CN102951980A

CN102951980A - 一种亚胺不对称催化加氢的方法

Info

Publication number: CN102951980A
Application number: CN2011102423702A
Authority: CN
Inventors: 姜鹏
Original assignee: Shenyang Research Institute of Chemical Industry Co Ltd; Sinochem Corp
Current assignee: Shenyang Research Institute of Chemical Industry Co Ltd; Sinochem Corp
Priority date: 2011-08-23
Filing date: 2011-08-23
Publication date: 2013-03-06

Abstract

本发明公开了一种亚胺不对称催化加氢的方法：以{(R)-1-[(S)-2-二-苯基-膦基-茂铁基]}-丙基-二-(3，5-二甲基-苯基)膦与铱配合物反应并原位制备配合物为催化剂，在碘盐或单质碘存在下、在酸共同作用下，亚胺不对称加氢制备手性胺。适宜的催化剂用量以摩尔计为原料亚胺/催化剂(s/c)等于100-500000。本发明配体易得，便于大量制备；操作简便，且可实现连续操作，适于大规模化制备手性胺，产物的e.e值70％以上，完全满足作为农药中间体的要求。本发明的制备方法特别适宜制备农药金都尔的手性中间体，具有很好的工业实用性。

Description

一种亚胺不对称催化加氢的方法

技术领域

本发明属于有机合成领域，涉及一种亚胺不对称催化加氢的方法。

技术背景

前手性亚胺的不对称加氢是合成手性胺的重要方法之一，不对称催化剂的选择和使用是反应成功的关键。由于开链的亚胺在合成时是几何异构的顺式和反式混合体，不对称加氢尤其难以获得比较好的产物对映选择性。已有很多催化剂可供选择(Tang W and Zhang X，Chem.Rev.，2003，103，3029。)，但这些催化剂要么只有良好的产物对映选择性而化学活性低而失去实际利用价值，要么催化剂的化学活性好而产物对映选择性低而同样失去使用价值。专利(EP0691949B1)报道了一种较好的结果：采用{(R)-1-[(S)-2-二苯基膦基茂铁基]}乙基-二-(3，5-二甲基-苯基)膦为配体与铱配合物原位组成催化剂前体，在酸和四丁基碘化铵存在下，于50℃和80大气压氢气压力下，催化直链亚胺不对称氢化，于高压釜中反应，得到最高为76％e.e(对映体过量值)的手性胺中间体。但是，该反应所使用的配体合成有诸多不便：首先是高对映纯的手性醇中间体不易获得，手性醇如果采用生物酶拆分，则需要筛选水解酶的专门技术且很耗时；拆分后另一半无用构型的醇需要转化，也很费力；而直接采用不对称合成并不能得到合格对映纯的手性醇(通常仅可获得80％e.e的产品)，难以满足后续合成需要；其次是消旋醇转化为消旋胺再进行拆分，拆分后有一半的无用构型的胺因转化困难而废弃。

发明内容

本发明的目的在于提供一种三废少、可以工业化规模应用的亚胺不对称催化加氢的方法，以满足不对称催化加氢制备手性胺农药中间体的要求，特别是满足制备农药金都尔的手性中间体的要求。

本发明的技术方案如下：以{(R)-1-[(S)-2-二-苯基-膦基-茂铁基]}-丙基-二-(3，5-二甲基-苯基)膦与铱配合物反应并原位制备配合物为催化剂，在碘盐或单质碘存在下、在酸共同作用下，亚胺不对称加氢制备手性胺。所述的反应物亚胺也可以在反应时直接加入相应的胺与酮的混合物、即反应物亚胺可以由胺和酮原位合成。

本发明中用于原位合成亚胺的胺选自C₁-C₆的脂肪胺，有/无取代基的苯、萘等碳环芳香胺或杂环芳香胺，所述的取代基选自1-2个C₁-C₆烷基；进一步优选含有1-2个C₁-C₂烷基的一取代苯胺、二取代苯胺或杂环芳香胺，例如2，6-二甲基-苯胺、2-甲基-6-乙基-苯胺或2，4-二甲基-3-胺基噻吩；用于合成亚胺的酮选自对称或不对称且有/无取代基的脂肪酮、对称或不对称且有/无取代基的芳香酮，所述的取代基选自一个C₁-C₂烷基、烷氧基或2个C₁-C₂烷基组成的邻、间或对位取代芳香酮；进一步优选的酮为取代的不对称C₃-C₆的脂肪酮，例如甲氧基丙酮。

本发明所用的催化剂包括两部分：金属铱配合物和手性配体。发明人通过大量试验优选确定了一种能够实现本发明目的的催化剂及适宜用量。其中金属铱配合物为二聚1，5-环辛二烯氯化铱(式中：环辛二烯缩写COD)，手性配体为{(R)-1-[(S)-2-二-苯基-膦基-茂铁基]}-丙基-二-(3，5-二甲基-苯基)膦，催化剂为该金属铱配合物与手性配体原位混合物或新生成的配合物。适宜的催化剂用量以摩尔计为原料亚胺/催化剂(s/c)等于100-500000，优选2000-500000，特别优选2500-200000。

催化剂的制备如反应式1所示：

反应式1不对称催化加氢催化剂的制备

本发明的催化剂由以下方法得到：以丙酰基二茂铁为原料，以CBS试剂为诱导剂，以硼氢烷为还原剂，得到手性醇的e.e值大于95％，该醇经胺化、生成的胺与丁基锂作用并与氯化二苯基膦反应生成胺膦二茂铁化合物，然后与3，5二甲基取代的苯基膦化氢反应生成{(R)-1-[(S)-2-二-苯基-膦基-茂铁基]}-丙基-二-(3，5-二甲基-苯基)膦。本领域技术人员可以参照现有技术中类似化合物的具体制备操作获得上述催化剂。以{(R)-1-[(S)-2-二-苯基-膦基-茂铁基]}-丙基-二-(3，5-二甲基-苯基)膦为手性配体与二聚1，5-环辛二烯氯化铱(有市售或自制)配合物混合作为催化剂，催化亚胺不对称加氢。

被催化不对称加氢的亚胺由如前所述胺和酮脱水缩合原位得到或分离得到，在有或无溶剂的条件下、在前述催化剂的存在下不对称加氢合成手性胺，见反应式2：

反应式2 不对称催化加氢合成手性胺中间体

应用本发明的方法优选制备由2-甲基-6-乙基-苯胺或2，4-二甲基-3-胺基-噻吩与甲氧基丙酮生成的亚胺的不对称催化加氢，见反应式3：

反应式3 优选不对称催化加氢合成手性胺中间体

本发明的不对称加氢反应中所用的碘可以选自无机碘盐、有机碘盐或单质碘；优选苄基三甲基碘化铵、四丁基碘化铵或单质碘。碘的使用量范围以摩尔计为原料亚胺的0.001-5.0％，特别优选的用量为0.001-1.0％。所用的酸为有机酸或无机酸，优选有机酸，特别优选甲酸或乙酸。酸的使用量以重量计为原料亚胺的1.0-50％，特别优选为5.0-50％。反应的适宜温度为室温至60℃之间，氢气压力在10-100个大气压，反应于数小时至数十小时完成。

本发明的具体操作举例如下：

1.于带有搅拌器装置中，在氮气保护下将催化量的二聚1，5-环辛二烯氯化铱配合物和配体{(R)-1-[(S)-2-二-苯基-膦基-茂铁基]}-丙基-二-(3，5-二甲基-苯基)膦混合于有机酸(例如甲酸或乙酸中)，控制酸用量最高为总物料重量的50％，配制好的混合物在氮气保护下待用，作为催化剂使用。

2.氮气保护下、向高压釜中加入2-甲基-6-乙基-苯胺或2，4-二甲基-3-胺基-噻吩与甲氧基丙酮生成的亚胺，再加入单质碘、碘化钾或有机碘盐例如四丁基碘化胺，最后加入催化剂。以氢气置换氮气，并固定于一定的压力下，于室温或50℃下反应，直到体系不再吸收氢气反应完成。卸压后物料转入减压蒸馏装置中，回收有机酸并蒸出加氢产物；气相色谱分析含量，液相(带有手性柱)分析产物e.e值(对映体过量值)。

现已发现，用二聚1，5-环辛二烯氯化铱配合物和配体{(R)-1-[(S)-2-二-苯基-膦基-茂铁基]}-丙基-二-(3，5-二甲基-苯基)膦的混合物组成的催化剂，在室温下，以亚胺/催化剂(s/c)的摩尔比为100-500000，在10-100大气压氢气下，在乙酸中，单质碘或四丁基碘化胺存在下，产物在24小时内全部转化，产物e.e值最高达到79％。

按照本发明提供的制备方法，所述的催化剂既可以是二聚1，5-环辛二烯氯化铱配合物和{(R)-1-[(S)-2-二-苯基-膦基-茂铁基]}-丙基-二-(3，5-二甲基-苯基)膦原位混合物，也可以是两者反应生成的新化合物；反应使用的原料亚胺既可以是事先制备的亚胺，也可以是胺/酮混合物原位反应物。使用上述催化剂和原料亚胺，均可以得到理想的手性胺产品。

本发明配体易得，便于大量制备；操作简便，且可实现连续操作，适于大规模化制备手性胺。采用本发明的制备方法，在釜式反应器中就可以获得普遍良好的反应效果，特别是在某些条件下可以达到环流反应器(一种物料强交换的特殊反应器)的结果-79％ee值，完全满足制备手性胺中间体的要求。本发明的制备方法特别适宜制备农药金都尔的手性中间体，因而具有很好的工业实用价值。

具体实施方式

以下所述实施例用于进一步详细说明本发明。但本发明绝非仅限于这些实施例。

在这些实施例中，除非有特殊声明，反应物料加入顺序可以在物料间随意组合，所用亚胺以2-甲基-6-乙基-苯胺与甲氧基丙酮脱水缩合而成亚胺为例并以克(g)(摩尔(mol))计量；催化剂以二聚1，5-环辛二烯氯化铱和配体{(R)-1-[(S)-2-二-苯基-膦基-茂铁基]}-丙基-二-(3，5-二甲基-苯基)膦混合物为例；二聚1，5-环辛二烯氯化铱以毫克(mg)(毫摩尔(mmol))计量、配体{(R)-1-[(S)-2-二-苯基-膦基-茂铁基]}-丙基-二-(3，5-二甲基-苯基)膦以毫克(mg)(毫摩尔(mmol))计量配置于酸中，所用酸以乙酸为例并以毫升(mL)计量，单质碘以克(g)(摩尔(mol))计量、四丁基碘化铵以毫克(mg)(毫摩尔(mmol))计量。所用试剂均有市售。

加氢产物含量以HPLC分析检验，条件：色谱柱：Eclipse XDB-C18 150mm×4.6mm(i.d.)，5-Micron不锈钢柱；柱温：30℃；流动相：乙腈∶水70∶30(V/V)；流量：0.6ml/min；检测波长：254nm；进样量：20μl；或由GC完成，分析条件为：用Hp-5气相色谱柱，初始温度60℃(hold 3min)，以20℃/min的速率升温到160℃，再以5℃/min的速率升温到220℃(hold 30min)；加氢产物e.e值由HPLC(Agilent 1200)完成，分析条件为：用AD-H手性液相柱，流动相正己烷∶异丙醇95∶5，流速：v＝1.0，检测波长λ＝220nm。

s/c＝原料亚胺/催化剂(mol/mol)。

实施例1

从前述原位制备的催化剂乙酸溶液中量取5mL(含配体12mg，[Ir(COD)Cl]₂5mg，Bu₄NI 125mg，s/c＝2.95万)，在氮气保护下加入100mL高压釜中，并在氮气保护下加入44.5g亚胺，再以10大气压氢气置换3次；通80大气压氢气，搅拌下升温至50℃，5小时后停止反应，以气相色谱分析，原料转化率100％，减压蒸馏得产品40.5g，收率90.1％，以高效液相色谱分析，e.e值为76.5％。

实施例2

其它条件与实施例1相同，改反应温度为室温，反应24小时后停止反应，以气相色谱分析，原料转化率98.7％，减压蒸馏得产品41.3g，收率91.9％以高效液相色谱分析，e.e值为78.5％。

实施例3

其它条件与实施例2相同，通60大气压氢气，反应24小时后停止反应，以气相色谱分析原料全部转化，以高效液相色谱分析，e.e值为77.8％。

实施例4

其它条件与实施例2相同，从前述原位制备的催化剂乙酸溶液中量取1mL(含配体2.4mg，[Ir(COD)Cl]₂1mg，s/c＝14.75万)，以乙酸补充至5mL，反应36小时后停止反应，以气相色谱分析原料全部转化，e.e值为74.8％。

实施例5

其它条件与实施例1相同，从前述原位制备的催化剂乙酸溶液中量取50mL(含配体120mg，[Ir(COD)Cl]₂50mg，Bu₄NI 1250mg，s/c＝0.30万)，反应5小时后停止反应，以气相色谱分析，原料转化率100％，e.e值为77.9％。

实施例6

其它条件与实施例5相同，反应温度改为室温，反应12小时后停止反应，以气相色谱分析，原料转化率100％，e.e值为79.1％。

实施例7

其它条件与实施例2相同，通40大气压氢气，反应24小时后停止反应，以气相色谱分析原料全部转化，以高效液相色谱分析，e.e值为76.4％。

实施例8

其它条件与实施例2相同，改Bu₄NI为60mg单质碘，反应24小时后停止反应，以气相色谱分析原料转化96.4％，e.e值为75.3％。

实施例9

其它条件与实施例2相同，改乙酸为5mL甲酸，反应24小时后停止反应，以气相色谱分析原料转化98.6％，e.e值为76.8％。

实施例10

其它条件与实施例5相同，仅将亚胺改为与其等摩尔数2-甲基-6-乙基-苯胺与甲氧基丙酮混合物并加入40mL环己烷(即反应物亚胺由胺和酮原位合成)，反应16小时结束，以液相色谱分析，反应结果基本同于实施例5。

实施例11

其它条件与实施例10相同，改亚胺为与其等摩尔数2，4-二甲基-3-胺基-噻吩与甲氧基丙酮混合物并加入40mL环己烷，反应16小时结束，以液相色谱分析，原料转化率79.2％，e.e值为71.3％。

Claims

1.一种亚胺不对称催化加氢的方法：以{(R)-1-[(S)-2-二-苯基-膦基-茂铁基]}-丙基-二-(3，5-二甲基-苯基)膦与铱配合物反应并原位制备配合物为催化剂，在碘盐或单质碘存在下、在酸共同作用下，亚胺不对称加氢制备手性胺；适宜的催化剂用量以摩尔计为原料亚胺/催化剂等于100-500000。

2.按照权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的铱配合物为1，5-环辛二烯氯化铱，所述的催化剂为二聚1，5-环辛二烯氯化铱与{(R)-1-[(S)-2-二-苯基-膦基-茂铁基]}-丙基-二-(3，5-二甲基-苯基)膦的原位混合物或新生成的配合物；催化剂用量以摩尔计为原料亚胺/催化剂等于2000-500000。

3.按照权利要求1所述的方法，其特征在于：反应物亚胺可以在反应时直接加入相应的胺与酮的混合物。

4.按照权利要求3所述的方法，其特征在于：用于原位合成亚胺的胺选自C₁-C₆的脂肪胺，有/无取代基的苯或萘环芳香胺，或杂环芳香胺；所述的取代基选自1-2个C₁-C₆烷基。

5.按照权利要求4所述的方法，其特征在于：用于原位合成亚胺的胺选自含有1-2个C₁-C₂烷基的一取代苯胺、二取代苯胺或杂环芳香胺。

6.按照权利要求5所述的方法，其特征在于：用于原位合成亚胺的胺选自2-甲基-6-乙基-苯胺或2，4-二甲基-3-胺基噻吩。

7.按照权利要求3所述的方法，其特征在于：用于原位合成亚胺的酮选自对称或不对称且有/无取代基的脂肪酮、对称或不对称且有/无取代基的芳香酮，所述的取代基选自一个C₁-C₂烷基、烷氧基或2个C₁-C₂烷基组成的邻、间或对位取代芳香酮。

8.按照权利要求7所述的方法，其特征在于：用于原位合成亚胺的酮选自取代的不对称C₃-C₆的脂肪酮。

9.按照权利要求8所述的方法，其特征在于：用于原位合成亚胺的酮选自甲氧基丙酮。

10.按照权利要求1或2所述的方法，其特征在于：反应所用的碘选自苄基三甲基碘化铵、四丁基碘化铵或单质碘，用量以摩尔计为原料亚胺的0.001-5.0％；所用的酸选自甲酸或乙酸，用量以重量计为原料亚胺的1.0-50％；催化剂用量以摩尔计为原料亚胺/催化剂等于2500-200000；反应在室温至60℃之间，10-100个氢气压力下进行。