CN102950024B - 一种用于亚胺不对称催化加氢的催化剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种亚胺不对称催化加氢的催化剂：由式I所示的二茂铁衍生的带有双膦配体和直链或支链烷基的手性配体与金属铱配合物的原位混合物或新生成的配合物：式中：R1选自C1-C5直链或支链烷基或芳基；R2选自C1-C6直链或支链烷基或芳基；所述的金属铱配合物为二聚1，5-环辛二烯氯化铱。本发明配体易于大量制备，操作简便，且可实现连续操作；该催化剂适于大规模制备手性胺，特别适宜制备农药金都尔的手性中间体。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，涉及一种加氢催化剂的开发，具体涉及一种用于亚胺不对称催化加氢的催化剂。
技术背景
前手性亚胺的不对称加氢是合成手性胺的重要方法之一，已有很多催化剂可供选择(Tang W and Zhang X，Chem.Rev.，2003，103，3029。)，这些催化剂要么只有良好的产物对映选择性而化学活性低而失去实际利用价值；要么催化剂的化学活性好而产物对映选择性低而同样失去使用价值。由于开链的亚胺在合成时是几何异构的顺式和反式混合体，不对称加氢尤其难以获得比较好的产物对映选择性，不过，近年来的情况有所改变。专利(EP0691949B1，中国专利：CN 1117727C)披露，采用{(R)-1-[(S)-2-二苯基膦基茂铁基]}乙基-二-(3，5-二甲基-苯基)膦为配体与铱配合物原位组成催化剂，在酸和四丁基碘化铵存在下，于50℃和80大气压氢下，催化直链亚胺不对称氢化，于高压釜中反应得到最高为76％e.e的手性胺中间体，满足农药的要求。但是，所使用的催化剂配体合成有诸多不便：(1)高对映纯的手性醇中间体不易获得，手性醇采用生物酶拆分，一方面需要筛选水解酶的专门技术、耗时，另一方面拆分后另一半无用构型的醇需要转化、费力；(2)消旋醇转化为消旋胺再进行拆分，拆分后有一半的无用构型的胺因转化困难而废弃。而采用易于制备的1，1’-二酰基二茂铁为起始原料，经过不对称硼氢烷还原得到手性二茂铁衍生醇，经过胺基转化、锂化，并与有机卤化膦反应合成N，P中间体，该中间体与有机取代膦化氢反应而得到新二膦化合物作为配体与铱配合物原位组成催化剂前体，催化前手性亚胺的不对称加氢合成手性胺农药中间体。
发明内容
本发明的目的在于提供一种结构新颖的用于亚胺不对称催化加氢催化剂，满足大规模合成农药手性中间体的需要、特别是满足制备农药金都尔的手性中间体的要求。
本发明的技术方案如下：
一种用于亚胺不对称催化加氢的催化剂，由式I所示的二茂铁衍生的带有双膦配体和直链或支链烷基的手性配体与金属铱配合物的原位混合物或新生成的配合物：
式中：R1选自C1-C5直链或支链烷基或芳基；R2选自C1-C6直链或支链烷基或芳基；
所述的金属铱配合物为二聚1，5-环辛二烯氯化铱，有市售或可以按照已知方法制备。
本发明优选的催化剂为：式I所示的手性配体中，R1、R2可相同或不同，分别选自C1-C2烷基。
更为优选的催化剂为，手性配体中的R1和R2均为甲基或乙基，即为(R)-1-[(S)-2-二-苯基-膦基-1’-乙基-茂铁基]}-乙基-二-(3，5-二甲基-苯基)膦或(R)-1-[(S)-2-二-苯基-膦基-1’-丙基-茂铁基]}-丙基-二-(3，5-二甲基-苯基)膦。
应用本发明的催化剂，制备手性胺达到70％e.e以上，最高值可达77％以上，e.e值的整体指标高于现有催化剂，满足合成手性中间体例如合成农药金都尔的手性中间体的要求。
本发明的催化剂制备方法如下：
式中：R1、R2定义同前。
本发明催化剂配体的制备举例说明如下：
以1，1’-二-乙酰基二茂铁或1，1’-二-丙酰基二茂铁为原料，以CBS试剂为诱导剂，以硼氢烷为还原剂，得到带有同样长度碳链的烷基的手性醇的e.e值大于95％，该醇经胺化、生成的胺与丁基锂作用并与氯化二苯基膦，后续与3，5二甲基取代的苯基膦化氢反应生成(R)-1-[(S)-2-二-苯基-膦基-1’-乙基-茂铁基]}-乙基-二-(3，5-二甲基-苯基)膦或(R)-1-[(S)-2-二-苯基-膦基-1’-丙基-茂铁基]}-丙基-二-(3，5-二甲基-苯基)膦。采用同样方法，改变原料即可制备本发明式I所示的其他配体。
将上述配体与二聚1，5-环辛二烯氯化铱在酸中混合，其混合物作为催化剂组分(亦可称之为催化剂前体)，用于催化亚胺不对称加氢。所获手性胺的e.e值令人满意，例如可以满足合成农药金都尔对手性中间体的要求，这表明本发明所提供的新结构配体是良好的不对称催化加氢催化剂的配体，其与铱配合物组成的混合物在不对称加氢反应过程中生成良好的不对称加氢催化剂，具有良好的实用性。本发明适宜的催化剂用量为原料亚胺的0.0002-0.1mol％；进一步优选的催化剂用量为原料亚胺的0.0005-0.01mol％。
本发明的催化剂适宜用于如下所示的不对称催化加氢制备手性胺中间体：
式中：R3选自C1-C6烷基、苯基、萘基或杂芳基；R4、R5可相同或不同，分别选自C1-C3烷基、苯基或萘基，所述的基团上还可以进一步含有C1-C3烷基或苯基。
本发明中用于原位合成亚胺的胺选自C1-C6的脂肪胺、苯胺、萘胺或杂环芳香胺；用于合成亚胺的酮选自对称或不对称脂肪酮或芳香基取代脂肪酮，或对称或不对称芳香酮及带有取代基的对称或不对称芳香酮；上述胺与酮脱水缩合，原位或分离得到亚胺在有溶剂或无溶剂的条件下在前述催化剂和碘催化下不对称加氢合成手性胺。所用的碘选自单质碘、无机碘盐或有机碘盐、优选有机碘盐例如苄基三甲基碘化铵或四丁基碘化铵。碘的使用量范围以原料亚胺计0.001-5.0mol％，优选0.001-1.0mol％。当使用溶剂时，通常以酸(有机酸或无机酸)作为溶剂，优选有机酸、特别是乙酸。溶剂的使用量以原料亚胺重量计为1.0-50％，特别是5.0-50％。
本发明提供的催化剂优选用于将2-甲基-6-乙基-苯胺与甲氧基丙酮生成的亚胺不对称催化加氢制备2-甲基-6-乙基-苯胺：
本发明的具体操作列举如下(其中配体按照前述方法制备)：
1、于合适的体积的带有搅拌器装置中，在氮气保护下将催化量的二聚1，5-环辛二烯氯化铱配合物和配体(R)-1-[(S)-2-二-苯基-膦基-1’-乙基-茂铁基]}-乙基-二-(3，5-二甲基-苯基)膦或(R)-1-[(S)-2-二-苯基-膦基-1’-丙基-茂铁基]}-丙基-二-(3，5-二甲基-苯基)膦混合于有机酸，特别是乙酸中，乙酸的用量最高达到总物料重的50％，配制好的混合物在氮气保护下待用，作为催化剂使用。
2、氮气保护下于高压釜中加入2-甲基-6-乙基-苯胺与甲氧基丙酮生成的亚胺，加入单质碘或有机碘盐，特别是易得的四丁基碘化胺，最后加入催化剂。以氢气置换氮气，并固定于一定的压力下，于室温或50℃下反应，直到体系不再吸收氢气为止。放空余气，物料转入减压蒸馏装置中，回收乙酸并蒸出加氢产物；气相色谱分析含量，液相(带有手性柱)分析产物e.e值(对映体过量值)。
实验表明，使用本发明的催化剂，在室温下，以亚胺/催化剂的比例为100-500000，在10-100大气压氢气下，在乙酸中，单质碘或四丁基碘化胺存在下，原料在24小时内全部转化，产物e.e值最高达到77％。
按照本发明，催化剂采用二聚1，5-环辛二烯氯化铱配合物和{(R)-1-[(S)-2-二-苯基-膦基-1’-乙基-茂铁基]}-乙基-二-(3，5-二甲基-苯基)膦或(R)-1-[(S)-2-二-苯基-膦基-1’-丙基-茂铁基]}-丙基-二-(3，5-二甲基-苯基)膦原位混合物或两者反应的新化合物；反应使用生成的亚胺或胺/酮混合物原位反应物再加氢生成目的产物。
本发明配体易得，便于大量制备；操作简便，且可实现连续操作，适于大规模化制备手性胺，产物的e.e值完全满足作为农药中间体的要求。
具体实施方式
以下所述实施例用于进一步详细说明本发明。在这些实施例中，除非有特殊声明，反应物料加入顺序可以在物料间随意组合，所用亚胺以2-甲基-6-乙基-苯胺与甲氧基丙酮脱水缩合而成亚胺为例并以克(g)(摩尔(mol))计量、催化剂以二聚1，5-环辛二烯氯化铱和配体{(R)-1-[(S)-2-二-苯基-膦基-1’-乙基-茂铁基]}-乙基-二-(3，5-二甲基-苯基)膦或(R)-1-[(S)-2-二-苯基-膦基-1’-丙基-茂铁基]}-丙基-二-(3，5-二甲基-苯基)膦混合物为例，二聚1，5-环辛二烯氯化铱以毫克(mg)(毫摩尔(mmol))计量、配体{(R)-1-[(S)-2-二-苯基-膦基-1’-乙基-茂铁基]}-乙基-二-(3，5-二甲基-苯基)膦或(R)-1-[(S)-2-二-苯基-膦基-1’-丙基-茂铁基]}-丙基-二-(3，5-二甲基-苯基)膦以毫克(mg)(毫摩尔(mmol))计量配置于乙酸中，所用酸以乙酸为例并以毫升(mL)计量，四丁基碘化铵以毫克(mg)(毫摩尔(mmol))计量，加氢产物含量以高效液相色谱分析检验，条件：色谱柱：Eclipse XDB-C18 150mm×4.6mm(i.d.)，5-Micron不锈钢柱；柱温：30℃；流动相：乙腈∶水70∶30(V/V)；流量：0.6ml/min；检测波长：254nm；进样量：20μl；或由GC完成，分析条件为：用Hp-5气相色谱柱，初始温度60℃(hold 3min)，以20℃/min的速率升温到160℃，再以5℃/min的速率升温到220℃(hold 30min)；e.e值由HPLC(Agilent 1200)完成，分析条件为：用AD-H手性液相柱，流动相正己烷∶异丙醇95∶5，流速：v＝1.0，检测波长λ＝220nm。加氢产物e.e值以高效液相色谱分析检验，条件：色谱柱：CHIRALPAK OD-H 250mm×4.6mm(i.d.)不锈钢柱；柱温：30℃；流动相：正己烷∶异丙醇99.8∶0.2(V/V)；流量：0.8ml/min；检测波长：254nm；进样量：1μl；s/c＝原料亚胺/催化剂(mol/mol)。
实施例1
从前述原位制备的催化剂乙酸溶液中量取5mL(含配体{(R)-1-[(S)-2-二-苯基-膦基-1’-乙基-茂铁基]}-乙基-二-(3，5-二甲基-苯基)膦13mg，[Ir(COD)Cl]25mg，Bu4NI 125mg)，在氮气保护下加入100mL高压釜中，并在氮气保护下加入45.0g亚胺，安装高压釜，通10大气压氢气，排空，如此三次(以下各实施例同样操作)；通80大气压氢气，搅拌下升温至50℃，5小时后停止反应，以气相色谱分析，原料转化率100％，减压蒸馏得产品42.2g，收率92.9％，以高效液相色谱分析，e.e值为74.3％。
实施例2
其它条件与实施例1相同，改反应温度为室温，反应24小时后停止反应，以气相色谱分析，原料转化率97.6％，减压蒸馏得产品41.6g，收率91.6％以高效液相色谱分析，e.e值为76.8％。
实施例3
其它条件与实施例2相同，通50大气压氢气，反应24小时后停止反应，以气相色谱分析原料全部转化，以高效液相色谱分析，e.e值为73.6％。
实施例4
其它条件与实施例2相同，从前述原位制备的催化剂乙酸溶液中量取1mL(含配体2.5mg，[Ir(COD)Cl]21mg，s/c＝14.8万)，以乙酸补充至5mL，反应36小时后停止反应，以气相色谱分析原料全部转化，e.e值为75.3％。
实施例5
其它条件与实施例1相同，从前述原位制备的催化剂乙酸溶液中量取50mL(含配体123mg，[Ir(COD)Cl]250mg，Bu4NI 1250mg，s/c＝0.30万)，反应6小时后停止反应，以气相色谱分析，原料转化率100％，e.e值为77.0％。
实施例6
从前述原位制备的催化剂乙酸溶液中量取5mL(含配体R)-1-[(S)-2-二-苯基-膦基-1’-丙基-茂铁基]}-丙基-二-(3，5-二甲基-苯基)膦14mg，[Ir(COD)Cl]25mg，Bu4NI 125mg)，在氮气保护下加入100mL高压釜中，并在氮气保护下加入45.0g亚胺，安装高压釜，通10大气压氢气，排空，如此三次；通80大气压氢气，搅拌下升温至50℃，5小时后停止反应，以气相色谱分析，原料转化率100％，减压蒸馏得产品40.2g，收率94.3％，以高效液相色谱分析，e.e值为75.1％。
实施例7
其它条件与实施例6相同，改反应温度为室温，反应24小时后停止反应，以气相色谱分析原料全部转化，以高效液相色谱分析，e.e值为75.8％。
实施例8
其它条件与实施例7相同，通50大气压氢气，反应24小时后停止反应，以气相色谱分析原料全部转化，以高效液相色谱分析，e.e值为74.3％。
实施例9
其它条件与实施例7相同，从前述原位制备的催化剂乙酸溶液中量取1mL(含配体2.6mg，[Ir(COD)Cl]21mg，s/c＝14.8万)，以乙酸补充至5mL，反应36小时后停止反应，以气相色谱分析原料全部转化，e.e值为76.4％。
实施例10
其它条件与实施例6相同，从前述原位制备的催化剂乙酸溶液中量取50mL(含配体125mg，[Ir(COD)Cl]250mg，Bu4NI 1250mg，s/c＝0.30万)，反应6小时后停止反应，以气相色谱分析，原料转化率100％，e.e值为76.1％。
比较例
其它条件与实施例4相同，催化剂配体改为等毫摩尔{(R)-1-[(S)-2-二-苯基-膦基茂铁基]}-乙基-二-(3，5-二甲基-苯基)膦，室温反应36小时后停止反应，以气相色谱分析，原料转化率100％，e.e值为76.1％。
Claims (4)
1.一种用于亚胺不对称催化加氢的催化剂，其特征在于：由式Ⅰ所示的二茂铁衍生的带有双膦配体和直链或支链烷基的手性配体与金属铱配合物的原位混合物或新生成的配合物：
式中，R1选自C1-C5直链或支链烷基或芳基；R2选自C1-C6直链或支链烷基或芳基；
所述的金属铱配合物为二聚1,5-环辛二烯氯化铱。
2.按照权利要求1所述催化剂，其特征在于：式Ⅰ所示的手性配体中，R1、R2相同或不同，分别选自乙基或丙基。
3.一种按照权利要求1或2所述的催化剂用于制备结构如下所示的手性胺中间体的用途：
式中：
R3选自C1-C6烷基、苯基、萘基或杂芳基；
R4、R5相同或不同，分别选自C1-C3烷基、苯基或萘基，所述的R4、R5基团上还进一步含有C1-C3烷基或苯基。
4.按照权利要求3所述的用途，其特征在于：催化剂用于制备2-甲基-6-乙基-苯胺。
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