CN108689993A - 色瑞替尼的制备方法 - Google Patents

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李苏杨
徐勤霞
成清明
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Suzhou Bec Biological Technology Co Ltd
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Suzhou Bec Biological Technology Co Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

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Abstract

本发明公开了一种色瑞替尼的制备方法，包括以下步骤：在氮气氛围下，将式(2)的化合物和式(3)的化合物加入到有机碱中，将温度升至80℃至120℃反应。有机碱为二异丙基乙胺、1,8‑二氮杂双环[5.4.0]十一碳‑7‑烯、三乙烯二胺或吡啶。本发明的方法简便易行，环境友好。反应式如下所示：

Description

色瑞替尼的制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成领域，尤其涉及有机药物合成领域，具体涉及色瑞替尼的合成方法。
背景技术
色瑞替尼在2015年首先被批准作为ALK阳性NSCLC患者的二线治疗药物，此前这些病人都会首先接受辉瑞/默克的ALK抑制剂克唑替尼的治疗。因此一旦成功获批，诺华的药物就可以直接治疗最新诊断出的NSCLC病人。
式(1)的化合物是色瑞替尼的结构式，目前原研路线是将式(2)的化合物和式(3)的化合物在钯试剂的作用下在四氢呋喃做溶剂的情况下发生Buchwald-Hartwig偶联反应。该步反应反应时间非常长，放大至10g规模时基本上要在四氢呋喃溶剂里回流大约一个星期，钯试剂成本昂贵，后期需要充分过滤除去可能残留的钯试剂，纯化是时需要柱层析纯化。从以上可以看出，该步反应操作周期长，工序比较复杂，时间成本和原料成本都比较高，经济效益难以显现。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供了一种色瑞替尼的制备方法，该方法简便易行，且成本低。
为了解决上述技术问题，本发明采用了以下技术方案：
本发明提供了一种色瑞替尼的制备方法，包括以下步骤：在氮气氛围下，将式(2)的化合物和式(3)的化合物加入到有机碱中，将温度升至80℃至120℃反应，得到式(1)的化合物。反应式如下：
进一步地，有机碱为二异丙基乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、三乙烯二胺或吡啶。
优选地，有机碱为1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯或三乙烯二胺。
进一步地，式(2)的化合物和式(3)的化合物的摩尔比为1:0.8至1:1.2。
优选地，式(2)的化合物和式(3)的化合物的摩尔比为1:1。
进一步地，有机碱的质量是式(2)的化合物质量的6至12倍。
再进一步地，有机碱的质量是式(2)的化合物质量的8至10倍。
优选地，有机碱的质量是式(2)的化合物质量的8倍。
进一步地，反应温度为80℃至120℃。
更进一步地，反应温度为90℃至110℃。
优选地，反应温度为100℃。
进一步地，反应完成后还包括以下后处理步骤：蒸除有机碱并加入乙酸乙酯萃取，水洗；加入氯化氢的乙酸乙酯溶液，搅拌2小时，过滤得到固体，将固体调碱，得到式(1)的化合物。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：本发明提供了一种色瑞替尼的制备方法，该方法操作简便，条件可控，且环境友好，具有良好的应用前景。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，以使本领域的技术人员可以更好地理解本发明并能予以实施，但所举实施例不作为对本发明的限定。
实施例1
氮气保护下，将式(3)的化合物(3.5g，1eq)、式(2)的化合物(2.8g，0.8eq)加入到二异丙基乙胺(16.8g)中，将温度升至80℃反应，反应完成后，蒸除有机碱，加入乙酸乙酯萃取，水洗，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液，搅拌2小时，过滤得到固体，将固体调碱，抽滤，得到式(1)的化合物色瑞替尼(2.5g)。
实施例2
氮气保护下，将式(3)的化合物(3.5g，1eq)、式(2)的化合物(4.2g，1.2eq)加入到1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(50.4g)中，将温度升至120℃反应，反应完成后，蒸除有机碱，加入乙酸乙酯萃取，水洗，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液，搅拌2小时，过滤得到固体，将固体调碱，抽滤，得到式(1)的化合物色瑞替尼(3.2g)。
实施例3
氮气保护下，将式(3)的化合物(3.5g，1eq)、式(2)的化合物(3.5g，1eq)加入到三乙烯二胺(28g)中，将温度升至90℃反应，反应完成后，蒸除有机碱，加入乙酸乙酯萃取，水洗，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液，搅拌2小时，过滤得到固体，将固体调碱，抽滤，得到式(1)的化合物色瑞替尼(1.8g)。
实施例4
氮气保护下，将式(3)的化合物(3.5g，1eq)、式(2)的化合物(3.5g，1eq)加入到吡啶(35g)中，将温度升至110℃反应，反应完成后，蒸除有机碱，加入乙酸乙酯萃取，水洗，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液，搅拌2小时，过滤得到固体，将固体调碱，抽滤，得到式(1)的化合物色瑞替尼(2.1g)。
实施例5
氮气保护下，将式(3)的化合物(3.5g，1eq)、式(2)的化合物(3.5g，1eq)加入到1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(28g)中，将温度升至100℃反应，反应完成后，蒸除有机碱，加入乙酸乙酯萃取，水洗，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液，搅拌2小时，过滤得到固体，将固体调碱，抽滤，得到式(1)的化合物色瑞替尼(4.3g)。
本发明的反应式如下：
以上所述实施例仅是为充分说明本发明而所举的较佳的实施例，本发明的保护范围不限于此。本技术领域的技术人员在本发明基础上所作的等同替代或变换，均在本发明的保护范围之内。本发明的保护范围以权利要求书为准。

Claims (4)

1.一种色瑞替尼的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：在氮气氛围下，将式(2)的化合物和式(3)的化合物加入到有机碱中，将温度升至80℃至120℃反应，得到式(1)的化合物，反应式如下所示：
其中，所述有机碱为二异丙基乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、三乙烯二胺或吡啶。
2.如权利要求1所述色瑞替尼的制备方法，其特征在于：所述式(2)的化合物和式(3)的化合物的摩尔比为1:0.8至1:1.2。
3.如权利要求1所述色瑞替尼的制备方法，其特征在于：所述有机碱的质量是式(2)的化合物质量的6至12倍。
4.如权利要求1所述色瑞替尼的制备方法，其特征在于，反应完成后还包括以下后处理步骤：蒸除有机碱并加入乙酸乙酯萃取，水洗；加入氯化氢的乙酸乙酯溶液，搅拌2小时，过滤得到固体，将固体调碱，得到式(1)的化合物。
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