KR20100057650A

KR20100057650A - 증식성 질환의 치료를 위한 ｔｔｋ／ｍｐｓ１의 억제제로서 ２-아닐리노푸린-８-온

Info

Publication number: KR20100057650A
Application number: KR1020107006059A
Authority: KR
Inventors: 데이비드 마이클 앤드류스; 클리포드 데이비드 존스; 이앤 심슨; 리처드 앤드류 워드
Original assignee: 아스트라제네카 아베
Priority date: 2007-08-23
Filing date: 2008-08-20
Publication date: 2010-05-31
Also published as: EA201000341A1; SV2010003491A; WO2009024824A1; CR11295A; JP2010536841A; DOP2010000064A; NZ584138A; US20110118238A1; ECSP10010034A; NI201000032A; EP2212326A1; CA2696200A1; CN103298814A; AU2008290330A1; CO6260060A2; ZA201001193B; MX2010002115A; BRPI0815709A2

Abstract

본 발명은 방추사 점검점 키나제, 즉 티로신 트레오닌 키나제(TTK)/단극 방추체1(Mps1)에 대한 억제 활성을 보유하며, 따라서 사람과 같은 온혈 동물에게서 항암 효과에 유용한 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
화학식 I

또한, 본 발명은 상기 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물, 그리고 단독으로 또는 다른 항증식제와의 조합으로 사용하기 위한, TTK/Mps1에 의해 매개되는 병태의 치료를 위한 약제의 제조에서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

증식성 질환의 치료를 위한 ＴＴＫ／ＭＰＳ１의 억제제로서 ２-아닐리노푸린-８-온{2-ANILINOPURIN-8-ONES AS INHIBITORS OF TTK/MPS1 FOR THE TREATMENT OF PROLIFERATIVE DISORDERS}

본 발명은 방추사 점검점(spindle checkpoint) 키나제, 즉 티로신 트레오닌 키나제(TTK)/단극 방추체 1(Mps1)에 대한 억제 활성을 가진 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다. TTK는 사카로미세스 세레비시에(S. cerevisiae) 키나제 Mps1의 사람 상동체이다. 따라서, 본 발명의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 사람과 같은 온혈 동물에게서의 항암 효과에 유용하다. 또한, 본 발명은 상기 화합물의 제조 방법, 이를 함유하는 약학 조성물 및 단독으로 또는 다른 항증식제와 함께 사용하기 위한, TTK/Mps1에 의해 매개되는 병태의 치료를 위한 약제의 제조에서의 용도에 관한 것이다.

암 치료에 사용되는 치료제 중에는 미세소관에 작용하여 미세소관 역학을 안정화 또는 탈안정화시키는 탁산 및 빈카 알칼로이드가 있다. 이들은 정상적인 유사분열 방추 작용을 동요시켜서 올바른 염색체 부착을 방지하고, 유사분열 정지를 유도한다. 이 정지는 방추사 조립 점검점에 의해 강제되고, 자매 염색 분체의 분리를 방지하여 두 개의 딸 세포를 형성한다. 유사분열의 연장된 정지는 세포를 세포질 분열 없이 유사분열 종결(mitotic exit)로 밀어넣거나, 또는 유사분열 파국(mitotic catastrophe)으로 몰아 세포 사멸에 이르게 한다.

유사분열제가 고형 종양의 치료에 널리 사용되고 있지만, 이러한 제제와 관련한 부작용 및 현 치료법에 대한 많은 유형의 종양의 내성 때문에 암 치료에서 새로운 약학 조성물의 개발이 요구되고 있다.

방추사 조립 점검점에 수반되는 유전자가 정상적인 발달에서 맡고 있는 역할과, 암과 같은 질환에서의 그 잠재적인 역할은 광범위하게 연구되어 왔다(Weaver BA and Cleveland DW, Cancer cell, 2005, 8, 712; Musacchio A and Salmon ED Nat. Rev . Mol . Cell Biol ., 2007, 8, 379-393). 많은 성분들이 유사분열 도중에 인산화되는데, 이들 중 몇몇은 키나제이고, 그 중 하나는 이중 특이성 키나제 TTK이다. TTK 발현은 다수의 암 세포주와 종양 유형에서 관찰되는 과발현으로 고도로 증식하는 세포 및 조직과 연관있으며, 몇 가지 종에서 TTK의 침묵(silencing)은, 방추사 조립 점검점 시그널링에서 그 필수 기능을 가리키는 방추체 독에 응하여 세포가 유사분열 정지를 이행하지 못하게 한다(Abrieu A et al, Cell, 2001, 106, 8393; Stucke, VM et al EMBO J., 2002, 21, 1723-1732).

이러한 발견은 TTK의 약리학적 억제제 및 방추사 조립 점검점의 다른 성분이 암종 및 육종과 같은 고형 종양과 백혈병 및 림프양 악성 종양을 비롯한 증식성 질환의 치료에 치료학적으로 가치가 있음을 시사한다. 또한, TTK 억제제는 억제되지 않은 세포 증식과 연관된 다른 장해의 치료에 유용할 것이다.

그러므로, 본 발명의 첫 번째 양태에서, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:

화학식 I

상기 식에서,

R¹은 C₁ _- ₄알킬, 시클로프로필, 시클로프로필메틸 및 시클로부틸 중에서 선택되며; 상기 시클로프로필은 메틸로 임의 치환될 수 있고; R¹은 1 개 이상의 R⁵로 임의 치환될 수 있으며;

m은 0 또는 1이고;

R²는 C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알켄일, C₂ _- ₆알킨일, C₃ _- ₆시클로알킬, 시클로펜텐일, 시클로헥센일, 옥세탄일, 테트라히드로피란일, 테트라히드로푸란일, 옥세판일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일 및 아제판일 중에서 선택되며; R²는 탄소 상에서 1 개 이상의 R⁶으로 임의 치환될 수 있고; R²가 고리 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R⁷로 임의 치환될 수 있으며;

R³은 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 에텐일, 에틴일, 시클로프로필, 메틸티오, 에틸티오, N-메틸아미노, N,N-디메틸아미노, 아미노 및 메틸술포닐옥시 중에서 선택되고;

n은 0 내지 3 중에서 선택되는 정수이며; R³의 값은 동일하거나 상이할 수 있고;

R⁴는 -L-R⁸ 또는 R⁹이며;

L은 에틴일렌, 에텐일렌, 시클로프로필 및 -X-C₁ _- ₂알킬렌- 중에서 선택되고; X는 직접 결합, -O-, -S-, -NH-, -OS(O)₂-, -N(CH₃)- 또는 -N(CH₂R¹⁰)-이며; L은 탄소 상에서 1 개 이상의 플루오로로 임의 치환될 수 있고;

R⁵는 시아노 또는 플루오로이며;

R⁶은 C₁ _- ₃알킬, C₁ _- ₃알콕시, N-(C₁ _- ₃알킬)아미노, N,N-(C₁ _- ₃알킬)₂아미노, 히드록시, 아미노, 플루오로 및 시아노 중에서 선택되고;

R⁷은 C₁ _- ₃알킬, 시클로프로필, C₁ _- ₃알칸오일 및 C₁ _- ₃알킬술포닐 중에서 선택되며;

R⁸ 및 R¹⁰은 각각 독립적으로 클로로, 브로모, 요오도, 시아노, 니트로, 메르캅토, 술포, 히드록시, 카르복시, 아미노, 카르바모일, 술파모일, C₂ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알켄일, C₂ _- ₆알킨일, C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알킬술포닐옥시, N-(C_1-6알킬)술파모일옥시, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂술파모일옥시, C₁ _- ₆알콕시카르보닐, C₁ _- ₆알칸오일, C₁ _- ₆알칸오일옥시, N-(C₁ _- ₆알킬)아미노, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂아미노, N-(_1- ₆알칸오일)-N-(R¹¹)아미노, N-(C₁ _- ₆알콕시카르보닐)-N-(R¹²)아미노, N-(C₁ _- ₆알킬)카르바모일, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂카르바모일, N-(C₁ _- ₆알킬)술파모일, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂술파모일, N-[(C₁ _- ₆알킬)술포닐]-N-(R¹³)아미노, (N,N-(R¹⁴)(R¹⁵)술파모일)-N-(R¹⁶)아미노, 3,3-(R¹⁷)(R¹⁸)-1-(R¹⁹)우레이도, 카르보시클릴-R²⁰-, 헤테로시클릴-R²¹- 및 (C₁ _- ₆알킬)-S(O)_a-(여기서, a는 0 내지 2임) 중에서 선택되고, R⁸ 및 R¹⁰은 탄소 상에서 1 개 이상의 R²²로 임의 치환될 수 있으며; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 가진 경우, 그 질소는 R²³으로 임의 치환될 수 있고;

R⁹는 카르복시, 카르바모일, 술파모일, C₃ _- ₆알킬, C₃ _- ₆알켄일, C₃ _- ₆알킨일, C₃ _- ₆알콕시, C₃ _- ₆알킬술포닐, C_1-6알킬술피닐, C₃ _- ₆알킬술파닐, C₂ _- ₆알킬술포닐옥시, N-(C₁ _- ₆알킬)술파모일옥시, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂술파모일옥시, C₁ _- ₆알콕시카르보닐, C₁ _- ₆알칸오일, C₁ _- ₆알칸오일옥시, N-(C₂ _- ₆알킬)아미노, N,N-(C₂ _- ₆알킬)₂아미노, N-(_1- ₆알칸오일)-N-(R²⁴)아미노, N-(C₁ _- ₆알콕시카르보닐)-N-(R²⁵)아미노, N-(C₁ _- ₆알킬)카르바모일, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂카르바모일, N-(C₁ _- ₆알킬)술파모일, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂술파모일, N-[(C₁ _- ₆알킬)술포닐]-N-(R²⁶)아미노, (N,N-(R²⁷)(R²⁸)술파모일)-N-(R²⁹)아미노, 3,3-(R³⁰)(R³¹)-1-(R³²)우레이도, C₄ _- ₁₂카르보시클릴-R³³- 및 헤테로시클릴-R³⁴- 중에서 선택되며, R⁹는 탄소 상에서 1 개 이상의 R³⁵로 임의 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 가진 경우, 그 질소는 R³⁶으로 임의 치환될 수 있으며;

R²² 및 R³⁵는 독립적으로 할로, 시아노, 니트로, 메르캅토, 술포, 히드록시, 카르복시, 아미노, 카르바모일, 술파모일, C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알켄일, C₂ _- ₆알킨일, C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알킬술포닐옥시, N-(C₁ _- ₆알킬)술파모일옥시, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂술파모일옥시, C₁ _-6알콕시카르보닐, C₁ _- ₆알칸오일, C₁ _- ₆알칸오일옥시, N-(C₁ _- ₆알킬)아미노, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂아미노, N-(_1- ₆알칸오일)-N-(R³⁷)아미노, N-(C₁ _- ₆알콕시카르보닐)-N-(R³⁸)아미노, N-(C_1-6알킬)카르바모일, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂카르바모일, N-(C₁ _- ₆알킬)술파모일, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂술파모일, N-[(C_1-6알킬)술포닐]-N-(R³⁹)아미노, (N,N-(R⁴⁰)(R⁴¹)술파모일)-N-(R⁴²)아미노, 3,3-(R⁴³)(R⁴⁴)-1-(R⁴⁵)우레이도, 카르보시클릴-R⁴⁶-, 헤테로시클릴-R⁴⁷- 및 (C₁ _- ₆알킬)-S(O)_a-(여기서, a는 0 내지 2임) 중에서 선택되고, R²² 및 R³⁵는 탄소 상에서 1 개 이상의 R⁴⁸로 임의 치환될 수 있으며; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 가진 경우, 그 질소는 R⁴⁹로 임의 치환될 수 있고;

R²³ 및 R³⁶은 독립적으로 C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알켄일, C₂ _- ₆알킨일, C₁ _- ₆알콕시카르보닐, C₁ _- ₆알칸오일, 카르바모일, N-(C₁ _- ₆알킬)카르바모일, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂카르바모일, 술파모일, N-(C₁ _- ₆알킬)술파모일, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂술파모일, 카르보시클릴-R⁵⁰-, 헤테로시클릴-R⁵¹- 및 (C₁ _- ₆알킬)-S(O)_a-(여기서, a는 1 또는 2임) 중에서 선택되며; R²³ 및 R³⁶은 독립적으로 탄소 상에서 1 개 이상의 R⁵²로 임의 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R⁵³으로 임의 치환될 수 있으며;

R²⁰ 및 R²¹은 각각 독립적으로 직접 결합, -O-, -N(R⁵⁴)-, -C(O)-, -N(R⁵⁵)C(O)-, -C(O)N(R⁵⁶)-, -SO₂N(R⁵⁷)-, -N(R⁵⁸)-C(O)-N(R⁵⁹)-, -OS(O)_2-, -S(O)₂O-, -N(R⁶⁰)S(O)₂N(R⁶¹)-, N(R⁶²)SO₂- 및 -S(O)_a-(여기서, a는 0 내지 2임) 중에서 선택되고;

R³³ 및 R³⁴는 각각 독립적으로 직접 결합, -O-, -N(R⁶³)-, -C(O)-, -N(R⁶⁴)C(O)-, -C(O)N(R⁶⁵)-, -SO₂N(R⁶⁶)-, -N(R⁶⁷)-C(O)-N(R⁶⁸)-, -OS(O)₂-, -S(O)₂O-, -N(R⁶⁹)S(O)₂N(R⁷⁰)-, -N(R⁷¹)SO₂- 및 -S(O)_a-(여기서, a는 0 내지 2임) 중에서 선택되며;

R⁴⁶ 및 R⁴⁷은 각각 독립적으로 직접 결합, -O-, -N(R⁷²)-, -C(O)-, -N(R⁷³)C(O)-, -C(O)N(R⁷⁴)-, -SO₂N(R⁷⁵)-, -N(R⁷⁶)-C(O)-N(R⁷⁷)-, -OS(O)₂-, -S(O)₂O-, -N(R⁷⁸)S(O)₂N(R⁷⁹)-, -N(R⁸⁰)SO₂- 및 -S(O)_a-(여기서, a는 0 내지 2임) 중에서 선택되고;

R⁵⁰ 및 R⁵¹은 각각 독립적으로 직접 결합, -C(O)-, -N(R⁸¹)C(O)-, -N(R⁸²)SO₂-, -O-C(O)- 및 -S(O)_a-(여기서, a는 1 또는 2임) 중에서 선택되며;

R⁴⁸ 및 R⁵²는 각각 독립적으로 플루오로, 클로로, 시아노, 니트로, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 술포, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, 메틸, 에틸, 에텐일, 메톡시, 에톡시, 포르밀, 아세틸, 아세톡시, N-메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노, N-포르밀아미노, N-아세틸아미노, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-에틸-N-메틸카르바모일, 메틸술파닐, 에틸술파닐, 메틸술피닐, 에틸술피닐, 메틸술포닐, 메틸술포닐옥시, 에틸술포닐, 에틸술포닐옥시, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, N-메틸술파모일, N-에틸술파모일, N,N-디메틸술파모일, N,N-디에틸술파모일 및 N-에틸-N-메틸술파모일 중에서 선택되고;

R⁴⁹ 및 R⁵³은 각각 독립적으로 C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₆시클로알킬, C₁ _- ₆알칸오일, C₁ _- ₆알킬술포닐, C₁ _- ₆알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C₁ _- ₆알킬)카르바모일, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐술포닐 중에서 선택되며;

R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R⁵⁴, R⁵⁵, R⁵⁶, R⁵⁷, R⁵⁸, R⁵⁹, R⁶⁰, R⁶¹ 및 R⁶²는 각각 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₃알킬 및 시클로프로필 중에서 선택되는 기이고, 상기 기는 탄소 상에서 1 개 이상의 R²²로 임의 치환될 수 있으며;

R²⁴, R²⁵, R²⁶, R²⁷, R²⁸, R²⁹, R³⁰, R³¹, R³², R⁶³, R⁶⁴, R⁶⁵, R⁶⁶, R⁶⁷, R⁶⁸, R⁶⁹, R⁷⁰ 및 R⁷¹은 각각 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₃알킬 및 시클로프로필 중에서 선택되는 기이고, 상기 기는 탄소 상에서 1 개 이상의 R³⁵로 임의 치환될 수 있으며;

R³⁷, R³⁸, R³⁹, R⁴⁰, R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁷², R⁷³, R⁷⁴, R⁷⁵, R⁷⁶, R⁷⁷, R⁷⁸, R⁷⁹ 및 R⁸⁰은 각각 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₃알킬 및 시클로프로필 중에서 선택되는 기이고, 상기 기는 탄소 상에서 1 개 이상의 R⁴⁸로 임의 치환될 수 있으며;

R⁸¹ 및 R⁸²는 각각 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₃알킬 및 시클로프로필 중에서 선택되는 기이고, 상기 기는 탄소 상에서 1 개 이상의 R⁵²로 임의 치환될 수 있으며;

상기 화학식 I의 화합물은

2-{[4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐]아미노}-7-메틸-9-펜탄-3-일-7,9-디히드로-8H-푸린-8-온; 또는

7-메틸-2-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}-9-펜탄-3-일-7,9-디히드로-8H-푸린-8-온; 또는

이의 약학적으로 허용 가능한 염 이외의 것이다.

그러므로, 본 발명의 한 가지 양태에서, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:

화학식 I

상기 식에서,

m은 0 또는 1이고;

R²는 C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알켄일, C₂ _- ₆알킨일, C₃ _- ₆시클로알킬, 시클로펜텐일, 시클로헥센일, 옥세탄일, 테트라히드로피란일, 테트라히드로푸란일, 옥세판일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일 및 아제판일이며; R²는 탄소 상에서 1 개 이상의 R⁶으로 임의 치환될 수 있고; R²가 고리 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R⁷로 임의 치환될 수 있으며;

R⁴는 -L-R⁸ 또는 R⁹이며;

R⁵는 시아노 또는 플루오로이며;

R⁷은 C_1-3알킬, 시클로프로필, C_1-3알칸오일 및 C_1-3알킬술포닐 중에서 선택되며;

R⁸ 및 R¹⁰은 각각 독립적으로 클로로, 브로모, 요오도, 시아노, 니트로, 메르캅토, 술포, 히드록시, 카르복시, 아미노, 카르바모일, 술파모일, C₂ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알켄일, C_2-6알킨일, C_1-6알콕시, C_1-6알킬술포닐옥시, N-(C_1-6알킬)술파모일옥시, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂술파모일옥시, C₁ _- ₆알콕시카르보닐, C₁ _- ₆알칸오일, C₁ _- ₆알칸오일옥시, N-(C₁ _- ₆알킬)아미노, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂아미노, N-(C_1- ₆알칸오일)-N-(R¹¹)아미노, N-(C₁ _- ₆알콕시카르보닐)-N-(R¹²)아미노, N-(C₁ _- ₆알킬)카르바모일, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂카르바모일, N-(C₁ _- ₆알킬)술파모일, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂술파모일, N-[(C₁ _- ₆알킬)술포닐]-N-(R¹³)아미노, (N,N-(R¹⁴)(R¹⁵)술파모일)-N-(R¹⁶)아미노, 3,3-(R¹⁷)(R¹⁸)-1-(R¹⁹)우레이도, 카르보시클릴-R²⁰-, 헤테로시클릴-R²¹- 및 (C₁ _- ₆알킬)-S(O)_a-(여기서, a는 0 내지 2임) 중에서 선택되고, R⁸ 및 R¹⁰은 탄소 상에서 1 개 이상의 R²²로 임의 치환될 수 있으며; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 가진 경우, 그 질소는 R²³으로 임의 치환될 수 있고;

R⁹는 카르복시, 카르바모일, 술파모일, C₃ _- ₆알킬, C₃ _- ₆알켄일, C₃ _- ₆알킨일, C₃ _- ₆알콕시, C₃ _- ₆알킬술포닐, C_1-6알킬술피닐, C₃ _- ₆알킬술파닐, C₂ _- ₆알킬술포닐옥시, N-(C₁ _- ₆알킬)술파모일옥시, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂술파모일옥시, C₁ _- ₆알콕시카르보닐, C₁ _- ₆알칸오일, C_1-6알칸오일옥시, N-(C₂ _- ₆알킬)아미노, N,N-(C₂ _- ₆알킬)₂아미노, N-(C_1- ₆알칸오일)-N-(R²⁴)아미노, N-(C₁ _- ₆알콕시카르보닐)-N-(R²⁵)아미노, N-(C₁ _- ₆알킬)카르바모일, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂카르바모일, N-(C₁ _- ₆알킬)술파모일, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂술파모일, N-[(C₁ _- ₆알킬)술포닐]-N-(R²⁶)아미노, (N,N-(R²⁷)(R²⁸)술파모일)-N-(R²⁹)아미노, 3,3-(R³⁰)(R³¹)-1-(R³²)우레이도, C₄ _- ₁₂카르보시클릴-R³³- 및 헤테로시클릴-R³⁴- 중에서 선택되며, R⁹는 탄소 상에서 1 개 이상의 R³⁵로 임의 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 가진 경우, 그 질소는 R³⁶으로 임의 치환될 수 있으며;

R²² 및 R³⁵는 독립적으로 할로, 시아노, 니트로, 메르캅토, 술포, 히드록시, 카르복시, 아미노, 카르바모일, 술파모일, C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알켄일, C₂ _- ₆알킨일, C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알킬술포닐옥시, N-(C₁ _- ₆알킬)술파모일옥시, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂술파모일옥시, C₁ _- ₆알콕시카르보닐, C₁ _- ₆알칸오일, C₁ _- ₆알칸오일옥시, N-(C₁ _- ₆알킬)아미노, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂아미노, N-(C_1- ₆알칸오일)-N-(R³⁷)아미노, N-(C₁ _- ₆알콕시카르보닐)-N-(R³⁸)아미노, N-(C_1-6알킬)카르바모일, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂카르바모일, N-(C₁ _- ₆알킬)술파모일, N,N-(C₁ _-6알킬)₂술파모일, N-[(C₁ _- ₆알킬)술포닐]-N-(R⁴⁹)아미노, (N,N-(R⁴⁰)(R⁴¹)술파모일)-N-(R⁴²)아미노, 3,3-(R⁴³)(R⁴⁴)-1-(R⁴⁵)우레이도, 카르보시클릴-R⁴⁶-, 헤테로시클릴-R⁴⁷- 및 (C₁ _- ₆알킬)-S(O)_a-(여기서, a는 0 내지 2임) 중에서 선택되고, R²² 및 R³⁵는 탄소 상에서 1 개 이상의 R⁴⁸로 임의 치환될 수 있으며; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 가진 경우, 그 질소는 R⁴⁹로 임의 치환될 수 있고;

R²⁰ 및 R²¹은 각각 독립적으로 직접 결합, -O-, -N(R⁵⁴)-, -C(O)-, -N(R⁵⁵)C(O)-, -C(O)N(R⁵⁶)-, -SO₂N(R⁵⁷)-, -N(R⁵⁸)-C(O)-N(R⁵⁹)-, -OS(O)₂-, -S(O)₂O-, -N(R⁶⁰)S(O)₂N(R⁶¹)-, N(R⁶²)SO₂- 및 -S(O)_a-(여기서, a는 0 내지 2임) 중에서 선택되고;

R³³ 및 R³⁴는 각각 독립적으로 직접 결합, -O-, -N(R⁶³)-, -C(O)-, -N(R⁶⁴)C(O)-, -C(O)N(R⁶⁵)-, -SO₂N(R⁶⁶)-, -N(R⁶⁷)-C(O)-N(R⁶⁸)-, -OS(O)₂-, -S(O)₂O-, -N(R⁶⁹)S(O)₂N(R⁷⁰)-, -N(R⁷¹)SO₂- 및 -S(O)_a-(여기서, a는 0 내지 2임) 중에서 선택되고;

R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R⁵⁴, R⁵⁵, R⁵⁶, R⁵⁷, R⁵⁸, R⁵⁹, R⁶⁰, R⁶¹ 및 R⁶²은 각각 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₃알킬 및 시클로프로필 중에서 선택되는 기이고, 상기 기는 탄소 상에서 1 개 이상의 R²²로 임의 치환될 수 있으며;

R⁸¹ 및 R⁸²는 각각 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₃알킬 및 시클로프로필 중에서 선택되는 기이고, 상기 기는 탄소 상에서 1 개 이상의 R⁵²로 임의 치환될 수 있다.

"헤테로시클릴"은 4 내지 12 개의 고리 원자를 함유하는 포화, 부분 포화 또는 완전 불포화, 단환 또는 이환 고리계이며, 상기 고리 원자 중 1 내지 4 개의 고리 원자는 달리 설명하지 않는 한, 탄소 또는 질소에 연결될 수 있는, 질소, 황 또는 산소 중에서 선택되고, 고리 -CH₂-기는 임의로 -C(O)-로 대체될 수 있으며, 고리 황은 임의로 산화되어 S 산화물을 형성할 수 있고, 고리 질소는 임의로 산화되어 N 산화물을 형성할 수 있다.

본 발명의 한 가지 양태에서, "헤테로시클릴"은 5 내지 9 개의 고리 원자를 함유하는 포화, 부분 포화 또는 완전 불포화, 단환 또는 이환 고리계이며, 상기 고리 원자 중 1 또는 2 개의 고리 원자는 달리 설명하지 않는 한, 탄소 또는 질소에 연결될 수 있는, 질소, 황 또는 산소 중에서 선택되고, 고리 -CH₂-기는 임의로 -C(O)-로 대체될 수 있으며, 고리 황은 임의로 산화되어 S 산화물을 형성할 수 있고, 고리 질소는 임의로 산화되어 N 산화물을 형성할 수 있다.

이환 고리계는 축합 고리계 및 다리결합 고리계를 포함한다. 다리결합 이환 고리계의 일례는 9-아자비시클로[3.3.1]노닐 이환 고리계이다.

본 발명의 다른 양태에서, "헤테로시클릴"은 5 내지 9 개의 고리 원자를 함유하는 포화 단환 또는 이환 고리계이며, 상기 고리 원자 중 1 또는 2 개의 고리 원자는 달리 설명하지 않는 한, 탄소 또는 질소에 연결될 수 있는 질소, 황 또는 산소 중에서 선택되고, 고리 황 원자는 임의로 산화되어 S 산화물을 형성할 수 있다.

헤테로시클릴의 예로는 모르폴린일, 피페리딘일, 피리딜, 피란일, 피롤일, 피라졸일, 이소티아졸일, 인돌일, 인돌린일, 벤조[b]푸란일, 1,1-디옥시도-1,2,5-티아디아졸리딘-3-일, 1H-인다졸일, 벤즈이미다졸일, 벤즈티아졸일, 이소퀴놀린일, 신놀린일, 퀴녹살린일, 1,8-나프티리딘일, 프테리딘일, 퀴놀일, 이소퀴놀일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘일, 티에닐, 푸릴, 1,3-벤조디옥솔일, 티아디아졸일, 피페라진일, 티아졸리딘일, 피롤리딘일, 티오모르폴린일, 피롤린일, 9-아자비시클로[3.3.1]노닐, 1,4-디아제판-1-일, 3,5-디옥사피페리딘일, 테트라히드로피란일, 이미다졸일, 피리미딜, 피라진일, 피리다진일, 이소옥사졸일, 4-피리돈, 1-이소퀴놀론, 2-피롤리돈 및 4-티아졸리돈이 있다.

헤테로시클릴의 또 다른 예는 1-피페라진일, 피페리딘-4-일, 피롤리딘-3-일, 9-아자비시클로[3.3.1]논-3-일, 피페라진-1-일, 모르폴린-4-일, 피롤리딘-1-일, 1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일, 1,4-디아제판-1-일 및 1-피페리딘일이다.

한 가지 구체예에서, 헤테로시클릴은 피페리딘일, 피페라진일, 모르폴린일, 피롤리딘일, 1,1-디옥시도-1,4-티아지난일, 9-아자비시클로[3.3.1]노닐, 1,4-디아제판, 이미다졸일, 1,3-옥사졸일 및 피라졸일 중에서 선택된다.

"카르보시클릴"은 3 내지 12 개의 고리 원자를 함유하는 포화, 부분 포화 또는 완전 불포화 단환 또는 이환 고리이며, -CH₂-기는 임의로 -C(O)-로 대체될 수 있다.

"카르보시클릴"의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 1-옥소시클로펜텐일, 시클로펜틸, 시클로펜텐일, 시클로헥실, 시클로헥센일, 페닐, 나프틸, 테트랄린일, 인단일 및 1-옥소인단일이 있다.

"C₄ _- ₁₂카르보시클릴"은 4 내지 12 개의 고리 원자를 함유하는 포화, 부분 포화 또는 완전 불포화 단환 또는 이환 고리이며, -CH₂-기는 임의로 -C(O)-로 대체될 수 있다.

한 가지 구체예에서, 카르보시클릴은 페닐이다.

기가 "1 개 이상의" R^x로 임의 치환될 수 있는 경우, 그 선택은 R^x에 대해 열거된 치환기 전부 중에서 이루어질 수 있으며, 2 개 이상이 치환기가 선택되는 경우, 이들은 동일하거나 상이할 수 있다.

용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미한다.

본 명세서에서, 용어 "알킬"은 직쇄 및 분지쇄 알킬기를 포함한다.

"프로필"과 같은 개별 알킬기를 언급하는 경우, 직쇄형만을 특정하며, "이소프로필"과 같은 개별 분지쇄 알킬기를 언급하는 경우, 분지쇄형만을 특정한다. 이 관례는 본 명세서에 개시된 다른 라디칼, 예컨대 알켄일 라디칼, 알킨일 라디칼, 알콕시 라디칼 및 알칸오일 라디칼에도 적용한다.

예를 들면, "C₁ _- ₆알킬"은 C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₃알킬, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 t-부틸을 포함한다.

"C₁ _- ₃알킬"의 예는 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필이다.

본 명세서에서, "C₂ _- ₆알켄일"은 C₂ _- ₃알켄일, 부텐일, 이소부텐일, 1,5-헥사디엔-3-일을 포함한다. "C₂ _- ₃알켄일"의 예는 에텐일, 프로프-2-엔-1-일 및 프로프-1-엔-2-일이다.

용어 "C₂ _- ₆알킨일"의 예는 C₂ _- ₃알킨일, 부틴일, 프로핀일 및 에틴일을 포함한다.

용어 "C₁ _- ₆알콕시"의 예는 C₁ _- ₃알콕시, t-부틸옥시, 이소프로폭시, 부톡시, 에톡시 및 메톡시를 포함한다.

용어 "(C₁ _- ₆알킬)-S(O)_a-(식 중, a는 0 내지 2임)"의 예는 "(C₁ _- ₆알킬)-S-", "(C_1-3알킬)-S(O)_a-(식 중, a는 0 내지 2임)", "(C₁ _- ₃알킬)-S(O)₂-_", 이소프로필술파닐, 프로필술포닐, 메실 및 에틸술파닐, 부탄술피닐 및 이소펜틸술피닐을 포함한다.

용어 "C₁ _- ₆알콕시카르보닐"의 예는 C₁ _- ₃알콕시카르보닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐 및 이소펜톡시카르보닐을 포함한다.

용어 "C₁ _- ₆알킬술포닐"의 예는 C₁ _- ₃알킬술포닐, 메실, 에틸술포닐, 이소프로필술포닐 및 이소부틸술포닐을 포함한다.

용어 "C₁ _- ₆알킬술피닐"의 예는 C₁ _- ₃알킬술피닐, 메틸술피닐, 에틸술피닐, 이소프로필술피닐 및 이소부틸술피닐을 포함한다.

용어 "C₁ _- ₆알킬술파닐"의 예는 C₁ _- ₃알킬술파닐, 메틸술파닐, 에틸술파닐, 이소프로필술파닐 및 이소부틸술파닐을 포함한다.

용어 "C₁ _- ₆알킬술포닐옥시"의 예는 C₁ _- ₃알킬술포닐옥시, 메실옥시, 에틸술포닐옥시, 이소프로필술포닐옥시 및 이소부틸술포닐옥시를 포함한다.

용어 "N-(C₁ _- ₆알킬)술파모일옥시"의 예는 N-(C₁ _- ₃알킬)술파모일옥시, N-(t-부틸)술파모일옥시, N-(헥스-3-일)술파모일옥시 및 N-에틸술파모일옥시를 포함한다.

용어 "N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂술파모일옥시"의 예는 N,N-(C₁ _- ₃알킬)₂술파모일옥시, N-(t-부틸)-N-(에틸)술파모일옥시 및 N,N-디에틸술파모일옥시를 포함한다.

용어 "C₁ _- ₆알칸오일"의 예는 C₁ _- ₃알칸오일, 포르밀, 아세틸 및 프로피온일을 포함한다.

용어 "C₁ _- ₆알칸오일옥시"의 예는 C₁ _- ₃알칸오일옥시, 아세틸옥시 및 프로피온일옥시를 포함한다.

용어 "N-(C₁ _- ₆알킬)아미노"의 예는 N-(C₁ _- ₃알킬)아미노, 메틸아미노, 이소프로필아미노 및 이소헥실아미노를 포함한다.

용어 "N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂아미노"의 예는 N,N-(C₁ _- ₃알킬)₂아미노, N,N-디메틸아미노, N-이소프로필-N-메틸아미노 및 N-펜틸-N-에틸아미노를 포함한다.

용어 "N-(C₁ _- ₆알칸오일)-N-(Rⁿ)아미노"(식 중, Rⁿ은 수소, C₁ _- ₃알킬 또는 시클로프로필일 수 있음)의 예는 N-(C₁ _- ₃알칸오일)-N-(Rⁿ)아미노, N-프로피온일-N-(Rⁿ)아미노, N-프로피온일아미노, N-아세틸-N-메틸아미노 및 N-아세틸-N-시클로프로필아미노를 포함한다.

용어"N-(C₁ _- ₆알콕시카르보닐)-N-(Rⁿ)아미노"(식 중, Rⁿ은 수소, C₁ _- ₃알킬 또는 시클로프로필일 수 있음)의 예는 N-(C₁ _- ₃알콕시카르보닐)-N-(Rⁿ)아미노, N-(C₁ _- ₆알콕시카르보닐)-N-아미노, N-이소펜톡시카르보닐-N-에틸아미노, N-프로폭시카르보닐-N-시클로프로필아미노 및 N-메톡시카르보닐아미노를 포함한다.

"N-(C₁ _- ₆알킬)카르바모일"의 예는 N-(C₁ _- ₃알킬)카르바모일, N-이소펜틸아미노카르보닐, N-메틸아미노카르보닐 및 N-에틸아미노카르보닐을 포함한다.

"N,N-(C₁ _- ₆알킬)카르바모일"의 예는 N,N-(C₁ _- ₃알킬)₂카르바모일, N-이소펜틸-N-에틸아미노카르보닐, N,N-디메틸아미노카르보닐 및 N-메틸-N-에틸아미노카르보닐을 포함한다.

"N-(C₁ _- ₆알킬)술파모일"의 예는 N-(C₁ _- ₃알킬)술파모일, N-이소펜틸술파모일, N-메틸술파모일 및 N-에틸술파모일을 포함한다.

"N,N-(C₁ _- ₆알킬)술파모일"의 예는 N,N-(C₁ _- ₃알킬)₂술파모일, N-이소펜틸-N-에틸술파모일, N,N-디메틸술파모일 및 N-메틸-N-에틸술파모일을 포함한다.

용어 "N-[(C₁ _- ₆알킬)술포닐]-N-(Rⁿ)아미노"(식 중, Rⁿ은 수소, C₁ _- ₃알킬 또는 시클로프로필일 수 있음)의 예는 N-[(C₁ _- ₃알킬)술포닐]-N-(Rⁿ)아미노, N-[(C₁ _- ₆알킬)술포닐]아미노, N-(이소펜틸술포닐)-N-(시클로프로필)아미노, N-메실-N-에틸아미노 및 N-(이소프로필술포닐)아미노를 포함한다.

용어 "(N,N-(Rⁿ)(R^m)술파모일)-N-(R^q)아미노"(식 중, Rⁿ, R^m 및 R^q는 각각 수소, C₁ _- ₃알킬 또는 시클로프로필을 나타낼 수 있음)의 예는 (N-에틸-N-메틸술파모일)아미노, (술파모일)-N-시클로프로필아미노 및 (N,N-디메틸술파모일)-N-이소프로필아미노를 포함한다.

"3,3-(Rⁿ)(R^m)-1-(R^q)우레이도"(식 중, Rⁿ, R^m 및 R^q는 각각 수소, C₁ _- ₃알킬 또는 시클로프로필을 나타낼 수 있음)의 예는 3-프로필-1-메틸우레이도, 3,3-디메틸우레이도, 1-시클로프로필우레이도, 3-시클로프로필-3-메틸-1-에틸우레이도 및 우레이도를 포함한다.

본 발명의 화합물의 적절한 약학적으로 허용 가능한 염은, 예를 들면 충분히 염기성인 본 발명의 화합물의 산 부가 염, 예컨대 무기산 또는 유기산, 예를 들면 염산, 브롬산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산, 시트르산 또는 말레산과의 산 부가 염이다. 또한, 충분히 산성인 본 발명의 화합물의 적절한 약학적으로 허용 가능한 염은, 예를 들면 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 또는 칼륨염, 알칼리토 금속 염, 예컨대 칼슘 또는 마그네슘염, 암모늄염, 또는 생리학적으로 허용 가능한 양이온을 제공하는 유기 염기와의 염, 예를 들면 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리에탄올아민과의 염이다.

화학식 I의 일부 화합물은 키랄 중심 및/또는 기하 이성질 중심(E 및 Z 이성질체)을 가질 수 있으며, 본 발명은 TTK 억제 활성을 가진 모든 그러한 광학 이성질체, 부분 입체 이성질체 및 기하 이성질체를 포함함을 이해해야 한다. 또한, 본 발명은 TTK 억제 활성을 가진 화학식 I의 화합물의 임의의, 그리고 모든 호변이상체에 관한 것이다.

또한, 화학식 I의 특정한 화합물은 용매화 형태, 뿐만 아니라 비용매화 형태, 예컨대 수화 형태로 존재할 수 있음을 이해해야 한다. 본 발명은 TTK 억제 활성을 가진 모든 그러한 용매화 형태를 포함함을 이해해야 한다.

가변 기들의 일부 값은 다음과 같다. 그러한 값은 필요에 따라서 전술하거나 후술될 정의, 청구의 범위 또는 구체예 중 임의의 것으로 사용될 수 있다.

한 가지 구체예에서, R¹은 C_1-4알킬, 시클로프로필, 시클로프로필메틸 및 시클로부틸이고; R¹은 1 개 이상의 R⁵로 임의 치환될 수 있으며;

R⁵는 시아노 또는 플루오로이다.

한 가지 구체예에서, R¹은 C₁ _- ₄알킬이고, R¹은 1 개 이상의 R⁵로 임의 치환될 수 있으며, R⁵는 시아노이다.

또 다른 구체예에서, R¹은 메틸 또는 에틸이고, R¹은 1 개 이상의 R⁵로 임의 치환될 수 있으며, R⁵는 시아노이다.

또 다른 구체예에서, R¹은 메틸, 에틸 및 시아노메틸 중에서 선택된다.

또 다른 구체예에서, m은 0이다.

한 가지 구체예에서, R²는 C_1-6알킬, C_2-6알켄일, C_2-6알킨일, C_3-6시클로알킬, 시클로펜텐일, 시클로헥센일, 옥세탄일, 테트라히드로피란일, 테트라히드로푸란일, 옥세판일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일 및 아제판일 중에서 선택된다.

또 다른 구체예에서, R²는 C_1-6알킬, C_3-6시클로알킬 또는 피페리딘일이다.

또 다른 구체예에서, R²는 이소프로필, 시클로펜틸 또는 피페리딘-4-일이다.

또 다른 구체예에서, R²는 C_1-6알킬 또는 C_3-6시클로알킬이다.

또 다른 구체예에서, R²는 이소프로필 또는 시클로펜틸이다.

한 가지 구체예에서, R²는 C₃ _- ₆시클로알킬이다.

또 다른 구체예에서, R²는 C₁ _- ₆알킬이다.

또 다른 구체예에서, R²는 이소프로필이다.

또 다른 구체예에서, R²는 시클로펜틸이다.

한 가지 구체예에서, R³은 독립적으로 플루오로, 클로로, 시아노, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 메틸, 에틸 및 트리플루오로메틸 중에서 선택된다.

한 가지 구체예에서, R³은 독립적으로 플루오로, 클로로, 메톡시, 에톡시 및 메틸 중에서 선택된다.

또 다른 구체예에서, R³은 메톡시 및 에톡시 중에서 선택된다.

또 다른 구체예에서, R³는 메톡시이다.

한 가지 구체예에서, n은 0 내지 2 중에서 선택되는 정수이며; R³의 값은 동일하거나 상이할 수 있다.

또 다른 구체예에서, n은 1 또는 2이고, R³의 값은 동일하거나 상이할 수 있다.

또 다른 구체예에서, n은 2이고, R³의 값은 동일하거나 상이할 수 있다.

또 다른 구체예에서, n은 1이다.

또 다른 구체예에서, n은 1이고, R³은 메톡시이다.

한 가지 구체예에서, n은 0이다.

또 다른 구체예에서:

R⁴는 -L-R⁸ 또는 R⁹이며;

L은 -X-C₁ _- ₂알킬렌-(식 중, X는 이중 결합, -O-, -S-, -NH-, -OSO₂-, -N(CH₃)- 또는 -N(CH₂R¹⁰)-임)이고;

R⁸ 및 R¹⁰은 각각 독립적으로 히드록시, N-(C₁ _- ₆알킬)아미노, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂아미노, 카르보시클릴-R²⁰- 및 헤테로시클릴-R²¹- 중에서 선택되며; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 가진 경우, 그 질소는 R²³으로 임의 치환될 수 있고;

R⁹는 카르복시, 카르바모일, 술파모일, C₃ _- ₆알킬, C₃ _- ₆알켄일, C₃ _- ₆알킨일, C₃ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알킬술포닐, N-(C₁ _- ₆알킬)카르바모일, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂카르바모일, N-(C₁ _-6알킬)술파모일, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂술파모일, N-[(C₁ _- ₆알킬)술포닐]아미노, C₄ _- ₁₂카르보시클릴-R³³- 및 헤테로시클릴-R³⁴- 중에서 선택되며; R⁹는 탄소 상에서 1 개 이상의 R³⁵로 임의 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 갖는 경우, 그 질소는 R³⁶으로 임의 치환될 수 있으며;

R³⁵는 독립적으로 N-(C₁ _- ₆알킬)아미노, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂아미노, N-(C₁ _- ₆알칸오일)아미노, N-[(C₁ _- ₆알킬)술포닐]아미노 및 헤테로시클릴-R⁴⁷- 중에서 선택되고, R³⁵는 탄소 상에서 1 개 이상의 R⁴⁸로 임의 치환될 수 있으며, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 갖는 경우, 그 질소는 R⁴⁹로 임의 치환될 수 있고;

R²³ 및 R³⁶은 독립적으로 C₁ _- ₆알킬 및 헤테로시클릴-R⁵¹- 중에서 선택되며, R²³ 및 R³⁶은 독립적으로 탄소 상에서 1 개 이상의 R⁵²로 임의 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R⁵³으로 임의 치환될 수 있으며;

R²⁰, R²¹, R³³, R³⁴, R⁴⁷ 및 R⁵¹은 각각 독립적으로 직접 결합, -O-, -NH-, -C(O)-, -NHC(O)- 및 -SO₂- 중에서 선택되고;

R⁴⁸ 및 R⁵²는 각각 독립적으로 플루오로, 클로로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르바모일, 술파모일, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 포르밀, 아세틸, 아세톡시, N-메틸아미노 및 N,N-디메틸아미노 중에서 선택되며;

R⁴⁹ 및 R⁵³은 각각 독립적으로 C₁ _- ₆알킬이다.

한 가지 구체예에서, R⁴는 -L-R⁸ 또는 R⁹이며;

L은 -X-C_1-2알킬렌-(식 중, X는 이중 결합 또는 -O-임)이고;

R⁸은 N,N-(C_1-6알킬)₂아미노, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이며; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 가진 경우, 그 질소는 R²³으로 임의 치환될 수 있고;

R⁹는 카르복시, 술파모일, C_3-6알콕시, C_1-6알킬술포닐, N-(C_1-6알킬)카르바모일, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂카르바모일, N-[(C₁ _- ₆알킬)술포닐]아미노, C₄ _- ₁₂카르보시클릴-R³³- 및 헤테로시클릴-R³⁴- 중에서 선택되며; R⁹는 탄소 상에서 1 개 이상의 R³⁵로 임의 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 갖는 경우, 그 질소는 R³⁶으로 임의 치환될 수 있으며;

R³⁵는 독립적으로 N,N-(C_1-6알킬)₂아미노 및 헤테로시클릴 중에서 선택되며; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 가진 경우, 그 질소는 R⁴⁹로 임의 치환될 수 있고;

R³³ 및 R³⁴는 각각 독립적으로 직접 결합, -O-, -NH-, -C(O)-, -NHC(O)- 및 -SO₂- 중에서 선택되고;

R⁵²는 메톡시이며;

R⁴⁹ 및 R⁵³은 각각 독립적으로 C₁ _- ₆알킬이다.

한 가지 구체예에서, R⁴는 -L-R⁸ 또는 R⁹이며;

L은 -X-C₁ _- ₂알킬렌-(식 중, X는 이중 결합 또는 -O-임)이고;

R⁸은 N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂아미노, 페닐 또는 피페라진일이며; 상기 피페라진일은 질소 상에서 R²³으로 임의 치환될 수 있고;

R⁹는 카르복시, 술파모일, C₃ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알킬술포닐, N-(C₁ _- ₆알킬)카르바모일, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂카르바모일, N-[(C₁ _- ₆알킬)술포닐]아미노, 시클로헥실-R³³-, 페닐-R³³- 및 헤테로시클릴-R³⁴- 중에서 선택되며; 상기 헤테로시클릴은 피페리딘일, 피페라진일, 모르폴린일, 피롤리딘일, 1,1-디옥소-1,4-티아지난일, 9-아조비시클로[3.3.1]노닐, 1,4-디아제판일, 옥사졸일 및 피라졸일 중에서 선택되고; R⁹는 탄소 상에서 1 개 이상의 R³⁵로 임의 치환될 수 있으며, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 갖는 경우, 그 질소는 R³⁶으로 임의 치환될 수 있으며;

R³⁵는 N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂아미노이거나, 또는 이미다졸일, 피롤리딘일, 피페리딘일 및 피페라진일 중에서 선택되는 헤테로시클릴이고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 가진 경우, 그 질소는 R⁴⁹로 임의 치환될 수 있으며;

R²³ 및 R³⁶은 독립적으로 C₁ _- ₆알킬 및 피페리딘일 중에서 선택되고, R²³ 및 R³⁶은 독립적으로 탄소 상에서 1 개 이상의 R⁵²로 임의 치환될 수 있고, 상기 피페리딘일이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R⁵³으로 임의 치환될 수 있으며;

R⁵²는 메톡시이며;

R⁴⁹ 및 R⁵³은 각각 독립적으로 C₁ _- ₆알킬이다.

한 가지 구체예에서, R⁴는 -L-R⁸ 또는 R⁹이며;

L은 -X-C₁ _- ₂알킬렌-(식 중, X는 이중 결합 또는 -O-임)이고;

R⁸은 디메틸아미노, 페닐 또는 피페라진이며, 상기 피페라진일은 질소 상에서 R²³으로 임의 치환될 수 있고;

R⁹는 카르복시, 술파모일, 이소프로폭시, 메실, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 프로필카르바모일, 부틸카르바모일, 디메틸카르바모일, N-메틸-N-프로필카르바모일, 메실아미노, 시클로헥실-R³³-, 페닐-R³³- 및 헤테로시클릴-R³⁴- 중에서 선택되며; 상기 헤테로시클릴은 피페리딘일, 피페라진일, 모르폴린일, 피롤리딘일, 1,1-디옥소-1,4-티아지난일, 9-아조비시클로[3.3.1]노닐, 1,4-디아제판일, 옥사졸일 및 피라졸일 중에서 선택되고; R⁹는 탄소 상에서 1 개 이상의 R³⁵로 임의 치환될 수 있으며, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 갖는 경우, 그 질소는 R³⁶으로 임의 치환될 수 있으며;

R³⁵는 디메틸아미노이거나, 또는 이미다졸일, 피롤리딘일, 피페리딘일 및 피페라진일 중에서 선택되는 헤테로시클릴이고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 가진 경우, 그 질소는 R⁴⁹로 임의 치환될 수 있으며;

R²³ 및 R³⁶은 독립적으로 메틸, 에틸 및 피페리딘일 중에서 선택되고, R²³ 및 R³⁶은 독립적으로 탄소 상에서 1 개 이상의 R⁵²로 임의 치환될 수 있고, 상기 피페리딘일이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R⁵³으로 임의 치환될 수 있으며;

R⁵²는 메톡시이며;

R⁴⁹ 및 R⁵³은 각각 독립적으로 메틸, 에틸 또는 이소프로필이다.

한 가지 구체예에서:

R⁴는 -L-R⁸ 또는 R⁹이며;

L은 -X-C₁ _- ₂알킬렌-(식 중, X는 이중 결합 또는 -O-임)이고;

R⁸은 N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂아미노 또는 헤테로시클릴이며; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 가진 경우, 그 질소는 R²³으로 임의 치환될 수 있고;

R⁹는 술파모일, C₁ _- ₆알킬술포닐, N-(C₁ _- ₆알킬)카르바모일, N-[(C₁ _- ₆알킬)술포닐]아미노 및 헤테로시클릴-R³⁴- 중에서 선택되며; R⁹는 탄소 상에서 1 개 이상의 R³⁵로 임의 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 갖는 경우, 그 질소는 R³⁶으로 임의 치환될 수 있으며;

R²³ 및 R³⁶은 각각 독립적으로 C₁ _- ₆알킬이고;

R³⁴는 직접 결합, -O-, -NH-, -NHC(O)-, -C(O)- 또는 -SO₂-이며;

R³⁵는 N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂아미노이다.

또 다른 구체예에서, R⁴는 -L-R⁸ 또는 R⁹이며;

L은 -O-CH₂CH₂- 또는 -CH₂CH₂-이고;

R⁸은 디메틸아미노 또는 1-피페라진이며, 상기 1-피페라진일의 -NH- 부분은 R²³으로 임의 치환될 수 있으며;

R⁹는 술파모일, 메실, N-(메틸)카르바모일, N-(메실)아미노, 피페리딘-4-일-R³⁴-, 피페리딘-3-일-R³⁴-, 9-아자비시클로[3.3.1]논-3-일-R³⁴-, 피페라진-1-일-R³⁴-, 모르폴린-4-일-R³⁴-, 피롤리딘-1-일-R³⁴-, 1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일-R³⁴-, 1,4-디아제판-1-일-R³⁴- 및 1-피페리딘일-R³⁴-중에서 선택되고; R⁹는 탄소 상에서 1 개 이상의 R³⁵로 임의 치환될 수 있으며, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 갖는 경우, 그 질소는 R³⁶으로 임의 치환될 수 있으며;

R²³는 메틸이고;

R³⁴는 직접 결합, -O-, -NH-, -NHC(O)-, -C(O)- 또는 -SO₂-이며;

R³⁵는 N,N-디메틸아미노이고;

R³⁶은 메틸 또는 에틸이다.

또 다른 구체예에서:

R⁴는 -L-R⁸ 또는 R⁹이며;

L은 -O-CH₂CH₂- 또는 -CH₂CH₂-이고;

R⁹는 술파모일, 메실, N-(메틸)카르바모일, N-(메실)아미노와, 피페리딘-4-일-R³⁴-, 피페리딘-3-일-R³⁴-, 9-아자비시클로[3.3.1]논-3-일-R³⁴-, 피페라진-1-일-R³⁴-, 모르폴린-4-일-R³⁴-, 피롤리딘-1-일-R³⁴-, 1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일-R³⁴-, 1,4-디아제판-1-일-R³⁴- 및 1-피페리딘일-R³⁴- 중에서 선택되는 헤테로시클릴-R³⁴- 중에서 선택되고; R⁹는 탄소 상에서 1 개 이상의 R³⁵로 임의 치환될 수 있으며, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 갖는 경우, 그 질소는 R³⁶으로 임의 치환될 수 있으며;

R²³는 메틸이고;

R³⁴는 직접 결합, -O-, -NH-, -NHC(O)-, -C(O)- 또는 -SO₂-이며;

R³⁵는 N,N-디메틸아미노이고;

R³⁶은 메틸 또는 에틸이다.

또 다른 구체예에서, R⁴는:

N-(1-메틸피페리딘-4-일)카르바모일, 술파모일, 메실, 4-메틸피페라진-1-일, 1-메틸피페리딘-4-일옥시, 모르폴린-4-일, 메실아미노, 피롤리딘-1-일카르보닐, N-(1-메틸피페리딘-4-일)카르바모일, 메틸카르바모일, 1,1-디옥소-1,4-티아지난-4-일, (4-메틸피페라진-1-일)술포닐, [(9-메틸-9-아자비시클로[3.3.1]논-3-일)아미노]카르보닐, N-(1-에틸피페리딘-4-일)카르바모일, 4-메틸-1,4-디아제판-1-일, 2-히드록시에틸, 1-메틸피페리딘-4-일아미노, 4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 벤질(1-메틸피롤리딘-3-일)옥시, 2-(디메틸아미노)에톡시, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸, 1-메틸피페리딘-4-일, 4-에틸피페라진-1-일, 카르복시, (4-메틸피페라진-1-일)카르보닐, 4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일카르보닐, 3-(이미다졸-1-일)프로필카르바모일, N-메틸-N-[(1-이소프로필피롤리딘-3-일)메틸]카르바모일, 디메틸카르바모일, N-메틸-N-(3-디메틸아미노프로필)카르바모일, 벤조일, 이소프로폭시, 페녹시, 3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일카르보닐, 4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일카르보닐, 4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일카르보닐, (4-디메틸아미노시클로헥실)카르바모일, [1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]카르바모일, 피롤리딘-3-일카르바모일, 옥사졸-5-일, N-[(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸]카르바모일, N-[4-(디메틸아미노)부틸]카르바모일, N-[3-(디메틸아미노)프로필]카르바모일, N-[2-(피페리딘-1-일)에틸]카르바모일, N-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]카르바모일, N-[4-(피롤리딘-1-일)부틸]카르바모일, N-[2-(디메틸아미노)에틸]카르바모일 및 피라졸-1-일 중에서 선택된다.

또 다른 구체예에서, R⁴는 (1-메틸피페리딘-4-일)카르바모일, (1-에틸피페리딘-4-일)카르바모일, 술파모일, 메실, 4-메틸피페라진-1-일, (1-메틸피페리딘-4-일)옥시, 모르폴린-4-일, 메실아미노, N-메틸카르바모일, 피롤리딘-1-일카르보닐, 1,1-디옥소티오모르폴린-4-일, (4-메틸피페라진-1-일)술포닐, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸, 4-메틸-1,4-디아제판-1-일, (1-메틸피페리딘-4-일)아미노, 4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일, (1-메틸피롤리딘-3-일)옥시, 2-(N,N-디메틸아미노)에톡시, 1-메틸피페리딘-4-일 및 (9-메틸-9-아자비시클로[3.3.1]논-3-일)카르바모일 중에서 선택된다.

또 다른 구체예에서, R⁴는 (1-메틸피페리딘-4-일)카르바모일, (1-에틸피페리딘-4-일)카르바모일, 술파모일, 메실, 4-메틸피페라진-1-일, (1-메틸피페리딘-4-일)옥시, 모르폴린-4-일, 메실아미노, N-메틸카르바모일, 피롤리딘-1-일카르보닐, 1,1-디옥소티오모르폴린-4-일, (4-메틸피페라진-1-일)술포닐, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸, 4-메틸-1,4-디아제판-1-일, (1-메틸피페리딘-4-일)아미노, 4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일, (1-메틸피롤리딘-3-일)옥시, 2-(N,N-디메틸아미노)에톡시 및 (9-메틸-9-아자비시클로[3.3.1]논-3-일)카르바모일 중에서 선택된다.

그러므로, 한 가지 양태에서, 상기 도시된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되며, 여기서:

R¹은 C₁ _- ₄알킬이고, R¹은 1 개 이상의 R⁵로 임의 치환될 수 있으며, R⁵는 시아노이고;

R²는 C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알켄일, C₂ _- ₆알킨일, C₃ _- ₆시클로알킬, 시클로펜텐일, 시클로헥센일, 옥세탄일, 테트라히드로피란일, 테트라히드로푸란일, 옥세판일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일 및 아제판일 중에서 선택되며;

m은 0이고;

R³은 독립적으로 플루오로, 클로로, 시아노, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 메틸, 에틸 및 트리플루오로메틸 중에서 선택되며;

n은 0 내지 2 중에서 선택되는 정수이고; R³의 값은 동일하거나 상이할 수 있으며;

R⁴는 -L-R⁸ 또는 R⁹이고;

L은 -X-C₁ _- ₂알킬렌-(식 중, X는 이중 결합, -O-, -S-, -NH-, -OSO₂-, -N(CH₃)- 또는 -N(CH₂R¹⁰)-임)이며;

R⁸ 및 R¹⁰은 각각 독립적으로 히드록시, N-(C₁ _- ₆알킬)아미노, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂아미노, 카르보시클릴-R²⁰- 및 헤테로시클릴-R²¹- 중에서 선택되고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 가진 경우, 그 질소는 R²³으로 임의 치환될 수 있으며;

R⁹는 카르복시, 카르바모일, 술파모일, C₃ _- ₆알킬, C₃ _- ₆알켄일, C₃ _- ₆알킨일, C₃ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알킬술포닐, N-(C₁ _- ₆알킬)카르바모일, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂카르바모일, N-(C₁ _-6알킬)술파모일, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂술파모일, N-[(C₁ _- ₆알킬)술포닐]아미노, C₄ _- ₁₂카르보시클릴-R³³- 및 헤테로시클릴-R³⁴- 중에서 선택되고; R⁹는 탄소 상에서 1 개 이상의 R³⁵로 임의 치환될 수 있으며, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 갖는 경우, 그 질소는 R³⁶으로 임의 치환될 수 있고;

R³⁵는 독립적으로 N-(C₁ _- ₆알킬)아미노, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂아미노, N-(C₁ _- ₆알칸오일)아미노, N-[(C₁ _- ₆알킬)술포닐]아미노 및 헤테로시클릴-R⁴⁷- 중에서 선택되며, R³⁵는 탄소 상에서 1 개 이상의 R⁴⁸로 임의 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 갖는 경우, 그 질소는 R⁴⁹로 임의 치환될 수 있으며;

R²³ 및 R³⁶은 독립적으로 C₁ _- ₆알킬 및 헤테로시클릴-R⁵¹- 중에서 선택되고, R²³ 및 R³⁶은 독립적으로 탄소 상에서 1 개 이상의 R⁵²로 임의 치환될 수 있으며, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R⁵³으로 임의 치환될 수 있고;

R²⁰, R²¹, R³³, R³⁴, R⁴⁷ 및 R⁵¹은 각각 독립적으로 직접 결합, -O-, -NH-, -C(O)-, -NHC(O)- 및 -SO₂- 중에서 선택되며;

R⁴⁸ 및 R⁵²는 각각 독립적으로 플루오로, 클로로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르바모일, 술파모일, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 포르밀, 아세틸, 아세톡시, N-메틸아미노 및 N,N-디메틸아미노 중에서 선택되고;

R⁴⁹ 및 R⁵³은 각각 독립적으로 C₁ _- ₆알킬이며;

상기 화학식 I의 화합물은

7-메틸-2-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}-9-펜탄-3-일-7,9-디히드로-8H-푸린-8-온;또는

이의 약학적으로 허용 가능한 염 이외의 것이다.

또 다른 양태에서, 상기 도시된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되며, 여기서:

R²는 C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₆시클로알킬 또는 피페리딘일이며;

m은 0이고;

R³은 독립적으로 플루오로, 클로로, 메톡시, 에톡시 및 메틸 중에서 선택되며;

R⁴는 -L-R⁸ 또는 R⁹이고;

L은 -X-C₁ _- ₂알킬렌-(식 중, X는 이중 결합 또는 -O-임)이며;

R⁸은 N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂아미노, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 가진 경우, 그 질소는 R²³으로 임의 치환될 수 있으며;

R⁹는 카르복시, 술파모일, C₃ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알킬술포닐, N-(C₁ _- ₆알킬)카르바모일, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂카르바모일, N-[(C₁ _- ₆알킬)술포닐]아미노, C₄ _- ₁₂카르보시클릴-R³³- 및 헤테로시클릴-R³⁴- 중에서 선택되고; R⁹는 탄소 상에서 1 개 이상의 R³⁵로 임의 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 갖는 경우, 그 질소는 R³⁶으로 임의 치환될 수 있으며;

R³⁵는 독립적으로 N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂아미노 및 헤테로시클릴 중에서 선택되고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 가진 경우, 그 질소는 R⁴⁹로 임의 치환될 수 있으며;

R²³ 및 R³⁶은 독립적으로 C₁ _- ₆알킬 및 헤테로시클릴 중에서 선택되고, R²³ 및 R³⁶은 독립적으로 탄소 상에서 1 개 이상의 R⁵²로 임의 치환될 수 있으며, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R⁵³으로 임의 치환될 수 있고;

R³³ 및 R³⁴는 각각 독립적으로 직접 결합, -O-, -NH-, -C(O)-, -NHC(O)- 및 -SO₂- 중에서 선택되며;

R⁵²는 메톡시이고;

R⁴⁹ 및 R⁵³은 각각 독립적으로 C₁ _- ₆알킬이며;

상기 화학식 I의 화합물은

이의 약학적으로 허용 가능한 염 이외의 것이다.

그러므로, 또 다른 구체예에서, 상기 도시된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되며, 여기서:

m은 0이고;

R⁴는 -L-R⁸ 또는 R⁹이고;

L은 -X-C₁ _- ₂알킬렌-(식 중, X는 이중 결합 또는 -O-임)이며;

R⁵²는 메톡시이며;

R⁴⁹ 및 R⁵³은 각각 독립적으로 C₁ _- ₆알킬이고;

상기 화학식 I의 화합물은

이의 약학적으로 허용 가능한 염 이외의 것이다.

또 다른 구체예에서, 상기 도시된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되며, 여기서:

R²는 이소프로필, 시클로펜틸 또는 피페리딘-4-일이며;

m은 0이고;

R⁴는 -L-R⁸ 또는 R⁹이고;

L은 -X-C₁ _- ₂알킬렌-(식 중, X는 이중 결합 또는 -O-임)이며;

R⁵²는 메톡시이고;

R⁴⁹ 및 R⁵³은 각각 독립적으로 C₁ _- ₆알킬이다.

R¹은 메틸, 에틸 및 시아노메틸 중에서 선택되고;

R²는 이소프로필, 시클로펜틸 또는 피페리딘-4-일이며;

m은 0이고;

R⁴는 -L-R⁸ 또는 R⁹이고;

L은 -X-C₁ _- ₂알킬렌-(식 중, X는 이중 결합 또는 -O-임)이며;

R⁵²는 메톡시이며;

R⁴⁹ 및 R⁵³은 각각 독립적으로 C₁ _- ₆알킬이다.

R¹은 메틸, 에틸 및 시아노메틸 중에서 선택되고;

R²는 이소프로필, 시클로펜틸 또는 피페리딘-4-일이며;

m은 0이고;

R⁴는 N-(1-메틸피페리딘-4-일)카르바모일, 술파모일, 메실, 4-메틸피페라진-1-일, 1-메틸피페리딘-4-일옥시, 모르폴린-4-일, 메실아미노, 피롤리딘-1-일카르보닐, N-(1-메틸피페리딘-4-일)카르바모일, 메틸카르바모일, 1,1-디옥소-1,4-티아지난-4-일, (4-메틸피페라진-1-일)술포닐, [(9-메틸-9-아자비시클로[3.3.1]논-3-일)아미노]카르보닐, N-(1-에틸피페리딘-4-일)카르바모일, 4-메틸-1,4-디아제판-1-일, 2-히드록시에틸, 1-메틸피페리딘-4-일아미노, 4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 벤질(1-메틸피롤리딘-3-일)옥시, 2-(디메틸아미노)에톡시, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸, 1-메틸피페리딘-4-일, 4-에틸피페라진-1-일, 카르복시, (4-메틸피페라진-1-일)카르보닐, 4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일카르보닐, 3-(이미다졸-1-일)프로필카르바모일, N-메틸-N-[(1-이소프로필피롤리딘-3-일)메틸]카르바모일, 디메틸카르바모일, N-메틸-N-(3-디메틸아미노프로필)카르바모일, 벤조일, 이소프로폭시, 페녹시, 3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일카르보닐, 4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일카르보닐, 4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일카르보닐, (4-디메틸아미노시클로헥실)카르바모일, [1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]카르바모일, 피롤리딘-3-일카르바모일, 옥사졸-5-일, N-[(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸]카르바모일, N-[4-(디메틸아미노)부틸]카르바모일, N-[3-(디메틸아미노)프로필]카르바모일, N-[2-(피페리딘-1-일)에틸]카르바모일, N-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]카르바모일, N-[4-(피롤리딘-1-일)부틸]카르바모일, N-[2-(디메틸아미노)에틸]카르바모일 및 피라졸-1-일 중에서 선택된다.

그러므로, 본 발명의 또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되며, 여기서:

R¹은 C₁ _- ₄알킬이고, R¹은 1 개 이상의 R⁵로 임의 치환될 수 있으며;

R²는 C₃ _- ₆시클로알킬이고;

m은 0이며;

R³은 독립적으로 플루오로, 클로로, 메톡시, 에톡시 및 메틸 중에서 선택되고;

n은 0 내지 2 중에서 선택되는 정수이며; R³의 값은 동일하거나 상이할 수 있고;

R⁴는 -L-R⁸ 또는 R⁹이며;

L은 -X-C₁ _- ₂알킬렌-(식 중, X는 이중 결합 또는 -O-임)이고;

R⁵는 시아노이며;

R⁸은 N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂아미노 또는 헤테로시클릴이고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 가진 경우, 그 질소는 R²³으로 임의 치환될 수 있으며;

R⁹는 술파모일, C₁ _- ₆알킬술포닐, N-(C₁ _- ₆알킬)카르바모일, N-[(C₁ _- ₆알킬)술포닐]아미노 및 헤테로시클릴-R³⁴- 중에서 선택되고; R⁹는 탄소 상에서 1 개 이상의 R³⁵로 임의 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 갖는 경우, 그 질소는 R³⁶으로 임의 치환될 수 있으며;

R²³ 및 R³⁶은 각각 독립적으로 C₁ _- ₆알킬이고;

R³⁴는 직접 결합, -O-, -NH-, -NHC(O)-, -C(O)- 또는 -SO₂-이며;

R³⁵는 N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂아미노이다.

R¹은 메틸 또는 에틸이고, R¹은 R⁵로 임의 치환될 수 있으며;

R²는 시클로펜틸이고;

m은 0이며;

R⁴는 -L-R⁸ 또는 R⁹이며;

L은 -O-CH₂CH₂- 또는 -CH₂CH₂-이고;

R⁵는 시아노이며;

R⁹는 술파모일, 메실, N-(메틸)카르바모일, N-(메실)아미노, 피페리딘-4-일-R³⁴-, 피페리딘-3-일-R³⁴-, 9-아자비시클로[3.3.1]논-3-일-R³⁴-, 피페라진-1-일-R³⁴-, 모르폴린-4-일-R³⁴-, 피롤리딘-1-일-R³⁴-, 1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일-R³⁴-, 1,4-디아제판-1-일-R³⁴- 및 1-피페리딘일-R³⁴- 중에서 선택되고; R⁹는 탄소 상에서 1 개 이상의 R³⁵로 임의 치환될 수 있으며, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 갖는 경우, 그 질소는 R³⁶으로 임의 치환될 수 있으며;

R²³는 메틸이고;

R³⁴는 직접 결합, -O-, -NH-, -NHC(O)-, -C(O)- 또는 -SO₂-이며;

R³⁵는 N,N-디메틸아미노이고;

R³⁶은 메틸 또는 에틸이다.

R²는 시클로펜틸이고;

m은 0이며;

R⁴는 -L-R⁸ 또는 R⁹이며;

L은 -O-CH₂CH₂- 또는 -CH₂CH₂-이고;

R⁵는 시아노이며;

R⁸은 디메틸아미노 또는 1-피페라진이고, 상기 1-피페라진일의 -NH- 부분은 R²³으로 임의 치환될 수 있으며;

R²³는 메틸이고;

R³⁴는 직접 결합, -O-, -NH-, -NHC(O)-, -C(O)- 또는 -SO₂-이며;

R³⁵는 N,N-디메틸아미노이고;

R³⁶은 메틸 또는 에틸이다.

R¹은 메틸, 에틸 및 시아노메틸 중에서 선택되고;

R²는 시클로펜틸이며;

m은 0이고;

R⁴는 (1-메틸피페리딘-4-일)카르바모일, (1-에틸피페리딘-4-일)카르바모일, 술파모일, 메실, 4-메틸피페라진-1-일, (1-메틸피페리딘-4-일)옥시, 모르폴린-4-일, 메실아미노, N-메틸카르바모일, 피롤리딘-1-일카르보닐, 1,1-디옥소티오모르폴린-4-일, (4-메틸피페라진-1-일)술포닐, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸, 4-메틸-1,4-디아제판-1-일, (1-메틸피페리딘-4-일)아미노, 4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일, (1-메틸피롤리딘-3-일)옥시, 2-(N,N-디메틸아미노)에톡시, 1-메틸피페리딘-4-일 및 (9-메틸-9-아자비시클로[3.3.1]논-3-일)카르바모일 중에서 선택된다.

또 다른 구체예에서, 하기 화학식 IA의 화합물인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:

화학식 IA

상기 식에서,

R³은 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 에텐일, 에틴일, 시클로프로필, 메틸티오, 에틸티오, N-메틸아미노, N,N-디메틸아미노, 아미노 및 메틸술포닐옥시 중에서 선택되고;

R¹, R², m 및 R⁴의 값은 전술한 바와 같다.

또 다른 구체예에서, R³이 메톡시 또는 에톡시이고, R¹, R², m 및 R⁴의 값이 전술한 바와 같은 화학식 IA의 화합물이 제공된다. 그러한 화합물은 목적 이외의 효소 활성, 예를 들면 CDK 활성을 매개할 수 있다. CDK 활성은 국제 특허 출원 공개 WO02/066481호에 기재된 분석을 사용하여 측정할 수 있다.

또 다른 구체예에서, R³이 메톡시 또는 에톡시이고, R¹이 메틸이며, R², m 및 R⁴의 값이 전술한 바와 같은 화학식 IA의 화합물이 제공된다.

그러므로, 또 다른 구체예에서, 전술한 바와 같은 화학식 IA의 화합물인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되며, 여기서:

R³은 메톡시 또는 에톡시이고;

R¹은 C_1-4알킬이고, R¹은 1 개 이상의 R⁵로 임의 치환될 수 있으며;

R²는 C₃ _- ₆시클로알킬이고;

m은 0이며;

R⁴는 -L-R⁸ 또는 R⁹이고;

L은 -X-C_1-2알킬렌-(식 중, X는 이중 결합 또는 -O-임)이며;

R⁵는 시아노이고;

R⁸은 N,N-(C_1-6알킬)₂아미노 또는 헤테로시클릴이며; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 가진 경우, 그 질소는 R²³으로 임의 치환될 수 있고;

R⁹는 술파모일, C_1-6알킬술포닐, N-(C_1-6알킬)카르바모일, N-[(C_1-6알킬)술포닐]아미노 및 헤테로시클릴-R³⁴- 중에서 선택되며; R⁹는 탄소 상에서 1 개 이상의 R³⁵로 임의 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 갖는 경우, 그 질소는 R³⁶으로 임의 치환될 수 있으며;

R²³ 및 R³⁶은 각각 독립적으로 C_1-6알킬이고;

R³⁴는 직접 결합, -O-, -NH-, -NHC(O)-, -C(O)- 또는 -SO₂-이며;

R³⁵는 N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂아미노이다.

또 다른 구체예에서, 전술한 바와 같은 화학식 IA의 화합물인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되며, 여기서:

R³은 메톡시 또는 에톡시이고;

R¹은 C_1-4알킬이며, R¹은 1 개 이상의 R⁵로 임의 치환될 수 있고;

R⁵는 시아노이며;

R²는 C_1-6알킬, C_3-6시클로알킬 또는 피페리딘일이고;

m은 0이며;

R⁴는 -L-R⁸ 또는 R⁹이고;

L은 -X-C_1-2알킬렌-(식 중, X는 이중 결합 또는 -O-임)이며;

R⁸은 N,N-(C_1-6알킬)₂아미노, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 가진 경우, 그 질소는 R²³으로 임의 치환될 수 있으며;

R⁹는 카르복시, 술파모일, C_3-6알콕시, C_1-6알킬술포닐, N-(C_1-6알킬)카르바모일, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂카르바모일, N-[(C₁ _- ₆알킬)술포닐]아미노, C₄ _- ₁₂카르보시클릴-R³³- 및 헤테로시클릴-R³⁴- 중에서 선택되고; R⁹는 탄소 상에서 1 개 이상의 R³⁵로 임의 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 갖는 경우, 그 질소는 R³⁶으로 임의 치환될 수 있으며;

R³⁵는 독립적으로 N,N-(C_1-6알킬)₂아미노 및 헤테로시클릴 중에서 선택되고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 가진 경우, 그 질소는 R⁴⁹로 임의 치환될 수 있으며;

R⁵²는 메톡시이며;

R⁴⁹ 및 R⁵³은 각각 독립적으로 C_1-6알킬이다.

R³은 메톡시 또는 에톡시이고;

R¹은 메틸, 에틸 및 시아노메틸 중에서 선택되며;

R²는 이소프로필, 시클로펜틸 또는 피페리딘-4-일이고;

m은 0이며;

R⁴는 -L-R⁸ 또는 R⁹이고;

L은 -X-C_1-2알킬렌-(식 중, X는 이중 결합 또는 -O-임)이며;

R⁸은 N,N-(C_1-6알킬)₂아미노, 페닐 또는 피페라진일이고; 상기 피페라진일은 질소 상에서 R²³으로 임의 치환될 수 있으며;

R⁹는 카르복시, 술파모일, C_3-6알콕시, C_1-6알킬술포닐, N-(C_1-6알킬)카르바모일, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂카르바모일, N-[(C₁ _- ₆알킬)술포닐]아미노, 시클로헥실-R³³-, 페닐-R³³- 및 헤테로시클릴-R³⁴- 중에서 선택되며; 상기 헤테로시클릴은 피페리딘일, 피페라진일, 모르폴린일, 피롤리딘일, 1,1-디옥소-1,4-티아지난일, 9-아조비시클로[3.3.1]노닐, 1,4-디아제판일, 옥사졸일 및 피라졸일 중에서 선택되고; R⁹는 탄소 상에서 1 개 이상의 R³⁵로 임의 치환될 수 있으며, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 갖는 경우, 그 질소는 R³⁶으로 임의 치환될 수 있고;

R³⁵는 N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂아미노이거나, 또는 이미다졸일, 피롤리딘일, 피페리딘일 및 피페라진일 중에서 선택되는 헤테로시클릴이며; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 가진 경우, 그 질소는 R⁴⁹로 임의 치환될 수 있고;

R²³ 및 R³⁶은 독립적으로 C_1-6알킬 및 피페리딘일 중에서 선택되며, R²³ 및 R³⁶은 독립적으로 탄소 상에서 1 개 이상의 R⁵²로 임의 치환될 수 있으며, 상기 피페리딘일이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R⁵³으로 임의 치환될 수 있고;

R⁵²는 메톡시이고;

R⁴⁹ 및 R⁵³은 각각 독립적으로 C_1-6알킬이다.

R³은 메톡시 또는 에톡시이고;

R¹은 메틸, 에틸 및 시아노메틸 중에서 선택되며;

R²는 이소프로필, 시클로펜틸 또는 피페리딘-4-일이고;

m은 0이며;

R³은 메톡시 또는 에톡시이고;

R¹은 메틸 또는 에틸이며, R¹은 R⁵로 임의 치환될 수 있고;

R²는 시클로펜틸이며;

m은 0이고;

R⁴는 -L-R⁸ 또는 R⁹이며;

L은 -O-CH₂CH₂- 또는 -CH₂CH₂-이고;

R⁵는 시아노이며;

R²³는 메틸이고;

R³⁴는 직접 결합, -O-, -NH-, -NHC(O)-, -C(O)- 또는 -SO₂-이며;

R³⁵는 N,N-디메틸아미노이고;

R³⁶은 메틸 또는 에틸이다.

또 다른 구체예에서, 하기 화학식 IA의 화합물인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되며, 여기서:

R³은 메톡시 또는 에톡시이고;

R¹은 메틸, 에틸 및 시아노메틸이며;

R²는 시클로펜틸이고;

m은 0이며;

본 발명의 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 실시예 중 임의의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.

또 다른 구체예에서, 4-[(9-시클로펜틸-7-메틸-8-옥소-8,9-디히드로-7H-푸린-2-일)아미노]-3-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드, 4-[(9-시클로펜틸-7-메틸-8-옥소-8,9-디히드로-7H-푸린-2-일)아미노]-3-메틸벤젠술폰아미드, 9-시클로펜틸-2-{[2-플루오로-4-(메틸술포닐)페닐]아미노}-7-메틸-7,9-디히드로-8H-푸린-8-온, 9-시클로펜틸-2-{[2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}-7-메틸-7,9-디히드로-8H-푸린-8-온, 9-시클로펜틸-2-({2-메톡시-4-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}아미노)-7-메틸-7,9-디히드로-8H-푸린-8-온, 9-시클로펜틸-2-[(2-메톡시-4-모르폴린-4-일페닐)아미노]-7-메틸-7,9-디히드로-8H-푸린-8-온, N-{4-[(9-시클로펜틸-7-메틸-8-옥소-8,9-디히드로-7H-푸린-2-일)아미노]-3-메톡시페닐}메탄술폰아미드, 4-[(9-시클로펜틸-7-메틸-8-옥소-8,9-디히드로-7H-푸린-2-일)아미노]-2-플루오로-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드, 4-[(9-시클로펜틸-7-메틸-8-옥소-8,9-디히드로-7H-푸린-2-일)아미노]-3-메톡시-N-메틸벤즈아미드, 9-시클로펜틸-2-{[2-메톡시-4-(피롤리딘-1-일카르보닐)페닐]아미노}-7-메틸-7,9-디히드로-8H-푸린-8-온, 4-[(9-시클로펜틸-7-메틸-8-옥소-8,9-디히드로-7H-푸린-2-일)아미노]벤젠술폰아미드, 9-시클로펜틸-2-{[4-(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)페닐]아미노}-7-메틸-7,9-디히드로-8H-푸린-8-온, 9-시클로펜틸-7-메틸-2-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)술포닐]페닐}아미노)-7,9-디히드로-8H-푸린-8-온, 4-[(9-시클로펜틸-7-메틸-8-옥소-8,9-디히드로-7H-푸린-2-일)아미노]-3-메톡시-N-(9-메틸-9-아자비시클로[3.3.1]논-3-일)벤즈아미드, 3-클로로-4-[(9-시클로펜틸-7-메틸-8-옥소-8,9-디히드로-7H-푸린-2-일)아미노]-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드, 4-[(9-시클로펜틸-7-메틸-8-옥소-8,9-디히드로-7H-푸린-2-일)아미노]-3-플루오로-N-(9-메틸-9-아자비시클로[3.3.1]논-3-일)벤즈아미드, 4-[(9-시클로펜틸-7-메틸-8-옥소-8,9-디히드로-7H-푸린-2-일)아미노]-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-2,5-디플루오로벤즈아미드, 2-{[2-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}-9-시클로펜틸-7-메틸-7,9-디히드로-8H-푸린-8-온, 9-시클로펜틸-7-메틸-2-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}-7,9-디히드로-8H-푸린-8-온, 9-시클로펜틸-2-{[2-메톡시-4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐]아미노}-7-메틸-7,9-디히드로-8H-푸린-8-온, 9-시클로펜틸-2-{[2-에톡시-4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐]아미노}-7-메틸-7,9-디히드로-8H-푸린-8-온, 9-시클로펜틸-2-({2-메톡시-4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]페닐}아미노)-7-메틸-7,9-디히드로-8H-푸린-8-온, 9-시클로펜틸-2-({4-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-2-에톡시페닐}아미노)-7-메틸-7,9-디히드로-8H-푸린-8-온, 9-시클로펜틸-2-({2-메톡시-4-[(1-메틸피롤리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)-7-메틸-7,9-디히드로-8H-푸린-8-온, 9-시클로펜틸-2-({4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-에톡시페닐}아미노)-7-메틸-7,9-디히드로-8H-푸린-8-온, 9-시클로펜틸-2-({2-에톡시-4-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}아미노)-7-메틸-7,9-디히드로-8H-푸린-8-온, 9-시클로펜틸-2-(2-메톡시-4-[{2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]페닐}아미노)-7-메틸-7,9-디히드로-8H-푸린-8-온, 9-시클로펜틸-2-{[2-메톡시-4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐]아미노}-7-메틸-7,9-디히드로-8H-푸린-8-온, 9-시클로펜틸-7-에틸-2-{[2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}-7,9-디히드로-8H-푸린-8-온, 9-시클로펜틸-7-에틸-2-({2-메톡시-4-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}아미노)-7,9-디히드로-8H-푸린-8-온, 4-[(9-시클로펜틸-7-에틸-8-옥소-8,9-디히드로-7H-푸린-2-일)아미노]-3-메톡시-N-메틸벤즈아미드, 9-시클로펜틸-7-에틸-2-{[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]아미노}-7,9-디히드로-8H-푸린-8-온, 4-[(9-시클로펜틸-7-에틸-8-옥소-8,9-디히드로-7H-푸린-2-일)아미노]-3-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드, 4-[(9-시클로펜틸-7-에틸-8-옥소-8,9-디히드로-7H-푸린-2-일)아미노]벤젠술폰아미드, [9-시클로펜틸-2-({2-메톡시-4-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}아미노)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-푸린-7-일]아세토니트릴, (9-시클로펜틸-2-{[2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}-8-옥소-8,9-디히드로-7H-푸린-7-일)아세토니트릴, 4-{[7-(시아노메틸)-9-시클로펜틸-8-옥소-8,9-디히드로-7H-푸린-2-일]아미노}-3-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드 및 4-{[7-(시아노메틸)-9-시클로펜틸-8-옥소-8,9-디히드로-7H-푸린-2-일]아미노}벤젠술폰아미드 중에서 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.

또 다른 구체예에서, 2-플루오로-4-[(9-이소프로필-7-메틸-8-옥소-8,9-디히드로-7H-푸린-2-일)아미노]-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드, 4-[(9-이소프로필-7-메틸-8-옥소-8,9-디히드로-7H-푸린-2-일)아미노]-3-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드, 4-[(9-이소프로필-7-메틸-8-옥소-8,9-디히드로-7H-푸린-2-일)아미노]-3-메톡시-N-메틸벤즈아미드, 9-이소프로필-2-({2-메톡시-4-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}아미노)-7-메틸-7,9-디히드로-8H-푸린-8-온, 9-이소프로필-2-({2-메톡시-4-[(1-메틸피롤리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)-7-메틸-7,9-디히드로-8H-푸린-8-온, 9-이소프로필-2-{[2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}-7-메틸-7,9-디히드로-8H-푸린-8-온, 2-{[4-(4-에틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐]아미노}-9-이소프로필-7-메틸-7,9-디히드로-8H-푸린-8-온, 2-{[2-에톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}-9-이소프로필-7-메틸-7,9-디히드로-8H-푸린-8-온, 9-이소프로필-2-{[2-메톡시-4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐]아미노}-7-메틸-7,9-디히드로-8H-푸린-8-온, 9-이소프로필-2-{[2-메톡시-4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐]아미노}-7-메틸-7,9-디히드로-8H-푸린-8-온, 4-[(9-시클로펜틸-7-메틸-8-옥소-8,9-디히드로-7H-푸린-2-일)아미노]-3-메톡시벤조산, 9-시클로펜틸-2-({2-메톡시-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}아미노)-7-메틸-7,9-디히드로-8H-푸린-8-온, 9-시클로펜틸-2-[(2-메톡시-4-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일]카르보닐}페닐)아미노]-7-메틸-7,9-디히드로-8H-푸린-8-온, 4-[(9-시클로펜틸-7-메틸-8-옥소-8,9-디히드로-7H-푸린-2-일)아미노]-N-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-3-메톡시벤즈아미드, 4-[(9-시클로펜틸-7-메틸-8-옥소-8,9-디히드로-7H-푸린-2-일)아미노]-N-[(1-이소프로필피롤리딘-3-일)메틸]-3-메톡시-N-메틸벤즈아미드, 4-[(9-시클로펜틸-7-메틸-8-옥소-8,9-디히드로-7H-푸린-2-일)아미노]-N-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-메톡시-N-메틸벤즈아미드, 9-시클로펜틸-2-[(4-{[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-메톡시페닐)아미노]-7-메틸-7,9-디히드로-8H-푸린-8-온, 9-시클로펜틸-2-({2-메톡시-4-[(4-피롤리딘-1-일페페리딘-1-일)카르보닐]페닐}아미노)-7-메틸-7,9-디히드로-8H-푸린-8-온, 9-시클로펜틸-2-[(2-메톡시-4-{[(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]카르보닐}아미노]-7-메틸-7,9-디히드로-8H-푸린-8-온, 4-[(9-시클로펜틸-7-메틸-8-옥소-8,9-디히드로-7H-푸린-2-일)아미노]-N-[4-(디메틸아미노)시클로헥실]-3-메톡시벤즈아미드, 4-[(9-시클로펜틸-7-메틸-8-옥소-8,9-디히드로-7H-푸린-2-일)아미노]-3-메톡시-N-[1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]벤즈아미드, 4-[(9-시클로펜틸-7-메틸-8-옥소-8,9-디히드로-7H-푸린-2-일)아미노]-N-[(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸]-3-메톡시벤즈아미드, 4-[(9-시클로펜틸-7-메틸-8-옥소-8,9-디히드로-7H-푸린-2-일)아미노]-N-[4-(디메틸아미노)부틸]-3-메톡시벤즈아미드, 4-[(9-시클로펜틸-7-메틸-8-옥소-8,9-디히드로-7H-푸린-2-일)아미노]-N-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-메톡시벤즈아미드, 4-[(9-시클로펜틸-7-메틸-8-옥소-8,9-디히드로-7H-푸린-2-일)아미노]-3-메톡시-N-(2-피페리딘-1-일에틸)벤즈아미드, 4-[(9-시클로펜틸-7-메틸-8-옥소-8,9-디히드로-7H-푸린-2-일)아미노]-3-메톡시-N-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]벤즈아미드, 4-[(9-시클로펜틸-7-메틸-8-옥소-8,9-디히드로-7H-푸린-2-일)아미노]-3-메톡시-N,N-디메틸벤즈아미드, 4-[(9-시클로펜틸-7-메틸-8-옥소-8,9-디히드로-7H-푸린-2-일)아미노]-3-메톡시-N-(4-피롤리딘-1-일부틸)벤즈아미드, 4-[(9-시클로펜틸-7-메틸-8-옥소-8,9-디히드로-7H-푸린-2-일)아미노]-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-3-메톡시벤즈아미드, 4-[(9-시클로펜틸-7-메틸-8-옥소-8,9-디히드로-7H-푸린-2-일)아미노]-3-메톡시-N-[(3R)-피롤리딘-3-일]벤즈아미드, 4-[(9-시클로펜틸-7-메틸-8-옥소-8,9-디히드로-7H-푸린-2-일)아미노]-3-메톡시-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]벤즈아미드, 2-{[2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}-7-메틸-9-피페리딘-4-일-7,9-디히드로-8H-푸린-8-온, 2-[(4-벤조일페닐)아미노]-9-시클로펜틸-7-메틸-7,9-디히드로-8H-푸린-8-온, 2-[(3-클로로-4-모르폴린-4-일페닐)아미노]-9-시클로펜틸-7-메틸-7,9-디히드로-8H-푸린-8-온, 9-시클로펜틸-2-{[4-(2-히드록시에틸)페닐]아미노}-7-메틸-7,9-디히드로-8H-푸린-8-온, 9-시클로펜틸-2-[(4-이소프로폭시페닐)아미노]-7-메틸-7,9-디히드로-8H-푸린-8-온, 9-시클로펜틸-7-메틸-2-[(4-페녹시페닐)아미노]-7,9-디히드로-8H-푸린-8-온, 9-시클로펜틸-7-메틸-2-{[4-(1.3-옥사졸-5-일)페닐]아미노}-7,9-디히드로-8H-푸린-8-온, 9-시클로펜틸-7-메틸-2-[(4-피페리딘-1-일페닐)아미노]-7,9-디히드로-8H-푸린-8-온, 2-[(4-벤질페닐)아미노]-9-시클로펜틸-7-메틸-7,9-디히드로-8H-푸린-8-온, 9-시클로펜틸-7-메틸-2-{[4-(1H-피라졸-1-일)페닐]아미노}-7,9-디히드로-8H-푸린-8-온 및 9-시클로펜틸-7-메틸-2-[(4-모르폴린-4-일페닐)아미노]-7,9-디히드로-8H-푸린-8-온 중에서 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.

또 다른 구체예에서, 4-[(9-시클로펜틸-7-메틸-8-옥소-8,9-디히드로-7H-푸린-2-일)아미노]-3-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드; 9-시클로펜틸-2-{[2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}-7-메틸-7,9-디히드로-8H-푸린-8-온; 9-시클로펜틸-2-({2-메톡시-4-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}아미노)-7-메틸-7,9-디히드로-8H-푸린-8-온; 9-시클로펜틸-2-[(2-메톡시-4-모르폴린-4-일페닐)아미노]-7-메틸-7,9-디히드로-8H-푸린-8-온; N-{4-[(9-시클로펜틸-7-메틸-8-옥소-8,9-디히드로-7H-푸린-2-일)아미노]-3-메톡시페닐}메탄술폰아미드; 4-[(9-시클로펜틸-7-메틸-8-옥소-8,9-디히드로-7H-푸린-2-일)아미노]-3-메톡시-N-메틸벤즈아미드; 9-시클로펜틸-2-{[2-메톡시-4-(피롤리딘-1-일카르보닐)페닐]아미노}-7-메틸-7,9-디히드로-8H-푸린-8-온; 4-[(9-시클로펜틸-7-메틸-8-옥소-8,9-디히드로-7H-푸린-2-일)아미노]-3-메톡시-N-(9-메틸-9-아자비시클로[3.3.1]논-3-일)벤즈아미드; 9-시클로펜틸-2-{[2-메톡시-4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐]아미노}-7-메틸-7,9-디히드로-8H-푸린-8-온; 9-시클로펜틸-2-{[2-에톡시-4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐]아미노}-7-메틸-7,9-디히드로-8H-푸린-8-온; 9-시클로펜틸-2-({2-메톡시-4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]페닐}아미노)-7-메틸-7,9-디히드로-8H-푸린-8온; 9-시클로펜틸-2-({4-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-2-에톡시페닐}아미노)-7-메틸-7,9-디히드로-8H-푸린-8-온; 9-시클로펜틸-2-({2-메톡시-4-[(1-메틸피롤리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)-7-메틸-7,9-디히드로-8H-푸린-8-온; 9-시클로펜틸-2-({4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-에톡시페닐}아미노)-7-메틸-7,9-디히드로-8H-푸린-8-온; 9-시클로펜틸-2-({2-에톡시-4-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}아미노)-7-메틸-7,9-디히드로-8H-푸린-8-온; 9-시클로펜틸-2-({2-메톡시-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]페닐}아미노)-7-메틸-7,9-디히드로-8H-푸린-8-온; 9-시클로펜틸-2-{[2-메톡시-4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐]아미노}-7-메틸-7,9-디히드로-8H-푸린-8-온; 9-시클로펜틸-7-에틸-2-{[2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}-7,9-디히드로-8H-푸린-8-온; 9-시클로펜틸-7-에틸-2-({2-메톡시-4-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}아미노)-7,9-디히드로-8H-푸린-8-온; 4-[(9-시클로펜틸-7-에틸-8-옥소-8,9-디히드로-7H-푸린-2-일)아미노]-3-메톡시-N-메틸벤즈아미드; 9-시클로펜틸-7-에틸-2-{[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]아미노}-7,9-디히드로-8H-푸린-8-온; 4-[(9-시클로펜틸-7-에틸-8-옥소-8,9-디히드로-7H-푸린-2-일)아미노]-3-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드; [9-시클로펜틸-2-({2-메톡시-4-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}아미노)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-푸린-7-일]아세토니트릴; (9-시클로펜틸-2-{[2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}-8-옥소-8,9-디히드로-7H-푸린-7-일)아세토니트릴 및 4-{[7-(시아노메틸)-9-시클로펜틸-8-옥소-8,9-디히드로-7H-푸린-2-일]아미노}-3-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드 중에서 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.

또 다른 구체예에서, 4-[(9-이소프로필-7-메틸-8-옥소-8,9-디히드로-7H-푸린-2-일)아미노]-3-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드; 4-[(9-이소프로필-7-메틸-8-옥소-8,9-디히드로-7H-푸린-2-일)아미노]-3-메톡시-N-메틸벤즈아미드; 9-이소프로필-2-({2-메톡시-4-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}아미노)-7-메틸-7,9-디히드로-8H-푸린-8-온; 9-이소프로필-2-({2-메톡시-4-[(1-메틸피롤리딘-3-일)옥시]페닐}아미노)-7-메틸-7,9-디히드로-8H-푸린-8-온; 9-이소프로필-2-{[2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}-7-메틸-7,9-디히드로-8H-푸린-8-온; 2-{[4-(4-에틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐]아미노}-9-이소프로필-7-메틸-7,9-디히드로-8H-푸린-8-온; 2-{[2-에톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}-9-이소프로필-7-메틸-7,9-디히드로-8H-푸린-8-온; 9-이소프로필-2-{[2-메톡시-4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐]아미노}-7-메틸-7,9-디히드로-8H-푸린-8-온; 9-이소프로필-2-{[2-메톡시-4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐]아미노}-7-메틸-7,9-디히드로-8H-푸린-8-온; 4-[(9-시클로펜틸-7-메틸-8-옥소-8,9-디히드로-7H-푸린-2-일)아미노]-3-메톡시벤조산; 9-시클로펜틸-2-({2-메톡시-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}아미노)-7-메틸-7,9-디히드로-8H-푸린-8-온; 9-시클로펜틸-2-[(2-메톡시-4-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일]카르보닐}페닐)아미노]-7-메틸-7,9-디히드로-8H-푸린-8-온; 4-[(9-시클로펜틸-7-메틸-8-옥소-8,9-디히드로-7H-푸린-2-일)아미노]-N-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-3-메톡시벤즈아미드; 4-[(9-시클로펜틸-7-메틸-8-옥소-8,9-디히드로-7H-푸린-2-일)아미노]-N-[(1-이소프로필피롤리딘-3-일)메틸]-3-메톡시-N-메틸벤즈아미드; 4-[(9-시클로펜틸-7-메틸-8-옥소-8,9-디히드로-7H-푸린-2-일)아미노]-N-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-메톡시-N-메틸벤즈아미드; 9-시클로펜틸-2-[(4-{[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]카르보닐}-2-메톡시페닐)아미노]-7-메틸-7,9-디히드로-8H-푸린-8-온; 9-시클로펜틸-2-({2-메톡시-4-[(4-피롤리딘-1-일페페리딘-1-일)카르보닐]페닐}아미노)-7-메틸-7,9-디히드로-8H-푸린-8-온; 9-시클로펜틸-2-(2-메톡시-4-{[(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]카르보닐}아미노]-7-메틸-7,9-디히드로-8H-푸린-8-온; 4-[(9-시클로펜틸-7-메틸-8-옥소-8,9-디히드로-7H-푸린-2-일)아미노]-N-[4-(디메틸아미노)시클로헥실]-3-메톡시벤즈아미드; 4-[(9-시클로펜틸-7-메틸-8-옥소-8,9-디히드로-7H-푸린-2-일)아미노]-3-메톡시-N-[1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]벤즈아미드; 4-[(9-시클로펜틸-7-메틸-8-옥소-8,9-디히드로-7H-푸린-2-일)아미노]-N-[(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸]-3-메톡시벤즈아미드; 4-[(9-시클로펜틸-7-메틸-8-옥소-8,9-디히드로-7H-푸린-2-일)아미노]-N-[4-(디메틸아미노)부틸]-3-메톡시벤즈아미드; 4-[(9-시클로펜틸-7-메틸-8-옥소-8,9-디히드로-7H-푸린-2-일)아미노]-N-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-메톡시벤즈아미드; 4-[(9-시클로펜틸-7-메틸-8-옥소-8,9-디히드로-7H-푸린-2-일)아미노]-3-메톡시-N-(2-피페리딘-1-일에틸)벤즈아미드; 4-[(9-시클로펜틸-7-메틸-8-옥소-8,9-디히드로-7H-푸린-2-일)아미노]-3-메톡시-N-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]벤즈아미드; 4-[(9-시클로펜틸-7-메틸-8-옥소-8,9-디히드로-7H-푸린-2-일)아미노]-3-메톡시-N,N-디메틸벤즈아미드; 4-[(9-시클로펜틸-7-메틸-8-옥소-8,9-디히드로-7H-푸린-2-일)아미노]-3-메톡시-N-(4-피롤리딘-1-일부틸)벤즈아미드; 4-[(9-시클로펜틸-7-메틸-8-옥소-8,9-디히드로-7H-푸린-2-일)아미노]-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-3-메톡시벤즈아미드; 4-[(9-시클로펜틸-7-메틸-8-옥소-8,9-디히드로-7H-푸린-2-일)아미노]-3-메톡시-N-[(3R)-피롤리딘-3-일]벤즈아미드; 4-[(9-시클로펜틸-7-메틸-8-옥소-8,9-디히드로-7H-푸린-2-일)아미노]-3-메톡시-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]벤즈아미드 및 2-{[2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}-7-메틸-9-피페리딘-4-일-7,9-디히드로-8H-푸린-8-온 중에서 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.

본 발명의 다른 양태는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법을 제공하며, 상기 방법은

공정 a)

하기 화학식 II의 푸린온을 하기 화학식 III의 아닐린과 반응시키는 단계:

화학식 II

화학식 III

(상기 식에서, L¹은 치환기이고, R¹, R², m, R³, R⁴ 및 n의 값은 상기 정의된 바와 같다);

공정 b)

하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키는 단계:

화학식 IV

화학식 V

(상기 식에서, T는 O 또는 S이고, R^X1 및 R^X2는 각각 독립적으로 C₁ _- ₆알킬, C₃ _-6시클로알킬 중에서 선택되거나, 또는 R^X1과 R^X2는 이들이 부착된 질소와 함께 피롤리딘 또는 피페리딘 고리를 형성하며, R¹, R², m, R³, R⁴ 및 n의 값은 상기 정의된 바와 같다);

공정 c)

하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시키는 단계:

화학식 VI

화학식 VII

(상기 식에서, L²는 치환기이고, R¹, R², m, R³, R⁴ 및 n의 값은 상기 정의된 바와 같다);

공정 d)

하기 화학식 VIII의 푸린온을 하기 화학식 IX의 화합물과 반응시키는 단계:

화학식 VIII

화학식 IX

(상기 식에서, L³은 치환기이고, R¹, R², m, R³, R⁴ 및 n의 값은 상기 정의된 바와 같다);

공정 e)

하기 화학식 X의 푸린온을 하기 화학식 IX의 화합물과 반응시키는 단계:

화학식 X

화학식 XI

(상기 식에서, L⁴는 치환기이고, R¹, R², m, R³, R⁴ 및 n의 값은 상기 정의된 바와 같다); 또는

공정 f)

하기 화학식 XII의 피리미딘을 하기 화학식 XIII의 화합물과 반응시키는 단계:

화학식 XII

화학식 XIII

(상기 식에서, L⁵ 및 L⁶은 치환기이고, R¹, R², m, R³, R⁴ 및 n의 값은 상기 정의된 바와 같다);

및 임의로 임의의 보호기를 제거하여 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계를 포함하며,

그 후, 임의로

i) 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 다른 화합물로 전환시키는 단계;

ii) 약학적으로 허용 가능한 염을 형성하는 단계

중 하나 또는 둘을 실행하는 단계를 포함한다.

상기 공정에 관한 추가 정보는 하기에 제공한다.

공정 a)

L¹에 적절한 값의 예로는 할로, 예컨대 클로로, 브로모 또는 요오도; 또는 임의로 플루오르화된 알킬술포닐옥시, 예컨대 메탄술포닐옥시 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시기; 또는 임의 치환된 아릴술포닐옥시기를 들 수 있으며, 여기서 상기 임의 치환은 아릴 고리 상에서 이루어지고, 상기 임의 치환기는 C_1-3알킬, 할로 및 니트로 중에서 선택되는 1 개 이상의 단위를 포함하여, 예를 들면 페닐-4-술포닐옥시 또는 톨루엔-4-술포닐옥시기를 제공한다.

화학식 II의 푸린온 및 화학식 III의 아닐린은 용매의 부재 하에 또는 극성 용매, 예를 들면 N-메틸피롤리돈과 같은 비양성자성 용매 또는 이소프로판올과 같은 양성자성 용매를 사용하여, 140 내지 190℃ 범위의 온도로 마이크로웨이브 또는 통상의 가열 수단을 사용하여, 임의로 적절한 산, 예컨대 p-톨루엔술폰산과 같은 술폰산 또는 예를 들어 염산과 같은 광산을 사용하여 함께 반응시킬 수 있다. L¹이 클로로인 화학식 II의 푸린온은 하기 반응식 1에 따라 제조할 수 있다.

반응식 1

화학식 III의 아닐린은 시중 구입 가능한 화합물이며, 또는 이들은 문헌 상에 공지되어 있거나, 이들은 당업계에 알려진 표준 공정에 의해 제조된다.

공정 b)

화학식 IV의 화합물 및 화학식 V의 화합물은 적절한 용매, 예를 들면 N-메틸피롤리돈과 같은 극성 비양성자성 용매 또는 예를 들면 부탄올과 같은 극성 양성자성 용매 중에, 약 150 내지 170℃의 온도로 통상적으로 또는 마이크로웨이브에서 가열하면서, 적절한 염기, 예를 들면 알칼리 금속 수소화물 염기, 예컨대 수소화나트륨, 또는 예를 들면 알콕시드 염기, 예컨대 메톡시화나트륨, 또는 예를 들면 무기 탄산염 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재 하에 함께 반응시킬 수 있다.

T가 O이고, R^X1 및 R^X2가 메틸인 화학식 V의 화합물은 하기 반응식 2에 따라 제조할 수 있다:

반응식 2

화학식 IV 및 Va의 화합물은 시중 구입 가능한 화합물이며, 또는 이들은 문헌 상에 공지되어 있거나, 이들은 당업계에 알려진 표준 공정에 의해 제조된다.

공정 c)

L²에 적절한 값은, 예를 들면 브로모 또는 요오도, 또는 술포닐옥시기, 예를 들면 플루오로로 임의 치환된 C_1-6알킬술포닐옥시기, 예컨대 트리플루오로메탄술포닐옥시기이다.

화학식 VI의 화합물 및 화학식 VII의 아민은 표준 부흐발트 조건(예를 들면, 문헌[J. Am. Chem. Soc., 118, 7215; J. Am. Chem. Soc., 119, 8451; J. Org. Chem., 62, 1568 and 6066] 참조) 하에서, 예를 들면 아세트산 팔라듐과 같은 팔라듐 공급원의 존재 하에, 적절한 용매, 예를 들면 톨루엔, 벤젠 또는 크실렌과 같은 비양성자성 방향족 용매 중에서 적절한 용매, 예를 들면 알칼리 금속 탄산염 염기, 예컨대 탄산세슘 또는 알콕시드 염기, 예컨대 칼륨-t-부톡시드와 함께, 적절한 리간드, 예컨대 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸의 존재 하에 25 내지 80℃ 범위의 온도에서 반응시킬 수 있다.

화학식 VI의 화합물의 합성은 반응식 1에 기재되어 있다.

화학식 VII의 화합물은 시중 구입 가능한 화합물이며, 또는 이들은 문헌 상에 공지되어 있거나, 이들은 당업계에 알려진 표준 공정에 의해 제조된다.

공정 d) 및 e)

L³ 및 L⁴에 적절한 값의 예로는 할로, 예컨대 클로로, 브로모 또는 요오도; 또는 임의로 플루오르화된 알킬술포닐옥시, 예컨대 메탄술포닐옥시 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시기; 또는 임의 치환된 아릴술포닐옥시기를 들 수 있으며, 여기서 상기 임의 치환은 아릴 고리 상에서 이루어지고, 상기 임의 치환기는 C_1-3알킬, 할로 및 니트로 중에서 선택되는 1 개 이상의 단위를 포함하여, 예를 들면 페닐-4-술포닐옥시 또는 톨루엔-4-술포닐옥시기를 제공한다.

화학식 VIII의 화합물 및 화학식 IX의 화합물은, 일반적으로 염기, 예컨대 트리에틸아민과 같은 3차 아민 염기, 또는 예컨대 피리딘과 같은 방향족 염기, 또는 금속 탄산염 또는 알칼리 금속 수소화물과 같은 무기 염기의 사용을 수반하는, 당업계에 널리 알려져 있는 표준 알킬화 조건 하에서 함께 반응시킬 수 있다. 화학식 VIII의 화합물 어디엔가 충분히 염기성인 기가 존재한다면 염기는 필요하지 않을 수 있다.

공정 f)

L⁵ 및 L⁶의 적절한 값은 할로, 예를 들면 클로로 또는 브로모, 또는 임의 치환 히드로카르빌옥시기, 예를 들면 임의 치환 C₁ _- ₆알콕시기, 또는 임의 치환 아릴옥시기, 예컨대 페녹시기, 또는 예를 들면 대형 알칸오일옥시기, 예컨대 t-부틸알칸오일옥시기 또는 다른 공지된 이탈기, 예컨대 이미다조일기를 포함한다. L⁵ 및 L⁶이 적정하게 취할 수 있는 가능한 값들을 모두 열거하는 것은 불가능하며, 당업자라면, 어떤 값이 이 유형의 반응에 적절할 것이라는 것을 잘 알고 있을 것이다.

화학식 XII의 화합물 및 화학식 XIII의 화합물은 적절한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란과 같은 에테레알 용매, 예를 들면 트리에틸아민과 같은 3차 아민 염기, 또는 예를 들면 피리딘과 같은 방향족 염기의 존재 하에, 임의로 친핵성 촉매, 예컨대 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘의 존재 하에 함께 반응시킬 수 있다. 이 유형의 전환을 위한 반응 조건은 당업계에 널리 알려져 있다.

본 발명의 화합물에서 다양한 고리 치환기 중 일부는 전술한 공정 이전 또는 직후에 표준 방향족 치환 반응에 의해 도입되거나 통상적인 작용기 변형에 의해 발생될 수 있으며, 그 자체로 본 발명의 공정 양태에 포함됨을 이해해야 한다. 그러한 반응 및 변형은, 예를 들면 방향족 치환 반응에 의한 치환기의 도입, 치환기의 환원, 치환기의 알킬화 및 치환기의 산화를 포함한다. 그러한 절차를 위한 시약 및 반응 조건은 화학 분야에 널리 알려져 있다.

또한, 본 명세서에서 언급된 반응 중 일부는 화합물 내 임의의 민감성 기를 보호할 것이 필요/요망될 수 있음을 이해해야 한다. 보호가 필요 또는 요망되는 경우 및 적절한 보호 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 통상의 보호기는 표준 관례(예시를 위하여, 문헌[T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991] 참조)에 따라서 사용할 수 있다. 따라서, 반응물이 아미노, 카르복시 또는 히드록시와 같은 기를 포함하는 경우, 본 명세서에서 언급된 반응 중 일부에서 상기 기를 보호할 것이 요망될 것이다.

아미노 또는 알킬아미노기에 적절한 보호기의 예로는 아실기, 예를 들면 알칸오일기, 예컨대 아세틸, 알콕시카르보닐기, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐기, 아릴메톡시카르보닐기, 예컨대 벤질옥시카르보닐, 또는 아로일기, 예컨대 벤조일이 있다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 보호기의 선택에 따라 불가피하게 달라진다. 따라서, 예를 들면 아실기, 예컨대 알칸오일 또는 알콕시카르보닐기 또는 아로일기는, 예를 들면 적절한 염기, 예컨대 알킬리 금속 수산화물, 예를 들면 수산화리튬 또는 수산화나트륨으로 가수분해함으로써 제거할 수 있다. 대안으로, 아실기, 예컨대 t-부톡시카르보닐기는, 예를 들면 염산, 황산 또는 인산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 적절한 산으로 처리함으로써 제거될 수 있으며, 아릴메톡시카르보닐기, 예컨대 벤질옥시카르보닐기는, 예를 들면 탄소상 팔라듐과 같은 촉매 상에서 수소화하거나, 또는 루이스산, 예를 들면 보론 트리스(트리플루오로아세테이트)로 처리함으로써 제거될 수 있다. 1차 아미노기에 적절한 대안의 보호기는, 예를 들면 알킬아민, 예컨대 디메틸아미노프로필아민으로, 또는 히드라진으로 처리함으로써 제거될 수 있는 프탈로일기이다.

히드록시기에 적절한 보호기의 예로는 아실기, 예를 들면 알칸오일기, 예컨대 아세틸, 아로일기, 예컨대 벤조일이 있다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 보호기의 선택에 따라 불가피하게 달라질 것이다. 따라서, 예를 들면 아실기, 예컨대 알칸오일 또는 아로일기는, 예를 들면 적절한 염기, 예컨대 알킬리 금속 수산화물, 예를 들면 수산화리튬 또는 수산화나트륨으로 가수분해함으로써 제거할 수 있다. 대안으로, 아릴메틸기, 예컨대 벤질기는, 예를 들면 탄소상 팔라듐과 같은 촉매 상에서 수소화함으로써 제거될 수 있다.

카르복시기에 적절한 보호기의 예로는 에스테르화기, 예를 들면 수산화나트륨과 같은 염기로 가수분해함으로써 제거될 수 있는 메틸 또는 에틸기, 또는 예를 들면 산, 예컨대 트리플루오로아세트산과 같은 유기산으로 처리함으로써 제거될 수 있는 t-부틸기, 또는 예를 들면 탄소상 팔라듐과 같은 촉매 상에서 수소화함으로써 제거될 수 있는 벤질기가 있다.

보호기는 화학 분야에 널리 알려져 있는 통상의 기술을 사용하여 합성 중 임의의 용이한 단계에서 제거될 수 있다.

전술한 바와 같이, 본 발명에서 정의된 화합물은 화합물의 TTK 억제 활성으로부터 생기는 것으로 믿어지는 항암 활성을 보유한다. 이러한 성질은, 예를 들면 후술되는 절차를 사용하여 평가될 수 있다.

생물학적 분석

하기 분석을 사용하여 키나제 TTK의 억제제로서, 그리고 방추사 점검점의 시험관내 억제제로서의 본 발명의 화합물의 효과를 측정할 수 있다.

(a) 시험관내 TTK 키나제 분석 1

본 분석은 재조합 TTK에 의해 인산화를 억제하는 테스트 화합물의 능력을 측정하기 위해 AlphaScreen 기법(Gray et al ., Analytical Biochemistry, 2003, 313: 234-245)을 사용한다.

N-말단 GST 태그된 전체 길이 사람 TTK 키나제(GenBank Accession No. NM_003318)를 곤충 세포에서 발현시키고, 표준 친화 정제 기술을 사용하여 GST 에피토프에 의해 정제하였다.

테스트 화합물을 디메틸 술폭시드(DMSO) 중의 10 mM 스톡 용액으로서 제조하고, 최종 분석 농도 범위를 얻는 데 필요한 만큼 물로 희석하였다. 각각의 화합물 희석 분액(2 μL)을 Greiner 384-웰 저용량 백색 폴리스티렌 플레이트(Greiner Bio-one)의 웰에 넣었다. 재조합 정제 TTK 효소, 비오틴화 펩티드 기질(Biotin-Ahx-GLARHTDDEMTGYVATRWYR-NH₂), 10 ㎛ 아데노신 트리포스페이트(ATP) 및 완충 용액[25 mM HEPES pH 7.4, 0.01% v/v Tween^TM-20, 1 mM 디티오트레이톨(DTT) 및 10 mM MgCl₂ 포함함]의 10 μL 혼합물을 실온에서 60 분 동안 항온 처리하였다.

최대 효소 활성에 해당하는 최대 시그널을 생성하는 대조 웰은 테스트 화합물 대신에 5% DMSO를 가하여 생성하였다. 완전히 억제된 효소에 해당하는 최소 시그널을 생성하는 대조 웰은 테스트 화합물 대신에 EDTA를 83 mM의 농도로 가하여 생성하였다.

각각의 반응은 EDTA를 83 mM의 농도로 가함으로써 정지시키고, 인산화 기질을 포획하였으며, 0.3% 소 혈청 알부민(BSA), 200 mM NaCl 및 25 mM HEPES pH 7.4를 포함하고, 40 ng/μL AlphaScreen 스트렙타비딘 도너와 단백질 A 억셉터 비드(Perkin Elmer) 및 1:2000으로 희석시킨 인산화 특이적(phosphospecific) 항체(CST Catalogue No 9211)를 함유하는 완충액에서 검출하였다. 680 nm에서의 레이저 광 여기로부터 생긴 생성된 시그널은 Packard Envision 기구를 사용하여 판독하였다. 각각의 테스트 화합물 농도에 대한 평균 데이터 값, EDTA 처리된 대조 웰 및 100% 억제 대조 웰을 사용하여 테스트 화합물 IC₅₀ 값을 결정하였다. IC₅₀ 값은 키나제 활성의 50%를 억제하는 테스트 화합물의 농도이다.

(b) 시험관내 TTK 키나제 분석 2

TTK의 키나제 활성의 억제제는, 재조합 TTK에 의한 형광 표지된 펩티드의 인산화 생성물로의 전환(Pommereau et al (2004) J. Biomol Screen (5) 409-416)을 측정하기 위하여 마이크로유동성 칩을 이용하는 Caliper LabChip LC3000(Caliper Life Sciences)을 사용하여 확인하였다.

테스트 화합물을 디메틸 술폭시드(DMSO) 중의 10 mM 스톡 용액으로서 제조하고, DMSO 중에 더 희석하여 최종 분석 농도 범위를 얻었다. 각각의 화합물 희석 분액(120 nL)은, Echo acoustic liquid handler(Labcyte Inc)를 사용하여 Greiner 384-웰 저용량 백색 폴리스티렌 플레이트(Greiner Catalogue Number: 784075)의 웰에 넣었다. 재조합 정제 TTK 효소, 플루오레신 이소티오시아네이트(FITC) 표지된 펩티드 기질(FITC-DHTGFLTEYVATR-CONH₂), 12 ㎛ 아데노신 트리포스페이트(ATP) 및 완충 용액[50 mM HEPES pH 7.5, 0.015% v/v Brij^TM-35, 1 mM 디티오트레이톨(DTT) 및 10 mM MgCl₂ 포함함]의 12 μL 혼합물을 실온에서 25 분 동안 항온 처리하였다.

최대 효소 활성에 해당하는 최대 시그널을 생성하는 대조 웰은 테스트 화합물 대신에 DMSO를 1%의 최종 농도로 가하여 생성하였다. 완전히 억제된 효소에 해당하는 최소 시그널을 생성하는 대조 웰은 테스트 화합물 대신에 스타우로스포린을 100 ㎛의 농도로 가하여 생성하였다.

각각의 반응은, 0.1% 코팅 시약(Caliper LS), 100 mM HEPES pH 7.5, 0.015% v/v Brij^TM-35 및 5% DMSO를 또한 포함하는 용액 중의 40 mM의 농도로 EDTA를 첨가하여 정지시켰다. 정지된 효소 반응물을 모세관을 통하여 캘리퍼 칩(Caliper chip)으로 조금씩 흘려넣었는데, 여기에서 펩티드 기질과 인산화된 생성물이 분리되었으며, 레이저 유도 형광에 의해 검출하였다. 각각의 테스트 화합물 농도에 대한 평균 데이터 값, DMSO 대조 웰 및 100% 억제 대조 웰을 사용하여 테스트 화합물의 IC₅₀ 값을 결정하였다.

(c) 방추사 점검점 폐기 분석

유사분열 중의 염색체 응축은 세린 10 상의 히스톤 H3의 인산화에 의해 수행하였다. 탈인산화는 후기(anaphase)에서 시작하여 초기 종말기(telophase)에서 끝나며, 따라서 히스톤 H3 세린 10 인산화는 우수한 유사분열 마커 역할을 한다. 파클리탁솔은 미세소관 역학을 섭동시키고, 방추사 점검점을 작동하여 세포의 유사분열을 정지시키는 미세소관 안정화 약물이다. 이러한 세포는 히스톤 H3 세린 10 인산화에 양성이다. 방추사 점검점의 억제는 파클리탁솔의 존재 하에서 유사분열 블록을 중단시키고, 히스톤 H3 세린 10 종말점을 본 발명의 화합물이 조기에 유사분열 정지를 종결하는 능력을 측정하기 위한 마커로서 사용한다.

사람 결장 종양 세포주 HT29의 세포를, 10%(v/v) FCS 및 1%(v/v) L-글루타민으로 보충시킨 페놀 레드 무함유 둘베코 변성 이글 배지(DMEM) 중의 96 웰 흑색 플레이트(Costar, Catalogue No 3904)에 시딩하고, 37℃에서 밤새도록 항온 처리하였다. 파클리탁솔을 7.8 nM의 농도로 세포에 가하고, 상기 세포를 밤새도록 항온 처리한 후, 화합물을 투여하였다. 테스트 화합물을 DMSO에 용해시키고, 희석하여 최종 분석 농도 범위를 얻었으며, 세포에 가하고, 5 시간 동안 37℃에서 항온 처리하였다. 5 시간 후, 세포를 3.7%(v/v) 포름알데히드에 고정시킨 다음, 삼투시키고, 10 분 동안 인산 완충 염수(PBS) 중의100 μL 0.5%(v/v) Triton^TM X-100, 1%(v/v) 소 혈청 알부민(BSA)에서 블로킹하였다. PBS로 세척한 후, 50 μL 1차 항체(1% BSA, 0.05% Tween^TM 20 중의 토끼 항-포스포히스톤 H3(Upsate Catalogue No 06-570)의 1:500 희석액)를 세포에 가하고, 1 시간 동안 실온에서 정치시켰다. 세포를 다시 PBS로 세척하고, 50 μL 2차 항체(PBS 0.05%(v/v) Tween^TM 20 중에 희석시킨 1:1000 Alexa Fluor 488 염소 항-토끼(Molecular Probes Cat No A-11008) 및 Hoechst 33342(Molecular Probes Cat. No. H-3570)(1:10000 희석액)로 항온 처리하였으며, 암소에서 1 시간 동안 실온에서 정치시켰다. 세포를 PBS로 세척한 다음, 새로운 PBS로 커버링하고, 분석할 때까지 4℃에서 저장하였다. Cellomics ArrayScan II 또는 VTi를 사용하여 자동화 방식으로 이미지를 얻고, 분석하였다. 이 분석에서, Hoechst 33342 및 포스포히스톤 H3 염색을 측정하였다. Hoechst 33342로 DNA를 표지하고, 유효 세포 계수를 생성하는 데 사용하는 한편, 포스포히스톤 H3 염색으로 유사분열 세포의 수를 측정하였다. TTK의 억제는 히스톤 H3 세린 10 양성 세포 집단의 감소를 초래하였는데, 이는 방추사 독소의 존재 하에서 유사분열의 부적절한 종결을 가리킨다. 미가공 분석 데이터는 비선형 회귀 분석에 의해 분석하였으며, 각각의 화합물의 IC₅₀ 값을 측정하는 데 사용하였다.

상기 분석 중 하나 이상에서 측정하였을 때 본 발명의 화합물에 대한 IC₅₀ 값은 통상적으로 100 ㎛ 미만이다.

화학식 I의 화합물은 약제로서, 특히 TTK 활성의 조절제 또는 억제제로서 활성을 가지며, 암종 및 육종과 같은 고형 종양 및 당뇨병 및 림프양 악성 종양을 비롯한 증식성 및 과증식성 질환/병태의 치료에 사용될 수 있다. 이러한 증식성 및 과증식성 질환/병태의 예는 다음 암들을 포함한다:

(1) 방광암, 뇌암, 유방암, 결장암, 신장암, 간암, 폐암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 위암, 자궁경부암, 결장암, 갑상선암 및 피부암을 비롯한 암종;

(2) 급성 림프구 백혈병, B 세포 림프종 및 버켓 림프종을 비롯한 림프 계열의 조혈 조직 종양;

(3) 급성 및 만성 골수성 백혈병 및 전골수구성 백혈병을 비롯한 골수 계열의 조혈 조직 종양;

(4) 섬유육종 및 횡문근육종을 비롯한 중간엽 기원의 종양; 및

(5) 흑색종, 고환종, 기형암종, 신경모세포종 및 신경교종을 비롯한 기타 종양.

한 가지 구체예에서, 본 발명의 화합물은 방광암, 유방암 및 전립선암과 다발성 골수종의 치료에 유용하다.

따라서, 본 발명은 치료용을 위한, 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.

본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 요법에 의해 사람 또는 동물 신체를 치료하는 방법에 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.

추가 양태에서, 본 발명은 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.

본 명세서의 문맥에서, 용어 "요법"은 달리 언급하지 않는 한, "예방"을 포함한다. 용어 "치료" 및 "치료학적으로"는 이에 부응해서 해석되어야 한다.

또한, 본 발명은 암 치료가 필요한 환자에게 본 명세서에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 암 치료 방법을 제공한다.

본 발명자들은 본 발명에서 정의된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 효과적인 항암제임을 발견하였으며, 그 성질은 TTK 활성을 조절 또는 억제함으로써 생기는 것으로 믿어진다. 따라서, 본 발명의 화합물은 TTK에 의해 단독으로 또는 부분적으로 매개되는 질환 또는 의학적 병태의 치료에 유용할 것으로 예상되는데, 즉 상기 화합물은 그러한 치료가 필요한 온혈 동물에게서 TTK 억제 효과를 생성하는 데 사용될 수 있다.

따라서, 본 발명의 화합물은 TTK의 억제를 특징으로 하는 암 치료 방법을 제공하는데, 즉 상기 화합물은 TTK의 억제에 의해 단독으로 또는 부분적으로 매개되는 항암 효과를 생성하는 데 사용할 수 있다.

또한, 본 발명의 화합물은 다양한 백혈병, 림프 악성 종양 및 고형 종양, 예컨대 간, 신장, 방광, 전립선, 유방 및 췌장과 같은 조직 내 암종 및 육종에 대하여 활성을 보유하는 것으로 예상된다. 한 가지 구체예에서, 본 발명의 화합물은, 예를 들면 피부, 결장, 갑상선, 폐 및 난소의 원발 및 재발 고형 종양의 성장을 유리하게 지연시키는 것으로 예상된다.

따라서, 본 발명의 이 양태에 따르면, 약제로서 사용하기 위한, 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.

본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 사람과 같은 온혈 동물에게서 TTK 억제 효과의 생성을 위한 약제의 제조에서의, 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도가 제공된다.

본 발명의 이 양태에 따르면, 사람과 같은 온혈 동물에게서 TTK 억제 효과를 생성하는 데 사용하기 위한, 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.

본 발명의 이 양태에 따르면, 사람과 같은 온혈 동물에게서 항암 효과의 생성을 위한 약제의 제조에서의, 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도가 제공된다.

본 발명의 이 양태에 따르면, 사람과 같은 온혈 동물에게서 항암 효과를 생성하는 데 사용하기 위한, 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.

본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 흑색종, 유두 갑상선 종양, 담관암종, 결장암, 난소암, 폐암, 백혈병, 림프 악성 종양, 다발성 골수종, 간, 신장, 방광, 전립선, 유방 및 췌장 내 암종 및 육종, 그리고 피부, 결장, 갑상선, 폐 및 난소의 원발 및 재발 고형 종양의 치료를 위한 약제의 제조에서의, 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도가 제공된다.

본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 흑색종, 유두 갑상선 종양, 담관암종, 결장암, 난소암, 폐암, 백혈병, 림프 악성 종양, 다발성 골수종, 간, 신장, 방광, 전립선, 유방 및 췌장 내 암종 및 육종, 그리고 피부, 결장, 갑상선, 폐 및 난소의 원발 및 재발 고형 종양의 치료에 사용하기 위한, 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.

본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 사람과 같은 온혈 동물에게서 TTK 억제 효과의 생성에서의, 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도가 제공된다.

본 발명의 이 양태에 따르면, 사람과 같은 온혈 동물에게서 항암 효과의 생성에서의, 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도가 제공된다.

본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 흑색종, 유두 갑상선 종양, 담관암종, 결장암, 난소암, 폐암, 백혈병, 림프 악성 종양, 다발성 골수종, 간, 신장, 방광, 전립선, 유방 및 췌장 내 암종 및 육종, 그리고 피부, 결장, 갑상선, 폐 및 난소의 원발 및 재발 고형 종양의 치료에서의, 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도가 제공된다.

본 발명의 이 양태의 또 다른 특징에 따르면, TTK 억제 효과의 생성이 필요한 사람과 같은 온혈 동물에게서 TTK 억제 효과를 생성하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 동물에게 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 이 양태의 또 다른 특징에 따르면, 항암 효과의 생성이 필요한 사람과 같은 온혈 동물에게서 항암 효과를 생성하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 동물에게 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 이 양태의 추가 특징에 따르면, 암 치료가 필요한 사람과 같은 온혈 동물에게서 흑색종, 유두 갑상선 종양, 담관암종, 결장암, 난소암, 폐암, 백혈병, 림프 악성 종양, 다발성 골수종, 간, 신장, 방광, 전립선, 유방 및 췌장 내 암종 및 육종, 그리고 피부, 결장, 갑상선, 폐 및 난소의 원발 및 재발 고형 종양의 치료 방법이 제공되며, 상기 방법은 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 사람과 같은 온혈 동물에게서 TTK 억제 효과를 생성하는 데 사용하기 위한, 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물이 제공된다.

본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 사람과 같은 온혈 동물에게서 항암 효과를 생성하는 데 사용하기 위한, 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물이 제공된다.

본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 사람과 같은 온혈 동물에게서 흑색종, 유두 갑상선 종양, 담관암종, 결장암, 난소암, 폐암, 백혈병, 림프 악성 종양, 다발성 골수종, 간, 신장, 방광, 전립선, 유방 및 췌장 내 암종 및 육종, 그리고 피부, 결장, 갑상선, 폐 및 난소의 원발 및 재발 고형 종양의 치료에 사용하기 위한, 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물이 제공된다.

화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 단독으로 사용될 수 있지만, 일반적으로 화학식 I 화합물 또는 염(활성 성분)을 약학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물의 형태로 투여된다. 투여 방식에 따라서, 약학 조성물은 0.01 내지 99 %w(중량 백분율), 0.05 내지 80 %w, 심지어 0.01 내지 50 %w의 활성 성분을 포함할 수 있으며, 모든 중량 백분율은 총 조성물을 기준으로 한다.

또한, 본 발명은 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 약학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

본 발명은 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 약학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합하는 것을 포함하는 본 발명의 약학 조성물의 제조 방법을 더 제공한다.

약학 조성물은, 예를 들면 크림, 용액, 현탁액, 헵타플루오로알칸 에어로졸 및 건조 분말 제형으로 국소 투여(예컨대, 피부 또는 폐 및/또는 기도로)되거나; 예를 들어 정제, 캡슐, 시럽, 분말 또는 과립 형태로 경구 투여에 의해; 또는 용액 또는 현탁액 형태로 비경구 투여에 의해; 또는 피하 투여에 의해; 또는 좌제 형태로 장내 투여에 의해; 또는 경피에 의해 전신 투여될 수 있다.

본 발명의 조성물은 당업계에 널리 알려진 통상의 약학 부형제를 사용하여 용이한 절차에 의해 얻을 수 있다. 따라서, 경구용 조성물은, 예를 들면 1종 이상의 착색제, 감미제, 향미제 및/또는 보존제를 함유할 수 있다.

정제 제형에 적절한 약학적으로 허용 가능한 부형제의 예로는 비활성 희석제, 예컨대 락토스, 탄산나트륨, 인산칼슘 또는 탄산칼슘, 과립제 및 붕해제, 예컨대 옥수수 전분 또는 알겐산; 결합제, 예컨대 전분; 활택제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 탤크; 보존제, 예컨대 에틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 및 항산화제, 예컨대 아스코르브산이 있다. 정제 제형은 당업계에 널리 알려진 용이한 코팅제 및 절차를 사용하여 위장관 내에서 활성 성분의 붕해 및 뒤이은 흡수를 조절하거나, 또는 안정성 및/또는 외관을 개선하기 위하여 코팅되거나 코팅되지 않을 수 있다.

경구용 조성물은 활성 성분이 비활성 고체 희석제, 예를 들면 탄산칼슘, 인산 칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐 형태, 또는 활성 성분이 물 또는 오일, 예컨대 땅콩유, 유동 파라핀 또는 올리브유와 혼합된 연질 젤라틴 캡슐일 수 있다.

일반적으로, 수성 현탁액은 미분 형태의 활성 성분을 1 종 이상의 현탁제, 예컨대 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검; 분산제 또는 습윤제, 예컨대 레시틴 또는 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물(예를 들면, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 또는 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알코올의 축합 생성물, 예를 들면 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알코올의 축합 생성물, 예를 들면 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예를 들면 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트를 함유한다. 수성 현탁액은 또한, 1 종 이상의 보존제(예컨대, 에틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트), 항산화제(예컨대, 아스코르브산), 착색제, 향미제, 및/또는 감미제(예컨대, 수크로스, 사카린 또는 아스파르탐)을 함유할 수 있다.

유성 현탁액은 활성 성분을 식물유(예컨대, 낙화생유, 올리브유, 참깨유 또는 코코넛유) 또는 광유(예컨대, 유동 파라핀)에 현탁시킴으로써 조제될 수 있다. 유성 현탁액은 또한, 농후제, 예컨대 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 감미제, 예컨대 전술한 것, 그리고 향미제를 첨가하여 맛이 있는 경구 제제를 제공할 수 있다. 이러한 조성물은 아스코르브산과 같은 항산화제를 첨가함으로써 보존할 수 있다.

일반적으로, 물을 첨가하여 수성 현탁액을 제조하는 데 적절한 분산 가능한 분말 및 과립은 활성 성분을 분산제 또는 습윤제, 헌탁제 및 1 종 이상의 보존제와 함께 함유한다. 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 이미 위에서 언급한 것들을 예로 들 수 있다. 감미제, 향미제 및 착색제와 같은 추가의 부형제도 존재할 수 있다.

본 발명의 약학 조성물은 또한, 수중유 에멀션 형태일 수 있다. 유상은 식물유, 예컨대 올리브유 또는 낙화생유, 또는 광유, 예컨대 유동 파라핀 또는 이들 중 임의의 것의 혼합물일 수 있다. 적절한 유화제의 예로는 천연 검, 예컨대 아카시아 검 또는 트라가칸트 검, 천연 포스파티드, 예컨대 대두, 레시틴, 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르(예를 들면, 소르비탄 모노올레에이트) 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트가 있다. 또한, 에멀션은 감미제, 향미제 및 보존제를 함유할 수 있다.

시럽 및 엘릭서는 감미제, 예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 아스파르탐 또는 수크로스와 함께 조제될 수 있으며, 또한 완화제, 보존제, 향미제 및/또는 착색제를 함유할 수 있다.

또한, 약학 조성물은 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있으며, 상기 언급된 1 종 이상의 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지 절차에 따라서 조제될 수 있다. 또한, 멸균 주사용 제제는 비독성의 비경구적으로 허용 가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액 또는 현탁액, 예를 들면 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다.

좌제 제형은 상온에서는 고체이지만, 장내 온도에서는 액체이어서 장에서 용융되어 약물을 방출하는 적절한 비자극성 부형제와 활성 성분을 혼합함으로써 제조될 수 있다. 적절하 부형제의 예로는 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이 있다.

국소 제형, 예컨대 크림, 연고, 겔 및 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액은, 일반적으로 당업계에 널리 알려진 통상의 절차를 사용하여 활성 성분을 통상의 국소적으로 허용 가능한 비히클 또는 희석제와 배합함으로써 얻을 수 있다.

통기 투여용 조성물은 평균 직경이, 예를 들면 30 ㎛ 미만인 입자를 함유하는 미분말 형태일 수 있으며, 상기 분말 자체는 활성 성분만으로 이루어지거나, 또는 1 종 이상의 생리학적으로 허용 가능한 담체, 예컨대 락토스로 희석된 활성 성분을 포함한다. 그 다음, 통기용 분말은, 예를 들면 공지 제제 나트륨 크로모글리케이트의 통기에 사용되는 것과 같이, 터보 흡입 장치로 사용하기 위해 1 내지 50 mg의 활성 성분을 함유하는 캡슐에 용이하게 유지시킬 수 있다.

흡입 투여용 조성물은 미분 고체 또는 액체 소적을 함유하는 에어로졸로서 활성 성분을 분배하도록 된 통상의 가압 에어로졸의 형태일 수 있다. 통상의 에어로졸 추진제, 예컨대 휘발성 플루오르화 탄화수소 또는 탄화수소를 사용할 수 있으며, 에어로졸 장치를 마련하여 계량된 양의 활성 성분을 분배하는 것이 용이하다.

제형에 관한 추가 정보에 대해서는 문헌[Chapter 25.2 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990]을 참조할 수 있다.

본 발명의 화합물의 치료 목적의 투약 규모는 병태의 성질 및 중증도, 동물 또는 환자의 연령 및 성별, 그리고 투여 경로에 따라, 의약의 널리 알려진 원리에 따라서 당연히 달라질 것이다.

일반적으로, 본 발명의 화합물은, 예를 들면 kg 체중당 0.1 mg 내지 1000 mg 활성 성분 범위의 1일 투여량이 수용되도록(필요에 따라 분할 투여량으로 제공되도록) 투여될 수 있다. 그러나, 1일 투여량은 치료하고자 하는 숙주, 특정한 투여 경로 및 치료하고자 하는 질환의 중증도에 따라 불가피하게 달라질 것이다. 따라서, 최적의 투여량은 임의의 특정 환자를 치료하는 담당의가 결정할 것이다. 일반적으로, 비경구 경로가 이용될 때 보다 낮은 투여량이 투여된다. 따라서, 예를 들면, 정맥내 투여의 경우, 예컨대 kg 체중 당 0.1 mg 내지 30 mg 활성 성분 범위의 투여량이 일반적으로 사용된다. 유사하게, 흡입 투여의 경우, 예컨대 kg 체중 당 0.1 mg 내지 25 mg 활성 성분 범위의 투여량이 일반적으로 사용된다. 그러나, 경구 투여가 바람직하다. 예를 들면, 사람에 대한 경구 투여용 제제는, 예를 들면 0.1 mg 내지 2 g의 활성 성분을 함유하는 것이 일반적이다.

투여 경로 및 투약 섭생에 관한 추가 정보에 대해서는 문헌[Chapter 25.3 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990]을 참조할 수 있다.

상기 정의된 항암 치료는 단독 요법으로 적용될 수 있거나, 또는 본 발명의 화합물 이외에 통상의 수술 또는 방사선 요법 또는 화학 요법을 수반할 수 있다. 그러한 화학 요법은 하기 항 종양제 카테고리 중 하나 이상을 포함할 수 있다.

(i) 의료 종양학에서 사용되는 바의 기타 항증식/항신생물 약물 및 이의 조합, 예컨대 알킬화제(예를 들면, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 카르보플라틴, 시클로포스파미드, 질소 머스타드, 멜팔란, 클로람부실, 부술판, 테모졸아미드 및 니트로소우레아); 항대사제(예를 들면, 겜시타빈 및 항엽산, 예컨대 5 플루오로우라실 및 테가푸르와 같은 플루오로피리미딘류, 랄티트렉세드, 메토트렉세이트, 시토신 아라비노시드 및 히드록시우레아); 항종양 항생제(예를 들면, 아드리아마이신, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신 및 미트라마이신과 같은 안트라시클린류); 항유사분열제(예를 들면, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈과 같은 빈카 알칼로이드류 및 탁솔 및 탁소테레와 같은 탁소이드류 및 폴로키나제 억제제); 및 토포이소머라제 억제제(예를 들면, 에토포시드 및 테니포시드와 같은 에피포도필로톡신류, 암사크린, 토포테칸 및 캄프토테신);

(ii) 세포 성장 억제제, 예컨대 항에스트로겐(예를 들면, 타목시펜, 풀베스트란트, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜 및 요오독시펜), 항안드로겐(예를 들면, 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드 및 시프로테론 아세테이트), LHRH 길항제 또는 LHRH 작동제(예를 들면, 고세렐린, 루프로렐린 및 부세렐린), 프로게스토겐(예를 들면, 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제(예를 들면, 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸 및 엑세메스탄) 및 5*-리덕타제, 예컨대 피나스테리드;

(iii) 항침범제(예를 들면, c-Src 키나제 패밀리 억제제, 예컨대 4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-7-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린(AZD0530; 국제 특허 출원 공개 WO 01/94341) 및 N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-{6-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]-2-메틸피리미딘-4-일아미노}티아졸-5-카르복시아미드(다사티닙, BMS-354825; J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661), 및 메탈로프로테이나제 억제제, 예컨대 마리마스타트, 우로키나제 플라스미노겐 활성화제 수용체 기능의 억제제 또는 헤파라나제에 대한 항체);

(iv) 성장 인자 기능의 억제제: 예를 들면 상기 억제제는 성장 인자 항체 및 성장 인자 수용체 항체(예를 들면, 항 erbB2 항체 트라추주맙[Herceptin™], 항-EGFR 항체 파니투무맙, 항 erbB1 항체 세툭시맙[Erbitux, C225] 및 임의의 성장 인자 또는 성장 인자 수용체 항체(문헌[Stern et al. Critical reviews in oncology/haematology, 2005, Vol. 54, pp11-29]에 개시됨)를 포함함; 또한, 상기 억제제는 티로신 키나제 억제제, 예를 들면 표피 성장 인자 패밀리의 억제제(예를 들면, EGFR 패밀리 티로신 키나제 억제제, 예컨대 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민(게피티닙, ZD1839), N-(3-에틴일페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민(에를로티닙, OSI 774) 및 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민(CI 1033)), erbB2 티로신 키나제 억제제, 예컨대 라파티닙, 간세포 성장 인자 패밀리의 억제제, 혈소판 유도 성장 인자 패밀리의 억제제, 예컨대 이마티닙, 세린/트레오닌 키나제의 억제제(예를 들면, Ras/Raf 시그널링 억제제, 예컨대 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, 예를 들면 소라페닙(BAY 43-9006)), MEK 및/또는 AKT 키나제를 통한 세포 시그널링의 억제제, 간세포 성장 인자 패밀리의 억제제, c-키트 억제제, ab1 키나제 억제제, IGF 수용체(인슐린 유사 성장 인자) 키나제 억제제; 오로라 키나제 억제제(예를 들면, AZD1152, PH739358, VX-680, MLN8054, R763, MP235, MP529, VX-528 및 AX39459) 및 시클린 의존 키나제 억제제, 예컨대 CDK2 및/또는 CDK4 억제제를 포함함;

(v) 항혈관형성제, 예컨대 혈관 내피 성장 인자의 효과를 억제하는 제제(예를 들면, 항 혈관 내피 세포 성장 인자 항체 베바시주맙(Avastin™) 및 VEGF 수용체 티로신 키나제 억제제, 예컨대 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린(ZD6474; WO01/32651 중의 실시예 2), 4-(4-플루오로-2-메틸인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)퀴나졸린(AZD2171; WO00/47212 중의 실시예 240), 바탈라닙(PTK787; WO98/35985) 및 SU11248(수니티닙; WO01/60814), 국제 특허 출원 공개 WO97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 및 WO 98/13354에 개시된 것과 같은 화합물 및 다른 메커니즘에 의해 작동하는 화합물(예를 들면, 리노마이드, 인테그린 avb3 기능의 억제제 및 안지오스타틴);

(vi) 혈관 손상제, 예컨대 콤프레타스타틴 A4 및 국제 특허 출원 공개 WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 및 WO 02/08213에 개시된 화합물;

(vii) 안티센스 요법, 예를 들면 상기 열거된 표적을 지향하는 것들, 예컨대 항-ras 안티센스인 ISIS 2503;

(viii) 유전자 요법 접근법, 예를 들면 편위 p53 또는 편위 BRCA1 또는 BRCA2와 같은 편위 유전자를 대체하는 접근법, GDEPT(유전자 지향 효소 프로드러그 요법) 접근법, 예컨대 시토신 데아미나제, 티미딘 키나제 또는 박테리아 니트로리덕타제 효소를 사용하는 접근법, 그리고 화학 요법, 방사선 요법, 예컨대 다중 약물 내성 유전자 요법에 대해 환자의 허용(patient tolerance)을 증가시키는 접근법;

(ix) 면역 요법 접근법, 예를 들면 환자의 종양 세포의 면역원성을 증가시키는 생체외 및 생체내 접근법, 예컨대 인터루킨 2, 인터루킨 4 또는 과립구 마크로파지 콜로니 자극 인자와 같은 시토킨류를 이용한 트랜스펙션, 트랜스펙션된 면역 세포, 예컨대 시토킨 트랜스펙션된 수지상 세포를 사용하는 접근법, 시토킨 트랜스펙션된 종양 세포주를 사용하는 접근법 및 항유전형 항체를 사용하는 접근법.

본 발명의 이 양태에 따르면, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 암의 병용 치료를 위한 상기 정의된 바와 같은 추가의 항종양 물질을 포함하는 약학 조성물이 제공된다.

상기의 다른 약학 조성물, 공정, 방법, 용도 및 약제 제조 양태에서, 본 명세서에 기재된 본 발명의 화합물의 대안의 구체예도 적용한다.

실시예

이제 본 발명을 하기 실시예로 설명하고자 하며, 일반적인 사항은 다음과 같다:

(i) 조작은 달리 설명하지 않는 한, 상온, 즉 17 내지 25℃ 범위 및 질소 또는 아르곤과 같은 비활성 기체의 분위기 하에서 수행하였다.

(ii) 일반적으로, 반응 과정 후, 박막 크로마토그래피(TLC) 및/또는 분석용 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 행하였으며, 주어진 반응 시간은 반드시 얻을 수 있는 최소치를 말하는 것은 아니다.

(iii) 필요에 따라서, 유기 용액을 무수 MgSO₄ 상에서 건조시켰으며, 워크업 절차는 통상의 층 분리 기술을 사용하여 행하였고, 증발은 진공 하에서 회전 증발에 의하거나 Genevac HT-4/EZ-2에 의해 행하였다.

(iv) 수율이 존재한다면, 이는 반드시 얻을 수 있는 최대치를 말하는 것은 아니며, 필요에 따라서 더 많은 양의 반응 생성물이 요구되는 경우, 반응을 반복하였다.

(v) 일반적으로, 화학식 I의 최종 생성물의 구조는 핵 자기 공명(NMR) 및/또는 질량 분광 기술에 의해 확인하였으며, 전자 분무 질량 분광 데이터는 양이온 및 음이온 데이터를 획득하는 Waters ZMD 또는 Waters ZQ LC/질량 분광계를 사용하여 얻었으나, 일반적으로 모체 구조에 관한 이온만을 보고하였고, 양성자 NMR 화학 이동 값은 300 MHz의 자화력에서 작동하는 Bruker Avance DPX300 분광계, 또는 400 MHz에서 작동하는 Bruker Avance DRX400을 사용하여 델타 스케일 단위로 측정하였다. 달리 설명하지 않는 한, NMR 스펙트럼은 400 MHz에서 d⁶-디메틸술폭시드 중에서 얻었다. 하기 약어를 사용하였다: s, 일중항; d, 이중항; t, 삼중항; q, 사중항; m, 다중항; br, 브로드.

(vi) 달리 설명하지 않는 한, 비대칭 탄소 및/또는 황 원자를 함유하는 화합물은 분해하지 않았다.

(vii) 중간체는 반드시 정제할 필요는 없었지만, 그 구조 및 순도는 TLC, 분석용 HPLC, 적외선(IR) 및/또는 NMR 번석에 의해 평가하였다.

(viii) 달리 설명하지 않는 한, 컬럼 크로마토그래피(플래쉬 절차에 의함, FCC) 및 중압 액체 크로마토그래피(MPLC)는 Isco Combi Flash Companion 시스템을 사용하여 Merck 키젤겔 실리카(Art. 9385) 또는 Silicycle 카트리지(40-63 ㎛ 실리카, 12 내지 120 g 중량) 상에서 수행하였다.

(ix) 정제용 HPLC는, 용리제로서 극성이 감소하는 혼합물, 예를 들면 용매 A로서 물((1% 포름산 또는 1% 수성 NH4OH를 함유함(d=0.88)) 및 용매 B로서 아세토니트릴을 사용하여 C18 역상 실리카, 예를 들면 Water 'Xterra' 또는 'Xbridge' 정제용 역상 컬럼(5 ㎛ 실리카, 110A, 21.1 mm 직경, 100 mm 길이) 상에서 수행하였으며, 하기 정제용 HPLC 방법 중 하나를 사용하였다.

방법 A: 9.5 분, 분당 25 mL, 용매 A 및 B 각각의 85:15 혼합물에서 용매 A 및 B의 5:95 혼합물로의 용매 구배.

방법 B: 9.5 분, 분당 25 mL, 용매 A 및 B 각각의 60:40 혼합물에서 용매 A 및 B의 5:95 혼합물로의 용매 구배.

(x) 하기 분석용 HPLC 방법을 사용하였다: 일반적으로, 역상 실리카를 분당 약 1 mL의 유속으로 사용하였으며, 검출은 전자 분무 질량 분광계 및 254 nm 파장의 UV 흡광에 의하였고, 각각의 방법에서, 용매 A는 물이고, 용매 B는 아세토니트릴이였으며, 하기 컬럼 및 용매 혼합물을 사용하였다:

분석용 HPLC는 용리제로서 극성이 감소하는 혼합물, 예를 들면 용매 A로서 물(0.1% 포름산 또는 0.1% 암모니아 함유) 및 용매 B로서 아세토니트릴의 극성이 감소하는 혼합물을 사용하여 C18 역상 실리카 상에서, 예를 들면 Phenomenex "Gemini" 정제용 역상 컬럼(5 ㎛ 실리카, 110 A, 2 mm 직경, 50 mm 길이) 상에서 수행하였으며, 하기 분석용 HPLC 방법을 사용하였다:

4 분, 분당 대략 1 mL, 용매 A 및 B 각각의 95:5 혼합물에서 용매 A 및 B의 5:95 혼합물로의 용매 구배.

(xi) 어떤 화합물을 산 부가 염, 예를 들면 일염산염 또는 이염산염으로 얻은 경우, 그염의 화학량론은 화합물 내 염기기의 수 및 성질에 기초하였으며, 일반적으로 그 염의 정확한 화학량론은, 예를 들면 원소 분석 데이터에 의해 정확하게 결정한 것은 아니다.

(xii) 반응에서 마이크로웨이브의 사용을 언급한 경우, 이는 Smith Synthesizer Microwave를 사용한 것이다.

(xiii) SCX 또는 SCX-2 컬럼이 언급된 경우, 이는 염기성 화합물의 흡착을 위한 "이온 교환" 추출 카트리지, 즉 벤젠술폰산계 강 양이온 교환 흡착제를 함유하는 폴리프로필렌 튜브를 의미하며, 영국 CF82 7RJ 미드 글라모건 헨고이드 디프린 비즈니스 파크에 소재하는 International Sorbent Technologies Limited에서 입수한 제조사 설명서에 따라 사용하였다.

(xiv) 하기 약어를 사용하였다:

DMF	N,N-디메틸포름아미드	DMA	N,N-디메틸아세트아미드
DCM	디클로로메탄	THF	테트라히드로푸란
EAA	효소 분석 활성(μM) (시험관내 TTK 키나제 분석 1)	m/z	질량 분광계 피크(들)
EAA2	효소 분석 활성(μM) (시험관내 TTK 키나제 분석 2)	RPHPLC	역상 고성능 액체 크로마토그래피
r.t.	실온	h	시간(들)
FCC	플래쉬 컬럼 크로마토그래피	EtOAc	에틸 아세테이트
DIPEA	N,N-디이소프로필에틸아민	MeOH	메탄올
EtOH	에탄올	HATU	o-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
Pd-on-C	탄소상 10% 팔라듐
SCAA	방추사 점검점 폐기 분석 활성(μM)

실시예 1: 4-[(9- 시클로펜틸 -7- 메틸 -8-옥소-8,9- 디히드로 -7H- 푸린 -2-일)아미노]-3- 메톡시 -N-(1- 메틸피페리딘 -4-일) 벤즈아미드

4-메틸-2-펜탄올(10 mL) 중의 2-클로로-9-시클로펜틸-7-메틸푸린-8-온(방법 4)(0.15 g), 4-아미노-3-메톡시-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드(단편 4, WO06/018220 제44면)(0.16 g) 및 4-메틸벤젠술폰산(0.28 g)의 용액을 125℃로 16 시간 동안, 그 다음 145℃로 3 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 혼합물을 SCX-2 컬럼에 충전하고, MeOH로 세척한 다음, 7 N NH₃/MeOH로 용출시켰다. 진공 농축시켜서 검을 얻었으며, 이것을 DCM 중의 2% MeOH에 용해시킨 다음, DCM 중의 2-20% MeOH로 용출시키면서 실리카 패드에 통과시켜 여과하여 황색 검을 얻었다. 소량의 DCM을 함유하는 디에틸에테르로 분쇄하여 표제 화합물(75 mg, 26%)을 미백색 고형분으로서 얻었다; ¹ H NMR: 1.64 (4H, m), 1.80 (2H, m), 1.95 (4H, m), 2.08 (2H, m), 2.21 (5H, m), 2.84 (2H, m), 3.30 (3H, s), 3.79 (1H, m), 3.96 (3H, s), 4.78 (1H, m), 7.51 (2H, m), 7.88 (1H, s), 8.09 (1H, d), 8.19 (1H, s), 8.40 (1H, d); m/z : MH⁺480; EAA: 0.622; EAA2: 0.0646.

실시예 2: 4-[(9- 시클로펜틸 -7- 메틸 -8-옥소-8,9- 디히드로 -7H- 푸린 -2-일)아미노]-3- 메틸벤젠술폰아미드

4-메틸-2-펜탄올(1.5 mL) 중의 4-아미노-3-메틸벤젠술폰아미드(0.075 g), 4-메틸벤젠술폰산(0.1 g) 및 2-클로로-9-시클로펜틸-7-메틸푸린-8-온(방법 4, 0.075 g)의 혼합물을 마이크로웨이브에 의해 200℃로 5 분 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 동일한 규모로 반응을 반복하였지만, 4-메틸-2-펜탄올 대신에 1-부탄올(1.5 mL)을 사용하였다. 합한 반응 혼합물을 MeOH 중의 2 M NH₃로 용출시키면서 SCX에 의해 정제하여 유색 검을 얻었다. 검을 역상 기본 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(0.05 g, 21%)을 무색 고형분으로서 얻었다; ¹ H NMR: (CDCl₃) 1.69-1.75 (2H, m), 1.96-2.05 (4H, m), 2.26-2.31 (2H, m), 2.40 (3H, s), 3.41 (3H, s), 4.70 (2H, s), 4.794.88 (1H, m), 6.98 (1H, d), 7.75 (1H, d), 7.77-7.79 (1H, m), 7.90 (1H, s), 8.54 (1H, d); m/z : MH⁺403; EAA: 1.28; EAA2: 0.0166.

실시예 3: 9- 시클로펜틸 -2-{[2- 플루오로 -4-( 메틸술포닐 ) 페닐 ]아미노}-7- 메틸 -7,9-디히드로-8H- 푸린 -8-온

4-메틸-2-펜탄올(1 mL) 중의 2-플루오로-4-(메틸술포닐)아닐린(0.056 g), 4-메틸벤젠술폰산(0.1g) 및 2-클로로-9-시클로펜틸-7-메틸푸린-8-온(방법 4, 0.075 g)의 혼합물을 마이크로웨이브에 의해 200℃로 5 분 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 동일한 규모로 반응을 반복하였지만, 용매로서 4-메틸-2-펜탄올 대신에 1-부탄올(1.5 mL)을 사용하였다. 합한 반응 혼합물을 MeOH 중의 2 M NH₃로 용출시키면서 SCX에 의해 정제하여 검을 얻었다. DCM 중의 2% MeOH, 그 다음 DCM 중의 10% MeOH로 용출하면서 실리카 상에서 MPLC에 의해 정제하여 무색 검을 얻었으며, 이것을 디에틸에테르(1 mL)로 분쇄하고, 여과한 다음, 건조시켜서 표제 화합물(0.02 g, 17%)을 무색 고형분으로서 얻었다; ¹ H NMR: (CDCl₃) 1.68-1.80 (2H, m), 1.98-2.06 (4H, m), 2.26-2.32 (2H, m), 3.06 (3H, s), 3.42 (3H, s), 4.79-4.90 (1H, m), 7.43 (1H, d), 7.65-7.69 (1H, m), 7.73 (1H, d), 7.94 (1H, s), 8.84 (1H, t); m/z : MH⁺406; EAA2: 0.131; SCAA: 2.3.

적절한 아닐린 및 2-클로로-9-시클로펜틸-7-메틸푸린-8-온(방법 4)과 용매로서 4-메틸-2-펜탄올을 사용하여 실시예 3에 대해서 전술한 절차를 반복하였으나, 단 정제는 역상 기본 크로마토그래피에 의하였다. 이들 절차를 행하여 하기 실시예 4 내지 28의 화합물을 얻었다.

실시예 4: 9- 시클로펜틸 -2-{[2- 메톡시 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 페닐 ]아미노}-7- 메틸 -7,9- 디히드로 -8H- 푸린 -8-온

¹ H NMR: 1.55-1.68 (2H, m), 1.82-1.94 (4H, m), 2.10-2.18 (2H, m), 2.24 (3H, s), 2.47 (4H, t), 3.11 (4H, t), 3.29 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.68 (1H, quintet), 6.48 (1H, dd), 6.64 (1H, d), 7.56 (1H, s), 7.84 (1H, d), 8.05 (1H, s); m/z : 438 MH⁺; EAA: 0.213; EAA2: 0.0229; WO 04/080980 제138면 화합물 46-3을 사용하여 제조함.

실시예 5: 9- 시클로펜틸 -2-({2- 메톡시 -4-[(1- 메틸피페리딘 -4-일) 옥시 ] 페닐 }아미노)-7- 메틸 -7,9- 디히드로 -8H- 푸린 -8-온

¹ H NMR: 1.52-1.70 (4H, m), 1.80-1.98 (6H, m), 2.06-2.24 (7H, m), 2.57-2.69 (2H, m), 3.29 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.28-4.37 (1H, m), 4.69 (1H, quintet), 6.53 (1H, dd), 6.63 (1H, s), 7.63 (1H, s), 7.83 (1H, d), 8.05 (1H, s); m/z : 453 MH⁺; EAA: 0.0717; EAA2: 0.018; 제법: WO 04/080980 제137면 참조.

실시예 6: 9- 시클로펜틸 -2-[(2- 메톡시 -4-모르폴린-4- 일페닐 )아미노]-7- 메틸 -7,9-디 히 드로-8H- 푸린 -8-온

m/z : 425 MH⁺; EAA: 0.396; EAA2: 0.078; 제법: WO04/046120 실시예 21 참조.

실시예 7: N-{4-[(9- 시클로펜틸 -7- 메틸 -8-옥소-8,9- 디히드로 -7H- 푸린 -2-일)아미노]-3- 메톡시페닐 } 메탄술폰아미드

m/z : 433 MH⁺; EAA: 0.714; EAA2: 0.0307.

실시예 8: 4-[(9- 시클로펜틸 -7- 메틸 -8-옥소-8,9- 디히드로 -7H- 푸린 -2-일)아미노]-2- 플루오로 -N-(1- 메틸피페리딘 -4-일) 벤즈아미드

¹ H NMR: 1.51-1.61 (2H, m), 1.67-1.79 (4H, m), 1.87-2.06 (6H, m), 2.17 (3H, s), 2.20-2.27 (2H, m), 2.73 (2H, d), 3.67-3.75 (1H, m), 4.75 (1H, quintet), 7.46 (1H, d), 7.53 (1H, t), 7.76-7.79 (1H, m), 7.88 (1H, d), 8.22 (1H, s), 9.81 (1H, s); m/z : 468 MH⁺; EAA: 3.907; EAA2: 0.633; 제법: 방법 8 참조.

실시예 9: 4-[(9- 시클로펜틸 -7- 메틸 -8-옥소-8,9- 디히드로 -7H- 푸린 -2-일)아미노]-3- 메톡시 -N- 메틸벤즈아미드

m/z : 397 MH⁺; EAA: 0.328; EAA2: 0.0322; 제법: WO06/021454 제90면 128 참조.

실시예 10: 9- 시클로펜틸 -2-{[2- 메톡시 -4-( 피롤리딘 -1- 일카르보닐 ) 페닐 ]아미노}-7- 메틸 -7,9- 디히드로 -8H- 푸린 -8-온

m/z : 437 MH⁺; EAA: 1.05; EAA2: 0.0194; 제법: 방법 10 참조.

실시예 11: 4-[(9- 시클로펜틸 -7- 메틸 -8-옥소-8,9- 디히드로 -7H- 푸린 -2-일)아미노] 벤젠술폰아미드

m/z : 389 MH⁺; EAA: 9.65; EAA2: 0.167.

실시예 12: 9- 시클로펜틸 -2-{[4-(1,1- 디옥시도티오모르폴린 -4-일) 페닐 ]아미노}-7- 메틸 -7,9- 디히드로 -8H- 푸린 -8-온

m/z : 443 MH⁺; EAA: 1.17; EAA2: 0.0152.

실시예 13: 9- 시클로펜틸 -7- 메틸 -2-({4-[(4- 메틸피페라진 -1-일) 술포닐 ] 페닐 }아미노)-7,9- 디히드로 -8H- 푸린 -8-온

m/z : 472 MH⁺; EAA2: 0.626; SCAA: 3.70.

실시예 14: 4-[(9- 시클로펜틸 -7- 메틸 -8-옥소-8,9- 디히드로 -7H- 푸린 -2-일)아미노]-3-메톡시-N-(9- 메틸 -9- 아자비시클로[3.3.1]논 -3-일) 벤즈아미드

m/z : 520 MH⁺; EAA: 1.564; EAA2: 0.0697; 제법: 방법 11 참조.

실시예 15: 3- 클로로 -4-[(9- 시클로펜틸 -7- 메틸 -8-옥소-8,9- 디히드로 -7H- 푸린 -2-일)아미노]-N-(1- 메틸피페리딘 -4-일) 벤즈아미드

m/z : 485, 487 MH⁺; EAA: 3.23; EAA2: 0.235; 제법: 방법 12 참조.

실시예 16: 4-[(9- 시클로펜틸 -7- 메틸 -8-옥소-8,9- 디히드로 -7H- 푸린 -2-일)아미노]-3-플루오로-N-(9- 메틸 -9- 아자비시클로[3.3.1]논 -3-일) 벤즈아미드

m/z : 509 MH⁺; EAA: 1.68; EAA2: 0.313; 제법: 방법 13 참조.

실시예 17: 4-[(9- 시클로펜틸 -7- 메틸 -8-옥소-8,9- 디히드로 -7H- 푸린 -2-일)아미노]-N-(1- 메틸피페리딘 -4-일)-2,5- 디플루오로벤즈아미드

m/z : 501 MH⁺; EAA: 9.24; EAA2: 2.01; 제법: 방법 15 참조.

실시예 18: 2-{[2- 클로로 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 페닐 ]아미노}-9- 시클로펜틸 -7- 메틸 -7,9- 디히드로 -8H- 푸린 -8-온

¹ H NMR: (CDCl₃) 1.62-1.69 (2H, m), 1.90-2.08 (4H, m), 2.23-2.31 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.58 (4H, t), 3.17 (4H, t), 3.38 (3H, s), 4.76-4.85 (1H, m), 6.86 (1H, dd), 6.97 (1H, d), 7.11 (1H, s), 7.84 (1H, s), 8.21 (1H, d); m/z : 442, 444 MH⁺; EAA: 0.249; EAA2: 0.0148; 제법: 방법 17 참조.

실시예 19: 9- 시클로펜틸 -7- 메틸 -2-{[4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 페닐 ]아미노}-7,9-디 히 드로-8H- 푸린 -8-온

¹ H NMR: (CDCl₃) 1.68-1.80 (2H, m), 1.98-2.06 (4H, m), 2.262.32 (2H, m), 3.06 (3H, s), 3.42 (3H, s), 4.79-4.90 (1H, m), 7.43 (1H, d), 7.65-7.69 (1H, m), 7.73 (1H, d), 7.94 (1H, s), 8.84 (1H, t); m/z : 406 MH⁺; EAA: 0.504; EAA2: 0.0403.

실시예 20: 9- 시클로펜틸 -2-{[2- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1,4- 디아제판 -1-일) 페닐 ]아미노}-7- 메틸 -7,9- 디히드로 -8H- 푸린 -8-온

¹ H NMR: 1.62-1.53 (2H, m), 1.95-1.82 (4H, m), 2.17-2.07 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.48-2.44 (3H, m), 2.64-2.59 (3H, m), 3.28 (3H, s), 3.45 (2H, t), 3.54-3.49 (2H, m), 3.78 (3H, s), 4.67 (1H, quintet), 6.24 (1H, d), 6.33 (1H, d), 7.50 (1H, s), 7.58 (1H, d), 7.99 (1H, s); m/z : 452 MH⁺; EAA: 0.249; EAA2: 0.0395; 제법: WO06/021548 제17면 참조.

실시예 21: 9- 시클로펜틸 -2-{[2- 에톡시 -4-(4- 메틸 -1,4- 디아제판 -1-일) 페닐 ]아미노}-7- 메틸 -7,9- 디히드로 -8H- 푸린 -8-온

¹ H NMR: 1.30 (3H, t), 1.63-1.53 (2H, m), 1.93-1.82 (4H, m), 2.18-2.07 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.47-2.43 (2H, m), 2.63-2.60 (2H, m), 3.29 (3H, s), 3.43 (3H, t), 3.52-3.47 (3H, m), 4.05 (2H, q), 4.67 (1H, quintet), 6.24 (1H, d), 6.33 (1H, d), 7.45 (1H, s), 7.67 (1H, d), 8.01 (1H, s); m/z : 466 MH⁺; EAA: 0.384; EAA2: 0.0473; 제법: 방법 19 참조.

실시예 22: 9- 시클로펜틸 -2-({2- 메톡시 -4-[(1- 메틸피페리딘 -4-일)아미노] 페닐 }아미노)-7- 메틸 -7,9- 디히드로 -8H- 푸린 -8-온

¹ H NMR: 1.44-1.32 (2H, m), 1.63-1.52 (2H, m), 1.93-1.81 (6H, m), 2.02 (2H, t), 2.14-2.08 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.77-2.67 (3H, m), 3.29 (3H, s), 3.73 (3H, s), 4.66 (1H, quintet), 5.15 (1H, d), 6.13 (1H, d), 6.31 (1H, d), 7.45 (1H, s), 7.50 (1H, d), 7.98 (1H, s); m/z : 452 MH⁺; EAA: 0.317; EAA2: 0.118; 제법: WO06/021548 제22면 참조.

실시예 23: 9- 시클로펜틸 -2-({4-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-2- 에톡시페닐 }아미노)-7- 메틸 -7,9- 디히드로 -8H- 푸린 -8-온

¹ H NMR: 1.33 (3H, t), 1.67-1.45 (6H, m), 1.94-1.80 (6H, m), 2.26-2.10 (8H, m), 2.62 (2H, t), 3.29 (3H, s), 3.63 (2H, d), 4.08 (1H, q), 4.70 (1H, quintet), 6.48 (1H, d), 6.62 (1H, d), 7.51 (1H, s), 7.88 (1H, d), 8.05 (1H, s); m/z : 480 MH⁺; EAA: 0.703; EAA2: 0.0756; 제법: 방법 21 참조.

실시예 24: 9- 시클로펜틸 -2-({2- 메톡시 -4-[(1- 메틸피롤리딘 -3-일) 옥시 ] 페닐 }아미노)-7- 메틸 -7,9- 디히드로 -8H- 푸린 -8-온

¹ H NMR: 1.64-1.54 (2H, m), 1.93-1.82 (4H, m), 2.18-2.07 (2H, m), 2.22-2.41 (6H, m), 2.69-2.56 (2H, m), 2.82-2.76 (1H, m), 3.29 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.68 (1H, quintet), 4.89-4.83 (1H, m), 6.43 (1H, d), 6.56 (1H, d), 7.61 (1H, s), 7.81 (1H, d), 8.04 (1H, s); m/z : 439 MH⁺; EAA: 0.151; EAA2: 0.0173; 제법: 방법 23 참조.

실시예 25: 9- 시클로펜틸 -2-({4-[2-(디메틸아미노) 에톡시 ]-2- 에톡시페닐 }아미노)-7- 메틸 -7,9- 디히드로 -8H- 푸린 -8-온

¹ H NMR: 1.34 (3H, t), 1.66-1.56 (2H, m), 1.95-1.83 (4H, m), 2.18-2.09 (2H, m), 2.22 (6H, s), 2.61 (2H, t), 3.29 (3H, s), 4.03 (2H, t), 4.08 (2H, q), 4.70 (1H, quintet), 6.50 (1H, d), 6.61 (1H, d), 7.56 (1H, s), 7.92 (1H, d), 8.06 (1H, s); m/z : 441 MH⁺; EAA: 0.149; EAA2: 0.0289; 제법: 방법 25 참조.

실시예 26: 9- 시클로펜틸 -2-({2- 에톡시 -4-[(1- 메틸피페리딘 -4-일) 옥시 ] 페닐 }아미노)-7- 메틸 -7,9- 디히드로 -8H- 푸린 -8-온

¹ H NMR: 1.33 (3H, t), 1.68-1.57 (4H, m), 1.95-1.83 (6H, m), 2.20-2.10 (7H, m), 2.64-2.57 (2H, m), 3.30 (3H, s), 4.07 (2H, q), 4.34-4.27 (1H, m), 4.69 (1H, quintet), 6.52 (1H, d), 6.61 (1H, d), 7.57 (1H, s), 7.89 (1H, d), 8.06 (1H, s); m/z : 467 MH⁺; EAA: 0.0509; EAA2: 0.026; 제법: 방법 27 참조.

실시예 27: 9- 시클로펜틸 -2-({2- 메톡시 -4-[2-(4- 메틸피페라진 -1-일)에틸] 페닐 }아미노)-7- 메틸 -7,9- 디히드로 -8H- 푸린 -8-온

¹ H NMR: 1.68-1.57 (2H, m), 1.96-1.85 (4H, m), 2.23-2.11 (5H, m), 2.38-2.27 (4H, m), 2.48-2.40 (5H, m), 2.72-2.65 (3H, m), 3.27 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.71 (1H, quintet), 6.77 (1H, d), 6.91 (1H, d), 7.64 (1H, s), 8.06 (1H, d), 8.10 (1H, s); m/z : 466 MH⁺; EAA: 0.288; EAA2: 0.0241; 제법: 방법 30 참조.

실시예 28: 9- 시클로펜틸 -2-{[2- 메톡시 -4-(1- 메틸피페리딘 -4-일) 페닐 ]아미노}-7- 메틸 -7,9- 디히드로 -8H- 푸린 -8-온

¹ H NMR: 1.71-1.49 (7H, m), 1.93-1.77 (6H, m), 2.15-2.04 (5H, m), 2.80 (2H, d), 3.20 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.65 (1H, quintet), 6.72 (1H, d), 6.83 (1H, s), 7.58 (1H, s), 7.99 (1H, d), 8.03 (1H, s); m/z : 437 MH⁺; EAA: 0.0554; EAA2: 0.0143; 제법: 방법 34 참조.

실시예 29: 9- 시클로펜틸 -7-에틸-2-{[2- 메톡시 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 페닐 ]아미노}-7,9- 디히드로 -8H- 푸린 -8-온

2-프로판올(2 mL) 중의 2-클로로-9-시클로펜틸-7-에틸푸린-8-온(방법 5)(0.1 g), 2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린(화합물 46-3, WO04/080980 제138면) 및 4-톨루엔술폰산(0.13 g)의 용액을 마이크로웨이브에 의해 190℃로 1 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 진공 농축시키고, DCM 중의 (10:1 MeOH: 진한 NH₃ 수용액) 0-5%를 사용하여 FCC에 의해 정제하여 표제 화합물(0.05 g, 31%)을 담황색 폼으로 얻었다; ¹ H NMR: (CDCl₃) 1.34 (3H, t), 1.68 (2H, m), 2.33 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.60 (4H, m), 3.17 (4H, m), 3.87 (2H, q), 3.89 (3H, s), 4.81 (1H, tt), 6.55 (1H, dd), 6.57 (1H, s), 7.30 (1H, s), 7.86 (1H, s), 8.25 (1H, d); m/z : MH⁺ 453; EAA: 0.220; EAA2: 0.0538.

적절한 아닐린 및 2-클로로-9-시클로펜틸-7-에틸푸린-8-온(방법 5)을 사용하여 실시예 29에 대해 기재된 절차를 반복하였다. 이렇게 합성된 화합물은 실시예 30 내지 34로서 하기에 예시하며, 필요한 아닐린 출발 물질을 기재하였다. 실시예 30은 RPHPLC로 더 정제하고, 실시예 32는 이소헥산 중의 30-50% EtOAc로 용출시키면서 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 더 정제하였다.

실시예 30: 9- 시클로펜틸 -7-에틸-2-({2- 메톡시 -4-[(1- 메틸피페리딘 -4-일) 옥시 ] 페닐 }아미노)-7,9- 디히드로 -8H- 푸린 -8-온

¹ H NMR: (CDCl₃) 1.34 (3H, t), 1.69 (2H, m), 1.85 (2H, m), 2.01 (6H, m), 2.27 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.33 (2H, m), 2.71 (2H, m), 3.88 (5H, m), 4.26 (1H, tt), 4.82 (1H, tt), 6.52 (1H, dd), 6.53 (1H, s), 7.28 (1H, s), 7.87 (1H, s), 8.24 (1H, d); m/z : 467 MH⁺; EAA: 0.0913; EAA2: 0.0108; 제법: WO04/080980 제137면 참조.

실시예 31: 4-[(9- 시클로펜틸 -7-에틸-8-옥소-8,9- 디히드로 -7H- 푸린 -2-일)아미노]-3- 메톡시 -N- 메틸벤즈아미드

¹ H NMR: (CDCl₃) 1.36 (3H, t), 1.72 (2H, m), 2.03 (4H, m), 2.33 (2H, m), 3.03 (3H, d), 3.90 (2H, q), 3.99 (3H, s), 4.84 (1H, tt), 6.08 (1H, d), 7.27 (1H, dd), 7.47 (1H, d), 7.76 (1H, s), 7.93 (1H, s), 8.56 (1H, d); m/z : 411 MH⁺; EAA: 0.371; EAA2: 0.0164; 제법: WO06/021454 제90면 I28 참조.

실시예 32: 9- 시클로펜틸 -7-에틸-2-{[2- 메톡시 -4-( 메틸술포닐 ) 페닐 ]아미노}-7,9-디 히 드로-8H- 푸린 -8-온

¹ H NMR: (CDCl₃) 1.37 (3H, t), 1.73 (2H, m), 2.04 (4H, m), 2.32 (2H, m), 3.06 (3H, s), 3.92 (2H, q), 4.02 (3H, s), 4.85 (1H, tt), 7.39 (1H, d), 7.58 (1H, dd), 7.85 (1H, s), 7.96 (1H, s), 8.76 (1H, d); m/z : 432 MH⁺; EAA: 1.33; EAA2: 0.0245; 제법: WO99/64415 제146면 실시예 146 참조.

실시예 33: 4-[(9- 시클로펜틸 -7-에틸-8-옥소-8,9- 디히드로 -7H- 푸린 -2-일)아미노]-3-메톡시-N-(1- 메틸피페리딘 -4-일) 벤즈아미드

¹ H NMR: (CDCl₃) 1.69 (3H, m), 1.87 (2H, dddd), 2.01 (6H, m), 2.30 (7H, m), 2.73 (2H, m), 3.89 (3H, s), 4.28 (1H, dddd), 4.76 (2H, s), 4.81 (1H, tt), 6.52 (1H, dd), 6.54 (1H, d), 7.35 (1H, s), 8.03 (1H, s), 8.20 (1H, d); m/z : 495 MH⁺; EAA: 0.398; EAA2: 0.0382; 제법: WO06/018220 제44면 단락 4 참조.

실시예 34: 4-[(9- 시클로펜틸 -7-에틸-8-옥소-8,9- 디히드로 -7H- 푸린 -2-일)아미노] 벤젠술폰아미드

¹ H NMR: 1.26 (3H, t), 1.68 (2H, m), 1.97 (4H, m), 2.23 (2H, m), 3.86 (2H, q), 4.76 (1H, tt), 7.13 (2H, s), 7.71 (2H, d), 7.91 (2H, d), 8.28 (1H, s), 9.76 (1H, s); m/z : 403; EAA: 1.04; EAA2: 0.0963.

적절한 아닐린과, 2-(2-클로로-9-시클로펜틸-8-옥소푸린-7-일)아세토니트릴(방법 6)을 2-클로로-9-시클로펜틸-7-에틸푸린-8-온(방법 5) 대신에 사용하여 실시예 29에 대해 기재된 절차를 반복하여 실시예 35 내지 38의 화합물을 얻었다. 필요한 아닐린 출발 물질을 기재한 바와 같이 제조할 수 있다. 실시예 35 및 실시예 36에 대한 추가 정제는 디에틸 에테르로부터 결정화함으로써 행하였으며, 실시예 37의 경우, EtOAc/이소헥산으로부터 결정화함으로써 정제하였다.

실시예 35: 9- 시클로펜틸 -2-({2- 메톡시 -4-[(1- 메틸피페리딘 -4-일) 옥시 ] 페닐 }아미노)-8-옥소-8,9- 디히드로 -7H- 푸린 -7-일] 아세토니트릴

¹ H NMR: (CDCl₃) 1.36 (3H, t), 1.60 (2H, m), 1.72 (2H, m), 2.04 (6H, m), 2.17 (2H, ddd), 2.31 (3H, s), 2.33 (2H, m), 2.83 (2H, m), 3.90 (2H, q), 3.99 (3H, s), 4.00 (1H, m), 4.85 (1H, tt), 5.91 (1H, d), 7.26 (1H, dd), 7.45 (1H, d), 7.76 (1H, s), 7.93 (1H, s), 8.56 (1H, d); m/z : 479 MH⁺; EAA: 0.0479; EAA2: 0.00857; 제법: WO04/080980 제137면 참조.

실시예 36: (9- 시클로펜틸 -2-{[2- 메톡시 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 페닐 ]아미노}-8-옥소-8,9- 디히드로 -7H- 푸린 -7-일) 아세토니트릴

¹ H NMR: (CDCl₃) 1.70 (2H, m), 2.01 (4H, m), 2.30 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.61 (4H, m), 3.19 (4H, m), 3.90 (3H, s), 4.75 (2H, s), 4.80 (1H, tt), 6.54 (1H, d), 6.57 (1H, s), 7.37 (1H, s), 8.02 (1H, s), 8.20 (1H, d); m/z : 464 MH⁺; EAA: 0.217; EAA2: 0.0216; 제법: WO04/080980 제138면 화합물 46-3 참조.

실시예 37: 4-{[7-( 시아노메틸 )-9- 시클로펜틸 -8-옥소-8,9- 디히드로 -7H- 푸린 -2-일]아미노}-3- 메톡시 -N-(1- 메틸피페리딘 -4-일) 벤즈아미드

m/z : 506 MH⁺; EAA: 0.501; EAA2: 0.0834; 제법: WO06/018220 제44면 단락 4 참조.

실시예 38: 4-{[7-( 시아노메틸 )-9- 시클로펜틸 -8-옥소-8,9- 디히드로 -7H- 푸린 -2-일]아미노} 벤젠술폰아미드

m/z : 414 MH⁺; EAA: 1.51; EAA2: 0.131.

실시예 39: 2- 플루오로 -4-[(9-이소프로필-7- 메틸 -8-옥소-8,9- 디히드로 -7H-푸린-2-일)아미노]-N-(1- 메틸피페리딘 -4-일) 벤즈아미드

4-아미노-2-플루오로-N-(1-메틸-4-피페리딜)벤즈아미드(방법 8, 0.11 g) 및 4-메틸벤젠술폰산(0.1 g)을 n-부탄올(0.5 mL) 및 이소프로판올(0.5 mL) 중의 2-클로로-9-이소프로필-7,9-디히드로-8H-푸린-8-온(방법 42, 75 mg)의 교반 혼합물에 가하였다. 생성된 혼합물을 마이크로웨이브에서 180℃로 10 분 동안 가열하였다. 혼합물을 SCX-3 컬럼에 충전하고, MeOH로 세척하였다. 컬럼을 MeOH 중의 2 M NH₃로 용출시켰다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 진공 농축시켰다. RPHPLC에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 고형분(0.09 g, 42%)으로서 얻었다; m/z : MH⁺ 442; EAA2: 2.455.

적절한 아닐린 및 2-클로로-9-이소프로필-7-메틸-7,9-디히드로-8H-푸린-8-온(방법 42)을 사용하여 실시예 39에 대해 기재된 절차를 반복하였다. 이렇게 합성된 화합물을 실시예 40 내지 48로서 하기에 예시한다.

실시예 40: 4-[(9-이소프로필-7- 메틸 -8-옥소-8,9- 디히드로 -7H- 푸린 -2-일)아미노]-3- 메톡시 -N-(1- 메틸피페리딘 -4-일) 벤즈아미드

m/z : 454 MH⁺; EAA2: 0.338.

실시예 41: 4-[(9-이소프로필-7- 메틸 -8-옥소-8,9- 디히드로 -7H- 푸린 -2-일)아미노]-3- 메톡시 -N- 메틸벤즈아미드

m/z : 371 MH⁺; EAA2: 7.126.

실시예 42: 9-이소프로필-2-({2- 메톡시 -4-[(1- 메틸피페리딘 -4-일) 옥시 ] 페닐 }아미노)-7- 메틸 -7,9- 디히드로 -8H- 푸린 -8-온

m/z : 427 MH⁺; EAA2: 0.0688.

실시예 43: 9-이소프로필-2-({2- 메톡시 -4-[(1- 메틸피롤리딘 -3-일) 옥시 ] 페닐 }아미노)-7- 메틸 -7,9- 디히드로 -8H- 푸린 -8-온

m/z : 413 MH⁺; EAA2: 0.115.

실시예 44: 9-이소프로필-2-{[2- 메톡시 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 페닐 ]아미노}-7- 메틸 -7,9- 디히드로 -8H- 푸린 -8-온

m/z : 412 MH⁺; EAA2: 0.119.

실시예 45: 2-{[4-(4- 에틸피페라진 -1-일)-2- 메톡시페닐 ]아미노}-9-이소프로필-7- 메틸 -7,9- 디히드로 -8H- 푸린 -8-온

m/z : 426 MH⁺; EAA2: 0.109.

실시예 46: 2-{[2- 에톡시 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 페닐 ]아미노}-9-이소프로필-7- 메틸 -7,9- 디히드로 -8H- 푸린 -8-온

m/z : 426 MH⁺; EAA2: 0.144.

실시예 47: 9-이소프로필-2-{[2- 메톡시 -4-(1- 메틸피페리딘 -4-일) 페닐 ]아미노}-7- 메틸 -7,9- 디히드로 -8H- 푸린 -8-온

m/z : 411 MH⁺; EAA: 5.65.

실시예 48: 9-이소프로필-2-{[2- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1,4- 디아제판 -1-일) 페닐 ]아미노}-7- 메틸 -7,9- 디히드로 -8H- 푸린 -8-온

m/z : 426 MH⁺; EAA2: 0.136.

실시예 49: 4-[(9- 시클로펜틸 -7- 메틸 -8-옥소-8,9- 디히드로 -7H- 푸린 -2-일)아미노]-3- 메톡시벤조산

p-톨루엔술폰산 일수화물(1.42 g)을 4-메틸-2-펜탄올(15 mL) 중의 2-클로로-9-시클로펜틸-7-메틸푸린-8-온(방법 4, 0.95 g) 및 메틸 4-아미노-3-메톡시벤조에이트(0.68 g)에 가하였다. 생성된 혼합물을 마이크로웨이브에서 160℃로 1 시간 동안 가열하였다. 그 다음, 미정제 혼합물을 2 M NaOH(45 mL) 수용액 중에서 교반하고, 16 시간 동안 환류 가열하였다. 그 다음 혼합물을 진공 농축시키고, EtOH(50 mL)를 가하였으며, 생성된 혼합물을 1 시간 동안 환류하였다. 그 다음, 혼합물을 진공 농축시키고, 물(150 mL)로 희석하였으며, 생성된 혼합물을 환류 가열하였다. 아세트산(20 mL)을 서서히 가한 다음, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 형성된 고형분을 여과 수집한 다음, 물로 세척한 후, 디에틸 에테르로 세척하였다. 고형분을 P₂O₅ 상에서 건조시켜서 표제 화합물(2.59 g, 60%)을 베이지색 고형분으로서 얻었다; ¹ H NMR: 1.67 (2H, m), 1.94 (4H, m), 2.20 (2H, m), 3.33 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.75 (1H, m), 7.51 (1H, d), 7.59 (1H, dd), 7.94 (1H, s), 8.20 (1H, s), 8.48 (1H, d); m/z : MH⁺ 384; EAA2: 0.0724.

실시예 50: 9- 시클로펜틸 -2-({2- 메톡시 -4-[2-(4- 메틸피페라진 -1-일)카르보닐] 페닐 }아미노)-7- 메틸 -7,9- 디히드로 -8H- 푸린 -8-온

o-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU)(0.083 g, 0.22 mmol)를 실온에서 트리에틸아민(0.040 g) 및 DMA(1.00 mL) 중의 4-[(9-시클로펜틸-7-메틸-8-옥소-8,9-디히드로-7H-푸린-2-일)아미노]-3-메톡시벤조산(실시예 49, 0.077 g)의 현탁액에 가하였다. 20 분 후, 1-메틸피페라진(0.030 g)을 가하고, 혼합물을 16 시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 MeOH(1.0 mL)로, 그 다음 0.5 M NaOH(20 mL) 수용액으로 희석하였다. 형성된 고형분을 여과에 의해 단리하였다. 고형분을 물로 세척하고, P₂O₅ 상에서 진공 건조시켜서 표제 화합물(0.072 g, 77 %)을 베이지색 고형분으로서 얻었다; ¹ H NMR: 1.64 (2H, m), 1.92 (4H, m), 2.17 (2H, m), 2.21 (3H, s), 2.33 (4H, s), 3.30 (3H, s), 3.52 (4H, s), 3.91 (3H, s), 4.74 (1H, m), 6.99 (1H, d), 7.04 (1H, s), 7.84 (1H, s), 8.16 (1H, s), 8.31 (1H, d); m/z : MH⁺ 466; EAA2: 0.0603.

적절한 아닐린 및 4-[(9-시클로펜틸-7-메틸-8-옥소-8,9-디히드로-7H-푸린-2-일)아미노]-3-메톡시벤조산(방법 49)을 사용하여 실시예 50에 대해 기재된 절차를 반복하였으나, 추가 정제는 RPHPLC에 의하였다. 이렇게 합성된 화합물을 실시예 51 내지 69로서 하기에 열거한다. 실시예 68 및 69의 합성에서, 적절한 피롤리딘 화합물은 절차 중에 tert-부톡시카르보닐(BOC) 보호기에 의해 보호하였으며, 커플링이 달성된 후, BOC 기는 트리플루오로아세트산(TFA) 및 물을 사용하여 당업자에게 널리 알려진 표준 조건을 사용하여 제거하였다.

실시예 51: 9- 시클로펜틸 -2-[(2- 메톡시 -4-{[4-(1- 메틸피페리딘 -4-일)피페라진-1-일]카르보닐} 페닐 )아미노]-7- 메틸 -7,9- 디히드로 -8H- 푸린 -8-온

¹ H NMR: 1.43 (2H, m), 1.65 (4H, m), 1.80-2.00 (6H, m), 2.14 (3H, s), 2.18 (2H, m), 2.77 (2H, m), 3.25 - 3.40 (8H, m), 3.50 (4H, s), 3.90 (3H, s), 4.74 (1H, m), 6.98 (1H, dd), 7.04 (1H, d), 7.84 (1H, s), 8.16 (1H, s), 8.31 (1H, d); m/z : MH⁺ 549; EAA2: 0.148.

실시예 52: 4-[(9- 시클로펜틸 -7- 메틸 -8-옥소-8,9- 디히드로 -7H- 푸린 -2-일)아미노]-N-[3-(1H- 이미다졸 -1-일)프로필]-3- 메톡시벤즈아미드

¹ H NMR: 1.67 (2H, m), 1.98 (6H, m), 2.20 (2H, m), 3.26 (2H, m), 3.33 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.03 (2H, t), 4.75 (1H, m), 6.90 (1H, s), 7.22 (1H, s), 7.51 (2H, m), 7.67 (1H, s), 7.86 (1H, s), 8.19 (1H, s), 8.37 (1H, t), 8.41 (1H, d); m/z : MH⁺ 491; EAA2: 0.0412.

실시예 53: 4-[(9- 시클로펜틸 -7- 메틸 -8-옥소-8,9- 디히드로 -7H- 푸린 -2-일)아미노]-N-[(1- 이소프로필피롤리딘 -3-일) 메틸 ]-3- 메톡시 -N- 메틸벤즈아미드

m/z : 522 MH⁺; EAA2: 0.231.

실시예 54: 4-[(9- 시클로펜틸 -7- 메틸 -8-옥소-8,9- 디히드로 -7H- 푸린 -2-일)아미노]-N-[3-(디메틸아미노)프로필]-3- 메톡시 -N- 메틸벤즈아미드

¹ H NMR: 1.70 (4H, m), 1.93 (4H, m), 2.00-2.30 (10H, m), 2.96 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.74 (1H, m), 6.98 (1H, m), 7.03 (1H, d), 7.83 (1H, s), 8.16 (1H, s), 8.32 (1H, d); m/z : 482 MH⁺; EAA2: 0.0362.

실시예 55: 9- 시클로펜틸 -2-[(4-{[(3R)-3-(디메틸아미노) 피롤리딘 -1-일]카르보닐}-2- 메톡시페닐 )아미노]-7- 메틸 -7,9- 디히드로 -8H- 푸린 -8-온

m/z : 480 MH⁺; EAA2: 0.0175.

실시예 56: 9- 시클로펜틸 -2-({2- 메톡시 -4-[(4- 피롤리딘 -1- 일페페리딘 -1-일)카르보닐] 페닐 }아미노)-7- 메틸 -7,9- 디히드로 -8H- 푸린 -8-온

m/z : 520 MH⁺; EAA2: 0.0676.

실시예 57: 9- 시클로펜틸 -2-[(2- 메톡시 -4-{[4-(2- 메톡시에틸 )피페라진-1-일]카르보닐} 페닐 )아미노]-7- 메틸 -7,9- 디히드로 -8H- 푸린 -8-온

m/z : 510 MH⁺; EAA2: 0.0356

실시예 58: 4-[(9- 시클로펜틸 -7- 메틸 -8-옥소-8,9- 디히드로 -7H- 푸린 -2-일)아미노]-N-[4-(디메틸아미노) 시클로헥실 ]-3- 메톡시벤즈아미드

m/z : 508 MH⁺; EAA2: 0.136.

실시예 59: 4-[(9- 시클로펜틸 -7- 메틸 -8-옥소-8,9- 디히드로 -7H- 푸린 -2-일)아미노]-3- 메톡시 -N-[1-(2- 메톡시에틸 )피페리딘-4-일] 벤즈아미드

m/z : 524 MH⁺; EAA2: 0.0745.

실시예 60: 4-[(9- 시클로펜틸 -7- 메틸 -8-옥소-8,9- 디히드로 -7H- 푸린 -2-일)아미노]-N-[(1- 에틸피롤리딘 -2-일) 메틸 ]-3- 메톡시벤즈아미드

m/z : 494 MH⁺; EAA2: 0.114.

실시예 61: 4-[(9- 시클로펜틸 -7- 메틸 -8-옥소-8,9- 디히드로 -7H- 푸린 -2-일)아미노]-N-[4-(디메틸아미노)부틸]-3- 메톡시벤즈아미드

m/z : 480; EAA2: 0.0536.

실시예 62: 4-[(9- 시클로펜틸 -7- 메틸 -8-옥소-8,9- 디히드로 -7H- 푸린 -2-일)아미노]-N-[3-(디메틸아미노)프로필]-3- 메톡시벤즈아미드

m/z : 468 MH⁺; EAA2: 0.0509.

실시예 63: 4-[(9- 시클로펜틸 -7- 메틸 -8-옥소-8,9- 디히드로 -7H- 푸린 -2-일)아미노]-3- 메톡시 -N-(2-피페리딘-1- 일에틸 ) 벤즈아미드

m/z : 494 MH⁺; EAA2: 0.0664.

실시예 64: 4-[(9- 시클로펜틸 -7- 메틸 -8-옥소-8,9- 디히드로 -7H- 푸린 -2-일)아미노]-3- 메톡시 -N-[2-(4- 메틸피페라진 -1-일)에틸] 벤즈아미드

m/z : 509 MH⁺; EAA2: 0.0611.

실시예 65: 4-[(9- 시클로펜틸 -7- 메틸 -8-옥소-8,9- 디히드로 -7H- 푸린 -2-일)아미노]-3- 메톡시 -N,N- 디메틸벤즈아미드

¹ H NMR: 1.63 (2H, m), 1.93 (4H, m), 2.18 (2H, m), 2.99 (6H, s), 3.91 (3H, s), 4.74 (1H, m), 7.01 (1H, m), 7.07 (1H, m), 7.83 (1H, s), 8.16 (1H, s), 8.32 (1H, d); m/z : 411 MH⁺; EAA2: 0.027.

실시예 66: 4-[(9- 시클로펜틸 -7- 메틸 -8-옥소-8,9- 디히드로 -7H- 푸린 -2-일)아미노]-3- 메톡시 -N-(4- 피롤리딘 -1- 일부틸 ) 벤즈아미드

m/z : 508 MH⁺; EAA2: 0.132.

실시예 67: 4-[(9- 시클로펜틸 -7- 메틸 -8-옥소-8,9- 디히드로 -7H- 푸린 -2-일)아미노]-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-3- 메톡시벤즈아미드

¹ H NMR: 1.67 (2H, m), 1.95 (4H, m), 2.18 (2H, m), 2.25 (6H, s), 2.46 (2H, m), 3.38 (2H, m), 3.95 (3H, s), 4.75 (1H, m), 7.50 (2H, m), 7.86 (1H, s), 8.19 (1H, s), 8.28 (1H, t), 8.40 (1H, d); m/z: 454 MH⁺; EAA2: 0.119.

실시예 68: 4-[(9-시클로펜틸-7-메틸-8-옥소-8,9-디히드로-7H-푸린-2-일)아미노]-3-메톡시-N-[(3R)-피롤리딘-3-일]벤즈아미드

m/z : 452 MH⁺; EAA2: 0.0653.

실시예 69: 4-[(9- 시클로펜틸 -7- 메틸 -8-옥소-8,9- 디히드로 -7H- 푸린 -2-일)아미노]-3- 메톡시 -N-[(3S)- 피롤리딘 -3-일] 벤즈아미드

¹ H NMR: 1.67 (3H, m), 1.96 (5H, m), 2.20 (2H, m), 2.64-3.04 (4H, m), 3.33 (3H, s), 3.96 (3H, s), 4.32 (1H, m), 4.75 (1H, m), 7.51 (2H, m), 7.86 (1H, s), 8.14 (1H, d), 8.19 (1H, s), 8.39 (1H, d); m/z : 452 MH⁺; EAA2: 0.0413.

실시예 70: 2-{[2- 메톡시 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 페닐 ]아미노}-7- 메틸 -9-피페리딘-4-일-7,9- 디히드로 -8H- 푸린 -8-온

p-톨루엔술폰산 일수화물(0.304 g)을 4-메틸-2-펜탄올(3 mL) 중의 2-클로로-7-메틸-9-피페리딘-4-일-7,9-디히드로-8H-푸린-8-온 4-메틸벤젠술포네이트(방법 38, 0.176 g) 및 2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린(화합물 46-3, WO04/080980 제138면, 0.089 g)의 혼합물에 가하였다. 생성된 현탁액을 마이크로웨이브에서 160℃로 1 시간 동안 가열하였다. 냉각된 용액을 경사 분리하고, 잔류물을 RPHPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 갈색 검(0.142 g, 57%)으로서 얻었다; ¹ H NMR: 1.94 (2H, m), 2.29 (6H, s), 2.60 (obscured, m), 3.12 (6H, m), 3.35 (obscured, m), 3.85 (3H, s), 4.52 (1H, m), 6.52 (1H, m), 6.66 (1H, d), 7.12 (2H, d), 7.40 (1H, s), 7.48 (2H, d), 8.06 (1H, d), 8.11 (1H, s); m/z : MH⁺ 453; EAA2: 5.36.

적절한 아닐린 및 2-클로로-9-시클로펜틸-7-메틸푸린-8-온(방법 4)과 용매로서 4-메틸-2-펜탄올을 사용하여 마이크로웨이브에서 15 분 동안 가열하면서 실시예 2에 대해서 전술한 절차를 반복하였으나, 단 정제는 역상 기본 크로마토그래피에 의하였다. 이들 절차를 행하여 하기 실시예 71 내지 80의 화합물을 얻었다.

실시예 71: 2-[(4- 벤조일페닐 )아미노]-9- 시클로펜틸 -7- 메틸 -7,9- 디히드로 -8H-푸린-8-온

m/z : 414 MH⁺; EAA2: 0.586.

실시예 72: 2-[(3- 클로로 -4-모르폴린-4- 일페닐 )아미노]-9- 시클로펜틸 -7- 메틸 -7,9-디히드로-8H- 푸린 -8-온

m/z : 429 MH⁺; EAA2: 0.027.

실시예 73: 9- 시클로펜틸 -2-{[4-(2- 히드록시에틸 ) 페닐 ]아미노}-7- 메틸 -7,9-디히드로-8H- 푸린 -8-온

m/z : 354 MH⁺; EAA2: 0.106.

실시예 74: 9- 시클로펜틸 -2-[(4- 이소프로폭시페닐 )아미노]-7- 메틸 -7,9- 디히드로 -8H- 푸린 -8-온

m/z : 368 MH⁺; EAA2: 0.0291.

실시예 75: 9- 시클로펜틸 -7- 메틸 -2-[(4- 페녹시페닐 )아미노]-7,9- 디히드로 -8H-푸린-8-온

m/z : 402 MH⁺; EAA2: 0.523.

실시예 76: 9- 시클로펜틸 -7- 메틸 -2-{[4-(1.3- 옥사졸 -5-일) 페닐 ]아미노}-7,9-디히드로-8H- 푸린 -8-온

m/z : 377 MH⁺; EAA2: 0.0183.

실시예 77: 9- 시클로펜틸 -7- 메틸 -2-[(4-피페리딘-1- 일페닐 )아미노]-7,9- 디히드로 -8H- 푸린 -8-온

m/z : 393 MH⁺; EAA2: 0.109.

실시예 78: 2-[(4- 벤질페닐 )아미노]-9- 시클로펜틸 -7- 메틸 -7,9- 디히드로 -8H-푸린-8-온

m/z : 400 MH⁺; EAA2: 0.195.

실시예 79: 9- 시클로펜틸 -7- 메틸 -2-{[4-(1H- 피라졸 -1-일) 페닐 ]아미노}-7,9-디히드로-8H- 푸린 -8-온

m/z : 376 MH⁺; EAA2: 0.0452.

실시예 80: 9- 시클로펜틸 -7- 메틸 -2-[(4-모르폴린-4- 일페닐 )아미노]-7,9- 디히드로 -8H- 푸린 -8-온

m/z : 395 MH⁺; EAA2: 0.14.

방법 1: 2- 클로로 -N- 시클로펜틸 -5- 니트로피리미딘 -4-아민

EtOAc(100 mL) 중의 시클로펜틸아민(9.9 mL)을 무수 EtOAc(100 mL) 중의 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘(19.4 g) 및 DIPEA(17.8 mL) 중의 교반된 냉각(빙욕) 용액에 30 분에 걸쳐서 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온한 다음, 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물, 1 M 시트르산, 포화 NaHCO₃ 수용액으로 세척한 다음, 건조시켰다(MgSO₄). 진공 농축시켜서 표제 화합물(24.9 g, 100%)을 적갈색 고형분으로서 얻었다; ¹ H NMR: 1.50-1.80 (6H, m), 2.00 (2H, m), 4.50 (1H, m), 8.60 (1H, d), 9.01 (1H, s); m/z : MH⁺ 243, 245 (1 x Cl).

방법 2: 2- 클로로 -N- 시클로펜틸피리미딘 -4,5- 디아민

EtOAc(10 mL) 중의 2-클로로-N-시클로펜틸-5-니트로피리미딘-4-아민(방법 1)(1.95 g)의 용액을 50℃로 가열한 EtOAc(10 mL) 중의 염화주석(II) 이수화물(7.22 g)의 교반 현탁액에 적가하였다. 혼합물의 온도가 60℃ 아래로 유지되도록 첨가 속도를 조절하였다. 그 다음, 혼합물을 60℃에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 얼음으로 냉각시키고, 염기성이 될 때까지 진한 NH₃ 수용액을 서서히 가하였다. 형성된 고형분을 여과하고, EtOAc로 세척하였으며, 합한 여액과 세척물을 물, 염수로 세척하고, 건조시켰으며(MgSO₄), 용매를 증발시켜서 표제 화합물을 자색 검(1.5 g, 88%)을 얻었다; ¹ H NMR: 1.48 (2H, m), 1.59 (2H, m), 1.70 (2H, m), 1.98 (2H, m), 4.24 (1H, m), 4.92 (2H, m), 6.63 (1H, d), 7.37 (1H, s); m/z : MH⁺213, 215 (1 x Cl).

방법 3: 2- 클로로 -9- 시클로펜틸 -7H- 푸린 -8-온

페닐 클로로포르메이트(21.1 g)를 EtOAc(250 mL) 및 물(100 mL)의 혼합물 중의 2-클로로-N-시클로펜틸피리미딘-4.5-디아민(방법 2)(19.1 g) 및 NaHCO₃(22.7 g)의 냉각(빙욕) 현탁액에 20 분에 걸쳐서 적가하였다. 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 30 분에 걸쳐서 실온으로 가온한 다음, 70℃로 1.5 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, EtOAc(300 mL)를 가하고, 유기상을 분리하였으며, 1 M HCl로 세척한 후, 포화 NaHCO₃ 수용액으로 세척하였다. 그 다음, 용액을 건조시키고(MgSO₄), 진공 농축시켰다. DCM 중의 0-50% EtOAc 구배를 사용하여 FCC에 의해 정제하여 표제 화합물(12.4g, 57%)을 미백색 고형분으로서 얻었다; ¹ H NMR: 1.63 (2H, m) 1.93 (4H, m), 2.10 (2H, m), 4.70 (1H, m), 8.11 (1H, s) 11.60 (1H, s); m/z : MH⁺237, 239 (1 x Cl).

방법 4: 2- 클로로 -9- 시클로펜틸 -7- 메틸푸린 -8-온

요오도메탄(0.86 mL)을 DMA(30 mL) 중의 2-클로로-9-시클로펜틸-7H-푸린-8-온(방법 3)(3.0 g)의 냉각(빙욕) 용액에 한번에 가하였다. NaH(0.55 g)를 조금씩 가하고, 생성된 혼합물을 5 내지 10℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 얼음을 혼합물에 신중하게 가한 다음, 물(150 mL)을 가하였으며, 그 후 혼합물을 이소헥산(30 mL)과 함께 교반하였다. 생성된 침전물을 여과 수집하고, 물, 그 다음 이소헥산으로 세척하였으며, 진공 건조시켜서 표제 화합물(3.15 g, 99%)을 백색 고형분으로서 얻었다; ¹ H NMR: 1.65 (2H, m), 1.93 (4H, m), 2.12 (2H, m), 3.37 (3H, s), 4.73 (1H, m), 8.33 (1H, s); m/z : MH⁺253, 255 (1 x Cl).

방법 5: 2- 클로로 -9- 시클로펜틸 -7- 에틸푸린 -8-온

요오도메탄(0.86 mL)을 DMA(10 mL) 중의 2-클로로-9-시클로펜틸-7H-푸린-8-온(방법 3, 1.2 g)의 냉각(빙욕) 용액에 한번에 가하였다. NaH(0.22 g)를 조금씩 가하고, 생성된 혼합물을 5 내지 10℃에서 3 시간 동안 교반한 다음, 20℃에서 16 시간 더 교반하였다. 그 다음, 얼음을 혼합물에 신중하게 가한 다음, 물(50 mL)을 가하였으며, 그 후 혼합물을 이소헥산(10 mL)과 함께 교반하였다. 생성된 침전물을 여과 수집하고, 물, 그 다음 이소헥산으로 세척하였으며, 진공 건조시켜서 표제 화합물(1.01 g, 75%)을 백색 고형분으로서 얻었다; ¹ H NMR: 1.24 (3H, t), 1.63 (2H, m), 1.93 (4H, m), 2.12 (2H, m), 3.88 (2H, q), 4.74 (1H, m), 8.40 (1H, s); m/z : MH⁺267, 269 (1 x Cl).

방법 6: 2-(2- 클로로 -9- 시클로펜틸 -8- 옥소푸린 -7-일) 아세토니트릴

2-브로모아세토니트릴(0.66 g)을 DMA(10 mL) 중의 2-클로로-9-시클로펜틸-7H-푸린-8-온(방법 3, 1.2 g)의 냉각(빙욕) 용액에 한번에 가하였다. 그 다음, NaH(0.22 g)를 조금씩 가하고, 생성된 혼합물을 5 내지 10℃에서 3 시간 동안 교반한 다음, 20℃에서 16 시간 더 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 5 내지 10℃로 냉각하였다. 2-브로모아세토니트릴(0.33 g) 및 NaH(0.11 g)를 더 가한 다음, 혼합물을 실온에서 3 시간 더 교반하였다. 그 다음, 얼음을 혼합물에 신중하게 가한 다음, 물(50 mL)을 가하였으며, 그 후 혼합물을 이소헥산(10 mL)과 함께 교반하였다. 생성된 침전물을 여과 수집하고, 물, 그 다음 이소헥산으로 세척하였으며, 진공 건조시켜서 표제 화합물(1.32 g, 95%)을 백색 고형분으로서 얻었다; ¹H NMR: 1.65 (2H, m), 1.94 (4H, m), 2.12 (2H, m), 4.75 (1H, m), 5.15 (2H, s), 8.49 (1H, s); m/z: MH⁺ 278, 280 (1 x Cl).

방법 7: 2- 플루오로 -N-(1- 메틸 -4-피페리딜)-4- 니트로벤즈아미드

2-플루오로-4-니트로벤조산(3 g), 4-아미노-1-메틸피페리딘(2.03 g), HATU(6.77 g), DIPEA(8.5 mL) 및 DMF(30 mL)를 배합하고, 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 진공 농축시키고, 생성된 잔류물을 DCM(200 mL)과 물(100 mL) 사이에 분배하였으며, 상 분리하였다. 수상을 DCM(100 mL)으로 재추출하였다. 합한 유기 부분을 건조시키고(MgSO₄), 진공 농축시켰다. DCM 중의 0-5% (MeOH 중의 2 M 암모니아) 구배를 사용하여 FCC에 의해 정제하여 표제 화합물(2.67 g, 59%)을 황색 고형분으로서 얻었다; ¹ H NMR: 1.53 (2H, m), 1.80 (2H, m), 2.26 (5H, m), 2.85 (2H, m), 3.74 (1H, m), 7.72 (1H, m), 8.06 (1H, m), 8.12 (1H, m), 8.54 (1H, d); m/z : MH⁺ 282.

방법 8: 4-아미노-2- 플루오로 -N-(1- 메틸 -4-피페리딜) 벤즈아미드

2-플루오로-N-(1-메틸-4-피페리딜)-4-니트로벤즈아미드(방법 7)(1.62 g), Pd-on-C(0.16 g) 및 MeOH(50 mL)를 배합하고, 25℃에서 4 바 압력의 수소 하에 16 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하고, 여액을 농축시켜서 갈색 고형분을 얻었으며, 이를 DCM 중의 5% MeOH로 분쇄하였다. 생성된 침전물을 여과 수집하고, 진공 건조시켜서 표제 화합물(0.56 g, 39%)을 담갈색 고형분으로서 얻었다; ¹ H NMR: 1.74 (2H, m), 1.99 (2H, m), 2.76 (3H, s), 3.09 (2H, m), 3.42 (2H, m), 3.97 (1H, m), 5.89 (2H, s), 6.30 (1H, m), 6.39 (1H, m), 7.37 (1H, m), 7.67 (1H, s), 9.11 (1H, s); m/z : MH⁺ 252.

방법 9: (3- 메톡시 -4- 니트로페닐 ) 피롤리딘 -1- 일메탄온

THF(5 mL) 중의 피롤리딘(2.45 mL)을 THF(25 mL) 중의 3-메톡시-4-니트로벤조일 클로라이드(5.3 g) 및 DIPEA(5.14 mL) 중의 교반된 냉각(빙욕) 용액에 10 분에 걸쳐서 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 16 시간 동안 교반한 다음 진공 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc(150 mL)로 희석하고, 물(3 x 20 mL), 그 다음 염수(20 mL)로 세척하였다. 용액을 건조시키고(MgSO₄), 농축시켜서 정치시킨 후 표제 화합물(5.9 g, 96%)을 갈색 고형분으로서 얻었다; ¹H NMR: (300 MHz, CDCl₃) 1.90-2.04 (4H, m), 3.40 (2H, t), 3.66 (2H, t), 3.99 (3H, s), 7.10-7.14 (1H, dd), 7.26 (1H, d), 7.85 (1H, d); m/z: MH⁺ 251.

방법 10: (4-아미노-3- 메톡시페닐 ) 피롤리딘 -1- 일메탄온

Pd-on-C(0.58 g)를 EtOH(150 mL) 중의 (3-메톡시-4-니트로페닐)피롤리딘-1-일메탄온(방법 9)(5.8 g)의 용액에 가하고, 생성된 혼합물을 5 바 압력의 수소 분위기 하에서 16 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과 제거하고, EtOH로 세척하였으며, 여액을 진공 농축시켜서 표제 화합물(5.9 g, ~100%)을 갈색 검으로서 얻었다; ¹H NMR: (300 MHz, CDCl₃) 1.90 (4H, m), 3.58 (4H, m), 3.87 (3H, s), 4.45 (4H, m), 6.64 (1H, d), 7.01 (1H, dd), 7.09 (1H, d); m/z: MH⁺ 221.

방법 11: 4-아미노-3- 메톡시 -N-[(3-엔도)-9- 메틸 -9- 아자비시클로[3.3.1]논 -3-일] 벤즈아미드

HATU(12.55 g)를 DMF(150 mL) 중의 4-아미노-3-메톡시벤조산(5.02 g), 엔도-9-메틸-9-아자비시클로[3.3.1]노난-3-온(5.1 g) 및 DIPEA(10.4 mL)의 냉각(빙욕) 용액에 조금씩 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 다음, 용매를 증발 제거하였다. 잔류물을 EtOAc(200 mL)와 포화 Na₂CO₃(3 x 50 mL) 사이에 분배하고, 상 분리하였다. 유기 부분을 염수(3 x 50 mL)로 세척하고, 건조시켰으며(MgSO₄), 진공 농축시켜서 오일(14 g)을 얻었다. 오일을 물, 그 다음 MeOH로 세척한 후, 3.5 M NH_3-MeOH로 용출시키면서 SCX-2로 정제하여 반고체 물질을 얻었다. 디에틸 에테르로 분쇄하여 표제 화합물(4.84 g, 53%)을 갈색 고형분으로서 얻었다; ¹ H NMR: 0.88-0.96 (1H, d), 1.38-1.50 (3H, m), 1.86-1.96 (2H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 2.10-2.20 (2H, m), 2.42 (3H, s), 2.92-3.00 (2H, d), 3.82 (3H, s), 4.22-4.38 (1H, m), 5.17 (2H, s), 6.58-6.62 (1H, d), 7.28 (1H, s), 7.30 (1H, s), 7.60-7.64 (1H, d); m/z : MH ⁺ 304.

방법 12: 4-아미노-3- 클로로 -N-(1- 메틸 -4-피페리딜) 벤즈아미드

HATU(6.3 g)를 DMF(50 mL) 중의 4-아미노-3-클로로벤조산(2.57 g), 4-아미노-N-메틸피페리딘(1.88 g) 및 DIPEA(5.2 mL)의 냉각(빙욕) 용액에 조금씩 가하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 다음 진공 농축시켰다. 잔류물을 포화 NaHCO₃ 수용액(100 mL)으로 희석하고, EtOAc(4 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수(2 x 75 mL)로 세척하고, 건조시켰으며(MgSO₄), 진공 농축시켜서 검을 얻었다. 디에틸 에테르로 분쇄하여 표제 화합물(1.78g, 44% 수율)을 담갈색 고형분으로서 얻었다; ¹ H NMR: 1.57-1.70 (2H, m), 1.77-1.90 (2H, m), 2.40 (3H, s), 3.003.10 (2H, d), 3.15-3.50 (4H, m), 3.75-3.88 (1H, m), 5.85 (2H, s), 6.75-6.80 (1H, d), 7.55-7.60 (1H, dd), 7.75 (1H, s), 7.94-8.00 (1H, d); m/z : MH ⁺ 268.

방법 13: 4-아미노-3- 플루오로 -N-[(3-엔도)-9- 메틸 -9- 아자비시클로[3.3.1]논 -3-일] 벤즈아미드

4-아미노-3-플루오로벤조산(5.0 g), HATU(13.5 g) 및 DIPEA(18.5 mL)를 무수 DMA(100 mL) 중에서 25 분 동안 함께 교반하였다. 엔도-9-메틸-9-아자비시클로[3.3.1]노난-3-온(5.5 g)을 가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하고, 잔류물을 MeOH에 용해시켰으며, MeOH로 세척하고, 2 M NH₃/MeOH로 용출하면서 SCX-2에 의해 반정제하였다. DCM 중의 0-10% (2 M NH₃/MeOH)를 사용하여 FCC에 의해 정제하여 EtOAc로 분쇄한 후 표제 화합물(5.7 g, 61%)을 백색 고형분으로서 얻었다; ¹ H NMR: 0.91 (m, 2H), 1.42 (m, 3H), 1.90 (m, 4H), 2.03 (m, 1H), 2.14 (m, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.96 (m, 2H), 4.27 (m, 1H), 5.60 (bs, 2H), 6.74 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.70 (d, 1H); m/z : MH ⁺ 292.

방법 14: 2.5- 디플루오로 -N-(1- 메틸 -4- 피페리딜 )-4- 니트로벤즈아미드

1.5-디플루오로-4-니트로벤조산(1 g), 4-아미노-1-메틸피페리딘(0.62 g), HATU(2.05 g), DIPEA(2.57 mL) 및 DMF(10 mL)의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 다음, 진공 농축시켰다. 생성된 물질을 DCM과 2 M HCl 수용액에 분배하고, 두 상을 SCX-2 컬럼에 충전하였으며, MeOH로 세척한 다음, MeOH 중의 2 M NH₃로 용출시켰다. 얻은 물질을, DCM 중의 0-5% (MeOH 중의 2 M NH₃) 구배를 사용하여 FCC에 의해 정제하여 표제 화합물(0.63 g, 43%)을 황색 고형분으로서 얻었다; ¹ H NMR: 1.53 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.73 (m, 2H), 3.70 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 8.21 (m, 1H), 8.59 (d, 1H); m/z : MH ⁺ 300.

방법 15: 4-아미노-2.5- 디플루오로 -N-(1- 메틸 -4- 피페리딜 ) 벤즈아미드

2.5-디플루오로-N-(1-메틸-4-피페리딜)-4-니트로벤즈아미드(방법 14, 0.63 g), Pd-on-C(0.07 g) 및 MeOH(50 mL)를 배합하고, 25℃에서 3 바 압력의 수소 하에 16 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과 제거하고, 여액을 진공 농축시켜서 표제 화합물(0.55 g, 97%)을 황색 고형분으로서 얻었다; ¹ H NMR: (CDCl₃) 1.58 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.78 (m, 2H), 3.99 (m, 1H), 4.14 (s, 2H), 6.47 (m, 2H), 7.71 (m, 1H); m/z : MH ⁺ 270.

방법 16: 1-(3- 클로로 -4- 니트로페닐 )-4- 메틸피페라진

THF(100 mL) 중의 2-클로로-4-플루오로니트로벤젠(4.3 g), 1-메틸피페라진(2.99 mL) 및 DIPEA(5.55 mL)의 용액을 16 시간 동안 환류 가열하였다. 그 다음, 혼합물을 진공 농축시키고, 잔류물을, 초기에 DCM으로 용출시킨 다음, DCM 중의 2.5-10% MeOH를 사용하여 FCC에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 황색 고형분으로서 이와 같이 얻었다; m/z : MH ⁺ 256.

방법 17: 2- 클로로 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일)아닐린

1-(3-클로로-4-니트로페닐)-4-메틸피페라진(방법 16, 6.2 g), 빙초산(200 mL) 및 철 분말(6.77 g)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안, 그 다음 75℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 진공 농축시켰다. 생성된 잔류물을 물과 혼합하고, 여과하였다. 그 다음, 여액을 pH 12로 염기화하고, DCM 및 MeOH로 세척하면서 규조토를 통해 여과하였다. 여액을 DCM으로 추출하고, 염수로 세척하였다. 초기에 DCM으로, 이어서 DCM 중의 2-20% MeOH 를 사용하여 FCC에 의해 정제하여 표제 화합물(4.4 g, 80%)을 갈색 고형분으로서 얻었다; ¹ H NMR: 2.20 (3H, s), 2.42 (4H, m), 2.94 (4H, m), 4.78 (2H, s), 6.72 (2H, m), 6.78 (2H, s); m/z : MH ⁺ 226.

방법 18: 1-(3- 에톡시 -4- 니트로페닐 )-4- 메틸 -1,4- 디아제판

1-메틸호모피페라진(2.82 mL)을 DMA(17.5 mL) 중의 2-에톡시-4-플루오로-1-니트로벤젠(3.5 g) 및 DIPEA(6.54 mL)의 교반 용액에 가하였다. 혼합물을 100℃로 4 시간 동안 가열한 다음, 물(75 mL)로 희석하고, DCM(3 x 150 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수(3 x 75 mL)로 세척하고, 건조시켰으며(Na₂SO₄), 진공 농축시켜서 표제 화합물(5.0 g, 95%)을 검으로서 얻었다; ¹ H NMR: 1.37 (3H, t), 1.94-1.87 (2H, m), 1.96 (3H, s), 2.67 (2H, t), 3.57 (2H, t), 3.66-3.63 (2H, m), 4.18 (2H, q), 6.27 (1H, d), 6.42 (1H, dd), 7.87 (1H, d); m/z : MH ⁺ 280.

방법 19: 2- 에톡시 -4-(4- 메틸 -1,4- 디아제판 -1-일)아닐린

EtOH(50 mL) 중의 1-(3-에톡시-4-니트로페닐)-4-메틸-1,4-디아제판(방법 18, 5 g) 및 Pd-on-C(0.25 g)의 현탁액을 수소 분위기 하에 16 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 여과하고, 7 M NH₃/MeOH로 용출시키면서 SCX에 의해 정제하여 표제 화합물(3.76 g, 84 %)을 갈색 검으로서 얻었다; ¹ H NMR: 1.25 (3H, t), 1.79 (2H, quintet), 2.19 (3H, s), 2.41-2.37 (2H, m), 2.54-2.50 (2H, m), 3.34-3.16 (6H, m), 4.02-3.83 (2H, m), 6.02 (1H, d), 6.16 (1H, s), 6.44 (1H, d); m/z : MH ⁺ 250.

방법 20: 1-(3- 에톡시 -4- 니트로페닐 )-N,N-디메틸피페리딘-4-아민

4-(디메틸아미노)피페리딘(2.89 g)을 DMA(17.5 mL) 중의 2-에톡시-4-플루오로-1-니트로벤젠(3.79 g) 및 DIPEA(7.1 mL)의 교반 용액에 가하였다. 그 다음, 혼합물을 100℃로 4 시간 동안 가열하였다. 그 다음, 혼합물을 진공 농축시키고, 7 M NH₃/MeOH로 용출시키면서 SCX에 의해 정제하여 표제 화합물(6.10 g, 102 %)을 황색 고형분으로서 얻었다; ¹ H NMR: 1.39 (5H, m), 1.82 (2H, d), 2.19 (6H, s), 2.36 (1H, m), 2.96 (2H, t), 4.00 (2H, d), 4.19 (2H, q), 6.50 (1H, dd), 6.58 (1H, d), 7.86 (1H, d); m/z : MH ⁺ 294.

방법 21: 1-(4-아미노-3- 에톡시페닐 )-N,N-디메틸피페리딘-4-아민

EtOH(50 mL) 중의 1-(3-에톡시-4-니트로페닐)-N,N-디메틸피페리딘-4-아민(방법 20, 6 g) 및 Pd-on-C(0.25 g)를 1 바 압력의 수소 분위기 하에 16 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 농축시켜서 표제 화합물(5.2 g, 97%)을 자색 검으로서 얻었다; ¹ H NMR: 1.06 (2H, t), 1.32 (3H, t), 1.54-1.42 (2H, m), 1.80 (2H, d), 2.16-2.07 (1H, m), 2.19 (6H, s), 3.50-3.36 (2H, m), 3.97 (2H, q), 4.23-4.10 (2H, m), 6.30 (1H, d), 6.47 (1H, d), 6.52 (1H, d); m/z : MH ⁺ 264.

방법 22: 3-(3- 메톡시 -4- 니트로페녹시 )-1- 메틸피롤리딘

1-메틸피롤리딘-3-올(4.96 g) 및 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드(2.26 g)를 톨루엔(25 mL) 중의 4-플루오로-2-메톡시-1-니트로벤젠(6.00 g) 및 물(25 mL) 중의 KOH(5.90 g)의 교반 혼합물에 가하였다. 혼합물을 60℃로 18 시간 동안 가열한 다음, 빙수(250 mL), EtOAc(400 mL) 및 톨루엔(100 mL)로 희석하였다. 상 분리하였다. 유기 부분을 물(200 mL), 포화 염수로 세척한 다음, 건조시켰다(MgSO₄). 진공 농축시키고, DCM 중의 0-10% MeOH를 사용하여 FCC에 의해 정제하여 표제 화합물(7.70 g, 87 %)을 황색 검으로서 얻었다; ¹ H NMR: 1.78 (1H, m), 2.26 (3H, s), 2.35 (2H, m), 2.69 (2H, m), 2.77 (1H, m), 3.91 (3H, s), 5.04 (1H, m), 6.62 (1H, dd), 6.72 (1H, d), 7.95 (1H, d); m/z : MH ⁺ 253.

방법 23: 2- 메톡시 -4-(1- 메틸피롤리딘 -3-일) 옥시아닐린

EtOH(150 mL) 중의 3-(3-메톡시-4-니트로페녹시)-1-메틸피롤리딘(방법 22, 7.6 g) 및 Pd-on-C(0.70 g)의 현탁액을 수소 분위기 하에 4 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 농축시켜서 표제 화합물(6.50 g, 97%)을 담적색 액체로서 얻었다; ¹ H NMR: 1.72 (1H, m), 2.19 (1H, m), 2.24 (3H, s), 2.35 (1H, m), 2.51 (1H, m), 2.60 (1H, m), 2.73 (1H, m), 3.73 (3H, s), 4.23 (2H, s), 4.71 (1H, m), 6.21 (1H, dd), 6.39 (1H, d), 6.52 (1H, d); m/z : MH ⁺ 223.

방법 24: 2-(3- 에톡시 -4- 니트로페녹시 )-N,N- 디메틸에탄아민

N,N-디메틸에탄올아민(5.02 mL)을 톨루엔(20 mL) 및 25% w/v KOH 수용액(20 mL) 중의 2-에톡시-4-플루오로-1-니트로벤젠(4.63 g) 및 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드(1.61 g)의 혼합물에 가하였다. 혼합물을 80℃로 16 시간 동안 가열한 다음, 빙수(50 mL)에 부었다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 부분을 물(2 x 50 mL) 및 염수(2 x 50 mL)로 세척하고, 건조시켰으며(MgSO₄), 진공 농축시켰다. DCM 중의 5-10% (2 M NH₃/MeOH)를 사용하여 FCC에 의해 정제하여 표제 화합물(3.50 g, 55%)을 황색 검으로서 얻었다; ¹ H NMR: 1.35 (3H, t), 2.23 (6H, s), 2.65 (2H, t), 4.20 (4H, m), 6.66 (1H, dd), 6.79 (1H, d), 7.92 (1H, d); m/z : MH ⁺ 255.

방법 25: 4-(2- 디메틸아미노에톡시 )-2- 에톡시아닐린

EtOH(35 mL) 중의 2-(3-에톡시-4-니트로페녹시)-N,N-디메틸에탄아민(방법 24, 3.5 g) 및 Pd-on-C(0.25 g)의 현탁액을 수소 분위기 하에 4 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 농축시켜서 표제 화합물(3.0 g, 97%)을 자색 고형분으로서 얻었다; ¹ H NMR: 1.33 (3H, t), 2.21 (6H, s), 2.57 (2H, t), 3.24-3.34 (br s, 2H), 3.91 (2H, t), 3.98 (2H, q), 6.29 (1H, d), 6.44 (1H, d), 6.54 (1H, d); m/z : MH ⁺ 225.

방법 26: 4-(3- 에톡시 -4- 니트로페녹시 )-1- 메틸피페리딘

N,N-디메틸에탄올아민 대신에 N-메틸-4-피페리딘올을 사용하여 방법 24와 유사한 절차에 따라서 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물(4.72 g, 67%)을 황색 검으로서 얻었다; ¹ H NMR: 1.35 (3H, t), 1.71-1.62 (2H, m), 2.00-1.91 (2H, m), 2.20 (5H, m), 2.61 (2H, m), 4.20 (2H, q), 4.58 (1H, sep.), 6.68 (1H, dd), 6.76 (1H, d), 7.90 (1H, d); m/z : MH ⁺ 281.

방법 27: 2- 에톡시 -4-[(1- 메틸 -4- 피페리딜 ) 옥시 ]아닐린

2-(3-에톡시-4-니트로페녹시)-N,N-디메틸에탄아민(방법 24)을 4-(3-에톡시-4-니트로페녹시)-1-메틸피페리딘(방법 26)으로 바꾸어 방법 25와 유사한 절차에 따라서 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물(3.94 g, 93 %)을 자색 검으로서 얻었다; ¹ H NMR: 1.32 (3H, t), 1.62-1.52 (2H, m), 1.89-1.81 (2H, m), 2.20-2.06 (5H, m), 2.62-2.55 (2H, m), 3.96 (2H, q), 4.12-4.03 (1H, m), 4.21 (2H, s), 6.33-6.28 (1H, m), 6.43 (1H, d), 6.53 (1H, d); m/z : MH ⁺ 251.

방법 28: 1-[(E)-2-(3- 메톡시 -4- 니트로페닐 ) 에텐일 ]-4- 메틸피페라진

2-메톡시-4-메틸-1-니트로벤젠(12 g)을 N,N,N',N'-테트라메틸-1-[(2-메틸프로판-2-일)옥시]메탄디아민(브레데릭 시약, 30 mL)에 용해시키고, 혼합물을 100℃로 18 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공 농축시키고, 잔류물을 iPrOH(30 mL)에 용해시켰다. N-메틸피페라진(14.4 g)을 가한 다음, 혼합물을 110℃로 6 시간 동안 가열하였다. 그 다음, 혼합물을 진공 농축시키고, 잔류물을 DME(22 mL)로 분쇄하였다. 생성된 고형분을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하였으며, 건조시켰다. 고형분을 DME로부터 재결정화하고, 여과하였으며, 저온 DME 및 디에틸 에테르로 세척하였다. 여액을 농축시켜서 제2 뱃치의 생성물을 침전시켰으며, 이것을 초기 뱃치와 배합하여 표제 화합물(5.34 g, 27%)을 고형분으로서 얻었다; ¹ H NMR: (300 MHz) 2.21 (3H, s), 2.36 (4H, t), 3.22 (4H, t), 3.89 (3H, s), 5.37 (1H, d), 6.85 (1H, dd), 6.97 (1H, d), 7.34 (1H, d), 7.76 (1H, d).

방법 29: 1-[2-(3- 메톡시 -4- 니트로페닐 )에틸]-4- 메틸피페라진

트리아세톡시붕수소화나트륨(3.23 g)을 DME(50 mL) 및 빙초산(2.6 mL) 중의 1-[(E)-2-(3-메톡시-4-니트로페닐)에텐일]-4-메틸피페라진(방법 28, 2.77 g)의 교반 용액에 가하였다. 3 시간 후, 혼합물을 진공 농축시키고, 2 M Na₂CO₃ 수용액을 가하였다. 상 분리하고, 수성 부분을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 부분을 물, 그 다음 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO₄). 물과 MeOH로 세척한 다음, 7 M NH₃/MeOH로 용출시키면서 SCX-2 컬럼에 의해 정제하여 표제 화합물(2.2g, 79%)을 고형분으로서 얻었다; ¹ H NMR: (300 MHz) 2.17 (3H, s), 2.35 (4H, s), 2.48 (4H, s), 2.55 (2H, t), 2.81 (2H, t), 3.91 (3H, s), 6.97 (1H, dd), 7.25 (1H, dd), 7.79 (1H, d); m/z : MH ⁺ 280.

방법 30: 2- 메톡시 -4-[2-(4- 메틸피페라진 -1-일)에틸]아닐린

EtOAc(50 mL) 및 EtOH(50 mL) 중의 1-[2-(3-메톡시-4-니트로페닐)에틸]-4-메틸피페라진(방법 29, 2.2 g) 및 Pd-on-C(0.3 g)의 현탁액을 수소 분위기 하에 4 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 농축시켜서 표제 화합물(1.7g, 87%)을 무색 고형분으로서 얻었다; ¹ H NMR: (300 MHz) 2.17 (3H, s), 2.24-2.63 (12H, m), 3.78 (3H, s), 4.54 (2H, s), 6.52 (2H, m), 6.70 (1H, s); m/z : MH ⁺ 250.

방법 31: 벤질 4-[3- 메톡시 -4-[(2- 메틸프로판 -2-일) 옥시카르보닐아미노 ] 페닐 ]-3,6- 디히드로 -2H-피리딘-1- 카르복실레이트

Pd(PPh₃)₄(0.66 g)를 DME(210 mL)와 포화 NaHCO₃ 수용액(210 mL)의 혼합물 중의 벤질 4-(트리플루오로메틸술포닐옥시)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트(Tetrahedron Lett . 2000, 41(19), 3705)(17.1 g) 및 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메톡시페닐보론산 피나콜 에스테르(WO00/017202 제67면 실시예 1)(10.2 g)에 가하였다. 혼합물을 80℃로 16 시간 동안 가열한 다음, 물(200 mL)로 희석하였다. 상 분리하고, 수상을 EtOAc(1 x 250 mL, 1 x 350 mL)로 추출하였다. 합한 유기 부분을 건조시키고(MgSO₄), 진공 농축시켰다. 20:80-30:70 EtOAc-이소헥산을 사용하여 FCC에 의해 정제하여 표제 화합물(11.81 g, 95%)을 담황색 액체로서 얻었다; ¹ H NMR: 1.47 (9H, s), 2.46-2.48 (2H, m), 3.61-3.65 (2H, m), 3.85 (3H, s), 4.08-4.12 (2H, m), 5.13 (2H, s), 6.13-6.17 (1H, m), 6.96-6.98 (1H, m), 7.05 (1H, d), 7.32-7.40 (5H, m), 7.68 (1H, d), 7.85 (1H, s); m/z : MH ⁺ 439.

방법 32: tert -부틸 N-[2- 메톡시 -4-(4- 피페리딜 ) 페닐 ] 카르바메이트

EtOH(150 mL) 중의 벤질 4-[3-메톡시-4-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐아미노]페닐]-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트(방법 31, 11.8 g) 및 Pd-on-C(0.1 g)의 현탁액을 10 바의 수소 분위기 하에 20 시간 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 진공 농축시켜서 표제 화합물(8.49 g, 100%)을 무색 액체로서 얻었다; ¹ H NMR: 1.46 (9H, s), 1.61-1.65 (2H, m), 1.74-1.78 (2H, m), 2.60-2.74 (3H, m), 3.12-3.16 (2H, m), 3.81 (3H, s), 6.74-6.76 (1H, m), 6.85 (1H, d), 7.56 (1H, d), 7.78 (1H, s); m/z : MH ⁺ 307.

방법 33: tert -부틸 N-[2- 메톡시 -4-(1- 메틸 -4- 피페리딜 ) 페닐 ] 카르바메이트

포름알데히드(수중 37 중량%)(2.3 mL), 그 다음 트리아세톡시붕수소화나트륨(7.04 g)을 DCM(200 mL) 중의 tert-부틸 N-[2-메톡시-4-(4-피페리딜)페닐]카르바메이트(방법 32, 7.83 g)의 교반 용액에 가하였다. 16 시간 후, DCM(300 mL)을 가하고, 상 분리하였다. 유기 부분을 포화 NaHCO₃ 수용액(2 x 500 mL)으로 세척하고, 건조시켰으며(Na₂SO₄), 진공 농축시켰다. DCM 중의 2-4% (7 N NH₃/MeOH)를 사용하여 FCC에 의해 정제하여 표제 화합물(6.0 g, 73%)을 무색 액체로서 얻었으며, 정치시켜 결정화하여 백색 고형분을 얻었다; ¹H NMR: 1.46 (9H, s), 1.64-1.73 (4H, m), 1.92-1.98 (2H, m), 2.20 (3H, s), 2.40-2.43 (1H, m), 2.84-2.88 (2H, d), 3.81 (3H, s), 6.74-6.77 (1H, m), 6.87 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.76 (1H, s); m/z: MH⁺ 321.

방법 34: 2- 메톡시 -4-(1- 메틸 -4- 피페리딜 )아닐린

디옥산(100 mL) 중의 4.0 M HCl을 MeOH(100 mL) 중의 tert-부틸 N-[2-메톡시-4-(1-메틸-4-피페리딜)페닐]카르바메이트(방법 33. 5.99 g)의 용액에 가하고, 혼합물을 20 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 진공 농축시키고, 생성된 잔류물을 MeOH에 용해시켰으며, MeOH로 세척한 다음, 7 N NH₃/MeOH로 용출시키면서 SCX-2에 의해 정제하여 표제 화합물(4.21 g, 70%)을 황색 고형분으로서 얻었다; ¹ H NMR: 1.71-1.80 (4H, m), 2.34-2.46 (6H, m), 3.06-3.10 (2H, m), 3.76 (3H, s), 4.51 (2H, br s), 6.53-6.58 (2H, m), 6.67 (1H, d); m/z : MH⁺ 221.

방법 35: tert-부틸 4-(2-클로로-5-니트로피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트

EtOAc(25 mL) 중의 tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트(5.01 g)를 5℃의 EtOAc(75 mL) 중의 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘(4.85 g) 및 DIPEA(3.30 g)의 교반 용액에 30 분에 걸쳐서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 물, 1 M 시트르산, 포화 NaHCO₃ 수용액으로 연속적으로 세척하였다. 유기상을 건조시키고(MgSO₄), 여과하였으며, 진공 농축시켜서 표제 화합물(8.9 g, 99%)을 황색 고형분으로서 얻었다; ¹ H NMR: 1.41 (9H, s), 1.61-1.74 (2H, m), 1.75-1.88 (2H, m), 2.77-3.00 (2H, m), 3.93-3.97 (2H, m), 4.33 (1H, m), 8.67 (1H, d), 9.03 (1H, s); m/z : 356 and 358 (1 x Cl).

방법 36: tert -부틸 4-[(5-아미노-2- 클로로피리미딘 -4-일)아미노]피페리딘-1-카 르복실레이 트

EtOAc(100 mL) 중의 tert-부틸 4-(2-클로로-5-니트로피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(방법 35, 5.7 g)의 용액을 EtOAc(20 mL) 중의 염화주석(II) 이수화물(14.38 g)의 혼합물에 적가하였으며, 그 동안 온도를 60℃로 유지시켰다. 혼합물을 60℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 얼음을 사용하여 냉각시킨 후, 진한 암모니아 수용액을 적가하여 염기화하였다. 형성된 침전물을 여과하고, EtOAc로 추출하였다. 그 다음, 여액을 물로 세척하고, 건조시켰으며(MgSO₄), 진공 농축시켜서 표제 화합물(1.30 g, 25 %)을 검으로서 얻었다; ¹ H NMR: 1.34 (2H, m), 1.42 (9H, s), 1.90 (2H, m), 2.90 (2H, m), 3.92 (2H, m), 4.04 (1H, m), 4.91 (2H, s), 6.60 (1H, d), 7.40 (1H, s); m/z : MH⁺ 328 and 330 (1 x Cl).

방법 37: 2- 클로로 - N ⁴ ^- 피페리딘-4- 일피리미딘 -4,5- 디아민

EtOAc(5 mL) 중의 페닐 클로로포르메이트(0.75 mL)를 EtOAc(20 mL) 중의 tert-부틸 4-[(5-아미노-2-클로로피리미딘-4-일)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트(방법 36, 1.30 g) 및 물(10 mL) 중의 NaHCO₃(1.0 g)의 냉각(빙욕) 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 1 시간에 걸쳐서 실온으로 가온한 다음, 온도를 70℃로 2 시간 더 승온하였다. 냉각 후, 혼합물을 냉각시키고, EtOAc(100 mL)로 희석하였으며, 물로 세척한 다음, 포화 염수로 세척하였다. 유기상을 건조시키고(MgSO₄), 여과하였으며, 증발시켜서 미정제 물질을 얻었으며, DCM 중의 0-50% EtOAc로 용출시키면서 FCC에 의해 정제하여 표제 화합물을 자색 고형분(0.80 g, 57%)을 얻었다; ¹H NMR: 1.43 (9H, m), 1.74 (2H, m), 2.27 (2H, m), 2.87 (2H, m), 4.08 (2H, m), 4.38 (1H, m), 8.13 (1H, s); m/z: 352 and 354 (1 x Cl).

방법 38: 2- 클로로 -7- 메틸 -9-피페리딘-4-일-7,9- 디히드로 -8H- 푸린 -8-온 4-메틸벤젠술포네이트

요오도메탄(0.16 mL)을 비활성 분위기 하에 DMA(5 mL) 중의 2-클로로-N^4-피페리딘-4-일피리미딘-4,5-디아민(방법 37, 0.8 g)의 냉각 용액(빙욕)에 한번에 가하였다. NaH(0.1 g)를 조금씩 가한 다음, 혼합물을 5 내지 10℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 얼음, 그 다음 물(25 mL)로 신중하게 켄칭하였다. 이소헥산(25 mL)을 가하였다. 침전물이 생성되었다. 침전물을 여과 수집한 다음, 물로, 그 다음 이소헥산으로 세척한 후, 진공 건조시켜서 베이지색 고형분을 얻었다. 고형분을 THF(0.5 mL) 중의 p-톨루엔술폰산 수화물(0.38 g)과 함께 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 혼합물을 디에틸 에테르(5 mL)로 희석한 다음, 여과하였다. 고형분을 디에틸 에테르로 세척하고, 진공 건조시켜서 표제 화합물(0.330 g, 75 %)을 베이지색 고형분으로서 얻었다; ¹ H NMR: 1.97 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.58 (2H, m), 3.14 (2H, m), 3.39 (3H, s), 3.44 (2H, m), 4.60 (1H, m), 7.12 (2H, d), 7.49 (2H, d), 8.39 (1H, s), 8.35-8.77 (2H, m); m/z : MH⁺ 268, 270 (1 x Cl).

방법 39: 2- 클로로 -N-이소프로필-5- 니트로피리미딘 -4-아민

방법 1과 유사한 절차를 사용하여(이소프로필아민을 시클로펜틸아민 대신에 사용하였음) 표제 화합물을 담갈색 고형분으로서 제조하였다(22.57 g, 98%); m/z : (M-H)- = 215; HPLC R_t = 2.12 min.

방법 40: 2- 클로로 - N ⁴ ^- 이소프로필피리미딘 -4,5- 디아민

방법 2와 유사한 절차를 사용하여(2-클로로-N-이소프로필-5-니트로피리미딘-4-아민(방법 39)을 2-클로로-N-시클로펜틸-5-니트로피리미딘-4-아민 대신에 사용하였음) 표제 화합물을 자색 검으로서 제조하였다(16.1 g, 89 %); ¹ H NMR: (CDCl₃) 1.26 (6H, d), 2.04-2.97 (2H, m), 4.29-4.37 (1H, m), 4.91 (1H, s), 7.59 (1H, s); m/z : MH⁺ 185, 189 (1 x Cl).

방법 41: 2- 클로로 -9-이소프로필-7,9- 디히드로 -8H- 푸린 -8-온

2-클로로-N⁴-이소프로필피리미딘-4,5-디아민(방법 40, 16.05 g)을 EtOAc(250 mL) 중에서 얼음/염욕 중의 NaHCO₃(21.67 g) 및 물(100 mL)과 함께 교반하였다. 페닐 클로로포르메이트(16.18 mL)를 10 분에 걸쳐서 적가한 다음, 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새도록 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 70℃로 1.5 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, EtOAc(200 mL)를 가하였다. 유기층을 분리하고, 1 M HCl(100 mL)로 세척하였으며, 건조시키고(MgSO₄), 농축시켰다. 얻은 고형분을 DCM(200 mL)으로 분쇄하고, 여과하였으며, DCM으로 세척하여 표제 화합물(9.13 g, 50%)을 담갈색 고형분으로서 얻었다. 여액을 DCM 중의 (0-5% EtOAc)로 용출시키면서 FCC에 의해 정제하여 표제 화합물(1.70 g, 9%)을 고형분으로서 얻었다; ¹ H NMR: 1.48 (6H, d), 4.50-4.63 (1H, m), 8.12 (1H, s), 11.55 (1H, s); m/z : MH⁺ 213, 215 (1 x Cl).

방법 42: 2- 클로로 -9-이소프로필-7- 메틸 -7,9- 디히드로 -8H- 푸린 -8-온

방법 4와 유사한 절차를 사용하여(2-클로로-9-이소프로필-7.9-디히드로-8H-푸린-8-온(방법 41)을 2-클로로-9-시클로펜틸-7H-푸린-8-온 대신에 사용하였음) 표제 화합물을 고형분으로서 제조하였다(8.5 g, 87 %); ¹ H NMR: 1.48 (6H, d), 3.36 (3H, s), 4.55-4.68 (1H, m), 8.34 (1H, s); m/z : MH⁺ 227, 229 (1 x Cl).

Claims

하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
화학식 I

상기 식에서,
R¹은 C₁ _- ₄알킬, 시클로프로필, 시클로프로필메틸 및 시클로부틸 중에서 선택되며; 상기 시클로프로필은 메틸로 임의 치환될 수 있고; R¹은 1 개 이상의 R⁵로 임의 치환될 수 있으며;
m은 0 또는 1이고;
R²는 C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알켄일, C₂ _- ₆알킨일, C₃ _- ₆시클로알킬, 시클로펜텐일, 시클로헥센일, 옥세탄일, 테트라히드로피란일, 테트라히드로푸란일, 옥세판일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일 및 아제판일 중에서 선택되며; R²는 탄소 상에서 1 개 이상의 R⁶으로 임의 치환될 수 있고; R²가 고리 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R⁷로 임의 치환될 수 있으며;
R³은 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 에텐일, 에틴일, 시클로프로필, 메틸티오, 에틸티오, N-메틸아미노, N,N-디메틸아미노, 아미노 및 메틸술포닐옥시 중에서 선택되고;
n은 0 내지 3 중에서 선택되는 정수이고; R³의 값은 동일하거나 상이할 수 있으며;
R⁴는 -L-R⁸ 또는 R⁹이며;
L은 에틴일렌, 에텐일렌, 시클로프로필 및 -X-C₁ _- ₂알킬렌- 중에서 선택되고; X는 직접 결합, -O-, -S-, -NH-, -OS(O)₂-, -N(CH₃)- 또는 -N(CH₂R¹⁰)-이며; L은 탄소 상에서 1 개 이상의 플루오로로 임의 치환될 수 있고;
R⁵는 시아노 또는 플루오로이며;
R⁶은 C₁ _- ₃알킬, C₁ _- ₃알콕시, N-(C₁ _- ₃알킬)아미노, N,N-(C₁ _- ₃알킬)₂아미노, 히드록시, 아미노, 플루오로 및 시아노 중에서 선택되고;
R⁷은 C₁ _- ₃알킬, 시클로프로필, C₁ _- ₃알칸오일 및 C₁ _- ₃알킬술포닐 중에서 선택되며;
R⁸ 및 R¹⁰은 각각 독립적으로 클로로, 브로모, 요오도, 시아노, 니트로, 메르캅토, 술포, 히드록시, 카르복시, 아미노, 카르바모일, 술파모일, C₂ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알켄일, C₂ _- ₆알킨일, C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알킬술포닐옥시, N-(C_1-6알킬)술파모일옥시, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂술파모일옥시, C₁ _- ₆알콕시카르보닐, C₁ _- ₆알칸오일, C₁ _- ₆알칸오일옥시, N-(C₁ _- ₆알킬)아미노, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂아미노, N-(C_1- ₆알칸오일)-N-(R¹¹)아미노, N-(C₁ _- ₆알콕시카르보닐)-N-(R¹²)아미노, N-(C₁ _- ₆알킬)카르바모일, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂카르바모일, N-(C₁ _- ₆알킬)술파모일, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂술파모일, N-[(C₁ _- ₆알킬)술포닐]-N-(R¹³)아미노, (N,N-(R¹⁴)(R¹⁵)술파모일)-N-(R¹⁶)아미노, 3,3-(R¹⁷)(R¹⁸)-1-(R¹⁹)우레이도, 카르보시클릴-R²⁰-, 헤테로시클릴-R²¹- 및 (C₁ _- ₆알킬)-S(O)_a-(여기서, a는 0 내지 2임) 중에서 선택되고; R⁸ 및 R¹⁰은 탄소 상에서 1 개 이상의 R²²로 임의 치환될 수 있으며; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 가진 경우, 그 질소는 R²³으로 임의 치환될 수 있고;
R⁹는 카르복시, 카르바모일, 술파모일, C₃ _- ₆알킬, C₃ _- ₆알켄일, C₃ _- ₆알킨일, C₃ _- ₆알콕시, C₃ _- ₆알킬술포닐, C_1-6알킬술피닐, C₃ _- ₆알킬술파닐, C₂ _- ₆알킬술포닐옥시, N-(C₁ _- ₆알킬)술파모일옥시, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂술파모일옥시, C₁ _- ₆알콕시카르보닐, C₁ _- ₆알칸오일, C_1-6알칸오일옥시, N-(C₂ _- ₆알킬)아미노, N,N-(C₂ _- ₆알킬)₂아미노, N-(C_1- ₆알칸오일)-N-(R²⁴)아미노, N-(C₁ _- ₆알콕시카르보닐)-N-(R²⁵)아미노, N-(C₁ _- ₆알킬)카르바모일, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂카르바모일, N-(C₁ _- ₆알킬)술파모일, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂술파모일, N-[(C₁ _- ₆알킬)술포닐]-N-(R²⁶)아미노, (N,N-(R²⁷)(R²⁸)술파모일)-N-(R²⁹)아미노, 3,3-(R³⁰)(R³¹)-1-(R³²)우레이도, C₄ _- ₁₂카르보시클릴-R³³- 및 헤테로시클릴-R³⁴- 중에서 선택되며; R⁹는 탄소 상에서 1 개 이상의 R³⁵로 임의 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 가진 경우, 그 질소는 R³⁶으로 임의 치환될 수 있으며;
R²² 및 R³⁵는 독립적으로 할로, 시아노, 니트로, 메르캅토, 술포, 히드록시, 카르복시, 아미노, 카르바모일, 술파모일, C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알켄일, C₂ _- ₆알킨일, C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알킬술포닐옥시, N-(C₁ _- ₆알킬)술파모일옥시, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂술파모일옥시, C₁ _- ₆알콕시카르보닐, C₁ _- ₆알칸오일, C₁ _- ₆알칸오일옥시, N-(C₁ _- ₆알킬)아미노, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂아미노, N-(C_1- ₆알칸오일)-N-(R³⁷)아미노, N-(C₁ _- ₆알콕시카르보닐)-N-(R³⁸)아미노, N-(C_1-6알킬)카르바모일, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂카르바모일, N-(C₁ _- ₆알킬)술파모일, N,N-(C₁ _-6알킬)₂술파모일, N-[(C₁ _- ₆알킬)술포닐]-N-(R³⁹)아미노, (N,N-(R⁴⁰)(R⁴¹)술파모일)-N-(R⁴²)아미노, 3,3-(R⁴³)(R⁴⁴)-1-(R⁴⁵)우레이도, 카르보시클릴-R⁴⁶-, 헤테로시클릴-R⁴⁷- 및 (C₁ _- ₆알킬)-S(O)_a-(여기서, a는 0 내지 2임) 중에서 선택되고; R²² 및 R³⁵는 탄소 상에서 1 개 이상의 R⁴⁸로 임의 치환될 수 있으며; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 가진 경우, 그 질소는 R⁴⁹로 임의 치환될 수 있고;
R²³ 및 R³⁶은 독립적으로 C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알켄일, C₂ _- ₆알킨일, C₁ _- ₆알콕시카르보닐, C₁ _- ₆알칸오일, 카르바모일, N-(C₁ _- ₆알킬)카르바모일, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂카르바모일, 술파모일, N-(C₁ _- ₆알킬)술파모일, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂술파모일, 카르보시클릴-R⁵⁰-, 헤테로시클릴-R⁵¹- 및 (C₁ _- ₆알킬)-S(O)_a-(여기서, a는 1 또는 2임) 중에서 선택되며; R²³ 및 R³⁶은 독립적으로 탄소 상에서 1 개 이상의 R⁵²로 임의 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R⁵³으로 임의 치환될 수 있으며;
R²⁰ 및 R²¹은 각각 독립적으로 직접 결합, -O-, -N(R⁵⁴)-, -C(O)-, -N(R⁵⁵)C(O)-, -C(O)N(R⁵⁶)-, -SO₂N(R⁵⁷)-, -N(R⁵⁸)-C(O)-N(R⁵⁹)-, -OS(O)₂-, -S(O)₂O-, -N(R⁶⁰)S(O)₂N(R⁶¹)-, N(R⁶²)SO₂- 및 -S(O)_a-(여기서, a는 0 내지 2임) 중에서 선택되고;
R³³ 및 R³⁴는 각각 독립적으로 직접 결합, -O-, -N(R⁶³)-, -C(O)-, -N(R⁶⁴)C(O)-, -C(O)N(R⁶⁵)-, -SO₂N(R⁶⁶)-, -N(R⁶⁷)-C(O)-N(R⁶⁸)-, -OS(O)₂-, -S(O)₂O-, -N(R⁶⁹)S(O)₂N(R⁷⁰)-, -N(R⁷¹)SO₂- 및 -S(O)_a-(여기서, a는 0 내지 2임) 중에서 선택되고;
R⁴⁶ 및 R⁴⁷은 각각 독립적으로 직접 결합, -O-, -N(R⁷²)-, -C(O)-, -N(R⁷³)C(O)-, -C(O)N(R⁷⁴)-, -SO₂N(R⁷⁵)-, -N(R⁷⁶)-C(O)-N(R⁷⁷)-, -OS(O)₂-, -S(O)₂O-, -N(R⁷⁸)S(O)₂N(R⁷⁹)-, -N(R⁸⁰)SO₂- 및 -S(O)_a-(여기서, a는 0 내지 2임) 중에서 선택되고;
R⁵⁰ 및 R⁵¹은 각각 독립적으로 직접 결합, -C(O)-, -N(R⁸¹)C(O)-, -N(R⁸²)SO₂-, -O-C(O)- 및 -S(O)_a-(여기서, a는 1 또는 2임) 중에서 선택되며;
R⁴⁸ 및 R⁵²는 각각 독립적으로 플루오로, 클로로, 시아노, 니트로, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 술포, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, 메틸, 에틸, 에텐일, 메톡시, 에톡시, 포르밀, 아세틸, 아세톡시, N-메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노, N-포르밀아미노, N-아세틸아미노, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-에틸-N-메틸카르바모일, 메틸술파닐, 에틸술파닐, 메틸술피닐, 에틸술피닐, 메틸술포닐, 메틸술포닐옥시, 에틸술포닐, 에틸술포닐옥시, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, N-메틸술파모일, N-에틸술파모일, N,N-디메틸술파모일, N,N-디에틸술파모일 및 N-에틸-N-메틸술파모일 중에서 선택되고;
R⁴⁹ 및 R⁵³은 각각 독립적으로 C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₆시클로알킬, C₁ _- ₆알칸오일, C₁ _- ₆알킬술포닐, C₁ _- ₆알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C₁ _- ₆알킬)카르바모일, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐술포닐 중에서 선택되며;
R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R⁵⁴, R⁵⁵, R⁵⁶, R⁵⁷, R⁵⁸, R⁵⁹, R⁶⁰, R⁶¹ 및 R⁶²은 각각 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₃알킬 및 시클로프로필 중에서 선택되는 기이고, 상기 기는 탄소 상에서 1 개 이상의 R²²로 임의 치환될 수 있으며;
R²⁴, R²⁵, R²⁶, R²⁷, R²⁸, R²⁹, R³⁰, R³¹, R³², R⁶³, R⁶⁴, R⁶⁵, R⁶⁶, R⁶⁷, R⁶⁸, R⁶⁹, R⁷⁰ 및 R⁷¹은 각각 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₃알킬 및 시클로프로필 중에서 선택되는 기이고, 상기 기는 탄소 상에서 1 개 이상의 R³⁵로 임의 치환될 수 있으며;
R³⁷, R³⁸, R³⁹, R⁴⁰, R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁷², R⁷³, R⁷⁴, R⁷⁵, R⁷⁶, R⁷⁷, R⁷⁸, R⁷⁹ 및 R⁸⁰은 각각 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₃알킬 및 시클로프로필 중에서 선택되는 기이고, 상기 기는 탄소 상에서 1 개 이상의 R⁴⁸로 임의 치환될 수 있으며;
R⁸¹ 및 R⁸²는 각각 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₃알킬 및 시클로프로필 중에서 선택되는 기이고, 상기 기는 탄소 상에서 1 개 이상의 R⁵²로 임의 치환될 수 있으며;
상기 화학식 I의 화합물은
2-{[4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐]아미노}-7-메틸-9-펜탄-3-일-7,9-디히드로-8H-푸린-8-온; 또는
7-메틸-2-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}-9-펜탄-3-일-7,9-디히드로-8H-푸린-8-온; 또는
이의 약학적으로 허용 가능한 염 이외의 것이다.
제1항에 있어서, m이 0인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항 또는 제2항에 있어서, R¹이 C₁ _- ₄알킬이고, R¹이 1 개 이상의 R⁵로 임의 치환될 수 있으며; R⁵가 시아노인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R²가 C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₆시클로알킬 또는 피페리딘일인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R³은 독립적으로 플루오로, 클로로, 메톡시, 에톡시 및 메틸 중에서 선택되는 것인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
R⁴는 -L-R⁸ 또는 R⁹이고;
L은 -X-C₁ _- ₂알킬렌-이고, 여기서 X는 이중 결합 또는 -O-이며;
R⁸은 N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂아미노, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이고, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 가진 경우, 그 질소는 R²³으로 임의 치환될 수 있으며;
R⁹는 카르복시, 술파모일, C₃ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알킬술포닐, N-(C₁ _- ₆알킬)카르바모일, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂카르바모일, N-[(C₁ _- ₆알킬)술포닐]아미노, C₄ _- ₁₂카르보시클릴-R³³- 및 헤테로시클릴-R³⁴- 중에서 선택되고, R⁹는 탄소 상에서 1 개 이상의 R³⁵로 임의 치환될 수 있으며, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 갖는 경우, 그 질소는 R³⁶으로 임의 치환될 수 있고;
R³⁵는 독립적으로 N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂아미노 및 헤테로시클릴 중에서 선택되며, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 가진 경우, 그 질소는 R⁴⁹로 임의 치환될 수 있고;
R²³ 및 R³⁶은 독립적으로 C₁ _- ₆알킬 및 헤테로시클릴 중에서 선택되며, R²³ 및 R³⁶은 독립적으로 탄소 상에서 1 개 이상의 R⁵²로 임의 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R⁵³으로 임의 치환될 수 있으며;
R³³ 및 R³⁴는 각각 독립적으로 직접 결합, -O-, -NH-, -C(O)-, -NHC(O)- 및 -SO₂- 중에서 선택되고;
R⁵²는 메톡시이며;
R⁴⁹ 및 R⁵³은 각각 독립적으로 C₁ _- ₆알킬인 것인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항에 있어서,
m은 0이고;
R¹은 C₁ _- ₄알킬이며, R¹은 1 개 이상의 R⁵로 임의 치환될 수 있고;
R⁵는 시아노이며;
R²는 C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₆시클로알킬 또는 피페리딘일이고;
R³은 독립적으로 플루오로, 클로로, 메톡시, 에톡시 및 메틸 중에서 선택되며;
n은 0 내지 3 중에서 선택되는 정수이고, R³의 값은 동일하거나 상이할 수 있으며;
R⁴는 -L-R⁸ 또는 R⁹이고;
L은 -X-C₁ _- ₂알킬렌-이며, 여기서 X는 이중 결합 또는 -O-임이고;
R⁸은 N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂아미노, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이고, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 가진 경우, 그 질소는 R²³으로 임의 치환될 수 있으며;
R⁹는 카르복시, 술파모일, C₃ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알킬술포닐, N-(C₁ _- ₆알킬)카르바모일, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂카르바모일, N-[(C₁ _- ₆알킬)술포닐]아미노, C₄ _- ₁₂카르보시클릴-R³³- 및 헤테로시클릴-R³⁴- 중에서 선택되고, R⁹는 탄소 상에서 1 개 이상의 R³⁵로 임의 치환될 수 있으며, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 갖는 경우, 그 질소는 R³⁶으로 임의 치환될 수 있고;
R³⁵는 독립적으로 N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂아미노 및 헤테로시클릴 중에서 선택되며, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 가진 경우, 그 질소는 R⁴⁹로 임의 치환될 수 있고;
R²³ 및 R³⁶은 독립적으로 C₁ _- ₆알킬 및 헤테로시클릴 중에서 선택되며, R²³ 및 R³⁶은 독립적으로 탄소 상에서 1 개 이상의 R⁵²로 임의 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R⁵³으로 임의 치환될 수 있으며;
R³³ 및 R³⁴는 각각 독립적으로 직접 결합, -O-, -NH-, -C(O)-, -NHC(O)- 및 -SO_2- 중에서 선택되고;
R⁵²는 메톡시이며;
R⁴⁹ 및 R⁵³은 각각 독립적으로 C₁ _- ₆알킬인 것인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항에 있어서,
R¹은 메틸, 에틸 및 시아노메틸 중에서 선택되고;
R²는 이소프로필, 시클로펜틸 또는 피페리딘-4-일이며;
m은 0이고;
R³은 독립적으로 플루오로, 클로로, 메톡시, 에톡시 및 메틸 중에서 선택되며;
n은 0 내지 2 중에서 선택되는 정수이고, R³의 값은 동일하거나 상이할 수 있으며;
R⁴는 N-(1-메틸피페리딘-4-일)카르바모일, 술파모일, 메실, 4-메틸피페라진-1-일, 1-메틸피페리딘-4-일옥시, 모르폴린-4-일, 메실아미노, 피롤리딘-1-일카르보닐, N-(1-메틸피페리딘-4-일)카르바모일, 메틸카르바모일, 1,1-디옥소-1,4-티아지난-4-일, (4-메틸피페라진-1-일)술포닐, [(9-메틸-9-아자비시클로[3.3.1]논-3-일)아미노]카르보닐, N-(1-에틸피페리딘-4-일)카르바모일, 4-메틸-1,4-디아제판-1-일, 2-히드록시에틸, 1-메틸피페리딘-4-일아미노, 4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 벤질(1-메틸피롤리딘-3-일)옥시, 2-(디메틸아미노)에톡시, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸, 1-메틸피페리딘-4-일, 4-에틸피페라진-1-일, 카르복시, (4-메틸피페라진-1-일)카르보닐, 4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일카르보닐, 3-(이미다졸-1-일)프로필카르바모일, N-메틸-N-[(1-이소프로필피롤리딘-3-일)메틸]카르바모일, 디메틸카르바모일, N-메틸-N-(3-디메틸아미노프로필)카르바모일, 벤조일, 이소프로폭시, 페녹시, 3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일카르보닐, 4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일카르보닐, 4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일카르보닐, (4-디메틸아미노시클로헥실)카르바모일, [1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]카르바모일, 피롤리딘-3-일카르바모일, 옥사졸-5-일, N-[(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸]카르바모일, N-[4-(디메틸아미노)부틸]카르바모일, N-[3-(디메틸아미노)프로필]카르바모일, N-[2-(피페리딘-1-일)에틸]카르바모일, N-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]카르바모일, N-[4-(피롤리딘-1-일)부틸]카르바모일, N-[2-(디메틸아미노)에틸]카르바모일 및 피라졸-1-일 중에서 선택되는 것인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 IA의 화합물인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
화학식 IA

상기 식에서, R³은 메톡시 또는 에톡시이고; R¹, R², m 및 R⁴의 값은 제1항에 정의된 바와 같다.
제9항에 있어서,
R¹은 메틸, 에틸 및 시아노메틸 중에서 선택되고;
R²는 이소프로필, 시클로펜틸 또는 피페리딘-4-일이며;
m은 0이고;
R⁴는 N-(1-메틸피페리딘-4-일)카르바모일, 술파모일, 메실, 4-메틸피페라진-1-일, 1-메틸피페리딘-4-일옥시, 모르폴린-4-일, 메실아미노, 피롤리딘-1-일카르보닐, N-(1-메틸피페리딘-4-일)카르바모일, 메틸카르바모일, 1,1-디옥소-1,4-티아지난-4-일, (4-메틸피페라진-1-일)술포닐, [(9-메틸-9-아자비시클로[3.3.1]논-3-일)아미노]카르보닐, N-(1-에틸피페리딘-4-일)카르바모일, 4-메틸-1,4-디아제판-1-일, 2-히드록시에틸, 1-메틸피페리딘-4-일아미노, 4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 벤질(1-메틸피롤리딘-3-일)옥시, 2-(디메틸아미노)에톡시, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸, 1-메틸피페리딘-4-일, 4-에틸피페라진-1-일, 카르복시, (4-메틸피페라진-1-일)카르보닐, 4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일카르보닐, 3-(이미다졸-1-일)프로필카르바모일, N-메틸-N-[(1-이소프로필피롤리딘-3-일)메틸]카르바모일, 디메틸카르바모일, N-메틸-N-(3-디메틸아미노프로필)카르바모일, 벤조일, 이소프로폭시, 페녹시, 3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일카르보닐, 4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일카르보닐, 4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일카르보닐, (4-디메틸아미노시클로헥실)카르바모일, [1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]카르바모일, 피롤리딘-3-일카르바모일, 옥사졸-5-일, N-[(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸]카르바모일, N-[4-(디메틸아미노)부틸]카르바모일, N-[3-(디메틸아미노)프로필]카르바모일, N-[2-(피페리딘-1-일)에틸]카르바모일, N-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]카르바모일, N-[4-(피롤리딘-1-일)부틸]카르바모일, N-[2-(디메틸아미노)에틸]카르바모일 및 피라졸-1-일 중에서 선택되는 것인 화학식 IA를 갖는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 약학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물.
약제로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
사람과 같은 온혈 동물에게서 TTK 억제 효과의 생성을 위한 약제의 제조에서의, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
사람과 같은 온혈 동물에게서 항암 효과의 생성을 위한 약제의 제조에서의, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.