CN108947782B - 一种溴氟多取代苯甲醛衍生物和制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种溴氟多取代苯甲醛衍生物和制备方法，是以2,6‑二氟‑4‑溴苯胺、N，N‑二甲基甲酰胺以及氰化亚铜作为原料反应，氮气保护下得到2，6‑二氟‑4‑氰基苯胺；2，6‑二氟‑4‑氰基苯胺与氢氧化钠反应，调节pH值后减压蒸发，得到3，5‑二氟‑4‑氨基苯甲酸；将其与无水乙醇和浓硫酸反应，得到3，5‑二氟‑4‑氨基苯甲酸乙酯，再与40％氢溴酸和溴化亚铜反应，得到3，5‑二氟‑4‑溴苯甲酸乙酯；加入硼氢化钠，反应得到3，5‑二氟‑4‑溴苯甲醇；将其在氯仿中与MnO2反应，得到最终产品3，5‑二氟‑4‑溴苯甲醛。

Description

一种溴氟多取代苯甲醛衍生物和制备方法
技术领域
本发明涉及医药中间体领域，具体涉及一种药物中间体3，5-二氟-4-溴苯甲醛的合成方法。
背景技术
苯甲醛及其衍生物是一类重要的化合物，具有较强的生物活性，广泛应用于医药、农药等领域，因此苯甲醛衍生物的合成受到了广泛关注，尤其是在医药中间体之中被广泛应用。CN99117201.9中给出了一种对氟苯甲醛法生产3-苯氧基-4-氟苯甲醛的方法；CN98111383.4中给出了对氟苯甲醛的生产方法；CN201410024602.0中给出了一种苯甲醛缩氨基硫脲衍生物及应用，这都是苯甲醛类衍生物应用和合成的示例，但是本申请提及的3，5-二氟-4-溴苯甲醛鲜少有作为医药中间体的应用出现，或者有文献或者资料公开出来。
由于该分子的特性，该方法不能推广到其他类似结构的合成中。这是由无数次试验得到的该制备方法的独创性、较高产率和较短反应时间的不可复制性决定的，其他路线基本无法有较高产率或者能够接受的反应时间。
发明内容
本发明主要是提供一种3，5-二氟-4-溴苯甲醛及其制备方法。该方法步骤清晰，浪费少，产率较高，节省原料，整体较为经济。出于药物制备的需要，现通过结构分析，对形如3，5-二氟-4-溴苯甲醛的化合物有需求，是进一步制备药物的重要中间体和桥梁，本申请所没有记载的是，围绕如何利用各种原料通过各种路线取试制该化合物，中间必然遇到的问题是成本问题、收率问题、时间问题、反应重复难度问题等，这些问题都困扰着该中间体的制备，成本问题首先是所使用的原料不能太贵，或者太难以取得，如果太贵或者还需要很多步骤获得，则据此制取该中间体是不可能实行的，因为毫无经济价值，收率问题也很重要，如果收率太低则合成路线也没有实际意义，本申请的路线的最终实际收率大于14.7％，通过精细操作还可更高些，实际上收率在可以接受的范围内，在精细操作下收率可以超过20％，有一定的经济性；时间问题也是困扰点，本申请所采取的路线不需要太多的反应时间，尽快操作则总体可以在72h之内完成，满足一般生产要求；反应的可重复性好，本申请的制备路线经历了多人共同进行的百次以上的重复，都保持了既定产率，可以该方法非常实用，应用性质稳定。
本发明的上述技术问题主要是通过下述技术方案得以解决的：
一种医药中间体化合物3，5-二氟-4-溴苯甲醛，其特征在于，具有式(1)所述结构：
Figure BDA0001765312780000021
一种如前所述的3，5-二氟-4-溴苯甲醛的制备方法，其特征在于包括如下步骤。
S1步骤：原料准备90-110g的2,6-二氟-4-溴苯胺、900-1100ml的N，N-二甲基甲酰胺中以及120-136g的氰化亚铜，选取一2L容积以上的四口瓶作为反应容器，通入氮气保护，将前述2,6-二氟-4-溴苯胺加入到全部置于四口瓶中的N，N-二甲基甲酰胺中，再加入全部氰化亚铜，回流18-22h，通过TLC检测确认反应完毕后，将反应混合物冷却到室温，准备大敞口容器承装2.5-3.5L的15％的氨水，将冷却后的反应混合物倒入，用适量乙酸乙酯萃取3-5次，合并有机相后用400-600ml的饱和食盐水洗涤三次，用90-110g的无水硫酸钠干燥，真空下浓缩至干，得到S1步骤产物粗品；将该S1步骤产物粗品用0.9-1.1L二氯甲烷溶解，加入100-200目硅胶140-160g，混合均匀后，旋蒸去除所有二氯甲烷，再用适量200-300目硅胶柱层析，用石油醚：乙酸乙酯＝10：1到3：1配比的洗脱剂洗脱，得到S1步骤产品2，6-二氟-4-氰基苯胺，常温下性状为黄色固体。
S2步骤：选取一2L容积以上的四口瓶作为反应容器，将22-28g的2，6-二氟-4-氰基苯胺完全溶于750-850ml的1M氢氧化钠溶液中，在四口瓶上安设回流冷凝管，并回流16-20h，通过TLC检测确认反应完毕后，冷却到室温，用1N盐酸调节体系酸碱度至PH＝7.5-8.5，待不再析出固体后，抽滤，将滤饼固体完全溶于450-550ml的乙酸乙酯中，用18-22g的无水硫酸钠干燥，减压蒸发掉溶剂，得到S2步骤产品3，5-二氟-4-氨基苯甲酸。
S3步骤：选取一2L容积以上的四口瓶作为反应容器，将18-22g的S2步骤产品3，5-二氟-4-氨基苯甲酸加入到350-450ml的无水乙醇中，然后滴入9-11ml浓硫酸，在四口瓶上安设回流冷凝管，并回流4-6h，通过TLC检测确认反应完毕后，将反应混合物冷却，待完全冷却至室温后浓缩，将残余物用250-350mL水溶解，使用饱和碳酸氢钠溶液调节PH至8-9.5之间，使用190-210ml的二氯甲烷萃取三次，无水硫酸钠干燥，减压蒸发掉溶剂，得到S3步骤产品3，5-二氟-4-氨基苯甲酸乙酯。
S4步骤：选取一2L容积以上的四口瓶作为反应容器，在0℃下，使16-20g的3，5-二氟-4-氨基苯甲酸乙酯溶于170-190ml的40％氢溴酸中，测定保持反应混合物在5℃以下，用8-10g亚硝酸钠溶解于55-65ml双蒸水中，滴加到该5℃以下的反应混合物之中，滴毕保温8-12分钟，待反应混合物降温到5℃以下，分批加入12.5-13.5g溴化亚铜，添加完毕后搅拌5分钟，通过TLC检测确认反应完毕后，加入250-350ml的双蒸水，搅拌1h，每次用180-220ml的乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用90-110ml的饱和食盐水洗1-3次，用适量无水硫酸钠干燥，浓缩得S4步骤粗品，将S4步骤粗品用过量二氯甲烷溶解后，加入28-32g的100-200目硅胶，再次浓缩后，用柱层析方式得到S4步骤产品3，5-二氟-4-溴苯甲酸乙酯。
S5步骤：将9-11g的3，5-二氟-4-溴苯甲酸乙酯完全溶解于190-210ml无水乙醇中，将混合物温度降至0-5℃，然后加入3-4g的硼氢化钠，用外界保温措施保持温度在0-5℃之间30-40min，通过TLC检测确认反应完毕后，倒入190-210ml的双蒸水中，每次利用90-110ml的二氯甲烷萃取两次，用适量无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，得S5步骤产物3，5-二氟-4-溴苯甲醇。
S6步骤：取6-7g的3，5-二氟-4-溴苯甲醇，完全溶解于120-140ml的氯仿中，再加入25-27g的二氧化锰，控制反应混合物处于室温下，反应过夜，通过TLC检测确认反应完毕后，抽滤，滤饼用90-110ml的氯仿洗涤，与滤液混合后一起减压蒸干溶剂，得最终产品3，5-二氟-4-溴苯甲醛。
优选地，前述所有试剂均为化学纯以上纯度，或者均为优级纯。所述水均为去离子水，优选地为双蒸水。
与现有技术相比，本发明的优点在于：以-二氟-4-溴苯胺、N，N-二甲基甲酰胺以及氰化亚铜作为原料反应，氮气保护下得到2，6-二氟-4-氰基苯胺；2，6-二氟-4-氰基苯胺与氢氧化钠反应，调节pH值后减压蒸发，得到3，5-二氟-4-氨基苯甲酸；将其与无水乙醇和浓硫酸反应，得到3，5-二氟-4-氨基苯甲酸乙酯，再与40％氢溴酸和溴化亚铜反应，得到3，5-二氟-4-溴苯甲酸乙酯；加入硼氢化钠，反应得到3，5-二氟-4-溴苯甲醇；将其在氯仿中与MnO2反应，得到最终产品3，5-二氟-4-溴苯甲醛。本文的S1步骤如果不是多次萃取精细操作，S4步骤如果不是多步保证在低温下操作，该方法的产率要低很多，实测低于8％，通过本发明的方法精细设计，不仅有效地实现了合成，且产率有望达到20％以上，经济价值较大，本发明通过对于过滤产物的反复精细操作，以及低温下操作，体现了极强的发明构思和创造性，取得了良好的制备效果，在现有技术中并无较为类似的公开信息可供借鉴，本发明方案具有独创性。该方法具有步骤清晰，浪费少，产率较高，时间短，节省原料且易于操作的优点。
附图说明
图1是本发明制备得到的3，5-二氟-4-溴苯甲醛的HNMR谱图。
具体实施方式
下面结合附图对本发明的优选实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征能更易于被本领域技术人员理解，从而对本发明的保护范围做出更为清楚明确的界定。本发明可以以许多不同的形式实施，而不应该被理解为限于在此阐述的实施例。相反，提供这些实施例，使得本公开将是彻底的和完整的，并且将把本发明的构思充分传达给本领域技术人员，本发明将仅由权利要求来限定。本发明提供的3，5-二氟-4-溴苯甲醛的制备方法，其工艺路线如下：
Figure BDA0001765312780000041
其合成方法可以简述如下：是以-二氟-4-溴苯胺、N，N-二甲基甲酰胺以及氰化亚铜作为原料反应，氮气保护下得到2，6-二氟-4-氰基苯胺；2，6-二氟-4-氰基苯胺与氢氧化钠反应，调节pH值后减压蒸发，得到3，5-二氟-4-氨基苯甲酸；将其与无水乙醇和浓硫酸反应，得到3，5-二氟-4-氨基苯甲酸乙酯，再与40％氢溴酸和溴化亚铜反应，得到3，5-二氟-4-溴苯甲酸乙酯；加入硼氢化钠，反应得到3，5-二氟-4-溴苯甲醇；将其在氯仿中与MnO2反应，得到最终产品3，5-二氟-4-溴苯甲醛。
实施例1
S1步骤：原料准备90g的2,6-二氟-4-溴苯胺、900ml的N，N-二甲基甲酰胺中以及124g的氰化亚铜，选取一2L容积的四口瓶作为反应容器，通入氮气保护，将前述2,6-二氟-4-溴苯胺加入到全部置于四口瓶中的N，N-二甲基甲酰胺中，再加入全部氰化亚铜，回流18h，通过TLC检测确认反应完毕后，将反应混合物冷却到室温，准备大敞口容器承装2.5L的15％的氨水，将冷却后的反应混合物倒入，用适量乙酸乙酯萃取3次，合并有机相后用400ml的饱和食盐水洗涤三次，用90g的无水硫酸钠干燥，真空下浓缩至干，得到S1步骤产物粗品；将该S1步骤产物粗品用0.9L二氯甲烷溶解，加入100-200目硅胶140g，混合均匀后，旋蒸去除所有二氯甲烷，再用适量200-300目硅胶柱层析，用石油醚：乙酸乙酯＝10：1到3：1配比的洗脱剂洗脱，得到S1步骤产品2，6-二氟-4-氰基苯胺，常温下性状为黄色固体。
S2步骤：选取一2L容积的四口瓶作为反应容器，将22g的2，6-二氟-4-氰基苯胺完全溶于750ml的1M氢氧化钠溶液中，在四口瓶上安设回流冷凝管，并回流16h，通过TLC检测确认反应完毕后，冷却到室温，用1N盐酸调节体系酸碱度至PH＝7.5，待不再析出固体后，抽滤，将滤饼固体完全溶于450ml的乙酸乙酯中，用18g的无水硫酸钠干燥，减压蒸发掉溶剂，得到S2步骤产品3，5-二氟-4-氨基苯甲酸。
S3步骤：选取一2L容积的四口瓶作为反应容器，将18g的S2步骤产品3，5-二氟-4-氨基苯甲酸加入到350ml的无水乙醇中，然后滴入9ml浓硫酸，在四口瓶上安设回流冷凝管，并回流4h，通过TLC检测确认反应完毕后，将反应混合物冷却，待完全冷却至室温后浓缩，将残余物用250mL水溶解，使用饱和碳酸氢钠溶液调节PH至8-8.5之间，使用190ml的二氯甲烷萃取三次，无水硫酸钠干燥，减压蒸发掉溶剂，得到S3步骤产品3，5-二氟-4-氨基苯甲酸乙酯。
S4步骤：选取一2L容积的四口瓶作为反应容器，在0℃下，使16g的3，5-二氟-4-氨基苯甲酸乙酯溶于170ml的40％氢溴酸中，测定保持反应混合物在5℃以下，用8g亚硝酸钠溶解于55ml双蒸水中，滴加到该5℃以下的反应混合物之中，滴毕保温8分钟，待反应混合物降温到5℃以下，分批加入12.5g溴化亚铜，添加完毕后搅拌5分钟，通过TLC检测确认反应完毕后，加入250ml的双蒸水，搅拌1h，每次用180ml的乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用90ml的饱和食盐水洗1次，用适量无水硫酸钠干燥，浓缩得S4步骤粗品，将S4步骤粗品用过量二氯甲烷溶解后，加入28g的100-200目硅胶，再次浓缩后，用柱层析方式得到S4步骤产品3，5-二氟-4-溴苯甲酸乙酯。
S5步骤：将9g的3，5-二氟-4-溴苯甲酸乙酯完全溶解于190ml无水乙醇中，将混合物温度降至0-5℃，然后加入3g的硼氢化钠，用外界保温措施保持温度在0-5℃之间30min，通过TLC检测确认反应完毕后，倒入190ml的双蒸水中，每次利用90ml的二氯甲烷萃取两次，用适量无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，得S5步骤产物3，5-二氟-4-溴苯甲醇。
S6步骤：取6g的3，5-二氟-4-溴苯甲醇，完全溶解于120ml的氯仿中，再加入25g的二氧化锰，控制反应混合物处于室温下，反应过夜，通过TLC检测确认反应完毕后，抽滤，滤饼用90ml的氯仿洗涤，与滤液混合后一起减压蒸干溶剂，得最终产品3，5-二氟-4-溴苯甲醛。
实施例2
S1步骤：原料准备100g的2,6-二氟-4-溴苯胺、1000ml的N，N-二甲基甲酰胺中以及128g的氰化亚铜，选取一2.5L容积的四口瓶作为反应容器，通入氮气保护，将前述2,6-二氟-4-溴苯胺加入到全部置于四口瓶中的N，N-二甲基甲酰胺中，再加入全部氰化亚铜，回流20h，通过TLC检测确认反应完毕后，将反应混合物冷却到室温，准备大敞口容器承装3L的15％的氨水，将冷却后的反应混合物倒入，用适量乙酸乙酯萃取4次，合并有机相后用500ml的饱和食盐水洗涤三次，用100g的无水硫酸钠干燥，真空下浓缩至干，得到S1步骤产物粗品；将该S1步骤产物粗品用1L二氯甲烷溶解，加入100-200目硅胶150g，混合均匀后，旋蒸去除所有二氯甲烷，再用适量200-300目硅胶柱层析，用石油醚：乙酸乙酯＝10：1到3：1配比的洗脱剂洗脱，得到S1步骤产品2，6-二氟-4-氰基苯胺，常温下性状为黄色固体。
S2步骤：选取一2.5L容积的四口瓶作为反应容器，将25g的2，6-二氟-4-氰基苯胺完全溶于800ml的1M氢氧化钠溶液中，在四口瓶上安设回流冷凝管，并回流18h，通过TLC检测确认反应完毕后，冷却到室温，用1N盐酸调节体系酸碱度至PH＝8，待不再析出固体后，抽滤，将滤饼固体完全溶于500ml的乙酸乙酯中，用20g的无水硫酸钠干燥，减压蒸发掉溶剂，得到S2步骤产品3，5-二氟-4-氨基苯甲酸。
S3步骤：选取一2.5L容积的四口瓶作为反应容器，将20g的S2步骤产品3，5-二氟-4-氨基苯甲酸加入到400ml的无水乙醇中，然后滴入10ml浓硫酸，在四口瓶上安设回流冷凝管，并回流5h，通过TLC检测确认反应完毕后，将反应混合物冷却，待完全冷却至室温后浓缩，将残余物用300mL水溶解，使用饱和碳酸氢钠溶液调节PH至8.5-9之间，使用200ml的二氯甲烷萃取三次，无水硫酸钠干燥，减压蒸发掉溶剂，得到S3步骤产品3，5-二氟-4-氨基苯甲酸乙酯。
S4步骤：选取一2.5L容积的四口瓶作为反应容器，在0℃下，使18g的3，5-二氟-4-氨基苯甲酸乙酯溶于180ml的40％氢溴酸中，测定保持反应混合物在5℃以下，用9g亚硝酸钠溶解于60ml双蒸水中，滴加到该5℃以下的反应混合物之中，滴毕保温10分钟，待反应混合物降温到5℃以下，分批加入13g溴化亚铜，添加完毕后搅拌5分钟，通过TLC检测确认反应完毕后，加入300ml的双蒸水，搅拌1h，每次用200ml的乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用100ml的饱和食盐水洗2次，用适量无水硫酸钠干燥，浓缩得S4步骤粗品，将S4步骤粗品用过量二氯甲烷溶解后，加入30g的100-200目硅胶，再次浓缩后，用柱层析方式得到S4步骤产品3，5-二氟-4-溴苯甲酸乙酯。
S5步骤：将10g的3，5-二氟-4-溴苯甲酸乙酯完全溶解于200ml无水乙醇中，将混合物温度降至0-5℃，然后加入3.5g的硼氢化钠，用外界保温措施保持温度在0-5℃之间35min，通过TLC检测确认反应完毕后，倒入200ml的双蒸水中，每次利用100ml的二氯甲烷萃取两次，用适量无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，得S5步骤产物3，5-二氟-4-溴苯甲醇。
S6步骤：取6.5g的3，5-二氟-4-溴苯甲醇，完全溶解于130ml的氯仿中，再加入26g的二氧化锰，控制反应混合物处于室温下，反应过夜，通过TLC检测确认反应完毕后，抽滤，滤饼用100ml的氯仿洗涤，与滤液混合后一起减压蒸干溶剂，得最终产品3，5-二氟-4-溴苯甲醛。
实施例3
S1步骤：原料准备110g的2,6-二氟-4-溴苯胺、1100ml的N，N-二甲基甲酰胺中以及132g的氰化亚铜，选取一3L容积的四口瓶作为反应容器，通入氮气保护，将前述2,6-二氟-4-溴苯胺加入到全部置于四口瓶中的N，N-二甲基甲酰胺中，再加入全部氰化亚铜，回流22h，通过TLC检测确认反应完毕后，将反应混合物冷却到室温，准备大敞口容器承装3.5L的15％的氨水，将冷却后的反应混合物倒入，用适量乙酸乙酯萃取5次，合并有机相后用600ml的饱和食盐水洗涤三次，用110g的无水硫酸钠干燥，真空下浓缩至干，得到S1步骤产物粗品；将该S1步骤产物粗品用1.1L二氯甲烷溶解，加入100-200目硅胶160g，混合均匀后，旋蒸去除所有二氯甲烷，再用适量200-300目硅胶柱层析，用石油醚：乙酸乙酯＝10：1到3：1配比的洗脱剂洗脱，得到S1步骤产品2，6-二氟-4-氰基苯胺，常温下性状为黄色固体。
S2步骤：选取一3L容积的四口瓶作为反应容器，将28g的2，6-二氟-4-氰基苯胺完全溶于850ml的1M氢氧化钠溶液中，在四口瓶上安设回流冷凝管，并回流20h，通过TLC检测确认反应完毕后，冷却到室温，用1N盐酸调节体系酸碱度至PH＝8.5，待不再析出固体后，抽滤，将滤饼固体完全溶于550ml的乙酸乙酯中，用22g的无水硫酸钠干燥，减压蒸发掉溶剂，得到S2步骤产品3，5-二氟-4-氨基苯甲酸。
S3步骤：选取一3L容积的四口瓶作为反应容器，将22g的S2步骤产品3，5-二氟-4-氨基苯甲酸加入到450ml的无水乙醇中，然后滴入11ml浓硫酸，在四口瓶上安设回流冷凝管，并回流6h，通过TLC检测确认反应完毕后，将反应混合物冷却，待完全冷却至室温后浓缩，将残余物用350mL水溶解，使用饱和碳酸氢钠溶液调节PH至9-9.5之间，使用210ml的二氯甲烷萃取三次，无水硫酸钠干燥，减压蒸发掉溶剂，得到S3步骤产品3，5-二氟-4-氨基苯甲酸乙酯。
S4步骤：选取一3L容积的四口瓶作为反应容器，在0℃下，使20g的3，5-二氟-4-氨基苯甲酸乙酯溶于190ml的40％氢溴酸中，测定保持反应混合物在5℃以下，用10g亚硝酸钠溶解于65ml双蒸水中，滴加到该5℃以下的反应混合物之中，滴毕保温12分钟，待反应混合物降温到5℃以下，分批加入13.5g溴化亚铜，添加完毕后搅拌5分钟，通过TLC检测确认反应完毕后，加入350ml的双蒸水，搅拌1h，每次用220ml的乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用110ml的饱和食盐水洗3次，用适量无水硫酸钠干燥，浓缩得S4步骤粗品，将S4步骤粗品用过量二氯甲烷溶解后，加入32g的100-200目硅胶，再次浓缩后，用柱层析方式得到S4步骤产品3，5-二氟-4-溴苯甲酸乙酯。
S5步骤：将11g的3，5-二氟-4-溴苯甲酸乙酯完全溶解于210ml无水乙醇中，将混合物温度降至0-5℃，然后加入4g的硼氢化钠，用外界保温措施保持温度在0-5℃之间40min，通过TLC检测确认反应完毕后，倒入210ml的双蒸水中，每次利用110ml的二氯甲烷萃取两次，用适量无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，得S5步骤产物3，5-二氟-4-溴苯甲醇。
S6步骤：取7g的3，5-二氟-4-溴苯甲醇，完全溶解于140ml的氯仿中，再加入27g的二氧化锰，控制反应混合物处于室温下，反应过夜，通过TLC检测确认反应完毕后，抽滤，滤饼用110ml的氯仿洗涤，与滤液混合后一起减压蒸干溶剂，得最终产品3，5-二氟-4-溴苯甲醛。
实施例4
步骤S1：氮气保护下，将2,6-二氟-4-溴苯胺100g加入到N，N-二甲基甲酰胺1000mL中，再加入氰化亚铜128g，回流20h，TLC检测反应完毕，冷却到室温，倒入15％的氨水溶液3L中，以保证溶液显碱性，乙酸乙酯萃取1L*3，饱和食盐水500mL*3洗有机相，无水硫酸钠100g干燥有机相，然后用在真空下浓缩至干得粗品105g。将粗品溶解于1L二氯甲烷中，然后加入100-200目硅胶150g，混合均匀后，旋掉二氯甲烷，得到的混合物用200-300目硅胶柱层析得产品，洗脱剂用石油醚：乙酸乙酯＝10：1到3：1得产品2，6-二氟-4-氰基苯胺60g黄色固体。产率为81％。
步骤S2：将2，6-二氟-4-氰基苯胺25克溶于1M氢氧化钠溶液800mL中，回流18h，TLC薄层色谱检测反应完毕，冷却到室温，用1N盐酸调体系至PH＝8，析出大量固体，抽滤，固体溶于乙酸乙酯500mL中，无水硫酸钠20g干燥，浓缩送得产品浅黄色固体20.2g。收率为71.4％。
步骤S3：将3，5-二氟-4-氨基苯甲酸20克加入到乙醇400mL中，然后滴入浓硫酸10mL，回流5h，TLC薄层色谱检测反应完毕，体系冷却，然后浓缩，将残余物溶于300mL水中，然后饱和碳酸氢钠溶液调PH至8-9，二氯甲烷萃取三次200mLX3，无水硫酸钠干燥，浓缩。得产品19.9克，收率86％。
步骤S4：0度将3，5-二氟-4-氨基苯甲酸乙酯18克溶于40％氢溴酸180mL中，5度以下滴加亚硝酸钠溶液9g亚硝酸钠溶于60mL水中，滴毕保温10分钟，5度以下分批加入溴化亚铜12.9克，加毕搅拌5分钟，TLC检测反应完毕，加入双蒸水300mL，搅拌1h，乙酸乙酯萃取200mL X2，合并有机相，然后用饱和食盐水100mL洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品21g。然后用二氯甲烷溶解后，加入100-200目硅胶30克，再浓缩后用柱层析得产品3，5-二氟-4-溴苯甲酸乙酯12克，收率50％。
步骤S5：将3，5-二氟-4-溴苯甲酸乙酯10克溶于无水乙醇200mL中，0-5℃分批加入硼氢化钠3.5克，加毕，保温0-5℃30分钟，TLC检测反应完毕，倒入水200mL中，二氯甲烷100mLX2萃取两次，无水硫酸钠干燥，浓缩。得3，5-二氟-4-溴苯甲醇6.5克，收率78％。
步骤S6：将3，5-二氟-4-溴苯甲醇6.5克溶于氯仿130mL中，然后加入二氧化锰26克，室温反应过夜，TLC检测反应完毕，抽滤，固体用氯仿100mL洗，滤液浓缩。得产品3，5-二氟-4-溴苯甲醛5克。收率为76％。
一种医药中间体的应用，其具体用实施例1-3任意一个制备的3，5-二氟-4-溴苯甲醛用作医药中间体以制备药物，用于其他以异喹啉为基础或者为中间过度物质的药物的制备。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何不经过创造性劳动想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求书所限定的保护范围为准。

Claims (4)

1.一种3，5-二氟-4-溴苯甲醛的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
S1步骤：原料准备90-110g的2,6-二氟-4-溴苯胺、900-1100mL的N，N-二甲基甲酰胺以及120-136g的氰化亚铜，选取一2L容积以上的四口瓶作为反应容器，通入氮气保护，将前述2,6-二氟-4-溴苯胺加入到全部置于四口瓶中的N，N-二甲基甲酰胺中，再加入全部氰化亚铜，回流18-22h，通过TLC检测确认反应完毕后，将反应混合物冷却到室温，准备大敞口容器承装2.5-3.5L的15％的氨水，将冷却后的反应混合物倒入，用适量乙酸乙酯萃取3-5次，合并有机相后用400-600mL的饱和食盐水洗涤三次，用90-110g的无水硫酸钠干燥，真空下浓缩至干，得到S1步骤产物粗品；将该S1步骤产物粗品用0.9-1.1L二氯甲烷溶解，加入100-200目硅胶140-160g，混合均匀后，旋蒸去除所有二氯甲烷，再用适量200-300目硅胶柱层析，用石油醚：乙酸乙酯＝10：1到3：1配比的洗脱剂洗脱，得到S1步骤产品2，6-二氟-4-氰基苯胺，常温下性状为黄色固体；
S2步骤：选取一2L容积以上的四口瓶作为反应容器，将22-28g的2，6-二氟-4-氰基苯胺完全溶于750-850mL的1M氢氧化钠溶液中，在四口瓶上安设回流冷凝管，并回流16-20h，通过TLC检测确认反应完毕后，冷却到室温，用1N盐酸调节体系酸碱度至pH ＝7.5-8.5，待不再析出固体后，抽滤，将滤饼固体完全溶于450-550mL的乙酸乙酯中，用18-22g的无水硫酸钠干燥，减压蒸发掉溶剂，得到S2步骤产品3，5-二氟-4-氨基苯甲酸；
S3步骤：选取一2L容积以上的四口瓶作为反应容器，将18-22g的S2步骤产品3，5-二氟-4-氨基苯甲酸加入到350-450mL的无水乙醇中，然后滴入9-11mL浓硫酸，在四口瓶上安设回流冷凝管，并回流4-6h，通过TLC检测确认反应完毕后，将反应混合物冷却，待完全冷却至室温后浓缩，将残余物用250-350mL水溶解，使用饱和碳酸氢钠溶液调节pH 至8-9.5之间，使用190-210mL的二氯甲烷萃取三次，无水硫酸钠干燥，减压蒸发掉溶剂，得到S3步骤产品3，5-二氟-4-氨基苯甲酸乙酯；
S4步骤：选取一2L容积以上的四口瓶作为反应容器，在0℃下，使16-20g的3，5-二氟-4-氨基苯甲酸乙酯溶于170-190mL的40％氢溴酸中，测定保持反应混合物在5℃以下，用8-10g亚硝酸钠溶解于55-65mL双蒸水中，滴加到该5℃以下的反应混合物之中，滴毕保温8-12分钟，待反应混合物降温到5℃以下，分批加入12.5-13.5g溴化亚铜，添加完毕后搅拌5分钟，通过TLC检测确认反应完毕后，加入250-350mL的双蒸水，搅拌1h，每次用180-220mL的乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用90-110mL的饱和食盐水洗1-3次，用适量无水硫酸钠干燥，浓缩得S4步骤粗品，将S4步骤粗品用过量二氯甲烷溶解后，加入28-32g的100-200目硅胶，再次浓缩后，用柱层析方式得到S4步骤产品3，5-二氟-4-溴苯甲酸乙酯；
S5步骤：将9-11g的3，5-二氟-4-溴苯甲酸乙酯完全溶解于190-210mL无水乙醇中，将混合物温度降至0-5℃，然后加入3-4g的硼氢化钠，用外界保温措施保持温度在0-5℃之间30-40min，通过TLC检测确认反应完毕后，倒入190-210mL的双蒸水中，每次利用90-110mL的二氯甲烷萃取两次，用适量无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，得S5步骤产物3，5-二氟-4-溴苯甲醇；
S6步骤：取6-7g的3，5-二氟-4-溴苯甲醇，完全溶解于120-140mL的氯仿中，再加入25-27g的二氧化锰，控制反应混合物处于室温下，反应过夜，通过TLC检测确认反应完毕后，抽滤，滤饼用90-110mL的氯仿洗涤，与滤液混合后一起减压蒸干溶剂，得最终产品3，5-二氟-4-溴苯甲醛。
2.一种如权利要求1所述的3，5-二氟-4-溴苯甲醛的制备方法，其特征在于，所述S1-S6步骤具体为：
S1步骤：原料准备90g的2,6-二氟-4-溴苯胺、900mL的N，N-二甲基甲酰胺以及124g的氰化亚铜，选取一2L容积的四口瓶作为反应容器，通入氮气保护，将前述2,6-二氟-4-溴苯胺加入到全部置于四口瓶中的N，N-二甲基甲酰胺中，再加入全部氰化亚铜，回流18h，通过TLC检测确认反应完毕后，将反应混合物冷却到室温，准备大敞口容器承装2.5L的15％的氨水，将冷却后的反应混合物倒入，用适量乙酸乙酯萃取3次，合并有机相后用400mL的饱和食盐水洗涤三次，用90g的无水硫酸钠干燥，真空下浓缩至干，得到S1步骤产物粗品；将该S1步骤产物粗品用0.9L二氯甲烷溶解，加入100-200目硅胶140g，混合均匀后，旋蒸去除所有二氯甲烷，再用适量200-300目硅胶柱层析，用石油醚：乙酸乙酯＝10：1到3：1配比的洗脱剂洗脱，得到S1步骤产品2，6-二氟-4-氰基苯胺，常温下性状为黄色固体；
S2步骤：选取一2L容积的四口瓶作为反应容器，将22g的2，6-二氟-4-氰基苯胺完全溶于750mL的1M氢氧化钠溶液中，在四口瓶上安设回流冷凝管，并回流16h，通过TLC检测确认反应完毕后，冷却到室温，用1N盐酸调节体系酸碱度至pH ＝7.5，待不再析出固体后，抽滤，将滤饼固体完全溶于450mL的乙酸乙酯中，用18g的无水硫酸钠干燥，减压蒸发掉溶剂，得到S2步骤产品3，5-二氟-4-氨基苯甲酸；
S3步骤：选取一2L容积的四口瓶作为反应容器，将18g的S2步骤产品3，5-二氟-4-氨基苯甲酸加入到350mL的无水乙醇中，然后滴入9mL浓硫酸，在四口瓶上安设回流冷凝管，并回流4h，通过TLC检测确认反应完毕后，将反应混合物冷却，待完全冷却至室温后浓缩，将残余物用250mL水溶解，使用饱和碳酸氢钠溶液调节pH 至8-8.5之间，使用190mL的二氯甲烷萃取三次，无水硫酸钠干燥，减压蒸发掉溶剂，得到S3步骤产品3，5-二氟-4-氨基苯甲酸乙酯；
S4步骤：选取一2L容积的四口瓶作为反应容器，在0℃下，使16g的3，5-二氟-4-氨基苯甲酸乙酯溶于170mL的40％氢溴酸中，测定保持反应混合物在5℃以下，用8g亚硝酸钠溶解于55mL双蒸水中，滴加到该5℃以下的反应混合物之中，滴毕保温8分钟，待反应混合物降温到5℃以下，分批加入12.5g溴化亚铜，添加完毕后搅拌5分钟，通过TLC检测确认反应完毕后，加入250mL的双蒸水，搅拌1h，每次用180mL的乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用90mL的饱和食盐水洗1次，用适量无水硫酸钠干燥，浓缩得S4步骤粗品，将S4步骤粗品用过量二氯甲烷溶解后，加入28g的100-200目硅胶，再次浓缩后，用柱层析方式得到S4步骤产品3，5-二氟-4-溴苯甲酸乙酯；
S5步骤：将9g的3，5-二氟-4-溴苯甲酸乙酯完全溶解于190mL无水乙醇中，将混合物温度降至0-5℃，然后加入3g的硼氢化钠，用外界保温措施保持温度在0-5℃之间30min，通过TLC检测确认反应完毕后，倒入190mL的双蒸水中，每次利用90mL的二氯甲烷萃取两次，用适量无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，得S5步骤产物3，5-二氟-4-溴苯甲醇；
S6步骤：取6g的3，5-二氟-4-溴苯甲醇，完全溶解于120mL的氯仿中，再加入25g的二氧化锰，控制反应混合物处于室温下，反应过夜，通过TLC检测确认反应完毕后，抽滤，滤饼用90mL的氯仿洗涤，与滤液混合后一起减压蒸干溶剂，得最终产品3，5-二氟-4-溴苯甲醛。
3.一种如权利要求1所述的3，5-二氟-4-溴苯甲醛的制备方法，其特征在于，所述S1-S6步骤具体为：
S1步骤：原料准备100g的2,6-二氟-4-溴苯胺、1000mL的N，N-二甲基甲酰胺以及128g的氰化亚铜，选取一2.5L容积的四口瓶作为反应容器，通入氮气保护，将前述2,6-二氟-4-溴苯胺加入到全部置于四口瓶中的N，N-二甲基甲酰胺中，再加入全部氰化亚铜，回流20h，通过TLC检测确认反应完毕后，将反应混合物冷却到室温，准备大敞口容器承装3L的15％的氨水，将冷却后的反应混合物倒入，用适量乙酸乙酯萃取4次，合并有机相后用500mL的饱和食盐水洗涤三次，用100g的无水硫酸钠干燥，真空下浓缩至干，得到S1步骤产物粗品；将该S1步骤产物粗品用1L二氯甲烷溶解，加入100-200目硅胶150g，混合均匀后，旋蒸去除所有二氯甲烷，再用适量200-300目硅胶柱层析，用石油醚：乙酸乙酯＝10：1到3：1配比的洗脱剂洗脱，得到S1步骤产品2，6-二氟-4-氰基苯胺，常温下性状为黄色固体；
S2步骤：选取一2.5L容积的四口瓶作为反应容器，将25g的2，6-二氟-4-氰基苯胺完全溶于800mL的1M氢氧化钠溶液中，在四口瓶上安设回流冷凝管，并回流18h，通过TLC检测确认反应完毕后，冷却到室温，用1N盐酸调节体系酸碱度至pH ＝8，待不再析出固体后，抽滤，将滤饼固体完全溶于500mL的乙酸乙酯中，用20g的无水硫酸钠干燥，减压蒸发掉溶剂，得到S2步骤产品3，5-二氟-4-氨基苯甲酸；
S3步骤：选取一2.5L容积的四口瓶作为反应容器，将20g的S2步骤产品3，5-二氟-4-氨基苯甲酸加入到400mL的无水乙醇中，然后滴入10mL浓硫酸，在四口瓶上安设回流冷凝管，并回流5h，通过TLC检测确认反应完毕后，将反应混合物冷却，待完全冷却至室温后浓缩，将残余物用300mL水溶解，使用饱和碳酸氢钠溶液调节pH 至8.5-9之间，使用200mL的二氯甲烷萃取三次，无水硫酸钠干燥，减压蒸发掉溶剂，得到S3步骤产品3，5-二氟-4-氨基苯甲酸乙酯；
S4步骤：选取一2.5L容积的四口瓶作为反应容器，在0℃下，使18g的3，5-二氟-4-氨基苯甲酸乙酯溶于180mL的40％氢溴酸中，测定保持反应混合物在5℃以下，用9g亚硝酸钠溶解于60mL双蒸水中，滴加到该5℃以下的反应混合物之中，滴毕保温10分钟，待反应混合物降温到5℃以下，分批加入13g溴化亚铜，添加完毕后搅拌5分钟，通过TLC检测确认反应完毕后，加入300mL的双蒸水，搅拌1h，每次用200mL的乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用100mL的饱和食盐水洗2次，用适量无水硫酸钠干燥，浓缩得S4步骤粗品，将S4步骤粗品用过量二氯甲烷溶解后，加入30g的100-200目硅胶，再次浓缩后，用柱层析方式得到S4步骤产品3，5-二氟-4-溴苯甲酸乙酯；
S5步骤：将10g的3，5-二氟-4-溴苯甲酸乙酯完全溶解于200mL无水乙醇中，将混合物温度降至0-5℃，然后加入3.5g的硼氢化钠，用外界保温措施保持温度在0-5℃之间35min，通过TLC检测确认反应完毕后，倒入200mL的双蒸水中，每次利用100mL的二氯甲烷萃取两次，用适量无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，得S5步骤产物3，5-二氟-4-溴苯甲醇；
S6步骤：取6.5g的3，5-二氟-4-溴苯甲醇，完全溶解于130mL的氯仿中，再加入26g的二氧化锰，控制反应混合物处于室温下，反应过夜，通过TLC检测确认反应完毕后，抽滤，滤饼用100mL的氯仿洗涤，与滤液混合后一起减压蒸干溶剂，得最终产品3，5-二氟-4-溴苯甲醛。
4.一种如权利要求1所述的3，5-二氟-4-溴苯甲醛的制备方法，其特征在于，所述S1-S6步骤具体为：
S1步骤：原料准备110g的2,6-二氟-4-溴苯胺、1100mL的N，N-二甲基甲酰胺以及132g的氰化亚铜，选取一3L容积的四口瓶作为反应容器，通入氮气保护，将前述2,6-二氟-4-溴苯胺加入到全部置于四口瓶中的N，N-二甲基甲酰胺中，再加入全部氰化亚铜，回流22h，通过TLC检测确认反应完毕后，将反应混合物冷却到室温，准备大敞口容器承装3.5L的15％的氨水，将冷却后的反应混合物倒入，用适量乙酸乙酯萃取5次，合并有机相后用600mL的饱和食盐水洗涤三次，用110g的无水硫酸钠干燥，真空下浓缩至干，得到S1步骤产物粗品；将该S1步骤产物粗品用1.1L二氯甲烷溶解，加入100-200目硅胶160g，混合均匀后，旋蒸去除所有二氯甲烷，再用适量200-300目硅胶柱层析，用石油醚：乙酸乙酯＝10：1到3：1配比的洗脱剂洗脱，得到S1步骤产品2，6-二氟-4-氰基苯胺，常温下性状为黄色固体；
S2步骤：选取一3L容积的四口瓶作为反应容器，将28g的2，6-二氟-4-氰基苯胺完全溶于850mL的1M氢氧化钠溶液中，在四口瓶上安设回流冷凝管，并回流20h，通过TLC检测确认反应完毕后，冷却到室温，用1N盐酸调节体系酸碱度至pH ＝8.5，待不再析出固体后，抽滤，将滤饼固体完全溶于550mL的乙酸乙酯中，用22g的无水硫酸钠干燥，减压蒸发掉溶剂，得到S2步骤产品3，5-二氟-4-氨基苯甲酸；
S3步骤：选取一3L容积的四口瓶作为反应容器，将22g的S2步骤产品3，5-二氟-4-氨基苯甲酸加入到450mL的无水乙醇中，然后滴入11mL浓硫酸，在四口瓶上安设回流冷凝管，并回流6h，通过TLC检测确认反应完毕后，将反应混合物冷却，待完全冷却至室温后浓缩，将残余物用350mL水溶解，使用饱和碳酸氢钠溶液调节pH 至9-9.5之间，使用210mL的二氯甲烷萃取三次，无水硫酸钠干燥，减压蒸发掉溶剂，得到S3步骤产品3，5-二氟-4-氨基苯甲酸乙酯；
S4步骤：选取一3L容积的四口瓶作为反应容器，在0℃下，使20g的3，5-二氟-4-氨基苯甲酸乙酯溶于190mL的40％氢溴酸中，测定保持反应混合物在5℃以下，用10g亚硝酸钠溶解于65mL双蒸水中，滴加到该5℃以下的反应混合物之中，滴毕保温12分钟，待反应混合物降温到5℃以下，分批加入13.5g溴化亚铜，添加完毕后搅拌5分钟，通过TLC检测确认反应完毕后，加入350mL的双蒸水，搅拌1h，每次用220mL的乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用110mL的饱和食盐水洗3次，用适量无水硫酸钠干燥，浓缩得S4步骤粗品，将S4步骤粗品用过量二氯甲烷溶解后，加入32g的100-200目硅胶，再次浓缩后，用柱层析方式得到S4步骤产品3，5-二氟-4-溴苯甲酸乙酯；
S5步骤：将11g的3，5-二氟-4-溴苯甲酸乙酯完全溶解于210mL无水乙醇中，将混合物温度降至0-5℃，然后加入4g的硼氢化钠，用外界保温措施保持温度在0-5℃之间40min，通过TLC检测确认反应完毕后，倒入210mL的双蒸水中，每次利用110mL的二氯甲烷萃取两次，用适量无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，得S5步骤产物3，5-二氟-4-溴苯甲醇；
S6步骤：取7g的3，5-二氟-4-溴苯甲醇，完全溶解于140mL的氯仿中，再加入27g的二氧化锰，控制反应混合物处于室温下，反应过夜，通过TLC检测确认反应完毕后，抽滤，滤饼用110mL的氯仿洗涤，与滤液混合后一起减压蒸干溶剂，得最终产品3，5-二氟-4-溴苯甲醛。
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