4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일카르보닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)벤즈아미드
Int03.03 및 Int09.06으로 출발하여, 실시예04.07을 실시예02.15의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예04.08
N-(4-플루오로벤질)-4-[2-({4-[(3-히드록시아제티딘-1-일)카르보닐]-2-메톡시페닐}아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]벤즈아미드
Int03.03 및 Int09.08로 출발하여, 실시예04.08을 실시예02.15의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예04.09
4-[2-({4-[(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)카르보닐]-2-메톡시페닐}아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-N-(4-플루오로벤질)벤즈아미드
Int03.03 및 Int09.07로 출발하여, 실시예04.09를 실시예02.12의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예04.10
N-(4-플루오로벤질)-4-[2-({4-[(4-히드록시피페리딘-1-일)카르보닐]-2-메톡시페닐}아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]벤즈아미드
Int03.03 및 Int09.09로 출발하여, 실시예04.10을 실시예02.12의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예04.11
4-[(6-{4-[(4-플루오로벤질)카르바모일]페닐}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)아미노]-3-메톡시-N-(옥세탄-3-일)벤즈아미드
Int03.03 및 Int09.10으로 출발하여, 실시예04.11을 실시예02.12의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예04.12
4-(2-{[2-에톡시-4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일카르보닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(4-플루오로벤질)벤즈아미드
Int03.03 및 Int10.07로 출발하여, 실시예04.12를 실시예02.15의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예04.13
4-[2-({4-[(4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐]-2-에톡시페닐}아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-N-(4-플루오로벤질)벤즈아미드
Int03.03 및 Int10.10으로 출발하여, 실시예04.13을 실시예02.16의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예04.14
4-[2-({2-에톡시-4-[(3-히드록시아제티딘-1-일)카르보닐]페닐}아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-N-(4-플루오로벤질)벤즈아미드
Int03.03 및 Int10.08로 출발하여, 실시예04.14를 실시예02.15의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예04.15
N-(4-플루오로벤질)-4-(2-{[4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일카르보닐)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)벤즈아미드
Int03.03 및 Int11.06으로 출발하여, 실시예04.15를 실시예02.15의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예04.16
N-(4-플루오로벤질)-4-[2-({4-[(3-히드록시아제티딘-1-일)카르보닐]-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐}아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]벤즈아미드
Int03.03 및 Int11.07로 출발하여, 실시예04.16을 실시예02.15의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예04.17
N-(4-플루오로벤질)-4-(2-{[4-(모르폴린-4-일카르보닐)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)벤즈아미드
Int03.03 및 Int11.05로 출발하여, 실시예04.17을 실시예02.15의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예04.18
N-(4-플루오로벤질)-4-(2-{[2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)벤즈아미드
Int03.03 및 Int17.02로 출발하여, 실시예04.18을 실시예02.16의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예04.19
4-(2-{[4-(4-tert-부틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(4-플루오로벤질)벤즈아미드
Int03.03 및 Int17.03으로 출발하여, 실시예04.19를 실시예02.16의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예04.20
N-(4-플루오로벤질)-4-(2-{[2-플루오로-4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일카르보닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)벤즈아미드
Int03.03 및 Int16.01로 출발하여, 실시예04.20을 실시예02.15의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예04.21
N-(4-플루오로벤질)-4-(2-{[2-플루오로-4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)벤즈아미드
Int03.03 및 Int16.02로 출발하여, 실시예04.21을 실시예02.15의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예04.22
4-(2-{[2-(2,2-디플루오로에톡시)-4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(4-플루오로벤질)벤즈아미드
Int03.03 및 Int13.02로 출발하여, 실시예04.22를 실시예02.15의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예04.23
N-(4-플루오로벤질)-4-(2-{[4-(모르폴린-4-일카르보닐)-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)벤즈아미드
Int03.03 및 Int15.01로 출발하여, 실시예04.23을 실시예02.15의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예04.24
N-(4-플루오로벤질)-4-[2-({2-메톡시-4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]벤즈아미드
Int03.03 및 Int18.04로 출발하여, 실시예04.24를 실시예02.12의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예04.25
N-(4-플루오로벤질)-4-(2-{[2-메톡시-4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)벤즈아미드
Int03.03 및 Int18.02로 출발하여, 실시예04.25를 실시예02.12의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예04.26
N-(4-플루오로벤질)-4-[2-({2-메톡시-4-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]벤즈아미드
Int03.03 및 Int20.01로 출발하여, 실시예04.26을 실시예02.12의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예04.27
N-(4-플루오로벤질)-4-[2-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]-2-(메틸술파닐)페닐}아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]벤즈아미드
Int03.03 및 Int21.01로 출발하여, 실시예04.27을 실시예02.36의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예04.28
N-(4-플루오로벤질)-4-(2-{[2-메틸-4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일카르보닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)벤즈아미드
Int03.03 및 Int23.01로 출발하여, 실시예04.28을 실시예02.16의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예04.29
N-(4-플루오로벤질)-4-(2-{[2-메틸-4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)벤즈아미드
Int03.03 및 Int23.02로 출발하여, 실시예04.29를 실시예02.16의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예04.30
N-(4-플루오로벤질)-4-(2-{[4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일카르보닐)-2-(트리플루오로메톡시)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)벤즈아미드
Int03.03 및 Int24.05로 출발하여, 실시예04.30을 실시예02.16의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예04.31
N-(4-플루오로벤질)-4-(2-{[4-(모르폴린-4-일카르보닐)-2-(트리플루오로메톡시)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)벤즈아미드
Int03.03 및 Int24.04로 출발하여, 실시예04.31을 실시예02.16의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예04.32
N-(4-플루오로벤질)-4-(2-{[2-메톡시-5-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)벤즈아미드
Int03.03 및 Int25.01로 출발하여, 실시예04.32를 실시예02.15의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예04.33
N-(4-플루오로벤질)-4-(2-{[2-메틸-6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)벤즈아미드
Int03.03 및 3-브로모-2-메틸-6-모르폴리노피리딘으로 출발하여, 실시예04.33을 실시예02.15의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예04.34
N-(4-플루오로벤질)-4-(2-{[2-메틸-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)벤즈아미드
Int03.03 및 3-브로모-2-메틸-6-(피롤리딘-1-일)피리딘으로 출발하여, 실시예04.34를 실시예02.15의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예04.35
4-[2-({4-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-2-메톡시페닐}아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-N-(4-플루오로벤질)벤즈아미드
Int03.03 및 Int09.12로 출발하여, 실시예04.35를 실시예02.15의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예05.01
N-(4-클로로벤질)-4-(2-{[2-메톡시-4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)벤즈아미드
Int03.06 및 Int09.01로 출발하여, 실시예05.01을 실시예02.15의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예05.02
4-(2-{[2-메톡시-4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(4-메틸벤질)벤즈아미드
Int03.07 및 Int09.01로 출발하여, 실시예05.02를 실시예02.15의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예06.01
2-플루오로-N-(4-플루오로벤질)-4-(2-{[2-메톡시-4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)벤즈아미드
Int04.02 및 Int09.01로 출발하여, 실시예06.01을 실시예02.16의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예06.02
2-플루오로-N-(4-플루오로벤질)-4-(2-{[2-메톡시-4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)벤즈아미드
Int04.02 및 Int18.02로 출발하여, 실시예06.02를 실시예02.12의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예07.01
N-(4-플루오로벤질)-4-(2-{[2-메톡시-4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-메틸벤즈아미드
Int05.02 및 Int09.01로 출발하여, 실시예07.01을 실시예02.16의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예07.02
N-(4-플루오로벤질)-4-(2-{[2-메톡시-4-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-메틸벤즈아미드
Int05.02 및 Int26.01로 출발하여, 실시예07.02를 실시예02.16의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예08.01
2-클로로-N-(4-플루오로벤질)-4-(2-{[2-메톡시-4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)벤즈아미드
Int06.02 및 Int09.01로 출발하여, 실시예08.01을 실시예02.16의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예09.01
N-(4-플루오로벤질)-2-메톡시-4-(2-{[2-메톡시-4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)벤즈아미드
Int07.02 및 Int09.01로 출발하여, 실시예09.01을 실시예02.16의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예10.01
N-[2-플루오로-4-(2-{[2-메톡시-4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드
Int02.08 및 Int09.01로 출발하여, 실시예10.01을 실시예02.16의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예11.01
2-(4-플루오로페닐)-N-[5-(2-{[2-메톡시-4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-2-일]아세트아미드
Int02.10 및 Int09.01로 출발하여, 실시예11.01을 실시예02.16의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예11.02
N-[5-(2-{[2-에톡시-4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-2-일]-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드
Int02.10 및 Int10.03으로 출발하여, 실시예11.02를 실시예02.16의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예 12.01
N-(2,4-디플루오로벤질)-4-(2-{[2-메톡시-4-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-메틸벤즈아미드
Int05.03 및 Int26.01로 출발하여, 실시예12.01을 실시예02.16의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예 13.01
N-(4-플루오로벤질)-5-(2-{[2-메톡시-4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일카르보닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-2-카르복스아미드
Int08.02 및 Int09.06으로 출발하여, 실시예13.01을 실시예02.16의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
또한, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 당업자에게 공지된 임의의 방법에 의해 본원에 기재된 바와 같은 임의의 염으로 전환될 수 있다. 유사하게, 본 발명의 화학식 I의 화합물의 임의의 염은 당업자에게 공지된 임의의 방법에 의해 유리 화합물로 전환될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제약 조성물
본 발명은 또한 하나 이상의 본 발명의 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이들 조성물은 그를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 바람직한 약리 효과를 달성하는데 이용될 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, 환자는 특정한 상태 또는 질환에 대한 치료를 필요로 하는 인간을 비롯한 포유동물이다. 따라서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체 및 제약 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 염으로 구성된 제약 조성물을 포함한다. 제약상 허용되는 담체는 바람직하게는 담체로 인한 어떠한 부작용도 활성 성분의 유익한 효과를 떨어뜨리지 않도록 활성 성분의 유효 활성과 합치되는 농도에서 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 담체이다. 제약 유효량의 화합물은 바람직하게는 치료할 특정한 상태에 대해 결과를 제공하거나 영향을 미치는 양이다. 본 발명의 화합물은 속방성, 서방성 및 지효성 제제를 비롯한 임의의 통상적인 유효 투여량 단위 형태를 이용하여 당업계에 널리 공지된 제약상 허용되는 담체와 함께, 경구로, 비경구로, 국소적으로, 비내로, 안과적으로, 눈으로, 설하로, 직장으로, 질 등으로 투여될 수 있다.
경구 투여의 경우에, 화합물은 고체 또는 액체 제제, 예컨대 캡슐, 환제, 정제, 트로키, 로젠지, 용융액, 분말, 용액, 현탁액 또는 에멀젼으로 제제화될 수 있고, 제약 조성물의 제조에 대해 당업계에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 고체 단위 투여 형태는, 예를 들어 계면활성제, 윤활제 및 불활성 충전제, 예컨대 락토스, 수크로스, 인산칼슘 및 옥수수 전분을 함유하는 보통의 경질- 또는 연질-외피 젤라틴 유형일 수 있는 캡슐일 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 결합제, 예컨대 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴, 투여 후 정제의 파괴 및 용해를 보조하도록 의도된 붕해제, 예컨대 감자 전분, 알긴산, 옥수수 전분 및 구아 검, 트라가칸트 검, 아카시아, 정제 과립화의 흐름을 개선시키고, 정제 다이 및 펀치의 표면에 정제 물질의 부착을 막도록 의도된 윤활제, 예를 들어 활석, 스테아르산, 또는 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘 또는 스테아르산아연, 정제의 미적 품질을 향상시키고, 환자에게 보다 수용가능하게 하도록 의도된 염료, 착색제 및 향미제, 예컨대 페퍼민트, 윈터그린 오일 또는 체리 향미제와 조합된 통상적인 정제 베이스, 예컨대 락토스, 수크로스 및 옥수수 전분을 사용하여 정제화될 수 있다. 경구용 액체 투여 형태로 사용하기에 적합한 부형제는 제약상 허용되는 계면활성제, 현탁화제 또는 유화제가 첨가되거나 첨가되지 않은 인산이칼슘 및 희석제, 예컨대 물 및 알콜, 예를 들어 에탄올, 벤질 알콜 및 폴리에틸렌 알콜을 포함한다. 다양한 다른 물질이 코팅으로서 존재할 수 있거나, 또는 다르게는 투여량 단위의 물리적 형태를 변형시킬 수 있다. 예를 들어 정제, 환제 또는 캡슐은 쉘락, 당 또는 둘 다로 코팅될 수 있다.
분산성 분말 및 과립은 수성 현탁액의 제조에 적합하다. 이들은 분산제 또는 습윤제, 현탁화제 및 하나 이상의 보존제와의 혼합물로 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제는 상기에 이미 언급된 것들에 의해 예시된다. 추가의 부형제, 예를 들어 상기 기재된 감미제, 향미제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 또한 수중유 에멀젼의 형태로 존재할 수 있다. 유성 상은 식물성 오일, 예컨대 액상 파라핀 또는 식물성 오일의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 (1) 자연 발생 검, 예컨대 아카시아 검 및 트라가칸트 검, (2) 자연 발생 포스파티드, 예컨대 대두 및 레시틴, (3) 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트, (4) 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 에멀젼은 또한 감미제 및 향미제를 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 활성 성분을 식물성 오일, 예컨대 예를 들어 아라키스 오일, 올리브 오일, 참깨 오일 또는 코코넛오일, 또는 미네랄 오일, 예컨대 액상 파라핀 중에 현탁시킴으로써 제제화될 수 있다. 유성 현탁액은 증점제, 예컨대 예를 들어 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제, 예를 들어 에틸 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트; 하나 이상의 착색제; 하나 이상의 향미제; 및 하나 이상의 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예컨대 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로스와 함께 제제화될 수 있다. 이러한 제제는 또한 완화제, 및 보존제, 예컨대 메틸 및 프로필 파라벤, 및 향미제 및 착색제를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 바람직하게는 멸균 액체 또는 액체의 혼합물, 예컨대 물, 염수, 수성 덱스트로스 및 관련 당 용액, 알콜, 예컨대 에탄올, 이소프로판올 또는 헥사데실 알콜, 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 케탈, 예컨대 2,2-디메틸-1,1-디옥솔란-4-메탄올, 에테르, 예컨대 폴리(에틸렌 글리콜) 400, 오일, 지방산, 지방산 에스테르 또는 지방산 글리세리드 또는 아세틸화 지방산 글리세리드일 수 있는 제약 담체와 함께 생리학상 허용되는 희석제 중 본 화합물의 주사가능한 투여량으로, 제약상 허용되는 계면활성제, 예컨대, 비누 또는 세제, 현탁화제, 예컨대 펙틴, 카르보머, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 또는 카르복시메틸셀룰로스, 또는 유화제 및 다른 제약 아주반트를 첨가하거나 첨가하지 않고 비경구로, 즉 피하로, 정맥내로, 안내로, 활액막내로, 근육내로 또는 복강내로 투여될 수 있다.
본 발명의 비경구 제제에 사용될 수 있는 오일의 예는 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 오일, 예를 들어 땅콩 오일, 대두 오일, 참깨 오일, 목화씨 오일, 옥수수 오일, 올리브 오일, 페트롤라툼 및 미네랄 오일이다. 적합한 지방산은 올레산, 스테아르산, 이소스테아르산 및 미리스트산을 포함한다. 적합한 지방산 에스테르는, 예를 들어 에틸 올레에이트 및 이소프로필 미리스테이트이다. 적합한 비누는 지방산 알칼리 금속, 암모늄 및 트리에탄올아민 염을 포함하고, 적합한 세제는 양이온성 세제, 예를 들어 디메틸 디알킬 암모늄 할라이드, 알킬 피리디늄 할라이드 및 알킬아민 아세테이트; 음이온성 세제, 예를 들어 알킬, 아릴 및 올레핀 술포네이트, 알킬, 올레핀, 에테르 및 모노글리세리드 술페이트, 및 술포숙시네이트; 비-이온성 세제, 예를 들어 지방 아민 옥시드, 지방산 알칸올아미드, 및 폴리(옥시에틸렌-옥시프로필렌) 또는 에틸렌 옥시드 또는 프로필렌 옥시드 공중합체; 및 양쪽성 세제, 예를 들어 알킬-베타-아미노프로피오네이트 및 2-알킬이미다졸린 4급 암모늄 염, 뿐만 아니라 혼합물을 포함한다.
본 발명의 비경구 조성물은 전형적으로 용액 중에 약 0.5 중량% 내지 약 25 중량%의 활성 성분을 함유할 것이다. 보존제 및 완충제가 또한 유리하게 사용될 수 있다. 주사 부위의 자극을 최소화하거나 없애기 위해서, 이러한 조성물은 바람직하게는 약 12 내지 약 17의 친수-친지성 평형 (HLB)을 갖는 비-이온성 계면활성제를 함유할 수 있다. 이러한 제제 중 계면활성제의 양은 바람직하게는 약 5 중량% 내지 약 15 중량%의 범위이다. 계면활성제는 상기 HLB를 갖는 단일 성분일 수 있거나, 또는 목적하는 HLB를 갖는 2종 이상의 성분의 혼합물일 수 있다.
비경구 제제에 사용되는 계면활성제의 예는 폴리에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르의 부류, 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트, 및 에틸렌 옥시드와 소수성 염기의 고분자량 부가물, 프로필렌 옥시드와 프로필렌 글리콜의 축합에 의해 형성된 것이다.
제약 조성물은 주사가능한 멸균 수성 현탁액의 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 공지된 방법에 따라 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제, 예컨대 예를 들어 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸-셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검을 사용하여 제제화될 수 있으며; 분산제 또는 습윤제는 자연 발생 포스파티드, 예컨대 레시틴, 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물, 예를 들어 헵타데카-에틸렌옥시세탄올, 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다.
주사가능한 멸균 제제는 또한 비독성의 비경구로 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 주사가능한 멸균 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 희석제 및 용매는, 예를 들어 물, 링거액, 등장성 염화나트륨 용액 및 등장성 글루코스 용액이다. 또한, 멸균 고정 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁화 매질로 사용된다. 상기 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 비롯한 임의의 무자극성 고정 오일을 사용할 수 있다. 또한, 지방산, 예컨대 올레산이 주사제의 제조에 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 약물의 직장 투여용 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 상온에서는 고체이나 직장 온도에서는 액체이고 따라서 직장 내에서 용융되어 약물을 방출할 적합한 비-자극성 부형제와 약물을 혼합하여 제조될 수 있다. 이러한 물질은, 예를 들어 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이다.
본 발명의 방법에 사용되는 또 다른 제제는 경피 전달 장치 ("패치")를 이용한다. 이러한 경피 패치를 사용하여 제어된 양의 본 발명의 화합물을 연속 또는 불연속 주입할 수 있다. 제약 작용제의 전달을 위한 경피 패치의 구성 및 사용은 당업계에 널리 공지되어 있다 (예를 들어, 본원에 참조로 포함되는, 1991년 6월 11일에 등록된 미국 특허 번호 5,023,252 참조). 이러한 패치는 연속형, 펄스형으로 구성될 수 있거나, 또는 제약 작용제의 요구되는 전달에 따라 구성될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제어 방출 제제는 당업계에 공지된 리포솜 중합체 마이크로구체 및 중합체 겔 제제를 포함한다.
기계적 전달 장치를 통해 제약 조성물을 환자에게 도입하는 것이 바람직하거나 필요할 수 있다. 제약 작용제를 전달하기 위한 기계적 전달 장치의 구성 및 사용은 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 약물을 뇌에 직접 투여하기 위한 직접 기술은 통상적으로 약물 전달 카테터를 환자의 심실 시스템에 배치하여 혈액-뇌 장벽을 우회하는 것을 포함한다. 작용제를 신체의 특정 해부학적 영역으로 수송하는데 사용되는 이러한 이식가능한 한 전달 시스템이 1991년 4월 30일에 등록된 미국 특허 번호 5,011,472에 기재되어 있다.
본 발명의 조성물은 또한, 일반적으로 담체 또는 희석제로 지칭되는 다른 통상의 제약상 허용되는 배합 성분을 필요하거나 원하는 경우에 함유할 수 있다. 적절한 투여 형태의 이러한 조성물을 제조하기 위한 통상적인 절차를 이용할 수 있다. 이러한 성분 및 절차는 하기 참고문헌 (이들 각각은 본원에 참조로 포함됨)에 기재되어 있는 것을 포함한다: 문헌 [Powell, M.F. et al., "Compendium of Excipients for Parenteral Formulations" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311; Strickley, R.G "Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Part-1" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349; 및 Nema, S. et al., "Excipients and Their Use in Injectable Products" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4), 166-171].
조성물을 그의 의도된 투여 경로를 위해 제제화하는데 적절하게 사용될 수 있는 통상적으로 사용되는 제약 성분은 다음을 포함한다:
산성화제 (예는 아세트산, 시트르산, 푸마르산, 염산, 질산을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
알칼리화제 (예는 암모니아 용액, 탄산암모늄, 디에탄올아민, 모노에탄올아민, 수산화칼륨, 붕산나트륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 트리에탄올아민, 트롤아민을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
흡착제 (예는 분말화 셀룰로스 및 활성탄을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
에어로졸 추진제 (예는 이산화탄소, CCl2F2, F2ClC-CClF2 및 CClF3을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
공기 대체제 (예는 질소 및 아르곤을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
항진균 보존제 (예는 벤조산, 부틸파라벤, 에틸파라벤, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 벤조산나트륨을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
항미생물 보존제 (예는 벤즈알코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 벤질 알콜, 세틸피리디늄 클로라이드, 클로로부탄올, 페놀, 페닐에틸 알콜, 질산페닐수은 및 티메로살을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
항산화제 (예는 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 차아인산, 모노티오글리세롤, 프로필 갈레이트, 아스코르브산나트륨, 중아황산나트륨, 포름알데히드 술폭실산나트륨, 메타중아황산나트륨을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
결합 물질 (예는 블록 중합체, 천연 및 합성 고무, 폴리아크릴레이트, 폴리우레탄, 실리콘, 폴리실록산 및 스티렌-부타디엔 공중합체를 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
완충제 (예는 메타인산칼륨, 인산이칼륨, 아세트산나트륨, 시트르산나트륨 무수물 및 시트르산나트륨 2수화물을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
운반제 (예는 아카시아 시럽, 방향족 시럽, 방향족 엘릭시르, 체리 시럽, 코코아 시럽, 오렌지 시럽, 시럽, 옥수수 오일, 미네랄 오일, 땅콩 오일, 참깨 오일, 정박테리아 염화나트륨 주사액 및 정박테리아 주사용수를 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
킬레이트화제 (예는 에데트산이나트륨 및 에데트산을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
착색제 (예는 FD&C 레드 3호, FD&C 레드 20호, FD&C 옐로우 6호, FD&C 블루 2호, D&C 그린 5호, D&C 오렌지 5호, D&C 레드 8호, 카라멜 및 산화제2철 레드를 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
정화제 (예는 벤토나이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
유화제 (예는 아카시아, 세토마크로골, 세틸 알콜, 글리세릴 모노스테아레이트, 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 50 모노스테아레이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
캡슐화제 (예는 젤라틴 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
향미제 (예는 아니스 오일, 시나몬 오일, 코코아, 멘톨, 오렌지 오일, 페퍼민트 오일 및 바닐린을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
보습제 (예는 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 소르비톨을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
연화제 (예는 미네랄 오일 및 글리세린을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
오일 (예는 아라키스 오일, 미네랄 오일, 올리브 오일, 땅콩 오일, 참깨 오일 및 식물성 오일을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
연고 베이스 (예는 라놀린, 친수성 연고, 폴리에틸렌 글리콜 연고, 페트롤라툼, 친수성 페트롤라툼, 백색 연고, 황색 연고 및 장미수 연고를 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
침투 증진제 (경피 전달) (예는 모노히드록시 또는 폴리히드록시 알콜, 1가 또는 다가 알콜, 포화 또는 불포화 지방 알콜, 포화 또는 불포화 지방 에스테르, 포화 또는 불포화 디카르복실산, 에센셜 오일, 포스파티딜 유도체, 세팔린, 테르펜, 아미드, 에테르, 케톤 및 우레아를 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
가소제 (예는 디에틸 프탈레이트 및 글리세롤을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
용매 (예는 에탄올, 옥수수 오일, 목화씨 오일, 글리세롤, 이소프로판올, 미네랄 오일, 올레산, 땅콩 오일, 정제수, 주사용수, 멸균 주사용수 및 세정용 멸균수를 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
경화제 (예는 세틸 알콜, 세틸 에스테르 왁스, 미세결정질 왁스, 파라핀, 스테아릴 알콜, 백색 왁스 및 황색 왁스를 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
좌제 베이스 (예는 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜 (혼합물)을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
계면활성제 (예는 벤즈알코늄 클로라이드, 노녹시놀 10, 옥스톡시놀 9, 폴리소르베이트 80, 나트륨 라우릴 술페이트 및 소르비탄 모노-팔미테이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
현탁화제 (예는 한천, 벤토나이트, 카르보머, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 카올린, 메틸셀룰로스, 트라가칸트 및 비검을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
감미제 (예는 아스파탐, 덱스트로스, 글리세롤, 만니톨, 프로필렌 글리콜, 사카린 나트륨, 소르비톨 및 수크로스를 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
정제 접착방지제 (예는 스테아르산마그네슘 및 활석을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
정제 결합제 (예는 아카시아, 알긴산, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 압축성 당, 에틸셀룰로스, 젤라틴, 액체 글루코스, 메틸셀룰로스, 비-가교된 폴리비닐 피롤리돈 및 예비젤라틴화 전분을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
정제 및 캡슐 희석제 (예는 이염기성 인산칼슘, 카올린, 락토스, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 분말화 셀룰로스, 침전된 탄산칼슘, 탄산나트륨, 인산나트륨, 소르비톨 및 전분을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
정제 코팅제 (예는 액체 글루코스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 및 쉘락을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
정제 직접 압축 부형제 (예는 이염기성 인산칼슘을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
정제 붕해제 (예는 알긴산, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 폴라크릴린 칼륨, 가교된 폴리비닐피롤리돈, 알긴산나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 전분을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
정제 활택제 (예는 콜로이드성 실리카, 옥수수 전분 및 활석을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
정제 윤활제 (예는 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 미네랄 오일, 스테아르산 및 스테아르산아연을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
정제/캡슐 불투명화제 (예는 이산화티타늄을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
정제 연마제 (예는 카르누바 왁스 및 백색 왁스를 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
증점제 (예는 밀랍, 세틸 알콜 및 파라핀을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
등장화제 (예는 덱스트로스 및 염화나트륨을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
점도 증가제 (예는 알긴산, 벤토나이트, 카르보머, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 메틸셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 알긴산나트륨 및 트라가칸트를 포함하나, 이에 제한되지는 않음); 및
습윤제 (예는 헵타데카에틸렌 옥시세탄올, 레시틴, 소르비톨 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트 및 폴리옥시에틸렌 스테아레이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않음).
본 발명에 따른 제약 조성물을 하기와 같이 예시할 수 있다:
멸균 IV 용액: 주사가능한 멸균수를 사용하여 본 발명의 목적 화합물의 용액 5 mg/mL를 제조할 수 있었으며, 필요에 따라 pH를 조정하였다. 투여를 위해 용액을 멸균 5% 덱스트로스를 사용하여 1 - 2 mg/mL로 희석하고, 약 60분에 걸쳐 IV 주입으로 투여하였다.
IV 투여를 위한 동결건조된 분말: 멸균 제제를 (i) 동결건조된 분말로서의 본 발명의 목적 화합물 100 - 1000 mg, (ii) 시트르산나트륨 32 - 327 mg/mL 및 (iii) 덱스트란 40(Dextran 40) 300 - 3000 mg을 사용하여 제조할 수 있었다. 제제를 주사가능한 멸균 염수 또는 덱스트로스 5%를 사용하여 10 내지 20 mg/mL의 농도로 재구성하고, 이를 추가로 염수 또는 덱스트로스 5%를 사용하여 0.2 - 0.4 mg/mL로 희석하고, 15 - 60분에 걸쳐 IV 볼루스 또는 IV 주입으로 투여하였다.
근육내 현탁액: 근육내 주사를 위한 하기 용액 또는 현탁액을 제조할 수 있었다:
50 mg/mL 본 발명의 수-불용성 목적 화합물
5 mg/mL 나트륨 카르복시메틸셀룰로스
4 mg/mL 트윈 80(TWEEN 80)
9 mg/mL 염화나트륨
9 mg/mL 벤질 알콜
경질 쉘 캡슐: 표준의 2조각의 경질 젤라틴 캡슐 각각을 분말형 활성 성분 100 mg, 락토스 150 mg, 셀룰로스 50 mg 및 스테아르산마그네슘 6 mg으로 충전시킴으로써 다수의 단위 캡슐을 제조하였다.
연질 젤라틴 캡슐: 소화가능한 오일, 예컨대 대두 오일, 목화씨 오일 또는 올리브 오일 중 활성 성분의 혼합물을 제조하고, 정변위 펌프에 의해 용융 젤라틴 내로 주입하여 활성 성분 100 mg을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 형성하였다. 캡슐을 세척하고 건조시켰다. 활성 성분을 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린 및 소르비톨의 혼합물에 용해시켜 수혼화성 의약 혼합물을 제조할 수 있었다.
정제: 투여량 단위가 활성 성분 100 mg, 콜로이드성 이산화규소 0.2 mg, 스테아르산마그네슘 5 mg, 미세결정질 셀룰로스 275 mg, 전분 11 mg 및 락토스 98.8 mg이 되도록 통상적인 절차에 의해 다수의 정제를 제조하였다. 적절한 수성 및 비-수성 코팅을 적용하여 기호성을 증가시키거나, 우아함 및 안정성을 개선시키거나, 또는 흡수를 지연시킬 수 있었다.
즉시 방출 정제/캡슐: 이들은 통상적인 방법 및 신규한 방법에 의해 제조된 고체 경구 투여 형태이다. 이들 단위는 의약의 즉각적인 용해 및 전달을 위해서 물 없이 경구로 섭취된다. 활성 성분을 당, 젤라틴, 펙틴 및 감미제와 같은 성분을 함유하는 액체 중에서 혼합하였다. 이러한 액체를 동결 건조 및 고체 상태 추출 기술에 의해 고체 정제 또는 캐플릿으로 고형화시켰다. 약물 화합물은 점탄성 및 열탄성 당 및 중합체 또는 발포성 성분과 함께 압축되어 물을 필요로 하지 않는 즉시 방출을 위해 의도된 다공성 매트릭스를 생성할 수 있었다.
조합 요법
본 발명의 화합물은 제약 작용제 단독으로, 또는 조합이 허용되지 않는 역효과를 유발하지 않는 경우에 1종 이상의 다른 제약 작용제와 조합하여 투여될 수 있다. 본 발명은 또한 이러한 조합물에 관한 것이다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 공지된 항과다증식제 또는 다른 적응증 작용제 등, 뿐만 아니라 이들의 혼합물 및 조합물과 조합될 수 있다. 다른 적응증 작용제는 항혈관신생제, 유사분열 억제제, 알킬화제, 항-대사물, DNA-삽입 항생제, 성장 인자 억제제, 세포 주기 억제제, 효소 억제제, 토포이소머라제 억제제, 생물학적 반응 조절제 또는 항-호르몬을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
추가의 제약 작용제는 알데스류킨, 알렌드론산, 알파페론, 알리트레티노인, 알로퓨리놀, 알로프림, 알록시, 알트레타민, 아미노글루테티미드, 아미포스틴, 암루비신, 암사크린, 아나스트로졸, 안즈메트, 아라네스프, 아르글라빈, 삼산화비소, 아로마신, 5-아자시티딘, 아자티오프린, BCG 또는 타이스 BCG, 베스타틴, 베타메타손 아세테이트, 베타메타손 나트륨 포스페이트, 벡사로텐, 블레오마이신 술페이트, 브록스우리딘, 보르테조밉, 부술판, 칼시토닌, 캄파스, 카페시타빈, 카르보플라틴, 카소덱스, 세페손, 셀모류킨, 세루비딘, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 클라드리빈, 클로드론산, 시클로포스파미드, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다우녹솜, 데카드론, 데카드론 포스페이트, 델레스트로겐, 데니류킨 디프티톡스, 데포-메드롤, 데슬로렐린, 덱스라족산, 디에틸스틸베스트롤, 디플루칸, 도세탁셀, 독시플루리딘, 독소루비신, 드로나비놀, DW-166HC, 엘리가르드, 엘리텍, 엘렌스, 에멘드, 에피루비신, 에포에틴 알파, 에포겐, 에프타플라틴, 에르가미솔, 에스트라세, 에스트라디올, 에스트라무스틴 포스페이트 나트륨, 에티닐 에스트라디올, 에티올, 에티드론산, 에토포포스, 에토포시드, 파드로졸, 파르스톤, 필그라스팀, 피나스테리드, 플리그라스팀, 플록수리딘, 플루코나졸, 플루다라빈, 5-플루오로데옥시우리딘 모노포스페이트, 5-플루오로우라실 (5-FU), 플루옥시메스테론, 플루타미드, 포르메스탄, 포스테아빈, 포테무스틴, 풀베스트란트, 감마가드, 겜시타빈, 겜투주맙, 글리벡, 글리아델, 고세렐린, 그라니세트론 HCl, 히스트렐린, 하이캄틴, 히드로코르톤, 에리트로-히드록시노닐아데닌, 히드록시우레아, 이브리투모맙 티욱세탄, 이다루비신, 이포스파미드, 인터페론 알파, 인터페론-알파 2, 인터페론 알파-2A, 인터페론 알파-2B, 인터페론 알파-n1, 인터페론 알파-n3, 인터페론 베타, 인터페론 감마-1a, 인터류킨-2, 인트론 A, 이레사, 이리노테칸, 키트릴, 렌티난 술페이트, 레트로졸, 류코보린, 류프롤리드, 류프롤리드 아세테이트, 레바미솔, 레보폴린산 칼슘 염, 레보트로이드, 레복실, 로무스틴, 로니다민, 마리놀, 메클로레타민, 메코발라민, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 메네스트, 6-메르캅토퓨린, 메스나, 메토트렉세이트, 메트빅스, 밀테포신, 미노시클린, 미토마이신 C, 미토탄, 미톡산트론, 모드레날, 마이오세트, 네다플라틴, 뉴라스타, 뉴메가, 뉴포젠, 닐루타미드, 놀바덱스, NSC-631570, OCT-43, 옥트레오티드, 온단세트론 HCl, 오라프레드, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 페디아프레드, 페가스파르가제, 페가시스, 펜토스타틴, 피시바닐, 필로카르핀 HCl, 피라루비신, 플리카마이신, 포르피머 나트륨, 프레드니무스틴, 프레드니솔론, 프레드니손, 프레마린, 프로카르바진, 프로크릿, 랄티트렉세드, RDEA 119, 레비프, 레늄-186 에티드로네이트, 리툭시맙, 로페론-A, 로무르티드, 살라겐, 산도스타틴, 사르그라모스팀, 세무스틴, 시조피란, 소부족산, 솔루-메드롤, 스파르포스산, 줄기세포 요법, 스트렙토조신, 스트론튬-89 클로라이드, 신트로이드, 타목시펜, 탐술로신, 타소네르민, 타스토락톤, 탁소테레, 테세류킨, 테모졸로미드, 테니포시드, 테스토스테론 프로피오네이트, 테스트레드, 티오구아닌, 티오테파, 티로트로핀, 틸루드론산, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모맙, 트라스투주맙, 트레오술판, 트레티노인, 트렉살, 트리메틸멜라민, 트리메트렉세이트, 트립토렐린 아세테이트, 트립토렐린 파모에이트, UFT, 우리딘, 발루비신, 베스나리논, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 비룰리진, 지네카드, 지노스타틴 스티말라머, 조프란, ABI-007, 아콜비펜, 액티뮨, 아피니탁, 아미노프테린, 아르족시펜, 아소프리스닐, 아타메스탄, 아트라센탄, 소라페닙, 아바스틴, CCI-779, CDC-501, 셀레브렉스, 세툭시맙, 크리스나톨, 시프로테론 아세테이트, 데시타빈, DN-101, 독소루비신-MTC, dSLIM, 두타스테리드, 에도테카린, 에플로르니틴, 엑사테칸, 펜레티니드, 히스타민 디히드로클로라이드, 히스트렐린 히드로겔 임플란트, 홀뮴-166 DOTMP, 이반드론산, 인터페론 감마, 인트론-PEG, 익사베필론, 키홀 림펫 헤모시아닌, L-651582, 란레오티드, 라소폭시펜, 리브라, 로나파르닙, 미프록시펜, 미노드로네이트, MS-209, 리포솜 MTP-PE, MX-6, 나파렐린, 네모루비신, 네오바스타트, 놀라트렉세드, 오블리메르센, 온코-TCS, 오시뎀, 파클리탁셀 폴리글루타메이트, 파미드로네이트 이나트륨, PN-401, QS-21, 쿠아제팜, R-1549, 랄록시펜, 란피르나제, 13-시스-레티노산, 사트라플라틴, 세오칼시톨, T-138067, 타르세바, 탁소프렉신, 티모신 알파 1, 티아조푸린, 티피파르닙, 티라파자민, TLK-286, 토레미펜, 트랜스MID-107R, 발스포다르, 바프레오티드, 바탈라닙, 베르테포르핀, 빈플루닌, Z-100, 졸레드론산 또는 이들의 조합물일 수 있다.
조성물에 첨가될 수 있는 임의의 항과다증식제는 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Merck Index, (1996)] 제11판의 암 화학요법 약물 요법에 열거된 화합물, 예컨대 아스파라기나제, 블레오마이신, 카르보플라틴, 카르무스틴, 클로람부실, 시스플라틴, 콜라스파제, 시클로포스파미드, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신 (아드리아마이신), 에피루비신, 에토포시드, 5-플루오로우라실, 헥사메틸멜라민, 히드록시우레아, 이포스파미드, 이리노테칸, 류코보린, 로무스틴, 메클로레타민, 6-메르캅토퓨린, 메스나, 메토트렉세이트, 미토마이신 C, 미톡산트론, 프레드니솔론, 프레드니손, 프로카르바진, 랄록시펜, 스트렙토조신, 타목시펜, 티오구아닌, 토포테칸, 빈블라스틴, 빈크리스틴 및 빈데신을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 조성물과 함께 사용하기에 적합한 다른 항과다증식제는 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Ninth Edition), editor Molinoff et al., publ. by McGraw-Hill, pages 1225-1287, (1996)]에서 신생물 질환의 치료에 사용되는 것으로 공지된 화합물, 예컨대 아미노글루테티미드, L-아스파라기나제, 아자티오프린, 5-아자시티딘 클라드리빈, 부술판, 디에틸스틸베스트롤, 2',2'-디플루오로데옥시시티딘, 도세탁셀, 에리트로히드록시노닐 아데닌, 에티닐 에스트라디올, 5-플루오로데옥시우리딘, 5-플루오로데옥시우리딘 모노포스페이트, 플루다라빈 포스페이트, 플루옥시메스테론, 플루타미드, 히드록시프로게스테론 카프로에이트, 이다루비신, 인터페론, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 미토탄, 파클리탁셀, 펜토스타틴, N-포스포노아세틸-L-아스파르테이트 (PALA), 플리카마이신, 세무스틴, 테니포시드, 테스토스테론 프로피오네이트, 티오테파, 트리메틸멜라민, 우리딘 및 비노렐빈을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 조성물과 함께 사용하기에 적합한 다른 항과다증식제는 다른 항암제, 예컨대 에포틸론 및 그의 유도체, 이리노테칸, 랄록시펜 및 토포테칸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물은 또한 단백질 치료제와 조합하여 투여될 수 있다. 암 또는 다른 혈관신생 장애의 치료에 적합하고 본 발명의 조성물에 사용하기에 적합한 이러한 단백질 치료제는 인터페론 (예를 들어, 인터페론.알파., .베타., 또는 .감마.) 과효능작용 모노클로날 항체, 투빈겐, TRP-1 단백질 백신, 콜로스트리닌, 항-FAP 항체, YH-16, 겜투주맙, 인플릭시맙, 세툭시맙, 트라스투주맙, 데니류킨 디프티톡스, 리툭시맙, 티모신 알파 1, 베바시주맙, 메카세르민, 메카세르민 린파베이트, 오프렐베킨, 나탈리주맙, rhMBL, MFE-CP1 + ZD-2767-P, ABT-828, ErbB2-특이적 면역독소, SGN-35, MT-103, 린파베이트, AS-1402, B43-게니스테인, L-19 기반 방사면역 치료제, AC-9301, NY-ESO-1 백신, IMC-1C11, CT-322, rhCC10, r(m)CRP, MORAb-009, 아비스쿠민, MDX-1307, Her-2 백신, APC-8024, NGR-hTNF, rhH1.3, IGN-311, 엔도스타틴, 볼로식시맙, PRO-1762, 렉사투무맙, SGN-40, 페르투주맙, EMD-273063, L19-IL-2 융합 단백질, PRX-321, CNTO-328, MDX-214, 티가포티드, CAT-3888, 라베투주맙, 알파-입자-발광 방사성동위원소-결합 린투주맙, EM-1421, 초급성 백신, 투코투주맙 셀모류킨, 갈릭시맙, HPV-16-E7, 자벨린(Javelin) - 전립선암, 자벨린 - 흑색종, NY-ESO-1 백신, EGF 백신, CYT-004-MelQbG10, WT1 펩티드, 오레고보맙, 오파투무맙, 잘루투무맙, 신트레데킨 베수도톡스, WX-G250, 알부페론, 아플리베르셉트, 데노수맙, 백신, CTP-37, 에펀구맙 또는 131I-chTNT-1/B를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 단백질 치료제로서 유용한 모노클로날 항체는 무로모납-CD3, 압식시맙, 에드레콜로맙, 다클리주맙, 겐투주맙, 알렘투주맙, 이브리투모맙, 세툭시맙, 베비시주맙, 에팔리주맙, 아달리무맙, 오말리주맙, 무로모맙-CD3, 리툭시맙, 다클리주맙, 트라스투주맙, 팔리비주맙, 바실릭시맙 및 인플릭시맙을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
일반적으로, 세포독성제 및/또는 세포증식억제제를 본 발명의 화합물 또는 조성물과 조합하여 사용하는 경우에,
(1) 어느 한 작용제를 단독으로 투여하는 것과 비교하여 종양의 성장을 감소시키거나 심지어 종양을 제거하는데 있어서 보다 우수한 효능을 제공하고/거나,
(2) 투여되는 화학요법제의 보다 적은 양의 투여를 제공하고/거나,
(3) 단일 작용제 화학요법 및 특정 다른 조합 요법으로 관찰되는 것보다 더 적은 유해한 약리학적 합병증을 갖는, 환자에서 우수한 내약성을 보이는 화학요법 치료를 제공하고/거나,
(4) 포유동물, 특히 인간에서 보다 광범위한 다양한 암 유형의 치료를 제공하고/거나,
(5) 치료 환자들에게 보다 높은 반응률을 제공하고/거나,
(6) 표준 화학요법 치료과 비교하여 치료 환자들에게 보다 긴 생존 기간을 제공하고/거나,
(7) 보다 긴 종양 진행 시간을 제공하고/거나,
(8) 다른 암 작용제 조합물이 길항작용 효과를 생성하는 공지된 경우와 비교하여, 적어도 단독으로 사용된 작용제만큼 우수한 효능 및 내약성 결과를 제공할 것이다.
방사선에 대한 세포의 감수성화 방법
본 발명의 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 세포를 방사선에 대해 감수성화하는데 사용될 수 있다. 즉, 세포의 방사선 처리 전 본 발명의 화합물로의 세포의 처리는, 세포가 본 발명의 화합물로의 어떠한 처리도 없는 경우보다 더 세포를 DNA 손상 및 세포 사멸에 감수성이 되도록 한다. 한 측면에서, 세포는 본 발명의 하나 이상의 화합물로 처리된다.
따라서, 본 발명은 또한 세포에 종래 방사선 요법과 조합하여 본 발명의 하나 이상의 화합물을 투여하는, 세포를 사멸시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 세포 사멸을 유발하거나 유도하기 위한 세포의 처리 전에 세포를 본 발명의 하나 이상의 화합물로 처리하는, 세포를 세포 사멸에 대해 보다 더 감수성이 되도록 하는 방법을 제공한다. 한 측면에서, 세포를 본 발명의 하나 이상의 화합물로 처리한 후, 세포는 정상 세포의 기능을 억제하거나 세포를 사멸시키기 위한 DNA 손상을 유발하기 위해, 하나 이상의 화합물 또는 하나 이상의 방법 또는 그의 조합으로 처리된다.
한 실시양태에서, 세포를 하나 이상의 DNA 손상 작용제로 처리하여 세포를 사멸시킨다. 즉, 세포를 본 발명의 하나 이상의 화합물로 처리하여 세포를 세포 사멸에 대해 감수성화시킨 후, 세포를 하나 이상의 DNA 손상 작용제로 처리하여 세포를 사멸시킨다. 본 발명에 유용한 DNA 손상 작용제는 화학요법제 (예를 들어, 시스플라티눔), 이온화 방사선 (X선, 자외 방사선), 발암원 및 돌연변이원을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 실시양태에서, 세포는 DNA 손상을 유발하거나 유도하기 위한 하나 이상의 방법으로 세포를 처리함으로써 사멸된다. 이러한 방법은 세포 신호전달 경로가 활성화될 때 DNA 손상을 일으키는 세포 신호전달 경로의 활성화, 세포 신호전달 경로가 억제될 때 DNA 손상을 일으키는 세포 신호전달 경로의 억제, 및 세포에서의 생화학적 변화가 DNA 손상을 일으키는 세포에서의 생화학적 변화 유도를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 비제한적 예로서, 세포에서의 DNA 복구 경로가 억제될 수 있으며, 그에 의해 DNA 손상의 복구가 방해되고 세포에서의 DNA 손상의 비정상적 축적이 일어난다.
본 발명의 한 측면에서, 본 발명의 화합물은 세포에서 방사선 또는 DNA 손상의 다른 유도 전에 세포에 투여된다. 본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물은 세포에서 방사선 또는 DNA 손상의 다른 유도와 동시에 세포에 투여된다. 본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물은 세포에서 방사선 또는 DNA 손상의 다른 유도가 시작된 직후에 세포에 투여된다.
또 다른 측면에서, 세포는 시험관내에 있다. 또 다른 실시양태에서, 세포는 생체내에 있다.
상기 언급된 바와 같이, 본 발명의 화합물이 놀랍게도 Mps-1을 효과적으로 억제하고, 따라서 탈제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포성 면역 반응 또는 부적절한 세포성 염증 반응의 질환, 또는 탈제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포성 면역 반응 또는 부적절한 세포성 염증 반응이 수반되는 질환, 특히 탈제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포성 면역 반응 또는 부적절한 세포성 염증 반응이 Mps-1에 의해 매개되는 질환, 예컨대 예를 들어 혈액 종양, 고형 종양 및/또는 그의 전이, 예를 들어 백혈병 및 골수이형성 증후군, 악성 림프종, 뇌 종양 및 뇌 전이를 비롯한 두경부 종양, 비소세포 및 소세포 폐 종양을 비롯한 흉부의 종양, 위장 종양, 내분비 종양, 유방 및 다른 부인과 종양, 신장, 방광 및 전립선 종양을 비롯한 비뇨기 종양, 피부 종양, 및 육종, 및/또는 그의 전이의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다는 것을 발견하였다.
따라서, 또 다른 측면에 따라, 본 발명은 상기 언급된 바와 같이 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 본원에 기재되고 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
따라서 본 발명의 또 다른 특정한 측면은 질환의 예방 또는 치료를 위한, 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물의 용도이다.
따라서 본 발명의 또 다른 특정한 측면은 질환의 치료 또는 예방용 제약 조성물을 제조하기 위한, 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도이다.
상기 두 단락에서 언급된 질환은 탈제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포성 면역 반응 또는 부적절한 세포성 염증 반응의 질환, 또는 탈제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포성 면역 반응 또는 부적절한 세포성 염증 반응이 수반되는 질환, 특히 탈제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포성 면역 반응 또는 부적절한 세포성 염증 반응이 Mps-1에 의해 매개되는 질환, 예컨대 예를 들어, 혈액 종양, 고형 종양 및/또는 그의 전이, 예를 들어 백혈병 및 골수이형성 증후군, 악성 림프종, 뇌 종양 및 뇌 전이를 비롯한 두경부 종양, 비소세포 및 소세포 폐 종양을 비롯한 흉부의 종양, 위장 종양, 내분비 종양, 유방 및 다른 부인과 종양, 신장, 방광 및 전립선 종양을 비롯한 비뇨기 종양, 피부 종양, 및 육종, 및/또는 그의 전이이다.
본 발명의 문맥 내에서, 특히 "부적절한 세포성 면역 반응 또는 부적절한 세포성 염증 반응"의 문맥에서 본원에 사용된 바와 같은 용어 "부적절한"은 바람직하게는, 정상보다 낮거나 높고, 상기 질환의 병리상태와 연관되거나, 그에 책임이 있거나, 그를 일으키는 반응을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
바람직하게는, 용도는, 혈액 종양, 고형 종양 및/또는 그의 전이인 질환의 치료 또는 예방에서의 용도이다.
과다증식성 장애의 치료 방법
본 발명은 본 발명의 화합물 및 그의 조성물을 사용하여 포유동물의 과다증식성 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 화합물은 세포 증식 및/또는 세포 분열을 억제, 차단, 축소, 감소 등을 시키고/거나 아폽토시스를 일으키는데 사용될 수 있다. 상기 방법은 장애를 치료하는데 유효한 양의 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체, 다형체, 대사물, 수화물, 용매화물 또는 에스테르 등을 인간을 비롯한 그를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다. 과다증식성 장애는, 예를 들어 건선, 켈로이드, 및 피부에 영향을 미치는 다른 증식증, 양성 전립선 비대증 (BPH), 고형 종양, 예컨대 유방, 기도, 뇌, 생식 기관, 소화관, 요로, 눈, 간, 피부, 두경부, 갑상선, 부갑상선의 암 및 그의 원격 전이를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 이러한 장애는 또한 림프종, 육종 및 백혈병을 포함한다.
유방암의 예는 침습성 관암종, 침습성 소엽성 암종, 관상피내 암종 및 상피내 소엽성 암종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
기도암의 예는 소세포 및 비소세포 폐 암종, 뿐만 아니라 기관지 선종 및 흉막폐 모세포종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
뇌암의 예는 뇌간 및 시상하부 신경교종, 소뇌 및 대뇌 성상세포종, 수모세포종, 상의세포종, 뿐만 아니라 신경외배엽 및 송과체 종양을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
남성 생식 기관의 종양은 전립선암 및 고환암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 여성 생식 기관의 종양은 자궁내막암, 자궁경부암, 난소암, 질암 및 외음부암, 뿐만 아니라 자궁의 육종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
소화관의 종양은 항문암, 결장암, 결장직장암, 식도암, 담낭암, 위암, 췌장암, 직장암, 소장암 및 타액선암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
요로의 종양은 방광암, 음경암, 신장암, 신우암, 요관암, 요도암 및 인간 유두상 신암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
안암은 안내 흑색종 및 망막모세포종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
간암의 예는 간세포 암종 (섬유층판 변이체를 포함하거나 포함하지 않는 간세포 암종), 담관암종 (간내 담관 암종) 및 혼합형 간세포 담관암종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
피부암은 편평 세포 암종, 카포시 육종, 악성 흑색종, 메르켈 세포 피부 암, 및 비-흑색종 피부 암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
두경부암은 후두암, 하인두암, 비인두암, 구인두암, 구순 및 구강암, 및 편평세포암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 림프종은 AIDS-관련 림프종, 비-호지킨 림프종, 피부 T-세포 림프종, 버킷 림프종, 호지킨병, 및 중추 신경계의 림프종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
육종은 연부조직 육종, 골육종, 악성 섬유성 조직구종, 림프육종 및 횡문근육종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
백혈병은 급성 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 및 모발상 세포 백혈병을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
이들 장애는 인간에서 잘 특성화되어 왔을 뿐만 아니라, 다른 포유동물에서도 유사한 병인을 가지고 존재하며, 본 발명의 제약 조성물을 투여함으로써 치료될 수 있다.
본 문헌 전반에 걸쳐 언급된 "치료하는" 또는 "치료"라는 용어는 통상적으로, 예를 들어 질환 또는 장애, 예컨대 암종의 상태와 싸우거나, 그를 완화시키거나, 감소시키거나, 경감시키거나, 개선시키는 등의 목적을 위한 대상체의 관리 또는 치유로 사용된다.
키나제 장애의 치료 방법
본 발명은 또한, 미토겐 세포외 이상 키나제 활성과 연관된 장애, 예컨대 졸중, 심부전, 간비대, 심장비대, 당뇨병, 알츠하이머병, 낭성 섬유증, 이종 이식 거부의 증상, 패혈성 쇼크 또는 천식을 포함하나 이에 제한되지 않는 장애의 치료를 위한 방법을 제공한다.
유효량의 본 발명의 화합물은 상기 배경기술 섹션에 언급된 질환 (예를 들어, 암)을 비롯한 상기 장애를 치료하는데 사용될 수 있다. 그럼에도 불구하고, 작용 메카니즘 및/또는 키나제와 장애 사이의 관련성에 관계 없이 본 발명의 화합물을 사용하여 상기 암 및 다른 질환을 치료할 수 있다.
어구 "이상 키나제 활성" 또는 "이상 티로신 키나제 활성"은 키나제를 코딩하는 유전자 또는 이것이 코딩하는 폴리펩티드의 임의의 비정상적 발현 또는 활성을 포함한다. 이러한 이상 활성의 예는 유전자 또는 폴리펩티드의 과다발현; 유전자 증폭; 구성적-활성 또는 과다활성 키나제 활성을 일으키는 돌연변이; 유전자 돌연변이, 결실, 치환, 부가 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명은 또한 유효량의 본 발명의 화합물 (그의 염, 다형체, 대사물, 수화물, 용매화물, 전구약물 (예를 들어, 에스테르) 및 그의 부분입체이성질체 형태 포함)을 투여하는 것을 포함하는, 키나제 활성, 특히 미토겐 세포외 키나제의 활성의 억제 방법을 제공한다. 키나제 활성은 세포에서 (예를 들어, 시험관내에서), 또는 치료가 필요한 포유동물 대상체, 특히 인간 환자의 세포에서 억제될 수 있다.
혈관신생 장애의 치료 방법
본 발명은 또한 과도한 및/또는 비정상적 혈관신생과 연관된 장애 및 질환의 치료 방법을 제공한다.
혈관신생의 부적절한 발현 및 이소성 발현은 유기체에 해로울 수 있다. 다수의 병리 상태는 불필요한 혈관의 성장과 연관된다. 이들의 예는 당뇨병성 망막병증, 허혈성 망막-정맥 폐쇄 및 미숙아 망막병증 (문헌 [Aiello et al. New Engl. J. Med. 1994, 331, 1480; Peer et al. Lab. Invest. 1995, 72, 638]), 연령-관련 황반변성 (AMD; 문헌 [Lopez et al. Invest. Opththalmol. Vis. Sci. 1996, 37, 855] 참조), 신생혈관 녹내장, 건선, 수정체후 섬유증식증, 혈관섬유종, 염증, 류마티스관절염 (RA), 재협착, 스텐트내 재협착, 혈관 이식편 재협착 등을 포함한다. 또한, 암성 및 신생물성 조직과 연관된 증가된 혈액 공급이 성장을 촉진하여 급속한 종양 확장 및 전이를 유발한다. 또한, 종양 내 신규 혈관 및 림프관의 성장은 변질 세포에 대한 탈출 경로를 제공하여 암의 전이를 촉진하고, 결과적으로 암을 확산시킨다. 따라서, 본 발명의 화합물은, 예를 들어 혈관 형성을 억제 및/또는 감소시키고; 내피 세포 증식 또는 혈관신생과 관련된 다른 유형들을 억제, 차단, 축소, 감소 등을 시키고, 뿐만 아니라 이러한 세포 유형의 세포 사멸 또는 아폽토시스를 유발함으로써 상기 언급된 혈관신생 장애 중 임의의 것을 치료 및/또는 예방하는데 이용될 수 있다.
용량 및 투여
과다증식성 장애 및 혈관신생 장애의 치료에 유용한 화합물을 평가하는 것으로 공지된 표준 실험실 기술에 기초하여, 포유동물에서 상기 확인된 상태의 치료 측정에 대한 표준 독성 시험 및 표준 약리학적 검정에 의해, 및 이들 결과와 이러한 상태를 치료하는데 사용되는 공지된 의약의 결과와의 비교에 의해, 각각의 목적하는 징후의 치료를 위한 본 발명의 화합물의 유효 투여량을 용이하게 결정할 수 있다. 이들 상태 중 하나의 치료에서 투여될 활성 성분의 양은 사용된 특정한 화합물 및 투여량 단위, 투여 방식, 치료 기간, 치료할 환자의 연령 및 성별, 및 치료할 상태의 특성 및 정도와 같은 고려 사항에 따라 광범위하게 달라질 수 있다.
투여되는 활성 성분의 총량은 일반적으로 체중 1 kg 당 1일 약 0.001 mg 내지 약 200 mg, 바람직하게는 체중 1 kg 당 1일 약 0.01 mg 내지 약 20 mg일 것이다. 임상적으로 유용한 투여 계획은 1일 1 내지 3회 투여에서 4주마다 1회 투여까지의 범위일 것이다. 또한, 환자에게 약물을 특정 기간 동안 투약하지 않는 "휴약기"는 약리학적 효과 및 내인성 사이의 전체 균형에 이로울 수 있다. 단위 투여량은 약 0.5 mg 내지 약 1500 mg의 활성 성분을 함유할 수 있고, 1일 1회 이상 또는 1일 1회 미만 투여될 수 있다. 정맥내, 근육내, 피하 및 비경구 주사를 비롯한 주사, 및 주입 기술을 이용한 투여에 대한 평균 1일 투여량은 바람직하게는 총 체중 1 kg 당 0.01 내지 200 mg일 것이다. 평균 1일 직장 투여 요법은 바람직하게는 총 체중 1 kg 당 0.01 내지 200 mg일 것이다. 평균 1일 질 투여 요법은 바람직하게는 총 체중 1 kg 당 0.01 내지 200 mg일 것이다. 평균 1일 국소 투여 요법은 바람직하게는 1일 1회 내지 4회 투여되는 0.1 내지 200 mg일 것이다. 경피 농도는 바람직하게는 0.01 내지 200 mg/kg의 1일 투여량을 유지하는데 요구되는 농도일 것이다. 평균 1일 흡입 투여 요법은 바람직하게는 총 체중 1 kg 당 0.01 내지 100 mg일 것이다.
물론 각 환자에 대한 특정의 초기 및 계속 투여 요법은 담당 진단자에 의해 결정된 상태의 특성 및 중증도, 사용된 특정 화합물의 활성, 환자의 연령 및 일반적인 상태, 투여 시간, 투여 경로, 약물 배출 속도, 약물 조합 등에 따라 달라질 것이다. 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 또는 조성물의 목적하는 치료 방식 및 투여 횟수는 통상적인 치료 시험을 이용하여 당업자에 의해 확인될 수 있다.
바람직하게는, 상기 방법의 질환은 혈액 종양, 고형 종양 및/또는 그의 전이이다.
본 발명의 화합물은 특히, 종양 성장 및 전이, 특히 모든 적응증 및 단계의 고형 종양에서의 종양 성장 및 전이의 요법 및 방지, 즉 예방에서 종양 성장의 사전 치료와 함께 또는 사전 치료 없이 사용될 수 있다.
특정한 약리학적 또는 제약적 특성을 시험하기 위한 방법은 당업자에게 널리 공지되어 있다.
본원에 기재된 실험을 시험하는 실시예는 본 발명을 예시하고자 하는 것이며, 본 발명은 주어진 실시예로 제한되지 않는다.
생물학적 검정: 증식 검정
배양된 종양 세포 (MCF7, 호르몬 의존성 인간 유방 암종 세포, ATCC HTB22; NCI-H460, 인간 비소세포 폐 암종 세포, ATCC HTB-177; DU 145, 호르몬-비의존성 인간 전립선 암종 세포, ATCC HTB-81; HeLa-MaTu, 인간 자궁경부 암종 세포, EPO-게엠베하(EPO-GmbH, 베를린); HeLa-MaTu-ADR, 다중약물-내성 인간 자궁경부 암종 세포, EPO-게엠베하 (베를린); HeLa 인간 자궁경부 종양 세포, ATCC CCL-2; B16F10 마우스 흑색종 세포, ATCC CRL-6475)를 10% 소 태아 혈청 보충된 그의 각각의 성장 배지 200 μl 중 96-웰 멀티타이터 플레이트에 5000개 세포/웰 (MCF7, DU145, HeLa-MaTu-ADR), 3000개 세포/웰 (NCI-H460, HeLa-MaTu, HeLa) 또는 1000개 세포/웰 (B16F10)의 밀도로 플레이팅하였다. 24시간 후, 하나의 플레이트 (영점 플레이트)의 세포를 크리스탈 바이올렛으로 염색하였으며 (하기 참조), 다른 플레이트의 배지를 시험 물질이 다양한 농도 (0 μM, 뿐만 아니라 0.01-30 μM 범위; 용매 디메틸 술폭시드의 최종 농도는 0.5%였음)로 첨가되어 있는 새로운 배양 배지 (200 μl)로 교체하였다. 세포를 시험 물질의 존재 하에 4일 동안 인큐베이션하였다. 크리스탈 바이올렛으로 세포를 염색함으로써 세포 증식을 측정하였다: 실온에서 15분 동안 20 μl/측정점의 11% 글루타르산 알데히드 용액을 첨가함으로써 세포를 고정하였다. 고정된 세포를 물로 3회 세척한 후, 플레이트를 실온에서 건조시켰다. 100 μl/측정점의 0.1% 크리스탈 바이올렛 용액 (pH 3.0)을 첨가함으로써 세포를 염색하였다. 염색된 세포를 물로 3회 세척한 후, 플레이트를 실온에서 건조시켰다. 100 μl/측정점의 10% 아세트산 용액을 첨가함으로써 염료를 용해시켰다. 595 nm 파장에서의 광도측정에 의해 흡광도를 측정하였다. 영점 플레이트의 흡광도 값 (=0%) 및 비처리 (0 μm) 세포의 흡광도 값 (=100%)에 대한 측정 값의 정규화에 의해 세포 수의 변화 (백분율)를 계산하였다. 회사 자체 소프트웨어를 이용하여 4 파라미터 핏에 의해 IC50 값을 결정하였다.
Mps-1 키나제 검정
인간 키나제 Mps-1은 비오티닐화 기질 펩티드를 인산화한다. 인산화 생성물의 검출은 공여자로서의 유로퓸(Europium)-표지된 항-포스포-세린/트레오닌 항체로부터 수용자로서의 가교 알로피코시아닌 (SA-XLent)으로 표지된 스트렙타비딘으로의 시간-분해 형광 공명 에너지 전달 (TR-FRET)에 의해 달성되었다. 화합물을 그의 키나제 활성 억제에 대하여 시험하였다.
N-말단 GST-태깅된 인간 전장 재조합 Mps-1 키나제 (인비트로젠(Invitrogen, 독일 카를스루에)로부터 구입, 카탈로그 번호 PV4071)를 사용하였다. 키나제 반응을 위한 기질로서 아미노산 서열 PWDPDDADITEILG의 비오티닐화 펩티드 (아미드 형태의 C-말단, 바이오신탄 게엠베하(Biosynthan GmbH, 베를린)로부터 구입)를 사용하였다.
검정을 위해 DMSO 중 시험 화합물의 100배 농축 용액 50 nl를 흑색 저부피 384웰 마이크로타이터 플레이트 (그라이너 바이오-원(Greiner Bio-One, 독일 프리켄하우젠))에 피펫팅하고, 검정 완충제 [0.1 mM 나트륨-오르토-바나데이트, 10 mM MgCl2, 2 mM DTT, 25 mM Hepes pH 7.7, 0.05% BSA, 0.001% 플루로닉(Pluronic) F-127] 중 Mps-1의 용액 2 μl를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 22℃에서 인큐베이션하여 키나제 반응의 시작 전에 시험 화합물이 Mps-1에 미리 결합하도록 하였다. 이어서, 검정 완충제 중 16.7 아데노신-트리-포스페이트 (ATP, 16.7 μM => 5 μl의 검정 부피 중 최종 농도는 10 μM이었음) 및 펩티드 기질 (1.67 μM => 5 μl의 검정 부피 중 최종 농도는 1 μM이었음)의 용액 3 μl를 첨가하여 키나제 반응을 시작하고, 생성된 혼합물을 22℃에서 60분의 반응 시간 동안 인큐베이션하였다. 검정에서 Mps-1의 농도를 효소 로트의 활성에 따라 조절하고, 선형 범위의 검정에 적절하게 선택하였고, 전형적인 효소 농도는 약 1 nM (5 μl의 검정 부피 중 최종 농도)의 범위였다. 반응을 HTRF 검출 시약의 용액 (100 mM Hepes pH 7.4, 0.1% BSA, 40 mM EDTA, 140 nM 스트렙타비딘-XLent [# 61GSTXLB, Fa. 시스 바이오인터내셔널(Cis Biointernational, 프랑스 마쿨)], 1.5 nM 항-포스포(Ser/Thr)-유로퓸-항체 [#AD0180, 퍼킨엘머 LAS(PerkinElmer LAS, 독일 로트가우-위게스하임)]) 3 μl를 첨가하여 정지시켰다.
생성된 혼합물을 22℃에서 1시간 동안 인큐베이션하여, 인산화된 펩티드가 항-포스포(Ser/Thr)-유로퓸-항체에 결합하도록 하였다. 후속적으로 유로퓸-표지된 항-포스포(Ser/Thr) 항체로부터 스트렙타비딘-XLent로의 공명 에너지 전달을 측정하여, 인산화 기질의 양을 평가하였다. 따라서, 350 nm에서의 여기 후 620 nm 및 665 nm에서의 형광 방출을 뷰럭스(Viewlux) TR-FRET 판독기 (퍼킨엘머 LAS, 독일 로트가우-위게스하임)에서 측정하였다. "블랭크-교정 정규화 비" (뷰럭스 특정 판독, 665 nm 및 622 nm에서의 방출의 종래 비와 유사하며, 여기서 블랭크 및 Eu-공여자 크로스토크는 비를 계산하기 전의 665 nm 신호로부터 차감함)를 인산화 기질의 양에 대한 측정으로서 얻었다. 데이터를 정규화하였다 (억제제 없는 효소 반응 = 0% 억제, 효소만 결여된 다른 모든 검정 성분 = 100% 억제). 시험 화합물을 20 μM 내지 1 nM 범위 내의 10개의 상이한 농도에서 (20 μM, 6.7 μM, 2.2 μM, 0.74 μM, 0.25 μM, 82 nM, 27 nM, 9.2 nM, 3.1 nM 및 1 nM, 연속 희석물은 검정 전에 100배로 농축시킨 원액의 수준에서 연속적인 1:3 희석에 의해 제조함) 동일한 마이크로타이터 플레이트 상에서 각 농도에 대해서 2벌식으로 시험하였으며, IC50 값을 내부 소프트웨어를 이용하여 4 파라미터 핏에 의해 계산하였다.
스핀들 어셈블리 체크포인트 검정
스핀들 어셈블리 체크포인트는 유사분열 동안 염색체의 적절한 분리를 보장한다. 유사분열로의 진입 시에, 염색체는 세린 10 상의 히스톤 H3의 인산화를 동반하는 응축을 시작한다. 세린 10 상의 히스톤 H3의 탈인산화는 후기에 시작하고 이른 말기에 끝난다. 따라서, 세린 10 상의 히스톤 H3의 인산화를 유사분열에서 세포의 마커로서 이용할 수 있다. 노코다졸은 미세소관 불안정화 물질이다. 따라서, 노코다졸은 미세소관 역학을 방해하고 스핀들 어셈블리 체크포인트를 이동시킨다. 세포는 유사분열 중 G2/M 전이에서 정지하고, 세린 10 상에 인산화 히스톤 H3을 나타낸다. Mps-1 억제제에 의한 스핀들 어셈블리 체크포인트의 억제는 노코다졸의 존재 하에 유사분열 차단을 무효화하여, 세포가 이르게 유사분열을 완료하도록 한다. 이러한 변경을 세린 10 상에 인산화 히스톤 H3을 갖는 세포의 감소에 의해 검출하였다. 이러한 감소는 유사분열 돌파구를 유도하는 본 발명의 화합물의 능력을 측정하는 마커로서 사용되었다.
인간 자궁경부 종양 세포주 HeLa (ATCC CCL-2)의 배양된 세포를 1% (v/v) 글루타민, 1% (v/v) 페니실린, 1% (v/v) 스트렙토마이신 및 10% (v/v) 소 태아 혈청으로 보충된 둘베코(Dulbeco) 배지 (페놀 레드 무함유, 피루브산나트륨 무함유, 1000 mg/ml 글루코스 함유, 피리독신 함유) 20 μl 중 384-웰 마이크로타이터 플레이트에 2500개 세포/웰의 밀도로 플레이팅하였다. 밤새 37℃에서 인큐베이션한 후, 10 μl/웰 노코다졸을 0.1 μg/ml의 최종 농도로 세포에 첨가하였다. 24시간 동안 인큐베이션한 후, 세포는 세포 주기 진행의 G2/M 단계에서 정지하였다. 디메틸 술폭시드 (DMSO) 중에 용해된 시험 화합물을 다양한 농도 (0 μM, 뿐만 아니라 0.005 μM - 10 μM의 범위; 용매 DMSO의 최종 농도는 0.5% (v/v)였음)로 첨가하였다. 세포를 시험 화합물의 존재 하에 37℃에서 4시간 동안 인큐베이션하였다. 그 후에, 세포를 포스페이트 완충 염수 (PBS) 중 4% (v/v) 파라포름알데히드에서 4℃에서 밤새 고정시키고, 이어서 PBS 중 0.1% (v/v) 트리톤 X(Triton X)™ 100 중에서 실온에서 20분 동안 침투시키고, PBS 중 0.5% (v/v) 소 혈청 알부민 (BSA) 중에서 실온에서 15분 동안 차단시켰다. PBS로 세척한 후, 20 μl/웰 항체 용액 (항-포스포-히스톤 H3 클론 3H10, FITC; 업스테이트(Upstate), 카탈로그 번호 16-222; 1:200 희석)을 세포에 첨가하였으며, 이를 실온에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 이후에, 세포를 PBS로 세척하고, 20 μl/웰 훽스트(HOECHST) 33342 염료 용액 (5 μg/ml)을 세포에 첨가하고, 세포를 암실에서 12분 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 세포를 PBS로 2회 세척하고, 이어서 PBS로 덮고, 분석시까지 4℃에서 보관하였다. 이미지를 퍼킨 엘머 오페라(OPERA)™ 하이-컨텐트 분석 판독기로 획득하였다. 이미지를 세포 주기 애플리케이션 모듈을 이용하는 몰레큘라 디바이시스(Molecular devices)로부터의 이미지 분석 소프트웨어 메타엑스프레스(MetaXpress)™로 분석하였다. 본 검정에서 세린 10 상의 표지 훽스트 33342 및 인산화 히스톤 H3 둘 다를 측정하였다. 훽스트 33342가 DNA를 표지하였으며, 이를 이용하여 세포 수를 계수하였다. 세린 10 상의 인산화 히스톤 H3의 염색으로 유사분열 세포의 수를 측정하였다. Mps-1의 억제는 노코다졸의 존재 하에 부적절한 유사분열 진행을 나타내는 유사분열 세포의 수를 감소시켰다. 미처리 검정 데이터를 4 파라미터 로지스틱 회귀 분석에 의해 추가로 분석하여 각각의 시험된 화합물에 대한 IC50 값을 결정하였다.
다른 Mps 키나제에 대한 검정을 적절한 시약을 사용하여 유사하게 수행할 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다.
따라서 본 발명의 화합물은 하나 이상의 Mps-1 키나제를 효과적으로 억제하고, 따라서 탈제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포성 면역 반응 또는 부적절한 세포성 염증 반응의 질환, 특히 탈제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포성 면역 반응 또는 부적절한 세포성 염증 반응이 Mps-1에 의해 매개되는 질환, 보다 특히 탈제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포성 면역 반응 또는 부적절한 세포성 염증 반응의 질환이 혈액 종양, 고형 종양 및/또는 그의 전이, 예를 들어 백혈병 및 골수이형성 증후군, 악성 림프종, 뇌 종양 및 뇌 전이를 비롯한 두경부 종양, 비소세포 및 소세포 폐 종양을 비롯한 흉부의 종양, 위장 종양, 내분비 종양, 유방 및 다른 부인과 종양, 신장, 방광 및 전립선 종양을 비롯한 비뇨기 종양, 피부 종양, 및 육종, 및/또는 그의 전이인 질환의 치료 또는 예방에 적합하다.
Claims (17)
- 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 이들의 혼합물.
<화학식 I>
상기 식에서,
R1은 아릴 또는 헤테로아릴 기를 나타내고,
- 이는 R6-(C1-C6-알킬)-, R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R6-(C1-C6-알콕시)-, R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-, R6-(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬)-, R6-(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬)-O-, R6-O-, -C(=O)R6, -C(=O)O-R6, -OC(=O)-R6, -N(H)C(=O)R6, -N(R7)C(=O)R6, -N(H)C(=O)NR6R7, -N(R7)C(=O)NR6R7, -NR6R7, -C(=O)N(H)R6, -C(=O)NR6R7, R6-S-, R6-S(=O)-, R6-S(=O)2-, -N(H)S(=O)R6, -N(R7)S(=O)R6, -S(=O)N(H)R6, -S(=O)NR6R7, -N(H)S(=O)2R6, -N(R7)S(=O)2R6, -S(=O)2N(H)R6, -S(=O)2NR6R7, -S(=O)(=NR6)R7, -S(=O)(=NR7)R6, -N=S(=O)(R6)R7로부터 선택된 치환기로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 치환되고;
- 이는 할로-, 히드록실-, 시아노-, 니트로-, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-, 히드록시-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, R8-(C1-C6-알킬)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R8-(C1-C6-알콕시)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-, R8-(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬)-, R8-(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬)-O-, R8-O-, -C(=O)R8, -C(=O)O-R8, -OC(=O)-R8, -N(H)C(=O)R8, -N(R7)C(=O)R8, -N(H)C(=O)NR8R7, -N(R7)C(=O)NR8R7, -NR8R7, -C(=O)N(H)R8, -C(=O)NR8R7, R8-S-, R8-S(=O)-, R8-S(=O)2-, -N(H)S(=O)R8, -N(R7)S(=O)R8, -S(=O)N(H)R8, -S(=O)NR8R7, -N(H)S(=O)2R8, -N(R7)S(=O)2R8, -S(=O)2N(H)R8, -S(=O)2NR8R7, -S(=O)(=NR8)R7, -S(=O)(=NR7)R8, -N=S(=O)(R8)R7로부터 선택된 Rxy 치환기로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 임의로 치환되고;
R2는 아릴 기 또는 헤테로아릴 기를 나타내고,
- 이는 R9-, R9-(C1-C6-알킬)-, R9-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R9-(C1-C6-알콕시)-, R9-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-, R9-(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬)-, R9-(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬)-O-, -O-(CH2)n-C(=O)NR9R7, R9-O-, -C(=O)R9, -C(=O)O-R9, -OC(=O)-R9, -N(H)C(=O)R9, -N(R7)C(=O)R9, -N(H)C(=O)NR9R7, -N(R7)C(=O)NR9R7, -NR9R7, -C(=O)N(H)R9, -C(=O)NR9R7, R9-S-, R9-S(=O)-, R9-S(=O)2-, -N(H)S(=O)R9, -N(R7)S(=O)R9, -S(=O)N(H)R9, -S(=O)NR9R7, -N(H)S(=O)2R9, -N(R7)S(=O)2R9, -S(=O)2N(H)R9, -S(=O)2NR9R7, -S(=O)(=NR9)R7, -S(=O)(=NR7)R9, -N=S(=O)(R9)R7로부터 선택된 치환기로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 치환되고;
- 이는 할로-, 히드록실-, 시아노-, 니트로-, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-, 히드록시-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, R8-(C1-C6-알킬)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R8-(C1-C6-알콕시)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-, R8-(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬)-, R8-(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬)-O-, -O-(CH2)n-C(=O)NR8R7, R8-O-, -C(=O)R8, -C(=O)O-R8, -OC(=O)-R8, -N(H)C(=O)R8, -N(R7)C(=O)R8, -N(H)C(=O)NR8R7, -N(R7)C(=O)NR8R7, -NR8R7, -C(=O)N(H)R8, -C(=O)NR8R7, R8-S-, R8-S(=O)-, R8-S(=O)2-, -N(H)S(=O)R8, -N(R7)S(=O)R8, -S(=O)N(H)R8, -S(=O)NR8R7, -N(H)S(=O)2R8, -N(R7)S(=O)2R8, -S(=O)2N(H)R8, -S(=O)2NR8R7, -S(=O)(=NR8)R7, -S(=O)(=NR7)R8, -N=S(=O)(R8)R7로부터 선택된 치환기로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 임의로 치환되고;
R3은 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시-, 아미노, 시아노-, 니트로-, C1-C4-알킬-, 할로-C1-C4-알킬-, C1-C4-알콕시-, 할로-C1-C4-알콕시-, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬-, 할로-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬-, C2-C6-알케닐-, C2-C6-알키닐-, 할로-C2-C6-알케닐-, 할로-C2-C6-알키닐-, C3-C6-시클로알킬- 또는 할로-C3-C6-시클로알킬- 기를 나타내고;
R4는 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시-, 아미노, 시아노-, 니트로-, C1-C4-알킬-, 할로-C1-C4-알킬-, C1-C4-알콕시-, 할로-C1-C4-알콕시-, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬-, 할로-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬-, C2-C6-알케닐-, C2-C6-알키닐-, 할로-C2-C6-알케닐-, 할로-C2-C6-알키닐-, C3-C6-시클로알킬- 또는 할로-C3-C6-시클로알킬- 기를 나타내고;
R5는 수소 원자를 나타내고;
R6은 C3-C6-시클로알킬-, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬-, 아릴-, 헤테로아릴-, -(CH2)q-(C3-C6-시클로알킬), -(CH2)q-(3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬), -(CH2)q-아릴 또는 -(CH2)q-헤테로아릴로부터 선택된 기를 나타내고,
상기 기는 할로-, 히드록실-, 시아노-, 니트로-, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-, 히드록시-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, R8-(C1-C6-알킬)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R8-(C1-C6-알콕시)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-, R8-(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬)-, R8-(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬)-O-, 아릴-, R8-O-, -C(=O)R8, -C(=O)O-R8, -OC(=O)-R8, -N(H)C(=O)R8, -N(R7)C(=O)R8, -N(H)C(=O)NR8R7, -N(R7)C(=O)NR8R7, -NR8R7, -C(=O)N(H)R8, -C(=O)NR8R7, R8-S-, R8-S(=O)-, R8-S(=O)2-, -N(H)S(=O)R8, -N(R7)S(=O)R8, -S(=O)N(H)R8, -S(=O)NR8R7, -N(H)S(=O)2R8, -N(R7)S(=O)2R8, -S(=O)2N(H)R8, -S(=O)2NR8R7, -S(=O)(=NR8)R7, -S(=O)(=NR7)R8, -N=S(=O)(R8)R7로부터 선택된 치환기로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 임의로 치환되고;
R7은 수소 원자, C1-C6-알킬- 또는 C3-C6-시클로알킬- 기를 나타내거나;
또는
R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기를 나타내고,
이는 할로겐, 히드록시, 시아노-, 니트로-, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-, 히드록시-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, C2-C6-알케닐-, C2-C6-알키닐- 또는 C3-C6-시클로알킬-로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 임의로 치환되고;
R8은 수소 원자 또는 C1-C6-알킬- 기를 나타내고;
R9는 C7-C10-시클로알킬-, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬-, 아릴-, 헤테로아릴-로부터 선택된 기를 나타내고,
상기 기는 할로-, 히드록실-, 시아노-, 니트로-, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-, 히드록시-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, -(CH2)q-(C3-C6-시클로알킬), R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R8-(C1-C6-알콕시)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-, R8-(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬)-, R8-(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬)-O-, 아릴-, R8-O-, -C(=O)R8, -C(=O)O-R8, -OC(=O)-R8, -N(H)C(=O)R8, -N(R7)C(=O)R8, -N(H)C(=O)NR8R7, -N(R7)C(=O)NR8R7, -NR8R7, -C(=O)N(H)R8, -C(=O)NR8R7, R8-S-, R8-S(=O)-, R8-S(=O)2-, -N(H)S(=O)R8, -N(R7)S(=O)R8, -S(=O)N(H)R8, -S(=O)NR8R7, -N(H)S(=O)2R8, -N(R7)S(=O)2R8, -S(=O)2N(H)R8, -S(=O)2NR8R7, -S(=O)(=NR8)R7, -S(=O)(=NR7)R8, -N=S(=O)(R8)R7로부터 선택된 치환기로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 임의로 치환되거나;
또는
R9 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기를 나타내고,
이는 할로겐, 히드록시, 시아노-, 니트로-, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-, 히드록시-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, C2-C6-알케닐-, C2-C6-알키닐-, -C(=O)O-R8 또는 C3-C6-시클로알킬-로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 임의로 치환되고;
n, m, p는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5의 정수를 나타내고;
q는 0, 1, 2 또는 3의 정수를 나타낸다. - 제1항에 있어서,
R1이 아릴 또는 헤테로아릴 기를 나타내고,
- 이는 R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R6-(C1-C6-알콕시)-, R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-, R6-(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬)-, R6-(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬)-O-, R6-O-, -C(=O)R6, -C(=O)O-R6, -OC(=O)-R6, -N(H)C(=O)R6, -N(R7)C(=O)R6, -N(H)C(=O)NR6R7, -N(R7)C(=O)NR6R7, -NR6R7, -C(=O)N(H)R6, -C(=O)NR6R7, R6-S-, R6-S(=O)-, R6-S(=O)2-, -N(H)S(=O)R6, -N(R7)S(=O)R6, -S(=O)N(H)R6, -S(=O)NR6R7, -N(H)S(=O)2R6, -N(R7)S(=O)2R6, -S(=O)2N(H)R6, -S(=O)2NR6R7, -S(=O)(=NR6)R7, -S(=O)(=NR7)R6, -N=S(=O)(R6)R7로부터 선택된 치환기로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 치환되고;
- 이는 할로-, 히드록실-, 시아노-, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-, 히드록시-C1-C6-알킬-, -N(H)C(=O)R8, -N(R7)C(=O)R8, -C(=O)N(H)R8, -C(=O)NR8R7로부터 선택된 Rxy 치환기로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 임의로 치환되는 것인
화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 이들의 혼합물. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
R2가 아릴 기 또는 헤테로아릴 기를 나타내고,
- 이는 R9-, R9-(C1-C6-알킬)-, R9-(C1-C6-알콕시)-, R9-O-, -C(=O)R9, -N(H)C(=O)R9, -N(R7)C(=O)R9, -N(H)C(=O)NR9R7, -N(R7)C(=O)NR9R7, -NR9R7, -C(=O)N(H)R9, -C(=O)NR9R7, R9-S(=O)-, R9-S(=O)2-, -N(H)S(=O)2R9, -N(R7)S(=O)2R9, -S(=O)2N(H)R9, -S(=O)2NR9R7, -S(=O)(=NR9)R7, -S(=O)(=NR7)R9로부터 선택된 치환기로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 치환되고;
- 이는 할로-, 히드록실-, 시아노-, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-, -C(=O)R8, -C(=O)O-R8, -OC(=O)-R8, -N(H)C(=O)R8, -N(R7)C(=O)R8, -N(H)C(=O)NR8R7, -N(R7)C(=O)NR8R7, -NR8R7, -C(=O)N(H)R8, -C(=O)NR8R7, R8-S-, R8-S(=O)-, R8-S(=O)2-, -N(R7)S(=O)2R8, -S(=O)2N(H)R8, -S(=O)2NR8R7, -S(=O)(=NR8)R7, -S(=O)(=NR7)R8로부터 선택된 치환기로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 임의로 치환되는 것인
화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 이들의 혼합물. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
R3이 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시-, 아미노, 시아노-, C1-C4-알킬-, 히드록시-C1-C4-알킬 또는 C2-C6-알키닐- 기를 나타내고;
R4가 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시-, 아미노, 시아노-, C1-C4-알킬-, 히드록시-C1-C4-알킬 또는 C2-C6-알키닐- 기를 나타내고;
R6이 -(CH2)q-(C3-C6-시클로알킬), -(CH2)q-(3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬), -(CH2)q-아릴 또는 -(CH2)q-헤테로아릴로부터 선택된 기를 나타내고,
상기 기는 할로-, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-로부터 선택된 치환기로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 임의로 치환되는 것인
화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 이들의 혼합물. - 제1항에 있어서,
R1이 아릴 기를 나타내고,
- 이는 -C(=O)R6, -C(=O)O-R6, -OC(=O)-R6, -N(H)C(=O)R6, -C(=O)N(H)R6, -C(=O)NR6R7, R6-S(=O)-, R6-S(=O)2-, -N(H)S(=O)2R6, -S(=O)2N(H)R6, -S(=O)(=NR6)R7, -S(=O)(=NR7)R6으로부터 선택된 치환기로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 치환되고;
- 이는 할로-, 히드록실-, 시아노-, C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 히드록시-C1-C6-알킬-, -N(H)C(=O)R8, -N(R7)C(=O)R8, -C(=O)N(H)R8, -C(=O)NR8R7로부터 선택된 Rxy 치환기로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 임의로 치환되고;
R2가 아릴 기 또는 헤테로아릴 기를 나타내고,
- 이는 R9-, R9-(C1-C6-알킬)-, R9-(C1-C6-알콕시)-, -C(=O)R9, -N(H)C(=O)R9, -N(R7)C(=O)R9, -N(H)C(=O)NR9R7, -N(R7)C(=O)NR9R7, -NR9R7, -C(=O)N(H)R9, -C(=O)NR9R7, R9-S(=O)-, R9-S(=O)2-, -N(H)S(=O)2R9, -N(R7)S(=O)2R9, -S(=O)2N(H)R9, -S(=O)2NR9R7, -S(=O)(=NR9)R7, -S(=O)(=NR7)R9로부터 선택된 치환기로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 치환되고;
- 이는 할로-, 히드록실-, 시아노-, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-, -C(=O)R8, -C(=O)O-R8, -OC(=O)-R8, -N(H)C(=O)R8, -N(R7)C(=O)R8, -N(H)C(=O)NR8R7, -N(R7)C(=O)NR8R7, -NR8R7, -C(=O)N(H)R8, -C(=O)NR8R7, R8-S(=O)-, R8-S(=O)2-, -N(R7)S(=O)2R8, -S(=O)2N(H)R8, -S(=O)2NR8R7, -S(=O)(=NR8)R7, -S(=O)(=NR7)R8로부터 선택된 치환기로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 임의로 치환되고;
R3이 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시-, 아미노, 시아노-, C1-C4-알킬-, 히드록시-C1-C4-알킬 또는 C2-C6-알키닐- 기를 나타내고;
R4가 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시-, 아미노, 시아노-, C1-C4-알킬-, 히드록시-C1-C4-알킬 또는 C2-C6-알키닐- 기를 나타내고;
R5가 수소 원자를 나타내고;
R6이 C3-C6-시클로알킬-, -(CH2)q-(C3-C6-시클로알킬), -(CH2)q-(3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬), -(CH2)q-아릴 또는 -(CH2)q-헤테로아릴로부터 선택된 기를 나타내고,
상기 기는 할로-, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-로부터 선택된 치환기로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 임의로 치환되고;
R7이 수소 원자 또는 C1-C6-알킬- 기를 나타내거나;
또는
R6 및 R7이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기를 나타내고,
이는 할로겐, 히드록시, 시아노-, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시- 또는 C3-C6-시클로알킬-로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 임의로 치환되고;
R8이 수소 원자 또는 C1-C6-알킬- 기를 나타내고;
R9가 C7-C10-시클로알킬-, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬-, 헤테로아릴-로부터 선택된 기를 나타내고,
상기 기는 할로-, 히드록실-, 시아노-, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-, 히드록시-C1-C6-알킬-, -(CH2)q-(C3-C6-시클로알킬), -C(=O)R8, -C(=O)O-R8, -N(H)C(=O)R8, -N(H)C(=O)NR8R7, -N(R7)C(=O)NR8R7, -NR8R7, -C(=O)N(H)R8, -C(=O)NR8R7, R8-S(=O)- 또는 R8-S(=O)2-로부터 선택된 치환기로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 임의로 치환되거나;
또는
R9 및 R7이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기를 나타내고,
이는 할로겐, 히드록시, 시아노-, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-, -C(=O)O-R8 또는 C3-C6-시클로알킬로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 임의로 치환되고;
q가 0, 1, 2 또는 3의 정수를 나타내는 것인
화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 이들의 혼합물. - 제1항에 있어서,
R1이 페닐 기를 나타내고,
- 이는 -N(H)C(=O)R6 또는 -C(=O)N(H)R6으로부터 선택된 치환기로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 치환되고;
- 이는 할로-, 시아노-, C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-로부터 선택된 Rxy 치환기로 1회 임의로 치환되고;
R2가 페닐 또는 피리딜 기를 나타내고,
- 이는 R9-, -C(=O)R9, -N(H)C(=O)R9, -N(R7)C(=O)R9, -N(H)C(=O)NR9R7, -N(R7)C(=O)NR9R7, -NR9R7, -C(=O)N(H)R9 또는 -C(=O)NR9R7로부터 선택된 치환기로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 치환되고;
- 이는 할로-, 히드록실-, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-로부터 선택된 치환기로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 임의로 치환되고;
R3이 수소 원자를 나타내고;
R4가 수소 원자를 나타내고;
R5가 수소 원자를 나타내고;
R6이 C3-C6-시클로알킬-, -(CH2)q-(C3-C6-시클로알킬) 또는 -(CH2)q-아릴로부터 선택된 기를 나타내고,
상기 기는 할로-로부터 선택된 치환기로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 임의로 치환되고:
R7이 수소 원자를 나타내고;
R8이 수소 원자 또는 C1-C6-알킬- 기를 나타내고;
R9가 C7-C10-시클로알킬-, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬-로부터 선택된 기를 나타내고,
상기 기는 할로-, 히드록실-, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-, 히드록시-C1-C6-알킬-, -(CH2)q-(C3-C6-시클로알킬), -C(=O)R8, -C(=O)O-R8로부터 선택된 치환기로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 임의로 치환되거나;
또는
R9 및 R7이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기를 나타내고,
이는 할로겐, 히드록시, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-, -C(=O)O-R8 또는 C3-C6-시클로알킬-로, 동일하게 또는 상이하게, 1회 이상 임의로 치환되고;
q가 1 또는 2의 정수를 나타내는 것인
화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 이들의 혼합물. - 제1항에 있어서,
2-시클로프로필-N-[4-(2-{[2-메톡시-4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]아세트아미드,
2-시클로프로필-N-[4-(2-{[2-에톡시-4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]아세트아미드,
2-시클로프로필-N-[4-(2-{[2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]아세트아미드 트리플루오로아세테이트,
2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[2-메톡시-4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]아세트아미드,
N-[4-(2-{[2-에톡시-4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드,
N-[4-(2-{[4-(4,4-디메틸-4,5-디히드로-1,3-옥사졸-2-일)-2-메톡시페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드,
2-(4-플루오로페닐)-N-{4-[2-({2-메톡시-4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]페닐}아세트아미드,
tert-부틸 4-(3-에톡시-4-{[6-(4-{[(4-플루오로페닐)아세틸]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노}벤조일)피페라진-1-카르복실레이트,
N-[4-(2-{[2-에톡시-4-(피페라진-1-일카르보닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드,
N-(4-{2-[(4-{[4-(시클로프로필메틸)피페라진-1-일]카르보닐}-2-에톡시페닐)아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일}페닐)-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드,
2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]아세트아미드 트리플루오로아세테이트,
2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[4-(모르폴린-4-일카르보닐)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]아세트아미드,
N-(시클로프로필메틸)-4-(2-{[2-메톡시-4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)벤즈아미드,
N-(시클로프로필메틸)-4-(2-{[2-에톡시-4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)벤즈아미드,
N-(시클로프로필메틸)-4-(2-{[4-(4,4-디메틸-4,5-디히드로-1,3-옥사졸-2-일)-2-메톡시페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)벤즈아미드,
4-[(6-{4-[(시클로프로필메틸)카르바모일]페닐}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)아미노]-3-에톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드,
N-(시클로프로필메틸)-4-(2-{[2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)벤즈아미드 트리플루오로아세테이트,
N-(시클로프로필메틸)-4-(2-{[4-(모르폴린-4-일카르보닐)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)벤즈아미드,
N-(4-플루오르벤질)-4-(2-{[2-메톡시-4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)벤즈아미드,
4-(2-{[2-에톡시-4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(4-플루오르벤질)벤즈아미드,
2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[4-(모르폴린-4-일카르보닐)-2-(트리플루오로메톡시)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]아세트아미드,
2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[2-메톡시-4-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]아세트아미드,
N-[4-(2-{[2-에톡시-4-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드,
2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[4-메틸-6-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)피리딘-3-일]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]아세트아미드,
N-[4-(2-{[4-(4,5-디히드로-1,3-옥사졸-2-일)-2-메톡시페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드,
N-[4-(2-{[4-(4,5-디히드로-1,3-옥사졸-2-일)-2-메틸페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드,
2-(4-플루오로페닐)-N-{4-[2-({2-메톡시-4-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-일카르보닐]페닐}아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]페닐}아세트아미드,
2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[2-메톡시-4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일카르보닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]아세트아미드,
N-{4-[2-({4-[(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)카르보닐]-2-메톡시페닐}아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]페닐}-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드,
2-(4-플루오로페닐)-N-{4-[2-({4-[(3-히드록시아제티딘-1-일)카르보닐]-2-메톡시페닐}아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]페닐}아세트아미드,
2-(4-플루오로페닐)-N-{4-[2-({4-[(4-히드록시피페리딘-1-일)카르보닐]-2-메톡시페닐}아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]페닐}아세트아미드,
4-{[6-(4-{[(4-플루오로페닐)아세틸]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노}-3-메톡시-N-(옥세탄-3-일)벤즈아미드,
N-[4-(2-{[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-메톡시페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드,
N-[4-(2-{[2-에톡시-4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일카르보닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드,
N-{4-[2-({2-에톡시-4-[(3-히드록시아제티딘-1-일)카르보닐]페닐}아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]페닐}-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드,
3-에톡시-4-{[6-(4-{[(4-플루오로페닐)아세틸]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노}-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드,
2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일카르보닐)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]아세트아미드,
2-(4-플루오로페닐)-N-{4-[2-({4-[(3-히드록시아제티딘-1-일)카르보닐]-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐}아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]페닐}아세트아미드,
2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]아세트아미드,
2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]아세트아미드,
N-[4-(2-{[2-(2-플루오로에톡시)-4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일카르보닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드,
N-[4-(2-{[2-(2,2-디플루오로에톡시)-4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드,
2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[4-(모르폴린-4-일카르보닐)-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]아세트아미드,
2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[2-메톡시-4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]아세트아미드,
N-{4-[2-({2-에톡시-4-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]페닐}-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드,
2-(4-플루오로페닐)-N-{4-[2-({2-메톡시-4-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]페닐}아세트아미드,
2-(4-플루오로페닐)-N-{4-[2-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]-2-(메틸술파닐)페닐}아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]페닐}아세트아미드,
2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[2-메톡시-4-(모르폴린-4-일술포닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]아세트아미드,
2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[2-메틸-4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일카르보닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]아세트아미드,
2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[2-메틸-4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]아세트아미드,
2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일카르보닐)-2-(트리플루오로메톡시)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]아세트아미드,
2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[2-메톡시-5-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]아세트아미드,
2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[2-메틸-6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]아세트아미드,
2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[2-메틸-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]아세트아미드,
N-{4-[2-({4-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-2-메톡시페닐}아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]페닐}-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드,
N-(시클로프로필메틸)-4-(2-{[2-메톡시-4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일카르보닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)벤즈아미드,
N-(4-플루오로벤질)-4-(2-{[2-메톡시-4-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)벤즈아미드,
4-(2-{[2-에톡시-4-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(4-플루오로벤질)벤즈아미드,
4-(2-{[4-(4,5-디히드로-1,3-옥사졸-2-일)-2-메톡시페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(4-플루오로벤질)벤즈아미드,
N-(4-플루오로벤질)-4-[2-({2-메톡시-4-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-일카르보닐]페닐}아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]벤즈아미드,
N-(4-플루오로벤질)-4-(2-{[2-메톡시-4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일카르보닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)벤즈아미드,
N-(4-플루오로벤질)-4-[2-({4-[(3-히드록시아제티딘-1-일)카르보닐]-2-메톡시페닐}아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]벤즈아미드,
4-[2-({4-[(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)카르보닐]-2-메톡시페닐}아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-N-(4-플루오로벤질)벤즈아미드,
N-(4-플루오로벤질)-4-[2-({4-[(4-히드록시피페리딘-1-일)카르보닐]-2-메톡시페닐}아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]벤즈아미드,
4-[(6-{4-[(4-플루오로벤질)카르바모일]페닐}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)아미노]-3-메톡시-N-(옥세탄-3-일)벤즈아미드,
4-(2-{[2-에톡시-4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일카르보닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(4-플루오로벤질)벤즈아미드,
4-[2-({4-[(4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐]-2-에톡시페닐}아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-N-(4-플루오로벤질)벤즈아미드,
4-[2-({2-에톡시-4-[(3-히드록시아제티딘-1-일)카르보닐]페닐}아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-N-(4-플루오로벤질)벤즈아미드,
N-(4-플루오로벤질)-4-(2-{[4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일카르보닐)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)벤즈아미드,
N-(4-플루오로벤질)-4-[2-({4-[(3-히드록시아제티딘-1-일)카르보닐]-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐}아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]벤즈아미드,
N-(4-플루오로벤질)-4-(2-{[4-(모르폴린-4-일카르보닐)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)벤즈아미드,
N-(4-플루오로벤질)-4-(2-{[2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)벤즈아미드,
4-(2-{[4-(4-tert-부틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(4-플루오로벤질)벤즈아미드,
N-(4-플루오로벤질)-4-(2-{[2-플루오로-4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일카르보닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)벤즈아미드,
N-(4-플루오로벤질)-4-(2-{[2-플루오로-4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)벤즈아미드,
4-(2-{[2-(2,2-디플루오로에톡시)-4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(4-플루오로벤질)벤즈아미드,
N-(4-플루오로벤질)-4-(2-{[4-(모르폴린-4-일카르보닐)-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)벤즈아미드,
N-(4-플루오로벤질)-4-[2-({2-메톡시-4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]벤즈아미드,
N-(4-플루오로벤질)-4-(2-{[2-메톡시-4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)벤즈아미드,
N-(4-플루오로벤질)-4-[2-({2-메톡시-4-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]벤즈아미드,
N-(4-플루오로벤질)-4-[2-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]-2-(메틸술파닐)페닐}아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]벤즈아미드,
N-(4-플루오로벤질)-4-(2-{[2-메틸-4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일카르보닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)벤즈아미드,
N-(4-플루오로벤질)-4-(2-{[2-메틸-4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)벤즈아미드,
N-(4-플루오로벤질)-4-(2-{[4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일카르보닐)-2-(트리플루오로메톡시)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)벤즈아미드,
N-(4-플루오로벤질)-4-(2-{[4-(모르폴린-4-일카르보닐)-2-(트리플루오로메톡시)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)벤즈아미드,
N-(4-플루오로벤질)-4-(2-{[2-메톡시-5-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)벤즈아미드,
N-(4-플루오로벤질)-4-(2-{[2-메틸-6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)벤즈아미드,
N-(4-플루오로벤질)-4-(2-{[2-메틸-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)벤즈아미드,
4-[2-({4-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-2-메톡시페닐}아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-N-(4-플루오로벤질)벤즈아미드,
N-(4-클로로벤질)-4-(2-{[2-메톡시-4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)벤즈아미드,
4-(2-{[2-메톡시-4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(4-메틸벤질)벤즈아미드,
2-플루오로-N-(4-플루오로벤질)-4-(2-{[2-메톡시-4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)벤즈아미드,
2-플루오로-N-(4-플루오로벤질)-4-(2-{[2-메톡시-4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)벤즈아미드,
N-(4-플루오로벤질)-4-(2-{[2-메톡시-4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-메틸벤즈아미드,
N-(4-플루오로벤질)-4-(2-{[2-메톡시-4-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-메틸벤즈아미드,
2-클로로-N-(4-플루오로벤질)-4-(2-{[2-메톡시-4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)벤즈아미드,
N-(4-플루오로벤질)-2-메톡시-4-(2-{[2-메톡시-4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)벤즈아미드,
N-[2-플루오로-4-(2-{[2-메톡시-4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드,
2-(4-플루오로페닐)-N-[5-(2-{[2-메톡시-4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-2-일]아세트아미드,
N-[5-(2-{[2-에톡시-4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-2-일]-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드,
N-(2,4-디플루오로벤질)-4-(2-{[2-메톡시-4-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-메틸벤즈아미드,
N-(4-플루오로벤질)-5-(2-{[2-메톡시-4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일카르보닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-2-카르복스아미드
로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 이들의 혼합물. - 하기 화학식 5의 중간체 화합물을 하기 화학식 5a의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 제공하는, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
<화학식 5>
(상기 식에서, R1, R3, R4 및 R5는 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에서 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
<화학식 5a>
(상기 식에서, R2는 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에서 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, Y는 예를 들어 할로겐 원자 또는 트리플루오로메틸술포닐옥시 또는 노나플루오로부틸술포닐옥시 기와 같은 이탈기를 나타냄)
<화학식 I>
(상기 식에서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에서 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음) - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물, 및 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물.
- - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물;
및
- 탁산, 예컨대 도세탁셀, 파클리탁셀 또는 탁솔; 에포틸론, 예컨대 익사베필론, 파투필론 또는 사고필론; 미톡산트론; 프레디니솔론; 덱사메타손; 에스트라무스틴; 빈블라스틴; 빈크리스틴; 독소루비신; 아드리아마이신; 이다루비신; 다우노루비신; 블레오마이신; 에토포시드; 시클로포스파미드; 이포스파미드; 프로카르바진; 멜팔란; 5-플루오로우라실; 카페시타빈; 플루다라빈; 시타라빈; Ara-C; 2-클로로-2'-데옥시아데노신; 티오구아닌; 항안드로겐, 예컨대 플루타미드, 시프로테론 아세테이트 또는 비칼루타미드; 보르테조밉; 백금 유도체, 예컨대 시스플라틴 또는 카르보플라틴; 클로람부실; 메토트렉세이트; 및 리툭시맙으로부터 선택된 하나 이상의 작용제
를 포함하는 제약 조합물. - 질환의 예방 또는 치료를 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물의 용도.
- 질환의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물의 용도.
- 제12항 또는 제13항에 있어서, 상기 질환이 탈제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포성 면역 반응 또는 부적절한 세포성 염증 반응의 질환이고, 특히 상기 탈제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포성 면역 반응 또는 부적절한 세포성 염증 반응이 Mps-1에 의해 매개되고, 보다 특히 상기 탈제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포성 면역 반응 또는 부적절한 세포성 염증 반응의 질환이 혈액 종양, 고형 종양 및/또는 그의 전이, 예를 들어 백혈병 및 골수이형성 증후군, 악성 림프종, 뇌 종양 및 뇌 전이를 비롯한 두경부 종양, 비소세포 및 소세포 폐 종양을 비롯한 흉부의 종양, 위장 종양, 내분비 종양, 유방 및 다른 부인과 종양, 신장, 방광 및 전립선 종양을 비롯한 비뇨기 종양, 피부 종양, 및 육종, 및/또는 그의 전이인 용도.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP10166149 | 2010-06-16 | ||
EP10166149.4 | 2010-06-16 | ||
EP11167139.2 | 2011-05-23 | ||
EP11167139 | 2011-05-23 | ||
PCT/EP2011/059806 WO2011157688A1 (en) | 2010-06-16 | 2011-06-14 | Substituted triazolopyridines |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20130116067A true KR20130116067A (ko) | 2013-10-22 |
Family
ID=44259707
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020137001039A KR20130116067A (ko) | 2010-06-16 | 2011-06-14 | 치환된 트리아졸로피리딘 |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9555022B2 (ko) |
EP (1) | EP2582699A1 (ko) |
JP (1) | JP5833644B2 (ko) |
KR (1) | KR20130116067A (ko) |
CN (1) | CN103189373B (ko) |
AR (1) | AR081934A1 (ko) |
AU (1) | AU2011267143A1 (ko) |
BR (1) | BR112012031837A2 (ko) |
CA (1) | CA2802629A1 (ko) |
CL (1) | CL2012003540A1 (ko) |
CO (1) | CO6650348A2 (ko) |
CR (1) | CR20120637A (ko) |
CU (1) | CU20120171A7 (ko) |
DO (1) | DOP2012000312A (ko) |
EA (1) | EA201390010A1 (ko) |
EC (1) | ECSP12012338A (ko) |
MA (1) | MA34308B1 (ko) |
MX (1) | MX2012014766A (ko) |
NZ (1) | NZ604443A (ko) |
PE (1) | PE20130611A1 (ko) |
SG (1) | SG186342A1 (ko) |
TN (1) | TN2012000595A1 (ko) |
TW (1) | TW201204722A (ko) |
UY (1) | UY33452A (ko) |
WO (1) | WO2011157688A1 (ko) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2550579A4 (en) | 2010-03-24 | 2015-04-22 | Hewlett Packard Development Co | GESTURE ALLOCATION FOR ONE DISPLAY DEVICE |
DK2699575T3 (da) * | 2011-04-21 | 2015-06-22 | Bayer Ip Gmbh | Triazolopyridiner |
WO2012160029A1 (en) | 2011-05-23 | 2012-11-29 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Substituted triazolopyridines |
UA112096C2 (uk) * | 2011-12-12 | 2016-07-25 | Байєр Інтеллектуал Проперті Гмбх | Заміщені триазолопіридини та їх застосування як інгібіторів ttk |
CN102617339A (zh) * | 2012-03-05 | 2012-08-01 | 山西仟源制药股份有限公司 | 3-环丙基甲氧基-4-卤代苯甲酸或其衍生物及应用 |
CN104603136B (zh) * | 2012-07-10 | 2017-06-27 | 拜耳医药股份有限公司 | 制备取代的三唑并吡啶的方法 |
WO2014020043A1 (en) | 2012-08-02 | 2014-02-06 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Combinations for the treatment of cancer |
WO2014020041A1 (en) | 2012-08-02 | 2014-02-06 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Combinations for the treatment of cancer |
RS56034B1 (sr) * | 2013-06-11 | 2017-09-29 | Bayer Pharma AG | Derivati prolekova supstituisanih triazolopiridina |
SG11201509350RA (en) * | 2013-06-11 | 2015-12-30 | Bayer Pharma AG | Combinations for the treatment of cancer comprising a mps-1 kinase inhibitor and a mitotic inhibitor |
CA2981844A1 (en) | 2015-04-17 | 2016-10-20 | Netherlands Translational Research Center B.V. | Prognostic biomarkers for ttk inhibitor chemotherapy |
KR101775682B1 (ko) | 2015-11-30 | 2017-09-06 | 주식회사 대웅 | 보툴리눔 독소의 제조방법 |
EP3484528B1 (en) | 2016-07-18 | 2020-11-25 | Janssen Pharmaceutica NV | Tau pet imaging ligands |
CN109963854B (zh) * | 2017-03-16 | 2022-04-12 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 杂芳基并[4,3-c]嘧啶-5-胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
CN108947782B (zh) * | 2018-08-15 | 2021-08-24 | 上海罕道医药科技有限公司 | 一种溴氟多取代苯甲醛衍生物和制备方法 |
WO2020215094A1 (en) | 2019-04-18 | 2020-10-22 | The Johns Hopkins University | Substituted 2-amino-pyrazolyl-[1,2,4]triazolo[1,5a] pyridine derivatives and use thereof |
Family Cites Families (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5023252A (en) | 1985-12-04 | 1991-06-11 | Conrex Pharmaceutical Corporation | Transdermal and trans-membrane delivery of drugs |
US5011472A (en) | 1988-09-06 | 1991-04-30 | Brown University Research Foundation | Implantable delivery system for biological factors |
KR20060110741A (ko) | 2003-06-30 | 2006-10-25 | 히프 바이오 인크 | 화합물, 조성물 및 방법 |
KR20070042553A (ko) | 2004-08-17 | 2007-04-23 | 갈데르마 리써어치 앤드 디벨로프먼트 | Ppar 유형의 수용체를 활성화시키는 신규 이방향족화합물 및 화장용 또는 약학 조성물에서의 그의 용도 |
WO2007065010A2 (en) | 2005-12-02 | 2007-06-07 | Hif Bio, Inc. | Anti-angiogenesis compounds |
AU2007291190A1 (en) | 2006-08-30 | 2008-03-06 | Cellzome Limited | Triazole derivatives as kinase inhibitors |
CN101801966A (zh) | 2007-07-18 | 2010-08-11 | 诺瓦提斯公司 | 双环杂芳基化合物和它们作为激酶抑制剂的用途 |
KR20100057650A (ko) | 2007-08-23 | 2010-05-31 | 아스트라제네카 아베 | 증식성 질환의 치료를 위한 ttk/mps1의 억제제로서 2-아닐리노푸린-8-온 |
EP2181112A1 (en) * | 2007-08-31 | 2010-05-05 | Merck Serono S.A. | Triazolopyridine compounds and their use as ask inhibitors |
GB0719803D0 (en) | 2007-10-10 | 2007-11-21 | Cancer Rec Tech Ltd | Therapeutic compounds and their use |
CN101910158A (zh) | 2007-10-25 | 2010-12-08 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 可用于治疗细胞增殖性病症的吡啶衍生物和吡嗪衍生物 |
UA102828C2 (en) * | 2007-11-27 | 2013-08-27 | Целльзом Лимитед | Amino triazoles as p13k inhibitors |
JP2010111624A (ja) * | 2008-11-06 | 2010-05-20 | Shionogi & Co Ltd | Ttk阻害作用を有するインダゾール誘導体 |
WO2010092015A1 (en) | 2009-02-10 | 2010-08-19 | Cellzome Limited | Urea triazololo [1, 5-a] pyridine derivatives as pi3k inhibitors |
CA2751517A1 (en) * | 2009-02-13 | 2010-08-19 | Fovea Pharmaceuticals | [1, 2, 4] triazolo [1, 5 -a] pyridines as kinase inhibitors |
WO2010124826A1 (en) | 2009-04-29 | 2010-11-04 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituted imidazoquinoxalines |
JP5728683B2 (ja) | 2009-09-04 | 2015-06-03 | バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングBayer Intellectual Property GmbH | チロシンスレオニンキナーゼ阻害剤としての置換アミノキノキサリン |
EP2343295A1 (en) * | 2009-11-30 | 2011-07-13 | Bayer Schering Pharma AG | Triazolopyridine derivates |
EP2343294A1 (en) | 2009-11-30 | 2011-07-13 | Bayer Schering Pharma AG | Substituted triazolopyridines |
EP2343297A1 (en) * | 2009-11-30 | 2011-07-13 | Bayer Schering Pharma AG | Triazolopyridines |
MX2012008259A (es) | 2010-01-15 | 2012-08-17 | Janssen Pharmaceuticals Inc | Novedosos derivados biciclicos de triazol sustituidos como moduladores de gamma secretasa. |
US20110190269A1 (en) | 2010-02-01 | 2011-08-04 | Karlheinz Baumann | Gamma secretase modulators |
-
2011
- 2011-06-13 UY UY0001033452A patent/UY33452A/es not_active Application Discontinuation
- 2011-06-14 NZ NZ604443A patent/NZ604443A/en not_active IP Right Cessation
- 2011-06-14 MX MX2012014766A patent/MX2012014766A/es not_active Application Discontinuation
- 2011-06-14 PE PE2012002421A patent/PE20130611A1/es not_active Application Discontinuation
- 2011-06-14 CA CA2802629A patent/CA2802629A1/en not_active Abandoned
- 2011-06-14 SG SG2012091906A patent/SG186342A1/en unknown
- 2011-06-14 KR KR1020137001039A patent/KR20130116067A/ko not_active Application Discontinuation
- 2011-06-14 CN CN201180039503.4A patent/CN103189373B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2011-06-14 JP JP2013514680A patent/JP5833644B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2011-06-14 AU AU2011267143A patent/AU2011267143A1/en not_active Abandoned
- 2011-06-14 WO PCT/EP2011/059806 patent/WO2011157688A1/en active Application Filing
- 2011-06-14 EA EA201390010A patent/EA201390010A1/ru unknown
- 2011-06-14 MA MA35454A patent/MA34308B1/fr unknown
- 2011-06-14 BR BR112012031837A patent/BR112012031837A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2011-06-14 US US13/704,859 patent/US9555022B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-06-14 EP EP11725437.5A patent/EP2582699A1/en not_active Withdrawn
- 2011-06-15 AR ARP110102073A patent/AR081934A1/es unknown
- 2011-06-15 TW TW100120915A patent/TW201204722A/zh unknown
-
2012
- 2012-12-13 TN TNP2012000595A patent/TN2012000595A1/en unknown
- 2012-12-14 CO CO12227307A patent/CO6650348A2/es not_active Application Discontinuation
- 2012-12-14 CR CR20120637A patent/CR20120637A/es unknown
- 2012-12-14 CU CU2012000171A patent/CU20120171A7/es unknown
- 2012-12-14 EC ECSP12012338 patent/ECSP12012338A/es unknown
- 2012-12-14 DO DO2012000312A patent/DOP2012000312A/es unknown
- 2012-12-14 CL CL2012003540A patent/CL2012003540A1/es unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2802629A1 (en) | 2011-12-22 |
CL2012003540A1 (es) | 2013-04-01 |
MA34308B1 (fr) | 2013-06-01 |
JP5833644B2 (ja) | 2015-12-16 |
US20130156756A1 (en) | 2013-06-20 |
PE20130611A1 (es) | 2013-05-25 |
CU20120171A7 (es) | 2013-05-31 |
MX2012014766A (es) | 2013-01-29 |
EP2582699A1 (en) | 2013-04-24 |
DOP2012000312A (es) | 2013-04-15 |
SG186342A1 (en) | 2013-01-30 |
TW201204722A (en) | 2012-02-01 |
JP2013532147A (ja) | 2013-08-15 |
US9555022B2 (en) | 2017-01-31 |
NZ604443A (en) | 2014-07-25 |
EA201390010A1 (ru) | 2013-06-28 |
CN103189373B (zh) | 2016-04-06 |
AU2011267143A1 (en) | 2013-01-31 |
WO2011157688A1 (en) | 2011-12-22 |
AR081934A1 (es) | 2012-10-31 |
CN103189373A (zh) | 2013-07-03 |
CR20120637A (es) | 2013-03-13 |
TN2012000595A1 (en) | 2014-04-01 |
ECSP12012338A (es) | 2012-12-28 |
BR112012031837A2 (pt) | 2016-11-08 |
UY33452A (es) | 2012-01-31 |
CO6650348A2 (es) | 2013-04-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP2507235B1 (en) | Triazolopyrimidines | |
EP2507233B1 (en) | Substituted triazolopyridines | |
JP5805654B2 (ja) | トリアゾロピリジン誘導体 | |
JP5989091B2 (ja) | トリアゾロピリジン類 | |
JP5833644B2 (ja) | 置換トリアゾロピリジン | |
JP2013522275A (ja) | イミダゾピラジン | |
WO2012160029A1 (en) | Substituted triazolopyridines |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
WITN | Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid |