CN105777616B

CN105777616B - 色瑞替尼的合成中间体及其制备方法

Info

Publication number: CN105777616B
Application number: CN201410838748.9A
Authority: CN
Inventors: 王胡博; 赵伟伟; 朱雪焱; 赵烨
Original assignee: Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry; Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd; China State Institute of Pharmaceutical Industry
Current assignee: Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry; Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd; China State Institute of Pharmaceutical Industry
Priority date: 2014-12-26
Filing date: 2014-12-26
Publication date: 2018-12-07
Anticipated expiration: 2034-12-26
Also published as: CN105777616A

Abstract

本发明提供了抗肿瘤药物‑色瑞替尼的合成中间体8及其制备方法、以及中间体8用于制备色瑞替尼的合成用途。中间体8的制备方法包括：步骤1)、由化合物1与酸HX成盐后得到化合物7，步骤2)、化合物7通过硼氢化钠还原得到化合物8；反应式如下：

Description

色瑞替尼的合成中间体及其制备方法

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及抗肿瘤药物-色瑞替尼的合成中间体及其制备方法。

背景技术

色瑞替尼(Ceritinib)，化学名为5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基)-嘧啶-2,4-二胺，化学结构式如下：

色瑞替尼是诺华开发的一种口服的间变性淋巴瘤激酶(ALK)受体抑制剂。该药于2014年4月29日被FDA批准其在美国上市，用于治疗ALK阳性晚期非小细胞肺肿瘤。

有关色瑞替尼的合成，专利CN200780051064.2中提出的合成路线如路线1所示：

在该制备路线中由化合物1制备中间体2步骤中涉及到吡啶环的彻底还原成哌啶环以及苯环硝基还原为氨基，该步骤反应条件苛刻、难以反应完全，且需要用到非常昂贵的氧化铂作为氢化催化剂，不适合工业化生产。且有上述中间体2合成Ceritinib的后续合成路线中，为避免中间体2的哌啶仲胺基与合成子4的取代副反应，还提前引入了BOC(叔丁氧羰基)作为保护基团，从而在整体路线多出引入保护基以及脱除保护基两个额外的步骤，从而整体的合成路线不够经济，不适合工艺化大生产的要求。

针对上述不足，本发明旨在提供一种全新的色瑞替尼的合成路线及其制备中间体。

发明内容

为克服现有技术存在的上述问题，本发明提供了用于制备色瑞替尼系列中间体8(或称为化合物8)。利用该系列新的中间体8，能操作便捷、高收率的得到色瑞替尼。

本发明的一个目的旨在提供所述的新色瑞替尼中间体8的制备方法和应用。

一方面，本发明提供了合成色瑞替尼的新中间体8，其结构式如下：

另一方面，本发明提供了该中间体8的制备方法，包括：

步骤1)、由化合物1与酸HX成盐后得到化合物7，步骤2)、所得化合物7通过硼氢化钠还原得到化合物8；反应式如下：

所述酸HX优选盐酸、硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸；更优选盐酸、甲磺酸。

从化学反应机理讲，从化合物1与酸HX成盐得到化合物7的成盐反应条件是非常容易的。本领域普通的技术人员可以选取根据反应底物、试剂等的溶解性以及后处理需求，选取适当的反应溶剂。

在一种优选实施方式中，由化合物7制备化合物8，选用的溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、DMF，其中优选甲醇；反应温度为-10℃-40℃，优选0℃-10℃。

再一方面，该化合物8可用于合成色瑞替尼。

例如由化合物1作为起始合成原料，并经过中间体8，合成色瑞替尼的合成路线参考以下路线2，包括步骤：中间体8经钯碳(Pd/C)催化氢化还原得到化合物2，化合物2与盐酸成盐后得到化合物9，化合物9与化合物3反应得到色瑞替尼。

反应时间可以通过层析法例如薄层层析监控底物的反应情况得到。

相对于合成路线1，采用该路线合成色瑞替尼，可避免现有路线1中使用昂贵的氧化铂作为还原催化剂，降低成品，便于工业化生产。在路线2中，得到的合成中间体9为盐酸盐，该盐能够从溶剂中析出并通过过滤得到，从而与能够将杂质保留在滤液中。在后续的步骤中，也绕开了对于化合物9上的哌啶环上仲胺基的引入和脱除保护基团的两个额外步骤。因此整体看，该路线2的各步反应条件温和，后处理简单，得到的中间体8和中间体2均无需柱层析纯化，该路线非常适合工业化生产。

以下将通过具体实施例进一步阐述本发明，但并不用于限制本发明的保护范围。本领域技术人员可在权利要求范围内对制备方法和使用仪器作出改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

具体实施方式

下述实施例中，除非另有说明，所述的试验方法通常按照常规条件或制造厂商建议的条件实施；所示的原料、试剂均可通过市售购买的方式获得。

实施例1.化合物7a的合成

将化合物1(2.0g，7.34mmol)、20mL乙酸乙酯投入反应瓶中，搅拌下溶清，滴加6mL的氯化氢的乙酸乙酯溶液(6M)，滴加完毕搅拌一段时间后有固体析出，过滤，得化合物7a共2.0g。

实施例2.化合物7b的合成

将化合物1(2.0g，7.34mmol)、20mL乙酸乙酯投入反应瓶中，搅拌下溶清，将甲磺酸(1.1g，11.4mmol)溶于3m；乙酸乙酯中，滴入反应瓶中，滴加完毕搅拌一段时间后有固体析出，过滤，得化合物7a共2.6g。

实施例3.化合物8的合成

将化合物7a(3.1g，10.0mmol)、THF(30ml)投入到反应瓶中，氮气保护，降温至5℃以下，分批加入NaBH4(0.38g，10.0mmol)，加入完毕后保持5℃以下搅拌。反应结束后滴加10ml水，滴加完毕后减压蒸除THF，向残余物中加入100ml乙酸乙酯100ml水，搅拌后分层，乙酸乙酯相用水洗2次后，在用饱和食盐水洗3次，蒸干有机相，得到化合物8，共2.5g，收率93.6％。MS：m/z＝277；¹HNMRδ(DMSO)：1.15-1.16(6H，d)，3.30-3.48(5H，m)，4.82-4.91(2H，m)，6.08-6.10(2H，m)，6.66-6.70(1H，t)，7.62(1H，s)，7.89(1H，s)，8.33(1H，d)。

实施例4.化合物8的合成

将化合物7b(3.7g，10.0mmol)、THF(30ml)投入到反应瓶中，氮气保护，降温至5℃以下，分批加入NaBH4(0.38g，10.0mmol)，加入完毕后保持5℃以下搅拌。反应结束后滴加10ml水，滴加完毕后减压蒸除THF，向残余物中加入100ml乙酸乙酯100ml水，搅拌后分层，乙酸乙酯相用水洗2次后，在用饱和食盐水洗3次，蒸干有机相，得到化合物8，共2.4g，收率89.9％。

实施例5.化合物2的合成

将化合物8(5.5g，20.0mmol)、0.5g的Pd/C和60ml四氢呋喃加入氢化釜中，通入H₂至1.0MP，保持室温下搅拌反应。反应结束后，过滤，减压蒸除溶剂，得到化合物2，共4.9g，收率98.8％。

实施例6.化合物9的合成

将化合物2(4.9g，20.0mmol)和40mL乙酸乙酯投入反应瓶中，滴加20mL氯化氢的乙酸乙酯溶液(6M)，滴加完毕后搅拌一段时间有固体析出，滴加完毕搅拌一段时间后有固体析出，过滤，得化合物9共5.7g，收率88.9％。

实施例7.色瑞替尼的合成

将化合物9(3.2g，10.0mmol)、化合物3(3.46g，10.0mmol)及20ml乙二醇乙醚投入反应瓶中，氮气保护，升温至130℃回流反应4～6h。反应结束后，降至室温下搅拌一段时间，有固体析出，过滤，60℃下，将所得固体溶于乙醇：水(2:1,v/v)中，获得澄清溶液，趁热过滤。待滤液冷却至室温，滴加2N NaOH水溶液，有大量固体析出，过滤，干燥，得类白色固体即色瑞替尼3.9g，收率70.0％。

Claims

1.色瑞替尼的合成中间体8的制备方法，包括：

步骤1)、由化合物1与酸HX成盐后得到化合物7，酸HX选自盐酸、硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸，

步骤2)、化合物7通过硼氢化钠还原得到化合物8，反应式如下：

2.根据权利要求1的制备方法，其中，酸HX选自盐酸、甲磺酸。

3.根据权利要求1的制备方法，其中，步骤2)的反应溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、DMF，反应温度为-10℃-40℃。

4.根据权利要求3的制备方法，其中，步骤2)的反应溶剂为甲醇，反应温度为0℃-10℃。

5.一种合成色瑞替尼的方法，包括：

步骤2)、化合物7通过硼氢化钠还原得到化合物8，

步骤3)、中间体8经钯碳Pd/C催化氢化还原得到化合物2，

步骤4)、化合物2与盐酸成盐后得到化合物9，

步骤5)、化合物9与化合物3反应得到色瑞替尼，反应式如下：