CN103298814A - 作为治疗增殖性疾病的ttk/mps1抑制剂的2-苯胺基嘌呤-8-酮 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)的化学化合物或其药学上可接受的盐,其具有对纺锤体检查点激酶(酪氨酸苏氨酸激酶(TTK)/单极纺锤体1(Mps1))的抑制活性,并因此将其抗肿瘤作用用于温血动物如人中。本发明还涉及制备所述化学化合物的方法,涉及含所述化合物的药用组合物,以及它们在制备用于治疗由TTK/Mps1介导的疾病的药物中的用途,所述药物或者单独使用或者与其它抗增殖剂联合使用。
Description
本发明涉及具有对纺锤体检查点激酶:酪氨酸苏氨酸激酶(TTK)/单极纺锤体1(Mps1)的抑制活性的化学化合物或其药学上可接受的盐。TTK为酿酒酵母(S.cerevisiae)激酶Mps1的人源类似物。由于其抗肿瘤作用,因而将本发明的化学化合物及其药学上可接受的盐用于在温血动物如人中。本发明还涉及制备所述化学化合物的方法、含有它们的药用组合物,以及它们在制备用于治疗由TTK/Mps1介导的疾病的药物中的用途,所述药物或者单独使用或者与其它抗增殖剂联合使用。
在用于治疗癌症的治疗剂中,紫杉烷类和长春花生物碱类以稳定或不稳定微管动力学作用在微管上。这些扰乱了正常纺锤体有丝分裂功能,防止正常的染色体附着并诱导有丝分裂阻滞。该阻滞由纺锤体组装检查点实施并防止姊妹染色单体分离而形成两姊妹细胞。在有丝分裂中延长的阻滞促使细胞不进入胞质分裂而进入有丝分裂退出(mitotic exit)或进入有丝分裂灾变(mitotic catastrophe),导致细胞死亡。
虽然有丝分裂剂被广泛用于治疗实体瘤,但与这些药物相关的副作用以及许多类型的肿瘤对目前治疗的耐受性要求研发出一种新的治疗癌症的药用组合物。
在纺锤体组装检查点中涉及的基因在一般的研发中发挥作用且已广泛研究它们在疾病如癌症中的潜在作用(Weaver BA和ClevelandDW,Cancer cell,2005,8,7-12;Musacchio A和Salmon ED Nat.Rev.Mol.Cell Biol.,2007,8,379-393)。在有丝分裂过程中将许多元件磷酸化并且它们中的数种为激酶,其中一个为双重特异性激酶TTK。TTK表达与高增殖细胞和组织有关,在许多癌细胞系和肿瘤类型中观察到其过度表达且在数种种类中TTK的沉默(silencing)导致细胞在有丝分裂中作为对纺锤体毒素的响应的阻滞失败,表明其在纺锤体组装检查点信号传导中的基本功能(Abrieu A等,Cell,2001,106,83-93;Stucke,VM等EMBO J.,2002,21,1723-1732)。
这些发现表明TTK的药理学抑制剂和其它纺锤体组装检查点的元件应当具有治疗增殖性疾病包括实体瘤如癌和肉瘤以及白血病和淋巴恶性肿瘤的治疗价值。此外,TTK抑制剂应当用于治疗其它与未受控制的细胞增殖有关的疾病。
因此本发明第一个方面提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐:
其中:
R1选自C1-4烷基、环丙基、环丙基甲基和环丁基;其中所述环丙基可被甲基任选取代;且其中R1可被一个或多个R5任选取代;
m为0或1;
R2选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、环戊烯基、环己烯基、氧杂环丁烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、氧杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基和氮杂环庚烷基;其中R2可在碳上被一个或多个R6任选取代;且其中如果R2包含环-NH-部分,则氮可被R7任选取代;
R3独立选自氟、氯、溴、氰基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、甲基、乙基、三氟甲基、乙烯基、乙炔基、环丙基、甲硫基、乙硫基、N-甲基氨基、N,N-二甲基氨基、氨基和甲基磺酰基氧基;
n为选自0-3的整数;其中R3的值可相同或不同;
R4为-L-R8或R9;
L选自亚乙炔基、亚乙烯基、环丙基和-X-C1-2亚烷基-;其中X为直接键、-O-、-S-、-NH-、-OS(O)2-、-N(CH3)-或-N(CH2R10)-;且其中L可在碳上被一个或多个氟任选取代;
R5为氰基或氟;
R6选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、N-(C1-3烷基)氨基、N,N-(C1-3烷基)2氨基、羟基、氨基、氟和氰基;
R7选自C1-3烷基、环丙基、C1-3烷酰基和C1-3烷基磺酰基;
R8和R10各自独立选自氯、溴、碘、氰基、硝基、巯基、磺基、羟基、羧基、氨基、氨基甲酰基、氨磺酰基、C2-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基氧基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基氧基、N,N-(C1-6烷基)2氨磺酰基氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-(C1-6烷基)2氨基、N-(C1-6烷酰基)-N-(R11)氨基、N-(C1-6烷氧基羰基)-N-(R12)氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N,N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N,N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、N-[(C1-6烷基)磺酰基]-N-(R13)氨基、(N,N-(R14)(R15)氨磺酰基)-N-(R16)氨基、3,3-(R17)(R18)-1-(R19)脲基、碳环基-R20-、杂环基-R21-和其中a为0-2的(C1-6烷基)-S(O)a-,其中R8和R10可在碳上被一个或多个R22任选取代;且其中如果所述杂环基具有-NH-部分,则氮可被R23任选取代;
R9选自羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、C3-6烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基、C3-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基、C3-6烷基硫基、C2-6烷基磺酰基氧基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基氧基、N,N-(C1-6烷基)2氨磺酰基氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C2-6烷基)氨基、N,N-(C2-6烷基)2氨基、N-(C1-6烷酰基)-N-(R24)氨基、N-(C1-6烷氧基羰基)-N-(R25)氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N,N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N,N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、N-[(C1-6烷基)磺酰基]-N-(R26)氨基、(N,N-(R27)(R28)氨磺酰基)-N-(R29)氨基、3,3-(R30)(R31)-1-(R32)脲基、C4-12碳环基-R33-和杂环基-R34-;其中R9可在碳上被一个或多个R35任选取代,且其中如果所述杂环基具有-NH-部分,则氮可被R36任选取代;
R22和R35独立选自卤代、氰基、硝基、巯基、磺基、羟基、羧基、氨基、氨基甲酰基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基氧基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基氧基、N,N-(C1-6烷基)2氨磺酰基氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-(C1-6烷基)2氨基、N-(C1-6烷酰基)-N-(R37)氨基、N-(C1-6烷氧基羰基)-N-(R38)氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N,N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N,N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、N-[(C1-6烷基)磺酰基]-N-(R39)氨基、(N,N-(R40)(R41)氨磺酰基)-N-(R42)氨基、3,3-(R43)(R44)-1-(R45)脲基、碳环基-R46-、杂环基-R47-和其中a为0-2的(C1-6烷基)-S(O)a-;其中R22和R35可在碳上被一个或多个R48任选取代;且其中如果所述杂环基具有-NH-部分,则氮可被R49任选取代;
R23和R36独立选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷酰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N,N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、氨磺酰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N,N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、碳环基-R50-、杂环基-R51-和其中a为1或2的(C1-6烷基)-S(O)a-;其中R23和R36可在碳上独立地被一个或多个R52任选取代;且其中如果所述杂环基包含-NH-部分,则氮可被R53任选取代;
R20和R21各自独立选自直接键、-O-、-N(R54)-、-C(O)-、-N(R55)C(O)-、-C(O)N(R56)-、-SO2N(R57)-、-N(R58)-C(O)-N(R59)-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-N(R60)S(O)2N(R61)-、-N(R62)SO2-和其中a为0-2的-S(O)a-;
R33和R34各自独立选自直接键、-O-、-N(R63)-、-C(O)-、-N(R64)C(O)-、-C(O)N(R65)-、-SO2N(R66)-、-N(R67)-C(O)-N(R68)-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-N(R69)S(O)2N(R70)-、-N(R71)SO2-和其中a为0-2的-S(O)a-;
R46和R47各自独立选自直接键、-O-、-N(R72)-、-C(O)-、-N(R73)C(O)-、-C(O)N(R74)-、-SO2N(R75)-、-N(R76)-C(O)-N(R77)-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-N(R78)S(O)2N(R79)-、-N(R80)SO2-和其中a为0-2的-S(O)a-;
R50和R51各自独立选自直接键、-C(O)-、-N(R81)C(O)-、-N(R82)SO2-、-O-C(O)-和其中a为1或2的-S(O)a-;
R48和R52各自独立选自氟、氯、氰基、硝基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、磺基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、乙烯基、甲氧基、乙氧基、甲酰基、乙酰基、乙酰氧基、N-甲基氨基、N-乙基氨基、N,N-二甲基氨基、N,N-二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲酰基氨基、N-乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N,N-二甲基氨基甲酰基、N,N-二乙基氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基氨基甲酰基、甲基硫基、乙基硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲基磺酰基、甲基磺酰基氧基、乙基磺酰基、乙基磺酰基氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N,N-二甲基氨磺酰基、N,N-二乙基氨磺酰基和N-乙基-N-甲基氨磺酰基;
R49和R53各自独立选自C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N,N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基;
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61和R62各自独立为氢或选自C1-3烷基和环丙基的基团,其中所述基团可在碳上被一个或多个R22任选取代;
R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R63、R64、R65、R66、R67、R68、R69、R70和R71各自独立为氢或选自C1-3烷基和环丙基的基团,其中所述基团可在碳上被一个或多个R35任选取代;
R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R72、R73、R74、R75、R76、R77、R78、R79和R80各自独立为氢或选自C1-3烷基和环丙基的基团,其中所述基团可在碳上被一个或多个R48任选取代;
R81和R82各自独立为氢或选自C1-3烷基和环丙基的基团,其中所述基团可在碳上被一个或多个R52任选取代;
其中式(I)化合物不为:
2-{[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-7-甲基-9-戊-3-基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮,或
7-甲基-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-9-戊-3-基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮;
或其药学上可接受的盐。
因此,在本发明的一个方面,提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐:
其中:
R1选自C1-4烷基、环丙基、环丙基甲基和环丁基;其中所述环丙基可被甲基任选取代;且其中R1可被一个或多个R5任选取代;
m为0或1;
R2为C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、环戊烯基、环己烯基、氧杂环丁烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、氧杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基和氮杂环庚烷基;其中R2可在碳上被一个或多个R6任选取代;且其中如果R2包含环-NH-部分,则氮可被R7任选取代;
R3独立选自氟、氯、溴、氰基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、甲基、乙基、三氟甲基、乙烯基、乙炔基、环丙基、甲硫基、乙硫基、N-甲基氨基、N,N-二甲基氨基、氨基和甲基磺酰基氧基;
n为选自0-3的整数;其中R3的值可相同或不同;
R4为-L-R8或R9;
L选自亚乙炔基、亚乙烯基、环丙基和-X-C1-2亚烷基-;其中X为直接键、-O-、-S-、-NH-、-OS(O)2-、-N(CH3)-或-N(CH2R10)-;且其中L可在碳上被一个或多个氟任选取代;
R5为氰基或氟;
R6选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、N-(C1-3烷基)氨基、N,N-(C1-3烷基)2氨基、羟基、氨基、氟和氰基;
R7选自C1-3烷基、环丙基、C1-3烷酰基和C1-3烷基磺酰基;
R8和R10各自独立选自氯、溴、碘、氰基、硝基、巯基、磺基、羟基、羧基、氨基、氨基甲酰基、氨磺酰基、C2-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基氧基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基氧基、N,N-(C1-6烷基)2氨磺酰基氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-(C1-6烷基)2氨基、N-(C1-6烷酰基)-N-(R11)氨基、N-(C1-6烷氧基羰基)-N-(R12)氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N,N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N,N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、N-[(C1-6烷基)磺酰基]-N-(R13)氨基、(N,N-(R14)(R15)氨磺酰基)-N-(R16)氨基、3,3-(R17)(R18)-1-(R19)脲基、碳环基-R20-、杂环基-R21和其中a为0-2的(C1-6烷基)-S(O)a-,其中R8和R10可在碳上被一个或多个R22任选取代;且其中如果所述杂环基具有-NH-部分,则氮可被R23任选取代;
R9选自羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、C3-6烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基、C3-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基、C3-6烷基硫基、C2-6烷基磺酰基氧基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基氧基、N,N-(C1-6烷基)2氨磺酰基氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C2-6烷基)氨基、N,N-(C2-6烷基)2氨基、N-(C1-6烷酰基)-N-(R24)氨基、N-(C1-6烷氧基羰基)-N-(R25)氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N,N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N,N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、N-[(C1-6烷基)磺酰基]-N-(R26)氨基、(N,N-(R27)(R28)氨磺酰基)-N-(R29)氨基、3,3-(R30)(R31)-1-(R32)脲基、C4-12碳环基-R33-、杂环基-R34-,其中R9可在碳上被一个或多个R35任选取代,且其中如果所述杂环基具有-NH-部分,则氮可被R36任选取代;
R22和R35独立选自卤代、氰基、硝基、巯基、磺基、羟基、羧基、氨基、氨基甲酰基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基氧基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基氧基、N,N-(C1-6烷基)2氨磺酰基氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-(C1-6烷基)2氨基、N-(C1-6烷酰基)-N-(R37)氨基、N-(C1-6烷氧基羰基)-N-(R38)氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N,N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N,N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、N-[(C1-6烷基)磺酰基]-N-(R49)氨基、(N,N-(R40)(R41)氨磺酰基)-N-(R42)氨基、3,3-(R43)(R44)-1-(R45)脲基、碳环基-R46-、杂环基-R47和其中a为0-2的(C1-6烷基)-S(O)a-,其中R22和R35可在碳上被一个或多个R48任选取代;且其中如果所述杂环基具有-NH-部分,则氮可被R49任选取代;
R23和R36独立选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷酰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N,N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、氨磺酰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N,N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、碳环基-R50-、杂环基-R51-,和其中a为1或2的(C1-6烷基)-S(O)a-;其中R23和R36可在碳上独立地被一个或多个R52任选取代;且其中如果所述杂环基包含-NH-部分,则氮可被R53任选取代;
R20和R21各自独立选自直接键、-O-、-N(R54)-、-C(O)-、-N(R55)C(O)-、-C(O)N(R56)-、-SO2N(R57)-、-N(R58)-C(O)-N(R59)-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-N(R60)S(O)2N(R61)-、-N(R62)SO2-和其中a为0-2的-S(O)a-;
R33和R34各自独立选自直接键、-O-、-N(R63)-、-C(O)-、-N(R64)C(O)-、-C(O)N(R65)-、-SO2N(R66)-、-N(R67)-C(O)-N(R68)-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-N(R69)S(O)2N(R70)-、-N(R71)SO2-和其中a为0-2的-S(O)a-;
R46和R47各自独立选自直接键、-O-、-N(R72)-、-C(O)-、-N(R73)C(O)-、-C(O)N(R74)-、-SO2N(R75)-、-N(R76)-C(O)-N(R77)-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-N(R78)S(O)2N(R79)-、-N(R80)SO2-和其中a为0-2的-S(O)a-;
R50和R51各自独立选自直接键、-C(O)-、-N(R81)C(O)-、-N(R82)SO2-、-O-C(O)-和其中a为1或2的-S(O)a-;
R48和R52各自独立选自氟、氯、氰基、硝基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、磺基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、乙烯基、甲氧基、乙氧基、甲酰基、乙酰基、乙酰氧基、N-甲基氨基、N-乙基氨基、N,N-二甲基氨基、N,N-二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲酰基氨基、N-乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N,N-二甲基氨基甲酰基、N,N-二乙基氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基氨基甲酰基、甲基硫基、乙基硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲基磺酰基、甲基磺酰基氧基、乙基磺酰基、乙基磺酰基氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N,N-二甲基氨磺酰基、N,N-二乙基氨磺酰基和N-乙基-N-甲基氨磺酰基;
R49和R53各自独立选自C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N,N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基;
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61和R62各自独立为氢或选自C1-3烷基和环丙基的基团,其中所述基团可在碳上被一个或多个R22任选取代;
R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R63、R64、R65、R66、R67、R68、R69、R70和R71各自独立为氢或选自C1-3烷基和环丙基的基团,其中所述基团可在碳上被一个或多个R35任选取代;
R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R72、R73、R74、R75、R76、R77、R78、R79和R80各自独立为氢或选自C1-3烷基和环丙基的基团,其中所述基团可在碳上被一个或多个R48任选取代;
R81和R82各自独立为氢或选自C1-3烷基和环丙基的基团,其中所述基团可在碳上被一个或多个R52任选取代。
“杂环基”为含4-12个环原子的饱和、部分饱和或完全不饱和的单环或二环系统,其中1-4个环原子选自氮、硫或氧,除非另有说明,否则其可为碳连接或氮连接,其中环-CH2-基团可被-C(O)-任选置换,环硫可被任选氧化形成S-氧化物且环氮可被任选氧化形成N-氧化物。
在本发明的一个方面中,“杂环基”为含5-9个环原子的饱和、部分饱和或完全不饱和的单环或二环系统,其中1或2个环原子选自氮、硫或氧,除非另有说明,否则其可为碳连接或氮连接,其中环-CH2-基团可被-C(O)-任选置换,环硫可被任选氧化形成S-氧化物且环氮可被任选氧化形成N-氧化物。
二环系包括稠合的环系和桥环系。桥接的二环系统的一个实例为9-氮杂二环[3.3.1]壬基二环环系。
在本发明的另一个方面中,“杂环基”为含5-9个环原子的饱和的单或二环系统,其中1或2个环原子选自氮、硫或氧,除非另有说明,否则其可为碳连接或氮连接且环硫可被任选氧化形成S-氧化物。
杂环基的实例包括吗啉基、哌啶基、吡啶基、吡喃基、吡咯基、吡唑基、异噻唑基、吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、1,1-二氧化(dioxido)-1,2,5-噻二唑烷-3-基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、异喹啉基、噌啉基、喹喔啉基、1,8-萘啶基、蝶啶基、喹啉基、异喹啉基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、噻吩基、呋喃基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、噻二唑基、哌嗪基、噻唑烷基、吡咯烷基、硫代吗啉基、吡咯啉基、9-氮杂二环[3.3.1]壬基、1,4-二氮杂环庚烷-1-基、3,5-二氧杂哌啶基、四氢吡喃基、咪唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、异噁唑基、4-吡啶酮、1-异喹诺酮、2-吡咯烷酮和4-噻唑烷酮。
杂环基的进一步实例为1-哌嗪基、哌啶-4-基、吡咯烷-3-基、9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-基、哌嗪-1-基、吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、1,1-二氧化硫代吗啉-4-基、1,4-二氮杂环庚烷-1-基和1-哌啶基。
在一个实施方案中,杂环基选自哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基、1,1-二氧化-1,4-噻嗪烷基(thiazinanyl)、9-氮杂二环[3.3.1]壬基、1,4-二氮杂环庚烷基、咪唑基、1,3-噁唑基和吡唑基。
“碳环基”为含3-12个环原子的饱和、部分饱和或完全不饱和的单环或二环;其中-CH2-基团可被-C(O)-任选置换。
“碳环基”的实例包括环丙基、环丁基、1-氧代环戊烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、苯基、萘基、四氢萘基、茚满基和1-氧代茚满基。
“C4-12碳环基”为含4-12个环原子的饱和、部分饱和或完全不饱和的单环或二环;其中-CH2-基团可被-C(O)-任选置换。
在一个实施方案中,碳环基为苯基。
当基团可被“一个或多个”Rx任选取代时,其可理解为该选择由Rx所列所有取代基构成,且当选择两个或多个取代基时,这些基团可相同或不同。
术语“卤代”是指氟、氯、溴和碘。
在该说明书中,术语“烷基”包括直链和支链的烷基。
提到单个烷基基团例如“丙基”时,仅特指直链烷基的类型,提到单个支链烷基例如“异丙基”,仅特指支链烷基的形式。这种约定应用于该说明书中所述的其它基团如链烯基、炔基、烷氧基和烷酰基。
例如,“C1-6烷基”包括C1-4烷基、C1-3烷基、甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基。
“C1-3烷基”的实例为甲基、乙基、丙基和异丙基。
在该说明书中,“C2-6链烯基”包括C2-3链烯基、丁烯基、异丁烯基、1,5-己二烯-3-基。“C2-3链烯基”的实例为乙烯基、丙-2-烯-1-基和丙-1-烯-2-基。
术语“C2-6炔基”的实例包括C2-3炔基、丁炔基、丙炔基和乙炔基。
“C1-6烷氧基”的实例包括C1-3烷氧基、叔丁基氧基、异丙氧基、丁氧基、乙氧基和甲氧基。
术语“其中a为0-2的(C1-6烷基)-S(O)a-”的实例包括“(C1-6烷基)-S-”、“其中a为0-2的(C1-3烷基)-S(O)a-”、“(C1-3烷基)-S(O)2-”、异丙基硫基、丙基磺酰基、甲磺酰基和乙基硫基、丁基亚磺酰基和异戊基亚磺酰基。
术语“C1-6烷氧基羰基”的实例包括C1-3烷氧基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基和异戊氧基羰基。
术语“C1-6烷基磺酰基”的实例包括C1-3烷基磺酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、异丙基磺酰基和异丁基磺酰基。
术语“C1-6烷基亚磺酰基”的实例包括C1-3烷基亚磺酰基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基和异丁基亚磺酰基。
术语“C1-6烷基硫基”的实例包括C1-3烷基硫基、甲基硫基、乙基硫基、异丙基硫基和异丁基硫基。
术语“C1-6烷基磺酰基氧基”的实例包括C1-3烷基磺酰基氧基、甲磺酰基氧基、乙基磺酰基氧基、异丙基磺酰基氧基和异丁基磺酰基氧基。
术语“N-(C1-6烷基)氨磺酰基氧基”的实例包括N-(C1-3烷基)氨磺酰基氧基、N-(叔丁基)氨磺酰基氧基、N-(己-3-基)氨磺酰基氧基和N-乙基氨磺酰基氧基。
术语“N,N-(C1-6烷基)2氨磺酰基氧基”的实例包括N,N-(C1-3烷基)2氨磺酰基氧基、N-(叔丁基)-N-(乙基)氨磺酰基氧基和N,N-二乙基氨磺酰基氧基。
术语“C1-6烷酰基”的实例包括C1-3烷酰基、甲酰基、乙酰基和丙酰基。
术语“C1-6烷酰氧基”的实例包括C1-3烷酰氧基、乙酰基氧基和丙酰氧基。
术语“N-(C1-6烷基)氨基”的实例包括N-(C1-3烷基)氨基、甲基氨基、异丙基氨基和异己基氨基。
术语“N,N-(C1-6烷基)2氨基”的实例包括N,N-(C1-3烷基)2氨基、N,N-二甲基氨基、N-异丙基-N-甲基氨基和N-戊基-N-乙基氨基。
术语“N-(C1-6烷酰基)-N-(Rn)氨基”的实例,其中Rn可为氢、C1-3烷基或环丙基,包括N-(C1-3烷酰基)-N-(Rn)氨基、N-丙酰基-N-(Rn)氨基、N-丙酰基氨基、N-乙酰基-N-甲基氨基和N-乙酰基-N-环丙基氨基。
术语“N-(C1-6烷氧基羰基)-N-(Rn)氨基”的实例,其中Rn可为氢、C1-3烷基或环丙基,包括N-(C1-3烷氧基羰基)-N-(Rn)氨基、N-(C1-6烷氧基羰基)-N-氨基、N-异戊氧基羰基-N-乙基氨基、N-丙氧基羰基-N-环丙基氨基和N-甲氧基羰基氨基。
“N-(C1-6烷基)氨基甲酰基”的实例包括N-(C1-3烷基)氨基甲酰基、N-异戊基氨基羰基、N-甲基氨基羰基和N-乙基氨基羰基。
“N,N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基”的实例包括N,N-(C1-3烷基)2氨基甲酰基、N-异戊基-N-乙基氨基羰基、N,N-二甲基氨基羰基和N-甲基-N-乙基氨基羰基。
“N-(C1-6烷基)氨磺酰基”的实例包括N-(C1-3烷基)氨磺酰基、N-异戊基氨磺酰基、N-甲基氨磺酰基和N-乙基氨磺酰基。
“N,N-(C1-6烷基)2氨磺酰基”的实例包括N,N-(C1-3烷基)2氨磺酰基、N-异戊基-N-乙基氨磺酰基、N,N-二甲基氨磺酰基和N-甲基-N-乙基氨磺酰基。
“N-[(C1-6烷基)磺酰基]-N-(Rn)氨基”的实例,其中Rn可为氢、C1-3烷基或环丙基,包括N-[(C1-3烷基)磺酰基]-N-(Rn)氨基、N-[(C1-6烷基)磺酰基]氨基、N-(异戊基磺酰基)-N-(环丙基)氨基、N-甲磺酰基-N-乙基氨基和N-(异丙基磺酰基)氨基。
术语“(N,N-(Rn)(Rm)氨磺酰基)-N-(Rq)氨基”的实例,其中Rn、Rm和Rq可各自代表氢、C1-3烷基或环丙基,包括(N-乙基-N-甲基氨磺酰基)氨基、(氨磺酰基)-N-环丙基氨基和(N,N-二甲基氨磺酰基)-N-异丙基氨基。
“3,3-(Rn)(Rm)-1-(Rq)脲基”的实例,其中Rn、Rm和Rq可各自代表氢、C1-3烷基或环丙基,包括3-丙基-1-甲基脲基、3,3-二甲基脲基、1-环丙基脲基、3-环丙基-3-甲基-1-乙基脲基和脲基。
本发明化合物的合适的药学上可接受的盐为,例如具有足够碱性的本发明化合物的酸加成盐,例如与无机或有机酸,例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸所成的酸加成盐。此外,具有足够酸性的本发明化合物的合适的药学上可接受的盐为碱金属盐(例如钠盐或钾盐),碱土金属盐(例如钙盐或镁盐),铵盐或与提供生理学上可接受的阳离子的有机碱形成的盐,例如与甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、哌啶、吗啉或三乙醇胺形成的盐。
一些式(I)化合物可具有手性中心和/或几何异构中心(E-和Z-异构体),并且应当理解的是本发明包括所有这些具有TTK抑制活性的旋光异构体、非对映异构体和几何异构体。本发明还涉及任何和所有具有TTK抑制活性的式(I)化合物的互变异构形式。
还应当理解的是,某些式(I)化合物可以溶剂化和非溶剂化形式存在,例如水合形式。应当理解,本发明包括所有具有TTK抑制活性的这些溶剂化形式。
可变基团的一些值如下。这些值可在前文或后文限定的任何定义、权项或实施方案中适宜的地方使用。
在一个实施方案中,R1选自C1-4烷基、环丙基、环丙基甲基和环丁基;其中R1可被一个或多个R5任选取代;和
R5为氰基或氟。
在一个实施方案中,R1为C1-4烷基,其中R1可被一个或多个R5任选取代;和R5为氰基。
在另一个实施方案中,R1为甲基或乙基,其中R1可被一个或多个R5任选取代;和R5为氰基。
在又一个实施方案中,R1选自甲基、乙基和氰基甲基。
在再一个实施方案中,m为0。
在一个实施方案中,R2选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、环戊烯基、环己烯基、氧杂环丁烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、氧杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基和氮杂环庚烷基。
在另一个实施方案中,R2为C1-6烷基、C3-6环烷基或哌啶基。
在又一个实施方案中,R2为异丙基、环戊基或哌啶-4-基。
在再一个实施方案中,R2为C1-6烷基或C3-6环烷基。
在再另一个实施方案中,R2为异丙基或环戊基。
在一个实施方案中,R2为C3-6环烷基。
在另一个实施方案中,R2为C1-6烷基。
在又一个实施方案中,R2为异丙基。
在再一个实施方案中,R2为环戊基。
在一个实施方案中,R3独立选自氟、氯、氰基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、甲基、乙基和三氟甲基。
在一个实施方案中,R3独立选自氟、氯、甲氧基、乙氧基和甲基。
在另一个实施方案中,R3选自甲氧基和乙氧基。
在又一个实施方案中,R3为甲氧基。
在一个实施方案中,n为选自0-2的整数;其中R3的值可相同或不同。
在另一个实施方案中,n为1或2,其中R3的值可相同或不同。
在又一个实施方案中,n为2;其中R3的值可相同或不同。
在再一个实施方案中,n为1。
在另一个实施方案中,n为1和R3为甲氧基。
在又一个实施方案中,n为0。
在又一个实施方案中:
R4为-L-R8或R9;
L为-X-C1-2亚烷基-,其中X为直接键、-O-、-S-、-NH-、-OSO2-、-N(CH3)-或-N(CH2R10)-;
R8和R10各自独立选自羟基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-(C1-6烷基)2氨基、碳环基-R20-和杂环基-R21-;其中如果所述杂环基具有-NH-部分,则氮可被R23任选取代;
R9选自羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、C3-6烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基、C3-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N,N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N,N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、N-[(C1-6烷基)磺酰基]氨基、C4-12碳环基-R33-和杂环基-R34-;其中R9可在碳上被一个或多个R35任选取代,且其中如果所述杂环基具有-NH-部分,则氮可被R36任选取代;
R35独立选自N-(C1-6烷基)氨基、N,N-(C1-6烷基)2氨基、N-(C1-6烷酰基)氨基、N-[(C1-6烷基)磺酰基]氨基和杂环基-R47-;其中R35可在碳上被一个或多个R48任选取代,且其中如果所述杂环基具有-NH-部分,则氮可被R49任选取代;
R23和R36独立选自C1-6烷基和杂环基-R51-,其中R23和R36可在碳上独立地被一个或多个R52任选取代;且其中如果所述杂环基包含-NH-部分,则氮可被R53任选取代;
R20、R21、R33、R34、R47和R51各自独立选自直接键、-O-、-NH-、-C(O)-、-NH-C(O)-和-SO2-;
R48和R52各自独立选自氟、氯、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲酰基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲酰基、乙酰基、乙酰氧基、N-甲基氨基和N,N-二甲基氨基;和
R49和R53各自独立为C1-6烷基。
在另一个实施方案中,R4为-L-R8或R9;
L为-X-C1-2亚烷基-,其中X为直接键或-O-;
R8为N,N-(C1-6烷基)2氨基、碳环基或杂环基,且其中如果所述杂环基具有-NH-部分,则氮可被R23任选取代;
R9选自羧基、氨磺酰基、C3-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N,N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、N-[(C1-6烷基)磺酰基]氨基、C4-12碳环基-R33-和杂环基-R34-,其中R9可在碳上被一个或多个R35任选取代,且其中如果所述杂环基具有-NH-部分,则氮可被R36任选取代;
R35独立选自N,N-(C1-6烷基)2氨基和杂环基;其中如果所述杂环基具有-NH-部分,则氮可被R49任选取代;
R23和R36独立选自C1-6烷基和杂环基,其中R23和R36可在碳上独立地被一个或多个R52任选取代;且其中如果所述杂环基包含-NH-部分,则氮可被R53任选取代;
R33和R34各自独立选自直接键、-O-、-NH-、-C(O)-、-NH-C(O)-和-SO2-;
R52为甲氧基;和
R49和R53各自独立为C1-6烷基。
在一个实施方案中,R4为-L-R8或R9;
L为-X-C1-2亚烷基-,其中X为直接键或-O-;
R8为N,N-(C1-6烷基)2氨基、苯基或哌嗪基,且其中所述哌嗪基可在氮上被R23任选取代;
R9选自羧基、氨磺酰基、C3-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N,N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、N-[(C1-6烷基)磺酰基]氨基、环己基-R33-、苯基-R33-和杂环基-R34-;其中所述杂环基选自哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基、1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷基、9-偶氮二环[3.3.1]壬基、1,4-二氮杂环庚烷基、噁唑基和吡唑基;其中R9可在碳上被一个或多个R35任选取代,且其中如果所述杂环基具有-NH-部分,则氮可被R36任选取代;
R35为N,N-(C1-6烷基)2氨基或为选自咪唑基、吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基的杂环基;其中如果所述杂环基具有-NH-部分,则氮可被R49任选取代;
R23和R36独立选自C1-6烷基和哌啶基,其中R23和R36可在碳上独立地被一个或多个R52任选取代;且其中如果所述哌啶基含-NH-部分,则氮可被R53任选取代;
R33和R34各自独立选自直接键、-O-、-NH-、-C(O)-、-NH-C(O)-和-SO2-;
R52为甲氧基;和
R49和R53各自独立为C1-6烷基。
在一个实施方案中,R4为-L-R8或R9;
L为-X-C1-2亚烷基-,其中X为直接键或-O-;
R8为二甲基氨基、苯基或哌嗪基,且其中所述哌嗪基可在氮上被R23任选取代;
R9选自羧基、氨磺酰基、异丙氧基、甲磺酰基、甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、丙基氨基甲酰基、丁基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、N-甲基-N-丙基氨基甲酰基、甲磺酰基氨基、环己基-R33-、苯基-R33-和杂环基-R34-;其中所述杂环基选自哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基、1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷基、9-偶氮二环[3.3.1]壬基、1,4-二氮杂环庚烷基、噁唑基和吡唑基;其中R9可在碳上被一个或多个R35任选取代,且其中如果所述杂环基具有-NH-部分,则氮可被R36任选取代;
R35为二甲基氨基或为选自咪唑基、吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基的杂环基;其中如果所述杂环基具有-NH-部分,则氮可被R49任选取代;
R23和R36独立选自甲基、乙基和哌啶基,其中R23和R36可在碳上独立地被一个或多个R52任选取代;且其中如果所述哌啶基含-NH-部分,则氮可被R53任选取代;
R33和R34各自独立选自直接键、-O-、-NH-、-C(O)-、-NH-C(O)-和-SO2-;
R52为甲氧基;和
R49和R53各自独立为甲基、乙基或异丙基。
在一个实施方案中:
R4为-L-R8或R9;
L为-X-C1-2亚烷基-,其中X为直接键或-O-;
R8为N,N-(C1-6烷基)2氨基或杂环基,且其中如果所述杂环基具有-NH-部分,则氮可被R23任选取代;
R9选自氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N-[(C1-6烷基)磺酰基]氨基和杂环基-R34-,其中R9可在碳上被一个或多个R35任选取代,且其中如果所述杂环基具有-NH-部分,则氮可被R36任选取代;
R23和R36各自独立为C1-6烷基;
R34为直接键、-O-、-NH-、-NHC(O)-、-C(O)-或-S(O)2-;和
R35为N,N-(C1-6烷基)2氨基。
在又一个实施方案中:
R4为-L-R8或R9;
L为-O-CH2CH2-或-CH2CH2-;
R8为二甲基氨基或1-哌嗪基,其中1-哌嗪基的-NH-部分可被R23任选取代;
R9选自氨磺酰基、甲磺酰基、N-(甲基)氨基甲酰基、N-(甲磺酰基)氨基、哌啶-4-基-R34-、吡咯烷-3-基-R34-、9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-基-R34-、哌嗪-1-基-R34-、吗啉-4-基-R34-、吡咯烷-1-基-R34-、1,1-二氧化硫代吗啉-4-基-R34-、1,4-二氮杂环庚烷-1-基-R34-和1-哌啶基-R34-;其中R9可在碳上被一个或多个R35任选取代,且其中如果所述杂环基具有-NH-部分,则氮可被R36任选取代;
R23为甲基;
R34为直接键、-O-、-NH-、-NHC(O)-、C(O)-或-S(O)2-;
R35为N,N-二甲基氨基;和
R36为甲基或乙基。
在进一步的实施方案中:
R4为-L-R8或R9;
L为-O-CH2CH2-或-CH2CH2-;
R8为二甲基氨基或1-哌嗪基,其中1-哌嗪基的-NH-部分可被R23任选取代;
R9选自氨磺酰基、甲磺酰基、N-(甲基)氨基甲酰基、N-(甲磺酰基)氨基和选自以下的杂环基-R34-:哌啶-4-基-R34-、吡咯烷-3-基-R34-、9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-基-R34-、哌嗪-1-基-R34-、吗啉-4-基-R34-、吡咯烷-1-基-R34-、1,1-二氧化硫代吗啉-4-基-R34-、1,4-二氮杂环庚烷-1-基-R34-和1-哌啶基-R34-;其中R9可在碳上被一个或多个R35任选取代,且其中如果所述杂环基具有-NH-部分,则氮可被R36任选取代;
R23为甲基;
R34为直接键、-O-、-NH-、-NHC(O)-、C(O)-或-S(O)2-;
R35为N,N-二甲基氨基;和
R36为甲基或乙基。
在进一步的实施方案中,R4选自:
N-(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基、氨磺酰基、甲磺酰基、4-甲基哌嗪-1-基、1-甲基哌啶-4-基氧基、吗啉-4-基、甲磺酰基氨基、吡咯烷-1-基羰基、N-(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基、(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基、[(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)氨基]羰基、N-(1-乙基哌啶-4-基)氨基甲酰基、4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基、2-羟基乙基、1-甲基哌啶-4-基氨基、4-(二甲基氨基)哌啶-1-基、哌啶-1-基、苄基(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基、2-(二甲基氨基)乙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、1-甲基哌啶-4-基、4-乙基哌嗪-1-基、羧基、(4-甲基哌嗪-1-基)羰基、4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基羰基、3-(咪唑-1-基)丙基氨基甲酰基、N-甲基-N-[(1-异丙基吡咯烷-3-基)甲基]-氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、N-甲基-N-(3-二甲基氨基丙基)氨基甲酰基、苯甲酰基、异丙氧基、苯氧基、3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基羰基、4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基羰基、4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基羰基、(4-二甲基氨基环己基)氨基甲酰基、[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]氨基甲酰基、吡咯烷-3-基氨基甲酰基、噁唑-5-基、N-[1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]氨基甲酰基、N-[4-(二甲基氨基)丁基]氨基甲酰基、N-[3-(二甲基氨基)丙基]氨基甲酰基、N-[2-(哌啶-1-基)乙基]氨基甲酰基、N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基甲酰基、N-[4-(吡咯烷-1-基)丁基]氨基甲酰基、N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基甲酰基和吡唑-1-基。
在进一步的实施方案中,R4选自(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基、(1-乙基哌啶-4-基)氨基甲酰基、氨磺酰基、甲磺酰基、4-甲基-哌嗪-1-基、(1-甲基哌啶-4-基)氧基、吗啉-4-基、甲磺酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、吡咯烷-1-基羰基、1,1-二氧代硫代吗啉-4-基、(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基、(1-甲基哌啶-4-基)氨基、4-(二甲基氨基)哌啶-1-基、(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基、2-(N,N-二甲基氨基)乙氧基、1-甲基哌啶-4-基和(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)氨基甲酰基。
在进一步的实施方案中,R4选自(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基、(1-乙基哌啶-4-基)氨基甲酰基、氨磺酰基、甲磺酰基、4-甲基-哌嗪-1-基、(1-甲基哌啶-4-基)氧基、吗啉-4-基、甲磺酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、吡咯烷-1-基羰基、1,1-二氧代硫代吗啉-4-基、(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基、(1-甲基哌啶-4-基)氨基、4-(二甲基氨基)哌啶-1-基、(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基、2-(N,N-二甲基氨基)乙氧基和(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)氨基甲酰基。
因此,在一个方面中提供了如上所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐,其中:
R1为C1-4烷基,其中R1可被一个或多个R5任选取代;和R5为氰基;
R2选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、环戊烯基、环己烯基、氧杂环丁烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、氧杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基和氮杂环庚烷基;
m为0;
R3独立选自氟、氯、氰基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、甲基、乙基和三氟甲基;
n为选自0-2的整数;其中R3的值可相同或不同;
R4为-L-R8或R9;
L为-X-C1-2亚烷基-,其中X为直接键、-O-、-S-、-NH-、-OSO2-、-N(CH3)-或-N(CH2R10)-;
R8和R10各自独立选自羟基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-(C1-6烷基)2氨基、碳环基-R20-和杂环基-R21-;其中如果所述杂环基具有-NH-部分,则氮可被R23任选取代;
R9选自羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、C3-6烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基、C3-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N,N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N,N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、N-[(C1-6烷基)磺酰基]氨基、C4-12碳环基-R33-和杂环基-R34-;其中R9可在碳上被一个或多个R35任选取代,且其中如果所述杂环基具有-NH-部分,则氮可被R36任选取代;
R35独立选自N-(C1-6烷基)氨基、N,N-(C1-6烷基)2氨基、N-(C1-6烷酰基)氨基、N-[(C1-6烷基)磺酰基]氨基和杂环基-R47-;其中R35可在碳上被一个或多个R48任选取代,且其中如果所述杂环基具有-NH-部分,则氮可被R49任选取代;
R23和R36独立选自C1-6烷基和杂环基-R51-,其中R23和R36可在碳上独立地被一个或多个R52任选取代;且其中如果所述杂环基包含-NH-部分,则氮可被R53任选取代;
R20、R21、R33、R34、R47和R51各自独立选自直接键、-O-、-NH-、-C(O)-、-NH-C(O)-和-SO2-;
R48和R52各自独立选自氟、氯、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲酰基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲酰基、乙酰基、乙酰氧基、N-甲基氨基和N,N-二甲基氨基;和
R49和R53各自独立为C1-6烷基;
其中式(I)化合物不为:
2-{[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-7-甲基-9-戊-3-基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮,或
7-甲基-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-9-戊-3-基-7,9-二氢-8-嘌呤-8-酮;
或其药学上可接受的盐。
在进一步的实施方案中,提供了如上所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐,其中:
R1为C1-4烷基,其中R1可被一个或多个R5任选取代;且R5为氰基;
R2为C1-6烷基、C3-6环烷基或哌啶基;
m为0;
R3独立选自氟、氯、甲氧基、乙氧基和甲基;
n为选自0-2的整数;其中R3的值可相同或不同;
R4为-L-R8或R9;
L为-X-C1-2亚烷基-,其中X为直接键或-O-;
R8为N,N-(C1-6烷基)2氨基、碳环基或杂环基,且其中如果所述杂环基具有-NH-部分,则氮可被R23任选取代;
R9选自羧基、氨磺酰基、C3-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N,N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、N-[(C1-6烷基)磺酰基]氨基、C4-12碳环基-R33-和杂环基-R34-,其中R9可在碳上被一个或多个R35任选取代,且其中如果所述杂环基具有-NH-部分,则氮可被R36任选取代;
R35独立选自N,N-(C1-6烷基)2氨基和杂环基;其中如果所述杂环基具有-NH-部分,则氮可被R49任选取代;
R23和R36独立选自C1-6烷基和杂环基,其中R23和R36可在碳上独立地被一个或多个R52任选取代;且其中如果所述杂环基包含-NH-部分,则氮可被R53任选取代;
R33和R34各自独立选自直接键、-O-、-NH-、-C(O)-、-NH-C(O)-和-SO2-;
R52为甲氧基;和
R49和R53各自独立为C1-6烷基;
其中式(I)化合物不为:
2-{[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-7-甲基-9-戊-3-基-7,9-二氢-8-嘌呤-8-酮,或
7-甲基-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-9-戊-3-基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮;
或其药学上可接受的盐。
因此,在进一步的实施方案中,提供了如上所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐,其中:
R1为C1-4烷基,其中R1可被一个或多个R5任选取代;和R5为氰基;
R2为C1-6烷基、C3-6环烷基或哌啶基;
m为0;
R3独立选自氟、氯、甲氧基、乙氧基和甲基;
n为选自0-2的整数;其中R3的值可相同或不同;
R4为-L-R8或R9;
L为-X-C1-2亚烷基-,其中X为直接键或-O-;
R8为N,N-(C1-6烷基)2氨基、苯基或哌嗪基,且其中所述哌嗪基可在氮上被R23任选取代;
R9选自羧基、氨磺酰基、C3-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N,N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、N-[(C1-6烷基)磺酰基]氨基、环己基-R33-、苯基-R33-和杂环基-R34-;其中所述杂环基选自哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基、1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷基、9-偶氮二环[3.3.1]壬基、1,4-二氮杂环庚烷基、噁唑基和吡唑基;其中R9可在碳上被一个或多个R35任选取代,且其中如果所述杂环基具有-NH-部分,则氮可被R36任选取代;
R35为N,N-(C1-6烷基)2氨基或为选自咪唑基、吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基的杂环基;其中如果所述杂环基具有-NH-部分,则氮可被R49任选取代;
R23和R36独立选自C1-6烷基和哌啶基,其中R23和R36可在碳上独立地被一个或多个R52任选取代;且其中如果所述哌啶基含-NH-部分,则氮可被R53任选取代;
R33和R34各自独立选自直接键、-O-、-NH-、-C(O)-、-NH-C(O)-和-SO2-;
R52为甲氧基;或
R49和R53各自独立为C1-6烷基;
其中式(I)化合物不为:
2-{[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-7-甲基-9-戊-3-基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮,或
7-甲基-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-9-戊-3-基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮;
或其药学上可接受的盐。
在进一步的实施方案中,提供了如上所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐,其中:
R1为C1-4烷基,其中R1可被一个或多个R5任选取代;且R5为氰基;
R2为异丙基、环戊基或哌啶-4-基;
m为0;
R3独立选自氟、氯、甲氧基、乙氧基和甲基;
n为选自0-2的整数;其中R3的值可相同或不同;
R4为-L-R8或R9;
L为-X-C1-2亚烷基-,其中X为直接键或-O-;
R8为N,N-(C1-6烷基)2氨基、碳环基或杂环基,且其中如果所述杂环基具有-NH-部分,则氮可被R23任选取代;
R9选自羧基、氨磺酰基、C3-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N,N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、N-[(C1-6烷基)磺酰基]氨基、C4-12碳环基-R33-和杂环基-R34-,其中R9可在碳上被一个或多个R35任选取代,且其中如果所述杂环基具有-NH-部分,则氮可被R36任选取代;
R35独立选自N,N-(C1-6烷基)2氨基和杂环基;其中如果所述杂环基具有-NH-部分,则氮可被R49任选取代;
R23和R36独立选自C1-6烷基和杂环基,其中R23和R36可在碳上独立地被一个或多个R52任选取代;且其中如果所述杂环基包含-NH-部分,则氮可被R53任选取代;
R33和R34各自独立选自直接键、-O-、-NH-、-C(O)-、-NH-C(O)-和-SO2-;
R52为甲氧基;和
R49和R53各自独立为C1-6烷基。
在进一步的实施方案中,提供了如上所述的式(I)化合物,其中:
R1选自甲基、乙基和氰基甲基;
R2为异丙基、环戊基或哌啶-4-基;
m为0;
R3独立选自氟、氯、甲氧基、乙氧基和甲基;
n为选自0-2的整数;其中R3的值可相同或不同;
R4为-L-R8或R9;
L为-X-C1-2亚烷基-,其中X为直接键或-O-;
R8为N,N-(C1-6烷基)2氨基、苯基或哌嗪基,且其中所述哌嗪基可在氮上被R23任选取代;
R9选自羧基、氨磺酰基、C3-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N,N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、N-[(C1-6烷基)磺酰基]氨基、环己基-R33-、苯基-R33-和杂环基-R34-;其中所述杂环基选自哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基、1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷基、9-偶氮二环[3.3.1]壬基、1,4-二氮杂环庚烷基、噁唑基和吡唑基;其中R9可在碳上被一个或多个R35任选取代,且其中如果所述杂环基具有-NH-部分,则氮可被R36任选取代;
R35为N,N-(C1-6烷基)2氨基或为选自咪唑基、吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基的杂环基;其中如果所述杂环基具有-NH-部分,则氮可被R49任选取代;
R23和R36独立选自C1-6烷基和哌啶基,其中R23和R36可在碳上独立地被一个或多个R52任选取代;且其中如果所述哌啶基含-NH-部分,则氮可被R53任选取代;
R33和R34各自独立选自直接键、-O-、-NH-、-C(O)-、-NH-C(O)-和-SO2-;
R52为甲氧基;和
R49和R53各自独立为C1-6烷基;
或其药学上可接受的盐。
在进一步的实施方案中,提供了如上所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐,其中:
R1选自甲基、乙基和氰基甲基;
R2为异丙基、环戊基或哌啶-4-基;
m为0;
R3独立选自氟、氯、甲氧基、乙氧基和甲基;
n为选自0-2的整数;其中R3的值可相同或不同;
R4选自:N-(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基、氨磺酰基、甲磺酰基、4-甲基哌嗪-1-基、1-甲基哌啶-4-基氧基、吗啉-4-基、甲磺酰基氨基、吡咯烷-1-基羰基、N-(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基、(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基、[(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)氨基]羰基、N-(1-乙基哌啶-4-基)氨基甲酰基、4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基、2-羟基乙基、1-甲基哌啶-4-基氨基、4-(二甲基氨基)哌啶-1-基、哌啶-1-基、苄基(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基、2-(二甲基氨基)乙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、1-甲基哌啶-4-基、4-乙基哌嗪-1-基、羧基、(4-甲基哌嗪-1-基)羰基、4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基羰基、3-(咪唑-1-基)丙基氨基甲酰基、N-甲基-N-[(1-异丙基吡咯烷-3-基)甲基]-氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、N-甲基-N-(3-二甲基氨基丙基)氨基甲酰基、苯甲酰基、异丙氧基、苯氧基、3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基羰基、4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基羰基、4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基羰基、(4-二甲基氨基环己基)氨基甲酰基、[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]氨基甲酰基、吡咯烷-3-基氨基甲酰基、噁唑-5-基、N-[1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]氨基甲酰基、N-[4-(二甲基氨基)丁基]氨基甲酰基、N-[3-(二甲基氨基)丙基]氨基甲酰基、N-[2-(哌啶-1-基)乙基]氨基甲酰基、N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基甲酰基、N-[4-(吡咯烷-1-基)丁基]氨基甲酰基、N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基甲酰基和吡唑-1-基。
因此,在本发明进一步的实施方案中,提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐,其中:
R1为C1-4烷基,其中R1可被一个或多个R5任选取代;
R2为C3-6环烷基;
m为0;
R3独立选自氟、氯、甲氧基、乙氧基和甲基;
n为选自0-2的整数;其中R3的值可相同或不同;
R4为-L-R8或R9;
L为-X-C1-2亚烷基-,其中X为直接键或-O-;
R5为氰基;
R8为N,N-(C1-6烷基)2氨基或杂环基,且其中如果所述杂环基具有-NH-部分,则氮可被R23任选取代;
R9选自氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N-[(C1-6烷基)磺酰基]氨基和杂环基-R34-,其中R9可在碳上被一个或多个R35任选取代,且其中如果所述杂环基具有-NH-部分,则氮可被R36任选取代;
R23和R36各自独立为C1-6烷基;
R34为直接键、-O-、-NH-、-NHC(O)-、-C(O)-或-S(O)2-;和
R35为N,N-(C1-6烷基)2氨基。
因此,在本发明的进一步的实施方案中,提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐,其中:
R1为甲基或乙基,其中R1可被R5任选取代;
R2为环戊基;
m为0;
R3独立选自氟、氯、甲氧基、乙氧基和甲基;
n为选自0-2的整数;其中R3的值可相同或不同;
R4为-L-R8或R9;
L为-O-CH2CH2-或-CH2CH2-;
R5为氰基;
R8为二甲基氨基或1-哌嗪基,其中1-哌嗪基的-NH-部分可被R23任选取代;
R9选自氨磺酰基、甲磺酰基、N-(甲基)氨基甲酰基、N-(甲磺酰基)氨基、哌啶-4-基-R34-、吡咯烷-3-基-R34-和9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-基-R34-、哌嗪-1-基-R34-、吗啉-4-基-R34-、吡咯烷-1-基-R34-、1,1-二氧化硫代吗啉-4-基-R34-、1,4-二氮杂环庚烷-1-基-R34-和1-哌啶基-R34-;其中R9可在碳上被一个或多个R35任选取代,且其中如果所述杂环基具有-NH-部分,则氮可被R36任选取代;
R23为甲基;
R34为直接键、-O-、-NH-、-NHC(O)-、-C(O)-或-S(O)2-;
R35为NN-二甲基氨基;和
R36为甲基或乙基。
因此,在本发明的进一步的实施方案中,提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐,其中:
R1为甲基或乙基,其中R1可被R5任选取代;
R2为环戊基;
m为0;
R3独立选自氟、氯、甲氧基、乙氧基和甲基;
n为选自0-2的整数;其中R3的值可相同或不同;
R4为-L-R8或R9;
L为-O-CH2CH2-或-CH2CH2-;
R5为氰基;
R8为二甲基氨基或1-哌嗪基,其中1-哌嗪基的-NH-部分可被R23任选取代;
R9选自氨磺酰基、甲磺酰基、N-(甲基)氨基甲酰基、N-(甲磺酰基)氨基和选自以下的杂环基-R34-:哌啶-4-基-R34-、吡咯烷-3-基-R34-、9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-基-R34-、哌嗪-1-基-R34-、吗啉-4-基-R34-、吡咯烷-1-基-R34-、1,1-二氧化硫代吗啉-4-基-R34-、1,4-二氮杂环庚烷-1-基-R34-和1-哌啶基-R34-;其中R9可在碳上被一个或多个R35任选取代,且其中如果所述杂环基具有-NH-部分,则氮可被R36任选取代;
R23为甲基;
R34为直接键、-O-、-NH-、-NHC(O)-、-C(O)-或-S(O)2-;
R35为N,N-二甲基氨基;和
R36为甲基或乙基。
因此,在本发明的进一步的实施方案中,提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐,其中:
R1为甲基、乙基或氰基甲基;
R2为环戊基;
m为0;
R3独立选自氟、氯、甲氧基、乙氧基和甲基;
n为选自0-2的整数;其中R3的值可相同或不同;
R4选自(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基、(1-乙基哌啶-4-基)氨基甲酰基、氨磺酰基、甲磺酰基、4-甲基-哌嗪-1-基、(1-甲基哌啶-4-基)氧基、吗啉-4-基、甲磺酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、吡咯烷-1-基羰基、1,1-二氧代硫代吗啉-4-基、(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基、(1-甲基哌啶-4-基)氨基、4-(二甲基氨基)哌啶-1-基、(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基、2-(N,N-二甲基氨基)乙氧基、1-甲基哌啶-4-基和(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)氨基甲酰基。
在进一步的实施方案中,提供了式(I)化合物,其为式(IA)化合物或其药学上可接受的盐:
其中:
R3选自氟、氯、溴、氰基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、甲基、乙基、三氟甲基、乙烯基、乙炔基、环丙基、甲硫基、乙硫基、N-甲基氨基、N,N-二甲基氨基、氨基和甲基磺酰基氧基;
且R1、R2、m和R4的值如前文所述。
在进一步的实施方案中,提供了式(IA)化合物,其中R3为甲氧基或乙氧基且R1、R2、m和R4的值如前文所述。这些化合物可介导脱靶(off-target)酶活性,例如CDK活性。使用国际专利申请WO02/066481中所述测定方法可测定CDK活性。
在进一步的实施方案中,提供了式(IA)化合物,其中R3为甲氧基或乙氧基和R1为甲基,其中R2、m和R4的值如前文所述。
因此在另一方面中,提供了式(I)化合物,其为如上所述式(IA)化合物,其中:
R3为甲氧基或乙氧基;
R1为C1-4烷基,其中R1可被一个或多个R5任选取代;
R2为C3-6环烷基;
m为0;
R4为-L-R8或R9;
L为-X-C1-2亚烷基-,其中X为直接键或-O-;
R5为氰基;
R8为N,N-(C1-6烷基)2氨基或杂环基,且其中如果所述杂环基具有-NH-部分,则氮可被R23任选取代;
R9选自氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N-[(C1-6烷基)磺酰基]氨基和杂环基-R34-,其中R9可在碳上被一个或多个R35任选取代,且其中如果所述杂环基具有-NH-部分,则氮可被R36任选取代;
R23和R36各自独立为C1-6烷基;
R34为直接键、-O-、-NH-、-NHC(O)-、-C(O)-或-S(O)2-;和
R35为N,N-(C1-6烷基)2氨基;
或其药学上可接受的盐。
在进一步的实施方案中,提供了式(I)化合物,其为如上所述式(IA)化合物,其中:
R3为甲氧基或乙氧基;
R1为C1-4烷基;其中R1可被一个或多个R5任选取代;
R5为氰基;
R2为C1-6烷基、C3-6环烷基或哌啶基;
m为0;
R4为-L-R8或R9;
L为-X-C1-2亚烷基-,其中X为直接键或-O-;
R8为N,N-(C1-6烷基)2氨基、碳环基或杂环基,且其中如果所述杂环基具有-NH-部分,则氮可被R23任选取代;
R9选自羧基、氨磺酰基、C3-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N,N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、N-[(C1-6烷基)磺酰基]氨基、C4-12碳环基-R33-和杂环基-R34-,其中R9可在碳上被一个或多个R35任选取代,且其中如果所述杂环基具有-NH-部分,则氮可被R36任选取代;
R35独立选自N,N-(C1-6烷基)2氨基和杂环基;其中如果所述杂环基具有-NH-部分,则氮可被R49任选取代;
R23和R36独立选自C1-6烷基和杂环基,其中R23和R36可在碳上独立地被一个或多个R52任选取代;且其中如果所述杂环基包含-NH-部分,则氮可被R53任选取代;
R33和R34各自独立选自直接键、-O-、-NH-、-C(O)-、-NH-C(O)-和-SO2-;
R52为甲氧基;和
R49和R53各自独立为C1-6烷基;
或其药学上可接受的盐。
在进一步的实施方案中,提供了式(I)化合物,其为如上所述式(IA)化合物,其中:
R3为甲氧基或乙氧基;
R1选自甲基、乙基和氰基甲基;
R2为异丙基、环戊基或哌啶-4-基;
m为0;
R4为-L-R8或R9;
L为-X-C1-2亚烷基-,其中X为直接键或-O-;
R8为N,N-(C1-6烷基)2氨基、苯基或哌嗪基,且其中所述哌嗪基可在氮上被R23任选取代;
R9选自羧基、氨磺酰基、C3-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N,N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、N-[(C1-6烷基)磺酰基]氨基、环己基-R33-、苯基-R33-和杂环基-R34-;其中所述杂环基选自哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基、1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷基、9-偶氮二环[3.3.1]壬基、1,4-二氮杂环庚烷基、噁唑基和吡唑基;其中R9可在碳上被一个或多个R35任选取代,且其中如果所述杂环基具有-NH-部分,则氮可被R36任选取代;
R35为N,N-(C1-6烷基)2氨基或为选自咪唑基、吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基的杂环基;其中如果所述杂环基具有-NH-部分,则氮可被R49任选取代;
R23和R36独立选自C1-6烷基和哌啶基,其中R23和R36可在碳上独立地被一个或多个R52任选取代;且其中如果所述哌啶基含-NH-部分,则氮可被R53任选取代;
R33和R34各自独立选自直接键、-O-、-NH-、-C(O)-、-NH-C(O)-和-SO2-;
R52为甲氧基;和
R49和R53各自独立为C1-6烷基;
或其药学上可接受的盐。
在进一步的实施方案中,提供了式(I)化合物,其为如上所述式(IA)化合物,其中:
R3为甲氧基或乙氧基;
R1选自甲基、乙基和氰基甲基;
R2为异丙基、环戊基或哌啶-4-基;
m为0;
R4选自:N-(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基、氨磺酰基、甲磺酰基、4-甲基哌嗪-1-基、1-甲基哌啶-4-基氧基、吗啉-4-基、甲磺酰基氨基、吡咯烷-1-基羰基、N-(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基、(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基、[(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)氨基]羰基、N-(1-乙基哌啶-4-基)氨基甲酰基、4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基、2-羟基乙基、1-甲基哌啶-4-基氨基、4-(二甲基氨基)哌啶-1-基、哌啶-1-基、苄基(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基、2-(二甲基氨基)乙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、1-甲基哌啶-4-基、4-乙基哌嗪-1-基、羧基、(4-甲基哌嗪-1-基)羰基、4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基羰基、3-(咪唑-1-基)丙基氨基甲酰基、N-甲基-N-[(1-异丙基吡咯烷-3-基)甲基]-氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、N-甲基-N-(3-二甲基氨基丙基)氨基甲酰基、苯甲酰基、异丙氧基、苯氧基、3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基羰基、4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基羰基、4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基羰基、(4-二甲基氨基环己基)氨基甲酰基、[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]氨基甲酰基、吡咯烷-3-基氨基甲酰基、噁唑-5-基、N-[1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]氨基甲酰基、N-[4-(二甲基氨基)丁基]氨基甲酰基、N-[3-(二甲基氨基)丙基]氨基甲酰基、N-[2-(哌啶-1-基)乙基]氨基甲酰基、N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基甲酰基、N-[4-(吡咯烷-1-基)丁基]氨基甲酰基、N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基甲酰基和吡唑-1-基;
或其药学上可接受的盐。
在进一步的实施方案中,提供了式(I)化合物,其为如上所述式(IA)化合物,其中:
R3为甲氧基或乙氧基;
R1为甲基或乙基,其中R1可被R5任选取代;
R2为环戊基;
m为0;
R4为-L-R8或R9;
L为-O-CH2CH2-或-CH2CH2-;
R5为氰基;
R8为二甲基氨基或1-哌嗪基,其中1-哌嗪基的-NH-部分可被R23任选取代;
R9选自氨磺酰基、甲磺酰基、N-(甲基)氨基甲酰基、N-(甲磺酰基)氨基和选自以下的杂环基-R34-:哌啶-4-基-R34-、吡咯烷-3-基-R34-、9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-基-R34-、哌嗪-1-基-R34-、吗啉-4-基-R34-、吡咯烷-1-基-R34-、1,1-二氧化硫代吗啉-4-基-R34-、1,4-二氮杂环庚烷-1-基-R34-和1-哌啶基-R34-;其中R9可在碳上被一个或多个R35任选取代,且其中如果所述杂环基具有-NH-部分,则氮可被R36任选取代;
R23为甲基;
R34为直接键、-O-、-NH-、-NHC(O)-、-C(O)-或-S(O)2-;
R35为N,N-二甲基氨基;和
R36为甲基或乙基;
或其药学上可接受的盐。
在进一步的实施方案中,提供了式(I)化合物,其为式(IA)化合物,其中:
R3为甲氧基或乙氧基;
R1为甲基、乙基或氰基甲基;
R2为环戊基;
m为0;
R4选自(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基、(1-乙基哌啶-4-基)氨基甲酰基、氨磺酰基、甲磺酰基、4-甲基-哌嗪-1-基、(1-甲基哌啶-4-基)氧基、吗啉-4-基、甲磺酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、吡咯烷-1-基羰基、1,1-二氧代硫代吗啉-4-基、(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基、(1-甲基哌啶-4-基)氨基、4-(二甲基氨基)哌啶-1-基、(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基、2-(N,N-二甲基氨基)乙氧基、1-甲基哌啶-4-基和(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)氨基甲酰基;
或其药学上可接受的盐。
在本发明的另一个方面中,本发明化合物为任一个实施例化合物或其药学上可接受的盐。
在进一步的实施方案中,提供了选自以下的式(I)化合物:
1. | 4-[(9-环戊基-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨基]-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺, |
2. | 4-[(9-环戊基-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨基]-3-甲基苯磺酰胺, |
3. | 9-环戊基-2-{[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮, |
4. | 9-环戊基-2-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮, |
5. | 9-环戊基-2-({2-甲氧基-4-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]苯基}氨基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮, |
6. | 9-环戊基-2-[(2-甲氧基-4-吗啉-4-基苯基)氨基]-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮, |
7. | N-{4-[(9-环戊基-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨基]-3-甲氧基苯基}甲磺酰胺, |
8. | 4-[(9-环戊基-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨基]-2-氟-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺, |
9. | 4-[(9-环戊基-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨基]-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺, |
10. | 9-环戊基-2-{[2-甲氧基-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]氨基}-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮, |
11. | 4-[(9-环戊基-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨基]苯磺酰胺, |
12. | 9-环戊基-2-{[4-(1,1-二氧化硫代吗啉-4-基)苯基]氨基}-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮, |
13. | 9-环戊基-7-甲基-2-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮, |
14. | 4-[(9-环戊基-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨基]-3-甲氧基-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)苯甲酰胺, |
15. | 3-氯-4-[(9-环戊基-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺, |
16. | 4-[(9-环戊基-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨基]-3-氟-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)苯甲酰胺, |
17. | 4-[(9-环戊基-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨基]-N-(1-乙基哌啶-4-基)-2,5-二氟苯甲酰胺, |
18. | 2-{[2-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-9-环戊基-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮, |
19. | 9-环戊基-7-甲基-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮, |
20. | 9-环戊基-2-{[2-甲氧基-4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基]氨基}-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮, |
21. | 9-环戊基-2-{[2-乙氧基-4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基]氨基}-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮, |
22. | 9-环戊基-2-({2-甲氧基-4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]苯基}氨基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮, |
23. | 9-环戊基-2-({4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-乙氧基苯基}氨基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮, |
24. | 9-环戊基-2-({2-甲氧基-4-[(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基]苯基}氨基)-7-甲基-7,9-二氢-8-嘌呤-8-酮, |
25. | 9-环戊基-2-({4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-乙氧基苯基}氨基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮, |
26. | 9-环戊基-2-({2-乙氧基-4-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]苯基}氨基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮, |
27. | 9-环戊基-2-({2-甲氧基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]苯基}氨基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮, |
28. | 9-环戊基-2-{[2-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]氨基}-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮, |
29. | 9-环戊基-7-乙基-2-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮, |
30. | 9-环戊基-7-乙基-2-({2-甲氧基-4-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]苯基}氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮, |
31. | 4-[(9-环戊基-7-乙基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨基]-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺, |
32. | 9-环戊基-7-乙基-2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺酰基)苯基]-氨基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮, |
33. | 4-[(9-环戊基-7-乙基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨基]-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺, |
34. | 4-[(9-环戊基-7-乙基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨基]苯磺酰胺, |
35. | [9-环戊基-2-({2-甲氧基-4-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]苯基}氨基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-基]乙腈, |
36. | (9-环戊基-2-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-基)乙腈, |
37. | 4-{[7-(氰基甲基)-9-环戊基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基]氨基}-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺,和 |
38. | 4-{[7-(氰基甲基)-9-环戊基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基]氨基}苯-磺酰胺; |
或其药学上可接受的盐。
在进一步的实施方案中,提供了选自以下的式(I)化合物:
1. | 2-氟-4-[(9-异丙基-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)-氨基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺, |
2. | 4-[(9-异丙基-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨基]-3-甲 |
氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺, | |
3. | 4-[(9-异丙基-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨基]-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺, |
4. | 9-异丙基-2-({2-甲氧基-4-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]苯基}-氨基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮, |
5. | 9-异丙基-2-({2-甲氧基-4-[(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基]-苯基}氨基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮, |
6. | 9-异丙基-2-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-氨基}-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮, |
7. | 2-{[4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基]氨基}-9-异丙基-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮, |
8. | 2-{[2-乙氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-9-异丙基-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮, |
9. | 9-异丙基-2-{[2-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]-氨基}-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮, |
10. | 9-异丙基-2-{[2-甲氧基-4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基]-氨基}-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮, |
11. | 4-[(9-环戊基-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)-氨基]-3-甲氧基苯甲酸, |
12. | 9-环戊基-2-({2-甲氧基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-苯基}氨基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮, |
13. | 9-环戊基-2-[(2-甲氧基-4-{[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]羰基}苯基)氨基]-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮, |
14. | 4-[(9-环戊基-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)-氨基]-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-3-甲氧基苯甲酰胺, |
15. | 4-[(9-环戊基-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)-氨基]-N-[(1-异丙基吡咯烷-3-基)甲基]-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺, |
16. | 4-[(9-环戊基-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)-氨基]-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺, |
17. | 9-环戊基-2-[(4-{[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-羰基}-2-甲氧基苯基)氨基]-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮, |
18. | 9-环戊基-2-({2-甲氧基-4-[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)-羰基]苯基}氨基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮, |
19. | 9-环戊基-2-[(2-甲氧基-4-{[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-羰基}苯基)氨基]-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮, |
20. | 4-[(9-环戊基-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)-氨基]-N-[4-(二甲基氨基)环己基]-3-甲氧基苯甲酰胺, |
21. | 4-[(9-环戊基-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)-氨基]-3-甲氧基-N-[1-(2-甲氧基乙基)-哌啶-4-基]苯甲酰胺, |
22. | 4-[(9-环戊基-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)-氨基]-N-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺, |
23. | 4-[(9-环戊基-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)-氨基]-N-[4-(二甲基氨基)丁基]-3-甲氧基苯甲酰胺, |
24. | 4-[(9-环戊基-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)-氨基]-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-甲氧基苯甲酰胺, |
25. | 4-[(9-环戊基-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)-氨基]-3-甲氧基-N-(2-哌啶-1-基乙基)苯甲酰胺, |
26. | 4-[(9-环戊基-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)-氨基]-3-甲氧基-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]苯甲酰胺, |
27. | 4-[(9-环戊基-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)-氨基]-3-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺, |
28. | 4-[(9-环戊基-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)-氨基]-3-甲氧基-N-(4-吡咯烷-1-基丁基)苯甲酰胺, |
29. | 4-[(9-环戊基-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)-氨基]-N-[2-(二甲基-氨基)乙基]-3-甲氧基苯甲酰胺, |
30. | 4-[(9-环戊基-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)-氨基]-3-甲氧基-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]苯甲酰胺, |
31. | 4-[(9-环戊基-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)-氨基]-3-甲氧基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]苯甲酰胺, |
32. | 2-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-7-甲基-9-哌啶-4-基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮, |
33. | 2-[(4-苯甲酰基苯基)氨基]-9-环戊基-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮, |
34. | 2-[(3-氯-4-吗啉-4-基苯基)氨基]-9-环戊基-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮, |
35. | 9-环戊基-2-{[4-(2-羟基-乙基)苯基]氨基}-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮, |
36. | 9-环戊基-2-[(4-异丙氧基苯基)氨基]-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮, |
37. | 9-环戊基-7-甲基-2-[(4-苯氧基苯基)氨基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮, |
38. | 9-环戊基-7-甲基-2-{[4-(1,3-噁唑-5-基)苯基]氨基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮, |
39. | 9-环戊基-7-甲基-2-[(4-哌啶-1-基苯基)氨基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮, |
40. | 2-[(4-苄基苯基)氨基]-9-环戊基-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮, |
41. | 9-环戊基-7-甲基-2-{[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]氨基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮,和 |
42. | 9-环戊基-7-甲基-2-[(4-吗啉-4-基苯基)氨基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮; |
或其药学上可接受的盐。
在进一步的实施方案中,提供了选自以下的式(I)化合物:
1. | 4-[(9-环戊基-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨基]-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺; |
2. | 9-环戊基-2-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮; |
3. | 9-环戊基-2-({2-甲氧基-4-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]苯基}氨基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮; |
4. | 9-环戊基-2-[(2-甲氧基-4-吗啉-4-基苯基)氨基]-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮; |
5. | N-{4-[(9-环戊基-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨基]-3-甲氧基苯基}甲磺酰胺; |
6. | 4-[(9-环戊基-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨基]-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺; |
7. | 9-环戊基-2-{[2-甲氧基-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]氨基}-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮; |
8. | 4-[(9-环戊基-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨基]-3-甲氧基-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)苯甲酰胺; |
9. | 9-环戊基-2-{[2-甲氧基-4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基]氨基}-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮; |
10. | 9-环戊基-2-{[2-乙氧基-4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基]氨基}-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮; |
11. | 9-环戊基-2-({2-甲氧基-4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]苯基}氨基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮; |
12. | 9-环戊基-2-({4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-乙氧基苯基}氨基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮; |
13. | 9-环戊基-2-({2-甲氧基-4-[(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基]苯基}氨基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮; |
14. | 9-环戊基-2-({4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-乙氧基苯基}氨 |
基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮; | |
15. | 9-环戊基-2-({2-乙氧基-4-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]苯基}氨基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮; |
16. | 9-环戊基-2-({2-甲氧基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]苯基}氨基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮; |
17. | 9-环戊基-2-{[2-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]氨基}-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮; |
18. | 9-环戊基-7-乙基-2-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮; |
19. | 9-环戊基-7-乙基-2-({2-甲氧基-4-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]苯基}氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮; |
20. | 4-[(9-环戊基-7-乙基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨基]-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺; |
21. | 9-环戊基-7-乙基-2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺酰基)苯基]-氨基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮; |
22. | 4-[(9-环戊基-7-乙基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨基]-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺; |
23. | [9-环戊基-2-({2-甲氧基-4-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]苯基}氨基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-基]乙腈; |
24. | (9-环戊基-2-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-基)乙腈;和 |
25. | 4-{[7-(氰基甲基)-9-环戊基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基]氨基}-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺; |
或其药学上可接受的盐。
在进一步的实施方案中,提供了选自以下的式(I)化合物:
1. | 4-[(9-异丙基-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨基]-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺; |
2. | 4-[(9-异丙基-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨基]-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺; |
3. | 9-异丙基-2-({2-甲氧基-4-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]苯基}-氨基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮; |
4. | 9-异丙基-2-({2-甲氧基-4-[(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基]-苯基}氨基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮; |
5. | 9-异丙基-2-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-氨基}-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮; |
6. | 2-{[4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基]氨基}-9-异丙基-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮; |
7. | 2-{[2-乙氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-9-异丙基-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮; |
8. | 9-异丙基-2-{[2-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]-氨基}-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮; |
9. | 9-异丙基-2-{[2-甲氧基-4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基]-氨基}-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮; |
10. | 4-[(9-环戊基-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)-氨基]-3-甲氧基苯甲酸; |
11. | 9-环戊基-2-({2-甲氧基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-苯基}氨基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮; |
12. | 9-环戊基-2-[(2-甲氧基-4-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]羰基}苯基)氨基]-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮; |
13. | 4-[(9-环戊基-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)-氨基]-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-3-甲氧基苯甲酰胺; |
14. | 4-[(9-环戊基-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)-氨基]-N-[(1-异丙基吡咯烷-3-基)甲基]-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺; |
15. | 4-[(9-环戊基-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)-氨基]-N-[3-(二甲基氨基)-丙基]-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺; |
16. | 9-环戊基-2-[(4-{[(3R)-3-(二甲基氨基)-吡咯烷-1-基]-羰基}-2-甲氧基苯基)氨基]-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮; |
17. | 9-环戊基-2-({2-甲氧基-4-[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)-羰基]苯基}-氨基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮; |
18. | 9-环戊基-2-[(2-甲氧基-4-{[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-羰基}苯基)氨基]-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮; |
19. | 4-[(9-环戊基-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)-氨基]-N-[4-(二甲基氨基)环己基]-3-甲氧基苯甲酰胺; |
20. | 4-[(9-环戊基-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)-氨基]-3-甲氧基-N-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]苯甲酰胺; |
21. | 4-[(9-环戊基-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)-氨基]-N-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺; |
22. | 4-[(9-环戊基-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)-氨基]-N-[4-(二甲基氨基)丁基]-3-甲氧基苯甲酰胺; |
23. | 4-[(9-环戊基-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)-氨基]-N-[3-(二甲基-氨基)丙基]-3-甲氧基苯甲酰胺; |
24. | 4-[(9-环戊基-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)-氨基]-3-甲氧基-N-(2-哌啶-1-基乙基)苯甲酰胺; |
25. | 4-[(9-环戊基-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)-氨基]-3-甲氧基-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]苯甲酰胺; |
26. | 4-[(9-环戊基-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)-氨基]-3-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺; |
27. | 4-[(9-环戊基-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)-氨基]-3-甲氧基-N-(4-吡咯烷-1-基丁基)苯甲酰胺; |
28. | 4-[(9-环戊基-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)-氨基]-N-[2-(二甲基氨基)-乙基]-3-甲氧基苯甲酰胺; |
29. | 4-[(9-环戊基-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)-氨基]-3-甲氧基-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]苯甲酰胺; |
30. | 4-[(9-环戊基-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)-氨基]-3-甲氧基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]苯甲酰胺;和 |
31. | 2-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-7-甲基-9-哌啶-4-基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮; |
或其药学上可接受的盐。
本发明的另一方面提供一种制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法,所述方法包括:
方法a)
使式(II)的嘌呤酮:
与式(III)的苯胺反应:
其中L1为置换基团,且其中R1、R2、m、R3、R4和n的值如前文中定义;
方法b)
使式(IV)化合物:
(IV)
与式(V)化合物反应:
其中T为O或S;RX1和RX2各自独立选自C1-6烷基、C3-6环烷基或者RX1和RX2与它们连接的氮一起形成吡咯烷或哌啶环;且其中R1、R2、m、R3、R4和n的值如前文中定义;
方法c)
使式(VI)的嘌呤酮:
与式(VII)化合物反应:
其中L2为可置换的基团;且其中R1、R2、m、R3、R4和n的值如前文中定义;
方法d)
使式(VIII)的嘌呤酮
与式(IX)化合物反应:
其中L3为可置换的基团;且其中R1、R2、m、R3、R4和n的值如前文中定义;
方法e)
使式(X)的嘌呤酮:
与式(XI)化合物反应:
其中L4为可置换的基团;且其中R1、R2、m、R3、R4和n的值如前文中定义;或
方法f)
使式(XII)的嘧啶:
与式(XIII)化合物反应:
其中L5和L6为可置换的基团;且其中R1、R2、m、R3、R4和n的值如前文中定义;
且任选脱除任何保护基团,得到式(I)化合物
且此后任选进行一个或两个以下步骤:
i)将式(I)化合物转化为另一式(I)化合物;
ii)形成药学上可接受的盐。
以下提供了与以上方法相关的其它信息。
方法a)
对于L1合适的值为例如卤代,例如氯、溴或碘,或任选氟代的烷基磺酰基氧基,例如甲磺酰基氧基或三氟甲磺酰基氧基;或任选取代的芳基磺酰基氧基,其中所述任选取代在芳基环上,其中所述任选的取代基包括一个或多个选自C1-3烷基、卤代和硝基的单元,例如苯基-4-磺酰基氧基或甲苯-4-磺酰基氧基。
式(II)的嘌呤酮与式(III)的苯胺可一起在溶剂不存在下或使用极性溶剂,例如非质子溶剂如N-甲基吡咯烷酮,或例如质子溶剂如异丙醇,使用微波或常规加热至140-190℃的温度范围,任选在合适酸(例如磺酸如对-甲苯磺酸,或例如矿物酸例如盐酸)存在下反应。根据流程1可制备其中L1为氯的式(II)的嘌呤酮。
流程1
式(III)的苯胺为可市售获得的化合物,或它们为文献已知,或它们通过本领域已知的标准方法制备。
方法b)
式(IV)化合物与式(V)化合物可一起在合适溶剂(例如极性非质子溶剂如N-甲基吡咯烷酮,或例如极性质子溶剂如丁醇)中,使用常规或微波加热至温度约150-170℃,在合适碱(如碱金属氢化物碱例如氢化钠,或例如醇盐碱如甲醇钠,或例如无机碳酸盐碱,如碳酸钾)存在下反应。
其中T为O和RX1与RX2为甲基的式(V)化合物,可根据流程2制备:
流程2
式(IV)和(Va)化合物为市售可获得的化合物,或它们为文献已知,或它们通过本领域已知的标准方法制备。
方法c)
L2的合适值为卤代(例如溴或碘)或磺酰基氧基(例如被氟任选取代的C1-6烷基磺酰基氧基如三氟甲磺酰基氧基)。
式(VI)化合物与式(VII)的胺可一起在标准Buchwald条件下(例如见J.Am.Chem.Soc.,118,7215;J.Am.Chem.Soc.,119,8451;J.Org.Chem.,62,1568和6066)例如在钯源(如乙酸钯)存在下,在合适溶剂(例如非质子芳香族溶剂如甲苯、苯或二甲苯)中,与合适的碱(例如碱金属碳酸盐碱如碳酸铯或醇盐碱如叔丁醇钾),在合适的配体如2,2′-双(二苯基膦基)-1,1′-联萘存在下且在25-80℃下的温度范围内反应。
在流程1中描述了式(VI)化合物的合成。
式(VII)化合物为市售可获得的化合物,或它们为文献已知,或它们通过本领域已知的标准方法制备。
方法d和e)
L3和L4的合适值为例如卤代(例如氯、溴或碘)或任选氟代的烷基磺酰基氧基(例如甲磺酰基氧基或三氟甲磺酰基氧基);或任选取代的芳基磺酰基氧基,其中所述任选取代在芳基环上,其中所述任选的取代基包括一个或多个选自C1-3烷基、卤代和硝基的单元,给出的例子为苯基-4-磺酰基氧基或甲苯-4-磺酰基氧基。
式(VIII)化合物与式(IX)化合物可一起在本领域熟知的标准烷基化条件下反应,该标准烷基化条件通常包括碱(例如叔胺碱如三乙胺,或例如芳香族碱,如吡啶,或无机碱如金属碳酸盐或碱金属氢化物)的使用。如果在式(VIII)化合物的其它处有足够碱性的基团,则碱可以不是必需的。
方法f)
L5和L6的合适值包括卤代(例如氯或溴)或任选取代的烃基氧基(例如任选取代的C1-6烷氧基),或任选取代的芳基氧基(如苯氧基),或例如体积大的烷酰氧基(例如叔丁基烷酰氧基)或其它已知的离去基团如咪唑基(imidazoyl)。不可能穷举可合理选取的有关L5和L6的可能值,而技术人员充分认识到什么值将适合该反应类型。
式(XII)化合物可与式(XIII)化合物一起反应如下:在合适的溶剂例如醚性溶剂(如四氢呋喃)存在下,在碱(例如叔胺碱如三乙胺或例如芳香族碱如吡啶)存在下,任选在亲核催化剂(例如4-(N,N-二甲基氨基)吡啶)存在下。对于该类型的转化的反应条件为本领域众所周知的。
应理解在上文描述的方法之前或紧随其后,可通过标准芳族取代反应引入或者经常规官能团修饰,产生本发明化合物中多种环取代基的某些取代基,这包括在本发明的方法方面中。此类反应和修饰包括例如通过芳族取代反应引入取代基、取代基的还原、取代基的烷化和取代基的氧化。此类操作的试剂和反应条件为化学领域熟知的。
还应理解在本文提到的一些反应中,可能必需/需要保护化合物中的任何敏感基团。其中必需或需要保护的情况和合适的保护方法已为本领域技术人员所知。可根据标准实践使用常规保护基团(参阅T.W.Green,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons,1991)。因此,如果反应物包含诸如氨基、羧基或羟基的基团,可优选在本文提到的一些反应中保护所述基团。
氨基或烷基氨基的合适保护基团是例如酰基,例如烷酰基(如乙酰基)、烷氧羰基(如甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧基羰基)、芳基甲氧羰基(如苄氧羰基)或芳酰基(如苯甲酰基)。上述保护基团的脱保护条件必须根据选择的保护基团改变。因此,例如通过用合适的碱如碱金属氢氧化物(如氢氧化锂或氢氧化钠)水解可脱除例如酰基如烷酰基或烷氧羰基或芳酰基。或者,例如可通过用合适的酸如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸处理脱除酰基如叔丁氧基羰基,例如可通过用催化剂如披钯碳氢化或者通过用路易士酸如三(三氟乙酸)硼处理,脱除芳基甲氧羰基如苄氧羰基。伯氨基的合适备选保护基团是例如邻苯二甲酰基,该基团可通过用烷基胺如二甲氨基丙胺处理或用肼处理脱除。
羟基的合适保护基团是例如酰基如烷酰基(如乙酰基)、芳酰基(如苯甲酰基)或芳基甲基(如苄基)。上述保护基团的脱保护条件将必须根据选择的保护基团改变。因此,例如通过用合适的碱如碱金属氢氧化物(如氢氧化锂或氢氧化钠)水解可脱除例如酰基如烷酰基或芳酰基。或者,例如可用催化剂如披钯碳通过氢化脱除芳基甲基如苄基。
羧基的合适保护基团是例如酯化基团,如甲基或乙基(其可例如用碱如氢氧化钠水解脱除)或如叔丁基(其可例如用酸如有机酸如三氟乙酸处理脱除)或者例如苄基(其可例如用催化剂如披钯碳经氢化脱除)。
可用化学领域众所周知的常规技术在任何方便的合成阶段脱除保护基团。
如前文所述,本发明定义的化合物具有抗癌活性,其被认为来自所述化合物的TTK抑制活性。例如可使用下列方法评价这些性质。
生物测定
以下测定可被用于测定本发明化合物作为激酶TTK的抑制剂和作为体外纺锤体检查点抑制剂的作用。
(a)体外TTK激酶测定1
该测定使用AlphaScreen技术(Gray等,Analytical Biochemistry,2003,313:234-245),通过重组体TTK测定试验化合物抑制磷酸化的能力。
使N-末端GST标记的全长人TTK激酶(GenBank Accession No.NM_003318)在昆虫细胞中表达并使用标准亲和纯化技术经GST表位标记纯化。
将试验化合物制备成10mM在二甲亚砜(DMSO)中的储备液并按照需求用水稀释得到一系列最终测定浓度。将等份的各化合物稀释液(2μL)置于Greiner 384-孔低容量白色聚苯乙烯板(Greiner Bio-one)的孔中。在室温下,将重组纯化的TTK酶、生物素化的多肽底物(Biotin-Ahx-GLARHTDDEMTGYVATRWYR-NH2)、10μM三磷酸腺苷(ATP)和缓冲溶液[含25mM HEPES pH 7.4,0.01%v/v TweenTM-20,1mM二硫苏糖醇(DTT)和10mM MgCl2]的10μL混合物温育60分钟。
通过加入5%DMSO代替试验化合物建立产生与最高酶活性对应的最大信号的对照孔。通过加入EDTA至浓度83mM代替试验化合物建立产生与酶完全被抑制对应的最小信号的对照孔。
通过加入EDTA至浓度83mM使各反应停止,捕集磷酸化底物并在缓冲液中检测,该缓冲液包含0.3%牛血清白蛋白(BSA)、200mMNaCl和含40ng/μL AlphaScreen Streptavidin(抗生蛋白链菌素)供体和Protein A(蛋白A)受体珠(Perkin Elmer)和已稀释为1∶2000的磷酸化特异性抗体(CST目录编号9211)的25mM HEPES pH 7.4。使用PackardEnvision仪器读出在680nm处由激光激发得到的信号。使用对于各试验化合物浓度、EDTA处理的对照孔和100%抑制的对照孔的平均数据值来测定试验化合物IC50值。IC50值为抑制50%激酶活性的试验化合物的浓度。
(b)体外TTK激酶测定2
使用Caliper LabChip LC3000(Caliper Life Sciences)鉴定TTK激酶活性的抑制剂,其利用微流体芯片(microfluidic chips)来测定荧光标记的肽通过重组体TT向磷酸化产物的转化(Pommereau等(2004)J.Biomol Screen(5)409-416)K。
使N-末端GST标记的全长人TTK激酶(GenBank Accession No.NM_003318)在昆虫细胞中表达并使用标准亲和纯化技术经GST表位标记纯化。
将试验化合物制备成10mM在二甲亚砜(DMSO)中的储备液并在DMSO中进一步稀释得到一系列最终测定浓度。使用回声液体处理器(Echo acoustic liquid handler)(Labcyte Inc)将各化合物稀释液的等分试样(120nL)置于Greiner 384-孔低容量白色聚苯乙烯板(Greiner目录号:784075)的孔中。在室温下将重组纯化的TTK酶、异硫氰酸荧光素(FITC)-标记的肽底物(FITC-DHTGFLTEYVATR-CONH2)、12μM三磷酸腺苷(ATP)和缓冲溶液[含50mM HEPES pH 7.5,0.015%v/vBrijTM-35,1mM二硫苏糖醇(DTT)和10mM MgCl2]的12μL混合物温育25分钟。
通过加入DMSO至最终浓度1%代替试验化合物,建立产生与最大酶活性对应的最大信号的对照孔。通过加入星形孢菌素至浓度100μM代替试验化合物,建立产生与酶完全被抑制对应的最小信号的对照孔。
通过加入EDTA至溶液中的浓度为40mM使各反应停止,该溶液还包含0.1%涂布剂(Cpliper LS)、100mM HEPES pH 7.5、0.015%v/vBrijTM 35和5%DMSO。将已停止的酶反应物通过毛细管吸至Caliper芯片(Caliper chip)上,在此处多肽底物和磷酸化产物被分离并经激光诱导的荧光检测。使用对于各试验化合物浓度、DMSO对照孔和100%抑制的对照孔的平均数据值来测定试验化合物的IC50值。
(c)纺锤体检查点取消测定
有丝分裂中染色体浓缩伴有丝氨酸10上组蛋白H3的磷酸化。去磷酸化起始于后期和早末期的结束时,因此组蛋白H3丝氨酸10磷酸化用作优异的有丝分裂标记。紫杉醇为微管稳定药物,其干扰微管动力学,激活纺锤体检查点并阻滞细胞有丝分裂。这些细胞对组蛋白H3丝氨酸10磷酸化呈阳性。在紫杉醇存在下纺锤体检查点的抑制作用胜过有丝分裂阻止且组蛋白H3丝氨酸10末端被用作标记来测定本发明化合物过早退出有丝分裂阻滞的能力。
在补充有10%(v/v)FCS和1%(v/v)L-谷氨酰胺的无酚红的Dulbecco’s改良Eagles培养基(Dulbecco’s Modified Eagles Medium)(DMEM)中,将人结肠肿瘤细胞系HT29的细胞接种在96孔黑板上(Costar,目录编号3904)并在37℃下温育过夜。以7.8nM的浓度往细胞中加入紫杉醇并在加入化合物之前将细胞温育过夜。使试验化合物溶解在DMSO中,稀释得到一系列的最终测定浓度,将其加入细胞中并在37℃下温育5小时。在5小时后,将细胞固定在3.7%(v/v)甲醛中,随后透化(permeabilised)并在100μL 0.5%(v/v)TritonTM X-100、在磷酸缓冲盐水(PBS)中的1%(w/v)牛血清白蛋白(BSA)中阻断10分钟。在用PBS洗涤后,往细胞中加入50μL一次抗体(兔抗-磷酸化组蛋白H3(Upstate目录编号06-570)在1%BSA中的1∶500的稀释液,0.05%TweenTM 20),让其在室温下放置1小时。细胞再用PBS洗涤并与50μL二次抗体(1∶1000Alexa Fluor 488山羊抗-兔(Molecular Probes目录编号A-11008)和在PBS 0.05%(v/v)TweenTM 20(1∶10000稀释液)中稀释的Hoechst 33342(Molecular Probes目录编号H-3570)温育并让其在室温下、暗处放置1小时。细胞用PBS洗涤,随后用新鲜PBS覆盖并在4℃下保存直至分析。使用Cellomics ArrayScan II或VTi以自动化方式得到图像并分析图像。在该测定中,测定了hoechst 33342和染色的磷酸化组蛋白H3。Hoechst 33342标记了DNA并被用于产生有效细胞计数,同时染色的磷酸化组蛋白H3测定有丝分裂细胞的数量。TTK的抑制导致组蛋白H3丝氨酸10阳性细胞群数目的减少,表明在纺锤体毒素存在下不适当地退出有丝分裂。初步的分析数据通过非线性回归分析来分析并用于确定各化合物的IC50值。
当测试一个或多个以上测定时,对于本发明化合物的IC50值通常小于100μM。
式(I)化合物具有作为药物的活性,特别是作为TTK活性调节剂或抑制剂的活性,且可用于治疗增殖和过度增殖性疾病/病症,包括实体瘤如癌和肉瘤以及白血病和淋巴恶性肿瘤。这些增殖和过度增殖性疾病/病症的实例包括以下癌症:
(1)癌,包括膀胱、脑、乳腺、结肠、肾、肝、肺、卵巢、胰腺、前列腺、胃、子宫颈、结肠、甲状腺和皮肤的癌;
(2)淋巴系的造血系统肿瘤,包括急性淋巴细胞白血病、B-细胞淋巴瘤和Burketts淋巴瘤;
(3)骨髓系的造血系统肿瘤,包括急性和慢性髓性白血病和早幼粒细胞白血病;
(4)间充质来源的肿瘤,包括纤维肉瘤和横纹肌瘤;和
(5)其它肿瘤,包括黑素瘤、精原细胞瘤、睾丸癌(tetratocarcinoma)、成神经细胞瘤和神经胶质瘤。
在一个实施方案中,本发明化合物用于治疗膀胱、乳腺和前列腺的肿瘤和多发性骨髓瘤。
因此,本发明提供如本文定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在治疗中的用途。
根据本发明的另一方面,提供如前文中定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在治疗人或动物体的方法中的用途。
在另一方面中,本发明提供了如本文定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗的药物中的用途。
在本说明书的内容中,除非另有相反的特别说明,否则术语″治疗″还包括″预防″。术语″治疗的″和″治疗地″应作相应的解释。
本发明还提供一种治疗癌症的方法,所述方法包括给予有需要的患者治疗有效量的如本文定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
我们已发现本发明中定义的化合物或其药学上可接受的盐为有效的抗癌剂,其特性被认为是由调节或抑制TTK活性引起的。因此,本发明化合物被期望用于治疗单独或部分由TTK介导的疾病或医学病症中的用途,即所述化合物可被用于在需要此种治疗的温血动物中产生TTK抑制作用。
因此,本发明化合物提供一种特征为通过抑制TTK来治疗癌症的方法,即所述化合物可用于产生通过单独或部分抑制TTK介导的抗癌作用。
此外,希望本发明化合物将具有广泛的抗白血病、淋巴恶性肿瘤和实体瘤(如组织如肝、肾、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺中的癌和肉瘤)的活性。在一个实施方案中,本发明化合物被期望有效减缓例如皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发性和复发性实体瘤的生长。
因此,根据本发明的该方面,提供如本文定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐作为药物的用途。
根据本发明的另一方面,提供如本文定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在温血动物如人中产生TTK抑制作用的药物中的用途。
根据本发明的该方面,提供如本文定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐,其用于在温血动物如人中产生TTK抑制作用。
根据本发明的该方面,提供如本文定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在温血动物如人中产生抗癌作用的药物中的用途。
根据本发明的该方面,提供如本文定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在温血动物如人中产生抗癌作用的用途。
根据本发明的另一方面,提供如本文定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途:黑素瘤;乳头状甲状腺肿瘤;胆管癌;结肠癌;卵巢癌;肺癌;白血病;淋巴恶性肿瘤;多发性骨髓瘤;肝、肾、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺中的癌和肉瘤;和皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发性和复发性实体瘤。
根据本发明的这个特征,提供如本文定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在治疗以下疾病中的用途:黑素瘤;乳头状甲状腺肿瘤;胆管癌;结肠癌;卵巢癌;肺癌;白血病;淋巴恶性肿瘤;多发性骨髓瘤;肝、肾、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺中的癌和肉瘤;和皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发性和复发性实体瘤。
根据本发明另一方面,提供如本文定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在温血动物如人中产生TTK抑制作用的用途。
根据本发明的该方面,提供如本文定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在温血动物如人中产生抗癌作用的用途。
根据本发明的另一特征,提供如本文定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在治疗以下疾病中的用途:黑素瘤;乳头状甲状腺癌;胆管癌;结肠癌;卵巢癌;肺癌;白血病;淋巴恶性肿瘤;多发性骨髓瘤;肝、肾、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺中的癌和肉瘤;和皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发性和复发性的实体瘤。
根据本发明该方面的另一特征,提供一种在需要此种治疗的温血动物如人中产生TTK抑制作用的方法,所述方法包括给予所述动物有效量的如本文定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明该方面的另一特征,提供一种在需要此种治疗的温血动物如人中产生抗癌作用的方法,所述方法包括给予所述动物有效量的如本文定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明该方面的再一特征,提供一种在需要此种治疗的温血动物如人中治疗以下疾病的方法:黑素瘤;乳头状甲状腺癌;胆管癌;结肠癌;卵巢癌;肺癌;白血病;淋巴恶性肿瘤;多发性骨髓瘤;肝、肾、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺中的癌和肉瘤;和皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发性和复发性的实体瘤,所述方法包括给予所述动物有效量的如本文定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一方面提供一种用于在温血动物如人中产生TTK抑制作用的药用组合物,所述药用组合物包括与药学上可接受的稀释剂或载体混合的如本文定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一方面提供一种用于在温血动物如人中产生抗癌作用的药用组合物,所述组合物包括与药学上可接受的稀释剂或载体混合的如本文定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一方面提供一种用于在温血动物如人中治疗以下疾病的药用组合物:黑素瘤;乳头状甲状腺癌;胆管癌;结肠癌;卵巢癌;肺癌;白血病;淋巴恶性肿瘤;多发性骨髓瘤;肝、肾、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺中的癌和肉瘤;和皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发性和复发性的实体瘤,所述组合物包括与药学上可接受的稀释剂或载体混合的如本文定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
可仅使用式(I)化合物及其药学上可接受的盐本身,但通常以药用组合物的形式给予,其中式(I)化合物或盐(活性成分)与药学上可接受的辅料、稀释剂或载体混合。药用组合物可包含基于总组合物的全部重量百分比计的0.01-99%w(重量百分比)、0.05-80%w、0.10-70%w,和或甚至0.10-50%w的活性成分,这取决于给予方式。
本发明还提供了药用组合物,所述药用组合物包含与药学上可接受的辅料、稀释剂或载体混合的如本文定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明进一步提供了一种制备本发明药用组合物的方法,其包括将如本文定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的辅料、稀释剂或载体混合。
药用组合物可以例如以乳膏剂、溶液剂、混悬剂、七氟烷烃气雾剂和干粉制剂的形式局部(例如,经皮肤或肺和/或气道)给予;或通过例如以片剂、胶囊剂、糖浆剂、粉剂或颗粒剂的形式口服而全身给予;或以溶液剂或混悬剂形式经胃肠外给予;或皮下给予;或以栓剂形式经直肠给药;或经皮给予。
使用本领域熟知的常规药物赋形剂,通过常规方法可得到本发明的组合物。因此,意欲用于口服使用的组合物可包含例如一种或多种着色剂、甜味剂、矫味剂和/或防腐剂。
用于片剂制备的合适的药学上可接受的赋形剂,包括例如惰性稀释剂如乳糖、碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙;成粒剂和崩解剂如玉米淀粉或海藻酸;粘合剂如淀粉;润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉;防腐剂如对羟基苯甲酸乙酯或丙酯,和抗氧剂如抗坏血酸。片剂制剂可不包衣或使用本领域熟知的常规包衣剂和方法包衣来改善其崩解和随后活性成分在胃肠道中的吸收,或改善其稳定性和/或外观。
用于口服的组合物可为硬明胶胶囊形式,其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合;或可为软明胶胶囊形式,其中活性成分与水或油如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
含水混悬液通常包含细小粉末形式的活性成分和一种或多种助悬剂如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶;分散或润湿剂如卵磷脂或环氧烷烃与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯),或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如十七碳亚乙基氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol)),或环氧乙烷与脂肪酸和己糖醇衍生的偏酯的缩合产物(如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯),或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如十七碳亚乙基氧基鲸蜡醇),或环氧乙烷与脂肪酸和己糖醇衍生的偏酯的缩合产物(如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯),或环氧乙烷与脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的缩合产物(例如聚氧化乙烯失水山梨醇单油酸酯)。混悬水溶液还可包含一种或多种防腐剂(如对羟基苯甲酸乙酯或丙酯)、抗氧剂(如抗坏血酸)、着色剂、矫味剂和/或甜味剂(如蔗糖、糖精或阿司帕坦)。
油性混悬剂可通过将活性成分悬浮在植物油(如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(如液体石蜡)中来配制。油性混悬剂还可包含增稠剂如蜂蜡、硬石蜡或十六烷基醇。可加入如前所列的那些甜味剂和矫味剂,以提供可口的口服制剂。这些组合物可通过加入抗氧剂如抗坏血酸来保存。
适合于通过加水来制备水性混悬剂的可分散的粉剂和颗粒剂通常通过包含活性成分和分散或润湿剂、助悬剂和一种或多种防腐剂。合适的分散剂或润湿剂和助悬剂通过以上已提及的那些举例说明。还可存在其它赋形剂如甜味剂、矫味剂和着色剂。
本发明的药用组合物还可为水包油型乳剂的形式。油相可为植物油如橄榄油或花生油,或矿物油如液体石蜡,或任何这些物质的混合物。合适的乳化剂可为例如天然存在的树胶如阿拉伯胶或黄蓍胶,天然存在的磷脂如大豆磷脂、卵磷脂,衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯(例如去水山梨醇单油酸酯)和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物如聚氧乙烯去水山梨糖醇单油酸酯。乳剂还可包含甜味剂、矫味剂和防腐剂。
糖浆剂和酏剂可用甜味剂如丙三醇、丙二醇、山梨醇、阿司帕坦或蔗糖配制,同时还可包含镇痛剂、防腐剂、矫味剂和/或着色剂。
药用组合物还可为无菌注射水性或油性混悬剂的形式,其可根据已知方法,使用一种或多种以上已提及的适宜的分散剂或润湿剂和助悬剂配制。无菌注射制剂还可为在无毒、胃肠外-可接受的稀释剂或溶剂(例如在1,3-丁二醇中的溶液)中的无菌注射溶液或混悬剂。
栓剂可通过将活性成分与合适的无刺激性的赋形剂混合来制备,该赋形剂在常温下为固体但在直肠温度下为液体并因此将在直肠中熔化以释放药物。合适的赋形剂包括例如可可脂和聚乙二醇。
局部用制剂如乳膏剂、软膏剂、凝胶剂和水性或油性的溶液剂或混悬剂,通常可使用本领域熟知的常规方法,通过用活性成分与常规的、局部可接受的赋形剂或稀释剂配制得到。
通过吹入给药的组合物可以为含例如平均粒径30μm或更小的细分散的粉末形式,该粉末仅含活性成分本身或用一种或多种生理学上可接受的载体如乳糖稀释。随后方便地将用于吹入的粉末置于含例如1-50mg活性成分的胶囊剂中,与涡轮吸入装置(turbo-inhaler device)使用,例如用于吹入已知药物色苷酸钠。
经吸入给予的组合物可为常规加压气雾剂的形式,该加压气雾剂被设计成将活性成分配制为含细分散固体或液滴的气雾剂。可使用常规气雾剂推进剂如挥发性氟化烃类或烃类并且气雾剂装置被方便地设计成分发计量的量的活性成分。
对于其它制剂的信息,读者可参考Comprehensive MedicinalChemistry(Corwin Hansch;Chairman of Editorial Board)中第5卷中第25.2章,Pergamon Press 1990。
根据众所周知的医学原则,用于治疗目的的本发明化合物的剂量大小将自然地根据病症的性质和严重程度、动物或病人的年龄和姓别以及给药途径而变化。
一般而言,应给予本发明化合物以便获得例如0.1mg至1000mg范围的活性成分/kg体重的日剂量,如果需要也可以以分剂量给予。但是,日剂量将必须根据所治疗的宿主、具体的给药途径、所治疾病的严重程度而变化。因此,最佳剂量可由治疗任何具体患者的医师决定。一般而言,当使用非胃肠道途径时给予较低的剂量。因此,例如对于静脉内给药,通常将使用在例如0.1mg至30mg活性成分/kg体重的剂量。类似地,对于吸入给予,通常将使用在例如0.1mg至25mg活性成分/kg体重范围内的剂量。但是优选口服给药。例如意欲口服给予人的制剂通常将包含例如0.1mg至2g活性成分。
对于其它给药途径和剂量方案的信息,读者可参考Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch;Chairman ofEditorial Board)中第5卷中第25.3章,Pergamon Press 1990。
前文定义的抗癌治疗可用作单一疗法或可以除了本发明化合物之外还包括常规手术或放疗或化疗。此类化疗可包括一种或多种以下种类的抗肿瘤剂:
(i)用于医学肿瘤内科的其它抗增殖/抗肿瘤药及其组合,如烷化剂(如顺铂、奥沙利铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、替莫唑胺和硝基脲);抗代谢药(如吉西他滨和抗叶酸剂如氟嘧啶如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷和羟基脲);抗肿瘤抗生素(如蒽环类如阿霉素、博来霉素、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、更生霉素和光辉霉素);抗有丝分裂剂(如长春花生物碱如长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨,及紫杉烷如紫杉醇和泰素帝和polokinase抑制剂);和拓扑异构酶抑制剂(如表鬼臼脂素如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替康和喜树碱);
(ii)细胞生长抑制剂如抗雌激素药(如他莫昔芬、氟维司群、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、抗雄激素药(如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和醋酸环丙氯地孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素类(如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(如阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑和依西美坦)和5*-还原酶抑制剂如非那雄胺;
(iii)抗侵入剂(anti-invasion agents)(例如c-Src激酶家族抑制剂如4-(6-氯-2,3-亚甲二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉(AZD0530;国际专利申请WO 01/94341)和N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{6-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基氨基}噻唑-5-甲酰胺(达沙替尼(dasatinib),BMS-354825;J.Med.Chem.,2004,47,6658-6661),和金属蛋白酶抑制剂如马立马司他,和尿激酶纤溶酶原激活剂受体功能的抑制剂或Heparanase的抗体);
(iv)生长因子功能抑制剂:例如此类抑制剂包括生长因子抗体和生长因子受体抗体(如抗erbB2抗体曲妥单抗[HerceptinTM]、抗-EGFR抗体帕尼单抗、抗erbB 1抗体西妥昔单抗[Erbitux,C225])和由Stern等在Critical reviews in oncology/haematology,2005,第54卷,第11-29页中公开的任何生长因子或生长因子受体抗体);这些抑制剂还包括酪氨酸激酶抑制剂例如表皮生长因子家族抑制剂(如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼(gefitinib),ZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(厄洛替尼(erlotinib),OSI-774)和6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)-喹唑啉-4-胺(CI 1033))、erbB2酪氨酸激酶抑制剂如拉帕替尼、肝细胞生长因子家族抑制剂、血小板衍生生长因子家族抑制剂如伊马替尼、丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂(例如Ras/Raf信号传导抑制剂如法尼基转移酶抑制剂,例如索拉非尼(BAY 43-9006));通过MEK和/或AKT激酶的细胞信号传导抑制剂、肝细胞生长因子家族抑制剂、c-kit抑制剂、abl激酶抑制剂、IGF受体(胰岛素样生长因子)激酶抑制剂;极光(aurora)激酶抑制剂(例如AZD1152、PH739358、VX-680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX-528和AX39459)和细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂如CDK2和/或CDK4抑制剂;
(v)抗血管生成剂,如抑制血管内皮生长因子作用的抗血管生成剂,[如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗(AvastinTM)和VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂如4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(ZD6474;WO 01/32651中的实施例2)、4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171;WO 00/47212中的实施例240)、伐他拉尼(PTK787;WO98/35985)和SU11248(舒尼替尼;WO 01/60814),如公开于国际专利申请WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354的化合物]和通过其它机制作用的化合物(如利诺胺、整联蛋白αvb3功能抑制剂和血管生长抑素(angiostatin));
(vi)血管损伤剂如考布他汀A4和公开于国际专利申请WO99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213的化合物;
(vii)反义疗法,如针对上述靶标的疗法,如ISIS 2503(抗ras反义);
(viii)基因疗法途径,包括如替代畸变基因如畸变p53或畸变BRCA1或BRCA2的方法、GDEPT(基因导向性酶前药疗法)途径如用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的方法以及提高患者对化疗或放疗耐受性的方法如多药耐药基因疗法;和
(ix)免疫途径,包括例如为增加患者肿瘤细胞免疫原性的先体外后体内(ex vivo)途径和体内途径,如用细胞因子如白介素2、白介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子转染,降低T-细胞无反应性的途径,用转染的免疫细胞如细胞因子转染的树突状细胞的途径,用细胞因子转染的肿瘤细胞系的途径和用抗独特型抗体的途径;
根据本发明的该方面,提供一种药学产物,所述药学产物包含如前文中定义的式(I)化合物与如前文中定义的用于联合治疗癌症的另一种抗肿瘤物质。
在以上其它药用组合物、工艺、方法、用途和药物制备特征中,也可应用文中所述本发明化合物的备选实施方案。
实施例
在以下实施例中将举例说明本发明,其中通常:
(i)除非另有说明,否则操作在环境温度下即温度范围为17-25℃和在惰性气体(例如氮气或氩气气氛)中进行;
(ii)一般而言,反应过程后进行薄层层析(TLC)和/或分析用高压液相层析(HPLC);所给出的反应时间未必为可达到的最少时间;
(iii)当必要时,有机溶液经无水MgSO4干燥,后处理程序使用常规的层分离技术进行,蒸发通过真空旋转蒸发或在GenevacHT-4/EZ-2中进行。
(iv)产率,如存在,未必为可得到的最高值,且当必要时,如果需要大量反应产物则重复反应;
(v)一般而言,式(I)的最终产物的结构通过核磁共振(NMR)和/或质谱技术确证;使用Waters ZMD或得到阳离子和阴离子两种数据的Waters ZQ LC/质谱仪得到电喷射质谱数据,通常仅报告与母体结构有关的离子;使用在场强300MHz下操作的Bruker Avance DPX300光谱仪,或使用在场强400MHz下操作的Bruker Avance DRX400测定质子NMR化学位移值(以δ值)。除非另有说明,否则在400MHz处、d6-二甲亚砜中得到NMR谱。使用以下缩写:s,单峰;d,双峰;t,三重峰;q,四重峰;m,多重砜;br,宽峰;
(vi)除非另有说明,否则不拆分含不对称碳和/或硫原子的化合物;
(vii)中间体不必要完全纯化,但通过TLC、分析用HPLC、红外分析(IR)和/或NMR分析估计它们的结构和纯度;
(viii)除非另有说明,否则在Merck Kieselgel二氧化硅(Art.9385)或在Silicycle筒柱(40-63μm硅胶,重量12-120g)上使用Isco CombiFlash Companion系统进行柱层析(通过快速方法,FCC)和中压液相层析(MPLC)。
(ix)在C18反相硅胶上进行制备型HPLC,例如在Waters ‘Xterra’或‘XBridge’制备型反相柱(5μm硅胶,19mm直径,100mm长度)或在Phenomenex“Gemini”或‘AXIA’制备型反相柱(5μm硅胶,110A,21.1mm直径,100mm长度)上使用极性逐渐降低的混合物作为洗脱液,例如(含1%甲酸或1%NH4OH水溶液(d=0.88))作为溶剂A和乙腈作为溶剂B;使用以下任一制备型HPLC方法:
方法A:溶剂梯度洗脱,经9.5分钟,以每分钟25mL,由85∶15的溶剂A与B的混合物分别至5∶95的溶剂A与B的混合物。
方法B:溶剂梯度洗脱,经9.5分钟,以每分钟25mL,由60∶40的溶剂A与B的混合物分别至5∶95的溶剂A与B的混合物。
(x)使用以下分析型HPLC方法;一般而言,使用反相硅胶,流速为约每分钟1mL并由电喷射质谱法(Electrospray Mass Spectrometry)和由254nm波长处UV吸光度检测;对各方法,溶剂A为水和溶剂B为乙腈;使用以下柱和溶剂混合物:
分析HPLC在C18反相硅胶上、在Phenomenex“Gemini”制备型反相柱(5μm硅胶,110A,2mm直径,50mm长度)上进行,使用极性逐渐降低的混合物作为洗脱剂,例如水(含0.1%甲酸或0.1%氨)作为溶剂A和乙腈作为溶剂B的极性逐渐降低的混合物;使用以下分析HPLC方法:
溶剂梯度洗脱,经4分钟,大约每分钟1mL,由95∶5的溶剂A与B的混合物分别至5∶95的溶剂A与B的混合物。
(xi)当某些化合物作为酸加成盐得到时,例如单盐酸盐或二盐酸盐,盐的化学计量基于化合物中碱性基团的数量和性质,通常不测定盐的确切化学计量,例如通过元素分析数据;
(xii)当反应涉及微波的使用时,其使用史密斯微波合成仪(SmithSynthesizer Microwave);
(xiii)当涉及SCX或SCX-2柱时,其意指用于吸收碱性化合物的“离子交换”萃取柱,即含基于苯磺酸的强阳离子交换吸附剂的聚丙烯管,根据得自Interrnational Sorbent Technologies Limited,DyffrynBusiness Park,Hengeod,Mid Glamorgan,UK,CF827RJ的厂商说明书使用。
(xiv)使用以下缩写:
实施例1:4-[(9-环戊基-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)-氨基]-3-
甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺
在125℃下,将2-氯-9-环戊基-7-甲基-嘌呤-8-酮(方法4)(0.15g)、4-氨基-3-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺(WO 06/018220的第44页,第4段)(0.16g)和4-甲基苯磺酸(0.28g)在4-甲基-2-戊醇(10mL)中的溶液加热16小时,随后在145℃下加热3小时。将已冷却的混合物负载在SCX-2柱上,用MeOH洗涤,随后用7N NH3/MeOH洗脱。真空浓缩,得到胶状物,将其溶解在2%MeOH/DCM中,随后经硅胶垫(silica pad)纯化,用2-20%MeOH/DCM洗脱,得到黄色胶状物。用含少量DCM的乙醚研磨,得到灰白色固体状的标题化合物(75mg,26%); 1 H NMR:1.64(4H,m),1.80(2H,m),1.95(4H,m),2.08(2H,m),2.21(5H,m),2.84(2H,m),3.30(3H,s),3.79(1H,m),3.96(3H,s),4.78(1H,m),7.51(2H,m),7.88(1H,s),8.09(1H,d),8.19(1H,s),8.40(1H,d);m/z:MH+480;EAA:0.622;EAA2:0.0646.
实施例2:4-[(9-环戊基-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)-氨基]-3-
甲基苯磺酰胺
在200℃下,通过微波将4-氨基-3-甲基苯磺酰胺(0.075g)、4-甲基苯-磺酸(0.1g)和2-氯-9-环戊基-7-甲基-嘌呤-8-酮(方法4,0.075g)在4-甲基-2-戊醇(1.5mL)中的混合物加热5分钟,随后冷却至室温。以相同规模重复该反应,但使用1-丁醇(1.5mL)代替4-甲基-2-戊醇。合并的反应混合物经SCX纯化,用2M在MeOH中的NH3洗脱,得到无色胶状物。该胶状物经反相碱性HPLC纯化,得到无色固体状的标题化合物(0.05g,21%); 1 H NMR:(CDCl3)1.69-1.75(2H,m),1.96-2.05(4H,m),2.26-2.31(2H,m),2.40(3H,s),3.41(3H,s),4.70(2H,s),4.79-4.88(1H,m),6.98(1H,d),7.75(1H,d),7.77-7.79(1H,m),7.90(1H,s),8.54(1H,d);m/z:MH+403;EAA:1.28;EAA2:0.0166.
实施例3:9-环戊基-2-{[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}-7-甲基-7,9-二
氢-8H-嘌呤-8-酮
在200℃下,经微波将2-氟-4-(甲基磺酰基)苯胺(0.056g)、4-甲基苯磺酸(0.1g)和2-氯-9-环戊基-7-甲基-嘌呤-8-酮(方法4,0.075g)在4-甲基-2-戊醇(1mL)中的混合物加热5分钟,随后冷却至室温。相同规模重复该反应,但使用1-丁醇(1.5mL)代替4-甲基-2-戊醇作为溶剂。合并的反应混合物经SCX纯化,用2M在MeOH中的NH3洗脱,得到胶状物。经硅胶MPLC纯化,用2%MeOH/DCM洗脱,随后用10%MeOH/DCM洗脱,得到无色胶状物,将其用乙醚(1mL)研磨,过滤,随后干燥,得到无色固体状的标题化合物(0.02g,17%); 1 H NMR:(CDCl3)1.68-1.80(2H,m),1.98-2.06(4H,m),2.26-2.32(2H,m),3.06(3H,s),3.42(3H,s),4.79-4.90(1H,m),7.43(1H,d),7.65-7.69(1H,m),7.73(1H,d),7.94(1H,s),8.84(1H,t);m/z:MH+406;EAA2:0.131;SCAA:2.3.
重复以上所述对于实施例3的方法,使用适宜的苯胺和2-氯-9-环戊基-7-甲基-嘌呤-8-酮(方法4),并且将4-甲基-2-戊醇作为溶剂,不同之处在于经反相碱性层析纯化。将这些方法用于以下实施例4-28的化合物:
实施例4:9-环戊基-2-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基]氨基}-7-
甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
1 H NMR:1.55-1.68(2H,m),1.82-1.94(4H,m),2.10-2.18(2H,m),2.24(3H,s),2.47(4H,t),3.11(4H,t),3.29(3H,s),3.83(3H,s),4.68(1H,五重峰),6.48(1H,dd),6.64(1H,d),7.56(1H,s),7.84(1H,d),8.05(1H,s);m/z:438MH+;EAA:0.213;EAA2:0.0229;使用化合物46-3制备,WO04/080980的第138页。
实施例5:9-环戊基-2-({2-甲氧基-4-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]-苯基}氨
基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
1 H NMR:1.52-1.70(4H,m),1.80-1.98(6H,m),2.06-2.24(7H,m),2.57-2.69(2H,m),3.29(3H,s),3.81(3H,s),4.284.37(1H,m),4.69(1H,五重峰),6.53(1H,dd),6.63(1H,s),7.63(1H,s),7.83(1H,d),8.05(1H,s);m/z:453MH+;EAA:0.0717;EAA2:0.018;制备:见WO 04/080980的第137页。
实施例6:9-环戊基-2-[(2-甲氧基-4-吗啉-4-基苯基)-氨基]-7-甲基-7,9-
二氢-8H-嘌呤-8-酮
m/z:425MH+;EAA:0.396;EAA2:0.078;制备:见WO 04/046120的实施例21。
实施例7:N-{4-[(9-环戊基-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)-氨
基]-3-甲氧基苯基}甲磺酰胺
m/z:433MH+;EAA:0.714;EAA2:0.0307.
实施例8:4-[(9-环戊基-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)-氨基]-2-
氟-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺
1 H NMR:1.51-1.61(2H,m),1.67-1.79(4H,m),1.87-2.06(6H,m),2.17(3H,s),2.20-2.27(2H,m),2.73(2H,d),3.67-3.75(1H,m),4.75(1H,五重峰),7.46(1H,d),7.53(1H,t),7.76-7.79(1H,m),7.88(1H,d),8.22(1H,s),9.81(1H,s);m/z:468MH+;EAA:3.907;EAA2:0.633;制备:见方法8。
实施例9:4-[(9-环戊基-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨基]-3-
甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
m/z:397MH+;EAA:0.328;EAA2:0.0322;制备:见128,WO 06/021454的第90页。
实施例10:9-环戊基-2-{[2-甲氧基-4-(吡咯烷-1-基羰基)-苯基]氨基}-7-
甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
m/z:437MH+;EAA:1.05;EAA2:0.0194;制备:见方法10。
实施例11:4-[(9-环戊基-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)-氨基]
苯磺酰胺
m/z:389MH+;EAA:9.65;EAA2:0.167.
实施例12:9-环戊基-2-{[4-(1,1-二氧化硫代吗啉-4-基)-苯基]-氨基}-7-
甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
m/z:443MH+;EAA:1.17;EAA2:0.0152.
实施例13:9-环戊基-7-甲基-2-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)-磺酰基]-苯基}氨
基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
m/z:472MH+;EAA2:0.626;SCAA:3.70.
实施例14:4-[(9-环戊基-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)-氨
基]-3-甲氧基-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)苯甲酰胺
m/z:520MH+;EAA:1.564;EAA2:0.0697;制备:见方法11。
实施例15:3-氯-4-[(9-环戊基-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)
氨基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺
m/z:485,487MH+;EAA:3.23;EAA2:0.235;制备:见方法12。
实施例16:4-[(9-环戊基-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)-氨
基]-3-氟-N-(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)-苯甲酰胺
m/z:509MH+;EAA:1.68;EAA2:0.313;制备:见方法13。
实施例17:4-[(9-环戊基-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)-氨
基]-N-(1-乙基哌啶-4-基)-2,5-二氟苯甲酰胺
m/z:501MH+;EAA:9.24;EAA2:2.01;制备:见方法15。
实施例18:2-{[2-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-9-环戊基-7-甲基
-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
1 H NMR:(CDCl3)1.62-1.69(2H,m),1.90-2.08(4H,m),2.23-2.31(2H,m),2.36(3H,s),2.58(4H,t),3.17(4H,t),3.38(3H,s),4.76-4.85(1H,m),6.86(1H,dd),6.97(1H,d),7.11(1H,s),7.84(1H,s),8.21(1H,d);m/z:442,444MH+;EAA:0.249;EAA2:0.0148;制备:见方法17。
实施例19:9-环戊基-7-甲基-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基]-氨基}-7,9-
二氢-8H-嘌呤-8-酮
1 H NMR:(CDCl3)1.68-1.80(2H,m),1.98-2.06(4H,m),2.26-2.32(2H,m),3.06(3H,s),3.42(3H,s),4.79-4.90(1H,m),7.43(1H,d),7.65-7.69(1H,m),7.73(1H,d),7.94(1H,s),8.84(1H,t);m/z:406MH+;EAA:0.504;EAA2:0.0403.
实施例20:9-环戊基-2-{[2-甲氧基-4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-
苯基]氨基}-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
1 H NMR:1.62-1.53(2H,m),1.95-1.82(4H,m),2.17-2.07(2H,m),2.27(3H,s),2.48-2.44(3H,m),2.64-2.59(3H,m),3.28(3H,s),3.45(2H,t),3.54-3.49(2H,m),3.78(3H,s),4.67(1H,五重峰),6.24(1H,d),6.33(1H,d),7.50(1H,s),7.58(1H,d),7.99(1H,s);m/z:452MH+;EAA:0.249;EAA2:0.0395;制备:见WO 06/021548的第17页;
实施例21:9-环戊基-2-{[2-乙氧基-4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-
苯基]氨基}-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
1 H NMR:1.30(3H,t),1.63-1.53(2H,m),1.93-1.82(4H,m),2.18-2.07(2H,m),2.26(3H,s),2.47-2.43(2H,m),2.63-2.60(2H,m),3.29(3H,s),3.43(3H,t),3.52-3.47(3H,m),4.05(2H,q),4.67(1H,五重峰),6.24(1H,d),6.33(1H,d),7.45(1H,s),7.67(1H,d),8.01(1H,s);m/z:466MH+;EAA:0.384;EAA2:0.0473;制备:见方法19。
实施例22:9-环戊基-2-({2-甲氧基-4-[(1-甲基哌啶-4-基)-氨基]-苯基}氨
基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
1 H NMR:1.44-1.32(2H,m),1.63-1.52(2H,m),1.93-1.81(6H,m),2.02(2H,t),2.14-2.08(2H,m),2.17(3H,s),2.77-2.67(3H,m),3.29(3H,s),3.73(3H,s),4.66(1H,五重峰),5.15(1H,d),6.13(1H,d),6.31(1H,d),7.45(1H,s),7.50(1H,d),7.98(1H,s);m/z:452MH+;EAA:0.317;
EAA2:0.118;制备:见WO 06/021548的第22页。
实施例23:9-环戊基-2-({4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-乙氧基苯基}
氨基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
1 H NMR:1.33(3H,t),1.67-1.45(6H,m),1.94-1.80(6H,m),2.26-2.10(8H,m),2.62(2H,t),3.29(3H,s),3.63(2H,d),4.08(1H,q),4.70(1H,五重峰),6.48(1H,d),6.62(1H,d),7.51(1H,s),7.88(1H,d),8.05(1H,s);m/z:480MH+;EAA:0.703;EAA2:0.0756;制备:见方法21。
实施例24:9-环戊基-2-({2-甲氧基-4-[(1-甲基吡咯烷-3-基)-氧基]-苯基}
氨基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
1 H NMR:1.64-1.54(2H,m),1.93-1.82(4H,m),2.18-2.07(2H,m),2.22-2.41(6H,m),2.69-2.56(2H,m),2.82-2.76(1H,m),3.29(3H,s),3.80(3H,s),4.68(1H,五重峰),4.89-4.83(1H,m),6.43(1H,d),6.56(1H,d),7.61(1H,s),7.81(1H,d),8.04(1H,s);m/z:439MH+;EAA:0.151;EAA2:0.0173;制备:见方法23。
实施例25:9-环戊基-2-({4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-乙氧基-苯基}-氨
基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
1 H NMR:1.34(3H,t),1.66-1.56(2H,m),1.95-1.83(4H,m),2.18-2.09(2H,m),2.22(6H,s),2.61(2H,t),3.29(3H,s),4.03(2H,t),4.08(2H,q),4.70(1H,五重峰),6.50(1H,d),6.61(1H,d),7.56(1H,s),7.92(1H,d),8.06(1H,s);m/z:441MH+;EAA:0.149;EAA2:0.0289;制备:见方法25。
实施例26:9-环戊基-2-({2-乙氧基-4-[(1-甲基哌啶-4-基)-氧基]-苯基}氨
基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
1 H NMR:1.33(3H,t),1.68-1.57(4H,m),1.95-1.83(6H,m),2.20-2.10(7H,m),2.64-2.57(2H,m),3.30(3H,s),4.07(2H,q),4.34-4.27(1H,m),4.69(1H,五重峰),6.52(1H,d),6.61(1H,d),7.57(1H,s),7.89(1H,d),8.06(1H,s);m/z:467MH+;EAA:0.0509;EAA2:0.026;制备:见方法27。
实施例27:9-环戊基-2-({2-甲氧基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-乙基]苯基}
氨基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
1 H NMR:1.68-1.57(2H,m),1.96-1.85(4H,m),2.23-2.11(5H,m),2.38-2.27(4H,m),2.48-2.40(5H,m),2.72-2.65(3H,m),3.27(3H,s),3.85(3H,s),4.71(1H,五重峰),6.77(1H,d),6.91(1H,d),7.64(1H,s),8.06(1H,d),8.10(1H,s);m/z:466MH+;EAA:0.288;EAA2:0.0241;制备:见方法30。
实施例28:9-环戊基-2-{[2-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-苯基]氨基}-7-
甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
1 H NMR:1.71-1.49(7H,m),1.93-1.77(6H,m),2.15-2.04(5H,m),2.80(2H,d),3.20(3H,s),3.79(3H,s),4.65(1H,五重峰),6.72(1H,d),6.83(1H,s),7.58(1H,s),7.99(1H,d),8.03(1H,s);m/z:437MH+;EAA:0.0554;EAA2:0.0143;制备:见方法34。
实施例29:9-环戊基-7-乙基-2-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基]
氨基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
在190℃下,通过微波将2-氯-9-环戊基-7-乙基-嘌呤-8-酮(方法5)(0.1g)、2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(化合物46-3,WO04/080980的第138页)(0.16g)和4-甲苯磺酸(0.13g)在2-丙醇(2mL)中的溶液加热1小时。在冷却后,将该混合物真空浓缩并经FCC纯化,使用0-5%(10∶1MeOH∶浓NH3水溶液)/DCM洗脱,得到浅黄色泡沫状的标题化合物(0.05g,31%); 1 H NMR:(CDCl3)1.34(3H,t),1.68(2H,m),2.33(2H,m),2.36(3H,s),2.60(4H,m),3.17(4H,m),3.87(2H,q),3.89(3H,s),4.81(1H,tt),6.55(1H,dd),6.57(1H,s),7.30(1H,s),7.86(1H,s),8.25(1H,d);m/z:MH+453;EAA:0.220;EAA2:0.0538.
重复对实施例29所述的方法,使用适宜的苯胺和2-氯-9-环戊基-7-乙基-嘌呤-8-酮(方法5)。以下列举说明了由此合成的化合物如实施例30-34,且指明必需的苯胺起始原料。实施例30经RPHPLC进一步纯化,和实施例32经硅胶快速层析进一步纯化,用30-50%EtOAc/异己烷洗脱。
实施例30:9-环戊基-7-乙基-2-({2-甲氧基-4-[(1-甲基哌啶-4-基)-氧基]
苯基}氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
1 H NMR:(CDCl3)1.34(3H,t),1.69(2H,m),1.85(2H,m),2.01(6H,m),2.27(2H,m),2.31(3H,s),2.33(2H,m),2.71(2H,m),3.88(5H,m),4.26(1H,tt),4.82(1H,tt),6.52(1H,dd),6.53(1H,s),7.28(1H,s),7.87(1H,s),8.24(1H,d);m/z:467MH+;EAA:0.0913;EAA2:0.0108;制备:见WO 04/080980的第137页。
实施例31:4-[(9-环戊基-7-乙基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)-氨
基]-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
1 H NMR:(CDCl3)1.36(3H,t),1.72(2H,m),2.03(4H,m),2.33(2H,m),3.03(3H,d),3.90(2H,q),3.99(3H,s),4.84(1H,tt),6.08(1H,d),7.27(1H,dd),7.47(1H,d),7.76(1H,s),7.93(1H,s),8.56(1H,d);m/z:411MH+;EAA:0.371;EAA2:0.0164;制备:见I28,WO 06/021454的第90页。
实施例32:9-环戊基-7-乙基-2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺酰基)-苯基]-氨
基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
1 H NMR:(CDCl3)1.37(3H,t),1.73(2H,m),2.04(4H,m),2.32(2H,m),3.06(3H,s),3.92(2H,q),4.02(3H,s),4.85(1H,tt),7.39(1H,d),7.58(1H,dd),7.85(1H,s),7.96(1H,s),8.76(1H,d);m/z:432MH+;EAA:1.33;EAA2:0.0245;制备:见实施例146,WO 99/64415的第146页。
实施例33:4-[(9-环戊基-7-乙基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)-氨
基]-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺
1 H NMR:(CDCl3)1.69(3H,m),1.87(2H,dddd),2.01(6H,m),2.30(7H,m),2.73(2H,m),3.89(3H,s),4.28(1H,dddd),4.76(2H,s),4.81(1H,tt),6.52(1H,dd),6.54(1H,d),7.35(1H,s),8.03(1H,s),8.20(1H,d);m/z:495MH+;EAA:0.398;EAA2:0.0382;制备:见第4段,WO 06/018220的第44页。
实施例34:4-[(9-环戊基-7-乙基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)-氨基]
苯磺酰胺
1 H NMR:1.26(3H,t),1.68(2H,m),1.97(4H,m),2.23(2H,m),3.86(2H,q),4.76(1H,tt),7.13(2H,s),7.71(2H,d),7.91(2H,d),8.28(1H,s),9.76(1H,s);m/z:403;EAA:1.04;EAA2:0.0963.
重复对实施例29所述的方法,使用适宜的苯胺和2-(2-氯-9-环戊基-8-氧代-嘌呤7-基)乙腈(方法6)代替2-氯-9-环戊基-7-乙基-嘌呤-8-酮(方法5),得到实施例35-38的化合物。如所指明的,可制备必需的苯胺起始原料。对于实施例35和实施例36的其它纯化方法为用乙醚结晶,而对于实施例37的其它纯化方法为用EtOAc/异己烷结晶。
实施例35:[9-环戊基-2-({2-甲氧基-4-[(1-甲基哌啶-4-基)-氧基]-苯基}
氨基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤7-基]-乙腈
1 H NMR:(CDCl3)1.36(3H,t),1.60(2H,m),1.72(2H,m),2.04(6H,m),2.17(2H,ddd),2.31(3H,s),2.33(2H,m),2.83(2H,m),3.90(2H,q),3.99(3H,s),4.00(1H,m),4.85(1H,tt),5.91(1H,d),7.26(1H,dd),7.45(1H,d),7.76(1H,s),7.93(1H,s),8.56(1H,d);m/z:479MH+;EAA:0.0479;EAA2:0.00857;制备:见WO 04/080980的第137页。
实施例36:(9-环戊基-2-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基]-氨基}-8-
氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤7-基)乙腈
1 H NMR:(CDCl3)1.70(2H,m),2.01(4H,m),2.30(2H,m),2.37(3H,s),2.61(4H,m),3.19(4H,m),3.90(3H,s),4.75(2H,s),4.80(1H,tt),6.54(1H,d),6.57(1H,s),7.37(1H,s),8.02(1H,s),8.20(1H,d);m/z:464MH+;EAA:0.217;EAA2:0.0216;制备:见化合物46-3,WO 04/080980的第138页。
实施例37:4-{[7-(氰基甲基)-9-环戊基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基]
氨基}-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺
m/z:506MH+;EAA:0.501;EAA2:0.0834;制备:见第4段,WO06/018220的第44页。
实施例38:4-{[7-(氰基甲基)-9-环戊基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基]
氨基}苯磺酰胺
m/z:414MH+;EAA:1.51;EAA2:0.131.
实施例39:2-氟-4-[(9-异丙基-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)-
氨基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺
往搅拌的2-氯-9-异丙基-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(方法42,75mg)在正丁醇(0.5mL)和异丙醇(0.5mL)中的混合物中加入4-氨基-2-氟-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺(方法8,0.11g)和4-甲基苯磺酸(0.1g)。在微波中将得到的混合物加热至180℃并保持10分钟。将该混合物负载在SCX-3柱上并用MeOH洗涤。该柱用2M在MeOH中的NH3洗脱。将含标题化合物的流分真空浓缩。再经RPHPLC进一步纯化,得到固体状的标题化合物(0.09g,42%);m/z:MH+ 442;EAA2:2.455.
重复对实施例39所述的方法,使用适宜的苯胺和2-氯-9-异丙基-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(方法42)。以下举例说明了由此合成的化合物如实施例40-48。
实施例40:4-[(9-异丙基-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨
基]-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺
m/z:454MH+;EAA2:0.338.
实施例41:4-[(9-异丙基-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨
基]-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
m/z:371MH+;EAA2:7.126.
实施例42:9-异丙基-2-({2-甲氧基-4-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]苯基}-氨
基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
m/z:427MH+;EAA2:0.0688.
实施例43:9-异丙基-2-({2-甲氧基-4-[(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基]-苯基}
氨基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
m/z:413MH+;EAA2:0.115.
实施例44:9-异丙基-2-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-氨基}-7-
甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
m/z:412MH+;EAA2:0.119.
实施例45:2-{[4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基]氨基}-9-异丙基-7-
甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
m/z:426MH+;EAA2:0.109.
实施例46:2-{[2-乙氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-9-异丙基-7-
甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
m/z:426MH+;EAA2:0.144.
实施例47:9-异丙基-2-{[2-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]-氨基}-7-
甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
m/z:411MH+;EAA:5.65.
实施例48:9-异丙基-2-{[2-甲氧基-4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)
苯基]-氨基}-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
m/z:426MH+;EAA2:0.136.
实施例49:4-[(9-环戊基-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)-氨
基]-3-甲氧基苯甲酸
往2-氯-9-环戊基-7-甲基-嘌呤-8-酮(方法4,0.95g)和4-氨基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(0.68g)在4-甲基-2-戊醇(15mL)中加入对-甲苯磺酸单水合物(1.42g)。在160℃下、微波反应器中,将得到的悬浮液加热1小时。随后将粗制混合物在2M NaOH水溶液(45mL)中搅拌并在回流下加热16小时。随后将该混合物真空浓缩,加入EtOH(50mL)并将得到的混合物回流1小时。随后将该混合物真空浓缩,随后用水(150mL)稀释并将得到的混合物加热至回流。缓慢加入乙酸(20mL),随后让该混合物冷却至室温。通过过滤收集形成的固体,随后用水洗涤,接着用乙醚洗涤。固体经P2O5干燥,得到米色固体状的标题化合物(2.59g,60%);
1 H NMR:1.67(2H,m),1.94(4H,m),2.20(2H,m),3.33(3H,s),3.95(3H,s),4.75(1H,m),7.51(1H,d),7.59(1H,dd),7.94(1H,s),8.20(1H,s),8.48(1H,d);m/z:MH+384;EAA2:0.0724.
实施例50:9-环戊基-2-({2-甲氧基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-苯基}氨
基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
在室温下,往4-[(9-环戊基-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨基]-3-甲氧基苯甲酸(实施例49,0.077g)在三乙胺(0.040g)和DMA(1.00mL)中的悬浮液中加入六氟磷酸O-苯并三唑-1-基-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓(HBTU)(0.083g,0.22mmol)。在20分钟后,加入1-甲基哌嗪(0.030g)并将该混合物搅拌16小时。随后依次用MeOH(1.0mL)、0.5MNaOH水溶液(20mL)洗涤该混合物。通过过滤分离形成的固体。该固体用水洗涤,随后经P2O5真空干燥,得到米色固体状的标题化合物(0.072g,77%); 1 H NMR:1.64(2H,m),1.92(4H,m),2.17(2H,m),2.21(3H,s),2.33(4H,s),3.30(3H,s),3.52(4H,s),3.91(3H,s),4.74(1H,m),6.99(1H,d),7.04(1H,s),7.84(1H,s),8.16(1H,s),8.31(1H,d);m/z:MH+466;EAA2:0.0603.
重复对实施例50所述的方法,使用合适的胺和4-[(9-环戊基-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨基]-3-甲氧基苯甲酸(方法49),不同之处在于另经RPHPLC进一步纯化。以下列出由此合成的化合物如实施例51-69。在实施例68和69的合成中,工艺中合适的吡咯烷化合物被叔丁氧基羰基(BOC)保护基团保护,且在得以偶合后,使用本领域技术人员熟知的标准条件,使用三氟乙酸(TFA)和水脱去BOC基团。
实施例51:9-环戊基-2-[(2-甲氧基-4-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]
羰基}苯基)氨基]-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
1 H NMR:1.43(2H,m),1.65(4H,m),1.80-2.00(6H,m),2.14(3H,s),2.18(2H,m),2.77(2H,m),3.25-3.40(8H,m),3.50(4H,s),3.90(3H,s),4.74(1H,m),6.98(1H,dd),7.04(1H,d),7.84(1H,s),8.16(1H,s),8.31(1H,d);m/z:MH+ 549;EAA2:0.148.
实施例52:4-[(9-环戊基-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)-氨
基]-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-3-甲氧基苯甲酰胺
1 H NMR:1.67(2H,m),1.98(6H,m),2.20(2H,m),3.26(2H,m),3.33(3H,s),3.95(3H,s),4.03(2H,t),4.75(1H,m),6.90(1H,s),7.22(1H,s),7.51(2H,m),7.67(1H,s),7.86(1H,s),8.19(1H,s),8.37(1H,t),8.41(1H,d);m/z:MH+491;EAA2:0.0412.
实施例53:4-[(9-环戊基-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)-氨
基]-N-[(1-异丙基吡咯烷-3-基)甲基]-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
m/z:522MH+;EAA2:0.231.
实施例54:4-[(9-环戊基-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)-氨
基]-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
1 H NMR:1.70(4H,m),1.93(4H,m),2.00-2.30(10H,m),2.96(3H,s),3.91(3H,s),4.74(1H,m),6.98(1H,m),7.03(1H,d),7.83(1H,s),8.16(1H,s),8.32(1H,d);m/z:482MH+;EAA2:0.0362
实施例55:9-环戊基-2-[(4-{[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-羰基}-2-
甲氧基苯基)氨基]-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
m/z:480MH+;EAA2:0.0175.
实施例56:9-环戊基-2-({2-甲氧基-4-[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)-羰基]
苯基}氨基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
m/z:520MH+;EAA2:0.0676.
实施例57:9-环戊基-2-[(2-甲氧基-4-{[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-羰
基}苯基)氨基]-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
m/z:510MH+;EAA2:0.0356
实施例58:4-[(9-环戊基-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)-氨
基]-N-[4-(二甲基氨基)环己基]-3-甲氧基苯甲酰胺
m/z:508MH+;EAA2:0.136.
实施例59:4-[(9-环戊基-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)-氨
基]-3-甲氧基-N-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]苯甲酰胺
m/z:524MH+;EAA2:0.0745.
实施例60:4-((9-环戊基-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)-氨
基]-N-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺
m/z:494MH+;EAA2:0.114.
实施例61:4-[(9-环戊基-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)-氨
基]-N-[4-(二甲基氨基)丁基]-3-甲氧基苯甲酰胺
m/z:480;EAA2:0.0536.
实施例62:4-[(9-环戊基-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)-氨
基]-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-甲氧基苯甲酰胺
m/z:468MH+;EAA2:0.0509.
实施例63:4-[(9-环戊基-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)-氨
基]-3-甲氧基-N-(2-哌啶-1-基乙基)苯甲酰胺
m/z:494MH+;EAA2:0.0664.
实施例64:4-[(9-环戊基-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)-氨
基]-3-甲氧基-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]苯甲酰胺
m/z:509MH+;EAA2:0.0611.
实施例65:4-[(9-环戊基-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)-氨
基]-3-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺
1 H NMR:1.63(2H,m),1.93(4H,m),2.18(2H,m),2.99(6H,s),3.91(3H,s),4.74(1H,m),7.01(1H,m),7.07(1H,m),7.83(1H,s),8.16(1H,s),8.32(1H,d);m/z:411MH+;EAA2:0.027.
实施例66:4-[(9-环戊基-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)-氨
基]-3-甲氧基-N-(4-吡咯烷-1-基丁基)苯甲酰胺
m/z:508MH+;EAA2:0.132.
实施例67:4-[(9-环戊基-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)-氨
基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-甲氧基苯甲酰胺
1 H NMR:1.67(2H,m),1.95(4H,m),2.18(2H,m),2.25(6H,s),2.46(2H,m),3.38(2H,m),3.95(3H,s),4.75(1H,m),7.50(2H,m),7.86(1H,s),8.19(1H,s),8.28(1H,t),8.40(1H,d);m/z:454MH+;EAA2:0.119.
实施例68:4-[(9-环戊基-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)-氨
基]-3-甲氧基-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]苯甲酰胺
m/z:452MH+;EAA2:0.0653.
实施例69:4-[(9-环戊基-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)-氨
基]-3-甲氧基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]苯甲酰胺
1 H NMR:1.67(3H,m),1.96(5H,m),2.20(2H,m),2.64-3.04(4H,m),3.33(3H,s),3.96(3H,s),4.32(1H,m),4.75(1H,m),7.51(2H,m),7.86(1H,s),8.14(1H,d),8.19(1H,s),8.39(1H,d);m/z:452MH+;EAA2:0.0413.
实施例70:2-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-7-甲基-9-哌啶
-4-基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
往苯-磺酸2-氯-7-甲基-9-哌啶-4-基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮4-甲基酯(方法38,0.176g)和2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(化合物46-3,WO 04/080980的第138页,0.089g)在4-甲基-2-戊醇(3mL)中的混合物中加入对-甲苯磺酸单水合物(0.304g)。在160℃下、微波中,将得到的悬浮液加热1小时。将冷却的溶液倾出,残余物经RPHPLC纯化,得到褐色胶状的标题化合物(0.142g,57%); 1 H NMR:1.94(2H,m),2.29(6H,s),2.60(遮蔽,m),3.12(6H,m),3.35(遮蔽,m),3.85(3H,s),4.52(1H,m),6.52(1H,m),6.66(1H,d),7.12(2H,d),7.40(1H,s),7.48(2H,d),8.06(1H,d),8.11(1H,s);m/z:MH+453;EAA2:5.36.
重复对实施例2所述的方法,使用适宜的苯胺和2-氯-9-环戊基-7-甲基-嘌呤-8-酮(方法4),并且4-甲基-2-戊醇作为溶剂、在微波下加热15分钟,不同之处在于纯化是经过反相碱性层析或制备型薄层层析。这些方法被用于以下实施例71-80:
实施例71:2-[(4-苯甲酰基苯基)氨基]-9-环戊基-7-甲基-7,9-二氢-8H-
嘌呤-8-酮
m/z:414MH+;EAA2:0.586.
实施例72:2-[(3-氯-4-吗啉-4-基苯基)氨基]-9-环戊基-7-甲基-7,9-二氢
-8H-嘌呤-8-酮
m/z:429MH+;EAA2:0.027.
实施例73:9-环戊基-2-{[4-(2-羟基乙基)苯基]氨基}-7-甲基-7,9-二氢
-8H-嘌呤-8-酮
m/z:354MH+;EAA2:0.106.
实施例74:9-环戊基-2-[(4-异丙氧基苯基)氨基]-7-甲基-7,9-二氢-8H-
嘌呤-8-酮
m/z:368MH+;EAA2:0.0291.
实施例75:9-环戊基-7-甲基-2-[(4-苯氧基苯基)氨基]-7,9-二氢-8H-嘌呤
-8-酮
m/z:402MH+;EAA2:0.523.
实施例76:9-环戊基-7-甲基-2-{[4-(1,3-噁唑-5-基)苯基]氨基}-7,9-二氢
-8H-嘌呤-8-酮
m/z:377MH+;EAA2:0.0183.
实施例77:9-环戊基-7-甲基-2-[(4-哌啶-1-基苯基)氨基]-7,9-二氢-8H-
嘌呤-8-酮
m/z:393MH+;EAA2:0.109.
实施例78:2-[(4-苄基苯基)氨基]-9-环戊基-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-
酮
m/z:400MH+;EAA2:0.195.
实施例79:9-环戊基-7-甲基-2-{[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]氨基}-7,9-二氢
-8H-嘌呤-8-酮
m/z:376MH+;EAA2:0.0452.
实施例80:9-环戊基-7-甲基-2-[(4-吗啉-4-基苯基)氨基]-7,9-二氢-8H-
嘌呤-8-酮
m/z:395MH+;EAA2:0.14.
方法1:2-氯-N-环戊基-5-硝基-嘧啶-4-胺
经30分钟,往搅拌的、冷却(冰浴)的2,4-二氯-5-硝基嘧啶(19.4g)和DIPEA(17.8mL)在无水EtOAc(100mL)中的溶液中滴加在EtOAc(100mL)中的环戊基胺(9.9mL)。让该混合物升至室温,随后搅拌16小时。该混合物用水、1M柠檬酸、饱和NaHCO3水溶液洗涤,随后干燥(MgSO4)。真空浓缩,得到红褐色固体状的标题化合物(24.9g,100%); 1 H NMR:1.50-1.80(6H,m),2.00(2H,m),4.50(1H,m),8.60(1H,d),9.01(1H,s);m/z:MH+ 243,245(1×Cl).
方法2:2-氯-N-环戊基-嘧啶-4,5-二胺
往搅拌的氯化锡(II)二水合物(7.22g)在EtOAc(10mL)中的悬浮液中滴加2-氯-N-环戊基-5-硝基-嘧啶-4-胺(方法1)(1.95g)在EtOAc(10mL)中的溶液并在50℃下加热。控制加入速度来保持混合物温度低于60℃。随后在60℃下将该混合物搅拌1.5小时,随后在冰中冷却并缓慢加入浓NH3水溶液直至呈碱性。将形成的固体过滤并用EtOAc洗涤,合并的滤液和洗液用水、盐水洗涤,干燥(MgSO4)并将溶剂蒸发,得到紫色胶状的标题化合物(1.5g,88%); 1 H NMR:1.48(2H,m),1.59(2H,m),1.70(2H,m),1.98(2H,m),4.24(1H,m),4.92(2H,m),6.63(1H,d),7.37(1H,s);m/z:MH+213,215(1×Cl).
方法3:2-氯-9-环戊基-7H-嘌呤-8-酮
经20分钟往冷却(冰浴)的2-氯-N-环戊基-嘧啶-4,5-二胺(方法2)(19.1g)和NaHCO3(22.7g)在EtOAc(250mL)和水(100mL)的混合物中的悬浮液中滴加氯甲酸苯酯(21.1g,)。在搅拌30分钟后,经30分钟将反应混合物升至室温,随后将其在70℃下加热1.5小时。在冷却至室温后,加入EtOAc(300mL),将有机相分离并用1M HCl洗涤,随后用饱和的NaHCO3水溶液洗涤。随后将该溶液干燥(MgSO4)并真空浓缩。经FCC纯化,使用0-50%EtOAc/DCM梯度纯化,得到灰白色固体状的标题化合物(12.4g,57%); 1 H NMR:1.63(2H,m)1.93(4H,m),2.10(2H,m),4.70(1H,m),8.11(1H,s)11.60(1H,s);m/z:MH+237,239(1×Cl).
方法4:2-氯-9-环戊基-7-甲基-嘌呤-8-酮
往冷却(冰浴)的2-氯-9-环戊基-7H-嘌呤-8-酮(方法3)(3.0g)在DMA(30mL)中的溶液中一次性加入碘甲烷(0.86mL)。分批加入NaH(0.55g),在5-10℃下将得到的混合物搅拌3小时。随后往该混合物中小心加入冰,然后加入水(150mL),随后将该混合物与异己烷(30mL)一起搅拌。通过过滤收集得到的沉淀,用水洗涤,随后用异己烷洗涤并真空干燥,得到白色固体状的标题化合物(3.15g,99%); 1 H NMR:1.65(2H,m),1.93(4H,m),2.12(2H,m),3.37(3H,s),4.73(1H,m),8.33(1H,s);m/z:MH+253,255(1×Cl).
方法5:2-氯-9-环戊基-7-乙基-嘌呤-8-酮
往冷却的(冰浴)2-氯-9-环戊基-7H-嘌呤-8-酮(方法3,1.2g)在DMA(10mL)中的溶液中一次性加入碘乙烷(0.86g)。分批加入NaH(0.22g)并在5-10℃下将得到的混合物搅拌3小时,随后在20℃下继续搅拌16小时。随后往该混合物中小心加入冰,随后加入水(50mL),随后将该混合物与异己烷(10mL)搅拌。通过过滤收集得到的沉淀,用水、随后异己烷洗涤并真空干燥,得到白色固体状的标题化合物(1.01g,75%); 1 H NMR:1.24(3H,t),1.63(2H,m),1.93(4H,m),2.12(2H,m),3.88(2H,q),4.74(1H,m),8.40(1H,s);m/z:MH+ 267,269(1×Cl).
方法6:2-(2-氯-9-环戊基-8-氧代-嘌呤7-基)乙腈
往冷却的(冰浴)2-氯-9-环戊基-7H-嘌呤-8-酮(方法3,1.2g)在DMA(10mL)中的溶液中一次性加入2-溴乙腈(0.66g)。随后分批加入NaH(0.22g),在5-10℃下将得到的混合物搅拌3小时,随后在20℃下继续搅拌16小时。随后将该混合物冷却至5-10℃。另加入2-溴乙腈(0.33g)和NaH(0.11g),随后在室温下将该混合物继续搅拌3小时。随后往该混合物中小心加入冰,随后加入水(50mL),随后将该混合物与异己烷(10mL)搅拌。通过过滤收集得到的沉淀,用水、随后异己烷洗涤并真空干燥,得到白色固体状的标题化合物(1.32g,95%); 1 H NMR:1.65(2H,m),1.94(4H,m),2.12(2H,m),4.75(1H,m),5.15(2H,s),8.49(1H,s);m/z:MH+278,280(1×Cl).
方法7:2-氟-N-(1-甲基-4-哌啶基)-4-硝基-苯甲酰胺
将2-氟-4-硝基苯甲酸(3g)、4-氨基-1-甲基哌啶(2.03g)、HATU(6.77g)、DIPEA(8.5mL)和DMF(30mL)合并并在室温下搅拌18小时。随后将该混合物真空浓缩并将得到的残余物在DCM(200mL)和水(100mL)间分配,分离各相。水相用DCM(100mL)反萃取。将合并的有机部分干燥(MgSO4)并真空浓缩。经FCC纯化,使用0-5%(2M在MeOH中的氨)/DCM梯度洗脱,得到黄色固体状的标题化合物(2.67g,59%); 1 H NMR:1.53(2H,m),1.80(2H,m),2.26(5H,m),2.85(2H,m),3.74(1H,m),7.72(1H,m),8.06(1H,m),8.12(1H,m),8.54(1H,d);m/z:MH+282.
方法8:4-氨基-2-氟-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺
将2-氟-N-(1-甲基-4-哌啶基)-4-硝基-苯甲酰胺(方法7)(1.62g)、Pd/碳(0.16g)和MeOH(50mL)合并并在25℃、氢气(5个大气压)下搅拌16小时。将催化剂过滤,浓缩滤液,得到褐色固体,将其用5%MeOH/DCM研磨。通过过滤收集得到的沉淀并真空干燥,得到浅褐色固体状的标题化合物(0.56g,39%); 1 H NMR:1.74(2H,m),1.99(2H,m),2.76(3H,s),3.09(2H,m),3.42(2H,m),3.97(1H,m),5.89(2H,s),6.30(1H,m),6.39(1H,m),7.37(1H,m),7.67(1H,s),9.11(1H,s);m/z:MH+252.
方法9:(3-甲氧基-4-硝基-苯基)-吡咯烷-1-基-甲酮
经10分钟往搅拌的、冷却(冰浴)的3-甲氧基-4-硝基-苯甲酰氯(5.3g)和DIPEA(5.14mL)在THF(25mL)中的溶液中加入在THF(5mL)中的吡咯烷(2.45mL)。将该混合物升至室温并搅拌16小时,随后真空浓缩。得到的残余物用EtOAc(150mL)稀释并用水(3x 20mL),随后用盐水(20mL)洗涤。将该溶液干燥(MgSO4)并浓缩,在静置后得到褐色固体状的标题化合物(5.9g,96%);1H NMR:(300MHz,CDCl3)1.90-2.04(4H,m),3.40(2H,t),3.66(2H,t),3.99(3H,s),7.10-7.14(1H,dd),7.26(1H,d),7.85(1H,d);m/z:MH+251.
方法10:(4-氨基-3-甲氧基-苯基)-吡咯烷-1-基-甲酮
往(3-甲氧基-4-硝基-苯基)-吡咯烷-1-基-甲酮(方法9)(5.8g)在EtOH(150mL)中的溶液中加入Pd/碳(0.58g)并在氢气气氛(5个大气压)下将得到的混合物搅拌16小时。通过过滤将催化剂除去,用EtOH洗涤并将滤液真空浓缩,得到褐色胶状的标题化合物(5.9g,~100%);1HNMR:(300MHz,CDCl3)1.90(4H,m),3.58(4H,m),3.87(3H,s),4.45(4H,m),6.64(1H,d),7.01(1H,dd),7.09(1H,d);m/z:MH+221
方法11:4-氨基-3-甲氧基-N-[(3-内)-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]-
苯甲酰胺
往冷却(冰浴)的4-氨基-3-甲氧基苯甲酸(5.02g)、内-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-酮(5.1g)和DIPEA(10.4mL)在DMF(150mL)中的混合物中分批加入HATU(12.55g)。在室温下将反应混合物搅拌18小时,随后蒸发除去溶剂。将残余物在EtOAc(200mL)和饱和Na2CO3水溶液(3x50mL)之间分配,随后分离各相。有机部分用盐水洗涤(3x 50mL),干燥(MgSO4)并真空浓缩,得到油状物(14g)。该油状物经SCX-2纯化,依次用水、MeOH洗涤,随后用3.5M NH3-MeOH洗脱,得到半固体物质。用乙醚研磨,得到褐色固体状的标题化合物(4.84g,53%);1H NMR:0.88-0.96(1H,d),1.38-1.50(3H,m),1.86-1.96(2H,m),2.00-2.10(1H,m),2.10-2.20(2H,m),2.42(3H,s),2.92-3.00(2H,d),3.82(3H,s),4.22-4.38(1H,m),5.17(2H,s),6.58-6.62(1H,d),7.28(1H,s),7.30(1H,s),7.60-7.64(1H,d);m/z:MH+304.
方法12:4-氨基-3-氯-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺
往冷却(冰浴)的4-氨基-3-氯苯甲酸(2.57g)、4-氨基-N-甲基-哌啶(1.88g)和DIPEA(5.2mL)在DMF(50mL)中的混合物中一次性加入HATU(6.3g)。在室温下将该混合物搅拌18小时,随后真空浓缩。残余物用饱和NaHCO3水溶液(100mL)稀释,用EtOAc(4x 50mL)萃取。合并的有机部分用盐水洗涤(2x 75mL),干燥(MgSO4)并真空浓缩,得到胶状物。用乙醚研磨,得到浅褐色固体状的标题化合物(1.78g,产率为44%); 1 H NMR:1.57-1.70(2H,m),1.77-1.90(2H,m),2.40(3H,s),3.00-3.10(2H,d),3.15-3.50(4H,m),3.75-3.88(1H,m),5.85(2H,s),6.75-6.80(1H,d),7.55-7.60(1H,dd),7.75(1H,s),7.94-8.00(1H,d);m/z:MH+268.
方法13:4-氨基-3-氟-N-[(3-内)-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]-苯甲
酰胺
在无水DMA(100mL)中将4-氨基-3-氟苯甲酸(5.0g)、HATU(13.5g)和DIPEA(18.5mL)一起搅拌25分钟。加入内-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]-壬-3-酮(5.5g)并在室温下将该混合物搅拌16小时。将溶剂真空除去,将残余物溶解在MeOH中并经SCX-2半纯化,用MeOH洗涤并用2M NH3/MeOH洗脱。经FCC进一步纯化,使用0-10%在DCM中的(2M NH3/MeOH)洗脱,在用EtOAc研磨后得到白色固体状的标题化合物(5.7g,61%); 1 H NMR:0.91(m,2H),1.42(m,3H),1.90(m,4H),2.03(m,1H),2.14(m,3H),2.40(s,3H),2.96(m,2H),4.27(m,1H),5.60(bs,2H),6.74(m,1H),7.46(m,1H),7.53(m,1H),7.70(d,1H);m/z:MH+292.
方法14:2,5-二氟-N-(1-甲基-4-哌啶基)-4-硝基-苯甲酰胺
在室温下将1,5-二氟-4-硝基苯甲酸(1g)、4-氨基-1-甲基哌啶(0.62g)、HATU(2.05g)、DIPEA(2.57mL)和DMF(10mL)的混合物搅拌18小时,随后真空浓缩。将得到物质在DCM和2M HCl水溶液之间分配,将两相均负载在SCX-2柱上并用MeOH洗涤,随后用2MNH3/MeOH洗脱。所得物质经FCC纯化,使用0-5%(2M在MeOH中的NH3)/DCM梯度洗脱,得到黄色固体状的标题化合物(0.63g,43%); 1 H NMR:1.53(m,2H),1.80(m,2H),1.98(m,2H),2.16(s,3H),2.73(m,2H),3.70(m,1H),7.79(m,1H),8.21(m,1H),8.59(d,1H);m/z:MH+300.
方法15:4-氨基-2,5-二氟-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺
将2,5-二氟-N-(1-甲基-4-哌啶基)-4-硝基-苯甲酰胺(方法14,0.63g)、Pd/碳(0.07g)和MeOH(50mL)合并,并在25℃、氢气气氛(3巴气压)下搅拌16小时。通过过滤除去催化剂并将滤液真空浓缩,得到黄色固体状的标题化合物(0.55g,97%); 1 H NMR:(CDCl3)1.58(m,2H),2.03(m,2H),2.18(m,2H),2.30(s,3H),2.78(m,2H),3.99(m,1H),4.14(s,2H),6.47(m,2H),7.71(m,1H);m/z:MH+ 270.
方法16:1-(3-氯-4-硝基-苯基)-4-甲基-哌嗪
在回流下将2-氯-4-氟硝基苯(4.3g)、1-甲基哌嗪(2.99mL)和DIPEA(5.55mL)在THF(100mL)中的溶液加热16小时。随后将该混合物真空浓缩,残余物经FCC纯化,开始用DCM洗脱,随后使用2.5-10%MeOH/DCM洗脱。由此得到黄色固体状的标题化合物;m/z:MH+256.
方法17:2-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺
在室温下,将1-(3-氯-4-硝基-苯基)-4-甲基-哌嗪(方法16,6.2g)、冰乙酸(200mL)和铁粉(6.77g)的混合物搅拌1小时,随后在75℃下搅拌1小时。随后将该混合物真空浓缩。将得到的残余物与水混合并过滤。随后将滤液碱化至pH 12并经硅藻土过滤,用DCM和MeOH洗涤。滤液用DCM萃取并用盐水洗涤。经FCC纯化,开始用DCM洗脱,随后使用2-20%MeOH/DCM洗脱,得到褐色油状的标题化合物(4.4g,80%); 1 H NMR:2.20(3H,s),2.42(4H,m),2.94(4H,m),4.78(2H,s),6.72(2H,m),6.78(2H,s);m/z:MH+226.
方法18:1-(3-乙氧基-4-硝基-苯基)-4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷
往搅拌的2-乙氧基-4-氟-1-硝基苯(3.5g)和DIPEA(6.54mL)在DMA(17.5mL)中的溶液中加入1-甲基高哌嗪(2.82mL)。在100℃下将该混合物加热4小时,随后用水(75mL)稀释并用DCM(3x 150mL)萃取。合并的有机部分用盐水洗涤(3x 75mL),干燥(Na2SO4)并真空浓缩,得到胶状的标题化合物(5.0g,95%); 1 H NMR:1.37(3H,t),1.94-1.87(2H,m),1.96(3H,s),2.67(2H,t),3.57(2H,t),3.66-3.63(2H,m),4.18(2H,q),6.27(1H,d),6.42(1H,dd),7.87(1H,d);m/z:MH+280.
方法19:2-乙氧基-4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯胺
在氢气气氛下,将1-(3-乙氧基-4-硝基苯基)-4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷(方法18,5g)和Pd/碳(0.25g)在EtOH(50mL)中的悬浮液搅拌16小时。随后将该混合物过滤,滤液经SCX纯化,用7M NH3/MeOH洗脱,得到褐色胶状的标题化合物(3.76g,84%); 1 H NMR:1.25(3H,t),1.79(2H,quintet),2.19(3H,s),2.41-2.37(2H,m),2.54-2.50(2H,m),3.34-3.16(6H,m),4.02-3.83(2H,m),6.02(1H,d),6.16(1H,s),6.44(1H,d);m/z:MH+250.
方法20:1-(3-乙氧基-4-硝基苯基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺
往搅拌的2-乙氧基-4-氟-1-硝基苯(3.79g)和DIPEA(7.1mL)在DMA(17.5mL)中的溶液中加入4-(二甲基氨基)哌啶(2.89g)。随后将该混合物加热至100℃并保持4小时。随后将该混合物真空浓缩,经SCX纯化,用7M NH3/MeOH洗脱,得到黄色固体状的标题化合物(6.10g,102%); 1 H NMR:1.39(5H,m),1.82(2H,d),2.19(6H,s),2.36(1H,m),2.96(2H,t),4.00(2H,d),4.19(2H,q),6.50(1H,dd),6.58(1H,d),7.86(1H,d);m/z:MH+294.
方法21:1-(4-氨基-3-乙氧基苯基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺
在室温、氢气气氛(1巴气压)下,将1-(3-乙氧基-4-硝基苯基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺(方法20,6g)和Pd/碳(0.25g)在EtOH中搅拌16小时。随后将该混合物过滤并将滤液真空浓缩,得到紫色胶状的标题化合物(5.2g,97%);1H NMR:1.06(2H,t),1.32(3H,t),1.54-1.42(2H,m),1.80(2H,d),2.16-2.07(1H,m),2.19(6H,s),3.50-3.36(2H,m),3.97(2H,q),4.23-4.10(2H,m),6.30(1H,d),6.47(1H,d),6.52(1H,d);m/z:MH+264.
方法22:3-(3-甲氧基-4-硝基-苯氧基)-1-甲基-吡咯烷
往搅拌的在甲苯(25mL)中的4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯(6.00g)和在水(25mL)中的KOH(5.90g)的混合物中加入1-甲基吡咯烷-3-醇(4.96g)和四正丁基溴化铵(2.26g)。在60℃下将该混合物加热18小时,随后用冰-水(250mL)、EtOAc(400mL)和甲苯(100mL)稀释。分离各相。有机部分用水(200mL)、饱和盐水洗涤,随后干燥(MgSO4)。真空浓缩并经FCC纯化,使用0-10%MeOH/DCM洗脱,得到黄色胶状的标题化合物(7.70g,87%); 1 H NMR:1.78(1H,m),2.26(3H,s),2.35(2H,m),2.69(2H,m),2.77(1H,m),3.91(3H,s),5.04(1H,m),6.62(1H,dd),6.72(1H,d),7.95(1H,d);m/z:MH+253.
方法23:2-甲氧基-4-(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基-苯胺
在氢气气氛下,将3-(3-甲氧基-4-硝基苯氧基)-1-甲基吡咯烷(方法22,7.6g)和Pd/碳(0.70g)在EtOH(150mL)中的悬浮液搅拌4小时。随后将该混合物过滤,将滤液真空浓缩,得到浅红色液体状的标题化合物(6.50g,97%); 1 H NMR:1.72(1H,m),2.19(1H,m),2.24(3H,s),2.35(1H,m),2.51(1H,m),2.60(1H,m),2.73(1H,m),3.73(3H,s),4.23(2H,s),4.71(1H,m),6.21(1H,dd),6.39(1H,d),6.52(1H,d);m/z:MH+ 223.
方法24:2-(3-乙氧基-4-硝基-苯氧基)-N,N-二甲基-乙胺
往2-乙氧基-4-氟-1-硝基苯(4.63g)和四正丁基溴化铵(1.61g)在甲苯(20mL)和25%w/v KOH水溶液(20mL)中的混合物中加入N,N-二甲基乙醇胺(5.02mL)。将该混合物加热至80℃经16小时,随后将其倾至冰水(50mL)中。得到的混合物用EtOAc(3x 100mL)萃取。合并的有机部分用水(2x 50mL)和盐水(2x 50mL)洗涤,干燥(MgSO4)并真空浓缩。经FCC纯化,使用5-10%(2M NH3/MeOH)/DCM,得到黄色胶状的标题化合物(3.50g,55%); 1 H NMR:1.35(3H,t),2.23(6H,s),2.65(2H,t),4.20(4H,m),6.66(1H,dd),6.79(1H,d),7.92(1H,d);m/z:MH+255.
方法25:4-(2-二甲基氨基乙氧基)-2-乙氧基-苯胺
在氢气气氛下,将2-(3-乙氧基-4-硝基苯氧基)-N,N-二甲基乙胺(方法24,3.5g)和Pd/碳(0.25g)在EtOH(35mL)中的悬浮液搅拌16小时。随后将该混合物过滤并将滤液真空浓缩,得到紫色固体状的标题化合物(3.0g,97%); 1 H NMR:1.33(3H,t),2.21(6H,s),2.57(2H,t),3.24-3.34(br s,2H),3.91(2H,t),3.98(2H,q),6.29(1H,d),6.44(1H,d),6.54(1H,d);m/z:MH+225.
方法26:4-(3-乙氧基-4-硝基-苯氧基)-1-甲基-哌啶
采用与方法24类似的方法制备标题化合物,不同之处在于用N-甲基-4-哌啶醇代替N,N-二甲基乙醇胺,得到黄色胶状的标题化合物(4.72g,67%); 1 H NMR:1.35(3H,t),1.71-1.62(2H,m),2.00-1.91(2H,m),2.20(5H,m),2.61(2H,m),4.20(2H,q),4.58(1H,sep.),6.68(1H,dd),6.76(1H,d),7.90(1H,d);m/z:MH+281.
方法27:2-乙氧基-4-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]苯胺
采用与方法25类似的方法制备标题化合物,不同之处在于将2-(3-乙氧基-4-硝基苯氧基)-N,N-二甲基乙胺(方法24)代之以4-(3-乙氧基-4-硝基-苯氧基)-1-甲基-哌啶(方法26),得到紫色胶状的标题化合物(3.94g,93%); 1 H NMR:1.32(3H,t),1.62-1.52(2H,m),1.89-1.81(2H,m),2.20-2.06(5H,m),2.62-2.55(2H,m),3.96(2H,q),4.12-4.03(1H,m),4.21(2H,s),6.33-6.28(1H,m),6.43(1H,d),6.53(1H,d);m/z:MH+251.
方法28:1-[(E)-2-(3-甲氧基-4-硝基-苯基)乙烯基]-4-甲基-哌嗪
将2-甲氧基-4-甲基-1-硝基-苯(12g)溶解在N,N,N′,N′-四甲基-1-[(2-甲基丙-2-基)氧基]甲二胺(Bredereck’s试剂,30mL)中并将该混合物加热至100℃并保持18小时。将该混合物真空浓缩,将残余物溶解在iPrOH(30mL)中。加入N-甲基哌嗪(14.4g),随后在110℃下将该混合物加热6小时。随后将该混合物真空浓缩,残余物用DME(220mL)研磨。将得到的固体过滤,用乙醚洗涤并干燥。该固体用DME重结晶,过滤并用冷DME和乙醚洗涤。将滤液浓缩沉淀出第二批产物,将其与最初一批合并,得到固体状的标题化合物(5.34g,27%); 1 H NMR:(300MHz)2.21(3H,s),2.36(4H,t),3.22(4H,t),3.89(3H,s),5.37(1H,d),6.85(1H,dd),6.97(1H,d),7.34(1H,d),7.76(1H,d).
方法29:1-[2-(3-甲氧基-4-硝基-苯基)乙基]-4-甲基-哌嗪
往搅拌的1-[(E)-2-(3-甲氧基-4-硝基-苯基)乙烯基]-4-甲基-哌嗪(方法28,2.77g)在DME(50mL)和冰乙酸(2.6mL)中的溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.23g)。在3小时后,将该混合物真空浓缩并加入2MNa2CO3水溶液。分离各相,水溶液部分用EtOAc萃取。合并的有机部分用水、随后盐水洗涤并干燥(MgSO4)。经SCX-2柱纯化,用水和MeOH洗涤,随后用7M NH3/MeOH洗脱,得到固体状的标题化合物(2.2g,79%); 1 H NMR:(300MHz)2.17(3H,s),2.35(4H,s),2.48(4H,s),2.55(2H,t),2.81(2H,t),3.91(3H,s),6.97(1H,dd),7.25(1H,dd),7.79(1H,d);m/z:MH+280.
方法30:2-甲氧基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]苯胺
在氢气气氛下,将1-[2-(3-甲氧基-4-硝基-苯基)乙基]-4-甲基-哌嗪(方法29,2.2g)和Pd/碳(0.3g)在EtOAc(50mL)和EtOH(50mL)中的悬浮液搅拌4小时。随后将该混合物过滤并真空浓缩,得到无色油状的标题化合物(1.7g,87%); 1 H NMR:(300MHz)2.17(3H,s),2.24-2.63(12H,m),3.78(3H,s),4.54(2H,s),6.52(2H,m),6.70(1H,s);m/z:MH+250.
方法31:4-[3-甲氧基-4-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基-氨基]苯基]-3,6-二氢
-2H-吡啶-1-甲酸苄酯
往在DME(210mL)和饱和NaHCO3水溶液(210mL)的混合物中的4-(三氟甲基磺酰基氧基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸苄酯(TetrahedronLett.2000,41(19),3705)(17.1g)和4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲氧基苯基-硼酸嚬哪醇酯(WO 00/017202的实施例1,第67页)(10.2g)中加入Pd(PPh3)4(0.66g)。将该混合物加热至80℃并保持16小时,随后冷却并用水(200mL)稀释。分离各相,水相用EtOAc(1x 250mL,1x 350mL)萃取。将合并的有机部分干燥(Na2SO4)并真空浓缩。经FCC纯化,使用20∶80至30∶70的EtOAc-异己烷洗脱,得到浅黄色液体状的标题化合物(11.81g,95%); 1 H NMR:1.47(9H,s),2.46-2.48(2H,m),3.61-3.65(2H,m),3.85(3H,s),4.08-4.12(2H,m),5.13(2H,s),6.13-6.17(1H,m),6.96-6.98(1H,m),7.05(1H,d),7.32-7.40(5H,m),7.68(1H,d),7.85(1H,s);m/z:MH+ 439.
方法32:N-[2-甲氧基-4-(4-哌啶基)苯基]氨基甲酸叔丁酯
在100℃、氢气气氛(10巴)下,将4-[3-甲氧基-4-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基氨基]-苯基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸苄酯(方法31,11.8g)和Pd/碳(0.1g)在EtOH(150mL)中的悬浮液加热20小时。将该混合物过滤并真空浓缩,得到无色液体状的标题化合物(8.49g,100%); 1 H NMR:1.46(9H,s),1.61-1.65(2H,m),1.74-1.78(2H,m),2.60-2.74(3H,m),3.12-3.16(2H,m),3.81(3H,s),6.74-6.76(1H,m),6.85(1H,d),7.56(1H,d),7.78(1H,s);m/z:MH+307.
方法33:N-[2-甲氧基-4-(1-甲基-4-哌啶基)苯基]氨基甲酸叔丁酯
往搅拌的N-[2-甲氧基-4-(4-哌啶基)-苯基]氨基甲酸叔丁酯(方法32,7.83g)在DCM(200mL)中的溶液中加入甲醛(37%重量,在水中)(2.3mL),随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(7.04g)。在16小时后,加入DCM(300mL)并分离各相。有机部分用饱和NaHCO3水溶液(2x500mL)洗涤,干燥(Na2SO4)并真空浓缩。经FCC纯化,使用2-4%(7NNH3/MeOH)/DCM洗脱,得到无色液状的标题化合物(6.0g,73%),将其静置结晶,得到白色固体;1H NMR:1.46(9H,s),1.64-1.73(4H,m),1.92-1.98(2H,m),2.20(3H,s),2.40-2.43(1H,m),2.84-2.88(2H,d),3.81(3H,s),6.74-6.77(1H,m),6.87(1H,d),7.54(1H,d),7.76(1H,s);m/z:MH+321.
方法34:2-甲氧基-4-(1-甲基-4-哌啶基)苯胺
往N-[2-甲氧基-4-(1-甲基-4-哌啶基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(方法33,5.99g)在MeOH(100mL)中的溶液中加入4.0M在二噁烷中的HCl(100mL)并将该混合物搅拌20小时。随后将该混合物真空浓缩,将得到的残余物溶解在MeOH和水中并经SCX-2纯化,用MeOH洗涤,随后用7N NH3/MeOH洗脱,得到黄色固体状的标题化合物(4.21g,70%); 1 H NMR:1.71-1.80(4H,m),2.34-2.46(6H,m),3.06-3.10(2H,m),3.76(3H,s),4.51(2H,br s),6.53-6.58(2H,m),6.67(1H,d);m/z:MH+221.
方法35:4-(2-氯-5-硝基嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在5℃下,经30分钟往搅拌的2,4-二氯-5-硝基嘧啶(4.85g)和DIPEA(3.30g)在EtOAc(75mL)中的溶液中滴加在EtOAc(25mL)中的4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.01g)。在室温下将得到的混合物搅拌16小时。随后该混合物依次用水、1M柠檬酸、随后饱和NaHCO3溶液洗涤,将有机相干燥(MgSO4),过滤并真空浓缩,得到黄色固体状的标题化合物(8.9g,99%); 1 H NMR:1.41(9H,s),1.61-1.74(2H,m),1.75-1.88(2H,m),2.77-3.00(2H,m),3.93-3.97(2H,m),4.33(1H,m),8.67(1H,d),9.03(1H,s);m/z:356和358(1×Cl).
方法36:4-[(5-氨基-2-氯嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
往氯化锡(II)二水合物(14.38g)在EtOAc(20mL)中的混合物中滴加4-(2-氯-5-硝基嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(方法35,5.7g)在EtOAc(100mL)中的溶液,同时保持温度在60℃。在60℃下将该混合物搅拌1小时。随后使用冰将该混合物冷却,随后通过滴加浓氨水碱化。将形成的沉淀滤除并用EtOAc洗涤。随后滤液用水洗涤,干燥(MgSO4)并真空浓缩,得到胶状的标题化合物(1.30g,25%); 1 H NMR:1.34(2H,m),1.42(9H,s),1.90(2H,m),2.90(2H,m),3.92(2H,m),4.04(1H,m),4.91(2H,s),6.60(1H,d),7.40(1H,s);m/z:MH-328和330(1×Cl).
方法37:2-氯-N
4
-哌啶-4-基嘧啶-4,5-二胺
往冷却(冰浴)的在EtOAc(20mL)中的4-[(5-氨基-2-氯嘧啶-4-基)氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(方法36,1.30g)和NaHCO3(1.0g)在水(10mL)中的混合物中滴加氯甲酸苯酯(0.75mL)在EtOAc(5mL)中的溶液。经1小时将反应混合物升至室温,随后将温度升至70℃继续保持2小时。在冷却后,将该混合物冷却,用EtOAc(100mL)稀释,用水和饱和盐水先后洗涤。将有机相干燥(MgSO4),过滤并蒸发,得到粗品,其经FCC纯化,用0-50%EtOAc/DCM洗脱,得到紫色固体状的标题化合物;(0.80g,57%);1H NMR:1.43(9H,m),1.74(2H,m),2.27(2H,m),2.87(2H,m),4.08(2H,m),4.38(1H,m),8.13(1H,s);m/z:352和354(1×Cl).
方法38:2-氯-7-甲基-9-哌啶-4-基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮4-甲基苯磺
酸盐
在惰性气氛下,往冷却(冰浴)的2-氯-N4-哌啶-4-基嘧啶-4,5-二胺(方法37,0.8g)在DMA(5mL)中的溶液中一次性加入碘甲烷(0.16mL)。分批加入NaH(0.1g),随后在5-10℃下将该混合物搅拌3小时。随后该混合物用冰、随后水(25mL)小心猝灭。加入异己烷(25mL)。产生沉淀。通过过滤收集沉淀,然后依次用水、异己烷洗涤,随后真空干燥,得到米色固体。在室温下将该固体与在THF(0.5mL)中的对-甲苯磺酸水合物(0.38g)搅拌3天。该混合物用乙醚(5mL)稀释,随后过滤。该固体用乙醚洗涤并真空干燥,得到标题化合物;(0.330g,75%);为米色固体; 1 H NMR:1.97(2H,m),2.29(3H,s),2.58(2H,m),3.14(2H,m),3.39(3H,s),3.44(2H,m),4.60(1H,m),7.12(2H,d),7.49(2H,d),8.39(1H,s),8.35-8.77(2H,m);m/z:MH+268,270(1×Cl).
方法39:2-氯-N-异丙基-5-硝基嘧啶-4-胺
采用与方法1类似的方法(使用异丙基胺代替环戊基胺),制备标题化合物;(22.57g,98%);浅褐色固体;m/z:(M-H)-=215;HPLCRt=2.12分钟
方法40:2-氯-N
4
-异丙基嘧啶-4,5-二胺
采用与方法2类似的方法(使用2-氯-N-异丙基-5-硝基嘧啶-4-胺(方法39)代替2-氯-N-环戊基-5-硝基-嘧啶-4-胺),制备标题化合物;(16.1g,89%);为紫色胶状物。 1 H NMR:(CDCl3)1.26(6H,d),2.04-2.97(2H,m),4.29-4.37(1H,m),4.91(1H,s),7.59(1H,s);m/z:MH+185,189(1×Cl).
方法41:2-氯-9-异丙基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
在冰/盐浴中将2-氯-N4-异丙基嘧啶-4,5-二胺(方法40,16.05g)在EtOAc(250mL)中与NaHCO3(21.67g)和水(100mL)搅拌。经10分钟滴加氯甲酸苯酯(16.18mL),随后将该混合物升至室温并搅拌过夜。随后在70℃下将该混合物加热1.5小时。在冷却后,加入EtOAc(200mL)。将有机层分离,用1M HCl(100mL)洗涤,干燥(MgSO4)并浓缩。所得固体用DCM(200mL)研磨,过滤并用DCM洗涤,得到标题化合物;(9.13g,50%);为浅褐色固体。滤液经FCC纯化,用在DCM中的(0-50%EtOAc)洗脱,得到更多的标题化合物;(1.70g,9%);为固体; 1 H NMR:1.48(6H,d),4.50-4.63(1H,m),8.12(1H,s),11.55(1H,s);m/z:MH+213,215(1×Cl).
方法42:2-氯-9-异丙基-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
采用与方法4类似的方法(使用2-氯-9-异丙基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(方法41)代替2-氯-9-环戊基-7H-嘌呤-8-酮),制备标题化合物;(8.5g,87%);为固体; 1 H NMR:1.48(6H,d),3.36(3H,s),4.55-4.68(1H,m),8.34(1H,s);m/z:MH+227,229(1×Cl).
Claims (14)
1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐
其中:
R1选自C1-4烷基、环丙基、环丙基甲基和环丁基;其中所述环丙基可被甲基任选取代;且其中R1可被一个或多个R5任选取代;
m为0或1;
R2选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、环戊烯基、环己烯基、氧杂环丁烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、氧杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基和氮杂环庚烷基;其中R2可在碳上被一个或多个R6任选取代;且其中如果R2包含环-NH-部分,则氮可被R7任选取代;
R3独立选自氟、氯、溴、氰基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、甲基、乙基、三氟甲基、乙烯基、乙炔基、环丙基、甲硫基、乙硫基、N-甲基氨基、N,N-二甲基氨基、氨基和甲基磺酰基氧基;
n为选自0-3的整数;其中R3的值可相同或不同;
R4为-L-R8或R9;
L选自亚乙炔基、亚乙烯基、环丙基和-X-C1-2亚烷基-;其中X为直接键、-O-、-S-、-NH-、-OS(O)2-、-N(CH3)-或-N(CH2R10)-;且其中L可在碳上被一个或多个氟任选取代;
R5为氰基或氟;
R6选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、N-(C1-3烷基)氨基、N,N-(C1-3烷基)2氨基、羟基、氨基、氟和氰基;
R7选自C1-3烷基、环丙基、C1-3烷酰基和C1-3烷基磺酰基;
R8和R10各自独立选自氯、溴、碘、氰基、硝基、巯基、磺基、羟基、羧基、氨基、氨基甲酰基、氨磺酰基、C2-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基氧基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基氧基、N,N-(C1-6烷基)2氨磺酰基氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-(C1-6烷基)2氨基、N-(C1-6烷酰基)-N-(R11)氨基、N-(C1-6烷氧基羰基)-N-(R12)氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N,N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N,N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、N-[(C1-6烷基)磺酰基]-N-(R13)氨基、(N,N-(R14)(R15)氨磺酰基)-N-(R16)氨基、3,3-(R17)(R18)-1-(R19)脲基、碳环基-R20-、杂环基-R21-和其中a为0-2的(C1-6烷基)-S(O)a-,其中R8和R10可在碳上被一个或多个R22任选取代;且其中如果所述杂环基具有-NH-部分,则氮可被R23任选取代;
R9选自羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、C3-6烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基、C3-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基、C3-6烷基硫基、C2-6烷基磺酰基氧基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基氧基、N,N-(C1-6烷基)2氨磺酰基氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C2-6烷基)氨基、N,N-(C2-6烷基)2氨基、N-(C1-6烷酰基)-N-(R24)氨基、N-(C1-6烷氧基羰基)-N-(R25)氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N,N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N,N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、N-[(C1-6烷基)磺酰基]-N-(R26)氨基、(N,N-(R27)(R28)氨磺酰基)-N-(R29)氨基、3,3-(R30)(R31)-1-(R32)脲基、C4-12碳环基-R33-和杂环基-R34-;其中R9可在碳上被一个或多个R35任选取代,且其中如果所述杂环基具有-NH-部分,则氮可被R36任选取代;
R22和R35独立选自卤代、氰基、硝基、巯基、磺基、羟基、羧基、氨基、氨基甲酰基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基氧基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基氧基、N,N-(C1-6烷基)2氨磺酰基氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-(C1-6烷基)2氨基、N-(C1-6烷酰基)-N-(R37)氨基、N-(C1-6烷氧基羰基)-N-(R38)氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N,N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N,N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、N-[(C1-6烷基)磺酰基]-N-(R39)氨基、(N,N-(R40)(R41)氨磺酰基)-N-(R42)氨基、3,3-(R43)(R44)-1-(R45)脲基、碳环基-R46-、杂环基-R47-和其中a为0-2的(C1-6烷基)-S(O)a-;其中R22和R35可在碳上被一个或多个R48任选取代;且其中如果所述杂环基具有-NH-部分,则氮可被R49任选取代;
R23和R36独立选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷酰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N,N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、氨磺酰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N,N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、碳环基-R50-、杂环基-R51-和其中a为1或2的(C1-6烷基)-S(O)a-;其中R23和R36可在碳上独立地被一个或多个R52任选取代;且其中如果所述杂环基包含-NH-部分,则氮可被R53任选取代;
R20和R21各自独立选自直接键、-O-、-N(R54)-、-C(O)-、-N(R55)C(O)-、-C(O)N(R56)-、-SO2N(R57)-、-N(R58)-C(O)-N(R59)-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-N(R60)S(O)2N(R61)-、-N(R62)SO2-和其中a为0-2的-S(O)a-;
R33和R34各自独立选自直接键、-O-、-N(R63)-、-C(O)-、-N(R64)C(O)-、-C(O)N(R65)-、-SO2N(R66)-、-N(R67)-C(O)-N(R68)-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-N(R69)S(O)2N(R70)-、-N(R71)SO2-和其中a为0-2的-S(O)a-;
R46和R47各自独立选自直接键、-O-、-N(R72)-、-C(O)-、-N(R73)C(O)-、-C(O)N(R74)-、-SO2N(R75)-、-N(R76)-C(O)-N(R77)-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-N(R78)S(O)2N(R79)-、-N(R80)SO2-和其中a为0-2的-S(O)a-;
R50和R51各自独立选自直接键、-C(O)-、-N(R81)C(O)-、-N(R82)SO2-、-O-C(O)-和其中a为1或2的-S(O)a-;
R48和R52各自独立选自氟、氯、氰基、硝基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、磺基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、乙烯基、甲氧基、乙氧基、甲酰基、乙酰基、乙酰氧基、N-甲基氨基、N-乙基氨基、N,N-二甲基氨基、N,N-二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲酰基氨基、N-乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N,N-二甲基氨基甲酰基、N,N-二乙基氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基氨基甲酰基、甲基硫基、乙基硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲基磺酰基、甲基磺酰基氧基、乙基磺酰基、乙基磺酰基氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N,N-二甲基氨磺酰基、N,N-二乙基氨磺酰基和N-乙基-N-甲基氨磺酰基;
R49和R53各自独立选自C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N,N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基;
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61和R62各自独立为氢或选自C1-3烷基和环丙基的基团,其中所述基团可在碳上被一个或多个R22任选取代;
R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R63、R64、R65、R66、R67、R68、R69、R70和R71各自独立为氢或选自C1-3烷基和环丙基的基团,其中所述基团可在碳上被一个或多个R35任选取代;
R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R72、R73、R74、R75、R76、R77、R78、R79和R80各自独立为氢或选自C1-3烷基和环丙基的基团,其中所述基团可在碳上被一个或多个R48任选取代;
R81和R82各自独立为氢或选自C1-3烷基和环丙基的基团,其中所述基团可在碳上被一个或多个R52任选取代;
其中式(I)化合物不为:
2-{[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-7-甲基-9-戊-3-基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮或
7-甲基-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-9-戊-3-基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮;
或其药学上可接受的盐。
2.权利要求1要求的式(I)化合物或其药学上可接受的盐,其中m为0。
3.权利要求1或2要求的式(I)化合物或其药学上可接受的盐,其中:
R1为C1-4烷基,其中R1可被一个或多个R5任选取代;和
R5为氰基。
4.权利要求1-3中任一项要求的式(I)化合物或其药学上可接受的盐,其中:
R2为C1-6烷基、C3-6环烷基或哌啶基。
5.权利要求1-4中任一项要求的式(I)化合物或其药学上可接受的盐,其中:
R3独立选自氟、氯、甲氧基、乙氧基和甲基。
6.权利要求1-5中任一项要求的式(I)化合物或其药学上可接受的盐,其中:
R4为-L-R8或R9;
L为-X-C1-2亚烷基-,其中X为直接键或-O-;
R8为N,N-(C1-6烷基)2氨基、碳环基或杂环基,且其中如果所述杂环基具有-NH-部分,则氮可被R23任选取代;
R9选自羧基、氨磺酰基、C3-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N,N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、N-[(C1-6烷基)磺酰基]氨基、C4-12碳环基-R33-和杂环基-R34-,其中R9可在碳上被一个或多个R35任选取代,且其中如果所述杂环基具有-NH-部分,则氮可被R36任选取代;
R35独立选自N,N-(C1-6烷基)2氨基和杂环基;其中如果所述杂环基具有-NH-部分,则氮可被R49任选取代;
R23和R36独立选自C1-6烷基和杂环基,其中R23和R36可在碳上独立地被一个或多个R52任选取代;且其中如果所述杂环基包含-NH-部分,则氮可被R53任选取代;
R33和R34各自独立选自直接键、-O-、-NH-、-C(O)-、-NH-C(O)-和-SO2-;
R52为甲氧基;和
R49和R53各自独立为C1-6烷基。
7.权利要求1要求的式(I)化合物或其药学上可接受的盐,其中:
m为0;
R1为C1-4烷基,其中R1可被一个或多个R5任选取代;
R5为氰基;
R2为C1-6烷基、C3-6环烷基或哌啶基;
R3独立选自氟、氯、甲氧基、乙氧基和甲基;
n为选自0-3的整数;其中R3的值可相同或不同;
R4为-L-R8或R9;
L为-X-C1-2亚烷基-,其中X为直接键或-O-;
R8为N,N-(C1-6烷基)2氨基、碳环基或杂环基,且其中如果所述杂环基具有-NH-部分,则氮可被R23任选取代;
R9选自羧基、氨磺酰基、C3-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N,N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、N-[(C1-6烷基)磺酰基]氨基、C4-12碳环基-R33-和杂环基-R34-,其中R9可在碳上被一个或多个R35任选取代,且其中如果所述杂环基具有-NH-部分,则氮可被R36任选取代;
R35独立选自N,N-(C1-6烷基)2氨基和杂环基;其中如果所述杂环基具有-NH-部分,则氮可被R49任选取代;
R23和R36独立选自C1-6烷基和杂环基,其中R23和R36可在碳上独立地被一个或多个R52任选取代;且其中如果所述杂环基包含-NH-部分,则氮可被R53任选取代;
R33和R34各自独立选自直接键、-O-、-NH-、-C(O)-、-NH-C(O)-和-SO2-;
R52为甲氧基;和
R49和R53各自独立为C1-6烷基。
8.权利要求1要求的式(I)化合物或其药学上可接受的盐,其中:
R1选自甲基、乙基和氰基甲基;
R2为异丙基、环戊基或哌啶-4-基;
m为0;
R3独立选自氟、氯、甲氧基、乙氧基和甲基;
n为选自0-2的整数;其中R3的值可相同或不同;
R4选自:N-(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基、氨磺酰基、甲磺酰基、4-甲基哌嗪-1-基、1-甲基哌啶-4-基氧基、吗啉-4-基、甲磺酰基氨基、吡咯烷-1-基羰基、N-(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基、(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基、[(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)氨基]羰基、N-(1-乙基哌啶-4-基)氨基甲酰基、4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基、2-羟基乙基、1-甲基哌啶-4-基氨基、4-(二甲基氨基)哌啶-1-基、哌啶-1-基、苄基(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基、2-(二甲基氨基)乙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、1-甲基哌啶-4-基、4-乙基哌嗪-1-基、羧基、(4-甲基哌嗪-1-基)羰基、4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基羰基、3-(咪唑-1-基)丙基氨基甲酰基、N-甲基-N-[(1-异丙基吡咯烷-3-基)甲基]-氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、N-甲基-N-(3-二甲基氨基丙基)氨基甲酰基、苯甲酰基、异丙氧基、苯氧基、3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基羰基、4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基羰基、4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基羰基、(4-二甲基氨基环己基)氨基甲酰基、[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]氨基甲酰基、吡咯烷-3-基氨基甲酰基、噁唑-5-基、N-[1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]氨基甲酰基、N-[4-(二甲基氨基)丁基]氨基甲酰基、N-[3-(二甲基氨基)丙基]氨基甲酰基、N-[2-(哌啶-1-基)乙基]氨基甲酰基、N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基甲酰基、N-[4-(吡咯烷-1-基)丁基]氨基甲酰基、N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基甲酰基和吡唑-1-基。
9.权利要求1要求的式(I)化合物或其药学上可接受的盐,其中:
式(I)化合物为式(IA)化合物:
其中:
R3为甲氧基或乙氧基;和
R1、R2、m和R4的值如权利要求1中定义。
10.权利要求9要求的为式(IA)的式(I)化合物或其药学上可接受的盐,其中:
R1选自甲基、乙基和氰基甲基;
R2为异丙基、环戊基或哌啶-4-基;
m为0;
R4选自:N-(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基、氨磺酰基、甲磺酰基、4-甲基哌嗪-1-基、1-甲基哌啶-4-基氧基、吗啉-4-基、甲磺酰基氨基、吡咯烷-1-基羰基、N-(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基、(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基、[(9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)氨基]羰基、N-(1-乙基哌啶-4-基)氨基甲酰基、4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基、2-羟基乙基、1-甲基哌啶-4-基氨基、4-(二甲基氨基)哌啶-1-基、哌啶-1-基、苄基(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基、2-(二甲基氨基)乙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、1-甲基哌啶-4-基、4-乙基哌嗪-1-基、羧基、(4-甲基哌嗪-1-基)羰基、4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基羰基、3-(咪唑-1-基)丙基氨基甲酰基、N-甲基-N-[(1-异丙基吡咯烷-3-基)甲基]-氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、N-甲基-N-(3-二甲基氨基丙基)氨基甲酰基、苯甲酰基、异丙氧基、苯氧基、3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基羰基、4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基羰基、4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基羰基、(4-二甲基氨基环己基)氨基甲酰基、[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]氨基甲酰基、吡咯烷-3-基氨基甲酰基、噁唑-5-基、N-[1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]氨基甲酰基、N-[4-(二甲基氨基)丁基]氨基甲酰基、N-[3-(二甲基氨基)丙基]氨基甲酰基、N-[2-(哌啶-1-基)乙基]氨基甲酰基、N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基甲酰基、N-[4-(吡咯烷-1-基)丁基]氨基甲酰基、N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基甲酰基和吡唑-1-基。
11.一种药用组合物,其包含与药学上可接受的辅料、稀释剂或载体混合的权利要求1-10中任一项要求的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
12.用作药物的权利要求1-10中任一项要求的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
13.权利要求1-10中任一项要求的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在温血动物如人中产生TTK抑制作用的药物中的用途。
14.权利要求1-10中任一项要求的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在温血动物如人中产生抗癌作用的药物中的用途。
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