CN107778297A - 氘代脱氢苯基阿夕斯丁类化合物的多晶型及其制备方法和应用 - Google Patents
氘代脱氢苯基阿夕斯丁类化合物的多晶型及其制备方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN107778297A CN107778297A CN201610664196.3A CN201610664196A CN107778297A CN 107778297 A CN107778297 A CN 107778297A CN 201610664196 A CN201610664196 A CN 201610664196A CN 107778297 A CN107778297 A CN 107778297A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- piperazine
- tert
- crystal
- butyl group
- yls
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
- C07B59/002—Heterocyclic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了氘代脱氢苯基阿夕斯丁类化合物的多晶型及其制备方法和应用，具体是(3Z,6Z)‑3‑苯亚甲基‑6‑((5‑叔丁基‑1H‑咪唑‑4‑基)氘代亚甲基)哌嗪‑2,5‑二酮的多晶型及其制备方法和应用，本发明在(3Z,6Z)‑3‑苯亚甲基‑6‑((5‑叔丁基‑1H‑咪唑‑4‑基)氘代亚甲基)哌嗪‑2,5‑二酮的基础上，进一步对(3Z,6Z)‑3‑苯亚甲基‑6‑((5‑叔丁基‑1H‑咪唑‑4‑基)氘代亚甲基)哌嗪‑2,5‑二酮的多晶型进行研究，发现了α、β、γ、δ和ε五种晶型，本发明对于药物多晶型研究、筛选出最佳药效晶型具有重要意义，同时α、β、γ、δ和ε晶型将在此类抗肿瘤药物的疗效和剂型选择方面得到充分的体现和应用。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，涉及氘代脱氢苯基阿夕斯丁类化合物的多晶型及其制备方法和应用。
背景技术
(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮属于氘代脱氢苯基阿夕斯丁类化合物的多晶型，其结构式为：
(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮是以海洋曲霉菌的环二肽Phenylahistin的衍生物脱氢苯基阿夕斯丁(Plinabulin，处于三期临床)为先导化合物，通过结构改造获得的一种新型微管蛋白结合剂，具有良好的抗肿瘤活性，并且能够克服紫杉醇的耐药性，它选择性作用于内皮微管蛋白的秋水仙碱结合位点附近，抑制微管蛋白聚合，阻断微管形成，使细胞停在有丝分裂早期，进而诱导细胞死亡。同时抑制新生血管生成，阻断癌细胞供养，从而协同抑制癌细胞的快速增值。经研究，(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮IC50低于其类似物plinabulin，但其水溶性却只有39.90ng/mL，严重制约了其在临床药物中的应用。前期，本发明申请人通过大量研究已经取得制备(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮的关键技术。且申请了国家发明专利，专利名称为氘代脱氢苯基阿夕斯丁类化合物及其制备方法和在制备抗瘤的药物中的应用，专利申请号为201510293269.8。
药物多晶型是药物研发中的常见现象，同一药物分子的不同晶型在外观、熔点、溶解度、溶出度、生物有效性等性质方面可能会有显著差异，从而直接影响药物的稳定性、生物利用度及疗效。因此，对药品多晶型的研究筛选很有必要。
然而目前还没有关于(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮的晶型及其制备方法的报道。
发明内容
本发明的发明目的是提供了氘代脱氢苯基阿夕斯丁类化合物的多晶型及其制备方法和应用。
为实现上述发明目的，本发明采用以下技术方案予以实现：
如式(I)所示的(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮的α晶型，X射线粉末衍射谱图中，2θ衍射角特征吸收峰有8.415°，11.512°，12.271°，13.126°，13.618°，14.824°，16.011°，16.282°，17.287°，17.278°，17.608°，18.134°，18.408°，19.461°，19.735°，20.745°，21.350°，22.344°，23.198°，24.874°，25.168°，26.997°，27.621°，28.479，2θ衍射角误差为±0.2°；
所述α晶型的X射线粉末衍射谱图与图1一致。
所述的α晶型的制备方法包括以下步骤：
在碱性条件下，异氰基乙酸乙酯、三甲基乙酸酐环合得5-(叔丁基)噁唑-4-甲酸乙酯；
将5-(叔丁基)噁唑-4-甲酸乙酯用甲酰胺溶剂加热转换为咪唑环，再经氢化铝锂还原，二氧化锰氧化，氘代硼氢化钠还原，二氧化锰再氧化得到5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-氘代甲醛；将甘氨酸酐用乙酸酐溶剂解得1,4-二乙酰基哌嗪-2,5-二酮；
在碱性条件下，将5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-氘代甲醛与1,4-二乙酰基哌嗪-2,5-二酮缩合，再与苯甲醛缩合并纯化处理，得到淡黄色粉末状结晶的(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮α晶型。
本发明还提供了(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮的β晶型，X射线粉末衍射谱图中，2θ衍射角特征吸收峰有7.629°，8.052°，8.958°，12.967°，15.327°，16.195°，16.606°，17.410°，23.194°，23.760°，24.129°，24.419°，25.256°，26.465°，29.213°，2θ衍射角误差为±0.2°。
所述β晶型的X射线粉末衍射谱图与图2一致。
所述的β晶型的制备方法，包括以下步骤：用溶剂在15℃-80℃加热条件下将(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮完全溶解，达到饱和，在避光条件下，经静置冷却至20-30℃、自然挥发获得(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮的β晶型，所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、水的单一溶剂或两种或多种混合的溶剂。
进一步的，所述溶剂为水和甲醇的体积比为V水：V甲醇＝1：1000至3：100的混合溶剂，加热溶解温度为60-80℃。
进一步的，制得的所述β晶型为单晶，其中一分子(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮结合一分子甲醇，外观为立方体状，经X射线单晶衍射分析为单斜晶系单晶、空间群为P2(1)/n、解析结构式与图3一致，熔点为263.6-264.4℃。
本发明还提供了(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮的γ晶型，X射线粉末衍射谱图中，2θ衍射角特征吸收峰有8.075°，12.986°，16.217°，19.709°，24.441°，2θ衍射角误差为±0.2°。
所述晶型的X射线粉末衍射谱图与图4一致。
所述的γ晶型的制备方法，包括以下步骤：使用甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、水的单一溶剂或至少两种混合的溶剂，在15℃-80℃加热条件下将(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮完全溶解，达到饱和，在避光条件下，经静置冷却至15-20℃、自然挥发获得(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮γ晶型。
进一步的，所用溶剂为水和甲醇的体积比为V水：V甲醇＝3：100至1：5，加热溶解温度为25-50℃。
进一步的，制得的所述γ晶型为单晶，其中一分子(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮结合两分子甲醇，外观为菱形状，经X射线单晶衍射分析为三斜晶系单晶、空间群为P-1、解析结构式与图5一致，熔点为263.6-265.1℃。
本发明还提供了一种(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮的δ晶型，X射线粉末衍射谱图中，2θ衍射角特征吸收峰有8.075°、9.145°、12.988°、14.740°、16.201°、17.545°、18.367°、19.084°、19.724°、22.781°、23.710°、24.422°、25.279°、26.485°、27.867°、29.234°，2θ衍射角误差为±0.2°。
所述δ晶型的X射线粉末衍射谱图与图6一致。
所述的δ晶型的制备方法，包括以下步骤：使用水和有机溶剂的混合溶剂，所述有机溶剂为烷烃饱和醇、不饱和醇、烷烃饱和胺或不饱和胺，将(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮进行重结晶，冷却搅拌析晶得(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮的δ晶型，此晶型为一水合物，熔点为：263.5-266.5℃。
进一步的，所述混合溶剂中水和异丙醇的体积比为V水：V异丙醇＝1：100至99：100。
所述的δ晶型的单晶制备方法，包括以下步骤：使用甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、水的单一溶剂或至少两种混合的溶剂，在25-100℃加热条件下将(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮完全溶解，达到饱和，在避光条件下，经静置冷却至10-50℃、自然挥发获得(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮δ晶型。
进一步的，所用溶剂为水和甲醇的体积比为V水：V甲醇＝3：100至1：20或所用溶剂为水和异丙醇的体积比为V水：V异丙醇＝1：200至2：5或所用溶剂为水和乙醇的体积比为V水：V乙醇＝1：200至1：2。
进一步的，制得的所述δ晶型单晶，其中一分子(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮结合一分子水，外观为针柱状，经X射线单晶衍射分析为单斜晶系单晶、空间群为P2(1)/n、解析结构式与图7一致，熔点为263-267℃。
本发明还提供了一种(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮的ε晶型的制备方法，包括以下步骤：使用异丙醇和纯化水的混合溶剂，在10-100℃条件下将(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮完全溶解，达到饱和，在避光条件下，经静置冷却至10-50℃、自然挥发获得(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮ε晶型。
进一步的，所用溶剂为纯化水和异丙醇的体积比为V水：V异丙醇＝1：100至1：10。
进一步的，制得的所述ε晶型为单晶，其中一分子(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮结合一分子异丙醇，外观为菱形，经X射线单晶衍射分析为单斜晶系单晶、空间群为P2(1)/n、解析结构式与图9一致，熔点为264.1-264.7℃。
本发明还提供了所述的(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮的β晶型在制备抗肿瘤的药物中的应用。
本发明还提供了所述的(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮的γ晶型在制备抗肿瘤的药物中的应用。
本发明还提供了所述的(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮的δ晶型在制备抗肿瘤的药物中的应用。
本发明还提供了所述制备方法制得的(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮的ε晶型在制备抗肿瘤的药物中的应用。
本发明的优点和技术效果是：本发明在(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮的基础上，进一步对(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮的多晶型进行研究，发现了α、β、γ、δ和ε五种晶型，其中β、γ、δ和ε为单晶，对于(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮的成药研究和开发具有重要意义。
附图说明
图1是本发明(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮α晶型的X射线粉末衍射谱图。
图2是本发明(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮β晶型的X射线粉末衍射谱图。
图3是本发明(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮β晶型的X射线单晶衍射结构解析图。
图4是本发明(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮γ晶型的X射线粉末衍射谱图。
图5是本发明(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮γ晶型的X射线单晶衍射结构解析图。
图6是本发明(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮δ晶型的X射线粉末衍射谱图。
图7是本发明(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮δ晶型的X射线单晶衍射结构解析图，其中a为方法一获得的晶体解析结构式，b为方法二获得的晶体解析结构式。
图8是本发明(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮δ晶型的热重分析图。
图9是本发明(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮ε晶型的X射线单晶衍射结构解析图。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明的技术方案做进一步详细的说明。
实施例1
(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮的制备
其具体制备过程包括以下步骤：
1)5-(叔丁基)噁唑-4-甲酸乙酯的制备
将90g(796mmol)异氰基乙酸乙酯加入到1000mL四氢呋喃,缓慢滴加145g(955mmol)DBU，然后滴加178g(955mmol)三甲基乙酸酐，滴毕室温下搅拌反应48h。反应毕，减压浓缩。萃取，加1500mL二氯甲烷,依次用800mL 10％碳酸钠、800mL 10％柠檬酸、800mL饱和食盐水洗，1000mL二氯甲烷反萃水相两次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，半小时后抽滤，减压浓缩。过硅胶(200～300目)柱(EA:PE＝1:10、1:8、1:5)，得黄色液体177g为所述5-(叔丁基)噁唑-4-甲酸乙酯，收率113％。
2)5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯的制备
将157g(796mmol)5-(叔丁基)-1H-恶唑-4-甲酸乙酯加到717g(15.914mol)甲酰胺，油浴180℃搅拌回流反应30h。冷却到室温，萃取，加入800mL 10％碳酸钠，加入500mL石油醚萃取并弃掉有机层，再用乙酸乙酯(1000mL*3)萃取三次，合并有机相并用饱和食盐水(800mL*2)洗两次，水相用乙酸乙酯(500mL*2)反萃两次，合并有机相无水硫酸钠干燥。抽滤，减压浓缩。打浆，加入1000mL水搅拌，抽滤，滤饼水洗，50℃真空干燥。得土黄色固体71g为所述5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯，收率45％。
3)5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-甲醇的制备
在-10℃冷肼中，将40g(1054mmol)氢化铝锂加到干燥的300mL四氢呋喃中，将用200mL四氢呋喃溶解的70g(357mmol)5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯缓慢滴加到氢化铝锂的混浊液中，滴毕移至室温下搅拌反应3h。冰水淬灭反应，用量杯取适量的冰，将反应液逐滴滴入。抽滤，滤饼依次用水(1000mL*2)洗两次、四氢呋喃(500mL*2)洗两次，无水乙醇(500mL*2)洗两次，减压浓缩，95％乙醇带一遍水，无水乙醇带两遍水。得淡黄色固体51g为所述5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-甲醇，收率93％。
4)5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-甲醛的制备
将50g(324mmol)5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-甲醇加到500mL二氯甲烷中，再加入282g(3242mmol)二氧化锰，室温下搅拌反应24h。抽滤，加硅藻土，滤饼用无水乙醇(500mL*3)洗三次，减压浓缩。得淡黄色固体43g为所述5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-甲醛，收率87％。
5)5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-氘代甲醇的制备
在-10℃下，将17g(112mmol)5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-甲醛溶解在110mL乙醇中，分批加入14g(336mmol)氘代硼氢化钠，反应20h。200mL饱和氯化铵淬灭反应，减压浓缩。用500mL饱和碳酸钾和乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，减压浓缩，石油醚:乙酸乙酯＝50:1打浆，得白色固体13g为所述5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-氘代甲醇，产率74％。
6)5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-氘代甲醛的制备
将12.90g(82.57mmol)5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-氘代甲醇加入到150mL二氯甲烷中，再加入71.79g(825.74mmol)二氧化锰，30℃下搅拌反应40h。抽滤，用乙酸乙酯(1000mL)洗涤，减压浓缩得5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-氘代甲醛10.00g，收率为79％。
7)N,N-二乙酰基哌嗪-2,5-二酮的制备
将50g(438mmol)甘氨酸酐加入到179g(1753mmol)的乙酸酐中，至于155℃油浴下搅拌回流反应30h，减压浓缩。再用二氯甲烷溶解，铺硅藻土及硅胶溶过滤，滤饼用二氯甲烷淋洗，减压浓缩，70℃用乙酸乙酯溶解重结晶，得褐色固体74g为所述N,N-二乙酰基哌嗪-2,5-二酮，收率85％。
8)(Z)-1-乙酰基-3-((5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮的制备
将10.00g(65.27mmol)5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-氘代甲醛加入到50mL DMF，再加入25.88g(130.59mmol)N,N-二乙酰基哌嗪-2,5-二酮氮气保护排气三次，加入31.91g(97.94mmol)碳酸铯，氮气保护排气三次，室温下避光搅拌反应20h。将反应液倾入(400mL)冰水中，抽滤，滤饼依次用水(200mL*2)、石油醚：乙酸乙酯＝8:1(200mL)洗，滤饼用乙醇和二氯甲烷超声分散，滤去不容物，减压浓缩，无水乙醇带水。再用乙酸乙酯(250mL)打浆。得棕黄色固体8.96g为所述(Z)-1-乙酰基-3-((5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮，收率47.11％。
9)(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮的制备
将8.84g(30.33mmol)(Z)-1-乙酰基-3-((5-(叔丁基)-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮加入到25mL DMF，再加入4.83g(45.51mmol)苯甲醛氮气保护排三次气，加入碳酸铯14.82g(45.49mmol)氮气保护排三次气，程序升温到50℃搅拌反应24h。将反应液倾入冰水(300mL)中，抽滤，滤饼依次用200mL*2水、200mL石油醚：乙酸乙酯＝8:1洗，滤饼用乙醇(50mL)和乙酸乙酯(160mL)超声分散，滤去不容物，减压浓缩，无水乙醇带水。150mL用乙酸乙酯超声分散，静置于-18℃过夜。抽滤，滤饼用冰乙酸乙酯(50mL)洗涤，得黄绿色固体6.66g为所述(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮，收率65.09％。1H NMR(500MHz,dmso)δ12.22(brs,2H),10.00(brs,1H),7.82(d,J＝12.7Hz,1H),7.51(d,J＝7.6Hz,2H),7.40(t,J＝7.7Hz,2H),7.30(t,J＝7.4Hz,1H),6.73(s,1H),1.37(s,9H)。
实施例2
(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮的纯化工艺以及α晶型的制备
将6.66g上述制得的(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮粗品置于棕色瓶中，加热条件下加入400mL异丙醇至完全溶解，再加入水160mL未有晶体析出，置于室温下，搅拌冷却析晶，抽滤，异丙醇：水＝1:1洗滤饼，滤饼用100mL乙酸乙酯打浆10h，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，干燥，得黄色粉末状固体5.323g，所得固体晶型为α晶型，收率80.0％。α晶型的X射线粉末2θ角衍射峰主要特征峰见表1，具体的衍射谱图见图1。
表1本发明为(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮的α、β、γ、δ晶型XRD粉末衍射数据。
表1α、β、γ、δ晶型的XRD粉末衍射特征峰
实施例3
(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮β晶型的制备
具体制备过程包括以下步骤：称取(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮(200mg，0.59mmol)，用20mL甲醇和0.1mL水的混合溶液作溶剂，在70℃下溶解，过滤到结晶皿中，用保鲜膜覆盖结晶皿瓶口，在保鲜膜上用外径0.5mm的毛细管扎16个孔，25℃下避光静置挥发，72小时后由β晶型晶体析出，过滤，干燥，得立方体状固体142mg，收率为71％，所得β晶型的熔点为263.6-264.4℃。所得β晶型经X射线粉末衍射测试，2θ衍射角特征峰见表1所示，具体的X射线粉末衍射谱图见图2所示。
β晶型经检测为单晶，其中一分子(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮结合一分子甲醇，X射线单晶衍射测试条件：使用BrukerX-射线单晶衍射仪，选取化合物尺寸为0.45mm×0.43mm×0.36mm，测试温度293.2K，采用Cu-Kα射线(λ＝1.54178A)辐射，θ角数据收集范围4.05-66.40度。晶体学参数的测试结果如下表2，解析结构式见图3所示。
表2晶体学参数
实施例4
(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮γ晶型的制备
具体制备过程包括以下步骤：称取(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮(100mg，0.30mmol)，用13mL甲醇和0.52mL水的混合溶剂于30℃下溶解，过滤到结晶皿中，加入晶种，用保鲜膜覆盖结晶皿瓶口，在保鲜膜上用外径0.5mm的毛细管扎16个孔，18℃下避光静置挥发，72小时后由γ晶型晶体析出，过滤，干燥，得菱形状固体38mg，收率为38％，所得γ晶型的熔点为263.6-265.1℃。所得γ晶型经X射线粉末衍射测试，2θ衍射角特征峰见表1所示，具体的X射线粉末衍射谱图见图4所示。
γ晶型经检测为单晶，其中一分子(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮中结合两分子甲醇，X射线单晶衍射测试条件：使用Bruker X-射线单晶衍射仪，选取化合物尺寸为0.50mm×0.40mm×0.18mm，测试温度293K，采用Cu-Kα射线(λ＝1.54178A)辐射，θ角数据收集范围3.79-66.38度。晶体学参数的测试结果如下表3，解析结构式见图5所示。
表3晶体学参数
实施例5
(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮δ晶型的制备
具体制备过程包括以下步骤：称取所述(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮固体(1.00g，2.96mmol)，用60mL异丙醇在80℃条件下溶解，趁热过滤，将滤液置于80℃氛围下，滴加12ml水，将澄清的溶液置于室温下搅拌析晶6小时，过滤，干燥，得黄色粉末状结晶固体0.95g，收率为90.41％。所得δ晶型经X射线粉末衍射测试，2θ衍射角特征吸收峰有8.075°、9.145°、12.988°、14.740°、16.201°、17.545°、18.367°、19.084°、19.724°、22.781°、23.710°、24.422°、25.279°、26.485°、27.867°、29.234°，2θ衍射角误差为±0.2°，见图6。
所得δ晶型为(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮的一水合物，测试水分含量为5.314％，图8为热重分析图谱的数据支持。其中元素分析见下表4：
表4δ晶型的元素分析数据
实施例6
(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮δ晶型单晶的制备
方法一：
具体制备过程包括以下步骤：称取(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮(100mg，0.30mmol)，用13mL甲醇和0.52mL水的混合溶剂于30℃下溶解，过滤到结晶皿中，加入晶种，用保鲜膜覆盖结晶皿瓶口，在保鲜膜上用外径0.5mm的毛细管扎16个孔，13℃下避光静置挥发，72小时后由δ晶型晶体析出，过滤，干燥，得针棒状固体34mg，收率为34％，所得δ晶型的熔点为264.4-266.2℃。
δ晶型经检测为单晶，其中个一分子(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮结合一分子水，X射线单晶衍射测试条件：使用BrukerX-射线单晶衍射仪，选取化合物尺寸为0.42mm×0.41mm×0.40mm，测试温度293K，采用Cu-Kα射线(λ＝1.54178A)辐射，θ角数据收集范围4.05-66.40度。晶体学参数的测试结果如下表5-1，解析结构式见图7中a所示结构。
表5-1晶体学参数
方法二：
具体制备过程包括以下步骤：称取(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮(100mg，0.30mmol)，用15mL无水乙醇和1mL水的混合溶剂于65℃下溶解，过滤到结晶皿中，用保鲜膜覆盖结晶皿瓶口，在保鲜膜上用外径0.5mm的毛细管扎16个孔，26℃下避光静置挥发，72小时后由δ晶型晶体析出，过滤，干燥，得长柱状固体51mg，收率为49％，所得δ晶型的熔点为264.9-266.1℃。
δ晶型经检测为单晶，其中个一分子(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮结合一分子水，X射线单晶衍射测试条件：使用BrukerX-射线单晶衍射仪，选取化合物尺寸为0.45mm×0.43mm×0.32mm，测试温度293K，采用Cu-Kα射线(λ＝1.54178A)辐射，θ角数据收集范围4.05-66.20度。晶体学参数的测试结果如下表5-2，解析结构式见图7中b所示结构。
表5-2晶体学参数
实施例7
(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮ε晶型的制备
具体制备过程包括以下步骤：称取(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮(100mg，0.30mmol)，用15mL异丙醇和0.30mL纯化水的混合溶剂于55℃下溶解，过滤到结晶皿中，用保鲜膜覆盖结晶皿瓶口，在保鲜膜上用外径0.5mm的毛细管扎16个孔，15℃下避光静置挥发，48小时后由ε晶型晶体析出，过滤，干燥，得菱形固体45mg，收率为45％，所得δ晶型的熔点为264.1-264.7℃。
ε晶型经检测为单晶，其中个一分子(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮结合一分子异丙醇，X射线单晶衍射测试条件：使用Bruker X-射线单晶衍射仪，选取化合物尺寸为0.42x 0.28x 0.12mm，测试温度293K，采用Cu-Kα射线(λ＝1.54178A)辐射，θ角数据收集范围3.82到66.05度。晶体学参数的测试结果如下表6，解析结构式见图9所示。
表6晶体学参数
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其进行限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的普通技术人员来说，依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明所要求保护的技术方案的精神和范围。
Claims (29)
1.如式（）所示的(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮的α晶型，其特征在于，X射线粉末衍射谱图中，2θ衍射角特征吸收峰有8.415°，11.512°，12.271°，13.126°，13.618°，14.824°，16.011°，16.282°，17.287°，17.278°，17.608°，18.134°，18.408°，19.461°，19.735°，20.745°，21.350°，22.344°，23.198°，24.874°，25.168°，26.997°，27.621°，28.479，2θ衍射角误差为±0.2°；
（）。
2.根据权利要求1所述的α晶型，其特征在于，所述α晶型的X射线粉末衍射谱图与图1一致。
3.根据权利要求1所述的α晶型的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
在碱性条件下，异氰基乙酸乙酯、三甲基乙酸酐环合得5-（叔丁基）噁唑-4-甲酸乙酯；
将5-（叔丁基）噁唑-4-甲酸乙酯用甲酰胺溶剂加热转换为咪唑环，再经氢化铝锂还原，二氧化锰氧化，氘代硼氢化钠还原，二氧化锰再氧化得到5-（叔丁基）-1H-咪唑-4-氘代甲醛；将甘氨酸酐用乙酸酐溶剂解得1,4-二乙酰基哌嗪-2,5-二酮；
在碱性条件下，将5-（叔丁基）-1H-咪唑-4-氘代甲醛与1,4-二乙酰基哌嗪-2,5-二酮缩合，再与苯甲醛缩合并纯化处理，得到淡黄色粉末状结晶的(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮α晶型。
4. (3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮的β晶型，其特征在于：X射线粉末衍射谱图中，2θ衍射角特征吸收峰有7.629°，8.052°，8.958°，12.967°，15.327°，16.195°，16.606°，17.410°，23.194°，23.760°，24.129°，24.419°，25.256°，26.465°，29.213°，2θ衍射角误差为±0.2°。
5.根据权利要求4所述的β晶型，其特征在于，所述β晶型的X射线粉末衍射谱图与图2一致。
6.根据权利要求4所述的β晶型的制备方法，其特征在于包括以下步骤：用溶剂在15℃-100 ℃条件下将 (3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮完全溶解，达到饱和，在避光条件下，经静置冷却至20-30 ℃、自然挥发获得(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮的β晶型，所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、水的单一溶剂或两种或多种混合的溶剂。
7.根据权利要求6所述的β晶型的制备方法，其特征在于，所述溶剂为水和甲醇的体积比为V水：V甲醇=1：1000至3：100的混合溶剂，加热溶解温度为60-80 ℃。
8.根据权利要求6所述的β晶型的制备方法，其特征在于，制得的所述β晶型为单晶，其中一分子(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮结合一分子甲醇，外观为立方体状，经X射线单晶衍射分析为单斜晶系单晶、空间群为P2(1)/n、解析结构式与图3一致，熔点为263.6-264.4 ℃。
9.(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮的γ晶型，其特征在于：X射线粉末衍射谱图中，2θ衍射角特征吸收峰有8.075°，12.986°，16.217°，19.709°，24.441°，2θ衍射角误差为±0.2°。
10.根据权利要求9所述的γ晶型，其特征在于，所述晶型的X射线粉末衍射谱图与图4一致。
11.根据权利要求9所述的γ晶型的制备方法，其特征在于包括以下步骤：使用甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、水的单一溶剂或至少两种混合的溶剂，在15 ℃-100 ℃条件下将 (3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮完全溶解，达到饱和，在避光条件下，经静置冷却至15-20 ℃、自然挥发获得(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮γ晶型。
12.根据权利要求11所述的γ晶型的制备方法，其特征在于，所用溶剂为水和甲醇的体积比为V水：V甲醇=3：100至1：5，加热溶解温度为25-50 ℃。
13.根据权利要求11所述的γ晶型的制备方法，其特征在于，制得的所述γ晶型为单晶，其中一分子(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮结合两分子甲醇，外观为菱形状，经X射线单晶衍射分析为三斜晶系单晶、空间群为P-1、解析结构式与图5一致，熔点为263.6-265.1 ℃。
14.(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮的δ晶型，其特征在于：X射线粉末衍射谱图中，2θ衍射角特征吸收峰有8.075°、9.145°、12.988°、14.740°、16.201°、 17.545°、18.367°、19.084°、19.724°、22.781°、23.710°、24.422°、 25.279°、26.485°、27.867°、29.234°，2θ衍射角误差为±0.2°。
15.根据权利要求14所述的δ晶型，其特征在于，所述晶型的X射线粉末衍射谱图与图6一致。
16.(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮的δ晶型的制备方法，其特征在于包括以下步骤：使用水和有机溶剂的混合溶剂，所述有机溶剂为烷烃饱和醇、不饱和醇、烷烃饱和胺或不饱和胺，将(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮进行重结晶，冷却搅拌析晶得(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮的δ晶型，此晶型为一水合物，熔点为：263.5-266.5℃。
17.根据权利要求16所述的δ晶型的制备方法，其特征在于：所述混合溶剂中水和异丙醇的体积比为V水：V异丙醇=1：100至99：100。
18.(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮的δ晶型的单晶制备方法，其特征在于包括以下步骤：使用甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、水的单一溶剂或至少两种混合的溶剂，在25-100 ℃加热条件下将 (3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮完全溶解，达到饱和，在避光条件下，经静置冷却至10-50 ℃，自然挥发获得(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮δ晶型的单晶。
19.根据权利要求18所述的δ晶型的单晶制备方法，其特征在于所用溶剂为水和甲醇的体积比为V水：V甲醇=3：100至1：20。
20.根据权利要求18所述的δ晶型的单晶制备方法，其特征在于所用溶剂为水和异丙醇的体积比为V水：V异丙醇=1：200至2：5。
21.根据权利要求18所述的δ晶型的单晶制备方法，其特征在于所用溶剂为水和乙醇的体积比为V水：V乙醇=1：00至1：2。
22.根据权利要求18所述的δ晶型的单晶制备方法，其特征在于，制得的所述δ晶型为单晶，其中一分子(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮结合一分子水，外观为针柱状，经X射线单晶衍射分析为单斜晶系单晶、空间群为P2(1)/n、解析结构式与图7一致，熔点为263-267 ℃。
23.(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮的ε晶型的制备方法，其特征在于包括以下步骤：使用异丙醇和水的混合溶剂，在10-100℃条件下将 (3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮完全溶解，达到饱和，在避光条件下，经静置冷却至10-50 ℃、自然挥发获得(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮ε晶型。
24.根据权利要求23所述的ε晶型的制备方法，其特征在于所用溶剂为纯化水和异丙醇的体积百分比为V水：V异丙醇=1：200至1：10。
25.根据权利要求23所述的ε晶型的制备方法，其特征在于，制得的所述ε晶型为单晶，其中一分子(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮结合一分子异丙醇，外观为菱形，经X射线单晶衍射分析为单斜晶系单晶、空间群为P2(1)/n、解析结构式与图9一致，熔点为264.1-264.7℃。
26.权利要求4所述的(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮的β晶型在制备抗肿瘤的药物中的应用。
27.权利要求9所述的(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮的γ晶型在制备抗肿瘤的药物中的应用。
28.权利要求14所述的(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮的δ晶型在制备抗肿瘤的药物中的应用。
29.权利要求23所述制备方法制得的(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮的ε晶型在制备抗肿瘤的药物中的应用。
Priority Applications (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610664196.3A CN107778297B (zh) | 2016-08-12 | 2016-08-12 | 氘代脱氢苯基阿夕斯丁类化合物的多晶型及其制备方法和应用 |
| EP22175200.9A EP4089085B1 (en) | 2016-08-12 | 2017-07-24 | Manufacturing and purification method of polycrystalline form of dehydrophenylahistin-like compound |
| CN202111486744.5A CN114276332B (zh) | 2016-08-12 | 2017-07-24 | 脱氢苯基阿夕斯丁类化合物的多晶型及其制备纯化方法和应用 |
| CN201780049392.2A CN109563079B (zh) | 2016-08-12 | 2017-07-24 | 脱氢苯基阿夕斯丁类化合物的多晶型及其制备纯化方法和应用 |
| US16/325,166 US10851086B2 (en) | 2016-08-12 | 2017-07-24 | Polycrystalline form of dehydrophenylahistin-like compound, and manufacturing and purification method and application thereof |
| EP17838550.6A EP3498702B1 (en) | 2016-08-12 | 2017-07-24 | Polycrystalline form of dehydrophenylahistin-like compound, and manufacturing and purification method and application thereof |
| PCT/CN2017/094066 WO2018028420A1 (zh) | 2016-08-12 | 2017-07-24 | 脱氢苯基阿夕斯丁类化合物的多晶型及其制备纯化方法和应用 |
| US16/995,098 US11608325B2 (en) | 2016-08-12 | 2020-08-17 | Polycrystalline form of dehydrophenylahistin-like compound, and manufacturing and purification method and application thereof |
| US16/995,045 US11578057B2 (en) | 2016-08-12 | 2020-08-17 | Polycrystalline form of dehydrophenylahistin-like compound, and manufacturing and purification method and application thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610664196.3A CN107778297B (zh) | 2016-08-12 | 2016-08-12 | 氘代脱氢苯基阿夕斯丁类化合物的多晶型及其制备方法和应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN107778297A true CN107778297A (zh) | 2018-03-09 |
| CN107778297B CN107778297B (zh) | 2021-11-19 |
Family
ID=61387732
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201610664196.3A Active CN107778297B (zh) | 2016-08-12 | 2016-08-12 | 氘代脱氢苯基阿夕斯丁类化合物的多晶型及其制备方法和应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN107778297B (zh) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109580801A (zh) * | 2018-06-26 | 2019-04-05 | 深圳海王医药科技研究院有限公司 | 一种检测微管蛋白抑制剂及相关杂质的高效液相色谱法 |
| EP3498702A4 (en) * | 2016-08-12 | 2020-06-03 | Marine Biomedical Research Institute Of Qingdao Co., Ltd. | POLYCRYSTALLINE FORM OF DEHYDROPHENYLAHISTINE LIKE COMPOUND AND PRODUCTION AND CLEANING METHOD AND APPLICATION THEREOF |
| CN111793033A (zh) * | 2020-08-10 | 2020-10-20 | 成都正善达生物医药科技有限公司 | 一种普那布林中间体咪唑甲醛类化合物的制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1684955A (zh) * | 2002-08-02 | 2005-10-19 | 尼瑞斯药品公司 | 脱氢苯基阿夕斯丁及其类似物以及脱氢苯基阿夕斯丁及其类似物的合成 |
| CN105348186A (zh) * | 2015-10-15 | 2016-02-24 | 青岛海洋生物医药研究院股份有限公司 | 氘代双芳基脲类化合物及其制备方法和在制备抗肿瘤的药物中的应用 |
| CN106279039A (zh) * | 2015-06-02 | 2017-01-04 | 青岛海洋生物医药研究院股份有限公司 | 氘代脱氢苯基阿夕斯丁类化合物及其制备方法和在制备抗肿瘤的药物中的应用 |
-
2016
- 2016-08-12 CN CN201610664196.3A patent/CN107778297B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1684955A (zh) * | 2002-08-02 | 2005-10-19 | 尼瑞斯药品公司 | 脱氢苯基阿夕斯丁及其类似物以及脱氢苯基阿夕斯丁及其类似物的合成 |
| CN106279039A (zh) * | 2015-06-02 | 2017-01-04 | 青岛海洋生物医药研究院股份有限公司 | 氘代脱氢苯基阿夕斯丁类化合物及其制备方法和在制备抗肿瘤的药物中的应用 |
| CN105348186A (zh) * | 2015-10-15 | 2016-02-24 | 青岛海洋生物医药研究院股份有限公司 | 氘代双芳基脲类化合物及其制备方法和在制备抗肿瘤的药物中的应用 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| YURI YAMAZAKI等: "Synthesis and Structure-Activity Relationship Study of Antimicrotubule Agents Phenylahistin Derivatives with a Didehydropiperazine-2,5-dione Structure", 《J. MED. CHEM.》 * |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3498702A4 (en) * | 2016-08-12 | 2020-06-03 | Marine Biomedical Research Institute Of Qingdao Co., Ltd. | POLYCRYSTALLINE FORM OF DEHYDROPHENYLAHISTINE LIKE COMPOUND AND PRODUCTION AND CLEANING METHOD AND APPLICATION THEREOF |
| EP4089085A1 (en) * | 2016-08-12 | 2022-11-16 | Shenzhen BGI Marine Sci & Tech Co., Ltd | Manufacturing and purification method of polycrystalline form of dehydrophenylahistin-like compound |
| CN109580801A (zh) * | 2018-06-26 | 2019-04-05 | 深圳海王医药科技研究院有限公司 | 一种检测微管蛋白抑制剂及相关杂质的高效液相色谱法 |
| CN109580801B (zh) * | 2018-06-26 | 2021-09-07 | 深圳海王医药科技研究院有限公司 | 一种检测微管蛋白抑制剂及相关杂质的高效液相色谱法 |
| CN111793033A (zh) * | 2020-08-10 | 2020-10-20 | 成都正善达生物医药科技有限公司 | 一种普那布林中间体咪唑甲醛类化合物的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN107778297B (zh) | 2021-11-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN107778297A (zh) | 氘代脱氢苯基阿夕斯丁类化合物的多晶型及其制备方法和应用 | |
| CN102702121B (zh) | 一种化合物间羟基苯基四嗪二甲酰胺及制备和应用 | |
| WO2021004516A1 (en) | Method for preparing 2-indolinospirone compound and intermediate thereof | |
| CN102924474B (zh) | 一种氯吡格雷硫酸氢盐晶型ⅰ的制备方法 | |
| US20210070738A1 (en) | Polycrystalline form of dehydrophenylahistin-like compound, and manufacturing and purification method and application thereof | |
| CN110143951B (zh) | 一种盐酸帕唑帕尼原料药三聚体杂质的合成方法 | |
| CN103467449B (zh) | 一种哌啶衍生物、制备方法及在制备常山酮中的应用 | |
| CN104016877A (zh) | 一种苯基乙酰胺类化合物及在制备米拉贝隆中的应用 | |
| CN107011322B (zh) | 一种脱氢苯基阿夕斯丁类化合物的制备纯化方法 | |
| CN109265424A (zh) | 一种黄酮类衍生物及其制备方法和鉴定方法 | |
| CN102617677A (zh) | 一种制备2-脱氧-2,2-盐酸二氟脱氧胞苷的方法 | |
| CN105837514B (zh) | 非马沙坦药物杂质的制备方法 | |
| CN101993464A (zh) | 一种卡培他滨的制备方法 | |
| CN105859748B (zh) | 多环化合物钠盐及其多晶型、制备方法及应用 | |
| CN107011331A (zh) | 脱氢苯基阿夕斯丁类化合物的多晶型及其制备方法 | |
| CN105175352A (zh) | 一种硝唑尼特的制备方法 | |
| CN103387574A (zh) | 一种表小檗碱的合成方法 | |
| CN105777616B (zh) | 色瑞替尼的合成中间体及其制备方法 | |
| CN104098523B (zh) | 1-异丁酰基-3-苯基-1,4-二氢-1,2,4,5-四嗪及制备和应用 | |
| CN103360325A (zh) | 一种盐酸厄洛替尼晶型a的制备方法 | |
| CN109942500B (zh) | 大黄酸苯胺基喹唑啉类衍生物制备及抗肿瘤应用 | |
| CN106543074A (zh) | 一种一维手性Cu(II)链状配合物及其制备方法与应用 | |
| CN104151271B (zh) | 紫杉烷类抗肿瘤药物卡巴他赛的合成新方法 | |
| CN103450097A (zh) | 一种高纯度a晶型盐酸埃罗替尼的制备方法 | |
| CN106432042A (zh) | 尼达尼布乙磺酸水合物的药物新晶型 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| TA01 | Transfer of patent application right | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20200930 Address after: Room 403-406, 4th floor, building a11, Life Science Industrial Park, 140 Jinye Avenue, Kuiyong street, Dapeng New District, Shenzhen City, Guangdong Province Applicant after: SHENZHEN BGI OCEAN TECHNOLOGY Co.,Ltd. Address before: 266061 No. 23 East Hongkong Road, Laoshan District, Shandong, Qingdao Applicant before: MARINE BIOMEDICAL RESEARCH INSTITUTE OF QINGDAO Co.,Ltd. |
|
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20220627 Address after: 518000 406, building a11, Life Science Industrial Park, No. 140, Jinye Avenue, Sanxi community, Kuiyong street, Dapeng new area, Shenzhen, Guangdong Province Patentee after: Shenzhen Huahong marine biomedical Co.,Ltd. Address before: Room 403-406, 4th floor, building a11, Life Science Industrial Park, 140 Jinye Avenue, Kuiyong street, Dapeng New District, Shenzhen, Guangdong 518108 Patentee before: SHENZHEN BGI OCEAN TECHNOLOGY CO.,LTD. |