CN108299221A - 一种合成（s）-异丙甲草胺（金都尔）及其类似物的新方法 - Google Patents

一种合成（s）-异丙甲草胺（金都尔）及其类似物的新方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种合成(S)‑异丙甲草胺(金都尔)及其类似物的新方法，以(S)‑异丙甲草胺为例：本发明以2‑甲基‑6‑乙基苯胺和R‑丙二醇单甲醚为原料经过四步反应得到(S)‑异丙甲草胺。该方法原料廉价易得、反应条件温和、高效、分离过程非常简单。

Description

一种合成(S)-异丙甲草胺(金都尔)及其类似物的新方法
技术领域
本发明涉及一种制备(S或R)-异丙甲草胺(金都尔)及其类似物的新路线及新工艺，属于农药化学领域。
背景技术
(S)-异丙甲草胺(S-metolachlor)，又称精异丙甲草胺，金都尔，化学名称为(S)-2-氯-N-(2-乙基-6-甲基苯基)-N-(2-甲氧基-1-甲基乙基)乙酰胺，是瑞士先正达公司(Ciba-Geigy)开发的旱地作物芽前选择性除草剂，以其稳定的安全性、优良的除草效果，倍受农业工作者的青睐。在众多的研究过程中，如何构建胺醚中间体(S)-NAA是合成金都尔最为核心的问题。Hans-Ulrich Blasé等对该中间体的合成进行了系统的研究，并于1996年首次通过不对称催化氢化法实现了金都尔的商业化生产，随后他们在Acc.Chem.Res.[2007，40，1240-1250]和Adv.Synth.Catal.[2002，344，17-31]中总结了金都尔的合成工作。
该方法主要问题在于催化剂与手性配体的规模化获得难度较大，并且只有国外具有较成熟的生产技术。因此，化学家开始寻求不经过渡金属催化合成金都尔的方法。郑良玉等在Can.J.Chem.[2006，84，1058-1063]报道了化学酶法拆分金都尔中间体，并进一步合成金都尔的方法，该方法的优势在于能够有效避免手性金属催化剂的使用。但该方法需要使用化学当量的硼氢化钠还原剂，并且没有对酶法拆分的反应效率和放大合成进行研究，制备规模受到限制。朱红军等在专利CN 101367746A中公开了一种以(D)-乳酸甲酯为原料合成金都尔的方法，该方法无需使用金属催化剂，并且具有大量制备的可能性，但合成过程中需要使用化学当量的硼氢化钠还原剂，并且酰化过程的化学选择性难以令人满意，成本较高。Byung Tae Cho等在Tetrahedron：Asymmetry.[1992，3，337-340]中报道了采用手性硼烷还原剂还原亚胺制备胺醚(S)-NAA的方法。但该方法需要使用化学当量的手性还原剂，成本极高，难以规模化。
本质上讲，合成胺醚中间体(S)-NAA的关键问题是如何高效地将芳基伯胺转化为相应的芳基仲胺。由于芳基伯胺的弱亲核性，很难直接对芳基伯胺进行亲核取代反应。如果将芳基伯胺转化为相应的芳基磺酰胺，可以有效提高芳基伯胺的亲核性，芳基磺酰胺经取代反应后，将磺酰基进行去保护脱出，即可得到金都尔关键前体(S)-NAA。
本发明巧妙设计并实现了一条合成(S)-异丙甲草胺(金都尔)及其类似物的新型路线，该方法通过合成芳基磺酰胺衍生物——(S)-N-(2-甲基-6-乙基苯基)-N-(1-甲氧基-2-丙基)-4-硝基苯磺酰胺这一关键中间体，该中间体通过简单的去保护反应即可得到(S)-异丙甲草胺的关键前体胺醚(S)-NAA。
另外，该方法不仅能合成(S)-异丙甲草胺，还可用于合成二甲吩草胺-P(Dimethenamid-P)、精甲霜灵(Metalaxyl-M)、精苯霜灵(Benalaxyl-M)、苯霜灵(Benalaxyl)和呋霜灵(Furalaxyl)等酰胺类农药。因此，本方法可以作为合成酰胺类农药的通用方法。
发明内容
本发明克服了现有技术的缺陷，提供了一种制备(S或R)-异丙甲草胺(金都尔)及其类似物的通用方法。
本发明的合成路线、技术方案、技术特点及构思示意如下所示。该路线以芳基伯胺(VI)为起始原料，经磺酰胺化反应得到芳基磺酰胺(IV)，芳基磺酰胺(IV)与手性醇类衍生物(V)经光延反应(Mitsunobu reaction)得到手性N，N-双取代磺酰胺(III)，手性N，N-双取代磺酰胺(III)经去磺酰基反应得到手性芳基仲胺(II)，手性芳基仲胺(II)进一步酰化即可得到手性(S或R)-异丙甲草胺(金都尔)及其类似化合物(I)。(以下方案仅为示意图，只代表反应特例和部分条件及可示意描述的范围，不能被解释或理解为对本发明范围的限制)
反应路线的具体步骤为：
步骤1(Step 1)：芳基伯胺(VI)在合适的碱(Base 1)、溶剂(Solvent 1)和温度下与合适的磺酰氯1反应制得芳基磺酰胺(IV)。
步骤2(Step 2)：芳基磺酰胺(IV)在合适的偶氮二甲酸酯2、三烃基磷3、溶剂(Solvent 2)和温度下，与手性醇(V)经光延反应(Mitsunobu reaction)制得构型反转的手性(R/S)-N，N双取代磺酰胺(III)，手性醇类衍生物(V)可以由手性环氧丙烷与醇类化合物经开环反应或者其他途径制得，(V)也可以为各种手性α-羟基酸酯。
步骤3(Step 3)：手性N，N双取代磺酰胺(III)在合适的碱(Base 2)、巯基化合物4、溶剂(Solvent 3)和温度下脱去磺酰胺保护基制得手性芳基仲胺(II)。
步骤4(Step 4)：芳基仲胺(II)在合适的碱(Base 3)、溶剂(Solvent 4)和温度下与酰氯5反应制得目标化合物手性(S或R)-异丙甲草胺(金都尔)及其类似化合物(I)。
本发明所述步骤1)中：
磺酰氯1为：芳基磺酰氯如苯磺酰氯、对甲基苯磺酰氯、邻硝基苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯和2，4-二硝基苯磺酰氯等芳基取代的磺酰氯，非芳基磺酰氯如甲(烷)磺酰氯、乙(烷)磺酰氯和三氟甲磺酰氯等，优选芳基磺酰氯(如邻硝基苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯、2，4-二硝基苯磺酰氯和苯磺酰氯)。
芳基伯胺(VI)的芳环可以是萘、蒽、菲、吲哚和喹啉等稠环，或四氢喹啉、二氢吲哚和二氢吡喃等并环，或噻吩、呋喃、吡咯和吡啶等芳香杂环；其取代基R1～R5可以单独或者组合为氢原子、链长为C1-C10的任意烷基、卤素(F、Cl、Br)、烷氧基、硫醚、硝基、羰基、醛基、酯基、酰胺和羧基等任意取代基，优选2-甲基-6-乙基苯胺、2，6-二甲基苯胺和2，4-二甲基-3-氨基噻吩。(VI)与芳基苯磺酰氯摩尔比值为1∶1～1∶2，优选为1∶1.3。
所用的溶剂(Solvent 1)为：卤代烷类溶剂，如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷和1，2-二溴乙烷等；芳烃，如甲苯、苯和二甲苯等；酯类溶剂，如乙酸乙酯和乙酸丁酯等工业上常用的有机溶剂。优选常用下列溶剂之一或一种以上的任意组合，如二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、乙酸丁酯。
所用的碱(Base 1)为：无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙和氢氧化镁等碱金属及碱土金属氢氧化物；碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾和碳酸钙等碱金属及碱土金属碳酸盐；有机碱如三乙胺、三正丁胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)和嘧啶等三级胺，优选有机碱(如三乙胺、三正丁胺、吡啶)，其用量为(VI)摩尔用量的1.1倍及以上为佳。芳基伯胺(VI)与碱(Base1)用量的摩尔比值为1∶1～1∶3优选为1∶1.2。
本发明所述步骤2)中：
手性醇类衍生物(V)R7、R8可以为氢原子、链长为C1-C10的任意烷基、取代苄基和取代芳基的手性醇类衍生物，优选手性1-甲氧基-2-丙醇和手性乳酸甲酯。芳基磺酰胺(IV)与醇类衍生物(V)的摩尔比值为1∶1～1∶3，优选为1∶1.5。所述反应温度0℃～溶剂回流温度，优选为40～60℃。
所用的溶剂(Solvent 2)为：卤代烷类溶剂，如二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷和1，2-二溴乙烷等；醚类溶剂，如四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚和乙二醇二甲醚等；芳烃，如甲苯、苯、二甲苯和氯苯等有机溶剂。优选常用下列芳烃之一或一种以上的任意组合，如甲苯、苯。
偶氮二甲酸酯2中R9链长为C1-C10的任意烷基、(取代)苄基和芳基等。优选为偶氮二甲酸二异丙酯和偶氮二甲酸乙酯。芳基磺酰胺(IV)与偶氮二甲酸酯2的摩尔比值为1∶1～1∶3，优选为1∶1.5。
三烃基膦3为：芳基膦如三苯基膦和三(4-甲氧苯基)膦等，非芳基取代膦试剂如三乙基膦、三异丙基膦和三正丁基膦等，优选芳基取代膦试剂如三苯基膦。芳基磺酰胺(IV)与三烃基膦3的摩尔比值为1∶1～1∶3，优选为1∶1.5。
本发明所述步骤3)中：
巯基化物4中R10为链长为C1-C10的各种烷基、苄基和芳基等，优选为巯基乙酸、苯硫酚或其任意比例组合。
所述的(Base 2)为：无机碱如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾等碱(土)金属氢氧化物或碳酸盐，有机碱如DBU、DMAP、吡啶、嘧啶和三乙胺、三正丁胺等三级胺，无机碱和有机碱都可很好地进行反应。其用量为(III)摩尔用量的3倍及以上为佳。所述化合物(III)与巯基化物4的摩尔比值为1∶1～1∶3，优选为1∶1.5，化合物(III)与(Base 2)的摩尔比值为1∶2～1∶6，优选为1∶3。
所用的溶剂(Solvent 3)为：偶极溶剂，如乙腈、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和N，N-二甲基乙酰胺等。优选常用下列溶剂之一或一种以上的任意组合，如乙腈，N，N-二甲基甲酰胺。
本发明所述步骤4)中：
酰氯5为：氯乙酰氯、苯乙酰氯、甲氧基乙酰氯、呋喃甲酰氯和苯甲酰氯等任意芳基取代或非芳基取代的酰氯化合物。
所述的(Base 3)为：无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾等碱(土)金属氢氧化物或碳酸盐；有机碱如，DMAP、吡啶、嘧啶和三乙胺、三正丁胺等三级胺，优选无机碱(如碳酸钠、碳酸钾)，其用量为(II)摩尔用量的1.2倍及以上为佳。
所述的(Solvent 4)为：卤代烷类溶剂，如二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷和1，2-二溴乙烷等；醚类溶剂，如四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚和乙二醇二甲醚等；芳烃，如甲苯、苯和二甲苯等工业上常用的有机溶剂。优选常用下列芳烃之一或一种以上的任意组合，如甲苯、苯。
具体实施方式
为了充分说明本发明专利的实质、制备思路及构思，在下述实施例中验证本发明所述的制备方法，这些实施例仅供举例说明和特例代表，不应被解释或理解为对本发明保护范围的限制。
步骤1)：
实施例1：
1L的三口瓶中加入2-甲基-6-乙基苯胺VI 67.6g(0.5mol)，吡啶47.5g(0.6mol)，670mL二氯甲烷。-10～25℃下分批加入对硝基苯磺酰氯121.9g(0.55mol)。加完以后冰浴搅拌1h，接着于25℃反应17h，停止反应，用水(670mLx3)洗涤反应液，保留有机相。加入50g无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，真空干燥得粗品169g，加入80mL乙醇充分搅拌洗涤，抽滤，真空干燥滤饼，得到产物148.8g，收率92.9％。
实施例2：
将化合物VI由2-甲基-6-乙基苯胺换为2，6-二甲基苯胺(60.6g，0.5mol)，在相同反应条件下得到相应产物144.8g，收率94.5％。
实施例3：
将化合物VI由2-甲基-6-乙基苯胺换为苯胺(46.6g，0.5mol)，在相同反应条件下得到相应产物125.3g，收率90.0％。
实施例4：
将化合物VI由2-甲基-6-乙基苯胺换为2，4-二甲基-3-氨基噻吩(63.6g，0.5mol)，在相同反应条件下得到相应产物149.6g，收率95.8％。
实施例5：
将磺酰氯1由对硝基苯磺酰氯换为对甲基苯磺酰氯(104.8g，0.55mol)，在相同反应条件下得到相应产物137.5g，收率95.1％。
实施例6：
将磺酰氯1由对硝基苯磺酰氯换为苯磺酰氯(97.1g，0.55mol)，在相同反应条件下得到相应产物133.7g，收率97.2％。
实施例7：
将磺酰氯1由对硝基苯磺酰氯换为甲烷磺酰氯(63.0g，0.55mol)，在相同反应条件下得到相应产物99.8g，收率93.6％。
实施例8：
1L的三口瓶中加入2-甲基-6-乙基苯胺VI 67.6g(0.5mol)，吡啶47.5g(0.6mol)，670mL甲苯。-10～25℃下分批加入对硝基苯磺酰氯121.9g(0.55mol)。加完以后冰浴搅拌1h，接着于25℃反应17h，停止反应，用水(670mLx3)洗涤反应液，保留有机相。加入50g无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，真空干燥得粗品172g，加入80mL乙醇充分搅拌洗涤，抽滤，真空干燥滤饼，得到产物140.5g，收率87.7％。
实施例9：
1L的三口瓶中加入2-甲基-6-乙基苯胺VI 67.6g(0.5mol)，三乙胺60.7g(0.6mol)，670mL二氯甲烷。-10～25℃下分批加入对硝基苯磺酰氯121.9g(0.55mol)。加完以后冰浴搅拌1h，接着于25℃反应17h，停止反应，用水(670mLx3)洗涤反应液，保留有机相。加入50g无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，真空干燥得粗品169g，加入80mL乙醇充分搅拌洗涤，抽滤，真空干燥滤饼，得到产物144.5g，收率90.2％。
步骤2)：
实施例10：
1L三口瓶中加入N-(2-甲基-6-乙基苯基)-4-硝基苯磺酰胺IV 32g(0.1mol)，三苯基磷39.3g(0.15mol)，(R)-1-甲氧基-2-丙醇V13.5g(0.15mol)和320mL无水甲苯，冰浴下滴加DIAD的无水甲苯溶液75mL(2mol/L)。加完后撤去冰浴，升温到50℃反应2h，停止反应，浓缩除去溶剂，釜残直接用于下一步反应(柱层析分离收率99％)。
实施例11：
将化合物IV由N-(2-甲基-6-乙基苯基)-4-硝基苯磺酰胺换为N-(2，6-二甲基苯基)-4-硝基苯磺酰胺(30.6g，0.1mol)，在相同反应条件下得到相应粗产物(柱层析分离收率97％)。
实施例12：
将化合物IV由N-(2-甲基-6-乙基苯基)-4-硝基苯磺酰胺换为N-苯基-4-硝基苯磺酰胺(27.8g，0.1mol)，在相同反应条件下得到相应粗产物(柱层析分离收率95％)。
实施例13：
将化合物IV由N-(2-甲基-6-乙基苯基)-4-硝基苯磺酰胺换为N-(2，4-二甲基-3-噻吩基)-4-硝基苯磺酰胺(31.2g，0.1mol)，在相同反应条件下得到相应粗产物(柱层析分离收率96％)。
实施例14：
将化合物V由(R)-1-甲氧基-2-丙醇换为(S)-1-甲氧基-2-丙醇(13.5g，0.15mol)，在相同反应条件下得到相应粗产物(柱层析分离收率99％)。
实施例15：
将化合物V由(R)-1-甲氧基-2-丙醇换为(R)-1-苯氧基-2-丙醇(22.8g，0.15mol)，在相同反应条件下得到相应粗产物(柱层析分离收率98％)。
实施例16：
将化合物V由(R)-1-甲氧基-2-丙醇换为(S)-1-苯氧基-2-丙醇(22.8g，0.15mol)，在相同反应条件下得到相应粗产物(柱层析分离收率98％)。
实施例17：
将化合物V由(R)-1-甲氧基-2-丙醇换为(D)-乳酸甲酯(15.6g，0.15mol)，在相同反应条件下得到相应粗产物(柱层析分离收率98％)。
实施例18：
将化合物V由(R)-1-甲氧基-2-丙醇换为(L)-乳酸甲酯(15.6g，0.15mol)，在相同反应条件下得到相应粗产物(柱层析分离收率96％)。
实施例19：
1L三口瓶中加入化合物IV 32g(0.1mol)，三苯基磷39.3g(0.15mol)，(R)-1-甲氧基-2-丙醇V 13.5g(0.15mol)和320mL无水甲苯，冰浴下滴加DIAD的无水甲苯溶液75mL(2mol/L)。加完后撤去冰浴，升温到80℃反应2h，停止反应，浓缩除去溶剂，釜残直接用于下一步反应(柱层析分离收率88.1％)。
实施例20：
1L三口瓶中加入化合物IV 32g(0.1mol)，三苯基磷31.5g(0.12mol)，丙二醇单甲醚V 10.8g(0.12mol)和320mL无水甲苯，冰浴下滴加DIAD的无水甲苯溶液60mL(2mol/L)。加完后撤去冰浴，升温到50℃反应2h，停止反应，浓缩除去溶剂，釜残直接用于下一步反应(柱层析分离收率62％)。
实施例21：
1L三口瓶中加入N-(2-甲基-6-乙基苯基)-4-硝基苯磺酰胺IV 32g(0.1mol)，三苯基磷39.3g(0.15mol)，(R)-1-甲氧基-2-丙醇V 13.5g(0.15mol)和320mL无水甲苯，冰浴下滴加偶氮二甲酸乙酯(DEAD)的无水甲苯溶液75mL(2mol/L)。加完后撤去冰浴，升温到50℃反应2h，停止反应，浓缩除去溶剂，釜残直接用于下一步反应(柱层析分离收率92％)。
实施例22：
1L三口瓶中加入N-(2-甲基-6-乙基苯基)-4-硝基苯磺酰胺IV 32g(0.1mol)，三正丁基磷30.3g(0.15mol)，(R)-1-甲氧基-2-丙醇V 13.5g(0.15mol)和320mL无水甲苯，冰浴下滴加DIAD的无水甲苯溶液75mL(2mol/L)。加完后撤去冰浴，升温到50℃反应2小时，停止反应，浓缩除去溶剂，釜残直接用于下一步反应(柱层析分离收率99％)。
实施例23：
1L三口瓶中加入化合物IV 32g(0.1mol)，三苯基磷39.3g(0.15mol)，(R)-1-甲氧基-2-丙醇V 13.5g(0.15mol)和320mL未除水的甲苯，冰浴下滴加DIAD的未除水甲苯溶液75mL(2mol/L)。加完后撤去冰浴，升温到50℃反应2小时，停止反应，浓缩除去溶剂，釜残直接用于下一步反应(柱层析分离收率99％)。
步骤3)：
实施例24：
在500mL的三口瓶中加入N-(2-甲基-6-乙基苯基)-N-[(S)-1-甲氧基-2-丙基]-4-硝基苯磺酰胺釜残和320mL乙腈，充分搅拌，在烧杯中依次加入100mL乙腈、DBU(45.6g，0.3mol)和巯基乙酸(13.8g，0.15mol)，加完后冷却到室温，一次性加到上述三口瓶中。25℃下反应1h，停止反应。浓缩除去溶剂，用2mol/L的稀盐酸调节PH至1-3，加入200mL水稀释，分液，有机相用200mL水洗涤一次，合并保留水相，用4mol/L的氢氧化钠水溶液调节PH至12，用二氯甲烷(400mLx3)萃取，保留有机相，加入25g无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，得到粗产物，减压蒸馏，获得目标产物14.5g，收率70％，产物ee值＞99％。
实施例25：
将化合物III由N-(2-甲基-6-乙基苯基)-N-[(S)-1-甲氧基-2-丙基]-4-硝基苯磺酰胺换为N-(2，6-二甲基苯基)-N-[(S)-1-甲氧基-2-丙基]-4-硝基苯磺酰胺，在相同反应条件下得到相应产物14.8g，收率77％，产物ee值＞99％。
实施例26：
将化合物III由N-(2-甲基-6-乙基苯基)-N-[(S)-1-甲氧基-2-丙基]-4-硝基苯磺酰胺换为N-苯基-N-[(S)-1-甲氧基-2-丙基]-4-硝基苯磺酰胺，在相同反应条件下得到相应产物13.4g，收率81％，产物ee值＞99％。
实施例27：
将化合物III由N-(2-甲基-6-乙基苯基)-N-[(S)-1-甲氧基-2-丙基]-4-硝基苯磺酰胺换为N-(2，4-二甲基-3-噻吩基)-N-[(S)-1-甲氧基-2-丙基]-4-硝基苯磺酰胺，在相同反应条件下得到相应产物16.1g，收率81％，产物ee值＞99％。
实施例28：
将化合物III由N-(2-甲基-6-乙基苯基)-N-[(S)-1-甲氧基-2-丙基]-4-硝基苯磺酰胺换为N-(2-甲基-6-乙基苯基)-N-[(S)-1-甲氧基-2-丙基]-4-甲基苯磺酰胺，在相同反应条件下得到相应产物2.4g，收率12％，产物ee值＞99％。
实施例29：
将化合物III由N-(2-甲基-6-乙基苯基)-N-[(S)-1-甲氧基-2-丙基]-4-硝基苯磺酰胺换为N-(2-甲基-6-乙基苯基)-N-[(S)-1-甲氧基-2-丙基]-苯磺酰胺，在相同反应条件下得到相应产物2.6g，收率12％，产物ee值＞99％。
实施例30：
将化合物III由N-(2-甲基-6-乙基苯基)-N-[(S)-1-甲氧基-2-丙基]-4-硝基苯磺酰胺换为N-(2-甲基-6-乙基苯基)-N-[(S)-1-甲氧基-2-丙基]-甲烷磺酰胺，在相同反应条件下得到相应产物1.7g，收率8％，产物ee值＞99％。
实施例31：
将化合物III由N-(2-甲基-6-乙基苯基)-N-[(S)-1-甲氧基-2-丙基]-4-硝基苯磺酰胺换为N-(2，6-二甲基苯基)-N-[(S)-1-苯氧基-2-丙基]-4-硝基苯磺酰胺，在相同反应条件下得到相应产物18.5g，收率69％，产物ee值＞99％。
实施例32：
将化合物III由N-(2-甲基-6-乙基苯基)-N-[(S)-1-甲氧基-2-丙基]-4-硝基苯磺酰胺换为N-(2-甲基-6-乙基苯基)-N-(4-硝基苯砜基)-L-丙氨酸甲酯，在相同反应条件下得到相应产物17.0g，收率77％，产物ee值＞99％。
实施例33：
将化合物III由N-(2-甲基-6-乙基苯基)-N-[(S)-1-甲氧基-2-丙基]-4-硝基苯磺酰胺换为N-(2-甲基-6-乙基苯基)-N-(4-硝基苯砜基)-D-丙氨酸甲酯，在相同反应条件下得到相应产物17.0g，收率77％，产物ee值＞99％。
实施例34：
在500mL的三口瓶中加入N-(2-甲基-6-乙基苯基)-N-[(S)-1-甲氧基-2-丙基]-4-硝基苯磺酰胺釜残和320mL乙腈，充分搅拌，接着加入碳酸钾27.6g(0.2mol)，苯硫酚22g(0.2mol)。25℃下反应1h，停止反应。浓缩除去溶剂，残渣用300mL二氯甲烷稀释，用水(300mLx2)洗涤后，有机相用2mol/L的稀盐酸调节PH至1-3，加入200mL水稀释，分液，有机相用200mL水洗涤一次，合并保留水相，用4mol/L的氢氧化钠水溶液调节PH至12，用二氯甲烷(400mLx3)萃取，保留有机相，加入25g无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，得到粗产物，减压蒸馏，获得目标产物11.8g，收率57％，产物ee值＞99％。
实施例35：
在500mL的三口瓶中加入N-(2-甲基-6-乙基苯基)-N-[(S)-1-甲氧基-2-丙基]-4-硝基苯磺酰胺釜残和320mL乙腈，充分搅拌，接着加入-水合氢氧化锂12.6g(0.3mol)，巯基乙酸(13.8g，0.15mol)。25℃下反应1h，停止反应。浓缩除去溶剂，残渣用300mL二氯甲烷稀释，用水(300mLx2)洗涤后，有机相用2mol/L的稀盐酸调节PH至1-3，加入200mL水稀释，分液，有机相用200mL水洗涤一次，合并保留水相，用4mol/L的氢氧化钠水溶液调节PH至12，用二氯甲烷(400mLx3)萃取，保留有机相，加入25g无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，得到粗产物，减压蒸馏，获得目标产物11.8g，收率57％，产物ee值＞99％。
步骤4)：
实施例36：
在250mL三口瓶中加入N-(2-甲基-6-乙基苯基)-N-[(S)-1-甲氧基-2-丙基]胺II20.7g(0.1mol)，碳酸钠12.7g(0.12mol)和100mL甲苯，通过冰盐浴降温到-15-0℃，滴加氯乙酰氯(11.8g，0.105mol)的甲苯(21mL)溶液。滴加过程中温度控制在0℃以下。加完后撤去冰盐浴，室温下反应2小时，停止反应。搅拌下，将反应液倒入150mL水中，萃取保留有机相，用无水硫酸钠干燥后，过滤，浓缩，得到目标产物28g，收率99％，ee值＞99％。
实施例37：
将化合物II由N-(2-甲基-6-乙基苯基)-N-[(S)-1-甲氧基-2-丙基]胺换为N-(2，6-二甲基苯基)-N-[(S)-1-甲氧基-2-丙基]胺，在相同反应条件下得到相应产物25.8g，收率96％，ee值＞99％。
实施例38：
将化合物II由N-(2-甲基-6-乙基苯基)-N-[(S)-1-甲氧基-2-丙基]胺换为基N-[(S)-1-甲氧基-2-丙基]苯胺，在相同反应条件下得到相应产物23.6g，收率98％，ee值＞99％。
实施例39：
将化合物II由N-(2-甲基-6-乙基苯基)-N-[(S)-1-甲氧基-2-丙基]胺换为N-(2，4-二甲基-3-噻吩基)-N-[(S)-1-甲氧基-2-丙基]胺，在相同反应条件下得到相应产物25.4g，收率92％，ee值＞99％。
实施例40：
将化合物II由N-(2-甲基-6-乙基苯基)-N-[(S)-1-甲氧基-2-丙基]胺换为N-(2-甲基-6-乙基苯基)-N-[(S)-1-苯氧基-2-丙基]胺，在相同反应条件下得到相应产物31.5g，收率91％，ee值＞99％。
实施例41：
将化合物II由N-(2-甲基-6-乙基苯基)-N-[(S)-1-甲氧基-2-丙基]胺换为N-(2-甲基-6-乙基苯基)-L-丙氨酸甲酯，在相同反应条件下得到相应产物28.9g，收率97％，ee值＞99％。
实施例42：
将化合物II由N-(2-甲基-6-乙基苯基)-N-[(S)-1-甲氧基-2-丙基]胺换为N-(2-甲基-6-乙基苯基)-D-丙氨酸甲酯，在相同反应条件下得到相应产物28.9g，收率97％，ee值＞99％。
实施例43：
将化合物5由氯乙酰氯换为苯乙酰氯，在相同反应条件下得到相应产物29.5g，收率91％，ee值＞99％。
实施例44：
将化合物5由氯乙酰氯换为甲氧基乙酰氯，在相同反应条件下得到相应产物23.6g，收率85％，ee值＞99％。
实施例45：
将化合物5由氯乙酰氯换为呋喃甲酰氯，在相同反应条件下得到相应产物26.2g，收率87％，ee值＞99％。
实施例46：
在250mL三口瓶中加入N-(2-甲基-6-乙基苯基)-N-[(S)-1-甲氧基-2-丙基]胺II20.7g(0.1mol)，三乙胺12.1g(0.12mol)和100mL甲苯，通过冰盐浴降温到-15-0℃，滴加氯乙酰氯(11.8g，0.105mol)的甲苯(21mL)溶液。滴加过程中温度控制在0℃以下。加完后撤去冰盐浴，室温下反应2h，停止反应。搅拌下，将反应液倒入150mL水中，萃取保留有机相，用无水硫酸钠干燥后，过滤，浓缩，得到目标产物26g，收率91.7％，GC含量＞98％，ee值＞99％。
实施例47：
在250mL三口瓶中加入N-(2-甲基-6-乙基苯基)-N-[(S)-1-甲氧基-2-丙基]胺II20.7g(0.1mol)，碳酸钾16.6g(0.12mol)和100mL甲苯，通过冰盐浴降温到-15-0℃，滴加氯乙酰氯(11.8g，0.105mol)的甲苯(21mL)溶液。滴加过程中温度控制在0℃以下。加完后撤去冰盐浴，室温下反应2h，停止反应。搅拌下，将反应液倒入150mL水中，萃取保留有机相，用无水硫酸钠干燥后，过滤，浓缩，得到目标产物27.5g，收率97.0％，GC含量＞98％，ee值＞99％。
实施例48：
在250mL三口瓶中加入N-(2-甲基-6-乙基苯基)-N-[(S)-1-甲氧基-2-丙基]胺II20.7g(0.1mol)，碳酸钠12.7g(0.12mol)和100mL二氯甲烷，通过冰盐浴降温到-15-0℃，滴加氯乙酰氯(11.8g，0.105mol)的甲苯(21mL)溶液。滴加过程中温度控制在0℃以下。加完后撤去冰盐浴，室温下反应2h，停止反应。搅拌下，将反应液倒入150mL水中，萃取保留有机相，用无水硫酸钠干燥后，过滤，浓缩，得到目标产物27g，收率95.3％，GC含量＞98％，ee值＞99％。

Claims (9)

1.一种制备手性(S或R)-异丙甲草胺(金都尔)及其类似物的方法，其合成路线、技术方案、技术特点及构思示意如下所示，该路线以芳基伯胺(VI)为起始原料，经磺酰胺化反应得到芳基磺酰胺(IV)，芳基磺酰胺(IV)与手性醇类衍生物(V)经光延反应(Mitsunobureaction)得到手性N，N-双取代磺酰胺(III)，手性N，N-双取代磺酰胺(III)经去磺酰基反应得到手性芳基仲胺(II)，手性芳基仲胺(II)进一步酰化即可得到手性(S或R)-异丙甲草胺(金都尔)及其类似化合物(I)，
R1～R11＝alkyl.aryl，etc.
X＝H，O
Y＝H，F，Cl，Br，OR，etc.
式(V1)化合物可以是任意稠环(如萘、蒽、菲、吲哚、喹啉等)，并环(如四氢喹啉、二氢吲哚、二氢吡喃等)或芳杂环类(如噻吩、呋喃、吡咯、吡啶等)芳基伯胺。其取代基R1、R2、R3、R4、R5可以是氢原子、链长为C1-C10的任意烷基、卤素(F、Cl、Br)、烷氧基、疏醚、硝基、羰基、醛基、酯基、酰胺和羧基等任意取代基。
反应路线的具体步骤为：
步骤1：芳基伯胺(VI)在合适的碱(Base 1)、溶剂(Solvent 1)和温度下与合适的磺酰氯1反应制得芳基磺酰胺(IV)；
步骤2：芳基磺酰胺(IV)在合适的偶氮二甲酸酯2、三烃基磷3、溶剂(Solvent 2)和温度下，与手性醇(V)经光延反应(Mitsunobu reaction)制得构型反转的手性(R/S)-N，N双取代磺酰胺(III)，手性醇类衍生物(V)可以由手性环氧丙烷与醇类化合物经开环反应或者其他途径制得，(V)也可以为各种手性α-羟基酸酯；
步骤3：手性N，N双取代磺酰胺(III)在合适的碱(Base 2)、巯基化合物4、溶剂(Solvent3)和温度下脱去磺酰胺保护基制得手性芳基仲胺(II)；
步骤4：芳基仲胺(II)在合适的碱(Base 3)、溶剂(Solvent 4)和温度下与酰氯5反应制得目标化合物手性(S或R)-异丙甲草胺(金都尔)及其类似化合物(I)。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤1所述磺酰化方法所用的磺酰氯1为芳基磺酰氯如苯磺酰氯、对甲基苯磺酰氯、邻硝基苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯、2，4-二硝基苯磺酰氯芳基取代的磺酰氯，非芳基磺酰氯如甲(烷)磺酰氯、乙(烷)磺酰氯和三氟甲磺酰氯，优选芳基磺酰氯(如邻硝基苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯、2，4-二硝基苯磺酰氯和苯磺酰氯)；芳基伯胺(VI)的芳环是萘、蒽、菲、吲哚和喹啉稠环，或四氢喹啉、二氢吲哚和二氢吡喃并环，或噻吩、呋喃、吡咯和吡啶芳香杂环；其取代基R1～R5可以单独或者组合为氢原子、链长为C1-C10的任意烷基、卤素、烷氧基、硫醚、硝基、羰基、醛基、酯基、酰胺和羧基取代基，优选2-甲基-6-乙基苯胺、2，6-二甲基苯胺和2，4-二甲基-3-氨基噻吩；(VI)与芳基苯磺酰氯摩尔比值为1∶1～1∶2，优选为1∶1.3；
所用的溶剂(Solvent 1)为：卤代烷类溶剂，如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷和1，2-二溴乙烷；芳烃，如甲苯、苯和二甲苯；酯类溶剂，如乙酸乙酯和乙酸丁酯工业上常用的有机溶剂，优选常用下列溶剂之一或一种以上的任意组合，即二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、乙酸丁酯；
所用的碱(Base 1)为：无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙和氢氧化镁碱金属及碱土金属氢氧化物；碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾和碳酸钙碱金属及碱土金属碳酸盐；有机碱如三乙胺、三正丁胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)和嘧啶三级胺，优选有机碱(如三乙胺、三正丁胺、吡啶)，其用量为(VI)摩尔用量的1.1倍及以上；芳基伯胺(VI)与碱(Base1)用量的摩尔比值为1∶1～1∶3优选为1∶1.2。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤2所述光延反应(Mitsunobureaction)方法中手性醇类衍生物(V)R7、R8可以为氢原子、链长为C1-C10的任意烷基、取代苄基、取代芳基的手性醇类衍生物，优选手性1-甲氧基-2-丙醇和手性乳酸甲酯；芳基磺酰胺(IV)与醇类衍生物(V)的摩尔比值为1∶1～1∶3，优选为1∶1.5；所述反应温度0℃～溶剂回流温度，优选为40～60℃。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤2所述光延反应(Mitsunobureaction)方法所用的溶剂(Solvent 2)为：卤代烷类溶剂，如二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷和1，2-二溴乙烷；醚类溶剂，如四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚和乙二醇二甲醚；芳烃，如甲苯、苯、二甲苯、氯苯有机溶剂；优选常用下列芳烃之一或一种以上的任意组合，如甲苯、苯。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤2所述光延反应(Mitsunobureaction)方法，所用的偶氮二甲酸酯2中R9链长为C1-C10的任意烷基、(取代)苄基和芳基，优选为偶氮二甲酸二异丙酯和偶氮二甲酸乙酯；芳基磺酰胺(IV)与偶氮二甲酸酯2的摩尔比值为1∶1～1∶3，优选为1∶1.5。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤2所述光延反应(Mitsunobureaction)方法，所用的三烃基膦3为芳基膦如三苯基膦和三(4-甲氧苯基)膦，非芳基取代膦试剂如三乙基膦、三异丙基膦和三正丁基膦，优选芳基取代膦试剂如三苯基膦，芳基磺酰胺(IV)与三烃基膦3的摩尔比值为1∶1～1∶3，优选为1∶1.5。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤3所述去保护方法所用的溶剂(Solvent 3)为：偶极溶剂，如乙腈、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和N，N-二甲基乙酰胺，优选常用下列溶剂之一或一种以上的任意组合，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤3所用的巯基化物4中R10为链长为C1-C10的各种烷基，苄基和芳基，优选为巯基乙酸、苯硫酚或其任意比例组合。所述的(Base 2)为：无机碱如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾碱(土)金属氢氧化物或碳酸盐，有机碱如DBU、DMAP、吡啶、嘧啶和三乙胺、三正丁胺三级胺，无机碱和有机碱都可很好地进行反应；其用量为(III)摩尔用量的3倍及以上为佳。所述化合物(III)与巯基化物4的摩尔比值为1∶1～1∶3，优选为1∶1.5，化合物(III)与(Base 2)的摩尔比值为1∶2～1∶6，优选为1∶3。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤3所述酰化方法所用的酰氯5为氯乙酰氯、苯乙酰氯、甲氧基乙酰氯、呋喃甲酰氯和苯甲酰氯任意芳基取代或非芳基取代的酰氯化合物；
所述的碱(Base 3)为：无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾碱(土)金属氢氧化物或碳酸盐；有机碱如，DMAP、吡啶、嘧啶和三乙胺、三正丁胺三级胺，优选无机碱(如碳酸钠、碳酸钾)，其用量为(II)摩尔用量的1.2倍及以上为佳；
所述的(Solvent 4)为卤代烷类溶剂，如二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷和1，2-二溴乙烷；醚类溶剂，如四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚和乙二醇二甲醚；芳烃，如甲苯、苯和二甲苯工业上常用的有机溶剂，优选常用下列芳烃之一或一种以上的任意组合，甲苯、苯。
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