CN106810554B - 一种他达拉非化合物的制备方法 - Google Patents

一种他达拉非化合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种他达拉非化合物的制备方法，本发明的合成方法中利用起始原料D‑色氨酸甲酯盐酸盐，与氯乙酰氯、3,4‑二羟基‑苯甲酰氯进行两步酰化反应制得化合物Ⅳ，化合物Ⅳ与磷酰卤环化反应制得化合物Ⅴ，化合物Ⅴ经过不对称氢化反应生成化合物Ⅵ，然后再与甲胺反应，二溴甲烷环化反应制得终产品他达拉非。本发明避免了国家管制化学品胡椒醛的使用，且采用不对称氢化制得顺式咔啉中间体，ee值达到了99％以上，本发明合成反应操作简单，反应条件温和，纯度及收率高，适合工业化生产。

Description

一种他达拉非化合物的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，特别涉及一种他达拉非化合物的制备方法。
背景技术
他达拉非是一种磷酸二酯酶V型(PDE5)抑制剂，当性刺激导致局部释放一氧化氮，PDE5受到他达拉非抑制，使阴茎海绵体内环磷酸鸟苷水平提高，这导致平滑肌松弛，血液流入阴茎组织，产生勃起。该化合物由葛兰素史克公司最初研发，并随后转让给ICOS公司，后由ICOS和礼来联合开发。2003年经FDA批准，他达拉非作为治疗男性勃起功能障碍的药物在美国上市。2014年初，该药物被美国FDA批准新适应症用于治疗良性前列腺增生，未来市场容量更加广阔。
他达拉非(tadalafil)化学名为(6R-12aR)-6-(1,3-苯并二恶茂-5-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢化吡嗪并[1',2'-1,6]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮，结构式如下：
美国专利US5859006报道的合成路线，该路线是以色氨酸甲酯和胡椒醛为原料，以二氯甲烷为溶剂，在三氟乙酸的催化下发生P-S反应(Pictet-Spengler)反应，通过柱层析分离得到顺式咔啉中间体再与氯乙酰氯反应合成酰化物中间体；最后再与甲胺反应得到他达拉非。
Revell等人报道将D-色氨酸甲酯盐酸盐与胡椒醛反应生成亚胺后，接着用Fmoc-Sar-Cl促进亚胺分子关环，柱层析分离中间体后与甲胺反应生成他达拉非，脱去保护基得他达拉非，总收率为28％。
由此可见，合成他达拉非的现有技术主要是以D-色氨酸甲酯盐酸盐和胡椒醛为起始原料，经缩合环化、酰化、胺解环合合成的路线，通过不对称合成构建β-四氢咔啉环是整个合成路线的关键，一方面，Pictet-Spengler(缩合环合)反应是构建β-四氢咔啉环最有效且常用的手段，但此反应易导致顺式和反式异构体的产生，通常需要通过柱层析分离或者重结晶等繁琐处理来得到高纯度的顺式咔啉中间体，另一方面，重要原料胡椒醛属于受《危险化学品安全管理条例》、《易制毒化学品管理条例》管制的化学品。因此，探究一条高选择性非对映合成他达拉非中间体顺式咔啉的制备方法，寻找一种替代管制起始原料用于他达拉非的合成对工业化生产至关重要。
发明内容
本发明目的在于针对现有技术的不足，提供一种新的他达拉非化合物的制备方法，该制备方法避免了管制药品胡椒醛的使用，通过不对称氢化反应获得了高纯度的顺式咔啉中间体，反应过程操作简单，收率及纯度较高，产品副产物少，适合工业化生产。
本发明合成路线如下：
一种他达拉非化合物的制备方法，所制备的方法包括如下步骤：a、起始原料D-色氨酸甲酯盐酸盐在碱性条件下，依次与氯乙酰氯、3,4-二羟基-苯甲酰氯通过“一锅反应”制得化合物Ⅳ；
b、化合物Ⅳ与磷酰卤环合制得化合物Ⅴ；
c、化合物Ⅴ在金属化合物前体、配合物及活化剂条件下，经过不对称氢化制得化合物Ⅵ；
d、化合物Ⅵ与甲胺反应制得化合物Ⅶ；
e、化合物Ⅶ与二溴甲烷制得终产物Ⅰ。
作为优选地，步骤a所述碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾中任一种。
作为优选地，步骤a中D-色氨酸甲酯盐酸盐、氯乙酰氯、3,4-二羟基-苯甲酰氯与碱摩尔比为1:1:1:2～4。
作为优选地，步骤b所述的磷酰卤选自磷酰氯或磷酰溴。
作为优选地，步骤c中，金属化合物前体为1,5-环辛二烯氯化铱二聚体；配合物为手性配体f-型双萘二茂铁磷烷；反应活化剂为碘粒，化合物Ⅴ与碘粒摩尔比为1:0.1；化合物Ⅴ、金属化合物和配合物的摩尔比为1:0.01～0.05:0.01～0.05，进一步优选地，化合物Ⅴ、金属化合物和配合物的摩尔比为1:0.01:0.01；反应溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯其中一种或两种混合物。
相比于现有技术，本发明的有益效果在于：
(1)本发明采用3,4-二羟基-苯甲酰氯代替胡椒醛，避免了国家管制药物的使用，便于原料的采购。
(2)化合物Ⅴ在金属化合物前体、配合物及活化剂条件下进行不对称氢化，提高了顺式咔啉中间体的选择性，ee值在99％以上。
(3)步骤a通过“一锅法反应”，制得的化合物Ⅲ不需要进行后处理，可以直接与3,4-二羟基-苯甲酰氯制备化合物Ⅳ，简化了试验操作。
(4)本发明工艺简单，反应过程容易操作，产品收率及纯度高，副产物较少，适合工业化生产。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步详细的说明，但并不因此而限定本发明的内容。
实施例1
化合物Ⅳ的制备
于反应容器中依次加入D-色氨酸甲酯盐酸盐25.47g，16gNaOH，300ml二氯甲烷，搅拌溶解，冰浴保持温度在0～5℃，滴加含11.29g氯乙酰氯的二氯甲烷溶液20ml，搅拌反应2h结束，制得化合物Ⅲ。
冰浴保持温度在0～5℃，向上述制得化合物Ⅲ中加入3,4-二羟基-苯甲酰氯17.26g的二氯甲烷溶液30ml，搅拌反应2h结束。反应结束后用蒸馏水洗涤3次(150ml×3)，加入硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂，用95％乙醇结晶得到化合物Ⅳ37.92g，收率88％，纯度99.98％。
实施例2
化合物Ⅳ的制备
于反应容器中依次加入25.47g D-色氨酸甲酯盐酸盐，11.22g KOH，300ml二氯甲烷，搅拌溶解，冰浴保持温度在0～5℃，滴加含11.29g氯乙酰氯的二氯甲烷溶液20ml，搅拌反应2h结束，制得化合物Ⅲ。
冰浴保持温度在0～5℃，向上述制得化合物Ⅲ中加入3,4-二羟基-苯甲酰氯17.26g的二氯甲烷溶液30ml，搅拌反应2h结束。反应结束后用蒸馏水洗涤3次(150ml×3)，加入硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂，用95％乙醇结晶得到化合物Ⅳ35.77g，收率83％，纯度99.96％。
实施例3
化合物Ⅳ的制备
于反应容器中依次加入25.47g D-色氨酸甲酯盐酸盐，21.2g碳酸钠，300ml二氯甲烷，搅拌溶解，冰浴保持温度在0～5℃，滴加含11.29g氯乙酰氯的二氯甲烷溶液20ml，搅拌反应2h结束，制得化合物Ⅲ。
冰浴保持温度在0～5℃，向上述制得化合物Ⅲ中加入3,4-二羟基-苯甲酰氯17.26g的二氯甲烷溶液30ml，搅拌反应2h结束。反应结束后用蒸馏水洗涤3次(150ml×3)，加入硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂，用95％乙醇结晶得到化合物Ⅳ36.64g，收率85％，纯度99.96％。
实施例4
化合物Ⅴ的制备
将37.92g化合物Ⅳ溶解到200ml乙腈中，然后加入磷酰氯13.49g，回流加热10h，直到原料基本反应完全，然后冷却至室温，过滤，固体用50ml乙醇洗涤，然后在烘箱中烘干至恒重，得到化合物Ⅴ38.29g，收率97％，纯度99.94％。
实施例5
化合物Ⅴ的制备
将36.64g化合物Ⅳ溶解到200ml乙腈中，然后加入磷酰溴24.37g，回流加热10h，直到原料基本反应完全，然后冷却至室温，过滤，固体用50ml乙醇洗涤，然后在烘箱中烘干至恒重，得到化合物Ⅴ39.00g，收率93％，纯度99.86％。
实施例6
化合物Ⅵ的制备
向装有1,5-环辛二烯氯化铱二聚体0.57g和手性配体f-型双萘二茂铁磷烷0.69g的反应瓶中加入有机溶剂二氯甲烷200ml，再加入碘2.16g，室温搅拌30分钟，然后再加入化合物Ⅴ38.29g。将反应瓶放入一个不锈钢的高压釜中，通入氢气50atm，搅拌回流反应22-24小时。反应结束后，缓慢释放氢气，向体系加入饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌10分钟，采用二氯甲烷进行萃取3次，合并有机相并干燥，用旋转蒸发仪除去溶剂后，用石油醚和乙醇(1:1)重结晶，制得化合物Ⅵ34.49g，收率98％,ee值99.7％，纯度99.96％。
实施例7
化合物Ⅵ的制备
向装有1,5-环辛二烯氯化铱二聚体2.65g和手性配体f-型双萘二茂铁磷烷3.19g的反应瓶中加入有机溶剂乙酸乙酯200ml，再加入碘2.0g，室温搅拌30分钟，然后再加入化合物Ⅴ39.00g。将反应瓶放入一个不锈钢的高压釜中，通入氢气50atm，搅拌回流反应22-24小时。反应结束后，缓慢释放氢气，向体系加入饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌10分钟，采用二氯甲烷进行萃取3次，合并有机相并干燥，用旋转蒸发仪除去溶剂后，用石油醚和乙醇(1:1)重结晶，制得化合物Ⅵ31.73g，收率97％,ee值99.5％，纯度99.93％。
实施例8
化合物Ⅶ的制备
在反应瓶中加入34.49g化合物Ⅵ，室温下加入300ml丙醇，搅拌下加入6.0当量40％的甲胺的水溶液，加热40℃反应5小时，冷却，减压抽滤，用50ml乙醇洗涤，烘箱干燥，得到化合物Ⅶ29.76g，产率96％，纯度99.97％。
实施例9
他达拉非的制备
在反应瓶中加入30.69g化合物Ⅶ，6.0g氢氧化钠，150ml N,N-二甲基甲酰胺，搅拌下加入0.082mol的二溴甲烷，加热到60℃反应6小时，冷却，过滤，滤饼先用80ml水洗涤，再用30ml乙醇洗涤，烘箱干燥，得到他达拉非30.35g，产率95％，纯度99.95％。

Claims (8)

1.一种他达拉非化合物的制备方法，其特征在于所述制备方法包括如下步骤：
a、起始原料D-色氨酸甲酯盐酸盐在碱性条件下，依次与氯乙酰氯、3,4-二羟基-苯甲酰氯通过“一锅反应”制得化合物Ⅳ；
b、化合物Ⅳ与磷酰卤环合制得化合物Ⅴ；
c、化合物Ⅴ在金属化合物前体、配合物及活化剂条件下，经过不对称氢化制得化合物Ⅵ；所述的金属化合物前体为1,5-环辛二烯氯化铱二聚体；所述配合物为手性配体f-型双萘二茂铁磷烷；所述活化剂为碘粒；
d、化合物Ⅵ与甲胺反应制得化合物Ⅶ；
e、化合物Ⅶ与二溴甲烷制得终产物Ⅰ；
其合成路线如下：
。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a所述碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾中任一种。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a中所述的D-色氨酸甲酯盐酸盐、氯乙酰氯、3,4-二羟基-苯甲酰氯与碱摩尔比为1:1:1:2～4。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤b所述的磷酰卤选自磷酰氯或磷酰溴。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤c中化合物Ⅴ与碘粒摩尔比为1:0.1。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤c中，化合物Ⅴ、金属化合物和配合物的摩尔比为1:0.01～0.05:0.01～0.05。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤c中，进一步优选，化合物Ⅴ、金属化合物和配合物的摩尔比为1:0.01:0.01。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤c反应溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯其中一种或两种混合物。
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110684025B (zh) * 2019-10-29 2020-09-04 株洲千金药业股份有限公司 一种他达拉非的制备方法
CN111272918A (zh) * 2020-03-31 2020-06-12 广西-东盟食品检验检测中心 一种那非类医药中间体的高效液相色谱-质谱检测方法
CN113582992A (zh) * 2021-06-11 2021-11-02 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种磷酸二酯酶抑制剂的制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6143746A (en) * 1994-01-21 2000-11-07 Icos Corporation Tetracyclic cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitors, process of preparation and use
JP2004533402A (ja) * 2000-06-08 2004-11-04 リリー アイコス リミテッド ライアビリティ カンパニー Ｐｄｅｖインヒビターとしての四環系ジケトピペラジン化合物
US20090291958A1 (en) * 2006-06-08 2009-11-26 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Substituted PDE5 inhibitors
CN102950024B (zh) * 2011-08-23 2014-10-22 中国中化股份有限公司 一种用于亚胺不对称催化加氢的催化剂
CN102950025B (zh) * 2011-08-23 2014-09-10 中国中化股份有限公司 一种亚胺不对称加氢催化剂及其用途
CN105503866B (zh) * 2015-12-31 2018-05-08 湖南千金湘江药业股份有限公司 酰化物中间体及其合成方法和在制备他达拉非方面的应用

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