CN115677568B

CN115677568B - 一种对甲基苯酚一步法胺化的方法

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Publication number: CN115677568B
Application number: CN202211323774.9A
Authority: CN
Inventors: 石翛然; 毛可欣; 于千媛
Original assignee: Nanjing Xiaozhuang University
Current assignee: Nanjing Xiaozhuang University
Priority date: 2022-10-27
Filing date: 2022-10-27
Publication date: 2024-04-19
Anticipated expiration: 2042-10-27
Also published as: CN115677568A

Abstract

本发明公开了一种对甲基苯酚一步法胺化的方法，按以下步骤：将对甲基苯酚、哌啶衍生物和催化剂C₅H₉BrS溶解于溶剂中，进行胺化反应，冷却干燥即得胺化后的对甲基苯酚，对甲基苯酚和哌啶衍生物的摩尔比为1:2‑2:1，催化剂C₅H₉BrS与对甲基苯酚的摩尔比为1:60‑100，溶剂为正庚烷、正己烷、甲苯、四氢呋喃、1,4‑二氧六环中的一种或多种，胺化反应的温度为100‑140℃，胺化反应的时间为24‑36h。本发明所采用的方法以C₅H₉BrS作为苯酚类化合物对甲基苯酚进行胺化反应的催化剂，反应过程简单、温和、无污染且高效。

Description

一种对甲基苯酚一步法胺化的方法

技术领域

本发明涉及苯胺类化合物的合成方法，具体涉及一种对甲基苯酚一步法胺化的方法。

背景技术

苯胺类是功能材料、制药、农业领域常用的化合物。以过渡金属为催化剂，使卤化物的芳香族化合物胺化的研究已经有了很大的进展，但对于酚类物质的胺化的研究，却鲜有进展。这是由于在该交叉偶联反应中，酚类的亲电性较差。研究发现，酚类的胺化反应可以通过一系列的氧化脱芳构化、缩合和氧化还原异构化来完成。以合成苯胺为例，苯酚可以被Tf₂O(三氟甲烷磺酸酐)活化增加亲电性后，再通过铂或镍的催化得到苯胺。此外，由于某些烯醇可以稳定的互变异构为对应的酮类，所以也可通过该种方法得到苯胺。虽然苯胺可以通过以上方法获得，但是必须要有内部或外部的氢源提供，同时也无法通过一步合成得到苯胺。锍盐作为催化剂，具有易得易放大、水溶性、生物相容性好的优点。曾有报道使用锍盐介导的方法，在有机碱和溶剂中以羧酸和苯酰胺化获得苯胺。锍盐可以增加酚类的亲电性，因此，寻找一种不需要活化，能够实现酚直接胺化、绿色经济的方法十分迫切。

发明内容

发明目的：为了解决现有技术存在的技术问题，本发明旨在提供一种经济和环保的由二甲基炔丙基溴化硫催化的苯酚类化合物胺化方法。

技术方案：本发明所述的对甲基苯酚一步法胺化的方法，按以下步骤：将原料对甲基苯酚、哌啶衍生物和催化剂C₅H₉BrS溶解于溶剂中，进行胺化反应，冷却干燥即得胺化后的对甲基苯酚；反应通式如下：

其中，R₁、R₂为哌啶上的取代基，R₁为H、甲氧基或苯基，R₂为氰基、羟基、苯环、三氟甲基、酰胺基或乙氧基。

进一步地，所述的对甲基苯酚和哌啶衍生物的摩尔比为2:1-1:2，优选为2:1，催化剂C₅H₉BrS与对甲基苯酚的摩尔比为1:60-100，优选为1:80，所述的溶剂为正庚烷、正己烷、甲苯、四氢呋喃、1,4-二氧六环中的一种或多种。

进一步地，所述的胺化反应的温度为100-140℃，胺化反应的时间为24-36h，在氮气环境中进行。

进一步地，所述的冷却后还包括纯化处理，采用硅胶色谱法进行纯化，流动相为乙酸乙酯/石油醚混合溶剂。

进一步地，所述的原料还包括碳酸钠和

发明原理：催化剂C₅H₉BrS中包含硫正离子，发挥路易斯酸的作用，能够和苯酚形成路易斯加合物，然后胺进攻加合物的碳正离子，形成碳氮键，再经过脱水，得到产物。催化剂的用量为催化剂C₅H₉BrS与对甲基苯酚的摩尔比为1:60-1:100，原料对甲基苯酚和哌啶衍生物的摩尔比为2:1-1:2，在温度为100-140℃和反应的时间为24-36h及多种溶剂中均取得良好收率。

有益效果：与现有技术相比，本发明具有以下显著优点：

(1)本发明所采用的方法提供了一种非过渡金属的催化反应，与传统的催化剂相比，具有易得易放大、水溶性、生物相容性好等优点，且本发明所用的催化剂能够克服过渡金属催化中所产生的毒性，是一种新型的可替代的环境友好型催化剂；

2、本发明以酚为原料，常规条件下即可反应，该催化方法可以耐受广泛的官能团，且只产生唯一的副产物水，反应过程无废弃物的产生，反应过程简单、温和、无污染且高效；

3、本发明在二甲基炔丙基溴化硫的催化下，以对甲苯酚和哌啶类为原料经过胺化反应形成的胺化产物是一种哌啶衍生物，且对于苯酚环上不同电子性质取代基均可以正常反应，底物选择范围广，所生成的胺形式多样化。

附图说明

图1是本发明实施例1中制备的1-(4-甲基苯基)-4-氰基哌啶的氢核磁谱图；

图2是本发明实施例1中制备的1-(4-甲基苯基)-4-氰基哌啶的碳核磁谱图；

图3是本发明实施例2中制备的1-苯基-4-羟基哌啶的氢核磁谱图；

图4是本发明实施例2中制备的1-苯基-4-羟基哌啶的碳核磁谱图；

图5是本发明实施例3中制备的1-(4-甲基苯基)-4-苯基哌啶的氢核磁谱图；

图6是本发明实施例3中制备的1-(4-甲基苯基)-4-苯基哌啶的碳核磁谱图；

图7是本发明实施例4中制备的1-(4-甲基苯基)-3-苯基哌啶的氢核磁谱图；

图8是本发明实施例4中制备的1-(4-甲基苯基)-3-苯基哌啶的碳核磁谱图；

图9是本发明实施例5中制备的1-(4-甲基苯基)-3-甲氧基哌啶的氢核磁谱图；

图10是本发明实施例5中制备的1-(4-甲基苯基)-3-甲氧基哌啶的碳核磁谱图。

具体实施方式

下面，结合具体实施例和附图进一步对本发明进行说明。

实施例1：本发明所述的对甲基苯酚一步法胺化的方法，其中反应物为对甲基苯酚(C₇H₈O)和4-氰基哌啶(C₆H₁₀N₂)，得到1-(4-甲基苯基)-4-氰基哌啶(C₁₂H₁₅N₃)，反应式如下：

1-(4-甲基苯基)-4-氰基哌啶的合成方法包括以下步骤：

(1)在手套箱(N₂气氛)中，4-氰基哌啶(0.40mmol)与对甲苯酚(0.80mmol)，催化剂C5H9BrS(0.010mmol))、碳酸钠(0.040mmol，4.2mg)、(50mg)和正庚烷(0.10mL)溶于4mL的玻璃小瓶中；

(2)然后密封小瓶，将反应混合物在140℃下搅拌32小时；

(3)将反应瓶冷却至室温后，用硅胶色谱法(乙酸乙酯/石油醚混合溶剂)纯化混合物。

反应得到的产物为白色固体，共61.2mg，产率为76.3％，利用核磁共振对产物进行分析，氢核磁谱图和碳核磁谱图见图1和图2，确定其为1-(4-甲基苯基)-4-氰基哌啶。

核磁数据如下所示：

¹H NMR(500MHz,CDCl₃):δ7.09(d,J＝8.4Hz,2H),6.85(d,J＝8.5Hz,2H),3.42-3.37(m,2H),3.04-2.99(m,2H),2.81-2.76(m,1H),2.30(s,3H),2.10-2.04(m,2H),2.02-1.96(m,2H).¹³C NMR(126MHz,CDCl₃):δ149.0,129.9,129.7,121.5,117.3,48.7,28.6,26.1,20.4.

实施例2：本发明所述的对甲基苯酚一步法胺化的方法，其中反应物为对甲基苯酚(C₇H₈O)和4-羟基哌啶(C₅H₁₁NO)，得到1-苯基-4-羟基哌啶(C₁₁H₁₆N₂O)，反应式如下：

1-苯基-4-羟基哌啶的合成方法包括以下步骤：

(1)在手套箱(N₂气氛)中，4-羟基哌啶(0.40mmol)与对甲苯酚(0.80mmol)，催化剂C₅H₉BrS(0.010mmol)、碳酸钠(0.040mmol，4.2mg)、(50mg)和甲苯(0.10mL)溶于4mL的玻璃小瓶中；

(2)然后密封小瓶，将反应混合物在140℃下搅拌36小时；

反应得到的产物为淡黄色固体，共66.4mg，产率为80.5％，利用核磁共振对产物进行分析，氢核磁谱图和碳核磁谱图见图3和图4，确定其为1-苯基-4-羟基哌啶。

核磁数据如下所示：

¹H NMR(500MHz,CDCl₃):δ7.06(d,J＝8.3Hz,2H),6.87(d,J＝8.4Hz,2H),3.84-3.79(m,1H),3.51-3.46(m,2H),2.88-2.83(m,1H),2.27(s,3H),2.04-1.98(m,2H),1.75-1.67(m,2H).1.61(br,1H).¹³C NMR(126MHz,CDCl₃):δ149.2,129.6,129.1,117.0,68.0,47.9,34.3,20.4.

实施例3：本发明所述的对甲基苯酚一步法胺化的方法，其中反应物为对甲基苯酚(C₇H₈O)和4-苯基哌啶(C₁₁H₁₅N)，得到1-(4-甲基苯基)-4-苯基哌啶(C₁₈H₂₁N)，反应式如下：

1-(4-甲基苯基)-4-苯基哌啶的合成方法包括以下步骤：

(1)在手套箱(N₂气氛)中，4-苯基哌啶(0.40mmol)与对甲基苯酚(0.80mmol)，催化剂二甲基炔丙基溴化硫(0.010mmol)、碳酸钠(0.040mmol，4.2mg)、(50mg)和正己烷(0.10mL)溶于4mL的玻璃小瓶中；

(2)然后密封小瓶，将反应混合物在140℃下搅拌24小时；

反应得到的产物为白色固体，共81.7mg，产率为81.3％，利用核磁共振对产物进行分析，氢核磁谱图和碳核磁谱图见图5和图6，确定其为1-(4-甲基苯基)-4-苯基哌啶。

核磁数据如下所示：

¹H NMR(500MHz,CDCl₃):δ7.29(t,J＝7.5Hz,2H),7.24(d,J＝7.1Hz,2H),7.22-7.17(m,1H),7.09(d,J＝8.3Hz,2H),6.89(d,J＝8.5Hz,2H),3.74-3.70(m,2H),2.75(td,J＝11.8,3.9Hz,2H),2.65-2.58(m,1H),2.27(s,3H),1.95-1.84(m,4H).¹³C NMR(126MHz,CDCl₃):δ149.8,146.1,129.6,129.0,128.4,126.8,126.2,117.0,51.1,42.4,33.4,20.4.

实施例4：本发明所述的对甲基苯酚一步法胺化的方法，其中反应物为对甲基苯酚(C₇H₈O)和3-苯基哌啶(C₁₁H₁₅N)，得到1-(4-甲基苯基)-3-苯基哌啶，反应式如下：

1-(4-甲基苯基)-3-苯基哌啶的合成方法包括以下步骤：

(1)在手套箱(N₂气氛)中，3-苯基哌啶(0.40mmol)与对甲基苯酚(0.80mmol)，催化剂二甲基炔丙基溴化硫(0.010mmol)、碳酸钠(0.040mmol，4.2mg)、(50mg)和正己烷(0.10mL)溶于4mL的玻璃小瓶中；

(2)然后密封小瓶，将反应混合物在120℃下搅拌24小时；

反应得到的产物为无色油状物，共75.4mg，产率为79.8％，利用核磁共振对产物进行分析，氢核磁谱图和碳核磁谱图见图7和图8，确定其为1-(4-甲基苯基)-3-苯基哌啶。

核磁数据如下所示：

¹H NMR(500MHz,CDCl₃):δ7.35(t,J＝7.4Hz,2H),7.29(d,J＝6.9Hz,2H),7.27-7.23(m,1H),7.09(d,J＝8.3Hz,2H),6.91(d,J＝8.6Hz,2H),3.75-3.68(m,2H),2.99-2.93(m,1H),2.76-2.69(m,2H),2.29(s,3H),2.05-2.01(m,1H),1.92-1.80(m,2H),1.64-1.59(m,1H).¹³C NMR(126MHz,CDCl₃):δ149.6,144.4,129.6,128.9,128.5,127.3,126.5,116.9,57.6,50.7,42.6,31.5,25.5,20.4.

实施例5：本发明所述的对甲基苯酚一步法胺化的方法，其中反应物为对甲基苯酚(C₇H₈O)和3-甲氧基哌啶(C₆H₁₃NO)，得到1-(4-甲基苯基)-3-甲氧基哌啶，反应式如下：

1-(4-甲基苯基)-3-甲氧基哌啶的合成方法包括以下步骤：

(1)在手套箱(N₂气氛)中，3-甲氧基哌啶(0.40mmol)与对甲苯酚(0.80mmol)，催化剂二甲基炔丙基溴化硫(0.010mmol)、碳酸钠(0.040mmol，4.2mg)、(50mg)和1,4-二氧六环(0.10mL)溶于4mL的玻璃小瓶中；

(2)然后密封小瓶，将反应混合物在100℃下搅拌24小时；

反应得到的产物为无色油状物，共61.0mg，产率为74.2％，利用核磁共振对产物进行分析，氢核磁谱图和碳核磁谱图见图9和图10，确定其为1-(4-甲基苯基)-3-甲氧基哌啶。

核磁数据如下所示：

¹H NMR(500MHz,CDCl₃):δ7.09(d,J＝8.1Hz,2H),6.90(d,J＝8.2Hz,2H),3.63(d,J＝10.2Hz,1H),3.48-3.44(m,1H),3.38-3.36(m,1H),2.80(t,J＝9.9Hz,1H),2.75-2.71(m,1H),2.29(s,3H),2.07-2.04(m,1H),1.92-1.87(m,1H),1.74-1.64(m,1H),1.45-1.39(m,1H).¹³C NMR(126MHz,CDCl₃):δ149.5,129.5,129.0,117.0,75.8,56.1,54.6,50.5,29.6,23.0,20.3.

Claims

1.一种对甲基苯酚一步法胺化的方法，其特征在于，按以下步骤：将原料对甲基苯酚、哌啶衍生物/>和催化剂二甲基炔丙基溴化硫C₅H₉BrS溶解于溶剂中，进行胺化反应，冷却干燥即得胺化后的对甲基苯酚/>；反应通式如下：/>，其中，R₁、R₂为哌啶上的取代基，R₁为H、甲氧基或苯基，R₂为氰基、羟基、苯环、三氟甲基、酰胺基或乙氧基。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的对甲基苯酚和哌啶衍生物的摩尔比为1:2-2:1。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的催化剂二甲基炔丙基溴化硫C₅H₉BrS与对甲基苯酚的摩尔比为1:60-1:100。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的溶剂为正庚烷、正己烷、甲苯、四氢呋喃、1,4-二氧六环中的一种或多种。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的胺化反应的温度为100-140℃，胺化反应的时间为24-36h。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的胺化反应在氮气环境中进行。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的冷却后还包括纯化处理。

8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述的纯化处理为：采用硅胶色谱法进行纯化，流动相为乙酸乙酯/石油醚混合溶剂。

9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的原料还包括碳酸钠和4 ÅMS。