CN101797519B - 氟代双苯磺酰亚胺作为氮杂Diels-Alder反应催化剂的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了氟代双苯磺酰亚胺作为氮杂Diels-Alder反应催化剂的应用，具有催化活性高、立体选择性好、价廉易得等优点；还提供了以氟代双苯磺酰亚胺为氮杂Diels-Alder反应催化剂合成异奎宁环化合物(I)的方法，是以氟代双苯磺酰亚胺为催化剂，在无溶剂或有机溶剂中催化环己烯酮、芳香醛(II)和芳香胺(III)发生氮杂Diels-Alder反应，制得异奎宁环化合物，具有操作简便快速、产物收率高、立体选择性好、环境污染小、生产成本低等优点，应用前景好。
Description
技术领域
本发明涉及氟代双苯磺酰亚胺的新应用，特别涉及氟代双苯磺酰亚胺作为氮杂Diels-Alder反应催化剂的应用。
背景技术
异奎宁环(Isoquinuclidine，3-氮杂双环[2.2.2]辛烷)是许多活性化合物(包括天然化合物与合成化合物)的基本结构单元，例如，生物碱伊波加因(ibogaine)的基本结构单元即为异奎宁环，而伊波加因经研究证实具有脱瘾作用，能够减少对可卡因与吗啡的自我摄取并减轻吗啡的戒断症状。合成异奎宁环化合物最直接的方法是采用氮杂Diels-Alder反应(即亚胺类化合物与共轭双烯类化合物发生1，4加成反应，生成六元环状化合物)，但目前有关这方面的文献报道较少，现有报道中主要采用铟、铋、锆等金属路易斯酸，或者高氯酸、联萘酚磷酸酯等布朗斯特酸，或者脯氨酸衍生物等作为催化剂进行合成。这些催化剂或者含有金属，或者本身为需要多步反应才能合成的复杂分子，存在环境污染较大、操作复杂耗时、生产成本较高等问题。因此，需要发展一种高效、价廉，仅采用简单步骤即可快速合成甚至可直接从商业渠道获得的催化剂。
最近文献报道，N-F亲电氟化试剂作为高效的路易斯酸可以催化亚胺的烯丙基化反应(Liu J et al.Tetrahedron Lett.2002，43，3915)、顺式的吡喃及呋喃四氢喹啉衍生物的合成反应(Yadav JS et al.Adv.Synth.Catal.2003，345，1203)、以及立体选择性的氮杂环丙烷的合成反应(Bew SP et al.Org.Lett.，2009，11，4552)。这些报道提示，N-F亲电氟化试剂可以作为金属路易斯酸和强亲电的布朗斯特酸的替代品活化亚胺，促进亲核试剂的进攻，而且，其还具有一些金属路易斯酸和布朗斯特酸没有的特性，例如非常稳定，不易挥发，可直接从商业渠道获得，环境污染较小等。但迄今为止，尚未见将N-F亲电氟化试剂——氟代双苯磺酰亚胺(NFSI)作为氮杂Diels-Alder反应催化剂的应用报道。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的之一在于提供氟代双苯磺酰亚胺作为氮杂Diels-Alder反应催化剂的应用，具有催化活性高、立体选择性好、价廉易得等优点；目的之二在于提供以氟代双苯磺酰亚胺为氮杂Diels-Alder反应催化剂合成异奎宁环化合物的方法，具有操作简便快速、产物收率高、立体选择性好、环境污染小、生产成本低等优点，应用前景好。
为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：
1、氟代双苯磺酰亚胺作为氮杂Diels-Alder反应催化剂的应用。
2、以氟代双苯磺酰亚胺为氮杂Diels-Alder反应催化剂合成异奎宁环化合物的方法，是以氟代双苯磺酰亚胺为催化剂，在有机溶剂中催化环己烯酮、芳香醛和芳香胺发生氮杂Diels-Alder反应，即得异奎宁环化合物；所述异奎宁环化合物为通式I所示化合物，芳香醛为通式II所示化合物，芳香胺为通式III所示化合物：
在上述通式I、II和III中，R1和R2分别独立地为氢、烷基、烷氧基、卤素、硝基或氰基。
进一步，所述通式I、II和III中，R1为氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴、硝基或氰基，R2为氢、甲基、甲氧基、氯、溴或硝基；
进一步，所述有机溶剂为乙腈、四氢呋喃、氯仿、乙醚或甲苯；
进一步，所述有机溶剂为乙腈；
进一步，所述氟代双苯磺酰亚胺的催化用量按摩尔数计为环己烯酮用量的5～10％；
进一步，所述氟代双苯磺酰亚胺的催化用量按摩尔数计为环己烯酮用量的10％。
本发明的有益效果在于：本发明提供了氟代双苯磺酰亚胺作为氮杂Diels-Alder反应催化剂的应用，具有催化活性高、立体选择性好、价廉易得等优点；还提供了氟代双苯磺酰亚胺催化氮杂Diels-Alder反应：三组分“一锅煮”合成异奎宁环化合物的方法，具有操作简便快速、产物收率高、立体选择性好、环境污染小、生产成本低等优点，应用前景好。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明的优选实施例进行详细的描述。
优选实施例中使用的氟代双苯磺酰亚胺购自天津久日化学工业有限公司，反应起始原料环己烯酮、取代苯甲醛和取代苯胺以及其它试剂均为商品化试剂且未经进一步纯化。产物结构经核磁共振谱确认。为便于结果比较，方法中所述室温均控制在25±1℃。
一、氮杂Diels-Alder反应的催化剂种类和反应条件优化
本发明首先以环己烯酮、硝基苯甲醛和对甲氧基苯胺为模型化合物，对氮杂Diels-Alder反应的催化剂(N-F亲电氟化试剂)种类和反应条件(反应溶剂、催化剂用量)进行了考察。
方法：在圆底烧瓶中加入环己烯酮(0.5mmol)、硝基苯甲醛(0.5mmol)、对甲氧基苯胺(0.5mmol)和催化剂(1～10mol％，即按摩尔数计为环己烯酮用量的1～10％)，不加入溶剂或加入有机溶剂(2mL)，室温下搅拌反应，反应完毕后，加水(2mL)，再用二氯甲烷萃取3次(每次10mL)，收集并合并有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂得产物粗品，再用硅胶柱色谱纯化[以石油醚与乙酸乙酯(体积比为12∶1～8∶1)的混合液为洗脱剂]，分别得到内型(endo)异构体产物和外型(exo)异构体产物。
结果：如表1所示。
表1氮杂Diels-Alder反应的催化剂种类和反应条件优化
注：*为endo+exo的总收率。
由表1可知：①分别以氟代双苯磺酰亚胺和SelectfluorTM[1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐]为催化剂，结果显示两种催化剂在溶剂(乙腈)中均能催化氮杂Diels-Alder反应，产物收率分别为69％和63％，产物endo∶exo比分别为27∶73和34∶66(编号1和3)；②上述两种催化剂在无溶剂条件下催化活性大大提升，产物收率分别提高至81％和72％，但立体选择性下降，产物endo∶exo比分别下降至55∶45和52∶48(编号2和4)；从①和②可以看出，氟代双苯磺酰亚胺无论在催化活性还是在立体选择性方面都优于SelectfluorTM；③无催化剂对照实验结果显示，在无催化剂条件下反应24小时无产物生成，证实氟代双苯磺酰亚胺对氮杂Diels-Alder反应具有催化作用(编号5)。④以氟代双苯磺酰亚胺为催化剂，分别以乙腈、四氢呋喃、氯仿、乙醚和甲苯为反应溶剂，结果显示反应溶剂对催化剂的催化活性和立体选择性均有较大影响，在极性溶剂(乙腈、四氢呋喃和氯仿)中，氟代双苯磺酰亚胺的催化活性较差，但立体选择性较好(编号1，6和7)，且乙腈的立体选择性优于四氢呋喃和氯仿；相反，在非极性溶剂(乙醚和甲苯)中，氟代双苯磺酰亚胺的催化活性较高，但立体选择性较差(编号8和9)。⑤以氟代双苯磺酰亚胺为催化剂，以乙腈为反应溶剂，当催化剂用量较少时，对立体选择性无较大影响，但产物收率下降，反应时间延长(编号10和11)。根据上述结果，氮杂Diels-Alder反应的优化催化剂为氟代双苯磺酰亚胺，优化反应条件为：以乙腈为反应溶剂，氟代双苯磺酰亚胺的催化用量按摩尔数计为环己烯酮用量的10％。
二、氟代双苯磺酰亚胺催化氮杂Diels-Alder反应合成异奎宁环化合物
在上述优化反应条件下，本发明以环己烯酮、芳香醛和芳香胺为起始原料，对氟代双苯磺酰亚胺催化氮杂Diels-Alder反应合成异奎宁环化合物的底物进行了考察。
方法：在圆底烧瓶中分别加入环己烯酮(0.5mmol)、芳香醛(0.5mmol)、芳香胺(0.5mmol)、氟代双苯磺酰亚胺(0.05mmol)和乙腈(2mL)，室温下搅拌反应，反应完毕后，加水(2mL)，再用二氯甲烷萃取3次(每次10mL)，收集并合并有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂得产物粗品，再用硅胶柱色谱纯化[以石油醚与乙酸乙酯(体积比为12∶1～8∶1)的混合液为洗脱剂]，分别得到内型异构体产物和外型异构体产物。
结果：如表2所示。
表2氟代双苯磺酰亚胺催化氮杂Diels-Alder反应合成异奎宁环化合物
注：*为endo+exo的总收率。
由表2可知，氟代双苯磺酰亚胺可以很顺利地催化环己烯酮与各种芳香醛和芳香胺的氮杂Diels-Alder反应，不管芳香环上的取代基是吸电子取代基还是供电子取代基(编号1～15)；大部分芳香醛和芳香胺在较短的反应时间内(8～12小时)都可以获得较高的产物收率(67～80％)和endo∶exo比(39∶61～19∶81)(编号1～14)，即使是反应活性较低的对硝基苯胺，在相对较长的反应时间内(32小时)也获得了不错的产物收率(69％)和endo∶exo比(33∶67)(编号15)，说明氟代双苯磺酰亚胺催化氮杂Diels-Alder反应合成异奎宁环化合物具有普遍适用性。此外，从表2还可以看出，邻位、间位或对位被氯取代的苯甲醛，产物收率和endo∶exo比没有明显差别(编号6～8)，说明芳香醛和芳香胺的空间位阻对氟代双苯磺酰亚胺催化的氮杂Diels-Alder反应基本没有影响。
推测氟代双苯磺酰亚胺催化氮杂Diels-Alder反应的机理如下：一方面，芳香醛与亲核性较强的芳香胺发生加成反应形成亚胺，再在氟代双苯磺酰亚胺的作用下形成中间体B，使亚胺活化，利于亲核试剂的进攻；另一方面，环己烯酮在氟代双苯磺酰亚胺的作用下经烯醇互变异构形成中间体A；然后，中间体A与中间体B发生Mannich反应形成中间体C，再发生分子内Michael加成反应分别形成外型异构体产物和内型异构体产物。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过参照本发明的优选实施例已经对本发明进行了描述，但本领域的普通技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离所附权利要求书所限定的本发明的精神和范围。
Claims (6)
1.以氟代双苯磺酰亚胺为氮杂Diels-Alder反应催化剂合成异奎宁环化合物的方法，其特征在于：以氟代双苯磺酰亚胺为催化剂，在无溶剂或有机溶剂中催化环己烯酮、芳香醛和芳香胺发生氮杂Diels-Alder反应，即得异奎宁环化合物；所述异奎宁环化合物为通式I所示化合物，芳香醛为通式II所示化合物，芳香胺为通式III所示化合物：
在上述通式I、II和III中，R1和R2分别独立地为氢、烷基、烷氧基、卤素、硝基或氰基。
2.根据权利要求1所述以氟代双苯磺酰亚胺为氮杂Diels-Alder反应催化剂合成异奎宁环化合物的方法，其特征在于：所述通式I、II和III中，R1为氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴、硝基或氰基，R2为氢、甲基、甲氧基、氯、溴或硝基。
3.根据权利要求1所述以氟代双苯磺酰亚胺为氮杂Diels-Alder反应催化剂合成异奎宁环化合物的方法，其特征在于：所述有机溶剂为乙腈、四氢呋喃、氯仿、乙醚或甲苯。
4.根据权利要求3所述以氟代双苯磺酰亚胺为氮杂Diels-Alder反应催化剂合成异奎宁环化合物的方法，其特征在于：所述有机溶剂为乙腈。
5.根据权利要求1所述以氟代双苯磺酰亚胺为氮杂Diels-Alder反应催化剂合成异奎宁环化合物的方法，其特征在于：所述氟代双苯磺酰亚胺的催化用量按摩尔数计为环己烯酮用量的5～10％。
6.根据权利要求5所述以氟代双苯磺酰亚胺为氮杂Diels-Alder反应催化剂合成异奎宁环化合物的方法，其特征在于：所述氟代双苯磺酰亚胺的催化用量按摩尔数计为环己烯酮用量的10％。
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