CN102558095B

CN102558095B - 一种芳香胺类化合物的制备方法

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Publication number: CN102558095B
Application number: CN201110416062.7A
Authority: CN
Inventors: 包明; 冯秀娟; 于晓强; 张胜
Original assignee: Dalian University of Technology
Current assignee: Dalian University of Technology
Priority date: 2011-12-13
Filing date: 2011-12-13
Publication date: 2014-08-27
Anticipated expiration: 2031-12-13
Also published as: CN102558095A

Abstract

本发明属于医药化工中间体及相关化学技术领域，涉及到一种芳香胺类化合物的制备方法。其特征是以1-氯甲基萘及其衍生物为原料，在金属催化剂钯和碱的作用下，于有机溶剂中与胺类化合物反应，得到N-取代的芳香胺类化合物。本发明所述的N-取代芳香胺的制备方法，反应步骤少，原料价格低廉，反应条件温和，便于操作；并且所得产品收率高、纯度高。

Description

一种芳香胺类化合物的制备方法

技术领域

本发明属于医药化工中间体及相关化学技术领域，涉及到一种芳香胺类化合物的制备方法。

背景技术

芳香胺类化合物广泛应用于化学领域的多个方面，其作为骨架结构往往出现在药物、农用化学品、颜料和光学材料等与人们衣食住行密切相关的分子结构中，具有广阔的市场前景。

传统的合成N-取代芳胺的方法是，以芳烃为起始原料，依次进行硝化、还原和烷基化反应，最终得到N-取代芳胺类化合物。这种方法不但需要多个步骤，而且在底物的广谱性、官能团的兼容性和反应的选择性方面都有缺陷。

相对于传统的合成方法，在过渡金属催化剂的作用下，芳基卤代物或者芳基酯化物与不同的胺进行C-N键形成的反应，合成N-取代芳香胺类化合物的方法，是公认的选择性高、环境友好的方法。目前使用的过渡金属催化剂主要包括：钯(Surry，D.S.；Buchwald，S.L.Chem.Sci.2011，2：27)、铜(Carril，M.；SanMartin，R.；Domínguez，E.Chem.Soc.Rev.2008，37：639)、镍(Ackermann，L.；Sandmann，R.；Song，W.Org.Lett.2011，13：1784)和铁(Nakamura，Y.；Ilies，L.；Nakamura，E.Org.Lett.2011，13：5998)四种金属催化剂。其中，镍主要用于催化芳基氯代物与仲胺的C-N偶联反应合成N-取代芳香胺类化合物；铁主要用于催化芳烃与氨基化试剂的C-N偶联反应合成N-取代芳香胺类化合物，但能够参与反应的氨基化试剂种类不多，主要是吡唑类；钯和铜催化C-N键形成反应合成N-取代芳香胺类化合物的研究相对较多，其中，铜催化氯代芳烃参与的C-N键形成反应，存在收率较低和催化剂量较大的问题；而钯催化芳烃C-N键形成的反应，往往需要加入昂贵的配体或者需要较高的反应温度。

发明内容

本发明提供了一种芳香胺类化合物的制备方法，该方法的合成路线短、条件温和、便于操作、并且收率较高；该方法避免了额外添加配体，节约了成本。

本发明是以1-氯甲基萘衍生物为原料，在碱和催化剂的作用下与含氮试剂结合，得到N-取代芳香胺类化合物，合成路线如下：

该方法采用的技术方案如下：

N-取代芳香胺的制备：1-氯甲基萘衍生物，在金属催化剂钯和碱的作用下，于无水有机溶剂中与胺类化合物反应，得到N-取代的芳香胺类化合物。

反应温度在-50℃～150℃范围。

R¹选自氢(H)，烷基(alkyl)，芳基(Ar)；R²选自氢(H)，烷基(alkyl)，芳基(Ar)；R³选自氢(H)，烷基(alkyl)，芳基(Ar)；R⁴选自氢(H)，卤素(halides)，硝基(NO₂)，甲基(Me)，甲氧基(OMe)，芳基(Ar)；R⁵选自氢(H)，卤素(halides)，硝基(NO₂)，甲基(Me)，甲氧基(OMe)，芳基(Ar)。

金属催化剂包括：二(乙酰丙酮)钯、二(三苯基膦)二氯化钯、四(三苯基膦)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、醋酸钯、三氟乙酸钯、氯化钯、二(乙腈)二氯化钯。优选四(三苯基膦)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、二(三苯基膦)二氯化钯。

溶剂包括：四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、三氯甲烷、二氯甲烷、乙醚、正丁醚、二甲基亚砜、四氯化碳、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、石油醚、环己烷、正己烷、正庚烷等，优选四氢呋喃、甲苯、乙醚、二甲基亚砜。

碱包括：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢化钠、醋酸钠、乙醇钠、磷酸三钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸铯、乙酸铯。优选氢化钠、叔丁醇钠、磷酸三钾、叔丁醇钾。

分离方法包括：重结晶、柱层析等。重结晶方法使用的溶剂如，苯、甲苯、乙醇、石油醚、乙腈、四氢呋喃、氯仿、环己烷、二氧六环、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺；用柱层析方法，可以使用硅胶或氧化铝作为固定相，展开剂一般为极性与非极性的的混合溶剂，如乙酸乙酯-石油醚、乙酸乙酯-正己烷、二氯甲烷-石油醚、甲醇-石油醚。

1-氯甲基萘衍生物与碱的摩尔比为1∶1～1∶50。

1-氯甲基萘衍生物与胺类的摩尔比为1∶1～1∶50。

1-氯甲基萘衍生物的摩尔浓度为0.01mmol/mL～2mmol/mL。

本发明的有益效果是该方法的合成路线短、条件温和、操作简便、有实现工业化的可能性，并且较高收率得到芳胺类产物；该方法可以得到芳甲基结构，从而近一步官能化，得到病虫抑制剂、光学材料等功能性分子。

附图说明

图1是实施例1中N-(4′-丁基-1′-萘基)吗啉的¹H核磁谱图。

图2是实施例1中N-(4′-丁基-1′-萘基)吗啉的¹³C核磁谱图。

图3是实施例2中N-(3′，4′-二甲基-1′-萘基)吗啉的¹H核磁谱图。

图4是实施例2中N-(3′，4′-二甲基-1′-萘基)吗啉的¹³C核磁谱图。

图5是实施例3中N-(4′-异丁基-1′-萘基)吗啉的¹H核磁谱图。

图6是实施例3中N-(4′-异丁基-1′-萘基)吗啉的¹³C核磁谱图。

图7是实施例4中N-(4′-甲基-1′-萘基)吡咯烷的¹H核磁谱图。

图8是实施例4中N-(4′-甲基-1′-萘基)吡咯烷的¹³C核磁谱图。

图9是实施例5中N-(4′-(4″-氟-1″-苯甲基)-1′-萘基)吗啉的¹H核磁谱图。

图10是实施例5中N-(4′-(4″-氟-1″-苯甲基)-1′-萘基)吗啉的¹³C核磁谱图。

图11是实施例6中N-(4′-甲基-1′-萘基)苯胺的¹H核磁谱图。

图12是实施例6中N-(4′-甲基-1′-萘基)苯胺的¹³C核磁谱图。

图13是实施例7中4-甲基-N-(4′-甲基-1′-萘基)苯胺的¹H核磁谱图。

图14是实施例7中4-甲基-N-(4′-甲基-1′-萘基)苯胺的¹³C核磁谱图。

图15是实施例8中4-溴代-N-(4′-甲基-1′-萘基)苯胺的¹H核磁谱图。

图16是实施例8中4-溴代-N-(4′-甲基-1′-萘基)苯胺的¹³C核磁谱图。

具体实施方式

本发明所述的N-取代芳香胺的制备方法，反应步骤较少，原料价格低廉，反应条件温和，便于操作；并且所得产品收率高、纯度高、完全符合作为药物中间体的质量要求，为其工业化生产提供了有利条件。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。在本领域内的技术人员对本发明所做的简单替换或改进均属于本发明所保护的技术方案之内。

实施例1：N-(4′-丁基-1′-萘基)吗啉的合成

在25mL反应器中，加入叔丁醇钠(0.048g，0.5mmol)和四(三苯基膦)钯(0.029g，0.025mmol)，氮气置换3次后，在氮气保护中加入无水甲苯5mL，搅拌下加入吗啉(0.044g，0.5mmol)和1-萘基-1-氯代正丁烷(0.110g，0.5mmol)，室温搅拌12h，柱层析(硅胶，200-300目；展开剂，石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)得到N-(4′-丁基-1′-萘基)吗啉0.081g，产率60％。

N-(4′-丁基-1′-萘基)吗啉

Colorless oil；IR(neat)ν3068，2956，2855，1584，1512，1451，1393，1259，1118，893，830，765cm^-1；¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.95(t，J＝7.3，3H)，1.39-1.48(m，2H)，1.66-1.73(m，2H)，2.96-3.02(m，6H)，3.91(t，J＝4.4，4H)，6.96(d，J＝7.6，1H)，7.20(d，J＝7.6，1H)，7.45-7.47(m，2H)，7.99-8.02(m，1H)，8.26-8.28(m，1H)；¹³C-NMR(100MHz，CDCl₃)δ14.1，23.0，32.7，33.1，53.7，67.6，114.6，124.1，124.6，125.0，125.7，125.8，129.3，133.1，134.6，147.9；HRMS(EI)calcd for C₁₈H₂₃NO：269.1780[M]⁺；found：269.1780.

实施例2：N-(3′，4′-二甲基-1′-萘基)吗啉的合成

在25mL反应器中，加入氢化钠(0.012g，0.5mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0.0228g，0.025mmol)，氮气置换3次后，在氮气保护中加入无水四氢呋喃5mL，搅拌下加入吗啉(0.044g，0.5mmol)和2-甲基萘-1-氯甲烷(0.095g，0.5mmol)，室温搅拌12h，柱层析(硅胶，200-300目；展开剂，石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)得到N-(3′，4′-二甲基-1′-萘基)吗啉0.098g，产率81％。

N-(3′，4′-二甲基-1′-萘基)吗啉

Mp 86.3-86.8℃；IR(neat)ν3068，2956，2851，1593，1510，1450，1390，1261，1117，923，882，760cm^-1；¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ2.45(s，3H)，2.52(s，3H)，3.04-3.06(m，4H)，3.95(t，J＝4.5，4H)，6.91(s，1H)，7.39-7.49(m，2H)，7.99(d，J＝8.5，2H)，8.22(d，J＝8.2，2H)；¹³C-NMR(100MHz，CDCl₃)δ14.3，21.0，53.7，67.6，118.2，123.7，124.2，124.3，125.9，126.9，127.6，133.0，134.1，147.1；HRMS(EI)calcd for C₁₆H₁₉NO：241.1467[M]⁺；found：241.1468.

实施例3：N-(4′-异丁基-1′-萘基)吗啉的合成

操作同实施例1，由2-甲基-1-萘基-1-氯丙烷得到N-(4′-异丁基-1′-萘基)吗啉0.120g，产率89％。

N-(4′-异丁基-1′-萘基)吗啉

Colorless oil；IR(neat)ν3068，2954，2853，1586，1511，1461，1393，1367，1260，1118，894，812，765，736cm^-1；¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.95(d，J＝6.6，6H)，1.98-2.06(m，1H)，2.85(d，J＝7.1，2H)，3.05(br，4H)，3.94(t，J＝4.5，4H)，6.99(d，J＝7.6，1H)，7.19(d，J＝7.6，1H)，7.45-7.48(m，2H)，7.98-8.00(m，1H)，8.26-8.29(m， 1H)；¹³C-NMR(100MHz，CDCl₃)δ22.9，29.5，42.5，53.7，67.6，114.4，124.0，124.8，125.0，125.6，127.0，129.2，133.3，133.4，148.0；HRMS(EI)calcd for C₁₈H₂₃NO：269.1780[M]⁺；found：269.1784.

实施例4：N-(4′-甲基-1′-萘基)吡咯烷的合成

在25mL反应器中，加入叔丁醇钠(0.048g，0.5mmol)和二(三苯基膦)二氯化钯(0.0175g，0.025mmol)，氮气置换3次后，在氮气保护中加入无水甲苯5mL，搅拌下加入四氢吡咯(0.036g，0.5mmol)和1-氯甲基萘(0.088g，0.5mmol)，室温搅拌12h，柱层析(硅胶，200-300目；展开剂，石油醚∶乙酸乙酯＝50∶1)得到N-(4′-甲基-1′-萘基)吡咯烷0.063g，产率60％。

N-(4′-甲基-1′-萘基)吡咯烷

Colorless oil；IR(neat)ν3068，2964，2871，2811，1579，1513，1456，1392，1299，1074，820，759cm^-1；¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.99-2.02(m，4H)，3.04(s，3H)，3.28(t，J＝6.4，4H)，6.92(d，J＝7.6，1H)，7.19(d，J＝7.6，1H)，7.43-7.51(m，2H)，7.93-7.96(m，1H)，8.23-8.25(m，1H)；¹³C-NMR(100MHz，CDCl₃)δ19.1，24.6，52.9，111.8，124.2，124.4，125.1，125.5，126.5，127.5，128.8，133.7，146.4；HRMS(EI)calcd for C₁₅H₁₇N：211.1361[M]⁺；found：211.1353.

实施例5：N-(4′-(4″-氟-1″-苯甲基)-1′-萘基)吗啉的合成

操作同实施例1，由萘基-4′-氟苯基-1-氯甲烷得到N-(4′-(4″-氟-1″-苯甲基)-1′-萘基)吗啉0.141g，产率88％。

N-(4′-(4″-氟-1″-苯甲基)-1′-萘基)吗啉

Mp 92.7-93.9℃；IR(neat)ν3068，2959，2852，1584，1508，1450，1393，1259，1222，1157，1117，894，824，769，735cm^-1；¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ3.05(br，4H)，3.94(t，J＝4.5，4H)，4.30(s，2H)，6.90(t，J＝8.7，1H)，7.07-7.10(m，2H)，7.15(d，J＝7.6，1H)，7.39-7.47(m，2H)，7.88-7.91(m，1H)，8.26-8.29(m，1H)；¹³C-NMR(100MHz，CDCl₃)δ38.1，53.7，67.5，114.5，115.3(d，J＝21.1，C-F)，124.2，124.8，125.3，126.2，127.3，129.4，130.1(d，J＝7.7，C-F)，132.1，133.2，136.5，148.8，161.4(d，J＝242.4，C-F)；HRMS(EI)calcd for C₂₁H₂₀FNO：321.1529[M]⁺；found：321.1524.

实施例6：N-(4′-甲基-1′-萘基)苯胺的合成

在25mL反应器中，加入叔丁醇钠(0.048g，0.5mmol)和四(三苯基膦)钯(0.029g，0.025mmol)，氮气置换3次后，在氮气保护中加入无水乙二醇二甲醚5mL，搅拌下加入苯胺(0.047g，0.5mmol)和1-氯甲基萘(0.088g，0.5mmol)，50℃搅拌12h，柱层析(硅胶，200-300目；展开剂，石油醚∶乙酸乙酯＝100∶1)得到N-(4′-甲基-1′-萘基)苯胺0.082g，产率70％。

N-(4′-甲基-1′-萘基)苯胺

Mp 70.9-71.6℃；IR(neat)ν3386，3045，2938，1601，1585，1498，1461，1389，1303， 746，693cm^-1；¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ2.65(s，3H)，5.76(s，1H)，6.81-6.86(m，3H)，7.17-7.27(m，4H)，7.43-7.46(m，1H)，7.50-7.54(m，1H)，7.98(d，J＝8.4，1H)，8.03(d，J＝8.3，1H)；¹³C-NMR(100MHz，CDCl₃)δ19.3，116.4，117.9，119.8，122.9，124.9，125.5，126.0，126.7，128.9，129.4，130.1，133.6，136.9，145.9；HRMS(EI)calcd for C₁₇H₁₅N：233.1204[M]⁺；found：233.1203.

实施例7：4-甲基-N-(4′-甲基-1′-萘基)苯胺的合成

在25mL反应器中，加入无水碳酸钠(0.053g，0.5mmol)和四(三苯基膦)钯(0.029g，0.025mmol)，氮气置换3次后，在氮气保护中加入无水乙二醇二甲醚5mL，搅拌下加入4-甲基苯胺(0.054g，0.5mmol)和1-氯甲基萘(0.088g，0.5mmol)，50℃搅拌12h，柱层析(硅胶，200-300目；展开剂，石油醚∶乙酸乙酯＝100∶1)得到4-甲基-N-(4′-甲基-1′-萘基)苯胺0.09g，产率73％。

4-甲基-N-(4′-甲基-1′-萘基)苯胺

Mp 64.5-65.0℃；IR(neat)ν3385，3019，2918，1587，1515，1464，1387，1306，813，754cm^-1；¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ2.26(s，3H)，2.63(s，3H)，5.68(s，1H)，6.80(d，J＝8.3，2H)，7.01(d，J＝8.3，2H)，7.16-7.18(m，2H)，7.41-7.45(m，1H)，7.48-7.52(m，1H)，7.97(d，J＝8.3，1H)，8.01(d，J＝8.2，1H)；¹³C-NMR(100MHz，CDCl₃)δ19.3，20.7，116.3，117.4，122.7，124.9，125.4，126.0，126.7，128.3，129.2，129.6，133.6，137.7，143.0；HRMS(EI)calcd for C₁₈H₁₇N：247.1361[M]⁺；found：247.1364.

实施例8：4-溴代-N-(4′-甲基-1′-萘基)苯胺的合成

在25mL反应器中，加入无水磷酸钾(0.106g，0.5mmol)和四(三苯基膦)钯(0.029g，0.025mmol)，氮气置换3次后，在氮气保护中加入无水乙二醇二甲醚5mL，搅拌下加入4-溴苯胺(0.086g，0.5mmol)和1-氯甲基萘(0.088g，0.5mmol)，50℃搅拌12h，柱层析(硅胶，200-300目；展开剂，石油醚∶乙酸乙酯＝100∶1)得到4-溴代-N-(4′-甲基-1′-萘基)苯胺0.084g，产率54％。

4-溴代-N-(4′-甲基-1′-萘基)苯胺

Mp 125.2-125.9℃；IR(neat)ν3393，3068，2940，1583，1489，1387，1303，1175，816，755cm^-1；¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ2.67(s，3H)，5.75(s，1H)，6.69(d，J＝8.7，2H)，7.23-7.27(m，4H)，7.46(t，J＝7.6，1H)，7.54(t，J＝7.6，1H)，7.98-8.02(m，2H)； ¹³C-NMR(100MHz，CDCl₃)δ19.3，20.7，116.3，117.4，122.7，124.9，125.4，126.0，126.7，128.3，129.2，129.6，133.6，137.7，143.0；HRMS(EI)calcd for C₁₈H₁₇N：247.1361[M]⁺；found：247.1364。

Claims

1.一种芳香胺类化合物的制备方法，其特征在于，以1-氯甲基萘衍生物为原料，在碱和金属钯催化剂的作用下与胺类化合物结合，得到N-取代芳香胺类化合物，合成路线如下：

反应温度在-50℃～150；

R¹选自氢,烷基,芳基；

R²选自氢,烷基,芳基；

R³选自氢,烷基,芳基；

R⁴选自氢,卤素,硝基,甲基,甲氧基，芳基；

R⁵选自氢,卤素,硝基,甲基,甲氧基，芳基；

金属钯催化剂为四(三苯基膦)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯或二(三苯

基膦)二氯化钯。

2.如权利要求1中所述的制备方法，其特征还在于，胺类化合物包括环状胺类化合物和链状胺类化合物；1-氯甲基萘衍生物与胺类化合物的摩尔比为1:1～1:50。

3.如权利要求1中所述的制备方法，其特征还在于，金属钯催化剂包括：二(三苯基膦)二氯化钯、四(三苯基膦)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯，1-氯甲基萘衍生物与所用金属钯催化剂的摩尔比为1:0.05～1:0.1。

4.如权利要求1中所述的制备方法，其特征还在于，所述有机溶剂选自四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、三氯甲烷、二氯甲烷、乙醚、正丁醚、二甲基亚砜、四氯化碳、苯、N,N-二甲基甲酰胺、环己烷、正己烷、正庚烷，1-氯甲基萘衍生物的摩尔浓度为0.01mmol/mL～2mmol/mL。

5.如权利要求1中所述的制备方法，其特征还在于，反应中使用的碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢化钠、醋酸钠、乙醇钠、磷酸三钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸铯、乙酸铯，反应中1-氯甲基萘衍生物与碱的摩尔比为1:1～1:50。