CN111233829A - 一种具有光学活性的尼古丁的制备方法 - Google Patents

一种具有光学活性的尼古丁的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种具有光学活性的尼古丁的制备方法，其步骤为：将含氮或含磷的手性配体和金属催化剂加入有机溶剂中，进行催化剂制备；依次加入亚胺盐和还原剂进行还原反应；加入萃取剂，提取尼古丁化合物。本发明的制备方法，采用亚胺盐衍生物作为前驱体，起始原料成本低廉、反应条件温和(如，常温附近温度范围内进行催化、还原反应)，且催化剂和还原剂均为常见的化学物质，终产物尼古丁的合成收率及化学纯度都高，便于实现大规模工业生产。

Description

一种具有光学活性的尼古丁的制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成的制备领域，尤其涉及一种具有光学活性尼古丁的制备方法。
背景技术
尼古丁(Nicotine)，俗称烟碱，是一种存在于茄科植物(茄属)中的生物碱，也是烟草的重要成分，还是典型的烟碱乙酰胆碱受体激动剂，对烟碱乙酰胆碱受体及中枢神经系统均有调节作用。
尼古丁会使人上瘾或产生依赖性，重复使用尼古丁也增加心脏速度和升高血压并降低食欲。大剂量的尼古丁会引起呕吐以及恶心，严重时人会死亡。同时尼古丁及其衍生物是治疗帕金森综合征、阿尔茨海默病、精神分裂、癫痫和抑郁症的有效药物。
近年来，随着电子烟行业的迅猛发展，尼古丁作为电子烟重要活性成分，市场需求激增。目前市场尼古丁主要来源为烟草植物提取，受到了原材料、气候和生长周期等多方面因素的影响，同时提取尼古丁中含有烟草特有的尼古丁相关杂质，长期使用存在潜在健康危害。合成尼古丁能够克服以上缺陷，近年来吸引了广泛关注。
然而目前提供的现有技术均为消旋尼古丁的制备方法，
文献J.Heterocycl.Chem.2009,46(6):1252–1258报道了一种尼古丁的制备方法，该制备方法起始原料3-溴吡啶昂贵，并且丁基锂反应条件苛刻，不适合工业放大生产。
Figure BDA0002378635970000011
中国专利CN 107011321A报到了使用4-N-甲基-1-(3-吡啶基)-丁酮盐酸盐为起始原料合成尼古丁的方法，反应机理如下:
Figure BDA0002378635970000021
该方法起始原料十分昂贵，同时中间体吡咯烷醇还原步骤存在反应不完全，转化率低的问题，不适合工业大规模生产。
美国专利US20140031554报道了一种合成消旋尼古丁方法，由烟酸为起始原料，经过3-4步化学转化得到消旋尼古丁，该方法可以工业放大。
美国专利US20160326134A1报道了一种通过手性拆分的方法制备具有光学活性尼古丁，该方法需要使用酒石酸酯作为拆分试剂，同时50％左右的R构型尼古丁将被抛弃，生产的S构型尼古丁价格昂贵。
中国专利CN104341390A报道了以环装亚胺
Figure BDA0002378635970000022
为起始原料，在手性催化剂
Figure BDA0002378635970000023
和高压氢气的催化下得到手性尼古丁前体，后续经过还原去溴化和甲基化得到S-尼古丁，该方法使用昂贵的起始原料和催化剂，同时使用高压氢化设备，使得工艺无法廉价制备S-尼古丁。
其他使用不对称C-N键形成策略合成S-尼古丁(Org.Biomol.Chem.2005,3,3266–3268)、不对称烷基化策略合成S-尼古丁(J.Org.Chem.2011,76,5936–5953)、手性助剂策略合成S-尼古丁(Tetrahedron Letters 40(1999)7847-7850，Tetrahedron:Asymmetry 12(2001)1625–1634，)、化学计量不对称硼氢化反应策略合成S-尼古丁(Tetrahedron:Asymmetry 12(2001)1121–1124)、不对称环丙烷化策略合成S-尼古丁(Chem.Eur.J.2015,21,4975–4987),均只能以中等收率和光学纯度制备得到S-尼古丁，成本昂贵，反应条件苛刻，无法大规模工业生产。
发明内容
就上述问题，本发明所要解决的问题在于提供一种具有光学活性的尼古丁的制备方法，该方法起始原料低廉、反应条件温和，且尼古丁合成收率和光学纯度高。
本发明的技术方案如下：
一种具有光学活性的尼古丁的制备方法，包括如下步骤：
S1、将含氮或含磷的手性配体和金属催化剂加入有机溶剂中，于-10～50℃温度下催化反应，制得有机金属催化剂；
S2、将通式为
Figure BDA0002378635970000031
的亚胺盐衍生物以及还原剂依次加入步骤S1中，于-10～50℃温度下进行还原反应，制得尼古丁混合液；
S3、往步骤S2中加入萃取剂，进行萃取处理并经浓缩萃取物，得到具有光学活性的尼古丁；
其中，所述X1和X2表示为酸根离子。
其中一实施例中，所述制备方法的步骤S1中，所述含氮手性配体的化学结构式为
Figure BDA0002378635970000032
所述含磷手性配位体的化学结构式为
Figure BDA0002378635970000033
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6分别表示为包括烷基、芳基和氢原子中的一种或多种。
优选地，其中一实施例中，所述含氮或含磷手性配体的化学结构式为S构型时；相应地，步骤S3中制得的尼古丁为(R)-尼古丁；所述含氮或含磷手性配体的化学结构式为R构型时；相应地，步骤S3中制得的尼古丁为(S)-尼古丁。
较好地，其中一实施例中，用于制备(S)-尼古丁的含氮或含膦手性配体包括[(R)-(-)-4-[2-(二苯基膦)-1-萘]-N-[(S)-1-苯乙基]-1-二氮杂萘胺、(R)-磷酸苯丙胺、(R)-DTBM-SEGPHOS、(R)-联萘(3,5-二甲苯基)膦、(R)-(-)-4-[2-(二苯基膦)-1-萘]-N-[(R)-1-苯乙基]-1-二氮杂萘胺、(R)-1-[(S)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦、(R)-(-)-1-{(S)-2-[双(3,5-二-三氟甲基苯基)膦]二茂铁基}乙基二-3,5-二甲苯基膦、(R)-(-)-2,2'-双[二(3,5-二异丙基-4-二甲胺苯基)磷]-6,6'-二甲氧基-1,1'-联苯、(1R,2R)-TsDPEN中的一种；
用于制备(R)-尼古丁的含氮或含膦手性配体包括[(S)-(-)-4-[2-(二苯基膦)-1-萘]-N-[(R)-1-苯乙基]-1-二氮杂萘胺、(R)-磷酸苯丙胺、(S)-DTBM-SEGPHOS、(S)-联萘(3,5-二甲苯基)膦、(S)-(-)-4-[2-(二苯基膦)-1-萘]-N-[(R)-1-苯乙基]-1-二氮杂萘胺、(S)-1-[(S)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦、(S)-(-)-1-{(S)-2-[双(3,5-二-三氟甲基苯基)膦]二茂铁基}乙基二-3,5-二甲苯基膦、(S)-(-)-2,2'-双[二(3,5-二异丙基-4-二甲胺苯基)磷]-6,6'-二甲氧基-1,1'-联苯、(1S,2S)-TsDPEN中的一种。
其中一实施例中，所述制备方法的步骤S1中，所述催化剂包括铑金属衍生物及钌金属衍生物中的一种或两种。
其中一实施例中，所述制备方法的步骤S1中，所述有机溶剂包括醇类溶剂、醚类溶剂、水、酯类溶剂或氯代烃类溶剂中的一种或两种以上。
其中一实施例中，所述制备方法的步骤S2中，所述还原剂包括硫代硫酸钠、硼氢化钠、硼氢化钾、四氢铝锂、甲酸/三乙胺、甲酸铵、甲酸钾及氢气与钯/碳中的一种。
其中一实施例中，所述制备方法的步骤S2中，还包括如下步骤：
S21、还原反应过程中，于常温下加入碱溶液，以终止还原反应。
较好地，其中一实施例中，所述制备方法的步骤S21中，所述碱溶液中的碱性溶质包括碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种或两种以上。
其中一实施例中，所述制备方法的步骤S3中，所述萃取剂包括醚类溶剂、酯类溶剂或氯代烃类溶剂中的一种或两种以上。
本发明具有光学活性的尼古丁的制备方法，采用亚胺盐衍生物作为前驱体，起始原料成本低廉、反应条件温和(如，常温附近温度范围内进行催化、还原反应)，且催化剂和还原剂均为常见的化学物质，终产物尼古丁的合成收率及化学纯度都高，便于实现大规模工业生产。
附图说明
图1为本发明中具有光学活性的尼古丁的制备工艺流程图。
具体实施方式
下面对本发明的作进一步详细说明。
现在以结构式为
Figure BDA0002378635970000051
的亚胺盐和含氮手性配体为例，进行催化、还原反应机理为例，简述本发明的反应机理。
Figure BDA0002378635970000052
如图1所示，本发明提供的一种具有光学活性的尼古丁的制备方法，其制备工艺流程如下：
S1、将含氮或含磷的手性配体和金属催化剂加入有机溶剂中，于-10～50℃温度下催化反应0.5～10h，制得有机金属催化剂。
具体地，所述含氮手性配体的化学结构式为
Figure BDA0002378635970000061
所述含磷手性配位体的化学结构式为
Figure BDA0002378635970000062
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6分别表示烷基和/芳基；烷基包括但不限于甲基、乙基、2-二甲基戊烷基、叔丁基等；芳基包括但不限于苯基、邻甲苯基、1-萘基(或α-萘基)、2-萘基等。
优选地，当含氮或含磷手性配体的化学结构式为S构型时；相应地，后续步骤S3中制得的尼古丁为(R)-尼古丁。当含氮或含磷手性配体的化学结构式为R构型时；相应地，后续步骤S3中制得的尼古丁为(S)-尼古丁。
较好地，其中一实施例中，一方面，用于制备(S)-尼古丁的含氮或含膦手性配体包括但不限于[(R)-(-)-4-[2-(二苯基膦)-1-萘]-N-[(S)-1-苯乙基]-1-二氮杂萘胺、(R)-磷酸苯丙胺、(R)-DTBM-SEGPHOS、(R)-联萘(3,5-二甲苯基)膦、(R)-(-)-4-[2-(二苯基膦)-1-萘]-N-[(R)-1-苯乙基]-1-二氮杂萘胺、(R)-1-[(S)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦、(R)-(-)-1-{(S)-2-[双(3,5-二-三氟甲基苯基)膦]二茂铁基}乙基二-3,5-二甲苯基膦、(R)-(-)-2,2'-双[二(3,5-二异丙基-4-二甲胺苯基)磷]-6,6'-二甲氧基-1,1'-联苯、(1R,2R)-TsDPEN中的一种。在一实施例中，优选含氮或含膦手性配体为(1R,2R)-TsDPEN。
另一方面，在一实施例中，用于制备(R)-尼古丁的含氮或含膦手性配体包括但不限于[(S)-(-)-4-[2-(二苯基膦)-1-萘]-N-[(R)-1-苯乙基]-1-二氮杂萘胺、(R)-磷酸苯丙胺、(S)-DTBM-SEGPHOS、(S)-联萘(3,5-二甲苯基)膦、(S)-(-)-4-[2-(二苯基膦)-1-萘]-N-[(R)-1-苯乙基]-1-二氮杂萘胺、(S)-1-[(S)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦、(S)-(-)-1-{(S)-2-[双(3,5-二-三氟甲基苯基)膦]二茂铁基}乙基二-3,5-二甲苯基膦、(S)-(-)-2,2'-双[二(3,5-二异丙基-4-二甲胺苯基)磷]-6,6'-二甲氧基-1,1'-联苯、(1S,2S)-TsDPEN(全称：N-((1S,2S)-2-氨基-1,2-二苯基乙基)-4-甲基苯磺酰胺)。
其中一实施例中，较好地，步骤S1中的催化剂包括铑及钌金属衍生物中的一种或两种。铑金属衍生物或钌金属衍生物包括但不限于[RuCl2(C6H6)]2、[RuCl2C10H14]2或[RhCp*Cl2]2。
其中一实施例中，较好地，步骤S1中有机溶剂包括但不限于醇类溶剂、醚类溶剂、水、酯类溶剂或氯代烃类溶剂中的一种或两种以上。醇类溶剂包括芳基醇、羧基醇、烷基醇、芳香醇、脂肪醇等中的一种或多种；醚类溶剂包括芳基醚、羧基醚、烷基醚、芳香醚、脂肪醚等中的一种或多种；酯类溶剂包括芳基酯、羧基酯、烷基酯、芳香酯等中的一种或多种；氯代烃类溶剂包括一氯甲烷、三氯甲烷、氯仿、氯甲苯等。
本步骤S1中，催化反应温度优选为常温25℃。制得的有机催化剂结构通式为
Figure BDA0002378635970000071
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7表示为包括但不限于烷基、芳基和氢原子，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7还可以是苯基；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7等基团中，可以全部为相同的基团，也可以部分为相同的基团，还可以全部为不相同的基团；其中，烷基包括但不限于甲基、乙基、2-二甲基戊烷基、叔丁基等；芳基包括但不限于苯基、邻甲苯基、1-萘基(或α-萘基)、2-萘基等；苯基包括但不限于3,5-二-三氟甲基苯基、3,5-二甲苯等，其中R7为金属催化剂部分带来的；X3、X4包括但不限于氢原子、氟离子、氯离子等，且X3、X4是金属催化剂部分带来的，X3、X4可以为相同的离子(或氢原子)，也可以为不相同的离子(或氢原子)。
S2、将通式为
Figure BDA0002378635970000072
的亚胺盐衍生物以及还原剂依次加入步骤S1中，于-10～50℃温度下进行还原反应0.5～20h，制得尼古丁混合液。
本步骤中，亚胺盐衍生物与步骤S1制得有机催化剂在还原剂的作用下，进行还原反应，制得尼古丁混合液。
具体地，其中一实施例中，步骤S2中的还原剂包括但不限于硫代硫酸钠、硼氢化钠、硼氢化钾、四氢铝锂、甲酸/三乙胺、甲酸铵、甲酸钾及氢气与钯/碳中的一种。
其中一实施例中，步骤S2中，还包括如下步骤：
S21、还原反应过程中，于常温下加入碱溶液，以终止还原反应。
较好地，其中一实施例中，步骤S21中的碱溶液中的碱性溶质包括但不限于碳酸钠、甲酸钾、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种或两种以上。
在步骤S中，按照化学反应速率机理，反应物过量，有利于加快反应速度，使反应物尽可能转化为生成物，这里我们选择原料价格低的还原剂过量。当还原反应进行到一定程度,目标产物具有光学性的尼古丁已经获得；如果该过量还原剂反应物继续存在的话，会进一步反应生成副产物,所以需要加入淬灭剂，也即是碱溶液，以终止还原反应。淬灭的原理是用另一种更易与该过量化合物反应的化合物与之反应。本发明中，还原剂反应物为酸性反应物，由于亚胺盐衍生物为弱酸性酸性物质，最易发生的反应就是酸碱反应，因此，淬灭剂选用碱性物质。
其中，亚胺盐衍生物化学式结构中的X1和X2表示为酸根离子。X1和X2可以为无机酸根负离子，也可以为有机酸根负离子。其中，无机酸根负离子包括但不限于氯离子、硫酸根离子、磷酸根离子、碳酸根离子、硝酸根离子、高氯酸根离子或硼酸根离子；有机酸根负离子包括但不限于含碳C1-C30羧酸根离子、含碳C3-C30磺酸根离子或含碳C3-C30膦酸根离子。X1和X2可以为相同的酸根离子，如，氯离子、硫酸根离子、磷酸根离子、碳酸根离子、硝酸根离子、高氯酸根离子、硼酸根离子、含碳C1-C30羧酸根离子、含碳C3-C30磺酸根离子或含碳C3-C30膦酸根离子等；或者X1和X2也可以为不相同的酸根离子；如，X1为硫酸根离子，X2为甲酸根离子；X1为硼酸根离子，X2为C30磺酸根离子；或者X1为C8膦酸根离子，X2为高氯酸根离子等。总之，在选择X1和X2对应的酸性物质时，可以根据实际试验或生产工艺需要，按照成本低、合成产率高、生产条件简单的原则进行相应选择。
S3、往步骤S2中加入萃取剂，进行萃取处理并经浓缩萃取物，得到具有光学活性的尼古丁。
具体地，为了从步骤S2中得到尼古丁混合溶液(即反应混合溶液)提取尼古丁物质，则需要向尼古丁混合溶液中加入一种溶剂，这种溶剂可以将更易于溶解的尼古丁溶解出来，且溶解尼古丁后的溶剂与混合溶液呈现分层现象，然后去除混合溶液，获得溶解尼古丁的溶剂溶液；这种溶剂也称为萃取剂。一般而言，萃取剂优选醚类溶剂(如，乙醚、二甲基二乙醚等)、酯类溶剂(如，羧酸酯、苯乙酸酯、或碳酸甲酯等)或氯代烃类溶剂(如，二氯乙烷，四氯甲烷等)中的一种或两种以上。
进一步地，对萃取后的尼古丁物质进行干燥和减压蒸馏处理，得到高纯度的具有光学性的尼古丁。干燥处理过程中采用干燥剂处理，干燥剂包括但不限于无水碳酸钠、无水氯化钙、无水硫酸铜、无水硫酸镁等。
总之，本发明具有光学活性的尼古丁的制备方法，采用亚胺盐衍生物作为前驱体，起始原料成本低廉、反应条件温和(如，常温附近温度范围内进行催化、还原反应)，且催化剂和还原剂均为常见的化学物质，，终产物尼古丁的合成收率及化学纯度都高，便于实现大规模工业生产。
下面通过一些具体实施例来进行说明。
(1)制备(R)构型具有光学活性的尼古丁
实施例1
本事实例中，R1表示苯基、R2表示苯基、X3表示氯离子、X4表示氯离子；R3、R4、R5、R6、R7则均表示为氢原子。
将6.2mg催化剂[RuCl2C10H14]2和6.2mg的(1S,2S)-TsDPEN手性配体加入到3mL甲醇溶剂中，在25℃搅拌3h，再加入化学结构式为
Figure BDA0002378635970000091
(X1为氯离子)的亚胺盐(0.085g)，甲酸钾(0.061g)还原剂，在室温25℃下搅拌反应15h，随后加入1mL浓度0.3M的碳酸钠溶液搅拌10min，用乙酸乙酯(4mLx 2)萃取，无水硫酸钠干燥2h，减压蒸馏，HPLC检测得到(R)-尼古丁的ee值为86％。
实施例2
本事实例中，R1表示苯基、R2表示芳基衍生物、X3表示氯离子、X4表示氟离子；R3、R4、R5、R6、R7则均表示为氢原子。
将6.2mg催化剂[RhCp*Cl2]2和13.6mg的[(S)-(-)-4-[2-(二苯基膦)-1-萘]-N-[(R)-1-苯乙基]-1-二氮杂萘胺加入到3mL丙三醇溶剂中，在50℃搅拌0.5h，再加入化学结构式为
Figure BDA0002378635970000101
(X1为硫酸根离子)的亚胺盐(0.085g)、甲酸0.4mL与三乙胺1.2mL组合的混合还原剂，在-10℃搅拌反应20h，随后加入1mL浓度0.3M的碳酸钾溶液搅拌10min，用甲酸丁酯(4mLx 2)萃取，无水氯化钙干燥2h，减压蒸馏，HPLC检测得到(R)-尼古丁的ee值为82％。
实施例3
本事实例中，R4表示3,5-二甲苯基、R5表示3,5-二甲苯基、R6表示芳基、X3表示氟离子、X4表示氯离子；R1、R2、R3则均表示为氢原子。
将6.2mg催化剂[RuCl2(C6H6)]2和17.8mg的(S)-联萘(3,5-二甲苯基)膦加入到2mL丙三醇和1mL水的混合溶剂中，在45℃搅拌2h，再加入化学结构式为
Figure BDA0002378635970000102
(X1为氯离子，X2为硝酸根离子)的亚胺盐(0.085g)、四氢铝锂(0.061g)还原剂，在50℃搅拌反应0.5h，随后加入1mL浓度0.3M的氢氧化钠溶液搅拌10min，用二甲基二乙醚萃取，无水硫酸钠干燥2h，减压蒸馏，HPLC检测得到(R)-尼古丁的ee值为87％。
实施例4
本事实例中，R4表示3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基、R5表示3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基、R7表示芳基、X3表示氯离子、X4表示氯离子；R1、R2、R3、R6则均表示为氢原子。
将6.2mg催化剂[RuCl2C10H14]2和28.6mg的(S)-DTBM-SEGPHOS加入到3mL氯仿溶剂中，在40℃搅拌4h，再加入化学结构式为
Figure BDA0002378635970000111
(X1为磷酸根离子)的亚胺盐(0.085g)、甲酸钾(0.061g)，在室温25℃搅拌反应5h，随后加入1mL浓度0.3M的氢氧化钾溶液搅拌10min，用二氯乙烷萃取，无水硫酸钡干燥2h，减压蒸馏，HPLC检测得到(R)-尼古丁的ee值为73％。
实施例5
本事实例中，R4表示环己基、R5表示环己基、R7表示烷基、X3表示氟离子、X4表示氟离子；R1、R2、R3、R6则均表示为氢原子。
将3.2mg催化剂[RuCl2C10H14]2及3.2mg催化剂[RhCp*Cl2]2、14.7mg的(S)-1-[(S)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦加入到3mL 2-甲基丁醚溶剂中，在0℃搅拌8h，再加入化学结构式为
Figure BDA0002378635970000112
(X1和X2为苯甲酸根离子)的亚胺盐(0.085g)、甲酸0.4mL与三乙胺1.2mL的混合还原剂，在室温10℃搅拌反应10h，随后加入1mL浓度0.3M的氢氧化钠溶液搅拌10min，用苯乙酸酯萃取，无水硫酸铜干燥2h，减压蒸馏，HPLC检测得到(R)-尼古丁的ee值为78.6％。
(2)制备(S)构型具有光学活性的尼古丁
实施例6
本事实例中，R1表示苯基、R2表示苯基、X3表示氢原子、X4表示氯离子；R3、R4、R5、R6、R7则均表示为氢原子。
将6.2mg催化剂[RuCl2C10H14]2和6.2mg的(1R,2R)-TsDPEN手性配体加入到3mL甲醇溶剂中，在-10℃搅拌10h，再加入化学结构式为
Figure BDA0002378635970000121
(X1为樟脑磺酸根离子)的亚胺盐(0.085g)、甲酸钾(0.061g)还原剂，在室温25℃搅拌反应8h，随后加入1mL浓度0.3M的碳酸钠溶液搅拌10min，用乙酸乙酯(4mLx 2)萃取，无水硫酸钠干燥2h，减压蒸馏，HPLC检测得到(S)-尼古丁的ee值为93％。
实施例7
本事实例中，R4表示3,5-二异丙基-4-二甲胺苯基、R5表示3,5-二异丙基-4-二甲胺苯基、R6表示芳基、X3表示氢原子、X4表示氢原子子；R1、R2、R3、R7则均表示为氢原子。
将6.2mg催化剂[RuCl2C10H14]2和26.2mg的(R)-(-)-2,2'-双[二(3,5-二异丙基-4-二甲胺苯基)磷]-6,6'-二甲氧基-1,1'-联苯入到2mL甲醇与3mL乙醚的混合溶剂中，在30℃搅拌6h，再加入化学结构式为
Figure BDA0002378635970000122
(X1为高氯酸根离子)的亚胺盐(0.085g)、甲酸钾(0.061g)还原剂，在35℃搅拌反应2h，，随后加入1mL浓度0.3M的碳酸钠与碳酸氢钠的混合溶液搅拌10min，用乙酸乙酯(4mLx 2)萃取，无水硫酸钠干燥2h，减压蒸馏，HPLC在10℃搅拌反应17h，检测得到(S)-尼古丁的ee值为95％。
实施例8
本事实例中，R4表示3,5-二-三氟甲基苯基、R5表示3,5-二-三氟甲基苯基、R6表示烷基、X3表示氯离子、X4表示氯离子；R1、R2、R3、R7则均表示为氢原子。
将6.2mg催化剂[RuCl2(C6H6)]2和26.2mg的(R)-(-)-1-{(S)-2-[双(3,5-二-三氟甲基苯基)膦]二茂铁基}乙基二-3,5-二甲苯基膦加入到2mL甲醇溶剂中，在30℃搅拌3h，再加入
Figure BDA0002378635970000131
(X1为苯甲酸根离子，X2为硝酸根离子)的亚胺盐(0.085g)的、甲酸钾(0.061g)及叔丁醇钾(0.061g)混合还原剂，在室温25℃搅拌反应15h，随后加入1mL浓度0.3M的碳酸钠溶液搅拌10min，用乙酸乙酯(4mLx 2)萃取，无水硫酸钠干燥2h，减压蒸馏，HPLC检测得到(S)-尼古丁的ee值为68％。
实施例9
本事实例中，R4表示芳基、R5表示芳基、R6表示烷基、X3表示氟离子、X4表示氢原子；R1、R2、R3、R7则均表示为氢原子。
将6.2mg催化剂[RhCp*Cl2]2和21.6mg的(R)-磷酸苯丙胺加入到2mL苯甲酸乙酯溶剂中，在15℃搅拌6h，再加入
Figure BDA0002378635970000132
(X1为苯基膦酸根离子)的亚胺盐(0.085g)、甲酸钾(0.061g)及叔丁醇钾(0.061g)混合还原剂，在-10℃搅拌反应20h，随后加入1mL浓度0.3M的碳酸钠溶液搅拌10min，用羧酸酯萃取，无水硫酸钠干燥2h，减压蒸馏，HPLC检测得到(S)-尼古丁的ee值为92％。
实施例10
本事实例中，R4表示3,5-二甲苯基、R5表示3,5-二甲苯基、R6表示芳基、X3表示氢原子、X4表示氢原子；R1、R2、R3、R7则均表示为氢原子。
将4.2mg催化剂[RuCl2(C6H6)]2和2.2mg催化剂[RhCp*Cl2]2、11.2mg的(R)-联萘(3,5-二甲苯基)膦加入到2mL甲醇溶剂中，在50℃搅拌0.5h，再加入化学结构式为
Figure BDA0002378635970000133
(X1为高氯酸根离子)的亚胺盐(0.085g)、甲酸钾(0.061g)及叔丁醇钾(0.061g)混合还原剂，在0℃搅拌反应16h，随后加入1mL浓度0.3M的碳酸钠溶液搅拌10min，用乙酸乙酯(4mLx 2)萃取，无水硫酸钠干燥2h，减压蒸馏，HPLC检测得到(S)-尼古丁的ee值为87％。
实施例11
本事实例中，R4表示3,5-二异丙基-4-二甲胺苯基、R5表示3,5-二异丙基-4-二甲胺苯基、R6表示芳基、X3表示氯离子、X4表示氯离子；R1、R2、R3、R7则均表示为氢原子。
将6.2mg催化剂[RuCl2C10H14]2和8.2mg的(R)-(-)-2,2'-双[二(3,5-二异丙基-4-二甲胺苯基)磷]-6,6'-二甲氧基-1,1'-联苯加入到2mL甲醇与甲酸乙酯混合溶剂中，在-10℃搅拌10h，再加入化学结构式为
Figure BDA0002378635970000141
(X1为高氯酸根离子)的亚胺盐(0.085g)、甲酸钾(0.061g)及叔丁醇钾(0.061g)混合还原剂，在5℃搅拌反应16h，随后加入1mL浓度0.3M的碳酸钠溶液搅拌10min，用乙酸乙酯(4mLx 2)萃取，无水硫酸钠干燥2h，减压蒸馏，HPLC检测得到(S)-尼古丁的ee值为82％。
实施例12
本事实例中，R4表示苯基、R5表示苯基、R6表示芳基、X3表示氯离子、X4表示氯离子；R1、R2、R3、R7则均表示为氢原子。
将6.2mg催化剂[RuCl2C10H14]2和11.2mg的(R)-(-)-4-[2-(二苯基膦)-1-萘]-N-[(R)-1-苯乙基]-1-二氮杂萘胺加入到3mL1,2-丙二醇中和0.2mL三乙胺混合溶剂中，在30℃搅拌4h，再加入化学结构式为
Figure BDA0002378635970000142
(X1为氯离子)的亚胺盐(0.085g)、甲酸钾(0.061g)还原剂，在室温24℃搅拌反应6h，随后加入1mL浓度0.3M的碳酸钠溶液搅拌10min，用乙酸乙酯(4mLx 2)萃取，无水硫酸钠干燥2h，减压蒸馏，HPLC检测得到(S)-尼古丁的ee值为87.6％。
实施例13
本事实例中，R1表示苯基、R2表示苯基、X3表示氯离子、X4表示氯离子；R3、R4、R5、R5、R7则均表示为氢原子。
将6.1mg催化剂[Rh(CP)*Cl2]2和11.2mg的(1R,2R)-TsDPEN加入到3mL苯甲基乙酯溶剂中，在-5℃搅拌8h，再加入化学结构式为
Figure BDA0002378635970000151
(X1为硼酸根离子)的亚胺盐(0.085g)、甲酸钾(0.061g)还原剂，在室温25℃搅拌反应16h，随后加入1mL浓度0.3M的碳酸钠溶液搅拌10min，用乙酸乙酯(4mLx 2)萃取，无水硫酸钠干燥2h，减压蒸馏，HPLC检测得到(S)-尼古丁的ee值为-65.5％。
实施例14
本事实例中，R1表示苯基、R2表示苯基、X3表示氯离子、X4表示氯离子；R3、R4、R5、R5、R7则均表示为氢原子。
将6.2mg催化剂[RuCl2C10H14]2和11.2mg的(1R,2R)-TsDPEN加入到3mL1,2-丙二醇溶剂中，在25℃搅拌5h，再加入化学结构式为
Figure BDA0002378635970000152
(X1为甲酸根离子)的亚胺盐(0.085g)、甲酸钾(0.061g)，还原剂在-5℃搅拌反应18h，随后加入1mL浓度0.3M的碳酸钠溶液搅拌10min，用乙酸乙酯(4mLx 2)萃取，无水硫酸钠干燥2h，减压蒸馏，HPLC检测得到(S)-尼古丁的ee值为56％。
实施例15
本事实例中，R4表示苯基、R5表示苯基、R6表示芳基、X3表示氯离子、X4表示氯离子。
将6.2mg催化剂[RuCl2C10H14]2和11.2mg的[(S)-(-)-4-[2-(二苯基膦)-1-萘]-N-[(R)-1-苯乙基]-1-二氮杂萘胺加入到2mL甲醇溶剂中，在10℃搅拌6h，再加入加入化学结构式为
Figure BDA0002378635970000161
(X1和X2为碳酸根离子)的亚胺盐(0.085g)、甲酸钾(0.061g)还原剂，在5℃反应16h，没有产物生成，再升温至20℃～25℃搅拌反应16h，随后加入1mL浓度0.3M的碳酸钠溶液搅拌10min，用乙酸乙酯(4mLx 2)萃取，无水硫酸钠干燥2h，减压蒸馏，HPLC检测得到(S)-尼古丁的ee值为66％。
应当理解的是，上述针对本发明较佳实施例的表述较为详细，并不能因此而认为是对本发明专利保护范围的限制，本发明的专利保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.一种具有光学活性的尼古丁的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1、将含氮或含磷的手性配体和金属催化剂加入有机溶剂中，于-10～50℃温度下催化反应，制得有机金属催化剂；
S2、将通式为
Figure FDA0002378635960000011
的亚胺盐衍生物以及还原剂依次加入步骤S1中，于-10～50℃温度下进行还原反应，制得尼古丁混合液；
S3、往步骤S2中加入萃取剂，进行萃取处理并经浓缩萃取物，得到具有光学活性的尼古丁；
其中，所述X1和X2表示为酸根离子。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中，
所述含氮手性配体的化学结构式为
Figure FDA0002378635960000012
所述含磷手性配位体的化学结构式为
Figure FDA0002378635960000013
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6分别表示为包括烷基、芳基和氢原子中的一种或多种。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述含氮或含磷手性配体的化学结构式为S构型时，相应地，步骤S3中制得的尼古丁为(R)-尼古丁；所述含氮或含磷手性配体的化学结构式为R构型时，相应地，步骤S3中制得的尼古丁为(S)-尼古丁。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，用于制备(S)-尼古丁的含氮或含膦手性配体包括[(R)-(-)-4-[2-(二苯基膦)-1-萘]-N-[(S)-1-苯乙基]-1-二氮杂萘胺、(R)-磷酸苯丙胺、(R)-DTBM-SEGPHOS、(R)-联萘(3,5-二甲苯基)膦、(R)-(-)-4-[2-(二苯基膦)-1-萘]-N-[(R)-1-苯乙基]-1-二氮杂萘胺、(R)-1-[(S)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦、(R)-(-)-1-{(S)-2-[双(3,5-二-三氟甲基苯基)膦]二茂铁基}乙基二-3,5-二甲苯基膦、(R)-(-)-2,2'-双[二(3,5-二异丙基-4-二甲胺苯基)磷]-6,6'-二甲氧基-1,1'-联苯、(1R,2R)-TsDPEN中的一种；
用于制备(R)-尼古丁的含氮或含膦手性配体包括[(S)-(-)-4-[2-(二苯基膦)-1-萘]-N-[(R)-1-苯乙基]-1-二氮杂萘胺、(S)-磷酸苯丙胺、(S)-DTBM-SEGPHOS、(S)-联萘(3,5-二甲苯基)膦、(S)-(-)-4-[2-(二苯基膦)-1-萘]-N-[(R)-1-苯乙基]-1-二氮杂萘胺、(S)-1-[(S)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦、(S)-(-)-1-{(S)-2-[双(3,5-二-三氟甲基苯基)膦]二茂铁基}乙基二-3,5-二甲苯基膦、(S)-(-)-2,2'-双[二(3,5-二异丙基-4-二甲胺苯基)磷]-6,6'-二甲氧基-1,1'-联苯、(1S,2S)-TsDPEN中的一种。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述催化剂包括铑金属衍生物及钌金属衍生物中的一种或两种。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述有机溶剂包括醇类溶剂、醚类溶剂、水、酯类溶剂或氯代烃类溶剂中的一种或两种以上。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S2中，所述还原剂包括硫代硫酸钠、硼氢化钠、硼氢化钾、四氢铝锂、甲酸/三乙胺、甲酸铵、甲酸钾及氢气与钯/碳中的一种。
8.根据权利要求1或7所述的制备方法，其特征在于，步骤S2中，还包括如下步骤：
S21、还原反应过程中，于常温下加入碱溶液，以终止还原反应。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤S21中，所述碱溶液中的碱性溶质包括碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种或两种以上。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S3中，所述萃取剂包括醚类溶剂、酯类溶剂或氯代烃类溶剂中的一种或两种以上。
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